CN1680364A - 硫辛酸和二氢硫辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备R－硫辛酸或S－硫辛酸的方法，包括选自以下的步骤：(a)蒸馏二氢硫辛酸，(b)(2)或其立体异构体与硫化钠和硫在乙醇中反应并与复合氢化物反应，其中Ms为SO2－R′，R和R′彼此独立地为C1－C6－烷基、C3－C8－环烷基、C3－C8－环烷基烷基、芳基或芳烷基，(c)在pH9－10下用有机溶剂萃取R－二氢硫辛酸或S－二氢硫辛酸的质子溶液，或者(d)在pH 4－5下用来自质子溶液的有机溶剂萃取R－二氢硫辛酸或S－二氢硫辛酸，或者步骤(a)－(d)的一步或多步的组合。本发明还涉及制备二氢硫辛酸与化合物1，6，8－辛三醇的方法。
Description
本申请是中国专利申请018135781的分案申请，原申请的国际申请号是PCT/EP01/08523，申请日是2001年7月24日，发明名称是“硫辛酸和二氢硫辛酸的制备方法”。
本发明涉及R-和S-硫辛酸和R-和S-二氢硫辛酸的制备方法。
本发明具体涉及纯R-或S-二氢硫辛酸的制备方法，此纯R-或S-二氢硫辛酸或者直接使用或者进一步加工得到R-和S-硫辛酸。
二氢硫辛酸和硫辛酸是天然存在的在细胞代谢中非常重要的物质。作为一种辅酶，如丙酮酸脱氢酶，R-硫辛酸在能量生产中起重要的作用。为了全面表现其非常良好的抗氧化性能，R-硫辛酸在代谢中活化成为二氢硫辛酸。由于它们在体内可以彼此转化，所以可以将二氢硫辛酸和硫辛酸用于相同的应用领域。R-硫辛酸积极地影响与年龄有关的代谢变化，因而在化妆品领域也是有用的。
硫辛酸和二氢硫辛酸可以用作食品领域的保健食品。
二氢硫辛酸和/或硫辛酸用作药品也是可能的。
已知R-辛酸增加对胰岛素的敏感性，因而可以用作一种抗糖尿病药物，还用于预防和缓解糖尿病晚期损害。
光学纯R-和S-硫辛酸或二氢硫辛酸的多种制备方法在文献中是已知的：
G.Bringmann，D.Herzberg，G.Adam，F.Balkenhohl，J.Paust Z.Naturforschung 1999，54b，665-661；
B.Adger等人Bioorg.Med.Chem.1997，5，253-61；
J.S.Yadav，S.Mysorekar，K.Garyali，J.Scientific & Industrial Res.1990，49，400-409；
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JP 1960-35704；
EP 543088；
EP 487 986。
对映体纯的硫辛酸和二氢硫辛酸可以多种方式制备，例如借助手性模板化学解离或酶解离外消旋体，或者通过对映体选择性合成或微生物学转化。
公开的合成通过多步骤进行和/或使用昂贵的原料或反应条件。已知的方法在产率、环境和/或成本考虑方面值得改进。由于还考虑将硫辛酸和二氢硫辛酸用于人体，期望尽可能纯并且可以高产率简单制备的产品。
通过以下实施例描述R-硫辛酸和R-二氢硫辛酸的合成。类似地，还可以在每种情况下制备S-对映体。
Bringmann等人提出两种从手性6，8-二羟基辛酸酯(1)合成R-硫辛酸的路线：
关于(1)的硫辛酸的产率为65％；但在使用KSAc引入S的情况下，所得的物质的GC纯度仅为98％，这对于人体应用是有问题的。
可选择地，根据Bringmann等人，硫的引入在使用NaS+S的DMF中发生，随后的水解可以使用脂酶或碳酸钾发生。所得的硫辛酸甲酯对聚合反应非常敏感。
令人惊奇的是，已发现通过磺酸衍生物的反应，例如磺酸酯
与硫化钠和硫在乙醇中反应，然后与复合氢化物反应，可以制备纯二氢硫辛酸，其中Ms为-SO2-R’，R和R’彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基烷基、芳基或芳烷基，优选甲基。
优选该反应在不经中间产物分离的情况下进行。
Ms的优选含义为甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
通过本发明的方法，与EP 487 986所述的方法相比获得更高化学纯度的R-或S-硫辛酸。
例如，通过对应的6，8-二羟基辛酸烷基酯(1)与三乙胺和甲磺酰氯反应而制备化合物(2)。优选烷基酯为C1-C6-烷基；特别优选甲基。
芳烷基中的芳基或Ar优选为苯基或萘基，它在每种情况下可以被一个、两个或三个C1-C4-烷基取代；芳烷基或环烷基烷基中的“烷基”优选C1-C4-烷基，特别优选-CH2-。
磺酸衍生物2的反应，例如甲磺酸酯的反应优选在EtOH重量含量超过90％、特别优选EtOH重量含量超过95％的乙醇Na2S/S混合物中进行。乙醇混合物优选包含至少等摩尔量的Na2S、S和甲磺酸酯和至多一摩尔过量的每一种100％浓度的Na2S和基于甲磺酸酯的S。优选25-35％摩尔过量的Na2S和45-55％摩尔过量的硫。该乙醇Na2S混合物优选预先煮沸。
复合氢化物优选理解为意指硼氢化物，特别是碱金属硼氢化物如NaBH4。
复合氢化物的反应优选在碱性溶液、特别是浓缩的碱金属氢氧化物溶液中进行。特别优选硼硫酸钾钠溶液(在14M NaOH中的12％浓度NaBH4)。
如果随后将混合物酸化(pH＜2)并用有机溶剂(优选乙酸乙酯或甲苯)萃取，则获得高产率的二氢硫辛酸。
如果将如此得到的二氢硫辛酸氧化为硫辛酸并结晶，则以高产率获得很纯的硫辛酸(GC＞99.5％，ee HPLC(CSP)＞99％(检测极限))。氧化可以使用FeCl3/空气进行，优选用庚烷/甲苯结晶(WO 00/08012)。
令人惊奇的是，二氢硫辛酸可以在160-220℃，优选180-210℃，特别优选200±5℃的温度范围内，在0.5-5mbar，特别优选1-3mbar的压力下蒸馏而没有明显分解。这种蒸馏优选连续进行(Sambay，降膜或薄层蒸发器)。这种压力范围可以在工业上不用大量花费的情况下获得。令人惊奇的是，在随后的氧化和结晶以后，与不经蒸馏的情况相比可以从二氢硫辛酸中得到超出10％以上的硫辛酸。虽然没有插入更多的步骤，但对二氢硫辛酸纯化的进一步优化令人惊奇地导致更高产率的纯硫辛酸。
如果在混合物与复合氢化物反应后用pH 9-10、优选9.5的有机溶剂萃取二氢硫辛酸的质子溶液，则在处理得到硫辛酸后获得更高产率的结晶。如果用pH 4-5、优选4.5的有机溶剂萃取二氢硫辛酸的质子溶液，则在处理得到硫辛酸后获得更高产率的结晶。
如果在处理得到硫辛酸之前用有机溶剂进行萃取(最理想的蒸馏、氧化和结晶)，则硫辛酸的产率和二氢硫辛酸的纯度增加。
上述二氢硫辛酸的纯化方法的步骤分别导致或一起导致更高产率的结晶硫辛酸。优选组合各步骤；特别是非常优选进行上述所有的工艺步骤，尤其按照实施例4的顺序进行。
已令人惊奇地发现萃取步骤的颠倒(先在pH 4-5下萃取，然后在pH9-10下纯化)甚至能够在不蒸馏脱氢硫辛酸的情况下也获得高产率的硫辛酸结晶。同样特别优选该方法。
质子溶液理解为意指包含至少30％的水、优选大于50％的水、特别优选大于75％的水的溶剂混合物。其它组分是极性溶剂如DMF或醇，特别是乙醇。用于萃取的有机溶剂优选非极性溶剂，例如卤化溶剂如氯甲烷或氯仿，乙二醇醚，醚如二乙醚或甲基叔丁基醚，酯如乙酸乙酯，脂族和芳香烃如环己烷、己烷、庚烷、甲苯或它们的混合物，优选的溶剂为己烷、庚烷、甲苯和乙酸乙酯。
纯的硫辛酸或纯的二氢硫辛酸理解为分别意指化学纯、特别是对映体纯的硫辛酸或二氢硫辛酸。
R-或S-二氢硫辛酸和R-硫辛酸或S-硫辛酸理解为意指优选对映体纯度(由HPLC、CSP测得的ee值)大于或等于70％、优选80％、特别优选90％、非常特别优选95％、甚至更优选97％或98％、最优选99％和更大(即处在检测极限)的物质。
关于化学纯度(GC或HPLC)，R-或S-二氢硫辛酸是优选纯度大于或等于80％、特别优选大于或等于90％、极特别优选分别大于或等于95％和97％的物质。
关于R-或S-硫辛酸的化学纯度，优选纯度大于99％、特别优选大于99.5％、极特别优选大于99.9％的物质。这对应于所用方法的检测极限。
本发明还涉及将本发明的方法得到的R-硫辛酸或S-硫辛酸进一步加工成药理学上可接受的衍生物，如硫辛酸的酯或酰胺。反应和衍生物在文献中是已知的。本发明还涉及进一步将根据本发明制备的R-或S-硫辛酸加工成药理学上可接受的盐，如碱金属盐和碱土金属盐，或者例如R-硫辛酸的氨丁三醇盐。
此外，本发明涉及下式的新的光学活性三硫醇
及其立体异构体。
1，6，8-辛三硫醇由1，6，8-辛三醇在引入硫时形成。该三醇是二醇(1)的次级成分。它在pH 9下的萃取中在有机相中浓缩并可以从中分离。辛三硫醇可以用作光学活性合成单元和作为选择性催化剂毒物。
以下的实施例例示本发明而不是限定它。
实施例1
(a)(1→2)：首先将170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羟基辛酸甲酯1的溶液引入1升甲苯中。冷却混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。除去三乙铵盐酸盐后，浓缩溶液。转化是定量的。
(b)(2→3)：在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化钠和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯处理反应混合物。用完全去离子水(CD水)稀释。在与174g(0.55mol)的12％NaBH4在14M氢氧化钠中的溶液(硼硫酸钾钠溶液)反应之后，蒸馏出溶剂。调节混合物至pH 1并用甲苯萃取。产量：105.1g(90％，相对于二醇1为91％)。
(c)(3→4)：在10升圆底烧瓶中搅拌在5升CD水中的105.1g二氢硫辛酸，将溶液调节至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)处理。往混合物吹入空气直至转化完全。将溶液调节至pH 2并用甲苯萃取。进行相分离并浓缩有机相。用工业庚烷处理残余物并迫使其通过装有5g硅胶的过滤器。
冷却时，R-硫辛酸结晶出来并在氮气流中干燥。产量为65.9g(相对于二醇1的理论值为64％)。
GC含量：＞99.9％
ee含量：＞99％
实施例2(蒸馏的引入)
(a)(1→2)：将170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羟基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷却混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分离三乙铵盐酸盐后，浓缩溶液。转化是定量的。
(b)(2→3)：在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化钠和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯处理反应混合物。用去离子水(CD水)稀释，加入174g(0.55mol)硼硫酸钾钠溶液并蒸馏出溶剂。调节混合物至pH 1并用甲苯萃取。有机相不含溶剂。用降膜蒸发器蒸馏残余的油(1-3mbar，200℃)。产量：95.3g(96％浓度，相对于二醇1为88％)。
(c)(3→4)：在10升圆底烧瓶中搅拌在5升CD水中的95.3g经蒸馏的二氢硫辛酸，将溶液调节至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)处理。往混合物吹入空气直至转化完全。将溶液调节至pH 2并用甲苯萃取。进行相分离并浓缩有机相。用工业庚烷处理残余物并迫使其通过装有5g硅胶的过滤器。
冷却时，R-硫辛酸结晶出来并在氮气流中干燥。产量为74.2g(相对于二醇1的理论值为72％)。
GC含量：＞99.9％
ee含量：＞99％
实施例3(在pH 9下萃取和蒸馏)
(a)(1→2)：将170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羟基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷却混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分离三乙铵盐酸盐后，浓缩溶液。转化是定量的。
(b)(2→3)：在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化钠和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯处理反应混合物。用去离子水(CD水)稀释，并加入174g(0.55mol)硼硫酸钾钠溶液。用硫酸调节混合物至pH9并用甲苯萃取。弃去甲苯相。然后调节混合物至pH 1并用甲苯萃取。有机相不含溶剂。用降膜蒸发器蒸馏残余的油(1-3mbar，200℃)。产量：91.1g(95％，相对于二醇1为85％)。
(c)(3→4)：在10升圆底烧瓶中搅拌在5升CD水中的91.1g经蒸馏的二氢硫辛酸，将溶液调节至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)处理。往混合物吹入空气直至转化完全。将溶液调节至pH 2并用甲苯萃取。进行相分离并浓缩有机相。用工业庚烷处理残余物并迫使其通过装有5g硅胶的过滤器。
冷却时，R-硫辛酸结晶出来并在氮气流中干燥。产量为76.2g(相对于二醇1的理论值为74％)。
GC含量：＞99.9％
ee含量：＞99％
实施例4(在pH 9、pH 4下萃取并蒸馏)
(a)(1→2)：将170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羟基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷却混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分离三乙铵盐酸盐后，浓缩溶液。转化是定量的。
(b)(2→3)：在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化钠和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯处理反应混合物。用CD水稀释，并加入174g(0.55mol)硼硫酸钾钠溶液。用硫酸调节混合物至pH 9并用甲苯萃取。弃去甲苯相。然后调节混合物至pH 4并用甲苯萃取。有机相不含溶剂。用降膜蒸发器蒸馏残余的油(1-3mbar，200℃)。产量：95.2g(97％，相对于二醇1为88％)。
(c)(3→4)：在10升圆底烧瓶中搅拌在5升CD水中的95.2g经蒸馏的二氢硫辛酸，将溶液调节至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)处理。往混合物吹入空气直至转化完全。将溶液调节至pH 2并用甲苯萃取。进行相分离并浓缩有机相。用工业庚烷处理残余物并迫使其通过装有5g硅胶的过滤器。
冷却时，R-硫辛酸结晶出来并在氮气流中干燥。产量为77.2g(相对于二醇1的理论值为75％)。
GC含量：＞99.9％
ee含量：＞99％
实施例5(在pH 9和pH 4下萃取)
(a)(1→2)：将170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羟基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷却混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分离三乙铵盐酸盐后，浓缩溶液。转化是定量的。
(b)(2→3)：在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化钠和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯处理反应混合物。用CD水稀释，并加入174g(0.55mol)硼硫酸钾钠溶液。用硫酸调节混合物至pH 4并用甲苯萃取。弃去甲苯相。然后调节混合物至pH 9并用甲苯萃取，弃去有机相。
(c)(3→4)：将所得的水溶液与CD水搅拌至5升，用催化量的氯化Fe(III)处理此批料。吹入空气直至转化完全。将溶液调节至pH 2并用甲苯萃取。进行相分离并浓缩有机相。用工业庚烷处理残余物并迫使其通过装有5g硅胶的过滤器。
冷却时，R-硫辛酸结晶出来并在氮气流中干燥。相对于二醇1的理论产率为73％。
GC含量：＞99.9％。
ee含量：＞99％。
Claims (10)
1.一种制备R-硫辛酸或S-硫辛酸的方法，包括选自以下的工艺步骤：
在pH 9-10下用有机溶剂萃取R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的质子溶液，或者
在pH 4-5下用有机溶剂萃取R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的质子溶液，
或者这些步骤的组合。
2.权利要求1所要求的方法，包括选自以下的工艺步骤：
a1)使式2化合物(S)-6，8-二羟基硫辛酸衍生物
与硫化钠和硫在乙醇中与硼氢化物反应合成R-二氢硫辛酸，其中Ms为SO2-R’，R和R’彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基烷基、芳基或芳烷基，或
a2)使式2化合物的(R)立体异构体在上述条件下反应合成S-二氢硫辛酸，和
b)将得到的二氢硫辛酸氧化成硫辛酸，
c)蒸馏二氢硫辛酸。
3.权利要求2所要求的方法，其中R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的蒸馏在0.5-5mbar的压力和160-220℃的温度下进行。
4.权利要求1或2所要求的方法，包括在pH 4-5下先用有机溶剂第一次萃取R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的质子溶液，并然后在pH 9-10下用有机溶剂第二次萃取R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的质子溶液。
5.权利要求1或2所要求的方法，包括在pH 9-10下先用有机溶剂第一次萃取R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的质子溶液，并然后在pH 4-5下用有机溶剂第二次萃取R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的质子溶液。
6.权利要求2所要求的方法，其中R-二氢硫辛酸或S-二氢硫辛酸的蒸馏在1-3mbar的压力和180℃-220℃的温度下进行。
7.权利要求1-4之任一项所要求的方法，该有机溶剂是非极性的。
8.权利要求1-4之任一项所要求的方法，该非极性溶剂为甲苯。
9.权利要求1的方法，包括选自以下的工艺步骤：
a1)使式2化合物(S)-6，8-二羟基硫辛酸衍生物
与硫化钠和硫在乙醇中与硼氢化物反应合成R-二氢硫辛酸，其中Ms为SO2-R’，R和R’彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基烷基、芳基或芳烷基，或
a2)使式2化合物的(R)立体异构体在上述条件下反应合成S-二氢硫辛酸，和
b)蒸馏二氢硫辛酸。
10.一种制备R-硫辛酸或S-硫辛酸的药理学上可耐受的盐或酯或酰胺的方法，包括使如权利要求1得到的R-或S-硫辛酸反应。
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