KR101093866B1

KR101093866B1 - 티옥트산의 엘-카르니틴과의 염기성 염

Info

Publication number: KR101093866B1
Application number: KR1020057008064A
Authority: KR
Inventors: 안니바레 살비; 플라비오 빌라니; 안토니오 나르디; 안제리스 브루노 데
Original assignee: 라보라토리오 치미코 인터나지오날레 에스.피.에이.
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2003-10-31
Publication date: 2011-12-13
Also published as: DK1615908T3; US7235582B2; JP2011088912A; EP1615908A1; JP4688502B2; WO2004094403A1; US20040214879A1; JP2006515314A; ATE374764T1; JP5220087B2; DE60316732T2; ES2295705T3; EP1615908B1; CY1107834T1; CN100567287C; DE60316732D1; KR20060011936A; CN1714088A; PT1615908E; ITMI20030831A1

Abstract

티옥트산의 화학식 A Y (X)x의 L-카르니틴과의 염(여기에서, A는 하기 화학식 I이고, Y는 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토 금속의 양이온 또는 4급 암모늄 그룹이고, X는 A 또는 OH^-이며, Y가 알칼리 금속의 양이온 또는 4급 암모늄 그룹일 때 x는 0이고 Y가 알칼리 토 금속일 때 x는 1이다.

화학식 I

티옥트산, L-카르니틴, 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 4급 암모늄

Description

티옥트산의 엘-카르니틴과의 염기성 염{BASIC SALT OF THIOCTIC ACID WITH L-CARNITINE}

본 발명은 티옥트산의 L-카르니틴과의 신규한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

L-카르니틴은 지방산의 산화성 대사에서 기초적인 역할을 수행하는 미토콘드리아 대사산물이다.

세포의 에너지 생산을 증가시키는 L-카르니틴 자체의 능력에 힘입어, 이러한 분자는 약학적 활성 성분과 식이 보충물 양자 모두로서 다양한 적용에 사용될 수 있다. L-카르니틴은 예를 들면, 심근병과 허혈성 심혈관 질환 치료에서 보조제로서, 강심제로서, 및 운동선수들에서 근육 기능의 향상에 사용되고 있다.

L-카르니틴을 항산화제, 특히 티옥트산과 함께 사용할 경우 반응성 산소 종 생성의 동반 증가를 초래함이 없이 세포 대사의 증가가 달성되도록 허용함에 따라 특히 유리하다.

그럼에도 불구하고, 이들 두 활성 성분은 또한 이들 양자의 다양한 투여가 하루 종일 요구된다는 사실의 관점에서 보면 이들을 환자에 대해 별도의 투약 단위로 투여하기란 그리 쉬운 일이 아니다.

이러한 문제점을 해결하기 위하여, 프랑스 의약 특허 제 4512 M은 L-카르니틴과 티옥트산간의 산 염의 투여를 제안하였다. 그럼에도 불구하고, 이 특허에는 상기 염의 제조 방법에 대한 어떠한 예도 제시되어 있지 않다. 실제로, 본 출원인이 하기 실시예 4 내지 6에서 입증하는 바와 같이, 상기 특허 문헌에 기재된 산 형태는 제조될 수 없다.

상기의 문제점에 대한 또다른 해결책이 L-카르니틴과 티옥트산이 동일 투약 단위에 함유되는 미국 특허 US5,916,912에 제안되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 특허의 실시형태의 유일한 실시예에서, 두 활성 성분은 산 형태로 존재하고 있으며, 이는 생체이용율과 내용성 양자 모두와 관련한 문제점을 초래한다. 더욱이, 이러한 유형의 제약 형태의 생산은 또한 기술적-제약학적 관점에서 볼 때에도 문제점을 초래한다. 실제로는, L-카르니틴과 티옥트산의 완전 혼합을 성취하기가 곤란함에 따라, 동일 뱃치의 제약 단위에서 두 활성 성분의 중량비와 역가에 있어 변동이 있게 된다.

발명의 요약

본 발명에 이르러 본 출원인은 전술한 문제점을 초래하지 않으면서 두 활성 성분의 병행 투여를 허용하는 L-카르니틴의 티옥트산과의 염을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 L-카르니틴의 티옥트산과의 염기성 염 및 이를 함유하는 약학 조성물과 식이 보충물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 염의 제조 방법에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 목적은 하기 화학식의 화합물과의 염이다.

화학식

A Y (X)x

상기식에서,

A는

이고,

Y는 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토 금속의 양이온 또는 4급 암모늄 그룹이고,

X는 A 또는 OH^-이며,

Y가 알칼리 금속의 양이온 또는 4급 암모늄 그룹일 때 x는 0이고 Y가 알칼리 토 금속일 때 x는 1이다.

4급 암모늄 양이온은 테트라알킬 암모늄 양이온이며, 여기에서 알킬 그룹은 상호 동일하거나 상이하고 직쇄 또는 측쇄형이며 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.

본 발명의 염은 라세미형의 티옥트산 또는 R(+)-티옥트산 또는 S(-)-티옥트산과 같은 광학 활성형의 티옥트산을 포함한다. 라세미형의 티옥트산 또는 R(+) 또는 S(-)형의 광학적 활성형의 티옥트산은 시판되고 있거나 동 출원인 명의의 WO0230917, WO0230918 및 WO0230919에 각각 기재된 기술에 따라 제조될 수 있다.

L-카르니틴과 티옥트산이 본 발명에 따른 염기성 염으로서 투여될 때, 이들은 고 수준의 생체이용율을 띤다.

본 발명은 또한 활성 물질로서 본 발명에 따른 염을 적당한 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물 및 식이 보충물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 목적은 하기 단계를 포함하는 상기 염의 제조 방법이다:

a) L-카르니틴 농도가 10 내지 30% w/v인, 직쇄 또는 측쇄형 C₁-C₅ 알콜, 바람직하게는 메탄올 중의 L-카르니틴의 알칼리 염, 알칼리 토 염 또는 4급 암모늄 염의 용액을 제조하는 단계;

b) 단계 a)의 용액을, 비점이 75℃ 이상인 케톤, 비점이 75℃ 이상인 에스테르, 아세토니트릴 및 탄소수가 3 이상인 직쇄 또는 측쇄형 알콜 중에서 선택된 용매중의, 5 내지 15% w/v 농도의 티옥트산 용액에 서서히 첨가하는 단계; 및

c) 화학식 I의 염을 분리하는 단계.

본 발명의 방법의 단계 a)에 표시된 농도의 범위는 중요하다. 실제로, 티옥트산을 함유하는 뱃치에 L-카르니틴을 30% 이상의 농도로 적가하여 사용할 경우 염의 형성 없이 바로 침전이 일어나고, 반면에 용액을 10% 이상 희석하여 사용하면 생산성이 상당히 저하된다.

바람직하게는, 단계 b)에서 수득된 혼합물에서, 티옥트산과 L-카르니틴간의 몰비는 0.85 내지 1.15이다.

특히 바람직한 적용에 따르면, 단계 c)는 하기의 작업 단계를 포함한다:

i) L-카르니틴이 용해된 용매를 진공 증류에 의해 부분적으로 제거한다;

ii) 티옥트산이 용해된 동일 용매를 바람직하게는 단계 i)에서 제거된 용매를 대체하는 데 필요한 양으로 첨가한다;

iii) 혼합물을 0 내지 30℃의 온도로 냉각시킨 다음 완전히 침전될 때까지 교반하에 방치한다;

iv) 수득된 침전물을 분리한다.

바람직하게는, 단계 iv) 후에, 침전물을 세척하여 불순물을 제거한 다음 건조시킨다.

본 발명은 이하에서 실험예로부터 좀더 자세히 설명될 것이며 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.

실시예

실시예 1

50.5 g(0.245 mol)의 티옥트산을 750 ml의 메틸 에틸 케톤에 20 내지 25℃에서 용해시킨다. 메틸 알콜 200 ml 중의 15.5 g의 수산화칼륨 펠릿(0.249 mol)과 39.5 g(0.245 mol)의 L-카르니틴의 용액을 15 내지 20분간 적가한다.

이어서, 용액을 30 내지 35℃로 가열하고 용매를 저압에서 증류시켜 330 내 지 350 ml의 내부 용적(초기 용적의 약 1/3에 해당)이 되게 한다.

용적의 약 절반이 증류에 의해 제거될 때 산물은 침전되기 시작한다.

완전히 증류시킨 후, 메틸 에틸 케톤 600 ml를 가하고 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분간 교반하에 방치한다.

혼합물을 0.5℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 유지시킨다.

고체를 여과하고 메틸 에틸 케톤 200 ml로 세척한 다음 진공하에 50℃에서 24시간 동안 건조시킨다.

HPLC로 측정하여 순도 98%의 티오틱-카르니틴-칼륨 염 77 g이 수득된다.

수득된 산물을 H¹-NMR 및 질량 분석에 의해 특징을 규명하였다.

H ¹ -NMR 분석

δNMR:

4.51 ppm, 1H, m (-CH-(OH)-, 카르니틴); 3.68 ppm, 1H, m (-CH-(S)-, 티옥틱); 3.38 ppm, 2H, m (-N-(CH₃)₃-CH ₂, 카르니틴) 3.18 ppm, 2H, m (티옥트산 고리의 2 위치의 메틸렌) 3.18 ppm, 9H, s (-N-(CH ₃)₃-CH₂-, 카르니틴); 2.45 ppm, 1H, m (티옥트산 고리의 3 위치의 수소의 두 원자 중 하나); 2.39 ppm, 2H, dd (-CH ₂-COO^-, 카르니틴); 2.14, 2H, t (CH ₂-(COOH) 티옥트산); 1.96 ppm, 1H, m (티옥트산 고리의 3 위치의 수소의 두 원자 중 하나), 1.3-1.8 ppm, 6H, m (-CH ₂-CH ₂-CH ₂-, 티 옥트산).

질량

하기 피크가 관찰된다:

206 (m/e); 티옥트산의 분자 피크

161 (m/e): 카르니틴의 분자 피크

실시예 2

10.1 g(0.049 ml)의 티옥트산을 메틸 에틸 케톤 150 ml에 20 내지 25℃에서 용해시킨다. 메틸 알콜 40 ml 중의 8.9 g의 30% 나트륨 메틸레이트(0.049 ml)와 7.9 g(0.049 ml)의 L-카르니틴의 용액을 15 내지 20분간 적가한다.

이어서, 용액을 30 내지 35℃로 가열하고 용매를 저압하에 증류시켜 약 100 ml의 내부 용적(초기 용적의 절반에 해당)이 되게 한다.

증류하는 동안, 산물의 침전이 일어난다.

완전히 증류시킨 후, 메틸 에틸 케톤 100 ml를 가하고 25 내지 30℃에서 30분간 교반하에 방치한다.

고체를 여과하고, 메틸 에틸 케톤 60 ml로 세척한 다음 진공하에 50℃에서 24시간 동안 건조시킨다.

HPLC 분석으로 측정하여 순도 97.6%의 티오틱-카르니틴-나트륨 염 16 g이 수득된다.

실시예 3

100 g의 티옥트산을 메틸 에틸 케톤 1300 ml에 17℃의 온도에서 용해시킨다. 메탄올 300 ml에 용해시킨 78 g의 L-카르니틴과 29.5 g의 수산화칼륨을 5분에 걸쳐서 적가한다. 용액을 교반하에 5분간 유지한 후, 용매 용적의 절반을 비등기에서 35℃를 초과하지 않으면서 진공하에 증류시켜 제거한다. 완전히 증류한 후, 메틸 에틸 케톤 400 ml를 20℃에서 30분에 걸쳐서 적가한다. 생성되는 현탁액을 15℃로 냉각하고 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 고체를 메틸 에틸 케톤 200 ml로 세척하면서 형성된 침전물을 불활성 분위기하에서 여과한다. 370 g의 황색 고체가 수득되며, 이를 진공하에 40℃에서 20시간 동안 오븐에서 건조시켜 122 g의 건조 산물을 수득한다.

수득된 산물은 51.6%(이론치 50.8%)에 해당하는 티옥트산의 HPLC 역가를 갖는다. 더욱이, 수득된 산물의 10% 수용액의 pH는 8.14이다.

실시예 4

28 g의 티옥트산, 22 g의 L-카르니틴 및 150 ml의 메탄올을 완전히 용해될 때까지 20 내지 25℃의 온도에서 교반한다. 용매를 걸쭉하거나 오일상의 황색 잔사(52 g)가 수득될 때까지 40℃ 이하의 온도에서 진공하에 증류 제거한다. 잔사를 특별한 조작없이 200 ml의 물로 회수하여 완전 용액을 수득한다; 거대한 고무질의 응집체(티옥트산의 중합체)가 용액에서 분리된다.

실시예 5

28 g의 티옥트산, 22 g의 L-카르니틴 및 150 ml의 메탄올을 완전히 용해될 때까지 교반한다. 용매를 걸쭉한 오일상의 황색 잔사가 수득될 때까지 40℃ 이하의 온도에서 진공하에 증류 제거한다. 잔사를 200 ml의 아세톤으로 회수한 다음 1시간 동안 교반하에 방치한다. 생성되는 현탁액을 여과하여 23 g의 축축한 산물(백색 고체)을 수득한다.

TLC 분석은 수득된 산물이 L-카르니틴이고 반면에 티옥트산이 부재함을 보여준다.

여과로부터의 황색 모액을 농축시켜 30 g의 걸쭉한 오일을 생성하는 잔사를 수득한다.

TLC 분석은 오일상 잔사가 티옥트산임을 보여준다.

실시예 6

19.5 g의 L-카르니틴을 100 ml의 메탄올에 용해시킨다. 수득된 용액을 메틸 에틸 케톤 190 ml 중의 티옥트산 25 g의 용액에 25분에 걸쳐서 적가한 다음 10 내지 15℃의 온도에서 교반한다. 용액을 교반하에 15분간 유지시킨 후, 용매의 2/3를 비등기에서 35℃를 초과함이 없이 진공하에 증류 제거한다. 완전히 증류한 후, 메틸 에틸 케톤 300 ml를 20℃에서 15분에 걸쳐서 적가한다. 생성되는 현탁액을 3시간에 걸쳐서 3℃로 냉각시킨 다음 고체를 메틸 에틸 케톤 100 ml로 세척하면서 불활성 분위기에서 여과한다. 15.1 g의 백색 고체가 수득되며, 이를 40℃에서 20시간 동안 진공하에 오븐에서 건조시켜 건조 산물 13.8 g을 수득한다.

HPLC 분석은 수득된 산물이 미량의 티옥트산(약 0.035%)을 포함하는 L-카르니틴임을 보여준다.

Claims

티옥트산의 하기 화학식의 L-카르니틴과의 염:

화학식

A Y (X)x

상기식에서,

A는

이고,

Y는 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토 금속의 양이온 또는 4급 암모늄 그룹이고,

X는 A 또는 OH^-이며,

Y가 알칼리 금속의 양이온 또는 4급 암모늄 그룹일 때 x는 0이고 Y가 알칼리 토 금속일 때 x는 1이다.
제 1 항에 있어서, Y가 Na⁺ 및 K⁺로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 염.
제 1 항에 있어서, Y가 Mg⁺⁺ 및 Ca⁺⁺로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 염.
제 1 항에 있어서, Y가 테트라알킬 암모늄이고, 여기에서 알킬 그룹은 상호 동일하거나 상이하고 직쇄 또는 측쇄형이며 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 티옥트산이 라세미형인 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 광학적 활성형이고 -R(+) 또는 S(-) 티옥트산 중에서 선택되는 염.
제 1 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 염의 제조 방법:

a) L-카르니틴 농도가 10 내지 30% w/v인, 직쇄 또는 측쇄형 C₁-C₅ 알콜중의 L-카르니틴의 알칼리 염, 알칼리 토 금속 염 또는 4급 암모늄 염의 용액을 제조하는 단계;

b) 단계 a)의 용액을, 비점이 75℃ 이상인 케톤, 비점이 75℃ 이상인 에스테르, 아세토니트릴 및 탄소수가 3 이상인 직쇄 또는 측쇄 알콜로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매중의, 5 내지 15% w/v 농도의 티옥트산 용액에 서서히 첨가하는 단계; 및

c) 반응 혼합물로부터 화학식 I의 염을 분리하는 단계.
제 7 항에 있어서, 단계 a)에서, 알콜이 메탄올인 방법.
제 7 항에 있어서, 단계 b)에서, L-카르니틴의 용액이 최종 혼합물에서, 티옥트산과 L-카르니틴간의 몰비가 0.85 내지 1.15를 이루도록 하는 양으로 티옥트산의 용액에 첨가되는 방법.
제 7 항에 있어서, 단계 c)가 하기의 작업 단계를 포함하는 방법:

i) L-카르니틴이 용해된 용매를 진공하에 증류에 의해 부분적으로 제거하는 단계;

ii) 티옥트산이 용해된 동일 용매를 첨가하는 단계;

iii) 혼합물을 0 내지 30℃의 온도로 냉각시키는 단계; 및

iv) 수득된 침전물을 분리하는 단계.
제 10 항에 있어서, 단계 ii)에서, 용매가 단계 i)에서 제거된 용매를 대체하는 데 필요한 양으로 첨가되는 방법.
제 10 항에 있어서, 단계 iv)에서 수득된 산물이 세척되고 건조되는 방법.
제 1 항에 있어서, 염을 적당한 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하며 세포 대사를 증가시키고 반응성 산소 종 생성을 감소시키는 질병인 심근병과 허혈성 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
삭제