JP2011088912A - チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩を含む、医薬組成物および健康補助食品 - Google Patents
チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩を含む、医薬組成物および健康補助食品 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011088912A JP2011088912A JP2010270939A JP2010270939A JP2011088912A JP 2011088912 A JP2011088912 A JP 2011088912A JP 2010270939 A JP2010270939 A JP 2010270939A JP 2010270939 A JP2010270939 A JP 2010270939A JP 2011088912 A JP2011088912 A JP 2011088912A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carnitine
- thioctic acid
- salt
- pharmaceutical composition
- quaternary ammonium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 37
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 title description 4
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract 4
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-ZETCQYMHSA-N (S)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Abstract
【課題】
Ｌ−カルニチンとチオクト酸を、重量比及び力価にばらつきが無く組み合わせ投与をすることを課題とする。
【解決手段】
式（Ｉ）、ＡＹ（Ｘ）ｘ、（式中、Ａは式（Ｉ）であり、Ｙは、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、または第四級アンモニウム基であり、ＸはＡまたはＯＨ-であり、ｘは、Ｙがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１である）を有するチオクト酸のＬ−カルニチンとの塩を含む医薬組成物および健康補助食品を提供する。
【選択図】 なし
Ｌ−カルニチンとチオクト酸を、重量比及び力価にばらつきが無く組み合わせ投与をすることを課題とする。
【解決手段】
式（Ｉ）、ＡＹ（Ｘ）ｘ、（式中、Ａは式（Ｉ）であり、Ｙは、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、または第四級アンモニウム基であり、ＸはＡまたはＯＨ-であり、ｘは、Ｙがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１である）を有するチオクト酸のＬ−カルニチンとの塩を含む医薬組成物および健康補助食品を提供する。
【選択図】 なし
Description
［発明の分野］
本発明は、チオクト酸のＬ−カルニチンとの新規塩を含む、医薬組成物および健康補助食品に関する。
本発明は、チオクト酸のＬ−カルニチンとの新規塩を含む、医薬組成物および健康補助食品に関する。
［技術の水準］
Ｌ−カルニチンは、脂肪酸の酸化的代謝に基本的な役割を果たすミトコンドリア代謝産物である。
Ｌ−カルニチンは、脂肪酸の酸化的代謝に基本的な役割を果たすミトコンドリア代謝産物である。
細胞のエネルギー産生を増加させるその能力のおかげで、この分子は、医薬活性成分として、および健康補助食品としての両方で多数の応用に用いることができる。Ｌ−カルニチンは、例えば、心筋症および虚血性循環器疾患の治療におけるアジュバントとして、強壮剤として、そしてスポーツ選手にとっては筋肉の機能を高めるために用いられる。
Ｌ−カルニチンの、抗酸化剤、および特にチオクト酸との併用は、反応性酸素種の産生の増加を同時に招くことなく、細胞代謝の増加が得られることを可能にするので、特に有利である。
それにも関わらず、これらの２種の活性成分を別々の投薬単位で投与することは、両方の様々な投与が一日中要求されるという事実の点からも、患者にとって容易ではない。
この問題を解決するために、フランス国医薬特許（French medicament patent）第４５１２Ｍ号は、Ｌ−カルニチンとチオクト酸との酸性塩の投与を提案した。それにも関わらず、この塩を調製する方法の例は、その特許において挙げられていない。実際、本出願人らが本明細書中以下の実施例４〜６で証明するとおり、この文献に記載される酸型（acid form）を調製することは不可能である。
上述の問題のさらなる解決法が、米国特許第５，９１６，９１２号に提案されており、その中で、Ｌ−カルニチンとチオクト酸とは同一の投薬単位中に含まれている。しかしながら、この特許の実施形態の１つの実施例においてのみ、両方の活性成分は酸型であり、これは生体利用度および許容度の両方に問題をもたらす。そのうえ、このタイプの医薬形態の生成もまた、技術的−医薬的観点から問題を引き起こす。実際、Ｌ−カルニチンとチオクト酸との完全な混合を達成することは難しいので、同一バッチの医薬単位において、２種の活性成分の重量比および力価（titre）にはばらつきが存在する。
ここで、本出願人らは、本明細書中上記に記載される問題を招くことなく２種の活性成分の組み合わせ投与を可能にする、Ｌ−カルニチンのチオクト酸との塩を見いだした。
それゆえ、本発明は、Ｌ−カルニチンのチオクト酸との塩基性塩、ならびにそれを含有
する医薬組成物および健康補助食品に関する。本発明はまた、上記の塩を調製する方法に関する。
する医薬組成物および健康補助食品に関する。本発明はまた、上記の塩を調製する方法に関する。
［発明の詳細な説明］
本発明の目的は、式、
ＡＹ（Ｘ）ｘ
式中、Ａは
であり、式中Ｙは、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、または第四級アンモニウム基であり、
ＸはＡまたはＯＨ-であり、
ｘは、Ｙがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１である、
を有する塩である。
本発明の目的は、式、
ＡＹ（Ｘ）ｘ
式中、Ａは
ＸはＡまたはＯＨ-であり、
ｘは、Ｙがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１である、
を有する塩である。
第四級アンモニウムカチオンはテトラアルキルアンモニウムカチオンであり、そのアルキル基は互いに同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐鎖の、炭素原子の数が１〜１０のアルキル基である。
本発明の塩は、チオクト酸を、ラセミ体で、またはＲ（＋）−チオクト酸もしくはＳ（−）チオクト酸などの光学活性体で含む。ラセミ体またはＲ（＋）もしくはＳ（−）形の光学活性のチオクト酸は、市場で入手可能であるか、または同一出願人の名前による、ＷＯ０２３０９１７号、ＷＯ０２３０９１８号、およびＷＯ０２３０９１９号にそれぞれ記載される技法に従って調製することができる。
Ｌ−カルニチンとチオクト酸とが本発明による塩基性塩として投与される場合、それらは高レベルの生体利用度を有する。
本発明はまた、適した賦形剤および／または希釈剤と一緒に、本発明による塩を活性物質として含む、医薬組成物および健康補助食品に関する。
本発明のさらなる目的は、以下の、
ａ）１０％〜３０％ｗ／ｖの間のＬ−カルニチン濃度を有する、Ｌ−カルニチンのアルカリ塩、アルカリ土類金属塩、または第四級アンモニウム塩の、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ5アルコール溶液を調製し、
ｂ）工程ａ）の該溶液を、７５℃を超える沸点を持つケトン、７５℃を超える沸点を持つエステル類、アセトニトリル、および３個より多い数の炭素原子を持つ直鎖または分岐アルコールから選択される溶媒中に、５％〜１５％の間の濃度のチオクト酸を含む溶液にゆっくりと加え、そして
ｃ）式（Ｉ）の塩を単離する、工程を含む、上記塩を調製する方法である。
ａ）１０％〜３０％ｗ／ｖの間のＬ−カルニチン濃度を有する、Ｌ−カルニチンのアルカリ塩、アルカリ土類金属塩、または第四級アンモニウム塩の、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ5アルコール溶液を調製し、
ｂ）工程ａ）の該溶液を、７５℃を超える沸点を持つケトン、７５℃を超える沸点を持つエステル類、アセトニトリル、および３個より多い数の炭素原子を持つ直鎖または分岐アルコールから選択される溶媒中に、５％〜１５％の間の濃度のチオクト酸を含む溶液にゆっくりと加え、そして
ｃ）式（Ｉ）の塩を単離する、工程を含む、上記塩を調製する方法である。
本発明の方法の工程（ａ）で示される濃度範囲は、重要である。実際、３０％より高い濃度を用いると、チオクト酸を含有するバッチに滴下されたＬ−カルニチンは塩を形成せずに直接沈殿し、１０％より多く希釈された溶液を用いると生産性に顕著な損失が出る。
好ましくは、工程ｂ）で得られる混合物において、チオクト酸とＬ−カルニチンとの間のモル比は０．８５〜１．１５の間である。
特に好ましい応用によると、工程ｃ）は、以下の：
ｉ）Ｌ−カルニチンを溶解させた溶媒が、減圧蒸留により一部除去され、
ｉｉ）チオクト酸を溶解させた同一溶媒が、好ましくは工程ｉ）で除去した溶媒と置き換えるのに必要な量で、加えられ、
ｉｉｉ）混合物が、０℃〜３０℃の間の温度に冷却され、そして完全に沈殿するまで撹拌下に置かれ、そして
ｉｖ）得られた沈殿が分離される、操作段階を含む。
ｉ）Ｌ−カルニチンを溶解させた溶媒が、減圧蒸留により一部除去され、
ｉｉ）チオクト酸を溶解させた同一溶媒が、好ましくは工程ｉ）で除去した溶媒と置き換えるのに必要な量で、加えられ、
ｉｉｉ）混合物が、０℃〜３０℃の間の温度に冷却され、そして完全に沈殿するまで撹拌下に置かれ、そして
ｉｖ）得られた沈殿が分離される、操作段階を含む。
好ましくは、工程ｉｖ）の後、沈殿は洗浄されていかなる不純物も除去され、そして乾燥される。
ここで、本発明は、本明細書中以下の実験的実施例からより良く示されるだろうが、これらは決して本発明の範囲を制限しない。
５０．５ｇ（０．２４５ｍｏｌ）のチオクト酸を、２０℃〜２５℃で、７５０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解させる。１５．５ｇの水酸化カリウムペレット（０．２４９ｍｏｌ）および３９．５ｇ（０．２４５ｍｏｌ）のＬ−カルニチンの、２００ｍｌメチルアルコール溶液を１５〜２０分で滴下して加える。
その後、溶液を３０℃〜３５℃に加熱し、そして内容物の体積が３３０〜３５０ｍｌ（開始体積の約１／３に等しい）に達するまで溶媒を低圧で蒸留する。
蒸留により体積の約二分の一が除去されたところで、生成物が沈殿し始める。
蒸留の完了後、６００ｍｌのメチルエチルケトンを加え、そして混合物を２５℃〜３０℃で３０分間攪拌下に置く。
混合物を、０．５℃に冷却し、そして１時間この温度に保つ。
固体をろ過し、２００ｍｌのメチルエチルケトンで洗い、そして５０℃で２４時間、減圧下で乾燥させる。
ＨＰＬＣによる測定の結果、９８％の純度のチオクト酸−カルニチン−カリウム塩が７７ｇ得られる。
得られた生成物を、Ｈ1−ＮＭＲおよび質量分析でキャラクタライズした。
Ｈ1−ＮＭＲ分析
δＮＭＲ：
４．５１ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（−ＣＨ−（ＯＨ）−、カルニチン）；３．６８ｐｐｍ、１Ｈ
、ｍ（−ＣＨ−（Ｓ）−、チオクト酸）；３．３８ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ（−Ｎ−（ＣＨ3）3−ＣＨ2、カルニチン）３．１８ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ（チオクト酸環の２位にあるメチレン）３．１８ｐｐｍ、９Ｈ、ｓ（−Ｎ−（ＣＨ3）3−ＣＨ2−、カルニチン）；２．４５ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（チオクト酸環の３位にある２個の水素原子のうちの１つ）；２．３９ｐｐｍ、２Ｈ、ｄｄ（−ＣＨ2−ＣＯＯ-、カルニチン）；２．１４ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ（ＣＨ2−（ＣＯＯＨ）チオクト酸）；１．９６ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（チオクト酸環の３位にある２個の水素原子のうちの１つ）、１．３〜１．８ｐｐｍ、６Ｈ、ｍ（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、チオクト酸）。
δＮＭＲ：
４．５１ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（−ＣＨ−（ＯＨ）−、カルニチン）；３．６８ｐｐｍ、１Ｈ
、ｍ（−ＣＨ−（Ｓ）−、チオクト酸）；３．３８ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ（−Ｎ−（ＣＨ3）3−ＣＨ2、カルニチン）３．１８ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ（チオクト酸環の２位にあるメチレン）３．１８ｐｐｍ、９Ｈ、ｓ（−Ｎ−（ＣＨ3）3−ＣＨ2−、カルニチン）；２．４５ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（チオクト酸環の３位にある２個の水素原子のうちの１つ）；２．３９ｐｐｍ、２Ｈ、ｄｄ（−ＣＨ2−ＣＯＯ-、カルニチン）；２．１４ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ（ＣＨ2−（ＣＯＯＨ）チオクト酸）；１．９６ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（チオクト酸環の３位にある２個の水素原子のうちの１つ）、１．３〜１．８ｐｐｍ、６Ｈ、ｍ（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、チオクト酸）。
質量
以下のピークが観測される：
２０６（ｍ／ｅ）：チオクト酸の分子ピーク
１６１（ｍ／ｅ）：カルニチンの分子ピーク
以下のピークが観測される：
２０６（ｍ／ｅ）：チオクト酸の分子ピーク
１６１（ｍ／ｅ）：カルニチンの分子ピーク
１０．１ｇ（０．０４９ｍｌ）のチオクト酸を、２０℃〜２５℃で、１５０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解させる。８．９ｇの３０％ナトリウムメトキシド（０．０４９ｍｌ）および７．９ｇ（０．０４９ｍｌ）のＬ−カルニチンの、４０ｍｌメチルアルコール溶液を１５〜２０分で滴下して加える。
その後、溶液を３０℃〜３５℃に加熱し、そして内容物の体積が約１００ｍｌ（開始体積の半分に等しい）に達するまで溶媒を低圧で蒸留する。
蒸留の際、生成物は沈殿する。
蒸留の完了後、１００ｍｌのメチルエチルケトンを加え、そして２５℃〜３０℃で３０分間攪拌下に置く。
固体をろ過し、６０ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄し、そして５０℃で２４時間、減圧下で乾燥させる。
ＨＰＬＣ分析による測定の結果、９７．６％の純度のチオクト酸−カルニチン−ナトリウム塩が１６ｇ得られた。
１００ｇのチオクト酸を、１７℃の温度で、１３００ｍｌのメチルエチルケトンに溶解する。３００ｍｌのメタノールに溶解させた７８ｇのＬ−カルニチンおよび２９．５ｇの水酸化カリウムを５分間滴下して加える。溶液を５分間攪拌下に維持した後、ボイラー中３５℃を超えることなく、二分の一体積の溶媒を減圧下蒸留して除去する。蒸留完了後、２０℃で、４００ｍｌのメチルエチルケトンを３０分で滴下して加える。得られる懸濁液を１５℃に冷却し、そしてこの温度に２時間保つ。形成した沈殿を不活性雰囲気下でろ過し、固体を２００ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄する。３７０ｇの黄色がかった固体が得られ、これを減圧下４０℃で２０時間、オーブンで乾燥させ、１２２ｇの乾燥生成物を得た。
得られた生成物は、５１．６％のチオクト酸のＨＰＬＣ力価を有する（理論値５０．８％）。そのうえ、得られた生成物の１０％水溶液のｐＨは、８．１４である。
２８ｇのチオクト酸、２２ｇのＬ−カルニチン、および１５０ｍｌのメタノールを、完
全に溶解するまで、２０℃〜２５℃の温度で攪拌する。粘稠または油状の黄色残渣（５２ｇ）が得られるまで、減圧下４０℃未満の温度で、溶媒を蒸留して除去する。完全な溶液が得られるようにすることなく、残渣を２００ｍｌの水で戻す；巨大な粘着性の凝集体（チオクト酸の重合体）が溶液中に分離する。
全に溶解するまで、２０℃〜２５℃の温度で攪拌する。粘稠または油状の黄色残渣（５２ｇ）が得られるまで、減圧下４０℃未満の温度で、溶媒を蒸留して除去する。完全な溶液が得られるようにすることなく、残渣を２００ｍｌの水で戻す；巨大な粘着性の凝集体（チオクト酸の重合体）が溶液中に分離する。
２８ｇのチオクト酸、２２ｇのＬ−カルニチン、および１５０ｍｌのメタノールを、完全に溶解するまで攪拌する。粘稠油状の黄色残渣が得られるまで、減圧下４０℃未満の温度で、溶媒を蒸留により除去する。残渣を２００ｍｌのアセトンで戻し、１時間攪拌下に置く。得られる懸濁液をろ過して、２３ｇの湿った生成物（白色固体）を得た。
ＴＬＣ分析は、得られた生成物がＬ−カルニチンであり、チオクト酸は存在しないことを示す。
ろ過した黄色の母液を濃縮して、３０ｇの粘稠油状物を示す残渣を得た。
ＴＬＣ分析は、油状残渣がチオクト酸であることを示す。
１９．５ｇのＬ−カルニチンを１００ｍｌのメタノールに溶解させる。得られた溶液を、２５ｇのチオクト酸の１９０ｍｌのメチルエチルケトン中の溶液に、２５分間滴下して加え、１０℃〜１５℃の温度で攪拌する。１５分間、溶液を攪拌下に維持した後、ボイラー中３５℃を超えることなく、溶媒の２／３を減圧下蒸留により除去する。蒸留完了後、２０℃で、３００ｍｌのメチルエチルケトンを１５分間滴下して加える。得られた懸濁液を３℃で３時間にわたり冷却し、そして不活性雰囲気下でろ過して、固体を１００ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄する。１５．１ｇの白色固体が得られ、これを減圧下４０℃で２０時間、オーブンで乾燥させ、１３．８ｇの乾燥生成物を得た。
ＨＰＬＣ分析は、得られた生成物が微量（約０．０３５％）のチオクト酸を有するＬ−カルニチンであることを示す。
Claims (2)
- 医薬組成物の製造方法であって、
チオクト酸のＬ−カルニチンとの塩を用いて医薬組成物を調製する工程を含み、
該塩は式（Ｉ）：ＡＹ（Ｘ）ｘで定義され、
Ａは
ここで、Ｙはアルカリ金属、アルカリ土類金属、または４級アンモニウム基であり、
ＸはＡまたはＯＨ-であり、
ｘはＹがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１であることを特徴とする、
医薬組成物の製造方法。
- 健康補助食品の製造方法であって、
チオクト酸のＬ−カルニチンとの塩を用いて健康補助食品を調製する工程を含み、
該塩は式（Ｉ）：ＡＹ（Ｘ）ｘで定義され、
Ａは
ここで、Ｙはアルカリ金属、アルカリ土類金属、または４級アンモニウム基であり、
ＸはＡまたはＯＨ-であり、
ｘはＹがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１であることを特徴とする、
健康補助食品の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2003A000831 | 2003-04-22 | ||
| IT000831A ITMI20030831A1 (it) | 2003-04-22 | 2003-04-22 | Sale basico dell'acido tiottico con la l-carnitina. |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004571034A Division JP4688502B2 (ja) | 2003-04-22 | 2003-10-31 | チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011088912A true JP2011088912A (ja) | 2011-05-06 |
| JP5220087B2 JP5220087B2 (ja) | 2013-06-26 |
Family
ID=33187379
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004571034A Expired - Fee Related JP4688502B2 (ja) | 2003-04-22 | 2003-10-31 | チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩 |
| JP2010270939A Expired - Fee Related JP5220087B2 (ja) | 2003-04-22 | 2010-12-03 | チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩を含む、医薬組成物および健康補助食品 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004571034A Expired - Fee Related JP4688502B2 (ja) | 2003-04-22 | 2003-10-31 | チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7235582B2 (ja) |
| EP (1) | EP1615908B1 (ja) |
| JP (2) | JP4688502B2 (ja) |
| KR (1) | KR101093866B1 (ja) |
| CN (1) | CN100567287C (ja) |
| AT (1) | ATE374764T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003276231A1 (ja) |
| CY (1) | CY1107834T1 (ja) |
| DE (1) | DE60316732T2 (ja) |
| DK (1) | DK1615908T3 (ja) |
| ES (1) | ES2295705T3 (ja) |
| IT (1) | ITMI20030831A1 (ja) |
| PT (1) | PT1615908E (ja) |
| SI (1) | SI1615908T1 (ja) |
| WO (1) | WO2004094403A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4951226B2 (ja) * | 2005-09-08 | 2012-06-13 | 立山化成株式会社 | α−リポ酸アルカリ塩の製法 |
| ITMI20061024A1 (it) | 2006-05-25 | 2007-11-26 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Pellet a base di acido lipoico |
| KR100903549B1 (ko) * | 2008-07-29 | 2009-06-23 | 주식회사 카이로제닉스 | 균질한 결정성의 아세틸-ｌ-카르니틴과 티옥트산 칼륨염의 복합염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR100935554B1 (ko) | 2009-06-24 | 2010-01-07 | 주식회사 셀트리온제약 | 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| NZ763699A (en) * | 2017-11-17 | 2022-05-27 | Cellix Bio Private Ltd | Compounds, compositions and methods for treatment of eye disorders and skin diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001508804A (ja) * | 1997-06-16 | 2001-07-03 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 代謝を増強し酸化ストレスを防止するための食物組成物 |
| US6479069B1 (en) * | 1999-09-23 | 2002-11-12 | Juvenon, Inc. | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR4512E (fr) | 1904-07-12 | 1905-08-26 | Georges Albert Simon Weill | Genre de lyre de construction économique pour suspensions de lampes |
| DE19653908A1 (de) * | 1996-12-21 | 1998-06-25 | Daimler Benz Ag | Einrichtung zum Anschluß eines Rohrkrümmers |
| DE19818563C2 (de) * | 1998-04-25 | 2003-04-17 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verwendung von alpha-Liponsäure zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung |
| AU1176500A (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-29 | Manabu Nomura | Health-promoting foods |
| JP4824152B2 (ja) * | 2000-04-28 | 2011-11-30 | 太陽化学株式会社 | 血流改善剤 |
| DE10022856A1 (de) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Ag | Therapeutische Kombination von Liponsäure und C1-Donoren zur Behandlung von Störungen des Zentralen Nervensystems |
| WO2002017735A2 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung einer granulierbaren mischung und carnitin-magnesium-hydroxycitrat |
| JP4672124B2 (ja) * | 2000-09-14 | 2011-04-20 | 丸善製薬株式会社 | テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤、抗男性ホルモン剤、養毛化粧料、前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品 |
| IT1319196B1 (it) | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sintesi dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
| IT1319194B1 (it) | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo. |
| IT1319195B1 (it) | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Processo per la produzione dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
| JP2002171934A (ja) * | 2000-12-05 | 2002-06-18 | Takahisa Shioda | タマネギの薄皮（表皮）を原材料とする健康補助食品の製造方法。 |
| WO2002052956A1 (fr) * | 2000-12-27 | 2002-07-11 | The Nisshin Oillio, Ltd. | Boisson ou aliment antitumoral |
| JP4953512B2 (ja) * | 2001-02-13 | 2012-06-13 | 丸善製薬株式会社 | テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、アンドロゲン受容体結合阻害剤、抗男性ホルモン剤、頭髪化粧料、前立腺肥大抑制剤 |
| JPWO2002078468A1 (ja) * | 2001-03-30 | 2004-08-19 | 日清オイリオ株式会社 | 血管障害疾患用飲食物 |
-
2003
- 2003-04-22 IT IT000831A patent/ITMI20030831A1/it unknown
- 2003-10-31 AT AT03816670T patent/ATE374764T1/de active
- 2003-10-31 WO PCT/EP2003/012179 patent/WO2004094403A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-31 ES ES03816670T patent/ES2295705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 PT PT03816670T patent/PT1615908E/pt unknown
- 2003-10-31 CN CNB2003801040307A patent/CN100567287C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-31 EP EP03816670A patent/EP1615908B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 SI SI200331066T patent/SI1615908T1/sl unknown
- 2003-10-31 AU AU2003276231A patent/AU2003276231A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-31 DK DK03816670T patent/DK1615908T3/da active
- 2003-10-31 JP JP2004571034A patent/JP4688502B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-31 DE DE60316732T patent/DE60316732T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 KR KR1020057008064A patent/KR101093866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 US US10/698,451 patent/US7235582B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-14 CY CY20071101594T patent/CY1107834T1/el unknown
-
2010
- 2010-12-03 JP JP2010270939A patent/JP5220087B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001508804A (ja) * | 1997-06-16 | 2001-07-03 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 代謝を増強し酸化ストレスを防止するための食物組成物 |
| US6479069B1 (en) * | 1999-09-23 | 2002-11-12 | Juvenon, Inc. | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6010009990; ＬＩＵ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．: Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９（４）, ｐｐ．２３５６-２３６１ （２００２） * |
| JPN6010009991; ＨＡＧＥＮ， Ｔ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．: Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９（４）, ｐｐ．１８７０-１８７５ （２００２） * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1615908T3 (da) | 2008-02-04 |
| AU2003276231A1 (en) | 2004-11-19 |
| EP1615908B1 (en) | 2007-10-03 |
| CN1714088A (zh) | 2005-12-28 |
| DE60316732T2 (de) | 2008-07-17 |
| CN100567287C (zh) | 2009-12-09 |
| JP4688502B2 (ja) | 2011-05-25 |
| US20040214879A1 (en) | 2004-10-28 |
| SI1615908T1 (sl) | 2008-02-29 |
| JP2006515314A (ja) | 2006-05-25 |
| ATE374764T1 (de) | 2007-10-15 |
| JP5220087B2 (ja) | 2013-06-26 |
| WO2004094403A1 (en) | 2004-11-04 |
| PT1615908E (pt) | 2008-01-10 |
| KR101093866B1 (ko) | 2011-12-13 |
| ITMI20030831A1 (it) | 2004-10-23 |
| DE60316732D1 (en) | 2007-11-15 |
| US7235582B2 (en) | 2007-06-26 |
| KR20060011936A (ko) | 2006-02-06 |
| ES2295705T3 (es) | 2008-04-16 |
| CY1107834T1 (el) | 2013-06-19 |
| EP1615908A1 (en) | 2006-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5220087B2 (ja) | チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩を含む、医薬組成物および健康補助食品 | |
| CN102459142B (zh) | 用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域相关的疾病的多不饱和脂肪酸 | |
| KR102405650B1 (ko) | 트레프로스티닐의 염 | |
| EP0415850A1 (fr) | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US8278478B2 (en) | Process for the synthesis of hydrochloride salt of N-fatty acylsubstituted amino acid ethyl esters | |
| EP3388424A1 (en) | Method for preparing anti-heart-failure medicine lcz696 | |
| CZ293282B6 (cs) | Kreatinpyruvát, způsob jeho výroby a kompozice s jeho obsahem | |
| CN1092194C (zh) | 二氨基嘧啶,含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途 | |
| CA2100868C (en) | Derivatives of dicarboxylic acids having six to twelve carbon atoms and use of these derivatives and dicarboxylic acids alone in the preparation of pharmaceutical compositions forenteral and parenteral nutrition | |
| CN104140384B (zh) | 一种分步结晶制备硫代烷基/链烯基半胱氨酸亚砜的方法 | |
| JP2006265202A (ja) | α−リポ酸アミノ酸塩 | |
| US7649103B2 (en) | Long chain unsaturated oxygenated compounds and their use in the therapeutical, cosmetic and nutraceutical field | |
| JPH0278675A (ja) | ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤 | |
| BRPI0702865A2 (pt) | processos para preparaÇço do Ácido 3-isobutilglutÁrico e de (s)- pregabalin, a partir de combinaÇÕes de composiÇÕes com fàrmulas especÍficas para uso na dita preparaÇço | |
| JP2014189542A (ja) | アミド誘導体の製造方法 | |
| KR102552918B1 (ko) | 신규한 오르트산염 중간체를 이용한 카르니틴 오르트산염의 제조방법 | |
| EP1196371B1 (fr) | Precurseurs de sels de bis-ammonium quaternaire et leurs applications comme prodrogues ayant une activite anti-parasitaire | |
| JPS5912118B2 (ja) | 対称ヒドロキシ−チオアルカンの製造方法 | |
| JP2000510486A (ja) | α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法 | |
| KR20190048400A (ko) | 해열, 진통 및 소염 활성을 갖는 에스테르 및 산무수물 및 이의 제조방법 | |
| US20070027110A1 (en) | Double salts of (-)-hydroxycitric acid with an amine and a group II a metal and a process for preparing the same | |
| JP2011068563A (ja) | カルニチンフマル酸塩及びその製造方法 | |
| JPWO2021076847A5 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130212 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130305 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160315 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5220087 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |