KR102552918B1 - 신규한 오르트산염 중간체를 이용한 카르니틴 오르트산염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 오르트산염 중간체를 이용한 카르니틴 오르트산염의 제조방법 에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유기용매 또는 정제수에 용해성이 낮은 오르트산에 3차 아민류를 첨가하여 신규한 오르트산 3차 아민염으로 제조한 후, 카르니틴 염산염과의 산염기 교환반응을 수행함으로써, 별도의 결정화 용매를 사용하지 않고도 단일 반응용매 내에서 불순물의 제거가 용이하여 고수율 및 고순도의 카르니틴 오르트산염을 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 오르트산염 중간체를 이용한 카르니틴 오르트산염의 제조방법 에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유기용매 또는 정제수에 용해성이 낮은 오르트산에 3차 아민류를 첨가하여 신규한 오르트산 3차 아민염으로 제조한 후, 카르니틴 염산염과의 산염기 교환반응을 수행함으로써, 별도의 결정화 용매를 사용하지 않고도 단일 반응용매 내에서 불순물의 제거가 용이하여 고수율 및 고순도의 카르니틴 오르트산염을 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
카르니틴은 염기성 아미노산 라이신과 메티오닌, 그리고 NH4 +을 포함하고 있는 비타민 B 복합체 중 하나이다. 카르니틴은 지방산을 미트콘드리아로 운반하고 이를 분해하여 에너지로 변환시키는데 매우 중요한 효소이다. 특히, L-카르니틴은 체내에서도 생성되는 내인성 물질로서 지방을 분해하는데 있어 필수적인 역할을 하는데, 지방이 미트콘드리아에 흡수되어 에너지로 사용될 경우, 지방산이 미트콘드리아의 막을 통과할 때 필요한 성분이다.
카르니틴은 건강기능식품 및 의약품 등으로도 사용되며, 특히 의약품에서는 1차성, 2차성 카르니틴 결핍증, 허혈성심질환에 의한 심근대사장애, 혈액 투석중인 말기 신 질환자의 카르니틴 결핍증 치료제로 사용되고 있다. 일반적으로 카르니틴은 화학식 A와 같은 분자내 염 형태로 인습성이 강한 특성이 있기 때문에 흡수성을 억제하기 위해 통상 다른 물질과 염을 형성시키기도 한다.
[화학식 A]
대한민국 등록특허 제1291186호에서는 카르니틴 화합물의 산 부가염으로서, 카르니틴의 흡수성과 안정성이 개선된 카르니틴 1,5-나프탈렌디설폰산염을 개시하고 있다. 그러나 약제학적으로 생산을 하기 위해서는 물질의 흐름성 등의 문제의 해결도 필요한 반면, 1,5-나프탈렌디설폰산염은 밀도가 낮아 약제학적 완제품으로의 생산에 어려움이 있다.
대한민국 등록특허 제0294329호에서는 카르니틴과 오르트산 염이 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물로 제공하는 것을 개시하고 있다. 카르니틴 오르트산 염은 친수성인 카르니틴과 소수성인 오르트산이 결합한 상태로서, 일반적인 카르니틴보다 생체이용률이 높아서 1/3 정도의 용량으로 카르니틴과 동등한 생체 이용률을 보여준다고 알려져 있다.
오르트산은 비타민 B13이라고도 하며, 당질을 에너지로 바꾸는 효소를 체내에서 합성하는 경우에 중간물질로서 작용하고, 간장 장애를 예방하고 노화를 방지하는 데 도움을 주며, 성장 촉진에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, 오르트산은 의약품에서 약제학적으로 허용되는 염으로 널리 사용되고 있다. 오르트산은 여러 유익한 생리 활성이 보고되고 있는데, 질환 모델에서 간염을 예방하는 효과 및 간암에 대한 예방효과가 있음이 보고되고 있다 (Orotic Acid: Synthesis, Biochemical Aspects and Physiological Role, CihaA., Reutter, W, 1980, Springer). 대한민국에서는 트란스아미나제(SGPT)가 상승된 간질환의 치료를 위한 용도로서 카르니틴 오르트산염이 함유되어 있는 고덱스 및 가데닌이라는 상품명으로 시판되고 있다.
대한민국 공개특허공보 제2019-0017310호에서는 L-카르니틴 오르트산염의 제조방법에 대해 공지하고 있으나, 오르트산의 불순물 제거에 대해서는 공지되어 있지 않다. 친수성인 카르니틴과는 다르게 오르트산은 소수성 특성으로 정제수 또는 유기용매에 잘 용해되지 않기에 정제하기가 어려운 문제점을 가지고 있다. 카르티닌과 오르트산을 약제학적으로 사용하기 위해서는 유리산 또는 염화물 형태에서 정제를 하여 사용해야 하는데, 카르니틴과 다르게 오르트산은 오르트산 유리산 또는 오르트산 염화물, 즉, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염의 형태로도 정제수 또는 유기용매 내에서 용해도가 매우 낮아 정제를 하기 어렵다. 따라서, 정제시 과량의 정제수 또는 알코올을 사용해야 하고, 결정화를 얻기 위해서 공정상 많은 시간이 필요하며, 정제수를 사용하기 때문에 수율 또한 낮은 문제점이 있다.
따라서, 별도의 결정화 용매를 사용하지 않고도 단일 반응용매 내에서 불순물의 제거가 용이하여 고수율 및 고순도의 카르니틴 오르트산염을 제조할 수 있는 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점들을 해결하고자 한 것으로, 유기용매 또는 정제수에 용해성이 낮은 오르트산에 3차 아민류를 첨가하여 신규한 오르트산 3차 아민염으로 제조한 후, 카르니틴 염산염과의 산염기 교환반응을 수행함으로써, 별도의 결정화 용매를 사용하지 않고도 단일 반응용매 내에서 불순물의 제거가 용이하여 고수율 및 고순도의 카르니틴 오르트산염을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면, (1) 반응 용매에 오르트산 및 3차 아민류를 첨가하여 오르트산 3차 아민염을 제조하는 제1단계; 및 (2) 오르트산 3차 아민염에 카르니틴 염산염을 첨가하여 카르니틴 오르트산염을 제조하는 제2단계;를 포함하는 카르니틴 오르트산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명의 방법에 따라 제조된 카르니틴 오르트산염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 오르트산 트리에틸아민염 중간체가 제공된다:
[화학식 1]
여기서, TEA는 트리에틸아민을 나타낸다
본 발명에 따른 카르니틴 오르트산염의 제조방법은 단일 반응용매 내에서 불순물 제거 공정이 용이한 친수성의 신규 중간체인 오르트산 3차 아민염을 이용하여 카르니틴 염산염과 산염기 교환반응만으로 고수율 및 고순도의 결정형 카르니틴 오르트산염을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형 카르니틴 오르트산염에 대한 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절분석 (PXRD) 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형 카르니틴 오르트산염에 대한 시차주사 열량(DSC) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 L-카르니틴 오르트산염과 비교예 1에서 제조된 L-카르니틴 오르트산염의 용해도 및 혼탁도를 비교한 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형 카르니틴 오르트산염에 대한 시차주사 열량(DSC) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 L-카르니틴 오르트산염과 비교예 1에서 제조된 L-카르니틴 오르트산염의 용해도 및 혼탁도를 비교한 사진이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 카르니틴 오르트산염의 제조방법은, (1) 반응 용매에 오르트산 및 3차 아민류를 첨가하여 오르트산 3차 아민염을 제조하는 제1단계; 및 (2) 오르트산 3차 아민염에 카르니틴 염산염을 첨가하여 카르니틴 오르트산염을 제조하는 제2단계;를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 카르니틴 오르트산염의 제조방법은 하기 반응식에 도시된 바와 같이 수행될 수 있다.
[반응식 1]
본 발명은 정제수 또는 유기용매에 대한 난용성의 특성으로 불순물 정제가 어려운 오르트산을 신규한 중간체인 오르트산 3차 아민염으로 제조하여 유기용매에 용해시켜 불순물을 제거하고, 상기 오르트산 3차 아민염과 카르니틴 염산염의 산염기 교환 반응을 수행하여 단일 용매 내에서 결정형의 카르니틴 오르트산염을 고수율로 제공하는데 있다.
오르트산은 정제수 또는 유기용매에 용해가 어려운 난용성 물질로서, 유리산 이외에 판매되고 있는 오르트산 나트륨염, 오르트산 포타슘염 또한 난용성 물질이다. 오르트산 및 오르트산 염화물을 용해시키기 위해서는 과량의 정제수, 예를 들면 정제수 40 내지 50배에서 용해가 된다. 정제수가 많이 사용되면 수율을 높이기 위한 농축 등의 일련의 제조 공정이 필요하기 때문에 산업적으로 어려움이 있다.
본 발명은 오르트산에 3차 아민을 염화물화시켜 정제수 및 유기용매, 구체적으로 메탄올에 매우 잘 용해되도록 하여 불순물 제거에 용이하게 함으로써 산업적 생산에 매우 용이하게 하기 위함이다. 또한, 오르트산 3차 아민염의 제조 반응액인 메탄올 내에서 카르니틴 염산염과 산염기 교환 반응으로 매우 간단하게 고수율 및 고순도의 결정형 카르니틴 오르트산을 얻을 수 있다.
본 발명의 카르니틴 오르트산염의 제조방법은, (1) 반응 용매에 오르트산 및 3차 아민류를 첨가하여 오르트산 3차 아민염을 제조하는 제1단계를 포함한다.
제1단계의 반응 용매는 메탄올을 사용할 수 있다. 제공된 오르트산 3차 아민염은 메탄올 이외에 알콜류, 케톤류, 단일 체인 알칸류, 유기염화 화합물, 유기니트릴 화합물에는 잘 용해되지 않는다.
상기 제1단계에서 첨가되는 3차 아민류는 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 메틸피페리딘, 에틸피페리딘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 제1단계에서 오르트산 1 당량에 대하여 3차 아민류 1 내지 3 당량, 예를 들면 1 내지 2.5 당량, 1 내지 2 당량 또는 1 내지 1.5 당량을 첨가할 수 있다. 3차 아민류가 상기 수치보다 적게 첨가되는 경우에는 오르트산 3차 아민염이 충분히 제조되지 않아 카르니틴 오르트산염의 수율 및 순도가 낮아질 수 있고, 반대로 3차 아민류가 상기 수치보다 많게 첨가되는 경우에는 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
상기 제1단계는 20℃ 내지 60℃, 예를 들면 20℃ 내지 55℃ 또는 20℃ 내지 50℃에서, 0.5 내지 3시간, 예를 들면 0.5 내지 2시간 또는 0.5 내지 1.5시간 동안 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제1단계에서 반응 용매에 오르트산 및 3차 아민류를 첨가한 후, 환류 및 냉각 공정을 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 카르니틴 오르트산염의 제1단계에서 얻어지는 오르트산 3차 아민염의 일 구체예로서, 하기 화학식 1로 표시되는 오르트산 트리에틸아민염 중간체가 제공된다:
[화학식 1]
여기서, TEA는 트리에틸아민을 나타낸다
본 발명의 카르니틴 오르트산염의 제조방법은 (2) 오르트산 3차 아민염에 카르니틴 염산염을 첨가하여 카르니틴 오르트산염을 제조하는 제2단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법은 단일 반응 용매, 구체적으로는 메탄올 내에서 카르니틴 염산염을 가하는 공정만으로 카르니틴 오르트산염을 제조할 수 있으며, 부산물로 생성되는 3차 아민 염산염, 일 구체예에서의 트리에틸아민 염산염은 동일 반응용매 즉, 메탄올에 용해되기 때문에, 결정형으로 석출되는 카르니틴 오르트산염만 여과공정만으로 간단하게 목적물을 제공할 수 있다. 또한, 단일 반응 용매 내에서 제조된 카르니틴 오르트산 염은 환류 및 냉각공정만으로 고수율 및 고순도의 신규 결정형을 제공한다.
제2단계에서 오르트산 3차 아민염 1당량에 대하여 카르니틴 염산염 1당량 내지 1.5 당량을 첨가할 수 있다. 카르니틴 염산염이 상기 수치보다 적게 첨가되는 경우에는 카르니틴 오르트산염의 수율 및 순도가 낮아질 수 있고, 반대로 카르니틴 염산염이 상기 수치보다 많게 첨가되는 경우에는 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
상기 제2단계는 0℃ 내지 10℃, 예를 들면 0℃ 내지 8℃ 또는 0℃ 내지 6℃에서, 0.5 내지 2시간, 예를 들면 0.6 내지 1.8시간 또는 0.8 내지 1.5시간 동안 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제2단계에서 오르트산 3차 아민염에 카르니틴 염산염을 첨가한 후, 환류 및 냉각 공정을 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명의 방법에 따라 제조된 카르니틴 오르트산염이 제공된다.
본 발명의 카르니틴 오르트산염은 DL-카르니틴 오르트산염 또는 L-카르니틴 오르트산염일 수 있으며, Cu-Ka 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절분석 (PXRD)에서 9.6±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 16.8±0.2, 18.8±0.2, 19.5±0.2, 20.7±0.2, 20.9±0.2, 21.7±0.2, 21.9±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 25.0±0.2, 25.7±0.2, 25.9±0.2, 26.8±0.2, 27.1±0.2, 28.7±0.2, 30.2±0.2 및 31.7±0.2에서 2θ회절각 피크를 나타내는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 카르니틴 오르트산염은 시차주사 열량(DSC) 분석에서 흡열개시온도 193℃ ±2℃ 및 흡열온도 197℃ ±2℃를 나타내는 것일 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1] DL-카르니틴 오르트산염의 제조
250 mL 3구 플라스크에 메탄올 50 mL 및 오르트산 10 g을 가하고 실온에서 혼탁용액에 6.5g의 트리에틸아민을 가하여, 용해된 오르트산 트리에틸아민 염화물을 제조하였다.
상기 반응액을 여과하여 불수물을 제거하고 여과액에 카르니틴 염산염 15.2g을 가한 후 용해하여 2시간 환류시키고, 0~5℃ 온도에서 1시간 교반하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하고 메탄올 10ml로 세척한 후, 결정을 45~50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 함량 100.4%, 수율 98%의 카르니틴 오르트산염을 얻었다 (19.9g).
[실시예 2] L-카르니틴 오르트산염의 제조
250 mL 3구 플라스크에 메탄올 50 mL 및 오르트산 10 g을 가하고 실온에서 혼탁용액에 6.5g의 트리에틸아민을 가하여, 용해된 오르트산 트리에틸아민 염화물을 제조하였다.
상기 반응액을 여과하여 불수물을 제거하고 여과액에 L-카르니틴 염산염 15.2g을 가한 후 용해하여 2시간 환류시키고, 0~5℃ 온도에서 1시간 교반하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하고 메탄올 10ml로 세척한 후, 결정을 45~50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 함량 100.2%, 수율 98%의 카르니틴 오르트산염을 얻었다 (19.9g).
[비교예 1] 공개특허공보 제10-2019-0017310호에 개시된 방법에 의한 L-카르니틴 오르트산염의 제조
250 mL 3구 플라스크에 아세톤 100 ml 및 증류수 15ml의 혼합 용매를 가하고 L-카르니틴 10g, 오르트산 유리산 9.68g을 가하여 5시간 환류하였다. 반응용액을 20~25℃로 냉각하여 결정을 석출 시키고 여과한 후, 실온에서 24시간 건조시켜 수율 92%의 흰색 결정 L-카르니틴 오르트산염을 얻었다. (18.1g)
본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형 카르니틴 오르트산염에 대한 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절분석 (PXRD) 결과를 도 1에 나타내었다. 또한, 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형 카르니틴 오르트산염에 대한 시차주사 열량(DSC) 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 상기 도 1 및 도 2의 분석 결과로부터, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물이 신규한 결정형 카르니틴 오르트산염에 해당함을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 실시예 2에서 제조된 L-카르니틴 오르트산염과 비교예 1에서 제조된 L-카르니틴 오르트산염의 용해도 및 혼탁도를 비교한 사진을 도 3에 나타내었다. 기존의 합성법으로 제조된 비교예 1의 경우 용해되지 않은 불순물로 인해 실시예에 비해 혼탁도가 떨어짐을 확인할 수 있다.
Claims (11)
- (1) 반응 용매에 오르트산 및 3차 아민류를 첨가하여 오르트산 3차 아민염을 제조하는 제1단계; 및
(2) 오르트산 3차 아민염에 카르니틴 염산염을 첨가하여 카르니틴 오르트산염을 제조하는 제2단계;를 포함하고,
제1단계의 반응 용매는 메탄올이고, 3차 아민류는 트리에틸아민이며,
제1단계는 20℃ 내지 50℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 수행되고,
제2단계는 0℃ 내지 6℃에서 0.8 내지 1.5시간 동안 수행되는,
카르니틴 오르트산염의 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 제1단계에서 오르트산 1 당량에 대하여 3차 아민류 1 내지 3 당량을 첨가하는, 카르니틴 오르트산염의 제조방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 제2단계에서 오르트산 3차 아민염 1당량에 대하여 카르니틴 염산염 1당량 내지 1.5 당량을 첨가하는, 카르니틴 오르트산염의 제조방법.
- 삭제
- 제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 카르니틴 오르트산염으로서,
Cu-Ka 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절분석 (PXRD)에서 9.6±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 16.8±0.2, 18.8±0.2, 19.5±0.2, 20.7±0.2, 20.9±0.2, 21.7±0.2, 21.9±±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 25.0±0.2, 25.7±0.2, 25.9±0.2, 26.8±0.2, 27.1±0.2, 28.7±0.2, 30.2±0.2 및 31.7±0.2에서 2θ회절각 피크를 나타내는, 카르니틴 오르트산염. - 삭제
- 제8항에 있어서, 시차주사 열량(DSC) 분석에서 흡열개시온도 193℃ ±2℃ 및 흡열온도 197℃ ±2℃를 나타내는, 카르니틴 오르트산염
- 삭제
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