JP2024511286A - 新規なオロチン酸塩中間体を用いたカルニチンオロチン酸塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なオロチン酸塩中間体を用いたカルニチンオロチン酸塩の製造方法に関し、より詳しくは、有機溶媒又は精製水への溶解性が低いオロチン酸に３級アミン類を加えて新規なオロチン酸３級アミン塩を製造した後、カルニチン塩酸塩との酸塩基交換反応を行うことにより、別途の結晶化溶媒を使用することなく、単一の反応溶媒内で不純物を容易に除去し、高収率及び高純度のカルニチンオロチン酸塩を製造できる方法に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、新規なオロチン酸塩中間体を用いたカルニチンオロチン酸塩の製造方法に関し、より詳しくは、有機溶媒又は精製水への溶解性が低いオロチン酸に３級アミン類を加えて新規なオロチン酸３級アミン塩を製造した後、カルニチン塩酸塩との酸塩基交換反応を行うことにより、別途の結晶化溶媒を使用することなく、単一の反応溶媒内で不純物を容易に除去し、高収率及び高純度のカルニチンオロチン酸塩を製造できる方法に関するものである。
カルニチンは、塩基性アミノ酸であるリシン、メチオニン、ＮＨ4
＋を含むビタミンＢ複合体の一つである。カルニチンは、脂肪酸をミトコンドリアで運び、これを分解してエネルギーに変換する非常に重要な酵素である。特に、Ｌ－カルニチンは、体内で生成される内因性物質であり、脂肪の分解に不可欠な役割を果たしている。脂肪がミトコンドリアに吸収されエネルギーとして利用される場合、脂肪酸がミトコンドリアの膜を通過する際に必要な成分である。
カルニチンは、健康機能食品及び医薬品としても使用されている。特に、１次及び２次カルニチン欠乏症、虚血性心疾患による心筋代謝障害、血液透析を受けている末期腎疾患者のカルニチン欠乏症の治療剤として使用されている。一般に、カルニチンは、下記式（Ａ）に示すように分子内塩の形をしており、吸湿性が強いため、他の物質と塩を形成して吸収を阻害することが多い。
特許文献１には、カルニチン化合物の酸付加塩であり、カルニチンの吸水性と安定性が改善されたカルニチン１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を開示している。しかし、医薬品として製造するためには、物質の流動性などの問題を解決する必要がある。しかし、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩は密度が低く、最終医薬品として製造することが困難である。
特許文献２には、肝疾患の治療及び予防のための医薬組成物としてカルニチンとオロチン酸塩が提供されることが開示している。カルニチンオロチン酸塩は、親水性のカルニチンと疎水性のオロチン酸が結合した状態であり、一般的なカルニチンよりも生体利用率が高いため、約１／３の用量でカルニチンと同等の生体利用率を示すことが知られている。
オロチン酸は、ビタミンＢ１３とも呼ばれ、体内で糖質をエネルギーに変換する酵素を合成する際の中間物質として働き、肝臓障害や老化の防止に役立ち、成長促進にも関与することが知られている。さらに、オロチン酸は、医薬品において薬学的に許容される塩として広く使用されている。オロチン酸はいくつかの有益な生理活性が報告されており、疾患モデルで肝炎及び肝癌の予防効果があることが報告されている（非特許文献１）。韓国では、トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）上昇を伴う肝疾患の治療薬として、カルニチンオロチン酸塩を含むＧｏｄｅｘ及びＧａｄｅｎｉｎの商品名で販売されている。
特許文献３には、Ｌ－カルニチンオロチン酸塩の製造方法が開示されているが、オロチン酸からの不純物の除去については開示されていない。親水性のカルニチンとは異なり、オロチン酸は疎水性であり、精製水又は有機溶媒によく溶解しないため、精製が困難である。カルティニンとオロチン酸を薬学的に使用するためには、遊離酸又は塩化物の形で精製する必要がある。しかし、カルニチンとはことなり、オロチン酸は、オロチン酸遊離酸又はオロチン酸塩化物の形、すなわち、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩の形であっても、溶解度が低いため、精製水又は有機溶媒で精製することは困難である。そのため、精製時に過量の精製水又はアルコールを使用しなければならず、結晶化の工程に多くの時間を要し、精製水を使用するための収率も低い。
従って、別途の結晶化溶媒を使用せずに、単一の反応溶媒中で不純物を容易に除去し、高収率及び高純度のカルニチンオロチン酸塩を製造できる方法が依然として求められている。
Orotic Acid: Synthesis, Biochemical Aspects and Physiological Role, Ciha, A., Reutter, W., 1980, Springer
本発明の目的は、有機溶媒又は精製水に難溶なオロチン酸に３級アミン類を加えて新規なオロチン酸３級アミン塩で製造した後、カルニチン塩酸塩との酸塩基交換反応を行うことにより、別途の結晶化溶媒を用いることなく、単一の反応溶媒内で容易に不純物を除去することができる、高収率及び高純度のカルニチンオロチン酸塩を製造することができる方法を提供することである。
前記技術的課題を達成するために、本発明の一側面において、（１）反応溶媒にオロチン酸及び３級アミン類を加えてオロチン酸３級アミン塩を製造する第１工程；及び（２）オロチン酸３級アミン塩にカルニチン塩酸塩を加えてカルニチンオロチン酸塩を製造する第２工程；を含むカルニチンオロチン酸塩の製造方法が提供される。
本発明の別の側面によれば、前記本発明の方法により製造されたカルニチンオロチン酸塩が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、下記式（１）
（式中、ＴＥＡは、トリエチルアミンを表す。）で示されるオロチン酸トリエチルアミン塩中間体が提供される。
本発明によるカルニチンオロチン酸塩の製造方法は、単一の反応溶媒中で不純物の除去工程が容易な親水性の新規中間体であるオロチン酸３級アミン塩を用いて、カルニチン塩酸塩と酸塩基交換反応のみによって高収率及び高純度の結晶形カルニチンオロチン酸塩を提供することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のカルニチンオロチン酸塩の製造方法は、（１）反応溶媒にオロチン酸及び３級アミン類を添加してオロチン酸３級アミン塩を製造する第１工程；及び（２）オロチン酸３級アミン塩にカルニチン塩酸塩を添加してカルニチンオロチン酸塩を製造する第２工程；を含む。
一実施形態において、本発明のカルニチンオロチン酸塩の製造方法は、下記反応スキーム１に示すように行うことができる。
＜反応スキーム１＞
＜反応スキーム１＞
本発明は、精製水又は有機溶媒への溶解性が悪く不純物の除去が困難なオロチン酸から、新規な中間体であるオロチン酸３級アミン塩を製造し、有機溶媒に溶解して不純物を除去した後、前記オロチン酸３級アミン塩とカルニチン塩酸塩との酸塩基交換反応を行うことにより、単一の溶媒内で結晶形のカルニチンオロチン酸塩を高収率で提供することにある。
オロチン酸は、精製水又は有機溶媒に溶解し難しい難溶性物質であり、遊離酸以外に販売されているオロチン酸ナトリウム塩、オロチン酸カリウム塩も難溶性物質である。オロチン酸及びオロチン酸塩化物を溶解させるためには、過量の精製水、例えば、精製水４０～５０倍量に溶解する。精製水が多量に使用すると、収率を高めるための濃縮などの一連の製造工程が必要となるため、工業的に困難である。
本発明は、オロチン酸に３級アミンを塩素化することにより、精製水及び有機溶媒、具体的にメタノールに非常に溶けやすくし、不純物の除去を容易にすることで、工業的生産を容易にすることを目的としている。また、オロチン酸３級アミン塩の製造反応液であるメタノール中でカルニチン塩酸塩と酸塩基交換反応を行うことにより、極めて簡単に高収率及び高純度の結晶形のカルニチンオロチン酸を得ることができる。
本発明のカルニチンオロチン酸塩の製造方法は、（１）反応溶媒にオロチン酸及び３級アミン類を加えてオロチン酸３級アミン塩を製造する第１工程を含む。
第１工程の反応溶媒としては、メタノールを使用することができる。提供されたオロチン酸３級アミン塩は、メタノール以外のアルコール類、ケトン類、一本鎖アルカン、有機塩化化合物、有機ニトリル化合物にはよく溶解しにくい。
前記第１工程で加えられる３級アミン類は、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン、エチルピペリジン及びそれらの組み合わせからなる群から選ぶことができる。
前記第１工程では、１当量のオロチン酸に対して、３級アミン類１～３当量、例えば、１～２．５当量、１～２当量又は１～１．５当量を加えることができる。３級アミン類の添加量が、前記値より少ないと、オロチン酸３級アミン塩が十分に製造されないため、カルニチンオロチン酸塩の収率及び純度が低下することがある。逆に、３級アミン類の添加量が前記値より多いと、さらなる効果が得られない。
前記第１工程は、２０℃～６０℃、例えば２０℃～５５℃又は２０℃～５０℃で、０．５～３時間、例えば０．５～２時間又は０．５～１．５時間行うことができる。
一実施形態において、前記第１工程で反応溶媒にオロチン酸及び３級アミン類を添加した後、還流及び冷却工程をさらに行ってもよい。。
本発明のさらに別の側面によれば、本発明のカルニチンオロチン酸塩の製造方法の第１工程で得られるオロチン酸３級アミン塩の具体例として、下記式（１）
（式中、ＴＥＡは、トリエチルアミンを表す。）で示されるオロチン酸トリエチルアミン塩中間体が提供される。
本発明のカルニチンオロチン酸塩の製造方法は、（２）オロチン酸３級アミン塩にカルニチン塩酸塩を加えてカルニチンオロチン酸塩を製造する第２工程を含む。
本発明の製造方法は、単一の反応溶媒、具体的にはメタノール中にカルニチン塩酸塩を加える工程だけでカルニチンオロチン酸塩を製造することができる。副産物として生成される３級アミン塩酸塩、一実施形態では、トリエチルアミン塩酸塩は同じ反応溶媒、すなわち、メタノールに溶解するため、結晶形態で析出したカルニチンオロチン酸塩のみをろ過工程を介して目的生成物として得ることができる。また、単一の反応溶媒で製造されたカルニチンオロチン酸塩は、還流及び冷却工程のみを介して高収率及び高純度の新しい結晶形を提供する。
第２工程では、１当量のオロチン酸３級アミン塩に対して、カルニチン塩酸塩１当量～１．５当量を加えることができる。カルニチン塩酸塩が前記値より少ないと、カルニチンオロチン酸塩の収率及び純度が低くなることがある。逆に、カルニチン塩酸塩が前記値より多いと、さらなる効果が得られない。
前記第２工程は、０℃～１０℃、例えば０℃～８℃又は０℃～６℃で、０．５～２時間、例えば０．６～１．８時間又は０．８～１．５時間行うことができる。
一実施形態において、前記第２工程でオロチン酸３級アミン塩にカルニチン塩酸塩を加えた後、還流及び冷却工程をさらに行うことができる。
本発明の別の側面によれば、前記本発明の方法により製造されたカルニチンオロチン酸塩が提供される。
本発明のカルニチンオロチン酸塩は、ＤＬ－カルニチンオロチン酸塩又はＬ－カルニチンオロチン酸塩であってもよく、Ｃｕ－Ｋａ放射線を使用するＸ線粉末回折分析（ＰＸＲＤ）では、９．６±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１６．８±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、２０．７±０．２、２０．９±０．２、２１．７±０．２、２１．９±０．２、２４．２±０．２、２４．５±０．２、２５．０±０．２、２５．７±０．２、２５．９±０．２、２６．８±０．２、２７．１±０．２、２８．７±０．２、３０．２±０．２及び３１．７±０．２に２θ回折角ピークを示してもよい。
また、本発明のカルニチンオロチン酸塩は、示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、吸熱開始温度１９３℃±２℃及び吸熱温度１９７℃±２℃を示すことができる。
以下の実施例及び比較例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１：ＤＬ－カルニチンオロチン酸塩の製造
２５０ｍＬの３口フラスコにメタノール５０ｍＬ及びオロチン酸１０ｇを加え、その混濁溶液に室温で６．５ｇのトリエチルアミンを加えて、溶解オロチン酸トリエチルアミンクロリドを製造した。
前記反応液をろ過して不純物を除去し、ろ液にカルニチン塩酸塩１５．２ｇを加えて溶解し、２時間還流し、０～５℃で１時間撹拌して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、メタノール１０ｍＬで洗浄した後、結晶を４５～５０℃で１２時間真空乾燥し、含量１００．４％、収率９８％のカルニチンオロチン酸塩を得た（１９．９ｇ）。
実施例２：Ｌ－カルニチンオロチン酸塩の製造
２５０ｍＬの３口フラスコにメタノール５０ｍＬ及びオロチン酸１０ｇを加え、混濁溶液に室温で６．５ｇのトリエチルアミンを加えて、溶解したオロチン酸トリエチルアミンクロリドを製造した。
前記反応液をろ過して不純物を除去し、ろ液にＬ－カルニチン塩酸塩１５．２ｇを加えて溶解し、２時間還流し、０～５℃で１時間撹拌して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、メタノール１０ｍＬで洗浄した後、結晶を４５～５０℃で１２時間真空乾燥し、含量１００．２％、収率９８％のカルニチンオロチン酸塩を得た（１９．９ｇ）．
比較例１：韓国特開第１０－２０１９－００１７３１０号に開示された方法によるＬ－カルニチンオロチン酸塩の製造
２５０ｍＬの３口フラスコにアセトン１００ｍＬ及び蒸溜水１５ｍＬの混合溶媒を加え、Ｌ－カルニチン１０ｇとオロチン酸遊離酸９．６８ｇを加え、５時間還流した。反応溶液を２０～２５℃に冷却して結晶を析出させ、ろ過し、室温で２４時間乾燥することにより、白色結晶のＬ－カルニチンオロチン酸塩を収率９２％（１８．１ｇ）で得た。
本発明の実施例１で製造された結晶形カルニチンオロチン酸塩に対するＣｕ－Ｋａ放射線を用いたＸ線粉末回折分析（ＰＸＲＤ）結果を図１に示した。また、本発明の実施例１で製造された結晶形カルニチンオロチン酸塩に対する示差走査熱量（ＤＳＣ）分析結果を図２に示した。前記図１及び図２の分析結果から、本発明の方法に従って製造した化合物は、新規な結晶形カルニチンオロチン酸塩に該当することが確認された。
また、本発明の実施例２で製造されたＬ－カルニチンオロチン酸塩と比較例１で製造されたＬ－カルニチンオロチン酸塩の溶解度及び濁度を比較した写真を図３に示した。従来の合成法により製造された比較例１の場合、未溶解の不純物により、実施例に比べて濁度が低いことが確認できた。
Claims (11)
- カルニチンオロチン酸塩の製造方法であって、
（１）反応溶媒にオロチン酸及び３級アミン類を加えてオロチン酸３級アミン塩を製造する第１工程；及び
（２）オロチン酸３級アミン塩にカルニチン塩酸塩を加えてカルニチンオロチン酸塩を製造する第２工程；
を含むカルニチンオロチン酸塩の製造方法。 - 第１工程の反応溶媒が、メタノールである請求項１に記載のカルニチンオロチン酸塩の製造方法。
- 第１工程の３級アミン類が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン、エチルピペリジン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載のカルニチンオロチン酸塩の製造方法。
- 第１工程において、１当量のオロチン酸に対して、３級アミン類１～３当量を加える請求項１に記載のカルニチンオロチン酸塩の製造方法。
- 第１工程が、２０℃～６０℃で０．５～３時間行われる請求項１に記載のカルニチンオロチン酸塩の製造方法。
- 第２工程において、オロチン酸３級アミン塩１当量に対して、カルニチン塩酸塩１当量～１．５当量を加える請求項１に記載のカルニチンオロチン酸塩の製造方法。
- 第２工程が、０℃～１０℃で０．５～２時間行われる請求項１に記載のカルニチンオロチン酸塩の製造方法。
- 請求項１～７のいずれか１項に記載の方法により製造されたカルニチンオロチン酸塩。
- Ｃｕ－Ｋａ放射線を使用するＸ線粉末回折分析（ＰＸＲＤ）において、９．６±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１６．８±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、２０．７±０．２、２０．９±０．２、２１．７±０．２、２１．９±０．２、２４．２±０．２、２４．５±０．２、２５．０±０．２、２５．７±０．２、２５．９±０．２、２６．８±０．２、２７．１±０．２、２８．７±０．２、３０．２±０．２及び３１．７±０．２で２θ回折角ピークを示す請求項８に記載のカルニチンオロチン酸塩
- 示差走査熱量（ＤＳＣ）分析における吸熱開始温度１９３℃±２℃及び吸熱温度１９７℃±２℃を示す請求項８に記載のカルニチンオロチン酸塩
- 下記式（１）
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