CN1092194C - 二氨基嘧啶,含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途 - Google Patents

二氨基嘧啶,含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途 Download PDF

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Abstract

通式I的二氨基嘧啶类其中或者R1表示直链的C5-10-烷基，支链的C3-5-烷基，C3-6-环烷基或C3-5-ω-羧烷基而R2和R3表示C1-5-烷基；或者R1表示氢，R2表示C3-5-ω-羧烷基而R3表示C1-5-烷基；和它们的药物可接受的酸加成盐具有抗菌特性并且可用于控制和预防传染病。

Description

二氨基嘧啶，含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途
本发明涉及通式I的化合物其中，或者R1表示直链的C5-10-烷基、支链的C3-5-烷基、C3-6-环烷基或C3-5-ω-羧烷基而R2和R3表示C1-5-烷基；或者R1表示氢、R2表示C3-5-ω-羧烷基而R3表示C1-5-烷基；以及它们的药物可接受的酸加成盐。
这些化合物是新的并且具有宝贵的抗菌特性。它们可用于控制或预防传染性疾病。尤其是，它们表现出显著的抗细菌活性，甚至对多重耐药性的革兰氏阳性菌株以及对机会致病菌如卡氏肺囊虫。该化合物还可与已知的抗菌活性物质联合给药，并因此表现出协同作用。典型的联合伙伴是例如磺胺，它们可以以不同的比例与式I的化合物或它们的盐混合。
本发明的目的是式I的化合物、它们易水解的酯和药物可接受的盐本身以及作为治疗活性物质的用途；基于这些物质的药物，选择性地与磺胺联合，以及它们的生产；这些物质作为药物的用途和抗细菌活性药物的生产；以及式I化合物和它们的药物可接受的盐类的生产和用于其生产的中间体。
术语C1-5、C3-5和C5-10表示上述基团中碳原子的数目。C1-5-烷基基团的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和其异构体以及正戊基和其异构体。环丙基、环丁基、环戊基和环己基是C3-6-环烷基基团的例子。正戊基、正己基和正庚基是直链的C5-10-烷基基团的例子。异丙基、仲丁基和戊基是支链的C3-5-烷基基团的例子。ω-羧丙基是一个优选的C3-5-ω-羧烷基基团。
一组优选的式I化合物包括那些其中R1表示直链C5-10-烷基、支链C3-5-烷基、C3-6-环烷基或C3-5-ω-羧烷基。
可根据本发明生产式I的化合物，通过
a)环化式(II)化合物
Figure C9619878300061
其中R1、R2和R3具有上面的意义；或者b)将式(III)的化合物
Figure C9619878300062
其中R1、R2和R3具有上面的意义而X代表一离去基团，与胍反应并解离除去存在的保护基，而且，如果希望，把一种如此获得的式I的化合物转化成一种药用盐。
根据各种方法a)的环化可按照在某种意义上本身已知的方法进行，例如通过加热式II的化合物，方便地在高沸点溶剂如N，N-二乙基苯胺、聚乙二醇400、硝基苯、邻二氯苯或二苯醚中，例如达到约180-220℃；或通过在一种氯化了的溶剂中在约20-120℃用银或汞盐处理它，在这方面参看W.K.Anderson和E.J.Lavoie，有机化学杂志，38，3832(1973)，化学评论，84，221-223(1984)以及S.M.Daluge，P.M.skonezny，EP 0051879(11.11.1981)。
根据各种方法b)的反应还可按照在某种意义上本身已知的方式进行(参看例如P.S.Manchand等人，有机化学杂志，57，3531-3535(1992))。烷氧基如甲氧基、芳氨基如苯氨基和吗啉代是离去基团X的例子。
式I的化合物，它与有机和无机酸形成药物可接受的酸加成盐。式I的化合物的酸加成盐的例子是与无机酸的盐，例如氢卤酸如氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等，与有机磺酸的盐，例如与烷基-和芳基磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等，以及与有机羧酸的盐，例如与乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸等。
含一个羧基的式I的化合物还与碱形成药物可接受的盐。这样的式I化合物的盐的例子是碱金属盐，例如钠和钾盐、铵盐，与有机碱的盐，例如与胺如二异丙基胺、苄基胺、二苄基胺、三乙醇胺、三乙胺、N，N-二苄基-1，2-乙二胺、N-甲基吗啉、吡啶、哌嗪、N-乙基哌啶、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因，或与氨基酸如精氨酸和赖氨酸。
式II和III的化合物是新的，而且也是发明的目的。它们可根据下面的反应流程图制备，其中R1、R2，R3和X具有上面的意义。
                反应流程图1
Figure C9619878300081
反应A1
此反应可按照本身已知的方法进行(参看例如O.Mitsunobu，合成1981，1)。优选在惰性溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，在-10℃到+50℃的温度范围，在三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下进行。当可使用炔丙基卤或相应于醇(2)的甲苯磺酸酯的情况下，还可进行通常的酚基基团的烷基化(参看反应D3)。反应B1
此反应还可按照本身已知的方法，与上述的生产式I化合物的各种方法a)相似地进行。反应C1
此反应也可按照本身已知的方法进行。优选在惰性溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等等，在20℃到100℃的温度范围，在强碱如叔丁基钾或氢化钠的存在下进行，参看例如P.S.Manchand等，有机化学杂志，57，3531-3535(1992)。
                       反应流程图2反应A2
此反应也可按照本身已知的方法进行(参看D.R.M.Walton和F.Waugh，有机金属化学杂志，37，45(1972)和K.C.Nicolaou等，美国化学会志，106，3548(1984))。优选在惰性溶剂如二氯甲烷中，在-30℃到0℃的温度范围，在化学计算量的氯化铝和双(三甲基甲硅烷基)-乙块的存在下进行。反应B2
此反应也可按照本身已知的方法进行(参看A.L.Gemal和J.-L.Luche，美国化学会志，103，5454(1981))。反应C2
此反应也可按照本身已知的方法进行。反应D2
此反应也可按照本身已知的方法进行，参看J.A.Katzenellenbogen等，有机化学杂志，54，2624(1991)  (对R4＝四甲基甲硅烷基)和K.Mori等，liebigs Ann.1991，529。
                反应流程图3
Figure C9619878300101
反应A3
此反应与反应A1类似地进行。
起始原料(8)是已知的，参看L.Jurd，美国化学会志，81，4606  (1959)  。反应B3
此反应也可按照本身已知的方法进行。优选地，化合物(9)在惰性溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中用质子酸如盐酸、硫酸或三氟乙酸在水的存在下在20℃到100℃的温度范围处理。反应C3
在化合物(11)中4-羟基基团的选择性烷基化可通过与烷基碘在弱碱如碳酸氢钠的存在下在0℃到30℃在对质子惰性的偶极溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应完成。反应D3
此反应也可按照本身已知的方法进行。它可用烷基卤或者在惰性溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等等中，在10℃到50℃的温度范围，在强碱如叔丁基钾或氢化钠的存在下进行，或者在极性溶剂如丙酮、2-丁酮等等中，在50℃到100℃的温度范围，在碳酸钾的存在下进行。反应E3
此反应也可按照本身已知的方法，与上面涉及的各种方法a)类似地进行。反应F3
此反应可按照本身已知的方法以一步或以两步进行。一步法(参看R.Kanazawa和T.Tokoroyama，合成1976，526)优选在-30℃到10℃进行。两步法包括用氢化铝如DIBALH或REDAL彻底还原成相应的醇和随后用活性二氧化锰或通过Swern氧化用二甲亚砜/草酰氯重新氧化成醛。反应G3
此反应与反应C1相对应。
式II的化合物可从式
Figure C9619878300121
的化合物制备，而且式(2)的化合物类似于反应A1。
式II的化合物可从式(2)和(14)的化合物与反应A1类似地制备。
Figure C9619878300122
此外，化合物II和III的制备叙述于实施例中。
如已述及的，式I的化合物及其药物可接受的盐具有宝贵的抗细菌特性。它们对大量的病原微生物如金黄色葡萄球菌、卡氏肺囊虫等依靠其在抑制细菌的二氢叶酸还原酶(DHFR)方面的作用而显示活性。
这种酶的抑制作用是作为抗细菌活性的量度。其确定是利用Baccanari和Joyner的方法(生物化学，20，1710(1981))；还参看P.G.Hartman等，FEB 242，157-160(1988)。
IC50值(抑制50％酶的浓度)通过曲线图解确定。
下表包含由式I所定义的化合物类的代表性化合物所获得的并在上面的试验中确定的抑制浓度。给出了对纯化了的参照菌株金黄色葡萄球菌ATCC 25923的DHFR以及对纯化了的多重耐药性菌株金黄色葡萄球菌157/4696的DHFR的IC50值(μM)。第三栏表示对纯化了的机会致病菌卡氏肺囊虫的DHFR的IC50值(μM)。还给出了三甲氧苄二氨嘧啶(TMP)的抑制常数作为对照。
  化合物实施例序号 金黄色葡萄球菌ATCC 25923 金黄色葡萄球菌157/4696   卡氏肺囊虫
    6     0.005     0.770     0.220
    7     0.016     0.850     2.800
    8     0.001     1.000     1.000
    9     0.001     0.900     3.000
    10     0.005     0.520     0.040
   TMP     0.007     2.250     5.500
根据发明的产品可用作药物，例如以药物制剂的形式经肠的或不经肠的给药。例如，根据发明的产品可口服，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂和悬浮液的形式，直肠地，例如以栓剂的形式，或不经肠的，例如以注射液的形式给药。
药物制剂的生产可以用本领域任何熟练技术人员所熟悉的方式进行，通过把根据发明的物质，可选择性地与其它治疗上有用的物质联合，与适当的、无毒、惰性、治疗上可配伍的固体或液体载体物质以及，如果需要，通常的药物辅料一起制成盖仑氏给药形式。
无机和有机载体物质都适合作这样的载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体物质。适于软明胶胶囊的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据有效成分的特性，在软明胶胶囊的情况下不需要任何载体)。适合于生产溶液和糖浆的载体物质是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适合于注射液的载体物质是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合于栓剂的载体物质是，例如，天然的或硬化的油、蜡、脂肪以及半液体或液体多元醇。
通常的防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料要进行考虑。
对不经肠的给药，式I的化合物和它们的盐分别优选以冻干品和干燥粉末提供，用来以通常的载体如水或等渗的盐水稀释。
式I的化合物表现出高抗细菌活性和，分别地，与磺胺联合的显著的协同作用以及好的耐受性。它们抑制细菌的二氢叶酸还原酶并且加强磺胺如磺胺异噁唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺甲基异噁唑、4-磺胺基-5，6-二甲氧基-嘧啶、2-磺胺基-4，5-二甲基-嘧啶或磺胺喹噁啉、磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、2-磺胺基-4，5-二甲基-异噁唑以及其它与叶酸的生物合成有关的酶抑制剂如蝶啶衍生物的抗细菌活性。
根据本发明的一种或更多种化合物与磺胺的这种联合要考虑人用药的口服、直肠和不经肠的给药。化合物I与磺胺的比例可在广泛的范围内变化；它等于，例如在1∶40(重量份)到1∶1(重量份)之间；优选的比例是1∶10到1∶2。
因此，例如，一个药片可含80mg的一种根据本发明的化合物I和400mg的磺胺甲基异噁唑，对儿童一片药片可含20mg的一种根据本发明的化合物I和100mg的磺胺甲基异噁唑；糖浆(每5ml)可含40mg的化合物I和200mg的磺胺甲基异噁唑。
对成年人考虑根据本发明的式I的化合物的一日剂量大约是0.2g到约2g。
下面的实施例更详细地阐述发明。实施例1-4叙述式II和III的起始原料的制备，而实施例5-10的叙述式I的化合物的生产。给出的温度为摄氏温度。
实施例1
化合物(2)的制备：
a)在氩气氛下将29.3g的氯化铝(III)悬浮于300ml的二氯甲烷中并冷却至-30℃。在15分钟内于-30℃加44.2ml双(三甲基甲硅烷基)乙炔和18.3ml环丙烷甲酰氯的溶液。使反应混合物加温至-10℃，倾倒入250ml 3N HCL和500g冰的剧烈搅拌的混合物中，再搅拌10分钟，最后用2×750ml己烷萃取。有机相连续地用每次750ml的饱和NaCl、NaHCO3和NaCl洗涤。干燥有机相并蒸发。在95℃/14毫巴蒸馏粗产物得到无色油状  1-环丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-酮。
b)向在170ml甲醇中的16.6g的(RS)-1-环丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-酮的溶液中加37.3g氯化铈七水化合物，在20℃搅拌混合物直到全部溶解。然后小心地分批加1.9g硼氢化钠，以避免过多的发泡。产生的白色悬浮液冷却至10℃，用50ml 1N HCl处理，然后用150ml冰-水稀释。此混合物用2×400ml己烷萃取。己烷相用300ml冰-水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在106℃/14毫巴蒸馏粗产物得到浅黄色油状(RS)-1-环丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇。
c)将7.8g(RS)-1-环丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇溶解于80ml的甲醇中，用0.64g碳酸钾处理并在20℃搅拌3小时。然后，于200毫巴/40℃在旋转蒸发仪上除去甲醇。将残余物溶解于80ml乙醚中并用80ml冰-水萃取。粗产物在14毫巴/60℃蒸馏(危险，爆炸！)。得到无色油状(RS)-1-环丙基-丙-2-炔-1-醇。
d)与实施例1a)类似，从戊二酸一甲酯酰氯得到了5-氧代-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯。
e)与实施例1b)类似，从5-氧代-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯得到了(RS)-5-羟基-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯。
f)与实施例1c)类似，从(RS)-5-羟基-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯得到了(R)-5-羟基-庚-6-炔酸甲酯。
实施例2
化合物(3)的制备：
a)在氩气下将7.3g 3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲醛、6.9g(RS)-1-环丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇和10.5g三苯膦溶解于60ml甲苯中并冷却至5℃。在50分钟内于5℃向其中缓慢滴加在20ml甲苯中的6.9ml偶氮二羧二乙酯的溶液。产生的反应混合物直接在硅胶上在甲苯中色谱法分离。得到4.2g的黄色油状物(HPLC 80％)。将其溶于40ml甲醇中并在20℃用553mg碳酸钾搅拌3小时。用每次2×50ml的乙酸乙酯和水进行萃取。为了结晶，将其溶于10ml热的乙酸乙酯中，然后用20ml己烷稀释。得到(RS)-3-(1-环丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛，为白色晶体。
b)在氩气下将63.6g 3，4-二甲氧基-5-羟基-苯甲酸甲酯(E.Spath和H.Poder，Monatsh.fur Chemie，43，93(1923))、38.5g(RS)-1-环丙基-丙-2-炔-1-醇和118g三苯膦溶解于600ml甲苯中并冷却至5℃。在90分钟内于5℃向其中缓慢滴加在150ml甲苯中的70ml偶氮二羧酸二乙酯的溶液。混合物在5℃再搅拌1小时，在20℃搅拌3小时。然后，在旋转蒸发仪上蒸除300ml甲苯，得到的悬浮液在冰浴中搅拌30分钟。滤除分离的氧化三苯膦，滤液蒸发。产生的油状物用己烷/乙酸乙酯4∶1，然后3∶1在硅胶上进行色谱分离。从乙醚和己烷中进行结晶。得到(RS)-3-(1-环丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯，为白色晶体。
c)与实施例2a)类似，从(RS)-5-羟基-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯得到了(RS)-5-(5-甲酰基-2，3-二甲氧基-苯氧基)-庚-6-炔酸甲酯。
d)与实施例2a)类似，从(RS)-1-辛炔-3-醇得到了(RS)-3，4-二甲氧基-5-(1-戊基-丙-2-炔基氧基)-苯甲醛。
e)与实施例2a)类似，从(RS)-4-甲基-1-戊炔-3-醇得到了(RS)-3-(1-异丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛。
f)与实施例2a)类似，从(RS)-5-甲基-1-己炔-3-醇得到了(RS)-3-(1-异丁基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛。
实施例3
化合物(4)的制备：
a)将33.5g(RS)-3-(1-环丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯溶解于330ml的N，N-二乙基苯胺中，在氩气下加热至200℃并在200℃再搅拌5小时。于90℃/1毫巴蒸除溶剂，萃取残余物：2×1.5升乙醚，2×1.5升1N HCl，2×1.5升饱和NaCl。得到的油状物用甲苯，然后甲苯/乙酸乙酯9∶1通过硅胶色谱法纯化。从乙醚和己烷中进行结晶。得到(RS)-2-环丙基-7、8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-羧酸甲酯，为白色晶体。
b1)将2.4g(RS)-3-(1-环丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛溶解于20ml N，N-二乙基苯胺中，在氩气下加热至200℃并在200℃再搅拌1小时。于90℃/1毫巴蒸除溶剂，萃取残余物：2×100ml乙醚，2×100ml 1N HCl，2×100ml饱和NaCl。粗产物分别用二氯甲烷和乙酸乙酯/己烷5∶1通过两次硅胶色谱法纯化。得到(RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛，为棕色油状物(HPLC 96％)。
b2)在氩气下于1小时内滴加48ml吗啉在50ml甲苯中的溶液于冰冷的用200ml甲苯稀释了的143ml的二氢化-双-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(在甲苯中3.5M)的溶液中。然后产生的还原溶液在氩气下于1小时内滴加到冷却至-35℃的在200ml甲苯中的46g的(RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-羧酸甲酯的溶液中，混合物在-15℃再搅拌4小时。通过小心地加入40ml3N NaOH使反应终止并让混合物加热。萃取：3×600ml冰-水、1×600ml甲苯。色谱法：硅胶，己烷/乙酸乙酯5∶1。从乙醚/己烷中结晶。得到了(RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛，为固体。
c)与实施例3a)类似，从(RS)-5-(5-甲酰基-2，3-二甲氧基-苯氧基)-庚-6-炔酸甲酯得到了(RS)-4-(5-甲酰基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸甲酯。
d)在氩气下将1.5g(RS)-4-(5-甲酰基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸甲酯溶解于10ml四氢呋喃中，然后用1ml 1N NaOH处理并在20℃搅拌1.5小时。反应混合物用9ml 1NHCl酸化，用NaCl饱和并用2×20ml乙酸乙酯萃取。粗产物在乙酸乙酯中在硅胶上进行色谱法分离并从甲苯/己烷1∶1中色谱分离。得到了(RS)-4-(5-甲酰基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸，为白色晶体。
e)与实施例3a)类似，从(RS)-3，4-二甲氧基-5-(1-戊基-丙-2-炔基氧基)-苯甲醛得到了(RS)-7，8-二甲氧基-2-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛。
f)与实施例3a)类似，从(RS)-3-(1-异丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛得到了(RS)-2-异丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛。
g)与实施例3a)类似，从(RS)-3-(1-异丁基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛得到了(RS)-2-异丁基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛。
实施例4
式III的化合物的制备：
在氩气下将30g(RS)-2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛和17.5g 3-苯胺基丙腈溶解于300ml二甲亚砜中，冷却至10℃并分批用13.5g叔丁基钾处理。随后，将混合物在10℃再搅拌1小时，在20℃搅拌5小时。为了处理，将混合物倾倒到3升的冰/水上并萃取：2×3升乙酸乙酯，2×3升水。粗产物用己烷/乙酸乙酯5∶1到2∶1通过硅胶色谱法纯化并从己烷/乙酸乙酯中结晶。得到了(RS)-3-苯胺基-2-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基)丙烯腈，为白色晶体，m.p.140℃。
实施例5
将1.45g盐酸胍溶解于20ml乙醇中，与1.7g叔丁基钾搅拌15分钟，然后滤过Dicalite(一种过滤机预涂层)。滤液加到2g(RS)-3-苯胺基-2-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)丙烯腈中，混合物回流沸腾8小时。在冷却时产物同时结晶出来。从90ml乙醇中重结晶得到(RS)-5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，为白色晶体，m.p.229℃。
实施例6
与实施例4和5类似，从(RS)-4-(5-甲酰基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸得到了(RS)-4-〔5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基〕-丁酸，m.p.124℃。
实施例7
与实施例4和5类似，从(RS)-7，8-二甲氧基-2-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛得到了(RS)-5-(7，8-二甲氧基-2-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.188℃。
实施例8
与实施例4和5类似，从2-异丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛得到了(RS)-5-(2-异丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.223℃。
实施例9
与实施例4和5类似，从(RS)-2-异丁基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛得到了(RS)-5-(2-异丁基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.214℃。
实施例10
与实施例4和5类似，从4-(5-甲酰基-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基)-丁酸叔丁酯通过4-〔5-(2-氰基-3-苯基氨基-烯丙基)-8-甲氧基-2H-色烯-7-基氧基〕-丁酸叔丁酯得到了4-〔5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸，m.p.250℃。
实施例A
片剂
磺胺甲基异噁唑                         400mg
式I的化合物，例如4-〔5-
(2，4-二氨基嘧啶-5-基
甲基)-8-甲氧基-2H-1-
苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸               80mg
PRIMOJEL(淀粉衍生物)                   6mg
POVIDONE K30(聚乙烯吡咯烷酮)           8mg
硬脂酸镁                               6mg
                总重量                 500mg
           实施例B
式I的化合物，例如，4-〔5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸                      100mg玉米淀粉                                    15mg滑石                                        3mg硬脂酸镁                                    2mg
                                        120mg

Claims (7)

1.通式I的化合物
Figure C9619878300021
其中，或者R1表示C3-6-环烷基或C3-5-ω-羧烷基而R2和R3表示C1-5-烷基；或者R1表示氢，R2表示C3-5-ω-羧烷基而R3表示C1-5-烷基；和它们的药物可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示C3-6-环烷基或C3-5-ω-羧烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其为
(RS)-5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，
(RS)-4-〔5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基〕-丁酸，和
4-〔5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸。
4.式III的化合物其中R1，R2和R3具有权利要求1中所给出的意义而X代表一离去基团。
5.一种生产权利要求1-3的化合物的方法，此方法包括a)环化式II的化合物
Figure C9619878300031
其中R1、R2和R3具有上面的意义；或者b)将式III的化合物
其中R1，R2和R3具有上面的意义而X代表一离去基团，与胍反应并解离除去存在的保护基，而且，如果希望，把这样得到的式I的化合物转化成药用盐。
6.含有根据权利要求1-3任何一个的化合物和治疗惰性的载体的药物。
7.根据权利要求1-3任何一个的化合物在生产抗菌活性的药物中的用途。
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