DE69618986T2 - Diaminopyrimidine, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als antibakterielle mittel - Google Patents

Diaminopyrimidine, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als antibakterielle mittel

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • worin R¹ geradkettiges C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;&submin;&sub5;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub5;-ω-Carboxyalkyl bedeutet und R² und R³ C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • 2,4-Diaminopyrimidine mit antibakterizider Wirkung werden in EP-A-0051879 beschrieben.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind neu und haben wertvolle antibiotische Eigenschaften. Sie können bei der Bekämpfung oder Verhinderung von infektiösen Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte antibakterielle Wirkung auch gegen multiresistente Gram-positive Stämme und gegen opportunistische Pathogene, wie beispielsweise Pneumocystis carinii. Die Verbindungen können auch in Kombination mit bekannten antibakteriell wirksamen Substanzen verabreicht werden und dann synergistische Wirkungen zeigen. Typische Kombinationspartner sind beispielsweise Sulfonamide, die in verschiedenen Anteilen mit den Verbindungen der Formel I oder deren Salzen angemischt sein können.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, ihre leicht hydrolysierbaren Ester und pharmazeutisch verträglichen Salze an sich und zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen, Arzneimittel, die auf diesen Substanzen basieren, gegebenenfalls in Kombination mit Sulfonamiden, und deren Herstellung, die Verwendung dieser Substanzen zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Arzneimitteln sowie die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Zwischenprodukte für deren Herstellung.
  • Die Begriffe C&sub1;&submin;&sub5;, C&sub3;&submin;&sub5; und C&sub5;&submin;&sub1;&sub0; bedeuten die Anzahl an Kohlenstoffatomen in den in Frage kommenden Gruppen. Beispiele für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isomere davon und n-Pentyl und Isomere davon. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind Beispiele für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppen. n-Pentyl, n-Hexyl und n- Heptyl sind Beispiele für geradkettige C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppen. Isopropyl, sec-Butyl und Amyl sind Beispiele für verzweigte C&sub3;&submin;&sub5;-Alkylgruppen. ω-Carboxypropyl ist eine bevorzugte C&sub3;&submin;&sub5;-ω- Carboxyalkylgruppe.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung hergestellt werden durch
  • a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel
  • worin R¹, R² und R³ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen; oder
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R¹, R² und R³ die vorstehend genannte Bedeutung aufweisen und X eine Abgangsgruppe wiedergibt, mit Guanidin und Abspalten von vorliegenden Schutzgruppen und, falls erwünscht, Umwandeln einer so erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz.
  • Die Cyclisierung gemäß Verfahrensvariante a) kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel II, zweckmäßigerweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie N,N-Diethylanilin, Polyethylenglycol 400, Nitrobenzol, o-Dichlorbenzol oder Diphenylether, beispielsweise auf etwa 180-220ºC, oder durch Behandeln desselben mit einem Silber- oder Quecksilbersalz in einem chlorierten Lösungsmittel bei etwa 20-120ºC, siehe in dieser Hinsicht W.K. Anderson und E.J. LaVoie, J. Org. Chem., 38, 3832 (1973), Chem. Reviews 84, 221-223 (1984) und S.M. Daluge, P.M. Skonezny, EP 0051879 (11.11.1981).
  • Die Reaktion gemäß Verfahrensvariante b) kann auch in an sich bekannter Weise bewirkt werden (siehe beispielsweise P.S. Manchand et al., J. Org. Chem. 57, 3531-3535 (1992)). Alkoxy, wie Methoxy, Arylamino, wie Anilino und Morpholino, sind Beispiele für Abgangsgruppen X.
  • Die Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, Salze mit organischen Sulfonsäuren, z.B. mit Alkyl- und Arylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dergleichen, sowie Salze mit organischen Carbonsäuren, z.B. mit Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel I, die eine Carbonsäuregruppe enthalten, bilden auch pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen. Beispiele für solche Salze von Verbindungen der Formel I sind die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. mit Aminen, wie Diisopropylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Triethanolamin, Triethylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, N- Methylmorpholin, Pyridin, Piperazin, N-Ethylpiperidin, N- Methyl-D-glucamin und Procain, oder mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.
  • Die Verbindungen der Formeln II und III sind neu und sind auch Gegenstände der Erfindung. Sie können gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata, worin R¹, R², R³ und X die vorstehende Bedeutung aufweisen, hergestellt werden. Reaktionsschema 1
    • Reaktion A1
  • Diese Reaktion kann gemäß an sich bekannten Verfahren (siehe beispielsweise O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) ausgeführt werden. Sie wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluol, in einem Temperaturbereich von -10ºC bis +50ºC in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat ausgeführt. Wenn das dem Alkohol (2) entsprechende Propagylhalogenid oder Tosylat zugänglich ist, kann auch eine normale Alkylierung der Phenolgruppe ausgeführt werden (siehe Reaktion D3).
    • Reaktion B1
  • Diese Reaktion kann gemäß an sich bekannten Verfahren in Analoge zu der vorstehend beschriebenen Verfahrensvariante a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ausgeführt werden.
    • Reaktion C1
  • Diese Reaktion kann gemäß an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Sie wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw., in einem Temperaturbereich von 20ºC bis 100ºC in Gegenwart einer starken Base, wie Kalium-tertbutylat oder Natriumhydrid, durchgeführt, siehe beispielsweise P. S. Manchand et al., J. Org. Chem. 57, 3531-3535 (1992). Reaktionsschema 2
    • Reaktion A2
  • Diese Reaktion kann gemäß an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden (siehe D.R.M. Walton und F. Waugh, J. Organomet. Chem. 37, 45 (1972) und K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., 106, 3548 (1984)). Sie wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, in einem Temperaturbereich von -30ºC bis 0ºC in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen Aluminiumchlorid und Bis(trimethylsilyl)acetylen durchgeführt.
    • Reaktion B2
  • Diese Reaktion kann gemäß an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden (siehe A.L. Gernal und J.-L. Luche, J. Am. Chem. Soc., 103, 5454 (1981)).
    • Reaktion C2
  • Diese Reaktion kann gemäß an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden.
    • Reaktion D2
  • Diese Reaktion kann auch gemäß an sich bekannten Verfahren ausgeführt werden, siehe J.A. Katzenellenbogen et al., J. Org. Chem. 54, 2624 (1991) (für R&sup4; = Tetramethylsilyl) und K. Mori et al., Liebigs Ann. 1991, 529. Reaktionsschema 3
    • Reaktion A3
  • Diese Reaktion wird analog zu Reaktion A1 ausgeführt. Das Ausgangsmaterial (8) ist bekannt, siehe L. Jurd, J. Am. Chem. Soc., 81, 4606 (1959).
    • Reaktion B3
  • Diese Reaktion kann auch gemäß an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Vorzugsweise wird Verbindung (9) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluol, mit einer protischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, in Gegenwart von Wasser in einem Temperaturbereich von 20ºC bis 100ºC behandelt.
    • Reaktion C3
  • Eine selektive Alkylierung der 4-Hydroxy-Gruppe in Verbindung (11) kann durch Reaktion mit einem Alkyljodid in Gegenwart einer schwachen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, bei 0ºC bis 30ºC in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bewirkt werden.
    • Reaktion D3
  • Diese Reaktion kann auch gemäß an sich bekannten Verfahren ausgeführt werden. Sie kann unter Verwendung eines Al- kylhalogenids entweder in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw., in einem Temperaturbereich von 10º bis 50ºC in Gegenwart einer starken Base, wie Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid, oder in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, 2-Butanon usw., in einem Temperaturbereich von 50ºC bis 100ºC in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
    • Reaktion E3
  • Diese Reaktion kann auch gemäß an sich bekannten Verfahren analog zu Variante a) des unter a) vorstehend angeführten Verfahrens durchgeführt werden.
    • Reaktion F3
  • Diese Reaktion kann in einem Schritt oder in zwei Schritten gemäß an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Das Ein-Schritt-Verfahren (siehe R. Kanazawa und T. Tokoroyama, Synthesis 1976, 526) wird vorzugsweise bei -30º bis -10ºC ausgeführt. Das Zwei-Schritt-Verfahren beinhaltet eine vollständige Reduktion des entsprechenden Alkohols mit Aluminiumhydriden, wie DIBALH oder REDAL, und anschließende erneute Oxidation zu dem Aldehyd mit aktiviertem Mangandioxid oder durch Swern-Oxidation mit Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid.
    • Reaktion G3
  • Diese Reaktion entspricht Reaktion Cl.
  • Die Verbindungen der Formel II können aus Verbindungen der Formel
  • und Verbindungen der Formel (2) analog zu Reaktion A1 hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II können aus Verbindungen der Formeln (2) und (14)
  • in Analogie zu Reaktion A1 hergestellt werden.
  • Die Herstellung von Verbindungen II und III wird darüber hinaus in den Beispielen beschrieben.
  • Wie bereits erwähnt, haben die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze wertvolle antibakterielle Eigenschaften. Sie sind aufgrund ihrer Aktivität beim Inhibieren von bakterieller Dihydrofolatreduktase (DHFR) gegen eine Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen, wie beispielsweise Staphylococcus aureus, Pneumocystis carinii usw., wirksam.
  • Die Inhibierung dieses Enzyms wurde als ein Maß für die antibakterielle Aktivität genommen. Sie wird unter Verwendung des Verfahrens von Baccanari und Joyner bestimmt (Biochemistry 20, 1710 (1981); siehe auch P.G. Hartman et al., FEB 242, 157-160 (1988).
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte (Konzentration, bei der Enzym um 50% inhibiert ist) werden mithilfe einer Kurve bestimmt.
  • Die nachstehende Tabelle enthält inhibitorische Konzentrationen, die für repräsentative Mitglieder der Klasse von durch die Formel I definierten Verbindung erhalten werden und in dem vorstehenden Test bestimmt werden. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (uM) gegen das gereinigte DHFR des Bezugsstamms S. aureus ATCC 25923 sowie gegen das gereinigte DHFR des multiresistenten Stamms S. aureus 157/4696 werden angegeben. Die dritte Spalte zeigt die IC&sub5;&sub0;-Werte (uM) gegen das gereinigte DHFR des opportunistischen Pathogens P. carinii. Die Inhibierungskonstanten von Trimethoprim (TMP) werden auch als ein Vergleich angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Produkte peroral, z.B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
  • Die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen kann in einer einem Fachmann bekannten Weise durch Vereinigen der erfindungsgemäßen Substanzen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, zusammen mit geeigneten nicht toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien und, falls erwünscht, den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu einer galenischen Verabreichungsform erfolgen.
  • Sowohl anorganische als auch organische Trägermaterialien sind als solche Trägermaterialien geeignet. Somit können beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (in Abhängigkeit von der Natur des Wirkstoffs sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich). Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle. Geeignete Trägermaterialien für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole.
  • Die üblichen Konservierungsstoffe, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel kommen als pharmazeutische Hilfsmittel in Betracht.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze vorzugsweise als Lyophilisate oder trockene Pulver zur Verdünnung mit üblichen Trägern, wie Wasser oder isotonische Salzlösung, bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I werden durch eine hohe antibakterielle Aktivität bzw. eine geförderte synergistische Wirkung in Verbindung mit Sulfonamiden und guter Toleranz unterschieden. Sie inhibieren bakterielle Dihydrofolatreduktase und potenzieren die antibakterielle Aktivität von Sulfonamiden, wie beispielsweise Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin, 2-Sulfanylamido-4,5-dimethylpyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazol und andere Inhibitoren von Enzymen, die in Folsäurebiosynthese einbezogen sind, wie beispielsweise Pteridinderivate.
  • Orale, rektale und parenterale Verabreichung kommen in der Humanmedizin für solche Kombinationen von einer oder mehreren Verbindungen I gemäß der Erfindung mit Sulfonamiden in Betracht. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines breiten Bereichs variieren; es beläuft sich beispielsweise auf zwischen 1 : 40 (Gewichtsteile) und 1 : 1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1 : 10 bis 1 : 2.
  • Somit kann z.B. eine Tablette 80 mg einer Verbindung I gemäß der Erfindung und 400 mg Sulfamethoxazol enthalten, eine Tablette für Kinder kann 20 mg einer Verbindung I gemäß der Erfindung und 100 mg Sulfamethoxazol enthalten, ein Sirup (pro 5 ml) kann 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
  • Eine tägliche Dosierung von etwa 0,2 g bis etwa 2 g einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I kommt für Erwachsene in Betracht.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer. Beispiele 1-4 beschreiben die Herstellung von Ausgangsmaterialien der Formeln II und III, während Beispiele 5- 10 die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschreiben. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
    • Beispiel 1 Herstellung von Verbindungen (2):
  • a) 29,3 g Aluminium(III)chlorid wurden in 300 ml Dichlormethan unter Argon suspendiert und auf -30ºC gekühlt. Eine Lösung von 44,2 ml Bis(trimethylsilyl)acetylen und 18,3 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid wurde bei -30ºC innerhalb 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC erwärmen lassen, in ein kräftig gerührtes Gemisch von 250 ml 3N HCl und 500 g Eis gegossen, weitere 10 Minuten ge rührt und schließlich mit 2 · 750 ml Hexan extrahiert. Die organischen Phasen wurden in der Reihenfolge jeweils mit 750 ml gesättigter NaCl, NaHCO&sub3; und NaCl gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Destillation des Rohprodukts bei 95ºC/14 mbar ergab 1-Cylopropyl-3-trimethylsilanylprop-2-in-1-on als farbloses Öl.
  • b) 37,3 g Cer(III)chlorid-Heptahydrid wurden zu einer Lösung von 16,6 g (RS)-1-Cyclopropyl-3-trimethylsilanyl-prop- 2-in-1-on in 170 ml Methanol gegeben und das Gemisch wurde bei 20ºC gerührt, bis sich alles gelöst hatte. Dann wurden 1,9 g Natriumborhydrid vorsichtig in Portionen nacheinander zugegeben, um zu starkes Schäumen zu vermeiden. Die erhaltene weiße Suspension wurde auf 10ºC abgekühlt, mit 50 ml 1N HCl behandelt und dann mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit 2 · 400 ml Hexan extrahiert. Die Hexanphasen wurden mit 300 ml Eiswasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Destillation des Rohprodukts bei 106ºC/14 mbar ergab (RS)-1-Cyclopropyl-3-trimethylsilanyl-prop-2-in-1- ol als gelbliches Öl.
  • c) 7,8 g (RS)-1-Cyclopropyl-3-trimethylsilanyl-prop- 2-in-1-ol wurden in 80 ml Methanol gelöst, mit 0,64 g Kaliumcarbonat behandelt und 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Dann wurde das Methanol am Rotationsverdampfer bei 200 mbar/40ºC entfernt. Der Rückstand wurde in 80 ml Diethylether aufgenommen und mit 80 ml Eiswasser extrahiert. Das Rohprodukt wurde bei 14 mbar/60ºC destilliert (Explosionsgefahr!). (RS)-1-Cyclopropyl-prop-2-in-1-ol wurde als ein farbloses Öl erhalten.
  • d) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde aus Glutarsäuremonomethylesterchlorid 5-Oxo-7-trimethylsilanyl-hept-6-insäuremethylester erhalten.
  • e) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde aus 5-Oxo-7- trimethylsilanyl-hept-6-insäuremethylester (RS)-5-Hydroxy-7- trimethylsilanyl-hept-6-insäuremethylester erhalten.
  • f) In Analogie zu Beispiel 1c) wurde aus (RS)-5- Hydroxy-7-trimethylsilanyl-hept-6-insäuremethylester (RS)-5- Hydroxy-hept-6-insäuremethylester erhalten.
    • Beispiel 2 Herstellung von Verbindungen (3):
  • a) 7,3 g 3,4-Dimethoxy-5-hydroxybenzaldehyd, 6,9 g (RS)-1-Cyclopropyl-3-trimethylsilanyl-prop-2-in-1-ol und 10,5 g Triphenylphosphin wurden in 60 ml Toluol unter Argon gelöst und auf 5ºC gekühlt. Eine Lösung von 6,9 ml Azodicarbonsäurediethylester in 20 ml Toluol wurde langsam tropfenweise innerhalb 50 Minuten bei 5ºC zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde direkt an Kieselgel in Toluol chromatographiert. Es wurden 4,2 g eines gelben Öls (HPLC 80%) erhalten. Dieses wurde in 40 ml Methanol gelöst und bei 20ºC mit 553 mg Kaliumcarbonat 3 Stunden gerührt. Die Extraktion wurde in jedem Fall mit 2 · 50 ml Essigsäureethylester und Wasser bewirkt. Zur Kristallisation wurde es in 10 ml heißem Essigsäureethylester gelöst und dann mit 20 ml Hexan verdünnt. Es wurde (RS)-3-(1-Cyclopropyl-prop-2-inyloxy)-4,5- dimethoxybenzaldehyd als weiße Kristalle erhalten.
  • b) 63,6 g 3, 4-Dimethoxy-5-hydroxybenzoesäuremethylester [E. Späth und H. Röder, Monatsh. für Chemie, 43, 93 (1923)], 38,5 g (RS)-1-Cyclopropyl-prop-2-in-1-ol in 118 g Triphenylphosphin wurden in 600 ml Toluol unter Argon gelöst und auf 5ºC gekühlt. Eine Lösung von 70 ml Azodicarbonsäurediethylester in 150 ml Toluol wurde langsam tropfenweise bei 5ºC innerhalb 90 Minuten dazugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 5ºC und 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Dann wurden 300 ml Toluol an einem Rotationsverdampfer abdestilliert und die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad 30 Minuten gerührt. Das getrennte Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester 4 : 1, dann 3 : 1 chromatographiert. Die Kristallisation wurde aus Diethylether und Hexan bewirkt. Es wurde (RS)-3-(1-Cyclopropyl-prop- 2-inyloxy)-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester als weiße Kristalle erhalten.
  • c) In Analogie zu Beispiel 2a) wurde aus (RS)-5- Hydroxy-7-trimethylsilanyl-hept-6-insäuremethylester (RS)-5- (5-Formyl-2,3-dimethoxy-phenoxy)-hept-6-insäuresäuremethylester erhalten.
  • d) In Analogie zu Beispiel 2a) wurde aus (RS)-1- Octin-3-ol (RS)-3,4-Dimethoxy-5-(1-pentyl-prop-2-inyloxy)benzaldehyd erhalten.
  • e) In Analogie zu Beispiel 2a) wurde aus (RS)-4- Methyl-1-pentin-3-ol (RS)-3-(1-Isopropyl-prop-2-inyloxy)-4,5- dimethoxy-benzaldehyd erhalten.
  • f) In Analogie zu Beispiel 2a) wurde aus (RS)-5- Methyl-1-hexin-3-ol (RS)-3-(1-Isobutyl-prop-2-inyloxy)-4,5- dimethoxy-benzaldehyd erhalten.
    • Beispiel 3 Herstellung von Verbindungen (4):
  • a) 33,5 g (RS)-3-(1-Cyclopropyl-prop-2-inyloxy)-4,5- dimethoxy-benzoesäuremethylester wurden in 330 ml N,N- Diethylanilin gelöst, unter Argon auf 200ºC erhitzt und bei 200ºC für weitere 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 90ºC/1 mbar abdestilliert und der Rückstand wurde extrahiert: 2 · 1,5 l Diethylether, 2 · 1,5 l 1N HCl, 2 · 1,5 l gesättigte NaCl. Das erhaltene Öl wurde durch Kieselgelchromatographie mit Toluol, dann Toluol/Essigsäureethylester 9 : 1 gereinigt. Die Kristallisation wurde aus Diethylether und Hexan bewirkt. (RS)-2-Cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester wurde als weiße Kristalle erhalten.
  • b1) 2,4 g (RS)-3-(1-Cyclopropyl-prop-2-inyloxy)-4,5- dimethoxy-benzaldehyd wurden in 20 ml N,N-Diethylanilin gelöst, unter Argon auf 200ºC erhitzt und bei 200ºC eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 90ºC/1 mbar abdestilliert und der Rückstand wurde extrahiert: 2 · 100 ml Diethylether, 2 · 100 ml 1N HCl, 2 · 100 ml gesättigte NaCl. Das Rohprodukt wurde durch zweifache Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan bzw. Essigsäureethylester/Hexan 5 : 1 gereinigt. (RS)-2-Cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5- carbaldehyd wurde als braunes Öl (HPLC 96%) erhalten.
  • b2) Eine Lösung von 48 ml Morpholin in 50 ml Toluol wurde tropfenweise innerhalb 1 h unter Argon zu einer eiskalten Lösung von 143 ml Natriumdihydrido-bis-(2-methoxyethoxy)aluminat (3,5 M in Toluol), verdünnt mit 200 ml Toluol, gegeben. Die erhaltene Reduktionslösung wurde dann tropfenweise unter Argon innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 46 g (RS)-2-Cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester in 200 ml Toluol, gekühlt auf -35ºC, gegeben und das Gemisch wurde bei -15ºC weitere 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von 40 ml 3N NaOH gestoppt und das Gemisch wurde erwärmen lassen. Extraktion: 3 · 600 ml Eiswasser, 1 · 600 ml Toluol. Chromatographie: Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester 5 : 1. Kristallisation aus Diethylether/Hexan. (RS)-2-Cyclopropyl-7,8- dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd wurde als Feststoff erhalten.
  • c) In Analogie zu Beispiel 3a) wurde aus (RS)-5-(5- Formyl-2,3-dimethoxy-phenoxy)-hept-6-insäuremethylester (RS)- 4-(5-Formyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-2-yl)-buttersäuremethylester erhalten.
  • d) 1,5 g (RS)-4-(5-Formyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-2-yl)-buttersäuremethylester wurden in 10 ml Tetrahydrofuran unter Argon gelöst und dann mit 1 ml 1N NaOH behandelt und 1,5 Stunden bei 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 9 ml 1N HCl angesäuert, mit NaCl gesättigt und mit 2 · 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel in Essigsäureethylester chromatographiert und aus Toluol/Hexan 1 : 1 chromatographiert. Es wurde (RS)-4-(5-Formyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-2-yl)-buttersäure als weiße Kristalle erhalten.
  • e) In Analogie zu Beispiel 3a) wurde aus (RS)-3,4-Dimethoxy-5-(1-pentyl-prop-2-inyloxy)-benzaldehyd (RS)-7,8-Dimethoxy-2-pentyl-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd erhalten.
  • f) In Analogie zu Beispiel 3a) wurde aus (RS)-3-(1- Isopropyl-prop-2-inyloxy)-4,5-dimethoxy-benzaldehyd (RS)-2- Isopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd erhalten.
  • g) In Analogie zu Beispiel 3a) wurde aus (RS)-3-(1- Isobutyl-prop-2-inyloxy)-4,5-dimethoxy-benzaldehyd (RS)-2- Isobutyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd erhalten.
    • Beispiel 4 Herstellung von Verbindungen der Formel III:
  • 30 g (R5)-2-Cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd und 17,5 g 3-Anilinopropionitril wurden in 300 ml Dimethylsulfoxid unter Argon gelöst, auf 10ºC gekühlt und portionsweise mit 13,5 g Kalium-tert-butylat behandelt. Anschließend wurde das Gemisch bei 10ºC für eine weitere Stunde und bei 20ºC 5 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch in 3 l Eis/Wasser gegossen und extrahiert: 2 · 3 1 Essigsäureethylester, 2 · 3 l Wasser. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie mit Hexan/Essigsäureethylester 5 : 1 bis 2 : 1 gereinigt und aus Hexan/Essigsäureethylester kristallisiert. (RS)-3-Anilino-2-(2-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)acrylnitril wurde als weiße Kristalle erhalten, Fp. 140ºC.
    • Beispiel 5
  • 1,45 g Guanidinhydrochlorid wurden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 1,7 g Kalium-tert-butylat für 15 Minuten gerührt und dann durch Dicalite filtriert. Das Filtrat wurde zu 2 g (RS)-3-Anilino-2-(2-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)acrylnitril gegeben und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt kristallisierte spontan beim Stehen aus. Umkristallisation aus 90 ml Ethanol ergab (RS)-5-(2-Cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5- yl-methyl)-pyrimidin-2,4-diamin als weiße Kristalle, Fp. 229ºC.
    • Beispiel 6
  • In Analogie zu Beispielen 4 und 5 wurde aus (RS)-4- (5-Formyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-2-yl)-buttersäure (RS)-4-[5-(2,4-Diamino-pyrimidin-5-ylmethyl)-7,8-dimethoxy- 2H-1-benzoypran-2-yl]-buttersäure erhalten, Fp. 124ºC.
    • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispielen 4 und 5 wurde aus (RS)-7,8- Dimethoxy-2-pentyl-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd (RS)-5-(7,8- Dimethoxy-2-pentyl-2H-1-benzoypran-5-ylmethyl)-pyrimidin-2,4- diamin erhalten, Fp. 188ºC.
    • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispielen 4 und 5 wurde aus 2-Isopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd (RS)-5-(2- Isopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)-pyrimidin-2,4-diamin erhalten, Fp. 223ºC.
    • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispielen 4 und 5 wurde aus (RS)-2- Isobutyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carbaldehyd (RS)-5- (2-Isobutyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)-pyrimidin-2,4-diamin erhalten, Fp. 214ºC.
    • Beispiel A Tabletten
  • Sulfamethoxazol 400 mg
  • Verbindung der Formel I, beispielsweise 4-[5-(2,4-Diamino-pyrimidin- 5-ylmethyl)-8-methoxy-2H-1-benzopyran-7-yloxy]-buttersäure 80 mg
  • PRIMOJEL (Stärkederivat) 6 mg
  • POVIDONE K30 (Polyvinylpyrrolidon) 8 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamtgewicht 500 mg
    • Beispiel B
  • Verbindung der Formel I, beispielsweise 4-[5-(2,4-Diamino-pyrimidin- 5-ylmethyl)-8-methoxy-2H-1-benzopyran-7-yloxy]-buttersäure 100 mg
  • Maisstärke 15 mg
  • Talkum 3 m
  • Magnesiumstärke 2 mg
  • 120 mg

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R¹ geradkettiges C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;&submin;&sub5;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub5;-ω-Carboxyalkyl bedeutet und R² und R³ C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
(RS)-5-(2-Cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5- yl-methyl)-pyrimidin-2,4-diamin,
(RS)-4-[5-(2,4-Diamino-pyrimidin-5-ylmethyl)-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-2-yl]-buttersäure,
(RS)-5-(7,8-Dimethoxy-2-pentyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin,
(RS)-5-(2-Isopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin.
3. Verbindungen der Formel
worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
4. Verbindungen der Formel
worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und X eine Abgangsgruppe wiedergibt.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 2, wobei das Verfahren umfasst
a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R³ die vorstehend genannte Bedeutung aufweisen; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R³ die vorstehend genannte Bedeutung aufweisen und X eine Abgangsgruppe wiedergibt, mit Guanidin und Abspalten von vorliegenden Schutzgruppen und, falls erwünscht, Umwandeln einer so erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 und einen therapeutisch inerten Träger.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Arzneimitteln.
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