CN110606831A - 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110606831A CN110606831A CN201810613901.6A CN201810613901A CN110606831A CN 110606831 A CN110606831 A CN 110606831A CN 201810613901 A CN201810613901 A CN 201810613901A CN 110606831 A CN110606831 A CN 110606831A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- formula
- formula iii
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-chromen-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=12C=CC(C3CC3)OC2=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- 229960001925 iclaprim Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明提供了一种二氢叶酸还原酶抑制剂Iclaprim的新中间体化合物式Ⅰ，采用本发明的方法和中间体化合物式Ⅰ，起始原料易得，价格便宜，整个反应步骤路线中每步反应都易于控制，能够减少杂质的产生，所得中间体均为固体且无需纯化，总体收率较高，生产成本大幅降低。
Description
技术领域
本发明涉及二氢叶酸还原酶抑制剂，即式IV的化合物Iclaprim的制备方法技术领域。
背景技术
下式IV的化合物具有重要的抗菌特性，该化合物可用于控制或预防哺乳动物(人类以及非人类)的感染性疾病。特别的，其显示出显著的抗菌活性，甚至能够对抗多种抗菌素的革兰氏阳性株以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。一般的组合搭配是，例如磺酰胺或其他酶抑制剂，其涉及叶酸生物合成，例如蝶啶衍生物。该化合物还可以与已知的抗菌活性物质共同给药，并对其中的某些表现出协同效应。
专利US5773446A描述了以昂贵的起始原料合成下式的中间体化合物Ⅱ，且合成式IV化合物的最终步骤也难以控制。
专利WO2006087143报道了以化合物(下式1化合物)为起始原料合成式IV化合物的方法，具体合成路线如下：
以上合成步骤，在选择性还原上述式Ⅱ化合物的α,β-不饱和酮得到式III的化合物时难以控制，易产生大量杂质，即用硼氢化钠还原羰基的同时双键也被还原，此杂质一直随后续反应，即成品中存在大量双键被还原的杂质。并且最终的钯复合物脱羟基保护和/或酸催化环化也是难以控制，存在大量脱羟基保护物不发生环合，无法纯化和进入下一步反应。
因此，需要一种制备式IV化合物的方法，其要求具有更高选择性、更易于控制的反应，易纯化，且原子利用率高、收率高，可应用于工业化放大。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种适合工业化生产制备Iclaprim的新方法。
基于此，本发明还提供了制备Iclaprim的新中间体化合物及该新中间体化合物的制备方法。同时提供了已有关键中间体化合物Ⅲ的新制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
下式的化合物Ⅰ:
R表示H、烯丙基或甲氧基甲基。
化合物Ⅰ的制备方法，该方法是：将式III化合物脱除氨基保护基得到
R’表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，R表示H、烯丙基或甲氧基甲基。
进一步，式Ⅰ化合物再经钯复合物脱氧保护基得到R为H的式I化合物。所述的钯复合物可以是四三苯基膦钯、氯化钯、氢氧化钯、双(三苯基膦)二氯化钯等。本领域技术人员，根据R保护基的性质，选择在例如麦氏酸、N,N-二甲基巴比妥酸、吡咯烷或哌啶等存在下、20～60℃范围进行式Ⅰ化合物脱氧保护基反应生成R为H的式I化合物。使用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈等有利于反应进行的反应溶剂即可。
进一步，式III化合物脱除氨基保护基反应在碱性条件下进行，使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或甲醇钠等强碱，优选氢氧化钠。反应温度优选20℃～80℃，最优选50℃～60℃。反应溶剂为水、有机溶剂、或者水与有机溶剂的混合物均可，例如四氢呋喃、甲醇、四氢呋喃和水、甲醇和水，优选四氢呋喃和/或水。脱保护氨基保护基得到R为烯丙基或甲氧基甲基的式Ⅰ化合物。
所述的式III化合物可以是现有技术文献方法所得，优选的采用本发明方法制备得到。
本发明式III化合物的制备方法，该方法是在氯化铈与金属氢硼化物作用下，通过选择性还原下述式II化合物的α,β-不饱和酮得到:
R’表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，R表示烯丙基或甲氧基甲基。
本发明式III化合物的制备方法，将式II化合物在氯化铈与金属氢硼化物作用下还原得到，能够避免α,β-不饱和酮的双键被还原，且能够加快反应的进行，0.5～1H即反应完全。而现有技术需要24H以上的时间反应完全。进一步，所述的金属氢硼化物可以是硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锌等，优选硼氢化钠；反应温度在-20℃～20℃，优选-5℃～5℃；反应溶剂可以是异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醇、甲醇等，优选异丙醇或乙醇。
本发明以现有化合物Ⅱ制备新化合物式Ⅰ新型中间体(E)-3-(2-R氧基)-(6-(2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-(3,4-二甲氧基苯基)-1-环丙基-2-丙烯基-1-醇的合成路线如下所示：
采用本发明提供的新化合物式Ⅰ用于制备Iclaprim，生产成本大幅降低。
化合物Ⅰ为原料制备Iclaprim的方法，该方法是在脱水剂作用下脱水环化得到：
进一步，上述的化合物Ⅰ脱水反应，采用的脱水剂为对甲苯磺酸、三氟乙酸等；反应温度20-80℃，进一步优选50℃；使用的反应溶剂为常用有机反应溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇等。
本发明的有益效果：
采用本发明提供的方法制备式Ⅲ中间体化合物时可避免α,β-不饱和酮的双键被还原，解决了现有技术中的杂质问题；且能够加快反应的进行，提高了生产效率。
本发明提供的新中间体化合物式I，是从现有式Ⅲ化合物一步还原得到，制备步骤简单，反应条件温和；由式I脱水环化能够直接得到纯度较高的最终目标产物Iclaprim固体，避免了纯化过程。
采用本发明的方法和中间体化合物，起始原料易得，价格便宜，整个反应步骤中每步反应都易于控制，能够减少杂质的产生，所得中间体均为固体且无需纯化，总体收率较高，生产成本大幅降低。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
Iclaprim的新型制备方法，反应路线如下：
其中R表示H、烯丙基或甲氧基甲基；R’表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2。
式II化合物，参考WO2006087143的制备方法可制备。
所有其它试剂和溶剂可以很容易从市场上购得，给出的温度为摄氏度。
实施例1
式III化合物(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)的合成：
将3.5g式II(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)悬浮于70ml的异丙醇中，氮气置换，降温到0℃，加入2.38g的七水氯化铈。2.17g硼氢化钠溶解于14mlN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加到反应液中。保温搅拌1小时。反应完成，加入70ml水室温搅拌0.5小时，再用70ml乙酸乙酯提取，有机相70ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式III(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)化合物，粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。
[M+H]+＝553,且HPLC未检测到α,β-不饱和酮的双键被还原的杂质。
实施例2
式III化合物(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)的合成：
将7g式II(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)悬浮于140ml的乙醇中，氮气置换，降温到0℃，加入4.76g的七水氯化铈。4.34g硼氢化钠分批加到反应液中。保温搅拌1小时。反应完成，加入140ml水室温搅拌0.5小时，再用140ml乙酸乙酯提取，有机相140ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式III(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)化合物，粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。
[M+H]+＝553,且HPLC未检测到α,β-不饱和酮的双键被还原的杂质。
实施例3
式III化合物(R’＝C(CH3)3，R＝烯丙基)的合成：
将3.5g式II(R’＝C(CH3)3，R＝烯丙基)悬浮于70ml的异丙醇中，氮气置换，降温到-5℃，加入2.26g的七水氯化铈。2.95g硼氢化钾溶解于12mlN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加到反应液中。保温搅拌1小时。反应完成，加入70ml水室温搅拌0.5小时，再用70ml乙酸乙酯提取，有机相70ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式III(R’＝C(CH3)3，R＝烯丙基)化合物，粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。
[M+H]+＝553,且HPLC未检测到α,β-不饱和酮的双键被还原的杂质。
实施例4
式III化合物(R’＝CH(CH3)2，R＝甲氧基甲基)的合成：
将5g式II(R’＝CH(CH3)2，R＝甲氧基甲基)悬浮于90ml的异丙醇中，氮气置换，降温到5℃，加入2.2g的氯化铈。3.07g硼氢化钠溶解于14mlN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加到反应液中。保温搅拌1小时。反应完成，加入90ml水室温搅拌0.5小时，再用90ml乙酸乙酯提取，有机相90ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式III(R’＝CH(CH3)2，R＝甲氧基甲基)化合物，粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。
[M+H]+＝553,且HPLC未检测到α,β-不饱和酮的双键被还原的杂质。
实施例5
式III化合物(R’＝CH(CH3)2，R＝甲氧基甲基)的合成：
将7g式II(R’＝CH(CH3)2，R＝甲氧基甲基)悬浮于140ml的乙醇中，氮气置换，降温到0℃，加入3.12g的氯化铈。11g硼氢化锌分批加到反应液中。保温搅拌1小时。反应完成，加入140ml水室温搅拌0.5小时，再用140ml乙酸乙酯提取，有机相140ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式III(R’＝CH(CH3)2，R＝甲氧基甲基)化合物，粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。
[M+H]+＝553,且HPLC未检测到α,β-不饱和酮的双键被还原的杂质。
实施例6
式III化合物(R’＝C(CH3)3，R＝甲氧基甲基)的合成：
将3.5g式II(R’＝C(CH3)3，R＝甲氧基甲基)悬浮于70ml的异丙醇中，氮气置换，降温到0℃，加入2.24g的七水氯化铈。2.05g硼氢化钠溶解于12mlN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加到反应液中。保温搅拌1小时。反应完成，加入70ml水室温搅拌0.5小时，再用70ml乙酸乙酯提取，有机相70ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式III(R’＝C(CH3)3，R＝甲氧基甲基)化合物，粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。
[M+H]+＝553,且HPLC未检测到α,β-不饱和酮的双键被还原的杂质。
实施例7
式Ⅰ化合物(R＝烯丙基)的合成：
将实施例1所得式III(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)化合物溶解于70ml的四氢呋喃中，加入21ml的4N的NaOH，60℃下搅拌6小时，恢复室温，加入50ml乙酸乙酯稀释，再用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式Ⅰ(R＝烯丙基)化合物2.1g，白色固体，HPLC纯度98.7％。两步反应连做总收率81％。
1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：6.33(s，2H，NH2)；6.44(s，2H，NH2)；7.76(s，1H，嘧啶)；3.99(s，2H，CH2)；6.51(s，1H，PhH)；
6.92(d,1H,CH)；5.73(s,1H,OH)；4.08(t,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)；0.15～0.40(m,4H,CH2)；
6.07(m,2H,CH)；3.71(s,6H,OCH3)；4.68(d,2H,CH2)；5.31(d,1H,CH)；5.31(d,1H,CH)。
[M+H]+＝413
实施例8
式Ⅰ化合物(R＝烯丙基)的合成：
将实施例1所得式III(R’＝CH(CH3)2，R＝烯丙基)化合物悬浮于40ml的4N的NaOH中，60℃下搅拌6小时，恢复室温，加入50ml乙酸乙酯提取，再用100ml饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式Ⅰ(R＝烯丙基)化合物1.8g，白色固体，HPLC纯度97.9％。两步反应连做总收率70％。
1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：6.33(s，2H，NH2)；6.44(s，2H，NH2)；7.76(s，1H，嘧啶)；3.99(s，2H，CH2)；6.51(s，1H，PhH)；
6.92(d,1H,CH)；5.73(s,1H,OH)；4.08(t,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)；0.15～0.40(m,4H,CH2)；
6.07(m,2H,CH)；3.71(s,6H,OCH3)；4.68(d,2H,CH2)；5.31(d,1H,CH)；5.31(d,1H,CH)。
[M+H]+＝413
实施例9
式Ⅰ化合物(R＝烯丙基)的合成：
将实施例3所得式III(R’＝C(CH3)3，R＝烯丙基)化合物溶解于35ml的甲醇中，加入甲醇钠1.3g，50℃下搅拌10小时，恢复室温，浓缩后加入50ml乙酸乙酯稀释，再用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式Ⅰ(R＝烯丙基)化合物2.0g，白色固体，HPLC纯度98.5％。两步反应连做总收率80％。
1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：6.33(s，2H，NH2)；6.44(s，2H，NH2)；7.76(s，1H，嘧啶)；3.99(s，2H，CH2)；6.51(s，1H，PhH)；
6.92(d,1H,CH)；5.73(s,1H,OH)；4.08(t,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)；0.15～0.40(m,4H,CH2)；
6.07(m,2H,CH)；3.71(s,6H,OCH3)；4.68(d,2H,CH2)；5.31(d,1H,CH)；5.31(d,1H,CH)。
[M+H]+＝413
实施例10
式Ⅰ化合物(R＝甲氧基甲基)的合成：
将实施例4所得式III(R’＝CH(CH3)2，R＝甲氧基甲基)化合物溶解于80ml的甲醇中，加入24ml的4N的NaOH，40℃下搅拌16小时，恢复室温，加入60ml乙酸乙酯稀释，再用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式Ⅰ(R＝甲氧基甲基)化合物3g，白色固体，HPLC纯度98.0％。两步反应连做总收率81％。
1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：6.33(s，2H，NH2)；6.44(s，2H，NH2)；7.76(s，1H，嘧啶)；3.99(s，2H，CH2)；6.50(s，1H，PhH)；
6.92(d,1H,CH)；5.73(s,1H,OH)；4.08(t,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)；0.15～0.40(m,4H,CH2)；
6.08(m,1H,CH)；3.71(s,6H,OCH3)；3.39(s,3H,OCH3)。
[M+H]+＝403
实施例11
式Ⅰ化合物(R＝甲氧基甲基)的合成：
将实施例6所得式III(R’＝C(CH3)3，R＝甲氧基甲基)化合物溶解于40ml的甲醇中，加入甲醇钠1.3g，50℃下搅拌10小时，恢复室温，浓缩后加入50ml乙酸乙酯稀释，再用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，得到式Ⅰ(R＝甲氧基甲基)化合物2.0g，白色固体，HPLC纯度97.5％。两步反应连做总收率81％。
1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：6.33(s，2H，NH2)；6.44(s，2H，NH2)；7.76(s，1H，嘧啶)；3.99(s，2H，CH2)；6.50(s，1H，PhH)；
6.92(d,1H,CH)；5.73(s,1H,OH)；4.08(t,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)；0.15～0.40(m,4H,CH2)；
6.08(m,1H,CH)；3.71(s,6H,OCH3)；3.39(s,3H,OCH3)。
[M+H]+＝403
实施例12
式Ⅰ化合物(R＝H)的合成：
将0.2g的式Ⅰ(R＝烯丙基)溶解于10ml的四氢呋喃中，加入32mg的三苯基膦和74.88mg的N,N-二甲基巴比妥酸，氮气置换，加入24mg的四三苯基膦钯，室温搅拌16小时。反应液浓缩，再加入5ml的乙酸乙酯与5ml的石油醚，搅拌析出固体，过滤，所得固体烘干直接用于下一步反应。
1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：6.33(s，2H，NH2)；6.44(s，2H，NH2)；7.76(s，1H，嘧啶)；3.99(s，2H，CH2)；6.50(s，1H，PhH)；
6.92(d,1H,CH)；5.73(s,1H,OH)；4.08(t,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)；0.15～0.40(m,4H,CH2)；
6.08(m,1H,CH)；3.71(s,6H,OCH3)；3.78(s,1H,OH)。
[M+H]+＝373
实施例13
该实施例具体说明式Ⅰ化合物(R＝H)的合成：
将0.2g的式Ⅰ(R＝烯丙基)溶解于10ml的乙腈中，加入32mg的三苯基膦和69.12mg的麦氏酸，氮气置换，加入24mg的四三苯基膦钯，室温搅拌16小时。反应液浓缩，再加入5ml的乙酸乙酯与5ml的石油醚，搅拌析出固体，过滤，所得固体烘干有0.17g，收率94.4％，HPLC纯度96.7％。
1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ：6.33(s，2H，NH2)；6.44(s，2H，NH2)；7.76(s，1H，嘧啶)；3.99(s，2H，CH2)；6.50(s，1H，PhH)；
6.92(d,1H,CH)；5.73(s,1H,OH)；4.08(t,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)；0.15～0.40(m,4H,CH2)；
6.08(m,1H,CH)；3.71(s,6H,OCH3)；3.78(s,1H,OH)。
[M+H]+＝373
实施例14
式IV化合物的合成：
将实施例12所得式I(R＝H)化合物溶解于10ml的甲醇中，加入10mg的对甲基苯磺酸，60℃搅拌2小时，浓缩反应液，将黄色固体在0.4％的NaOH中研碎，过滤并用水洗涤，干燥得到0.16g化合物IV，HPLC纯度98.9％。实施例12和14两步反应连做总收率94.1％，
[M+H]+＝355，1H-NMR结果与已知文献报导一致。
实施例15
式IV化合物的合成：
氮气中，将0.2g的式Ⅰ(R＝甲氧基甲基)溶解于4ml的二氯甲烷中，加入35.5ul的三氟乙酸，室温搅拌1小时，再加入18ul的三氟乙酸。15min后加入10％的NaHCO310ml，再用乙酸乙酯提取，水和饱和食盐水洗涤有机相，在无水MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化得到0.14g化合物IV，HPLC纯度98.5％，收率79％。
[M+H]+＝355，1H-NMR结果与已知文献报导一致。
Claims (18)
1.下式的化合物Ⅰ:
R表示H、烯丙基或甲氧基甲基。
2.化合物Ⅰ的制备方法，该方法是：将式III化合物脱除氨基保护基得到
R’表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，R表示烯丙基或甲氧基甲基。
3.化合物Ⅰ的制备方法，该方法是：将权利要求2得到的式Ⅰ化合物再经钯复合物脱氧保护基得到R为H的式I化合物
R表示H。
4.如权利要求3所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述的钯复合物为是四三苯基膦钯、氯化钯、氢氧化钯或双(三苯基膦)二氯化钯。
5.如权利要求3所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述的脱氧保护基反应是根据R保护基的性质，选择在麦氏酸、N,N-二甲基巴比妥酸、吡咯烷或哌啶存在下、20～60℃范围进行式Ⅰ化合物脱氧保护基反应生成R为H的式I化合物。
6.如权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：式III化合物脱除氨基保护基反应在碱性条件下进行。
7.如权利要求6所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或甲醇钠。
8.如权利要求2所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述的式III化合物是在氯化铈与金属氢硼化物作用下，通过选择性还原下述式II化合物的α,β-不饱和酮得到:
R’表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，R表示烯丙基或甲氧基甲基。
9.如权利要求8所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：所述的金属氢硼化物包括硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锌。
10.如权利要求8所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：反应温度在-20℃～20℃。
11.化合物Ⅰ用于制备Iclaprim。
12.如权利要求11所述的化合物Ⅰ用于制备Iclaprim的方法，其特征在于：该方法是在脱水剂作用下将化合物Ⅰ脱水环化得到：
13.如权利要求12所述的化合物Ⅰ用于制备Iclaprim的方法，其特征在于：所述的脱水剂为对甲苯磺酸和/或三氟乙酸。
14.式III化合物的制备方法，该方法是在氯化铈与金属氢硼化物作用下，通过选择性还原下述式II化合物的α,β-不饱和酮得到:
R’表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，R表示烯丙基或甲氧基甲基。
15.如权利要求14所述的式III化合物的制备方法，其特征在于：所述的金属氢硼化物包括硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锌。
16.如权利要求15所述的式III化合物的制备方法，其特征在于：所述的金属氢硼化物为硼氢化钠。
17.如权利要求14所述的式III化合物的制备方法，其特征在于：反应温度在-20℃～20℃。
18.如权利要求14所述的式III化合物的制备方法，其特征在于：反应溶剂为异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醇或甲醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810613901.6A CN110606831A (zh) | 2018-06-14 | 2018-06-14 | 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810613901.6A CN110606831A (zh) | 2018-06-14 | 2018-06-14 | 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110606831A true CN110606831A (zh) | 2019-12-24 |
Family
ID=68887601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810613901.6A Pending CN110606831A (zh) | 2018-06-14 | 2018-06-14 | 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110606831A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1203600A (zh) * | 1995-12-04 | 1998-12-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 二氨基嘧啶,含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途 |
| WO1999001442A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Zeneca Limited | Triazine derivatives and their use as antibacterial agents |
| CN1568185A (zh) * | 2001-08-17 | 2005-01-19 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 影响葡糖激酶的化合物 |
| CN101115743A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-01-30 | 阿皮德公开股份有限公司 | 用于制备2h-色烯的新方法 |
-
2018
- 2018-06-14 CN CN201810613901.6A patent/CN110606831A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1203600A (zh) * | 1995-12-04 | 1998-12-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 二氨基嘧啶,含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途 |
| WO1999001442A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Zeneca Limited | Triazine derivatives and their use as antibacterial agents |
| CN1568185A (zh) * | 2001-08-17 | 2005-01-19 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 影响葡糖激酶的化合物 |
| CN101584691A (zh) * | 2001-08-17 | 2009-11-25 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 影响葡糖激酶的化合物 |
| CN101115743A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-01-30 | 阿皮德公开股份有限公司 | 用于制备2h-色烯的新方法 |
| CN102079727A (zh) * | 2005-02-18 | 2011-06-01 | 阿皮德公开股份有限公司 | 用于制备2h-色烯的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王全瑞译: "《当代有机合成方法》", 31 March 2006, 华东理工大学出版社 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018383864B2 (en) | Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| KR20150058147A (ko) | 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법 | |
| CN109970663B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法 | |
| EP2408739A1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
| EP3078665A1 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate | |
| CN103168040A (zh) | 制备二氢喋啶酮的方法及其中间体 | |
| CN101528700B (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
| JP7368636B2 (ja) | ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 | |
| CN112062767A (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
| EP3422855B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN107056681B (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
| CN110606831A (zh) | 一种Iclaprim的新中间体及其制备方法和应用 | |
| NO309324B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av N-metyl-3-(1-metyl-4- piperidinyl)-1H-indol-5-etansulfonamider | |
| CN113336761B (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| KR101427221B1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
| CN110016023B (zh) | 一种帕博西尼的简便制备方法 | |
| EP4029861A1 (en) | Method for producing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor | |
| Heyman | Preparation of isatoates from isatoic anhydride | |
| CA2039318A1 (en) | Method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| EP1928857B1 (en) | Method for preparing (3-chloro-4-fluorophenyl)-(4-fluoro-4-{[(5methyl-pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-1-yl)-methanone and novel intermediate pyrimidine derivatives | |
| Barbu et al. | A Method for the synthesis of 3-methyl-2, 7-naphthyridine derivatives | |
| CN107778273B (zh) | 一种吡喃酮类化合物的合成方法 | |
| CA3223714A1 (en) | Process for the preparation of a cyp11a1 inhibitor and intermediates thereof | |
| CN108069897B (zh) | 一种利用二氧化碳合成烟酸的方法 | |
| CN117447411A (zh) | 一种杂环药物中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20191224 |