JPH07500325A - 環状パーオキシアセタール化合物 - Google Patents

環状パーオキシアセタール化合物

Info

Publication number
JPH07500325A
JPH07500325A JP5507280A JP50728093A JPH07500325A JP H07500325 A JPH07500325 A JP H07500325A JP 5507280 A JP5507280 A JP 5507280A JP 50728093 A JP50728093 A JP 50728093A JP H07500325 A JPH07500325 A JP H07500325A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
treatment
oxygen
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5507280A
Other languages
English (en)
Inventor
ヘインズ　リチャード　キングストン
ヴァンウィラー　シモネ　シャルロット
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Sydney
Original Assignee
University of Sydney
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Sydney filed Critical University of Sydney
Publication of JPH07500325A publication Critical patent/JPH07500325A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/225—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/553—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 環状パーオキシアセクール化合物 技術分野 本発明は新規環状パーオキシアセタール化合物に関し、特に天然に生じる生理活 性化合物であるキンノ１オス（ｑＦｇｈａｏｓｕ青蔦）すなわちアルテミシニン （Ａｒｔｅｍｉ＋１ｎｉｎ　）に関する。
発明の背景 本発明は、天然に生じる生理活性化合物であるキンハオス（アルテミシニン）に 構造上類似している新規化合物を提供する。キンノ１オスは下記の化学式を有す る。
キンハオスはマラリア患者を治療するのに効果のある抗マラリア剤である。
従来の（クロロキン）治療剤に対する耐性をもつマラリアの菌株の再出現が世界 的な問題を提起し、実際、普遍的な治療法は現在まだない。キンノ１オスは、約 ０゜１％（ドライ重量）の範囲で１手生低木キンノ’％オ　（ｑｉｎｇｈａｏｌ すなわちアルテミジア・アンニュア（／／／／／Ｊ／’／／１ｌｌｌｌ／）中に 生じ、この１手生低木は中国のほとんどの省で成育する。残念なことに、キンハ オスに対する世界的需要はその供給をはるかに越えている。そして生物活性のあ る同族体および誘導体の開発、もしくはこの化合物の代替源の開発切望されてい る。
この新規化合物のいくつかはキンハオスの活性に勝る活性を有し、さらにこれら 化合物はマラリャおよび他の寄生虫病ならびにウィルス病の治療のための共役薬 剤（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ　ｄ＋ｕｇｓ　）を製造するのに適しているであろう。
この新規化合物はまた、その反応性側鎖のためにビルディングブロックとして用 いられ、他の活性薬物がこれら側鎖を介して共役薬剤を形成するように結合する ことができる。
発明の開示 本発明は、一般式（１）の化合物、その薬理学上許容される塩またはその立体異 性体を提供する。
〔ｌは１．２または３、ｎは１から６の整数、ＸはＨ１＝０、＝ＣＨ、アリール 、ＣＯＲ，ＯＲ。
ＣＯＯＲから独立に選ばれるか、または−（ＣＲ，Ｒ２）＋”３　（ｒは１から １０の整数、γ〉１で場合によっては少なくとも１つの炭素原子がＯｌＳまたは Ｎで置換されることもある）。
Ｒ、ＲおよびＲ３は、ＨＳアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから独 立に選ばれ、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン 、ＯＲ，ＣＦ　、Ｎｏ　Ｓ　Ｃ００ＲＳＮＲＲ’　、ＳＲ，ＣＯＲ，Ｃ０ＮＲＲ ’　、Ｓｏ　ＲＳ　５ｏ２ＮＲＲ’　、５ＲＳＳＯＲおよび５Ｏ２Ｒから選ばれ る少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい（ＲとＲ′　はＨ１上記置換 基で置換されていることもあるアルキル、上記置換基で置換されていることもあ るアルケニル、上記置換基で置換されていることもあるアルキニル、上記置換基 で置換されていることもあるアリールまたは上記置換基で置換されていることも あるアリールアルキルから独立に選ばれる）］ 式（１）の好ましい化合物は下記構造式を有する。
また、本発明は式（１）の化合物、その薬理学上許容される塩またはその立体異 性体の製造方法を提供する。
この製造方法は、 （Ａ）　Ｃ＝Ｏ官能基を有する式（１１）の化合物に少なくとも１つの付加反応 を行い、 ｔ−ｔ３ （ｖ）６ （Ｃ）、−（Ｖ）、基にアルコール官能基を有する化合物を生じ、ついで酸素処 理（ｏｘｉｇｅｎａｔｉｏｎ）を行い、式（１）の化合物を得る（■はＸとして 定義されたちのであり、γとｌは前記定義のとおりである）、（Ｂ）　式（１１ ）の化合物を直接酸素処理しく（Ｃ）。
−（Ｖ）　反応銀にはカルボキシル官能基と、さらに次の付加反応を促進する官 能基がある）、式（１）の化合物を生じ、ついで適当な付加反応を行って所望の 側鎖を生じる。または、 （Ｃ）　式（１１）の化合物に対し少なくとも１つの下記工程を行い、 （１）酸化的分解と （肯）還元 ついで酸素処理により式（１）の化合物（ｌ＝１）を酸素処理工程は基本的にＰ ＣＴ／ＡＵ９０１００４５６　（Ｗ０９１１０４９７０）に記載された方法であ り、その開示を参考としてここに組み込む。酸素処理は好ましくは容器（ｏｎｅ −ｐｏｔ）反応として実施され、式（１１）の化合物の酸素処理に関与してヒド ロパーオキシドを生じ、単離なしに、少なくとも１つの酸素処理金属触媒の存在 下にさらに酸素処理に関与して式（１）の化合物を与える。少なくとも１つの触 媒の存在下でのヒドロパーオキシド化合物の酸素処理は、酸素処理・開裂・環化 反応を生じ、式（１）の環状パーオキシアセタール化合物を与える。酸素処理・ 開裂・酸化反応は、典型的には遷移金属触媒；たとえばＣｕ（Ｏ２０ＣＦ　）　 、Ｃｕ（Ｉｔ）プロピオネート、銅（Ｉｔ）　２−エチルヘキサノエート、その 他の銅（１１）カルボン酸塩、および種々の鉄（ＩＩ＋　）塩、たとえばＦｅ（ フェナントロリン）　（ＰＦ６）３のうちの少なくとも１つを用いた処理によっ て実施される。使用できる他の触媒は、コバルト（１１）塩とコバルト（Ｉｔ１ ）塩である。好ましくはこの反応は、アセトニトリルとジクロロメタンの混合物 のような溶媒中で、および上記触媒の１つまたは銅触媒と鉄触媒の組み合わせを 用いた処理によって実施される。他の好ましい溶媒は、ヘキサン、酢酸エチルな どである。
グリニャード付加反応用の好ましい溶媒は、ジエチルエーテルまたはＴＨＦであ るが、他の溶媒たとえばベンゼンなども適している。
この反応は典型的には当初は温度０〜５℃で行われ、室温で続行される。
他の付加反応は典型的にはＣＨＣｌ３とＣＨ，、Ｃ１２の中でアミン塩基と共に 実施される。ＭｅＯＨおよび水性Ｍ　ｅ　ＯＨも使用でき、Ｎａ　Ｃｏ　、Ｋ　 Ｃ０３またはＮ　ａ　ＨＣ０３のような塩基も使用できる。この反応は好ましく は室温で行なわれる。
酸化的分解は、好ましくは、ＤＭＦ中の酢酸第二銅、２．２′　−ビピリジルお よびＤＡＢＣＯを用いて、大気圧の酸素の下で、約７０〜７５℃の間で約１２時 間実施される。
還元は、好ましくは、メタノールもしくは他のアルコール性溶媒中でＮ　ａ　Ｂ 　Ｈｉ、と共に約ｏ℃で実施される。他の還元剤も適当な溶媒と共に使用できる 。
好ましくは方法Ａの出発物質は下記式（２）の構造金属試薬たとえばリチウム、 銅または亜鉛から誘導された有機金属試薬と共に処理され、下記式の化合物をこ れらはついで酸素処理され、対応する式（１）の化合物を生じる。
アルデヒドは好ましくは下記式をもつキンハオ酸から製造される。
キンハオ酸は、アルテミジア・アンニュア（／／／／Ｊｌ／ｌｉｔ　ｔｔｌｌｔ 　）中に１〜３％（ドライ重量）の範囲で存在する。これはキンハオスの天然存 在率より大幅に高く、かつこの植物から容易に抽出できる。
方法Ｂの出発物質は、好ましくは、酸素処理されて下記式のデヒドロキシハオス を生じるキンハオ酸である。
このデヒドロキシハオスに種々の付加反応が行なわれ、式（１）の化合物を生じ る。
方法Ｃの出発物質もまた好ましくは式２の構造をもつアルデヒドである。このア ルデヒドは典型的には下記の工程を行なうことによりキンハオ酸から製造される 。
１、不飽和メチルエステルを生じるためのメチル化２、飽和メチルエステルを生 じるための還元３、アルコールを生じるための還元 ４、アルデヒドを生じるための酸化。
当業者であれば、本発明の方法は立体異性体を生じる少なくとも１つの立体中心 を生じることを理解するであろう。かくして、本発明はその範囲内に立体異性体 の製造方法を含み、またいかなる異性体自体もしくはその混合物をも含む。
式（１１）の出発化合物の多くは新規であり、かつ本発明を一部を構成する。し たがって、他方では、本発明は式（１１）の化合物を提供する。
ｔ−ｔ３ （幻。
〔ＶはＸとして定義したものであり、γとｌは前記定義のとおりである。ただし くＣ）、−（Ｖ）、基はＣＨ（ＣＨ）ＣＨＯＨおよびＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｃ＝Ｏ ）Ｈではない〕 本発明はまた、薬理学上許容される担体もしくは希釈剤中に式（１）の化合物と 薬理学上許容されるその塩または立体異性体とを含む製剤組成物を提供する。
薬理学上許容される担体もしくは希釈剤と共に活性成分として式（１）の化合物 を含む製剤組成物は、従来の製剤技術に従って製造される。この担体は、たとえ ば静脈内、経口ないし非経口などの投与形態に適した剤型のものであってもよい 。
他方、本発明は、哺乳類における寄生虫病およびウィルス病の処置ないし予防の 方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）の化合物、薬理学上許容されるその塩ま たは立体異性体を哺乳類に投与することからなる。
本発明の特に好ましい態様をつぎの実施例によって示す。しかし、本発明は個々 の実施例中に述べられた特定の限定に限られるものではない。
出発化合物を製造 キングハオ酸誘導体の製造 実施例１ ａ）ジヒドロキングハオアルコール（１）とジヒドロキングハオアルデヒド（２ ） まずキングハオ酸（３０７ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍ　ｌ ）中で２時間穏やかな還流下に硫酸ジメチル（１９８ｍｇ　；　１．５７ｍｍｏ 　ｌ　；　０゜１５ｍ　ｌ）と炭酸カリウム（１９９ｍｇ　；　１．４４ｍｍ　 ｏ　ｌ　）と共に加熱することにより、これをメチルエステルに変換した。粗生 成物をついでメタノール（７ｍｌ）に溶解し、硼素化ニッケルの存在下に水素化 硼素ナトリウム（７２ｍｇ　；　１．９０ｍｍｏ　Ｉ）で３０℃で処理し酸性仕 上げ（ｗｏｒｋ　ｕｐ　）の後飽和エステルを生じた。硼素化ニッケルはＮｉＣ ［・６Ｈ２０（３０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）から予備形成した。
これをついでジエチルエーテル（７ｍ　ｌ）に溶解し、氷冷しながら、飽和アル コールへの完全な変換がＴＬＣで観察されるまで、水素化リチウムアルミニウム （ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を穏やかな還洸下に４０分間加 熱した後、冷却しかつ酢酸エチル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）で反応を制止した。
過剰の水分が吸収されるまで攪拌混合物に硫酸ナトリウムを加え、ついでこれを 濾過で除去しより多量のエーテルで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、ジヒドロキン グハオアルコール（＋１　を得た。純粋のアルコールをフラッシュ・クロマトグ ラフィ　（エーテル／石油エーテル＝４０：６０）で９０％以上の収率で単離で きるであろう。
’ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ　（２００しかし、一般に、濾液の蒸発後の残渣を 精製せずに即座にズワーン（Ｓｗｅ＋ｎｌ　の酸化条件下に付した。こうしてジ クロロメタ：ｚ（２ｍｌ）中のＤＭＳＯ（０，３７ｍ　ｌ　；　５．２ｍｍｏ　 ｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）中のオキザリルクロライド（０，２３ｍ１；２ ．６ｍｍｏ　ｌ）溶液に一５０℃から一６０℃の温度範囲で滴下した。５分後ジ クロロメタン（４ｍｌ）中の粗アルコール（２８８ｍｇ）を同じ温度で滴下し、 １５分後トリエチルアミン（１，０９ｍ１　；７．８ｍｍｏｌ）を加えた。−６ ０℃で５分間攪拌を続け、ついで全体を２０分間以上放置して室温まで温めた。
水性仕上げ（ｗｏｒｋ　ｕｐ）によってアルデヒド（２）を得た。これをフフッ ンユ・クロマトグラフィ（エーテル／石油エーテル＝５：９５）に掛け、無色の 油状物（２２８ｍｇ；キングハオ酸から７９％）を得た。このアルデヒドはジア ステレオマーの６．２：１の混合物であることが判った。これをそもまま他のキ ングハオ酸誘導体の製造に使用した。
’ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ　（２００ＭＨｚ。
ＣＤＣ１３）　６０．８７７　＋３Ｈ，ｄ、　Ｊ４−Ｍ、４＝　６．３　Ｈｚ、 　４−ＣＨ５）　、　１．０６７　（３Ｈ。
ｄ、　Ｊ３９．２．−７．０　Ｈｚ、　Ｈ３’）、　１．６３Ｂ　［３Ｈ，ｍ、 　７−ＣＨ５）、　５．１３２　（：ＬＨ。
ｍ、　Ｈ８）、　９−５８８　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊｐ、２．−４．２　Ｈｚ、　Ｈ １’ｌ。
実施例２ ｂ）エチルアルコール（３） 上記アルデヒド（５０，６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍ ｌ）に溶解し、水浴中で冷却しながらエーテル中のエチルマグネシウムブロマイ ドで処理した。ついて全体を室温で３０分間攪拌した後、水浴中で塩化アンモニ ウム水溶液で反応を制止した。酸性仕上げ（ｗｏｒｋ　１＋１１）により粗アル コールを得た。
粗アルコールをフラッシュ・クロマトグラフィ　（エーテル／石油エーテル＝２ ０：８０）で精製し、無色の粘性油状物（４８，８ｍｇ；８５％）としておよび エピマーの８５・１５の混合物として精製物を得た。
ｖｍ、Ｘ３６１１　ｍ、　３４６６ ｂｒ　ｍ　（ＯＨ）、　３０１１　ｍ、　２９６４　ｓ、　２９２４　ｖｓ、　 ２８７２　ｓ、　１４５６　ｍ、　１３８０ｍ、　１２３６　ｗ、　９８２　ｍ 、　９５１　ｍ、　ｃｍ−’、　’ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ　（２００ＭＨｚ 。
ＣＤＣ１３１ｄ　Ｏ，８４６（３Ｈ，ｄ、　Ｊｌ、、２．−６．５　Ｈｚ、　Ｈ １’ｌ、　０．８６８　＋３Ｈ，ｄ。
Ｊ４Ｍｅ、４　−　６．３　Ｈｚ、４−ＣＨ３１、０，９５５（３Ｈ，ｅ、ｔ７ ５’、４’　＝　７．４　Ｈｚ、Ｈ５’Ｌ１６３２　（３１（、ｍ、　７−ＣＨ ５）、　２．４７９　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　ＷｈＩ２−１１．３　Ｈｚ。
ＯＨＩ、３．７３６　＋ＩＨ，ｍ、Ｈ３’）、５．１８８　（ＩＨ，ｍ、Ｈ８） 、Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｕｍ：　ｍ／ｚ　２５０　（Ｍ、　２ｔｌ、　２３２　 （Ｍ−Ｈ２０，２２１，１８９（３７）、　１６２（１００）、　８１　（４１ １゜ 実施例３ Ｃ）フェニルアルコール（４） エーテル（４ｍｌ）中の上記アルデヒド（４８ｍｇ　；０．２２ｍｍｏｌ）を上 述のようにエーテル中のフェニルマグネシウムブロマイドで処理した。粗製品を フラッシュ・クロマトグラフィ　（エーテル／石油エーテル＝２０：８０）で精 製し、フェニルアルコール（４）を無色の粘性油状物（５５，８ｍｇ；８６％） として得た。これは水酸基に関してエピマーの７６：２４の混合物であることが 判った。
δ　会２．３４０　（ＩＨ，ｂｒ Ｓ、Ｗｈｎ−：Ｌｌ、３　Ｈｚ、ＯＨ）、２．５１２　＋ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｗｈ 、２−１１３　Ｈｚ、ＯＨＩ。
會５．０４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、、２．−４．３　Ｈｚ、　Ｈ１’ｌ、５．１ ０７　＋ＩＬＨ，ｍ、　Ｈ１’）。
５．１７１　（ＬＨ，ｍ、Ｈ８）、★５．２７７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ８１゜実施 例４ ｄ）アリルアルコール（５） エーテル（５ｍ　ｌ）中の上記アルデヒド（９５，１ｍｇ　；　０．４３ｍｍｏ 　Ｉ）を上述のようニエーテル中のアリルマグネシウムブロマイドで処理した。
粗製品をフラッシュ・クロマトグラフィ　（エーテル／石油エーテル＝２０：８ ０）で精製し、アリルアルコール（５）を無色の粘性油状物（９９，７ｍｇ；８ ８％）としておよび水酸基に関してエピマーの約５５：４５の混合物として得た 。　ＨＮＭＲスペクトル（２００ＭＨ！。
Ｃ１）Ｃ１３）（★は少ない方のエピマーを示す）６　０．８６５　（３Ｈ，ｄ 。
Ｃ４−Ｍｅ、４　−　Ｊｌ”、２’　−６，２Ｈ２，４−ＣＨ３，Ｈ１’ｌ、會 ０．８８１　（３Ｈ，ｄ、Ｃ４−Ｍ、４＝　６．５　Ｈｚ、４−ＣＨ３１，會０ ．８９７　＋３Ｈ，ｄ、Ｊ、、、２．６．７　Ｈｚ、Ｈ１’）、：Ｌ、６２（３ Ｈ，ｍ、７’ＣＨ３，會７−ＣＨ５）、２．４８　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ、Ｗｈ／２ 　−　：Ｌ２　Ｈｚ、ＯＨ。
會ＯＨ）、３．８３−３．９５　＋ＩＨ，ｍ、Ｈ３’、會Ｈ３’）、５．０７− ５．２９　（３Ｈ，ｍ、２　ｘＨ６’、２　ｘ　”Ｈ６’、Ｈａ、☆Ｈ８）、５ ．７３−５．９７　（ＩＨ，ｍ、Ｈ５’、會Ｈ５１）。
実施例５ ｅ）ヒドロキシアセタール（６り　（６ｂ）ニーフル（８ｍｇ）中の上記アルデ ヒド（２１０゜７ｍｇ　；　０．９６ｍｍｏ　ｌ）を、ＴＨＦ中で５−ブロモペ ンタンアルデヒドジエチルアセタールとマグネシウムから導かれたグリニャード 試薬（１，５当量）で水浴中で冷却しながら処理した。全体を室温で３０分間攪 拌し、その後塩化アンモニウム水溶液で反応を制止した。反応生成物をエーテル に抽出し、エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ｓ０４で乾燥した。溶媒を 減圧蒸発した結果、淡黄色（ｐａｌｅ）の液体が残った。これをフラッシュ・ク ロマトグラフィ（エーテル／石油エーテル＝３５＋６５）で精製し、ヒドロキシ ジエチルアセクールを無色の粘性油状物（３０９ｍｇ；８５％）として、および 、（２’　Ｒ，３’　Ｒ）−と（２’　Ｒ，３’　Ｓ）〜ジアステレオマー（そ れぞれ（６りと（６ｂ）　）との約８８　：１２の混合物として得た。これらを 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（酢酸エチル／石油エーテル＝１３： ８７、ｖｈｘｊｍａｎ　Ｐ１ｒｔｉｓ目１０　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　）で分 離しＳ　（２’　Ｒ，３’　Ｒ）−アイソマ−（６１）を最初の溶出物として得 た。
］α１Ｄ２０　＋２．１°（ｃ、　０．４３゜ＣＨＣｌ３）　、Ｖｍ、Ｘ（ＣＨ Ｃｌ３１３５３６　Ｗ、　３６００−３１００　ｂｒ　ｓ　（Ｏｆ（ｌ　、　２ ９７７　Ｓ。
２９３１　ｓ、２８７０　ｓ、１４５４　ｍ、１３７７　ｍ、１２３６　ｗ、１ １２６　ｓ、１０５７　ｓ。
９９３　ｍ　ｃｍ−’、’ＨＮＭＲｓｐｅｃｌ＝ｒｕｍ　（２００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃ１３）　６　０．８４５　（３Ｈ。
ｄ、　Ｊｐ、２・＝　６．４　Ｈｌ、　Ｈ１’）、　０．８６６　［３Ｈ，ｄ、 　Ｃ４−Ｍ、、４−６．３　Ｈｚ、　４−ＯＨ５）、　１．２０５　（６Ｈ，ｔ 、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　ＣＨ３ＣＨ２０）、　１．６３１　＋３Ｈ，ｍ、　７ −ＯＨ５）、　２．４７１　＋ＬＨ，ｂｒ　Ｓ、　Ｗｈ７２−１：Ｌ、Ｓ　Ｈｚ 、　ＯＨ）、３．４１−３．７２　（４Ｈ。
ｍ、　ＣＨ３ＣＨ２０）、　３．８２　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ３’）、　４．４９： Ｌ　（ＬＨ，し、　Ｊｇ９．Ｔ−５，６Ｈｚ、Ｈ８’ｌ、５．１８０　（ＩＨ， ｍ、Ｈａ）、ＭａＳ９　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ：　ｍ／ｚ　３７９　（Ｈ４゜０．５ ％＋、　３３５　（１０１，３１７ｆｉｌ）、　２８９　＋１６１．１８９　（ ４力、　１６２　（１００）。
１４３　（４３）、１０３　＋６６＋、８５　（５２１，８１＋６１＋、６９　 （５３＋、５５　（６６１゜４７　＋５７）、　３１　（６２１゜ 次の溶出物は（２’　Ｒ，３’　Ｓ）−アイソマー（６ｂ）＋１５）、　１０３ 　（５２１，９８＋２７１．９５　＋１９＋、　８５　（２３＋、　８１　＋３ ７１．７５（２１）、　６９　（２１）、　５５　（３２）、　４３　（２５１ ，３１（３７１゜実施例６ ｆ）ヒドロキシ酸（７ａ）　（７ｂ） 上記（２’　Ｒ，３’　Ｒ）−ヒドロキシアセクール（６ｘ）（４０，４ｍｇ　 ；　０．１１ｍｍｏ　１）をＴＨＦ　（２ｍｇ）中に溶解し、室温で激しい攪拌 下に塩酸（ＩＭ。
１ｍ１）で処理した。３０分後、全体をエーテルで抽出し、集めた抽出液を食塩 水で洗浄し、Ｎａ２ｓｏ４で乾燥した。溶媒を蒸発した結果、粗アルデヒドが残 った。これをついでエタノール（１ｍ　ｌ）に溶解した。
これを、水（０，１２ｍ　ｌ）中の硝酸銀（５４ｍｇ；０．３２ｍｍｏ　ｌ）溶 液に攪拌下に添加した。生じた混合物を水浴中で冷却し、ＫＯＨ水溶液（３４％ 、０゜１０５ｍ　ｌ）で処理し、ついで室温で２時間攪拌した。
黒色の銀の沈殿を濾別し、水洗し、濾液を氷冷しながら３Ｍ塩酸で酸性化した。
この酸性溶液をエーテルで抽出し、集めた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発乾固 した。この残渣を珪酸クロマトグラフィ　（エーテル／石油エーテル＝１　：　 １）で精製し、（２’　Ｒ，３’　Ｒ）−ヒドロキシ酸（７ａ）を無色の粘性油 状物（３１，２ｍｇ；９１％全体）として得た。
ｍ、　Ｈ３’ｌ、　５．１８５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ８１，５，９６９（ＩＨ，ｂ ｒ　ｓ、　Ｗｈ、２−８８．５　Ｈｚ。
ｃｏｏＩり　。
同様に、（２’　Ｒ，３’　Ｓ）−ヒドロキシアセタール（６ｂｌ　（３０，４ ｍｇ　；　８０　ｕｍｏ　ｌ）を（２’　Ｒ。
３′　Ｓ）−ヒドロキシ酸（７ｂ）　（２４ｍｇ　；　９３％）にＣＤＣ１３） 　６０．８６６　＋３Ｈ，ｄ、　Ｊｐ、２．＝　Ｊ４−Ｍｅ、４−６．８　Ｈｚ 、　Ｈ１’　、　４−Ｃｕ５）　。
１．６３０　（３Ｈ，ｍ、　７−Ｃｕ５）、　２．３８２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ７ ９，６１７．３　Ｈｚ、　Ｈ７’）。
２．４６１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　Ｗｈ７２−１１．９　Ｈｚ、　ＯＨ）、　３ ．８５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ３’）。
４．４３５　＋ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　Ｗｈ７２−１１３Ｈｚ、　Ｃ００ＩＩ）　、 　５．２３８　（ＬＨ，ｍ、　Ｈ８）　。
実施例７ ｇ）ジメチルアルコール（８） 乾燥エーテル（４ｍ　ｌ）中のマグネシウムターニング（ｊｏｒｎｉｎｇｓ）　 （８０ｍｇ　；　３．３ｍｍｏ　ｌ）をヨウ化メチル（０，１７ｍ　ｌ　；　２ ．８ｍｍｏ　ｌ）で穏やかな還流下に処理してヨウ素化メチルマグネシウムを得 た。ついでジヒドロキシハオ酸のメチルエステル（１３８，３ｍｇ；０．５５ｍ ｍｏｌ）のエーテル（３ｍｌ）中温液を室温で滴下した。反応混合物を穏やかな 還流下にさらに２時間加熱し、ついで氷冷した。塩化アンモニウム水溶液を加え 、全体をエーテルで抽出した。集めたエーテル抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎ　ａ 　２Ｓ０４で乾燥し、減圧蒸発して、粗アルコールを得た。
これをフラッシュ・クロマトグラフィ（エーテル／石油エーテル＝１５：８５） で精製し、ジメチルアルコールを結晶性固体（１１３ｍｇ；８２％）として得た 。
ｍ、ｐ、　５２− ５４°、　’ＨＮＭＲｓｐｅｃｅｒｕｍ　＋２００　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　 ６０．８５５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ４−０．８７−２．０　（１３Ｈ，ｍｌ、　１ ．６２８　＋３Ｈ，ｂｒ　ｍ、　Ｗｈｌｚ　−５，５Ｈｚ、　７−ＣＨ３１，２ ，５２６（ＩＩ（、ｂｒ　ｓ、　Ｗｈ／２−１１．６Ｈｚ、　ＯＨ）、　５．２ ８０　（ＩＨ，ｂｒｍ、　Ｗｈ／２−６．８　Ｈｚ、　Ｈ８１，毘ｓｓ　ｓｐｅ ｃｔｒｕｍ：　ｍ／ｚ　２３２　（Ｍ　−Ｈ２０゜９ｔｌ、２１７　（７）、１ Ｂ９　＋２５１．　１６３　（３６）、１６２　（１００１，１４７（ｌ力。
１２１　（Ｄ）、　１０７　（１７）、　９５　（１４）、　８１　（２力、　 ５９　（４０）、　４：Ｌ　（２０）。
最終化合物の製造 デオキソキンハオス誘導体の製造 実施例８ ａ）デオキソキンハオス（９） ジヒドロキンハオアルコール（１）（４３，９ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）をアセ トニトリル（２，５ｍ　ｌ）と混合し、ローゼ・ベンガル（Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇ ａｌ　）感光剤の存在下に一３０℃で３時間酸素の下で光照射した。
生じたヒドロパーオキシド溶液をついでジクロロメタン（５ｍｌ）で稀釈し、Ｃ ｕ　（ＯＴｆ）２　（０，０２０ｍｍｏｌ、アセトニトリル中０．１Ｍ）で−２ ０℃で処理した。反応混合物を一１５℃でさらに４０分間撹拌し、ついで２０分 以上放置し室温まで温めた後、−１０℃に冷却した。水を加え、ついで全体をエ ーテルで抽出した。集めたエーテル抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、蒸発乾固した。この残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ　（エーテル／石 油エーテル＝４０：６０）で精製し、デオキソキンハオス（９）を結晶性固体（ １９ｍｇ；３６％）として得た。
’ＨＮＭＲ５ｐｅｃセｒｕｍ　＋２００　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　５０．７８ ０　（３Ｈ，ｄ。
Ｊｇ−Ｍｅ２ｇ−７，２Ｈｚ、　９−ＣＨ３１、０，９６３＋３Ｈ，ｄ、　Ｊ６ −Ｍ、６−５．９　Ｈｚ、　６−Ｃｕ５）。
１．４３　＋３Ｈ，１５，３−Ｃｕ５）、　３．４４９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊｇ ｅｍ−１１，７，Ｊ）ｏ、９−１１７Ｈｚ、　ＨＩＯ）、　３．７３１　＋ＩＨ ，ｂｒ　ｄｄ、　Ｊｇｅｍ−１，７，Ｊｌ□、ｇ−４Ｈｚ、　ＨＩＯ）。
５．２００　＋ＬＨ，ｓ、　Ｈ１２＋。
実施例９ ｂ）エチルデオキソキンハオス（１０）エチルアルコール（３）（７７，９ｍｇ 　；　０．３１ｍｍ０１）をジクロロメタン（１ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍ ｌ）の混合液に溶解し、ローゼ・ベンガル（Ｒｏｓｅ　Ｂｃｎｇａｌ　）感光剤 の存在下に一３０℃で４時間酸素の下で光照射した。生じたヒドロパーオキシド 溶液をついでジクロロメタン（７ｍ　ｌ）で稀釈し、Ｃｕ（ＯＴｆ）２　（０， ０３１ｍｍｏｌ、７セトニトリル中０．１Ｍ）で−２０℃で処理した。反応混合 物を一２０℃でさらに４０分間保持し、ついで２０分以上放置し室温まで温めた 後、−１０℃に冷却した。水を加え、ついで全体をエーテルで抽出した。集めた エーテル抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。この残 渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（エーテル／石油エーテル＝１０：９０）で 分別し、エチルデオキソキンハオス（１０）をワックス状固体（３１，１ｍｇ； ３４％）としておよびエチル基に関して本質的にβ−エピマーのみで得た。
実施例１０ Ｃ）フェニルデオキソキンハオス（１１）フェニルアルコール（４）（５５，４ ｍｇ　；　０．１９ｍｍｏ　ｌ）をジクロロメタン（０，５ｍ　ｌ）とアセトニ トリル（１，５ｍ１）の混合液に溶解し、−３０℃で３時間先酸素処理した。上 記説明と同様に、反応混処理した後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ 　（エーテル／石油エーテル−７：９３）で精製し、フェニルデオキソキンハオ ス（１１）を粘性油状物（１７゜４ｍｇ；２７％）としておよびフェニル基に関 してβ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　５　０．５０８　＋３Ｈ，ｄ、　ＪＭ ｅ、９−７．７　Ｈｚ、　９−ＣＨ５）。
０．９［］７　（３Ｈ，ｄ、ＪＭ、６−５．６　Ｈｚ、６−Ｃ）（３）、１．３ ８３　＋３Ｈ，ｓ、３−８Ｌ２６　（Ｃ１２ａｌ、　９０．９５　ｆｃ１２）、 　１０２．３８　（Ｃ３１，１２６，２３，１２６，３Ｂ。
＋１２１．２５４　＋１６１．２４０　（２３）、　：Ｌ８２　＋１００）、　 １．２４　（６８）、　ｌ：Ｌ８　（５２）。
１０５　（３１＋、　９１　（３２１，５５（２３）、　４３　（４６１，２８ （６１１゜実施例１１ ｄ）アリルデオキソキンハオス（１２）アリルアルコール（５）（４６ｍｇ　； 　０．１８ｍｍ。
ｌ）をａ）で説明したと同じ条件下に付し、フラッシュ・クロマトグラフィ　（ エーテル／石油エーテル＝１０：９０）によりアリルデオキソキンハオス（１２ ）を結晶性固体（１８，３ｍｇ；３６％）としておよびアリル基に関してα−と β−エピマーの１＝３の混合物として得た。
’ＨＮＭＲ ｓｐｅｃｅｒｕｍ　（２００Ｍ）（Ｚ、ＣＤＣ１３）　６　０．７８２　［３Ｈ ，ｄ、ＪＭｅ、９−”　Ｈｚ、９−ＣＨ３（α１１．０．１３８８　［３Ｈ，ｄ 、　ＪＭｅ、９−７．６Ｈｚ、　９−ＣＨ５（Ｂ比ｏ、９ｓ１［３Ｈ。
ｄ、　ＪＭｅ、６−”ＯＨｚ、　６−ＣＨ５（α）］、　０．９６５　ｊ３Ｈ， ｄ、　ＪＭｅ、６−”、８Ｈｚ、　６−ＣＨ５（Ｂ＋］、　１．４１７　（３Ｈ ，ｓ、　３−ＣＨ５）、　２．６９　［ＩＨ，ｄｄｑ、　Ｊｇ、ｇａ−７，９゜ Ｊ、、、ｅ−７，３，Ｊｇ、１（、＝６．３　Ｈｚ、　Ｎ９（１Ｓ）］、　３． ４９１　［１Ｈ，ｄｄｄ、　Ｊ１０４Ｉ−１，０，２゜ＪｌＯ，ｇ−６，０，Ｊ ｌｏ、１’−３，７Ｈｚ、ＨＩＯ（αｌｌ、４．３０４　［１Ｈ，ｄｄｄ。
ＪＩＱ、！’−１０，０，Ｊ、０．ｇ−６，１，Ｊｌｏ、１．−４．３　Ｈｚ、 Ｈｌｏ（Ｂ）］、５．０２−５．１Ｅ！　（２Ｈ。
ｍ、　Ｈ３’ｌ、　５．２４９　［ＩＨ，ｓ、　Ｎ１２（α）］、　５．３３２ 　［ＩＨ，ｓ、　Ｎ１２（Ｂ）］。
５．７３−６．１７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ２’）、　１３ＣＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕ ｍ　（５０ＭＨｚ、■Ｃ１３）　５［Ｃ３ａｆＢ）］、　］４６．０７１Ｃ８ａ （αｌ］、　５２．ｏｏ　Ｉｃ５ａｂｙ比ｓ２．３６　［Ｃ３ａ（８１］。
７３．８７　［Ｃｌ０（α）］、　７４．７３　［Ｃｌ０（（Ｓｌｌ、　８０． ７０　［Ｃｌ２ａ（ｃｙ）］、　８１．０８１Ｃ１２ａ（Ｂ）］、］８９．１０ 　［Ｃｌ２（Ｂ）］、］９２．０２　［Ｃｌ２（α）］、１０３．１４［Ｃ３（ ８１］、１０３．９７　［Ｃ３（α）］、１１６．０８　［Ｃ３’＋８１］、１ １６．４２［Ｃ３’（αｌ］、　１３４．９２　［Ｃ２’（α）］、　１３６． ４８　［Ｃ２’（ＩＩＳＩ］。
実施例１２ ｅ）カルボキシブチルデオキソキンハオス（１３ａ）　（１３ｂ）■）をａ）で 説明したと同じ条件下に付した。生じた粗生成物をついで珪酸クロマトグラフィ 　（エーテル／石油エーテル＝５０：５０）により分別しカルボキシブチルデオ キソキンハオスのβ−エピマー（１３ａ）を無色の粘性油状物（１１，９ｍｇ　 ；　３４％）として得た。
’ＨＮ１ｖｌＲｓｐｅｃｍｒｕｍ ＋２００　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　６０．８５７　＋３Ｈ，ｄ、　Ｊｇ−Ｍｅ ９ｇ−７，６Ｈｚ、　９−ＣＨ３１゜０．９６１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６−ｙｅ、 ６−５．８　Ｈｚ、　６−ＣＨ５）、　１４１９　＋３Ｈ，Ｓ、　３−ＣＨ３１ ゜１３．０４　（９−ＣＨ３）、２０．１９　（ｆｌｉ−ＣＨ３）、２４．６３ ．　２４．Ｇ３．　２４．８ｆｌｉ　（Ｃ１’。
Ｃ５，ＣＢ＋、２６．１０　（３−ＣＨ３）、２７．０３．　２９．０１　（Ｃ ３’、Ｃ２’）、３０．２６（Ｃ９）、３３．８８　（Ｃ４’ｌ、３４．４５　 （Ｃ７１，３６，５７（Ｃ４１，３７，４４（Ｃ６）。
４４．３９　（Ｃｏａｌ、５２．３６　（Ｃ５ａ）、７５．３７　（Ｃｏｏ）、 ８ＬＤ　（Ｃ１，２ａ）。
８８．９９　ＦＣｌ２１．　１０３．２２　（Ｃ３）、１７８．９８　（Ｃ５’ ）。
同様にして、ヒドロキシ酸（７ｂ）　（１８，３ｍｇ　；　５７μｍｏ　ｌ）を カルボキシブチルデオキソキンハオスのα−エピ？−（１３ｂ）　（８，４ｍｇ 　；　４０％）に変換した。
’ＨＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ　＋２００　ＭＨｚ、ＣＤＣ１３１ｄ　Ｏ，７７７ （３Ｈ。
ｄ、　Ｊｇ−Ｍ、ｇ−７，４Ｈｚ、　９−ＣＨ３１，０，９５３（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ６−Ｍｅ、６−”２Ｈｚ、　６−ＣＨ５）、　１．４０９　（３Ｈ，ｓ、　３ −ＣＨ５）、　３．４２　＋１Ｈ，ｍ、　ＨＩＯ）、　５．２１９　（ＩＨ。
ｓ、ＨＩ２１゜ 実施例１３ ｆ）ジメチルデオキソキンハオス（１４）ジメチルアルコール（ｉｔ）　（５３ ｍｇ　；　０．　２１ｍｍｏ１）をａ）で説明したと同じ条件下に付した。ジメ チルデオキソキンハオス（１４）をついでシリカ・フラッシュ・クロマトグラフ ィ（エーテル／石油エーテル＝２０＋８０）により単離し粘性油状物を得、これ はゆっくりと結晶化した（２２ｍｇ　；　３５％）。
’ＨＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ　（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３１６０，８８７＋３ Ｈ，ｄ、Ｊ９−Ｍｅ、９゜７．５　Ｈｚ、９−ＣＨ５）、０．９５９　＋３Ｈ， ｄ、　Ｊ６−Ｍｅ１６　＝　５．８　Ｈｚ、６−ＣＨ５）。
１．２２Ｂ　（３Ｈ，Ｅ３．１Ｏ−Ｃ）（３）、　１．３２５　（３Ｈ，Ｂ、　 １Ｏ−ＣＨ３１，１−４２４＋３Ｈ。
Ｓ、３−ＣＨ３１、１，３６−ヱ、９３　（９Ｈ，ｍｌ、２．０２７　（’、Ｈ ，ｄｄｄ、Ｊ　−ｉ、４．　Ｊ−４，７，Ｊ　−３，１Ｈｚ）、２．２７７　（ ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　−Ｄ−９，Ｊ　−１３，４，Ｊδ　１３．９．６　（９−Ｃ Ｈ３１，２０，４１（６−ＣＨ３）、２０．７６　（１０−ＣＨ３）、２３．８ １＋ＣＢ）、２４．５６　（Ｃ５１，２６，３２（３−ＣＨ３）、３１９１　（ Ｃ９）、３４．７６　（Ｃ７）。
３５．６８　＋１Ｏ−ＣＨ３１，３６，５８（Ｃ４１，３７，４８ｆｃ６Ｌ　４ ６．２Ｂ　（Ｃ８ａ）。
５２．８０　（Ｃ５ａ）、７６．３　−　７７．６　（ＣＩＯ，ｏｂｓｃｕｒｅ ｄ　ｂｙ　ＣＤＣ１３）、８０．９７（Ｃ１２ａ）、８８．９４　（Ｃ１２１， １０３，８４（Ｃ３）、Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ：　ｍ／ｚ　２６４（Ｍ− ｏ２．　７ｋｌ、２５０　＋２８１．　２３Ｓ　ｆｌ力、２０７　（１７１，２ ０６＋１力、１９２（７３）、１７７　（１００１，１６５（３２１，ＤＢ　＋ ４８）、１２３　（２４）、１０９　（２４）。
９５　（２８＋、８１　＋２３）、６９　（３７１，５５（５２）、４３　＋９ ５）、２８　（２１）。
デヒドロキシハオス付加体の製造 実施例１４ ａ）チオフェノール処理 デヒドロキシハオス（１７，６ｍｇ；６２．７μｍｏｆ）のクロロホルム（２ｍ ｌ）溶液を水浴中で冷却しながらチオフェノール（６，５μｍ；６２．７μｍｏ ｆ）とトリエチルアミン（４μｌ）で処理した。全体をついで室温で窒素下に２ ４時間撹拌した。水性仕上げ（ｗｏ「ｋ　ｕｐ　）によりフェニルチオ誘導体（ １５）をβ−とα−エピマーの１：２の混合物として本質的に定量収率で副産物 なして得た（２３．９ｍｇ　；　９８％）。
’ＨＮＭＲ５ｐｅｃヒｒｕｍ　（６００ＭＨｚ、０）Ｃ１３）実施例１５ ｂ）チオグリコール酸処理− デヒドロキシハオス（１４，４ｍｇ；５１．４μｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍ 　ｌ）溶液をチオグリコール酸（３，６μｍ　；　５１．４μｍｏ　りとトリエ チルアミン（７，２ｐ　ｌ　；　５１．４ｐｍｏ　ｌ）で処理した。
全体をついで室温で窒素下に３日間撹拌し、ついでＮａ　ＨＣＯ３溶液（０，３ Ｍ）で反応を制止した。生じた混合物をエーテルで抽出し、つぎに水相をｐＨ６ に酸性化した（ＨＣＩ、Ｏ，ＬＭ）。水相をエーテルで抽出し、ついで通常の仕 上げ（ｗｏｒｋ　ｕｐ　）により付加体（１６）をβ−とα−エピマーの２：１ の混合物として得た（１５．４ｍｇ；８１％）。これらを珪酸クロマトグラフィ 　（エーテル／石油エーテル＝６０：４０）により極めて吸湿性の微細な白色固 体として分離した。
ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３１６１，００？　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６−Ｍｅ、６−５．６ 　Ｈｚ、　６−ＣＨ３１，１，４４７＋３Ｈ，Ｓ、　３−ＣＨ５）、　５．８７ ８　（ＩＨ，Ｅ３．　ＨＩ３）。
（３Ｈ，ｃｌ、σ６−Ｍｅ、６−５．６　Ｈｚ、　６−ＣＨ５）、　１．４４９ 　（３Ｈ，Ｓ、　３−ＣＨ５）。
Ｃ）チオグリコール酸メチル処理 上記説明と同様に、デヒドロキシハオス（１６，７ｍｇ；５９．５μｍｏ　ｌ） をチオグリコール酸メチル（５，３ｕ　ｌ　；　５９．５μｍｏ　Ｉ）とトリエ チルアミン（４μｌ）でクロロホルム（２ｍｌ）中で３日間処理した。反応混合 物を蒸発乾固し、ついでフラッシュ−クロマトグラフィ（エーテル／石油エーテ ル＝５０：５０）により分別し、最も極性の少ないフラクション（１３，８ｍｇ ；６０％）として微細針状結晶でβ−エピマーを得た。
’ＨＮＭＲＳｐｅＣｔｎｉｍ　＋２００　ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６　：Ｌ、 ＯＯ（３Ｂ、　ｄ。
ＪＭ、６−５．９　Ｈｚ、　６−ＣＩ５）、　１−４４　＋３Ｈ，Ｓ、　３−Ｃ Ｉ５）、　２．６５　＋ＬＨ，ｄｄ。
Ｊｇ、ｍ−１３，２，ＪＩｌ、ｇ璽１０．６　Ｈ２、Ｈ１’　１　、３−２１　 （ＩＨｒ　ｄ　、　Ｊｇｅｍ、１４−９　Ｈｚ　１Ｈ１”）、３．３２　ｉＩＨ ，ｄ、Ｊｇｅｍ−１４，９Ｈｚ、Ｈｌ”）、３．４０　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊｇｅｍ−４３，１，Ｊｌ−ｇ−５，０Ｈｚ、　Ｈ１’ｌ、　３．５１　＋ＬＨ ，ｄｄｄ、　Ｊｇ、ｐ−１０，Ｅｌ。
Ｊｑ、１．−５．０．　Ｊｇ、ｇａ−５Ｈｚ、　Ｈ９）、　３．７５７　＋３Ｈ ，ｓ、　０ＣＨ３）、　５．８７１　ＩＩＨ。
ｓ、　Ｈｌ２１゜ α−エピマー（６，４ｍｇ　；　２８％）を粘性油状物で得た。
’ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ　（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　６　１．００　 （３Ｈ，ｄ、Ｃ６−Ｍｅ、６　−５．３　Ｈｚ、　６−ＣＩ５）、　１．４ｓ　 （３）（、ｓ、　３−ＣＩ（３）、　１−２−２．５　ＣＩＬＨ，ｍ）。
２．３９　＋ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊｇ、ｐ　−１１−２，Ｊｇ、１．−４．０．　 Ｊｇ、Ｂａ−１，２Ｈｚ、　Ｈ９）　。
３．００　（１Ｍ、　ｄｄ、　Ｊ　−１３，３，Ｊｌ’、９−１１．３　Ｈｚ、 　Ｈ１’）、　３．２５　（ＩＨ。
ｄ、　Ｊ　−１４，９Ｈｚ、阻ガｌ、　３．３２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　−１４， ９Ｈｚ。
ｅｍ Ｈｌ”）、　３．４１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−１３，２，Ｊｐ、ｇ　−３，９ Ｈｚ、　Ｈ１’）、　３．７４ｅｍ （３Ｈ，Ｂ、　０ＣＨ３）、　５．９５　（ＩＨ，Ｓ、　Ｈｌ２）。
実施例１７ ｄ）メルカプトプロピオン酸処理 デヒドロキシハオス（２４，９ｍｇ；８９μｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ） 溶液をメルカプトプロピオン酸（７，８μＩ；８９μｍｏｌ）とトリエチルアミ ン（１２，４ｕｌ　：８９ｕｍｏ！＞で、室温で窒素下に２４時間撹拌しながら 処理し、ついでさらに２４時間溶媒がゆっくりと蒸発するように放置した。全体 をエーテルで稀釈し、稀塩酸液で洗浄した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し 、蒸発乾固して、粗付加体を得、これを珪酸クロマトグラフィ（エーテル／石油 エーテル＝７５：２５）に付した。溶出した最初の化合物は微細な白色固体（８ ，２ｍｇ、２４％）のβ−エピマーであった。
’ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ （６００ＭＨｚ、■Ｃ１３１６１，００８＋３Ｈ，ｄ、　Ｃ６−Ｍｅ１６−５． ７　Ｈｚ、　６−ＣＩ５）。
１．０４１−１１５５　（２Ｈ，ｍｌ、　１．４０−１．５４　（４Ｈ，ｍｌ、 　１．４４５　＋３Ｈ，Ｓ。
３−ＣＩ５）、　１．７６−１．８３　（２Ｈ，ｍｌ、　２．１４１　＋ＩＨ， ｄｄｄ、　Ｊ　−１３，０，Ｊ−４，６，Ｊ　−４，６Ｈｚ）、　２．４２−２ ．４７　（ＬＨ，ｍｌ、　２．５５４　（ＩＨ，ｄｄ。
１３．６．　ＪＩ’、９−４．６　Ｈｚ、　Ｈ１’ｌ、　３．４４９　＋ＩＨ， ｄｄｄ、　Ｊｇ、ｐ　−１１，６゜Ｃ９，ｒｌ−４，８，Ｃ９，ｂ　−４，８Ｈ ｚ、　Ｈ９）　、　５．８６５　（ＩＨ２ｓ、　）１１２）　。
つぎにα−エピマーを粘性油状物（２４，５ｍｇ。
７１％）として得た。
’ＨＮＭＲｓｐｅｃｊｒｕｍ　（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３３６１０６０＋３ ）１．　ｄ。
Ｊ（、Ｍｅ、６−５．８　Ｈｚ、　６−ＣＨ３１，１，５ｏ６（３Ｈ，ｓ、　３ −ＣＨ３１，１，１５−２，６１（ＩＩＨ，ｍ、　２　Ｘ　Ｈ４，２Ｘ　Ｈ５， Ｈ５ａ、　Ｈ６，２Ｘ　Ｈ７，２Ｘ　Ｈ８，１（８ａ）。
２．３５５　＋ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊｇ、１．−１１．５．　Ｊｇ、１．−’３． ７．　Ｊｇ、８ａ−１，０Ｈｚ、　Ｈ９）　。
２．７０−２．９０　＋４Ｈ，ｍ、　２ＸＨ１”、　２ＸＨ２”）、　２．９５ ２　＋１−Ｈ，ｄｄ、　Ｊｌｌ、１１−１３．３．　ＪＩ’、９−１１．６　Ｈ ｚ、　Ｍｌ’）、　３．４０１　ｆｌＨ，ｄｄ、　Ｊｌ、、１．−１３．３．　 Ｊｌｌ、９−３．７　Ｈｚ、　Ｍｌ’）、　５．９６　ＩＩＨ，ｓ、　Ｈｌ２） 。
実施例１８ ｅ）メルカプトプロピオン酸メチル処理デヒドロキシハオス（２９，４ｍｇ　； 　０．１０５ｍｍｏ　Ｉ）のクロロホルム（３ｍ　ｌ）溶液をメルカプトプロピ オン酸メチル（１１，６μｌ；０．１０５ｍｍｏ１）とトリエチルアミン（４μ ｍ）で上記と同様に処理した。４８時間後全体を蒸発乾固し、残渣をフラッシュ ・クロマトグラフィ　（エーテル／石油エーテル＝５０：５０）に付した。溶出 した最初の化合物は微細な白色固体（１８，３ｍｇ、４４％）のβ−エピマーで あった。
’ＨＮＭＲｓｐｅｃｅｒｕｍ　２００　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３１６１，０１（３ Ｈ，Ｃ６−Ｍｅ、６−５．８Ｈ２，６−ＣＨ３１，１，４５（３Ｈ，Ｓ、３−Ｃ Ｉ５）、　１．ｏ−１，９＋６Ｈ，ｍｌ、　２．０−２．２　（３Ｈ，ｍｌ、　 ２．４−２．５　＋２Ｈ，ｍｌ、　２．５４　＋ＩＨ，ｄｄ、　Ｊｇｅｍ−１３ ，２゜Ｊ　−１１４Ｈｚ、　Ｈ１’）、　２．５９−２．６７　（２Ｈ，ｍ、　 ２　ＩＨ２”）、　２．７６−１°、９ ２．８４　（２Ｈ，ｍ、　２　Ｘ　Ｈｌ”）、　３．３３　＋ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ 　−１３，３，Ｊ、１．９−ｅｍ ＮＭＲ５ｐｅＣＬ’ｒｕｍ　（Ｓｏ　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３１６１９，７６（６ −ＣＨ３）、　２２．９７　（Ｃ７）。
２４．８４　ｆｃＢｌ、　２５．１２　＋３−ＣＩ５）、　２６．９８　（ＣＨ ２１，２Ｂ、８６　（ＣＨ２）、　３３．３０（ＣＨ２１，３４，４１（ＣＨ２ ）、　３５．８３　（ＣＨ２）、　３７．５１　（Ｃ６）、　３７．５５　（Ｃ ８ａｌ。
つぎにα−エピマーを粘性油状物（９，７ｍｇ　：　２３％）として得た。
’ＨＮＭＲ５ｐｅｃヒｒｕｍ　（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　δ　１．００　 （３Ｈ，ｄ、Ｃ６−Ｍｅ、６　菖５．７　Ｈｚ、　６−ＣＨ３１，１１−１，６ （５Ｈ，ｍｌ、　１４５　＋３Ｈ，８，３−ＣＩ５）、　１６５−１．８３　＋ ２Ｈ，ｍ）、　１．６９−２．０８　＋２Ｈ，ｍｌ、　２．１４　ＩＩＨ。
２．５９−２．６７　（２Ｈ，ｍ、　２　Ｘ　Ｈ２”ｌ、　２．７６−２．８４ 　（２Ｈ，ｍ、　２　ＸＨｌ”ｌ、　２．８８　（ＩＨ，ｄｄ、　、：ｆ　＝　 １３．２．　Ｊｌ−、ｇ　−１１，６Ｈｚ、　Ｈ１’）。
３．３３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−１３，２，ＪＩ’、９−３．７　Ｈｚ、　Ｈ １’）、　３．７０　（３Ｈ。
ａｍ Ｓ、　０ＣＲ３１，５，９５＋ＩＨ，Ｓ、　Ｈｌ２）。
溶媒をジクロロメタンに代えたとき、このβ−エピマーをただの１５％の収率で 得、α−エピマーを収率７７％で得た。
実施例１９ ｆ）チオグリコール処理 デヒドロキシハオス（１４，６ｍｇ　；　５２ｕｍｏ　ｌ）のクロロホルム（２ ｍｌ）溶液をチオグリセロール（５，６ｍｇ　；　４．３μｌ　；　５２．ｃｚ ｍｏ　ｌ）　とトリエチルアミン（４μｌ）で処理した。全体を室温で１晩撹拌 し、反応を完結した。反応混合物を蒸発乾固し、粗β−エピマーと粗α−エピマ ー付加体を２．２：１の比で得た。これらをシリカ・フラッシュ・クロマトグラ フィ　（酢酸エチル／石油エーテル＝８０：２０）により分離した。最初にβ− エピマーをＣ２″でジアステレオマーの混合物としておよび微細白色固体（１２ ，２ｍｇ；６０％）として得た。’ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、　ＣＤ Ｃ１３）　（★は他のジアステレオマーを示す） （１１（、ｍｌ、　２．５４−２．７４　＋３Ｈ，ｍｌ、　３．３２０　（ＩＨ ，ｄｄｄ、　Ｊ　−１３，１，Ｊ禦　７．９．　Ｊ　−４，８Ｈｚｌ、會３．４ ７３　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊｕ、　−１１，２，Ｊ９，１’　−５，９，Ｊｇ、ｇ 、　−３，６Ｈｚ、　Ｈ９）、　３．４８２　＋ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊｇ、１．− １０．９．　Ｊｇ、＋。
−５，４，Ｊｇ、ｇ、　−５，４Ｈｚ、　Ｈ９）、★３．５７２　（ＩＨ，ｄｄ 、　Ｊ−１１−２，Ｊ。
５．８　Ｈｚ）、’　３．５８０　＋ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−１１，２，Ｊ　−５ ，９Ｈｚ）、　３．７５８　ＴＩＨ。
ｂｒ　ｄｄｄ、Ｊ　−１１，３，Ｊ　−３，０，Ｊ　−３，０Ｈｚ）、３．８２ −３．８８　ＴＩＨ。
ｍｌ、５．８７８　（ＩＨ，ｓ、ＨＩ２１．　１３ＣＮＭＲ５ｐｅｃセｒｕｍ　 （５０ＭＨｚ、口Ｃ１３）６１９．７９　（６−ＣＨ３）、　２３．１７　＋Ｃ Ｂ１．２４．８５　（Ｃ５１，２５，：１４　（３−ＣＨ３）。
２Ｂ、９２．　２９．７２　（ＣＨ２）、３０．９４　（Ｃ９）、３３．３５　 （Ｃ７）、３５．８７　（Ｃ６）。
３７．５３　（ＣＨＩ、３７．１１０．　３Ｂ、１９　（ＣＨ）、４１．５２． 　４１．７３　１ｃＨ）、５０．０１ｆｃｓａｌ、６５．２９　（Ｃ３”ｌ、６ ９．７４．　７０．３７　（Ｃ２”）、７９．２９　＋Ｃｌ２ａ）。
９３．８９　ｆｃ１２＋、１０５．５９　ｆｃ３）、１７０．２５　（ＣＩＯＩ 。
α−エピマーを粘性油状物としておよびＣ２”でジアステレオマーの混合物とし て得た（５．１ｍｇ　；　２５％）。
’ＨＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍ　（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　６１．００９ 　＋３Ｍ、　ｄ、　Ｊ６．Ｍ、６−６．１　Ｈｚ、　６−ＣＨ５）、　１．１６ −１３４　（２Ｈ，ｍｌ、　１３９−１．５２　＋２Ｍ、　ｍｌ、　１４５２　 （３Ｈ，ｓ、　３−ＣＨ５）、　１７０−１８２　［２Ｈ，ｍｌ、　１．９２− ２．１６　＋３Ｈ，ｍｌ、　２．３１−２．４３　＋２Ｍ、　ｍ）、　２．５９ −２．７５　＋３Ｍ、　ｍｌ、　２．９３３　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ　−１４， ０，Ｊ　−１１，１，Ｊ　−３，１Ｈｚｌ、　３．３２９　＋ＩＨ，ｄｄｄ、　 Ｊ　−１３，２，Ｊ−１３，２，Ｊ　−４，０Ｈｚｌ、　３．５５−３．６０　 （ＩＨ，ｍｌ、　３．７６６　＋ＩＨ，ｂｒｄ、　Ｊ　−１１，４Ｈｚｌ、　３ ．８１−３．８９　ｆｌＨ，ｍｌ、　５．９５４　（ＩＨ，ｓ、　ＨＩ３）。
実施例２０ ｇ）Ｌ−システィン処理 デヒドロキシハオス（１０，３ｍｇ；３６．８μｍｏｆ）のメタノール（１，５ ｍ　ｌ）溶液に撹拌しながら窒素下にＬ−システィン（５，８ｍｇ　；　３６゜ ８μｍｏ　１）を固形物として添加した。付加体への完全な変換がすぐに起こっ た。ついで反応混合物を蒸発乾固し、粗残渣をエーテルで練で、生じた白色微細 粉体を濾取した。こうして得られた付加体（１７）はメタノールに僅かに溶け、 他のほとんどの溶媒に溶解しないことが判った。そのためエピマーの比は得られ なかった。
ＨＩ３（α）】 実施例２１ ｇ）Ｎ−アセチル−し−システィン処理トリエチルアミン（７，９μｌ　；　５ ７μｍｏ　ｌ）をデヒドロキシハオス（１５，９ｍｇ　；　５７μｍｏ　ｌ）と Ｎ−アセチル−し−システィン（９，３ｍｇ　；　５７μｍｏ　ｌ）のクロロホ ルム（３ｍ　ｌ）中懸濁液との溶液に撹拌しながら加えた。システィンの脱プロ トン化によってそれは溶液中に入っていった。反応混合物を窒素下に２４時間撹 拌し、ついでさらに２４時間放置して溶媒をゆっくり蒸発させた。水を加え、つ いで全体をエーテルで一度抽出した。水層を分離し、ついでエーテルの存在下に １Ｍ塩酸で酸性化し、より多量のエーテル３回抽出した。集めた抽出液をＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、蒸発乾固し、システィン付加体をα−エピマーとβ−エピマーの １：１の混合物としておよび粘性ｓｐｅｃｈｒｕｍ　（２００ＭＨ２，ＣＤＣ１ ３）　δ　１．００　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６−Ｍ、６　−　５．４　Ｈｚ。
６−ＣＨ５）、　１．４４　＋３Ｍ、　Ｓ、　３−ＣＨ５）、　２．１０　＋３ Ｈ，Ｓ、　ａＣｅセｙｌ）、　４．８２＋ＬＩＴ、　ｂｒ　ｍ、　Ｗｈ７２−１ ５．７　Ｈｚ、　Ｎ−Ｈ）、　５．８７５　［１Ｈ，ｓ、　ＨＩ３（Ｂ）］。
５．９６１　［ＬＨ，ｓ、　ＨＩ３（α）］、　６．８２２　（ＩＨ，ｄｄ、　 Ｊ２・、１・　−＋　７．９．　Ｊ２−４−−７．９　Ｈｚ’、　Ｈ２”）　、 　７．４５　（ＩＨ，ｂｒ　Ｂ、　Ｗｈ、２．２８．６　Ｈｚ、　Ｃ００Ｈ）　 。
キンハオス誘導体の環収縮同族体の製造実施例２２ ａ）デヒドロキンハオアルデヒド（２）酸化的分解ジヒドロキンハオアルデヒド （２）の混合物（１０５ｍｇ　；　０．４８ｍｍｏ　Ｌ）　、ＤＡＢＣＯ（２６ ｍｇ）、酢酸第二銅１水塩（５０ｍｇ）、およびＤＭＦ（７ｍｌ）中１７１２． 　２’　−ビピリジル（５０ｍｇ）を７０〜７５℃で１２時間撹拌し、ついで溶 媒を減圧下に除去した。生じた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（エーテル ／石油エーテル＝１：５）に付し、ケトン（２３）を無色の粘性油状物として得 た（７７ｍｇ　；　７８％）。
ｂｙ］ＤＩ８−４４．４°（ｃ、　２．０３．　ＣＨＣｌ３）、’ＨＮＭＲｓｐ ｅｃｔｒｕｍ　（４００ＭＨｚ。
■Ｃ１３１６０，９４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚｌ、　］−６５（３１，ｓ） 、　２．２０　（３Ｈ，ｓ）。
２．９５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、４．４８　＋ＩＨ，ｓ）。
実施例２３ ２４ａ　２４ｂ メタノール（３ｍ　ｌ）中のケトン（２３）　（９８ｍｇ　；０．４７ｍｍｏ　 ｌ）を、徐々に添加するＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４で０℃で、ＴＬＣモニターが反応の完 結を示すまで処理した。水を加え、全体をエーテルで十分抽出した。集めたエー テル抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフ ラッシュ・クロマトグラフィ　（エーテル／石油エーテル＝２　：　８）に付し 、アルコール（２４ａ）　（２４ｂ）を無色の粘性油状物としておよびエピマー の１：４の混合物として得た（９８ｍｇ；９９％）。これらを高速液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）（酢酸エチル／石油エーテル＝８：９２、ｗｈａｊｍａ ｎ　Ｐａｒｊｉｓｉｌ　１０　Ｍ９　ｓｅｍｉ−ｐｔｅｐｘｒａｊｉｗｅ　）で 分離し、最初にエピマー（２４ｂ）を得た。
［（ｙ］　１８−１０．３°（Ｃ，２，３４，ＣＨＣｌ３）、’ＨＮＭＲｓｐｅ ｃｅｕｍ　（４００ＭＨｚ。
■Ｃ１３１６０，８８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚｌ、　１．２４　（３Ｈ，ｄ、 　Ｊ＝６　Ｈｚｌ、　１．６３（３Ｈ，ｂｒ　ｓｌ、　２．７２　（ＩＨ，ｂｒ 　ｓｌ、　３．８１Ｃ１Ｈ，ｄｑｌ、　５．３４　（ＬＨ，ｓｌ。
つぎにエピマー（２４ａ）が溶出した。
実施例２４ Ｃ）デオキソキンハオス同族体（２５ｇ）　（２５ｂ）への酸素処理 アセトニトリル（２ｍ　ｌ）およびジクロルメタン（１ｍ　ｌ）中の大部分アル コールエピ７−（２４ｂ）（５５，８ｍｇ：０．２７ｍｍｏｌ）を、ローゼ・ベ ンガル（Ｒｏｓｃ　Ｂｅｎｇａｌ　）感光剤の存在下に一３０℃で４時間酸素の 下で光照射した。生じたヒドロパーオキシド溶液をついでジクロロメタン（７ｍ ｌ）で稀釈し、Ｃｕ　（ＯＴ　ｆ）２　（０，０２’７ｍｍｏ　ｌ、アセトニト リル中０．１Ｍ）で前述のように処理し、デオキソキンハオス誘導体を製造した 。仕上げ（ｗｏｒｋ　ｕｐ　）後に得られた粗生成物の混合物をフラッシュ・ク ロマトグラフィ　（エーテル／石油エーテル＝１：６）に付し、５員環の同族体 （２５ｂ）を無色の粘性油状物（１９，１ｍｇ；２８％）として得た。
１αｊｐ２０＋１２０．２°（Ｃ，１１，ＣＨＣｌ３）、　’ＨＮＭＲ８ｐｅＣ ｈｒｕｍ　（４００Ｍｌ（ｚ、ＣＤＣ１３）　δ０．９８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ− ６Ｈ２）、１４５（３Ｈ，Ｓ）、　１４７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，５Ｈｚ）、 　３．９３　（ＩＨ，ｄｑ）、　５．５９　（ＬＨ。
ｓｌ。
同様にして、大部分アルコールエピマー（２４ａ）　（２Ｑｍｇ；９６μｍｏｌ ）を５員環の同族体（２５ａ）　（７。
８ｍｇ；３２％）に変換した。
’ＨＮＭＲ５ｐｅｃヒｒｕｍ　（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　６　０．９８（ ３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ）、　１．２４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，４Ｈｚ）、　 １４４　（３Ｈ，ｓ）。
４．９２　（ＩＨ，ｄｑｌ、　５．６１　（ＩＨ，ｓｌ。
活性データ キンハオス誘導体の試験結果は下記の通りである。
エチルデオキソキンハオスをプラスモジウム・ファルシパルム（１／１ｔｚｃｒ ／ｉｙｉ　／／／（ｉ／／／／Ｊ　）の２つの菌株に対してアルチムニ−チル（ ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）およびソジウムアルテスネート（ｓｏｄｉｕｍ　ａｒｌ ｃｓｕｎａｌｅ）　と共に試験した。後者の２つの化合物は現在臨床的に使用さ れている。結果を下記のグラフに示す。
Ｋ１菌、タイ国・カンチャナブリ　（Ｋａｎｃｈａｎａｂｕｒｉ）産（クロロキ ン耐性） ＩＣ５ｏ＝６．０ｍＭ＝２．０ｎｇ／ｍ１ＦＣ２７菌、パプアニューギニア・マ ダン　（Ｍａｄａｎｇ）産（クロロキン感受性） Ｉ　Ｃｓ　Ｏ＝４　、　３　ｎ　Ｍ　＝１　、　３　ｎ　ｇ　／　ｍ　１ハオス 、アルチムニ−チル（ａｒｊｅｍｅｊｂｅｒ）およびソジウムアルテスネート（ ｓｏｄｉｕｍ　ｘ＋ｔｅｓｕｎａｔｅ）の試験管内の効果 ロエチルデオキシキンノ１オス ぼアルチムニ−チル（１目ｅｍｅｊｈｅｒ）［コアルテスネート（ａｒｌｅｓｕ ｎａｌｅ）濃度（ｎ　Ｍ　） プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｔａｌｃアルチムニ −チル（ａｒｌｅｍｅｊｂｅ＋）およびソジウムアルテスネート（ｓｏｄｉｕｍ 　ａｒｔｅｓｕｎａｊｅ）の試験管内の効果＝エチルデオキソキンハオス ロアルテムエーテル（ａＮｅ＋ｎｅｌｈｅ＋）Ｌ１アルテスネート（ａｒｌｅｓ ｕｎａＬｅ）濃度（ｎ　Ｍ　） トキソプラスマ・ゴンジイ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ）に関するキ ンハオス同族体の試験管内の効果★ＯＨ８同族体　１ｃ５Ｑ ９　デオキソキンハオス　０．２８ キンハオス（天然化合物）０．９ キ　ンハオ　ス　（キングへオ酸からＩｌ！１　０．８５デヒドロキシハオス　 試料１　１．７ デヒドロキシハオス　試料２　１．７ １９　α−エピマー　４．４ １８　β−エピマー　４．８ １８　α−エピマー　１４ ピリメタミン（ＰＹｒｉｍｅｌｈａｍｉｎｅ）　公知化合物　１★３Ｈ−ウラシ ル組み込み分析補 正書の写しく翻訳文）Ｉ１１出ｖｒ＜特許法第１８４条の８）平成６年　４月１ ４−

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（Ｉ）の化合物、その薬理学上許容される塩またはその立体異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ｌは１、２または３、ｎは１から６ の整数、ＸはＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、アリール、ＣＯＲ、ＯＲ、 ＣＯＯＲから独立に選ばれるか、または−（ＣＲ１Ｒ２）ｒ−Ｒ３（ｒは１から １０の整数、γ＞１で場合によっては少なくとも１つの炭素原子がＯ、Ｓまたは Ｎで置換されることもある）。 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールか ら独立に選ばれ、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ ゲン、ＯＲ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ′、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ ′、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ′、ＳＲ、ＳＯＲおよびＳＯ２Ｒから選ばれる少な くとも１つの置換基で置換されていてもよい（ＲとＲ′はＨ、上記置換基で置換 されていることもあるアルキル、上記置換基で置換されていることもあるアルケ ニル、上記置換基で置換されていることもあるアルキニル、上記置換基で置換さ れていることもあるアリールまたは上記置換基で置換されていることもあるアリ ールアルキルから独立に選ばれる）］。ただし（Ｃ）ｌ−（Ｘ）ｎは−ＣＨ２− ＣＨ（ＣＨ３）−ではない。
  2. ２．式（Ｉ）の化合物、その薬理学上許容される塩またはその立体異性体の製造 方法。 この製造方法は下記（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）である。 （Ａ）Ｃ＝Ｏ官能基を有する式（ＩＩ）の化合物に少なくとも１つの付加反応を 行い、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（Ｃ）ｌ−（Ｖ）ｒ基にアルコール 官能基を有する化合物を生じ、ついで酸素処理を行い、式（Ｉ）の化合物を得る （ＶはＸとして定義されたものであり、ｒとｌは前記定義のとおりである）、 （Ｂ）式（ＩＩ）の化合物を直接酸素処理し（（Ｃ）ｌ−（Ｖ）ｒ反応鎖にはカ ルボキシル官能基と、さらに次の付加反応を促進する官能基がある）、式（Ｉ） の化合物を生じ、ついで適当な付加反応を行って所望の側鎖を生じる。または、 （Ｃ）式（ＩＩ）の化合物に対し少なくとも１つの下記工程を行い、 （ｉ）酸化的分解と （ｉｉ）還元 ついで酸素処理により式（Ｉ）の化合物（ｌ＝１）を得る。
  3. ３．Ａ，ＢおよびＣ工程における酸素処理が（ｉ）始めに、ローゼ・ベンガル（ Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌ）のような触媒の存在で酸素下で光照射を行うこと、お よび （ｉｉ）さらに、遷移金属触媒と共に処理を行うことにより酸素処理を行う請求 の範囲２による方法。
  4. ４．遷移金属触媒がＣｕ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２、Ｃｕ（ＩＩ）カルボン酸塩、お よびの鉄（ＩＩＩ）塩から選ばれる少なくとも１つである請求の範囲３による方 法。
  5. ５．Ｃｕ（ＩＩ）カルボン酸塩がＣｕ（ＩＩ）プロピオネートまたは銅（ＩＩ） ２−エチルヘキサノエートであり、鉄（ＩＩＩ）塩がＦｅ（フェナントロリン） ３（ＰＦ６）３である請求の範囲４による方法。
  6. ６．Ａ工程が、 （ｉ）アルデヒド（２）をＡ−ＭｇＢｒ（Ａはアルキル、アリールまた、アルケ ニルである）で処理して対応する誘導体を生じ、ついで式（Ｉ）の化合物を生じ 、 （ｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をＭｅＭｇＩで処理して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を生じ、ついで酸素処理を行って式（Ｉ）の化合物を生じるか、または （ｉｉｉ）アルデヒド（２）を（ＥｔＯ）２ＣＨ−Ａ−ＭｇＢｒ（Ａはアルキル である）で処理し、ついで加水分解をし、さらにＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−Ａ誘導体へ酸 素処理し、ついで式（Ｉ）の化合物を生じる、ことを含む請求の範囲５による方 法。
  7. ７．工程Ｂにおいて、式（ＩＩ）の出発化合物がデヒドロキンハオ酸であり、こ れは酸素処理されてデヒドロキンハオスを生じ、デヒドロキンハオスをチオール 親核試薬で処理することにより該付加反応を行う請求の範囲５による方法。
  8. ８．チオール親核試薬がチオフェノール、チオグリコール酸、チオグリコール酸 メチル、メルカプトプロピノ酸、メルカプトプロピノ酸メチル、チオグリセロー ル、Ｌ−システインまたはＮ−アセチル−Ｌ−システインである請求の範囲７に よる方法。
  9. ９．Ｃ工程が、 （ｉ）アルデヒド（２）を酸化的に分解すること、（ｉｉ）アルコールを生じる ように還元を行うこと、（ｉｉｉ）ついで酸素処理を行って式（Ｉ）の化合物を 得ること を含む請求の範囲５による方法。
  10. １０．一般式（ＩＩ）の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ＶはＸとして定義したものであり、γとｌは前記定義のとおりである。ただし （Ｃ）ｌ−（Ｖ）ｒ基はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｃ ＝Ｏ）Ｈではない〕
  11. １１．薬理学上許容される担体もしくは希釈剤中に式（Ｉ）の化合物と薬理学上 許容されるその塩または立体異性体とを含む製剤組成物。
  12. １２．式（Ｉ）の化合物、薬理学上許容されるその塩または立体異性体を哺乳類 に投与することからなる、哺乳類における寄生虫病およびウィルス病の処置ない し予防の方法。
  13. １３．寄生虫病およびウィルス病の処置ないし予防ののための薬剤の製造におけ る、式（Ｉ）の化合物、薬理学上許容されるその塩または立体異性体の使用。
  14. １４．実施例９−２１または２４のいずれか１つに関連して記載された本質的に 式（Ｉ）の化合物。
JP5507280A 1991-10-14 1992-10-14 環状パーオキシアセタール化合物 Pending JPH07500325A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPK887591 1991-10-14
PCT/AU1992/000548 WO1993008195A1 (en) 1991-10-14 1992-10-14 Cyclic peroxyacetal compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07500325A true JPH07500325A (ja) 1995-01-12

Family

ID=3775744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5507280A Pending JPH07500325A (ja) 1991-10-14 1992-10-14 環状パーオキシアセタール化合物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPH07500325A (ja)
AU (1) AU659505B2 (ja)
WO (1) WO1993008195A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002520416A (ja) * 1998-07-14 2002-07-09 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 寄生虫に作用するアルテミシニン誘導体（エンドペルオキシド類）

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156790A (en) * 1997-12-30 2000-12-05 Hauser, Inc. C-10 carbon-substituted artemisinin-like trioxane compounds having antimalarial, antiproliferative and antitumor activities
US6160004A (en) * 1997-12-30 2000-12-12 Hauser, Inc. C-10 carbon-substituted artemisinin-like trioxane compounds having antimalarial, antiproliferative and antitumor activities
AU4922299A (en) * 1998-07-14 2000-02-07 Hong Kong University Of Science & Technology, The Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
WO2000004026A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 The Hong Kong University Of Science & Technology Trioxane derivatives
US6297272B1 (en) 1999-01-12 2001-10-02 Hauser, Inc. Artemisinin analogs having antimalarial antiproliferative and antitumor activities and chemoselective methods of making the same
JP3418724B2 (ja) * 2000-02-10 2003-06-23 国立医薬品食品衛生研究所長 セスキテルペノイド化合物及びそれを含む医薬
KR100529600B1 (ko) 2003-01-23 2005-11-22 정만길 디옥소아테미시닌 유사체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3790698T1 (ja) * 1986-12-18 1988-12-08
US4916204A (en) * 1987-07-31 1990-04-10 Massachusetts Institute Of Technology Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent
CN1041595A (zh) * 1988-10-04 1990-04-25 赫彻斯特股份公司 新蒿属素衍生物，其制法及其作为抗原虫剂的应用，
AU640171B2 (en) * 1989-09-27 1993-08-19 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Cyclic peroxyacetal lactone, lactol and ether compounds
TW198722B (ja) * 1990-05-07 1993-01-21 Hoechst Ag

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002520416A (ja) * 1998-07-14 2002-07-09 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 寄生虫に作用するアルテミシニン誘導体（エンドペルオキシド類）

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993008195A1 (en) 1993-04-29
AU659505B2 (en) 1995-05-18
AU2767292A (en) 1993-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5489697A (en) Method for the preparation of (+)-calanolide A and intermediates thereof
PL144294B1 (en) Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds
FR2899586A1 (fr) Dimeres de derives d'artemisinine, leur preparation et leur application en therapeutique
CH663023A5 (fr) Derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives.
JP2006504753A (ja) 抗癌剤および抗感染症薬としてのジヒドロアルテミシニンおよびジヒドロアルテミシテンの二量体
CN1092194C (zh) 二氨基嘧啶,含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途
JPH07500325A (ja) 環状パーオキシアセタール化合物
WO2014020101A1 (fr) Derives de griseofulvine
CA1224787A (fr) Amides substitues, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5140416B2 (ja) 望ましい化学的官能基を有する抗がん及び抗原虫ジヒドロアーテミシニン及びジヒドロアーテミシテンダイマー
FR2574407A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrrolo(2,3-d) pyrimidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1993016074A1 (fr) Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
JP2000513716A (ja) タキサン誘導体、その調製、及びそれを含有する処方物
DE60203937T2 (de) Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten
JP2000511897A (ja) ２０（ｓ）カンプトテシンの新規な水溶性類似体
EP1687312A1 (fr) Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
CN115160399B (zh) 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途
JPH1112279A (ja) Ｒａｓ蛋白の阻害活性を有する新規なアグライアスタチン立体異性体とそれらの製造法
CH676598A5 (ja)
JPH05320127A (ja) 活性型ビタミンｄ誘導体
FR2826005A1 (fr) Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives
Krauß et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of Hydroxyalkyl‐and Hydroxyacyl‐phenols and Their Benzyl Ethers
KR0131997B1 (ko) 항 말라리아 아르테미시닌 유도체
GB2085002A (en) 5-fluoro-uracil derivatives as anti-tumour agents
AT388162B (de) 4(r)-substituierte 6(s)-phenoxymethyl-, 6(s)-beta-phenylaethyl- und 6(s)-beta-styryltetrahydropyran-2-one, ein hochstereoselektives verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen