KR0131997B1 - 항 말라리아 아르테미시닌 유도체 - Google Patents

항 말라리아 아르테미시닌 유도체

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KR0131997B1 KR1019940015216A KR19940015216A KR0131997B1 KR 0131997 B1 KR0131997 B1 KR 0131997B1 KR 1019940015216 A KR1019940015216 A KR 1019940015216A KR 19940015216 A KR19940015216 A KR 19940015216A KR 0131997 B1 KR0131997 B1 KR 0131997B1
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Abstract

본 발명은, 항 말라리아능이 있는 아르테미시닌 유도체들 및 이들을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기의 일반식 ⅩⅣ로 나타내어지는 아르테미시닌 유도체 및 이들 유도체들을 아르테미시닌산을 에스테르화 및 11 및 13위치의 2중 결합을 친전자성 첨가반응으로 13위치에 친양성자 관능기를 도입하고 통상의 방법에 따라 락톤 형성 반응을 행하는 것으로 이루어지는 아르테미시닌 유도체의 제조방법을 제공한다.
(여기에 있어서, X는 -CN, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -N+Me₃, -CH2NO₂, -CHRNO₂, -SCH₃, -SCH2CH₃, -SCH2CH2CH3, -COOH, -COOR, 및 -CONR₂이다. 또한 R은 H, Me, Et 또는 Pr이다.)

Description

항 말라리아 아르테미시신 유도체
본 발명은 항 말라리아제에 관한 것으로서, 상세하게는 하기의 일반식, Ⅰ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌(Artemisinin)의 유도체에 관한 것이다.
상기의 일반식 (Ⅰ)으로 나타내어지는 아르테미시닌은 , 아시아, 중남미, 및 아프리카에서 발생하고 있는 플라스모디움(Plasmodium falciparum)과 같은 클로로퀸(chloroquine)에 대하여 내성이 생긴 말라리아 원충 에 대한 약물을 중국 전통 의약서에 기술된 식물자원으로 부터 검색하는 과정에서 개똥쑥(Artemisia annua)로 부터 분리된 테르펜(terpene)화합물로서, 중국의 과학자들이 분리한 이래 미국방성 및 국제보건기구등지에서 이에 많은 연구가 행하여져 항말라리아능을 갖고 있음이 확인되었으며 항말라리아능을 갖는 많은 유도체들이 보고되고 있다. 아르테미시닌은 개똥쑥의 잎을 석유 에테르와 같은 저비점의 비양성자용매(aprotic solvent)의 추출물을, 클로로포름-에틸아세테이트를 전개액으로 하여, 실리카 겔 크로마토그래피하여 시클로핵산 또는 50%에탄올 용액중에서 재결정하여 얻어지는 융점이 156내지 159℃의 무색 바늘모양 결정체로서, 상기한 식, Ⅰ, 과 같이 δ-락톤링(δ-lacton ring)에 엔도퍼옥사이드(endoperoxide)기가 존재하는, 실험식 C15H22O5을 가지며, 적외선 분광에서 1745㎝-1(δ-lacton ring) 및 831, 881, 1115㎝-1(peroxide)의 강한 흡수 밴드를 나타내며, 3개의 메틸기를 갖는다. 또한 말라리아 원충에 대한 작용 기작은 적혈구중에 침투한 말라리아 원충이 적혈구 세포의 단백질을 가수분해하여 아미노산을 획득하는 단백질분해 과정에서 말라리아 원충의 단백질 합성에 필수이미노산인 이소루이신의 흡수를 아르테미시닌의 락톤링에 존재하는 엔도퍼옥사이드기가 방해하여 결과적으로 말라리아 감염 원충의 단백질 합성을 방해하는 것이라고 알려져 있다.
아르테미시닌이 현재로서는 거의 치료책이 없는 클로로퀸에 내성이 생긴 플라스모디움 팔시파룸, 플라스모디움 베르그하이 원충의 감염에 의한 말라리아에 효과적으로 작용할 수 있음은 전술한 바와 같다. 또한, 아르테미시닌은 클로로퀴니닌에 비하여 독성이 현저하게 낮은 항말라리아제로서의 장점을 지닌다. 그러나 이와 같은 장점에도 불구하고 아르테미시닌는 천연물중에서 얻어지는 양이 매우 극소량, 개똥쑥의 비양성자성 용매 추출물중 0.01내지 0.5%, 이고 추출/분리의 조작이 복잡하여 천연물로 부터 직접 분리하여 이용하기에는 경제적이지 못한 단점이 있다. 또한 물을 비롯한 양성자성 용매(protic solvent)들에 대한 용해도가 매우 적어서, 약의 생체 효율이 저하되는 문제점이 있다. 이에 따라, 천연물중에 보다 풍부하게 존재하고 있는 테르펜 화합물중 아르테미신(artemisinic acid, 또는 qing hao acid)으로 부터 아르테미시닌을 제조하는 방법들이 활발하게 연구 진행되고 있으며 이와 함께 아르테미시닌의 생체 이용율을 높이고 항말라리아능을 향상 시키거나 자연계로 부터 보다 합성이 용성한 구조의 아르테미시닌 유도체에 대한 연구도 매우 활발하게 이루어지고 있다. 지금까지 알려진 아르테미신산및 이의 유도체 및 이들의 제조 방법들을 살펴보면 다음과 같다.
미합중국 특허 공보 제 4,992,561호에는, 아르테미신산, Ⅱ,의 엑소사이클릭 메틸렌 기(exocyclic methylene group; 11,13탄소의 이중결합)을 환원하여 디하이드로아르테미닌산, Ⅲ, 을 제조하고, 디하이드로아르테미신산을 광증감제(photosensitizer)와 혼합하여 산소의 존재하에 광산화시켜 아르테미시닌을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이의 방법에 의하여 아르테미시닌산으로부터 얻어지는 아르테미시닌의 수율은 15 내지 25% 정도이다.
또한, 리차드 케이. 헤인즈 등의 J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUM.,(1990), pp 451-453, 문헌에는 아르테미신산 또는 디하드로 아르테미신산을 CH2N2으로 에스테르화하고 광 산화(photooxidation)하여 알릴하이드로퍼옥사이드, Ⅳ, 및 레지오아이소머(resioisomer)를 제조하고, 알릴하이드로퍼옥사이드 에스테르화물, Ⅴ, 을 산소의 존재하에 Cu(OSO2CF3)2로 처리하고 이어서 톨루엔-p-설포닌산 1 수화물(toluene-p-sulphonic acid monohydrate)로 처리함으로써, 아르테미시닌 및 아르테미시텐(artemisitene), Ⅶ,을 제조하는 벙법이 개시되어 있다.
또한, 낸시 악톤 등의 J. Med. Chem. (1993), 36, pp 2552-2557 문헌에서는 11위치의 탄소에 여러 종류의 작용기들을 도입한 아르테미시닌의 유도체들을 아르테미시닌으로부터 아르테미시텐을 경유하는 제조하는 여러 가지 방법을 및 항 말라리아능과 함께 개시하고 있다.
본 발명은, 상기한 방법에서 개시되어 있는 아르테미시닌 유도체 이외의 항 말라리아능을 갖는 보다 다양한 아르테미시닌 유도체들을 제공하는데 제1의 목적을 가진다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본발명은, 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 시안기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅶ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 시안화합물을 제공한다.
(상기의 식에서, X는 -CN이다.)
또한 본 발명은, 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본(13위치)에 아민기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅷ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 아민화합물을 제공한다.
(상기의 식에서, X는 -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -N+Me₃ 이다.)
또한 본 발명은, 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 니트릴기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅸ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 니트릴화합물을 제공한다.
(상기의 식에서, X는 -CH2NO2, -CHRNO₂, 이다. 또한, R은 Me, Et 또는 Pr이다.)
또한 본 발명은, 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 티오에테르기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅹ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 티오에테르화합물을 제공한다.
(상기의 식에서, X는 -SCH₃, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, 이다.)
또한 본 발명은, 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 카르복실기가 도입되어 하기의 일반식,, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 카르복실화합물을 제공한다.
(상기의 식에서, X는 -COOH 이다.)
또한 본 발명은, 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 에스테르기가 도입되어 하기의 일반식,, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 에스테르화합물을 제공한다.
(상기의 식에서, X는 -COOR 이다. 또한 Me, Et, 또는 Pr이다.)
또한 본 발명은, 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 아마이드기가 도입되어 하기의 일반식, ⅩⅢ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 아미이드화합물을 제공한다.
(상기의 식에서, X는 -CONR1R2이다. 또한, R1 은 H, Me, Et, 또는 Pr이며, R2은 Me, Et, 또는 Pr이다. )
상기한 본 발명에 따른 화합물들 (Ⅶ 내지 ⅩⅢ)은 종래 어떠한 문헌에도 보고된 바 없으며, 친수성의 시안기, 니트릴기, 또는 카르복실기를 관능기로 갖기 때문에 약제화함에 있어서, 양성자성 용매에 대한 용해도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 경구 투여시 장 내에서의 흡수율을 상승시킬수 있는 장점이 있다. 이외에도 반응성이 큰 시안기, 니트릴기, 카르복실기등이 엑소사이클릭 (13 위치)에 위치함으로써, 아르테미시닌의 항말라리아능의 필수 관응기인 δ-락톤링의 엔도 퍼옥사이드기를 보호하여 주며, 또한 엑소사이클릭 카본(13위치)에 보다 다양한 관응기를 용이하게 도입할 수 있어, 아르테미시닌의 구조변경에 따른 약효 향상 시도에 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 사료되어진다.
본 발명의, 일반식 Ⅶ 내지 ⅩⅢ, 으로 표시되어지는 여러 종류의 아르테미시닌 유도체들은 아르테미시닌의 항말라리아능의 필수적인 관응기인 엔도퍼옥사이드기가 보존되어 있으므로 아르테미시닌과 같은 항 말라리아능을 갖는다.
지금까지 보고되어진 아르메테미시닌 유도체들과 본 발명에 따른 화합물중 엑소사이클릭 카본 (13위치)에서 시안기가 도입되어진 화합물 Ⅶ인 경우를 비교하면 본 발명에 따른 화합물이 매우 우수한 항 말라리아능을 갖음을 확인 할 수 있다. (표1참조)
주) 아르테미시닌 A:
아르테미시닌 B:
아르테미시닌 C:
아르테미시닌 D:
아르테미시닌 E:
아르테미시닌 F:
아르테미시닌 G:
아르테미시닌 H:
아르테미시닌 I:
본 발명에 따른 상기 일반식 Ⅶ 내지 ⅩⅢ으로 나타내어지는 아르테미시닌 유도체들은 일부 아르테미신으로부터 알려진 방법에 의하여 제조될수도 있으나, 상기 반응조건이 아르테미시닌의 활성 필수부위인 엔도퍼옥사이드기를 파괴하므로 앞으로 제공할 본 발명의 방법에서와 같이 아르테미시닌 산으로 부터도 제조되는 것이 훨씬 효율적이다.
통상적으로 아르테미시닌 유도체들을 제조하는 방법으로는 상기한 바와 같이 아르테미시닌산의 엑소사이클릭 이중 결합 (11 및 13위치 탄소사이)을 환원하여 디하이드로아르테미신산으로 한후 이를 광산화 반응으로 디하이드로아르테미시닌, 또는 아르테미시닌을 제조 한후, 디하이드로아르테미시닌 경우에는 12위치의 카르보닐기를 환원시켜 히드록시기를 얻은 후 히드록시기를 이용하여 에테르, 에스테르 또는 카보네이트 등을 도입시키고, 아르테미시닌의 경우에는 11위치 및 13위치에 이중 결합을 도입하여 아르테미시텐으로 전환 한후 이 이중결합을 이용 여러 종류의 작용기을 부가, 치환, 또는 재 배열하는 것으로 행하여져 왔다. 그러나 상기한 종래의 방법에 의하여 얻을 수 있는 아르테미시닌 유도체들의 종류는 매우 한정되어 있으며, 더욱 자연계로부터 미량으로만 얻어지는 아르테미시닌을 원료로 사용함으로써, 경제적이지 못하는 문제점이 있다.
이에 본발명에서는 상기한 본 발명에 따른 아르테미시닌 유도체(Ⅶ 내지ⅩⅢ)들을 고수율로 경제적인 방법으로 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하려는 제2의 목적을 갖는다. 상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 아르테미시닌산을 디에틸에테르 용액중에서 디아조메탄과 반응시켜 아르테미시닌산의 12위치의 카르복실기를 에스테르화하여 메틸아르테미시내이트를 제조하고 메틸아르테미시내이트을 물을 제외한 양성자성 용매에 양성자성 용매에 용해한 친전자성 부가 화합물을 가하여 메틸아르테미시내이트의 11위치에는 수소를 13위치에는 친양성자성 작용기가 콘쥬게이트 부가반응(conjugate addition)으로 도입되도록하여 메틸11-하이드로-13-X-아르테미시내이트(X는 시안기, 아민기, 티오에테르기, 카르복실기, 아마이드기, 또는 에테르기임)을 제조하고; 통상적인 δ-락톤환 반응으로 상기한 메틸 11-하이드로-13-X-아르테미시내이트 화합물을 11-하이드로-13-X-아르테미시닌으로 전환하는 것으로; 행하여지는 아르테미신산으로부터 아르테미시닌 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 종래 아르테미신산으로부터 아르테미시닌 또는 그 유도체들을 제조하는 방법은, 일단 아르테미시닌으로 전환한후, 작용기를 12위치 또는 11위치와 13위치사이의 2중 결합에 도입하려는 방법들로 이루어짐으로써, 수율이 낮을 뿐만 아니라, 공정이 복잡하고 첨가 반응 조건이 아르테미시닌의 활성 부위인 퍼옥사이드기를 파괴하는 경우 적용하기어려워 얻을 수 있는 아르테미시닌의 유도체의 종류가 한정되는 문제점이 있으나, 상기한 방법은 아르테미시닌산으로 부터 δ-락톤 고리화 반응에 의한 아르테미시닌의 전환이전에 11 및 13위치에 미리 목적에 따른 작용기들을 도입함으로써, 손상받기 쉬운 아르테미시닌의 활성기인 엔도 퍼옥사이드기를 보다 안전하게 보존할 수 있게됨과 동시에 보다 다양한 작용기를 13위치에 도입할 수 있게 된다.
다음에 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 제시하고자 한다. 그러나 다음에 제공되는 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일뿐 본 발명이 이들 실시에에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
13-니트로메틸아르테미시닌의 합성
가. 아르테미시닌산의 메틸화
디아조메탄-디에틸 용액을 0℃의 아르테미신산-디에틸 에테르 용액에 적가하여 아르테미신산의 카르복실기를 에스테르화 하였다.
나. 메틸 아르테미시내이트로 부터 메틸 11-하이드로-13-메틸 니트로 아르테미시내이트의 제조
t-부틸알코올 5㎖에 니트로메탄 0.5㎖, 칼륨 금속 20㎎을 섞은 혼합물에 10㎖ t-부틸알코올에 196㎎(0.79밀리몰) 메틸 아르테미시내이트를 녹여 적가하였다. 이 혼합물 35℃에서 저어주면서 5일 동안 반응시킨후 10% 초산으로 증화시키고 물을 첨가하여 희석시켰다. 이에서 에테르로 추출하고 (20㎖X3회), 무수황산마그네슘을 가하여 추출 유기층내에 존재하는 물을 완전히 제거한후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 아세톤과 핵산을 용매로하여 진공액체 크로마토그래피로 분리하여 무색 결정 형태의 물질 111㎎을 얻었다. (수율 45%) 이물질의 물리학적 특성은 다음과 같았다.
1H-NMR(80㎒, CDCl3): δ, 5.17(1H, s, H5), 4.36(2H, t, -CH2NO2) Mass-spectrometry(EI, 70eV)(m/z) : 309(M+), 264, 136 (base peak) IR(neat, ㎝-1) : 2969, 2920, 1722, 1556, 1374
다. 메틸 11-하이드로-13-메틸 니트로 아르테미시내이트로 부터 13-니트로 메틸 아르테미시닌의 합성
20㎖아세톤에 메틸 11-하이드로-13-메틸니트로아르테미시내이트 426㎎(1.38밀리몰)과 메틸렌 블루 7㎎을 섞고 -20℃를 유지하였다. 이혼합물에 산소를 공급하면서 40와트 고압 수은 전등을 조사하였다. 4시간후 출발물질이 거의 소모되면 40℃ 항온 수조에서 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이어 잔사를 50㎖ 에테르에 녹여 여과하여 메틸렌 블루를 제거한후 용매를 상기의 방법으로 다시 제거한후 삼불화초산이 미량 들어 있는 50㎖의 석유 에테르와 섞어 상온에서 7일간 방치하였다. 용매를 제거한후 잔사를 에테르와 시클로핵산을 용매로 하여 칼럼크로마토그래피하여 순수 분리된 물질을 에테르와 시클로핵산 용매에서 결정화하여 눈모양의 결정을 얻었다. (수율 20%) 이물질의 물리화학적 특성은 다음과 같았다.
1H-NMR(80㎒, CDCl3): δ, 5.87(1H, s, H5), 4.67(2H, m, -CH2NO2) 3.35(1H, m, H11)
Mass-spectrometry(EI, 70eV)(m/z) : 342(M+)
[실시예 2]
가. 메틸 아르테미시내이트로 부터 메틸 11-하이드로-13-시아노 아르테미시내이트의 제조
메틸아르테미시내이트 4밀리몰을 에탄올 10㎖에 녹인후, 10몰 수용성 시안화칼륨 4㎖와 빙초산 1.4㎖을 순차적으로 가하여 주었다. 이 혼합물을 10시간동안 환류한 후 5% 염산으로 증화시키고 에테르로 추출하였다(20㎖X3회). 무수황산마그네슘을 가하여 추출 유기층내에 존재하는 물을 완전히 제거한후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 아세톤과 핵산을 용매로하여 진공액체 크로마토그래피로 분리하여 무색 오일 형태의 물질 670㎎을 얻었다. (수율 70%) 이물질의 물리학적 특성은 다음과 같았다.
1H-NMR(80㎒, CDCl3): δ, 5.04(1H, br s, H5), 2.80(1H, m, H11), 2.58(2H, d, J=5.5㎐, 14-Me) 13C-NMR(20㎒, CDCl3): 137.7(C-12), 137.4(C-4), 117.7(C-5), 52.0(C-16), 23.6(C-15) Mass-spectrometry(EI, 70eV)(m/z) : 275(M+), 162(base peak)
나. 11-하이드로-13-시아노 아르테미시내이트로부터 13-시아노 아르테미시닌의 합성
15㎖ 시아노메탄에 11-하이드로-13-시아노 아르테미시내이트 500㎎(1.82밀리몰)과 메틸렌 블루 5㎎을 섞고 -15℃를 유지하였다. 이혼합물에 산소를 공급하면서 40와트 고압 수은 전등을 조사하였다. 5시간후 출발물질이 거의 소모되면 구리촉매 0.1당량을 첨가한후 30분간 교반하였다. 상온에서 용매를 제거한 후 이염화 메탄 5㎖과 톨루엔황산 촉매 100㎎을 가하고 사흘간 방치하였다. 감압증류하여 용매를 제거하고 잔사를 에테르와 시클로핵산을 용매로 하여 칼럼크로마토그래피하여 순수 분리된 물질을 에테르와 시클로핵산 용매에서 결정화하여 15㎖의 무색 결정을 얻었다. (수율 20%)이물질의 물리화학적 특성은 다음과 같았다.
1H-NMR(80㎒, CDCl3): δ, 5.91(1H, s, H5), 3.71(1H, m, H11), 2.18(1H, m, H7) 13C-NMR(20㎒, CDCl3): 168.3(C-12), 94.2(C-5), 79.0(C-6), 49.8(C-7), 25.1(C-15), 15.3(C-13) Mass-spectrometry(EI, 70eV)(m/z) : 370(M+), 270(base peak) IR(neat, ㎝-1) : 2905, 2225(CN), 1730, 827

Claims (8)

  1. 아르테미시닌 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 시안기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅶ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 시안화합물
    (상기의 식에서, X는 -CN이다.)
  2. 아르테미시닌 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 아민기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅷ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 아민화합물;
    (상기의 식에서, X는 -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -N+Me₃ 이다.)
  3. 아르테미시닌 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 니트릴기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅸ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 니트릴화합물;
    (상기의 식에서, X는 -CH2NO2, -CHRNO2, 이다. 또한, R은 Me, Et 또는 Pr이다.)
  4. 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 티오에테르기가 도입되어 하기의 일반식, Ⅹ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 티오에테르화합물;
    (상기의 식에서, X는 -SCH₃, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3이다.)
  5. 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 카르복실기가 도입되어 하기의 일반식,, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 카르복실화합물;
    (상기의 식에서, X는 -COOH 이다.)
  6. 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 에스테르기가 도입되어 하기의 일반식,, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 에스테르화합물;
    (상기의 식에서, X는 -COOR 이다. 또한 Me, Et, 또는 Pr이다.)
  7. 아르테미시닌의 엑소사이클릭 카본 (13위치)에 아마이드기가 도입되어 하기의 일반식, ⅩⅢ, 으로 나타내어지는 아르테미시닌 아미이드화합물.
    (상기의 식에서, X는 -CONR1R2이다. 또한, R1은 H, Me, Et, 또는 Pr이며, R2은 Me, Et, 또는 Pr이다. )
  8. 아르테미시닌산을 디에틸에테르 용액중에서 디아조메탄과 반응시켜 아르테미시닌산의 12위치의 카르복실기를 에스테르화하여 메틸아르테미시네이트를 제조하고 메틸아르테미시내이트을 물을 제외한 양성자성 용매에 용해하고 양성자성 용매에 용해한 친전자성 부가 화합물을 가하여 메틸아르테미내이트의 11위치에는 수소를 13위치에는 친양성자성 작용기가 안티-미르코브니코브 콘쥬게이트 부가반응으로 도입되도록하여 메틸11-하이드로-13-X-아르테미시내이트(X는 시안기, 아민기, 티오에테르기, 카르복실기, 아마이드기, 또는 에테르기임)을 제조하고; 통상적인 δ-락톤환 반응으로 상기한 메틸 11-하이드로-13-X-아르테미시내이트 화합물을 11-하이드로-13-X-아르테미시닌으로 전환하는 것으로; 행하여지는 아르미신산으로 부터 아르테미시닌 유도체를 제조하는 방법.
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