KR100440798B1

KR100440798B1 - 비아세탈형 아테미시닌 유도체 및10-벤젠설포닐디하이드로 아테미시닌의 제조방법

Info

Publication number: KR100440798B1
Application number: KR10-2002-0009690A
Authority: KR
Inventors: 이석준
Original assignee: 이석준
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2004-07-19
Also published as: KR20030069738A

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 벤젠설포닐 디하이드로아테미시닌을 염화아연 존재하에 그리너드 시약과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체의 제조방법 및 그의 중간체인 일반식(1)의 벤젠설포닐디하이드로아테미시닌의 제조방법을 관한다.

Description

비아세탈형 아테미시닌 유도체 및 10-벤젠설포닐디하이드로 아테미시닌의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING NON-ACETAL ARTEMISININ DERIVATIVE AND 10-BENZENESULFONYLDIHYDROARTEMISININ}

본 발명은 하기 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체 및 그의 중간체인 하기 일반식(1)의 10-벤젠설포닐디하이드로 아테미시닌의 제조방법에 관한 것이다.

[식중, R은 알릴기, 벤질기, 페닐기, 비닐기, n-부틸기를 나타낸다]

상기 화합물(2)는 강한 항말라리아 작용을 가지고 있고, 항암성, 항HIV 작용도 가지고 있으며, 주로 항말라리아제로 유용한 화합물이다.

본 발명에 사용된 출발물질인 아테미시닌은Artemisia annua L(Qinghao, 개똥쑥)로부터 추출될 수 있으며, 이 식물은 지난 20세기 동안 중국에서 열병(삼일열, 말라리아) 치료에 쓰이는 것으로 알려져 왔으며, 1960년대 후반부터 유효성분에 대한 연구가 시작되어 1972년에 항말라리아효과가 있는 것으로 보이는 물질이 분리되어 아테미시닌(artemisinin,3-1)이라고 명명하였다.

본 화합물의 항 말라리아 성질은 독특한 생체촉매에 의해 분해하면서 탄소라디칼을 형성하는 과산화구조에 의해서 나타나며, 특히 이 물질은 기존의 항말라리아제에 내성을 지닌Plasmodium falciparum과P. berghei에 대해 효과가 좋은 것으로 알려졌으며 1982년에Plasmodium falciparum에 대한 시험관내 실험에서 ED₅₀값이 1.99ng/㎖으로 Guan등에 의해서 보고되었는데, 이는 클로로퀴니네(chloroquinine)와 같은 정도의 활성을 나타낸다.Milhous등은 Indo-China(W-2)와 Sierra Leone(D-6)Strain에 대해 조사한 결과, IC₅₀값이 0.66ng/㎖와 2.93ng/㎖로 보고하였다. 쥐에 대한 독성은 LD₅₀값이 경구 투여의 경우는 5,105mg/㎏, 혈관 주사의 경우는 2,800mg/㎏으로 아주 낮은 것으로 나타났다.

그러나, 아테미시닌은 물이나 기름에 용해되는 성질이 없어 약으로 사용하기에 많은 제약이 있어 아세탈형 아테미시닌(3-4)이 개발되어 현재 약으로 사용되고 있으나, 약물의 대사과정에서 발생하는 디하이드로아테미시닌(3-2)이 신경세포독성을 나타나는 것으로 보고되었고, 생체 내 지속시간이 짧아 많은 양을 복용해야 하는 것으로 보고되었다. 이를 보완하기 위하여 신경세포독성이 없고, 생체 내 지속시간이 긴 비아세탈형 아테미시닌(3-5)이 아테미시닉산(3-3)으로부터 합성되었으나 출발물질로부터 합성과정이 너무 길어 약물로 개발하는데 많은 어려움을 가지고 있다.

따라서, 비아세탈형 아테미시닌을 간단하고 높은 수율로 합성하면서 약리효과에 많은 영향을 주는 탄소 10위치에 다양한 치환기를 도입할 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있다.

본 발명자들은 비아세탈형 아테미시닌유도체가 강한 항 말라리아효과와 항암성을 가져 의약으로서 유용하다는 사실을 근거하여 이 화합물들을 경제적으로 합성할 수 있는 새로운 합성방법을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

상기 일반식(1)로 표시되는 화합물은 일반식(1-1)로 표시되는 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10α-benzenesulfonyldihydoartemisinin), 일반식(1-2)로 표시되는 10β-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyldihydroartemisinin) 및 일반식(1-3)으로 표시되는 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyl-9-epi-dihydroartemisinin)의 3종의 입체이성질체가 존재하며, 본 발명은 이들 화합물의 제조방법을 제공한다.

상기 화합물중, 일반식(1-1) 및 (1-2) 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할수 있다.

상기 반응식에 나타난 바와 같이, 아테미시닌(3-1)을 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소 화합물에 의한 환원반응을 행함으로써 디하이드로아테미시닌(3-2)을 제조할 수 있다. 반응은 메탄올과 같은 알코올계 용매에서 빙냉한 상태에서 반응을 시킬 수 있다. 본 반응에서 얻어진 디하이드로아테미시닌(3-2)은 10위치의 탄소가α형과β형으로 표시되는 부분입체이성질체로 구성이 되어 있는데 이것은 분리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.

생성된 화합물(3-2)을 메틸렌클로라이드 용매에 녹인 후, 티오페놀(4)을 산촉매인 삼불화붕소에테르(BF₃Et₂O)를 촉매량 가하여 반응시키면 일반식(5)의 10α-티오페녹시디하이드로아테미시닌(10α-thiophenoxydihydroartemisinin), 일반식(6)의 10β-티오페녹시디하이드로아테미시닌(10β-thiophenoxydihydroartemisinin)을 각각 합성할 수 있다. 이 두 화합물은 10번 탄소의 입체화학이α형 부분입체이성질체와β형 부분입체이성질체로 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다.

분리된 2개의 화합물을 각기 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고 -30℃로 냉각을 한 후, 산화반응을 위하여 과산화수소/우레아 착화합물, 무수트리플루오로아세트산(trifluoroacetic anhydride), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)을 가하면 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10α-benzenesulfonyldihydroartemisinin,1-1)과 10β-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyldihydroartemisinin,1-2)을 합성할 수 있다.

일반식(1-3)의 화합물은 다음과 같은 반응식에 의해 합성할 수 있다.

일반식(1-3)의 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테시닌(10β-benzenesulfonyl-9-epi-dihydro-artemisinin)의 화합물은 위에서 얻은 화합물(3-2)을 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고, 실온상태를 유지한 후, 벤젠설핀산과 산촉매인 삼불화붕소에테르(BF₃Et₂O)를 촉매량 가하여 얻을 수 있다.

위에서 합성된 화합물(1-1), (1-2) 및 (1-3)은 일반식(2)로 표시되는 비아세탈형아테미시닌 유도체의 합성 중간체이다.

본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물로부터 상기 일반식(2)로 표시되는 항말라리아 작용을 가지는 비아세탈형 아테미시닌유도체의 제조방법을 제공하며, 일반식(2) 화합물은 2종의 이성질체를 가지며, 이들 화합물은 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.

즉, 일반식(2-1)로 표시되는 물질을 합성하기 위하여 디에틸에테르에 녹인 여러 가지 그리너드 시약(Grignard reagent)을 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드와 염화아연을 넣은 용액에 천천히 가한 후 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드에 녹인 화합물(1-1) 또는 화합물(1-2)의 용액에 천천히 가한 후 교반한다. 본 반응에 의하여 얻어지는 화합물은 일반식(2-1)로 표시될 수 있는 10위치의 탄소가 치환된 비아세탈형 아테미시닌 유도체를 합성할 수 있다. 합성된 물질은 알릴기가 치환된 경우에는 10β-형(2-1)과 10α-형(2-2)의 두 가지 부분입체이성질체가 생성되고 이것을 제외하고 다른 치환기가 도입되는 경우는 모두10β-형 한가지만의 부분입체이성질체를 얻을 수 있다.

여기서, R기는 알릴(allyl)기, 벤질기, 페닐기, 비닐기 및 n-부틸기를 나타내며, 또한 이와 유사한 구조를 가지는 모든 화합물에 적용하여 반응을 시킬 수 있다. 따라서 그리너드시약(Grignard reagent)으로 제조할 수 있는 모든 작용기를 도입할 수 있는 일반적인 반응이다.

또한, 일반식(1-3)의 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyl-9-epi-dihydroartemisinin)을 이용하여 일반식(2-3)과 (2-4)로 표시되는 9-에피-비아세탈형 아테미시닌 유도체를 제조할 수 있다.

즉, 일반식(2-3)으로 표시되는 물질을 합성하기 위하여 디에틸에테르에 녹인 여러 가지 그리너드 시약(Grignard reagent)을 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드와 염화아연을 넣은 용액에 천천히 가한 후 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드에 녹인 화합물(1-3)의 용액에 천천히 가한 후 교반한다. 본 반응에 의하여 얻어지는 화합물은 일반식(2-1)로 표시될 수 있는 10위치의 탄소가 치환된 비아세탈형 아테미시닌 유도체를 합성할 수 있다. 합성된 물질은 알릴기가 치환된 경우에는 10β-형(2-3)과 10α-형(2-4)의 두 가지 부분입체이성질체가 생성되고 이것을 제외하고 다른 치환기가 도입되는 경우는 모두 10β-형 한가지만의 부분입체이성질체를 얻을 수 있다.

여기서, R기는 알릴기, 벤질기, 페닐기, 비닐기 및 n-부틸기를 나타내며, 또한, 이와 유사한 구조를 가지는 모든 화합물에 적용하여 반응을 시킬 수 있다. 따라서 그리너드시약(Grignard reagent)으로 제조할 수 있는 모든 작용기를 도입할 수 있는 일반적인 반응이다.

이하 실시예로서 본 발명을 상세히 설명한다.

실시예 1. 디하이드로아데미시닌(3-2)의 합성

아데미시닌 5g(17.7mmol)을 메탄올 200㎖에 녹인 후, 얼음 중탕에서 수소화붕소나트륨 3g(39mmol)을 천천히 적가한 후, 실온에서 4시간 교반하고, 박층 크로마토그래피로 출발 물질이 없어 진 것을 확인한 후, 과량의 수소화붕소나트륨을 제거하기 위해 아세트산을 1㎖정도 넣어주고, 10분간 다시 교반한다. 그 후 용매를 제거하기 위하여 감압하에서 증류하고, 남은 여액에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(100㎖×3)한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘로 수분을 제거하고, 감압하에 에틸아세테이트를 증류한다. 순수한 생성물을 얻기 위해 헥산/에틸아세테이트로 재결정하여 고체상 화합물 디하이드로아데미시닌 4.9g(수율 91%)을 얻었다.

실시예 2. 10-티오페녹시디하이드로아테미시닌(5, 6)의 합성

디하이드로아데미시닌 3g(10.5mmol)과 티오페놀 5.78g(52.4mmol)을 메틸렌클로라이드 100㎖에 녹인 후 삼불화붕소에테르 1.65g(1.16mmol)을 실온에서 가한다. 5분 교반 후 포화탄산수소나트륨 50㎖을 가하여 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(100㎖×3)한다. 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 용매를 감압하에 증류하고 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 고체상 생성물 10α-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 3.2g과 무색 유상물의 10β-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 510mg을(93%) 얻었다.

10α-¹H-NMR: 7.73∼7.69(2H,m), 7.35∼7.26(3H,m), 5,37(1H,s), 4.75(1H,d), 2.59(1H,m), 2.40(1H,m), 2.08(1H,m), 1.95(1H,m), 1.75∼1.70(2H,m), 1.49(3H,s), 0.97(3H,d), 0.92(3H,d)

¹³C-NMR: 132.8, 128.9, 127,6, 104.6, 92.5, 83.7, 80.6, 52.0, 46.3, 37,7, 36.5 34.4 31.3 26.3, 25.1 21.7, 20.6, 15.4

10β-¹H-NMR: 7.55∼7.52(2H,m), 7.31∼7.20(3H,m), 5.73(1H,s),5.56(1H,d), 3.13∼3.10(1H,m), 2.39(1H,m), 1.82(1H,m), 1.43(3H,s), 1.05(3H,d), 0.97(3H,d) MS(EI) m/e: 360(M⁺-O)

실시예 3. 10-α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(1-1)의 합성

우레아하이드로젠퍼옥사이드 3g(32mmol)을 아세토니트릴 50㎖에 넣고 무수 트리플루오로아세트산 5.86g(28mmol)을 천천히 적가한 후, 30분간 교반한다. 이 용액을 10α-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 3g(8mmol)을 아세토니트릴 100㎖에 녹인 후, 탄산수소나트륨 6.8g(80mmol)을 넣고, -30℃로 냉각시킨 용액에 천천히 가한다. 30분 교반 후 물 100㎖를 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출(100㎖×3)한 후, 추출용액을 포화 식염수로 세척한다. 세척한 용액에 무수 황산마그네슘을 가하여 물을 제거하고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류시키고 여액을 컬럼크로마토그래피를 통해서 순수한 고체상의 생성물 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 3.09g(95%)을 얻었다.

¹H-NMR: 7.99(2H,d), 7.62(1H,t), 7.50(2H,t), 5.25(1H,s), 4.42(1H,d), 2.39(1H,m), 2.26(1Hm), 1.96(1H,m), 1.35(3H,s), 1.12(3H,d), 0.90(3H,d)

¹³C-NMR: 135.9, 133,8, 130.0, 128.4, 104.3, 91.9, 90.7, 79.5, 51.2, 46.5, 37.2, 35.8, 33.8, 28.2, 25.5, 24.6, 21.3, 20.0, 13.90

MS(EI) m/e: 392(M⁺-O)

실시예 4. 10-β-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(1-2)의 합성

과산화수소/우레아 착화합물 500mg(5.3mmol)을 아세토니트릴 10㎖에 넣고, 무수 트리플루오로아세트산 0.98g(4.7mmol)을 천천히 적가한 후, 30분간 교반한다. 이 용액을 10α-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 500mg(1.33mmol)을 아세토니트릴 20㎖에 녹인후 탄산수소나트륨 1.13g(13.3mmol)을 넣고, -30℃로 냉각시킨 용액에 천천히 가한다. 30분 교반한 후, 물 30㎖를 가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트로 추출(30㎖×3)한 후, 추출액을 포화 식염수로 세척한다. 세척한 용액에 무수 황산마그네슘을 가하여 물을 제거하고, 여과한 후 감압하에 용매를 증류시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통해서 순수한 고체상의 생성물 10-α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌을 504mg(93%)을 얻었다.

¹H-NMR: 7.95(2H,d), 7.59(3H,m), 5.97(1H,s), 5.01(1H,d), 3.17(1H,m),2.27(1H,m), 2.01(1H,m), 1.85(1H,m), 1.75(1H,m), 1.66(1H,m), 1.35(3H,s), 1.18(3H,d), 0.94(3H,d)

¹³C-NMR: 133.4, 129.0, 128.8, 128.6, 103.7, 91.9, 90.3, 80.9, 52.1, 43.7, 36.9, 36.1, 34.1, 31.6, 25.5, 24.4, 23.3, 20.0, 13.2

MS(EI) m/e: 392(M⁺-O)

실시예 5. 10-β-아릴디옥소아데미시닌(2-1-1)와 10α-아릴디옥소아데미시닌(2-2-1)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 아릴 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기 하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후 무수 황산마그네슘으로 물을 제거한 후, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-아릴디옥소아데미시닌(2-1-1)과 10α-아릴디옥소아데미시닌(2-2-1)을 2:1의 비율로 317mg(84%)을 얻었다.

화합물(1-2)를 이용하여 유사하게 반응시킨 결과, 상기와 거의 같은 결과를 얻을 수 있었다.

10α-¹H-NMR: 6.08(1H,m), 5.25(1H,s), 5.15(2H,m), 3.49(1H,m), 1.39(3H,s), 0.95(3H,d), 0.78(3H,d)

10β-¹H-NMR: 5.75(1H,m), 5.33(1H,s), 5.04(2H,m), 4.30(1H,m), 2.69(1H,m), 1.38(3H,s), 0.96(3H,s), 0.89(3H,s)

MS(EI) m/e: 292(M⁺-H₂O)

실시예 6. 10β-벤질디옥소아데미시닌(2-1-2)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 벤질클로라이드 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소분위기 하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-벤질디옥소아데미시닌 302mg(69%)을 얻었다

¹H-NMR: 7.29∼7.21(5H,m), 5.26(1H,s), 4.54(1H,m), 2.78(1H,m), 2.32(1H,m), 1.49(3H,s), 0.96(3H,d), 0.88(3H,d)

¹³C-NMR: 140.0, 129.1, 128.6, 126.2, 107.4, 97.7, 82.9, 69.0, 45.8, 40.8, 37.7, 36.0, 35.0, 30.2, 25.7, 24.1, 22.6, 19.2, 12.7

MS(EI) m/e: 340(M⁺-H₂O)

실시예 7. 10-β-페닐디옥소아데미시닌(2-1-3)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 페닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 오일의 화합물 10β-페닐디옥소아데미시닌 384mg(91%)을 얻었다

¹H-NMR: 7.29∼7.27(4H,m), 7.19(1H,m), 5.72(1H,d), 5.58(1H,s), 2.75(1H,m), 1.38(3H,s), 0.99(3H,d), 0.55(3H,d)

MS(EI) m/e: 326(M⁺-H₂O)

실시예 8. 10β-부틸디옥소아데미시닌(2-1-4)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 부틸 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-부틸디옥소아데미시닌 191mg(48%)을 얻었다

¹H-NMR: 5.30(1H,s), 4.13(1H,m), 2.67(1H,m), 2.33(2H,m), 2.03(2H,m), 1.42(3H,s), 0.94∼0.82(9H,m)

¹³C-NMR: 103.1, 88.9, 81.1, 75.7, 52.4, 44.5, 37.4, 36.6, 34.5, 30.3, 29.8, 29.0, 26.1, 24.8, 24.7, 22.6, 20.2, 14.0, 13.0

MS(EI) m/e: 308(M⁺-H₂O)

실시예 9. 10β-비닐디옥소아데미시닌(2-1-5)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 비닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-비닐디옥소아데미시닌 264mg(73%)을 얻었다

¹H-NMR: 5.95(1H,m), 5.44(1H,s), 5.39(1H,m), 5.17(1H,m), 4.52(1H,m), 2.86(1H,m), 1.41(3H,s), 0.92(3H,d), 0.90(3H,d)

MS(EI) m/e: 278(M⁺-H₂O)

실시예 10. 10-β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아데미시닌(1-3)의 합성

디하이드로아데미시닌 3g(10.5mmol)과 벤젠설핀산 4.26g(30mmol)을 메틸렌클로라이드 100㎖에 녹인 후 삼불화붕소에테르 1.65g(1.16mmol)을 실온에서 가한다. 5분간 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 50㎖을 가하여 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(100㎖×3)한다. 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘로 수분을제거하고, 용매를 감압하에 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 고체상 생성물 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아데미시닌 3.79g(88%)을 얻었다.

¹H-NMR: 7.99∼7.95(2H,m), 7.61∼7.26(3H,m), 5.40(1H,s), 5.13(1H,d), 2.16(2H,m), 1.89(2H,m), 1.42(3H,s), 1.05(3H,d), 0.92(3H,d)

¹³C-NMR: 137.4, 133.8, 129.5, 128.9, 102.6, 91.0, 90.0, 82.3, 51.1, 48.8, 37.6, 36.3, 35.2, 34.2, 31.3, 25.5, 25.0, 21.1, 20.1

MS(EI) m/e: 392(M⁺-O)

실시예 11. 10β-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-1)와 10α-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌 (2-4-1)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 아릴 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기 하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10α-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌과 10β-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌을 1:8의 비율로 268g(71%)을 얻었다.

10α-¹H-NMR: 5.89(1H,m), 5.33(1H,s), 5.15∼5.03(2H,m), 3.66(1H,m), 2.45(1H,m), 2.14(1H,m), 1.49(3H,s), 1.01(3H,d), 0.87(3H,d)

10β-¹H-NMR: 5.94(1H,m), 5.39(1H,s), 5.17∼5.03(2H,m), 4.20(1H,m), 2.43(1H,m), 2.16(1H,m), 2.03(2H,m), 1.96(2H,m), 1.38(3H,s), 1.02(3H,d), 0.94(3H,d)

¹³C-NMR: 135.6, 116.6, 102.3, 90.9, 82.4, 74.4, 51.9, 47.6, 40.5, 38.5, 37.6, 36.9, 34.5, 32.3, 26.2, 25.1, 20.3

MS(EI) m/e: 292(M⁺-H₂O)

실시예 12. 10β-벤질-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-2)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 벤질 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압 하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-벤질-9-에피-디옥소아데미시닌 285mg(65%)을 얻었다

¹H-NMR: 7.36∼7.14(5H,m), 5.39(1H,s), 4.48(1H,m), 3.02(1H,dd), 2.68(1H,dd), 2.25(1H,m), 2.00(2H,m), 1.32(3H,s), 1.08(3H,d), 0.93(3H,d)

¹³C-NMR: 139.8, 129.5, 128.3, 126.2, 102.2, 90.9, 82.5, 75.3, 51.9, 47.7, 41.0, 40.3, 37.6, 36.9, 34.5, 32.2, 26.0, 25.2, 20.5, 20.3

MS(EI) m/e: 340(M⁺-H₂O)

실시예 13. 10β-페닐-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-3)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 페닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-페닐-9-에피-디옥소아데미시닌 371mg(88%)을 얻었다

¹H-NMR: 7.43∼7.25(5H,m), 5.59(1H,s), 5.07(1H,d), 2.35(1H,m), 2.05(2H,m), 1.43(3H,s), 1.00(3H,d), 0.96(3H,d)

¹³C-NMR: 142.5, 135.4, 128.5, 127.9, 102.6, 91.3, 82.6, 78.2, 51.9,47.5, 44.8, 37.7, 36.9, 34.5, 32.5, 26.5, 25.1, 20.3, 19.7

MS(EI) m/e: 326(M⁺-H₂O)

실시예 14. 10β-부틸-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-4)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 부틸 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-부틸-9-에피-디옥소아데미시닌 167mg(42%)을 얻었다

¹H-NMR: 5.39(1H,s), 4.06(1H,m), 2.26(2H,m), 2.03(2H,m), 1.37(3H,s), 1.03∼0.88(9H,m)

MS(EI) m/e: 308(M⁺-H₂O)

실시예 15. 10β-비닐-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-5)의 합성

무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 비닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-비닐-9-에피-디옥소아데미시닌 272mg(75%)을 얻었다

¹H-NMR: 5.73(1H,d), 5.42(1H,s), 5.25(1H,d), 5.18(1H,dd), 4.49(1H,dd), 2.27(1H,m), 2.00(2H,m), 1.39(3H,s), 1.00(3H,d), 0.94(3H,d)

¹³C-NMR: 138.7, 117.4, 102.5, 90.7, 82.4, 77.0, 51.9, 47.1, 41.1, 37.6, 36.9, 34.5, 32.3, 26.2, 25.1, 20.2, 19.7

MS(EI) m/e: 278(M⁺-H₂O)

본 발명의 방법에 의하면, 항말라리아제인 용해성이 우수한 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체 및 그의 중간체인 일반식(1)로 표시되는 벤젠설포닐 디하이드로아테미시닌을 경제적이고도 용이하게 제조할 수 있다.

참고문헌

1) China Cooperative Research Group on Qinghaosu J. Trad. Chin. Med., 1982, 2, 3.

2) Ximen, L. China Reconstructs 1979, 8, 48.

3) Guan, W. -B.; Huang, H. -J.; Zhou, Y. -C.; J-Z. Acta Pharmacol. Sin. 1982, 3, 139

4) Lin, A. J.; Klayman, D. L.; Milhous, W. K. J. Med. Chem. 1987, 30, 2147.

5) Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group, Chin, Med. J. 1979, 92, 811.

6) Brown, D. S.; Bruno, M,; Davenport, R. J.; Ley, S. V. Tetrahedron 1989, 45, 4293,-4308

Claims

하기 일반식(1)로 표시되는 벤젠설포닐 디하이드로아테미시닌을 염화아연 존재하에 그리너드 시약과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체의 제조방법.

(식중, R은 알릴기, 벤질기, 페닐기, 비닐기 또는 n-부틸기를 나타낸다.)
제 1항에 있어서, 그리너드 시약을 디에틸에테르에 용해한 후, 질소분위기하에서 메틸렌클로라이드와 염화아연을 넣은 용액에 일반식(1) 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
하기 일반식(5) 또는 (6)으로 표시되는 티오페녹시디하이드로아테미시닌 화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 일반식(2)의 중간체인 일반식(1)의 벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 유도체 제조방법
제 3항에 있어서, 산화반응이 과산화수소/우레아 착화합물, 무수 트리플루오로아세트산, 탄산수소나트륨으로 수행함을 특징으로 하는 방법.