NL8302287A

NL8302287A - Eburnaanderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

Info

Publication number: NL8302287A
Application number: NL8302287A
Authority: NL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-06-30
Filing date: 1983-06-28
Publication date: 1984-01-16
Also published as: DE3322686A1; SE8303720L; GB2124216B; AU1639783A; DK296783D0; ATA238583A; ES523684A0; BE897152A; GB8317613D0; PT76952A; FR2529553A1; US4551462A; ES8600286A1; PT76952B; IL68985A0; DK296783A; FR2529553B1; SE8303720D0; HU187139B; NZ204757A

Description

W W- * * N.0. 31.894 1

Ebumaanderi vaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe ebumaanderi vaten, een werkwijze ter bereiding daarvan, en farmaceutische samenstellingen, die de derivaten als werkzaam bestanddeel bevatten.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe ra-5 cemische en optisch actieve ebumaanderi vaten met formule 1, waarin R een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, A hydroxy voorstelt en Y waterstof is, of A en Y tezamen een oxogroep vormen, 10 en de configuratie van het waterstof op de 3-plaats en van R α,α en/of 0,8 of α, 8 en/of 6,a is en zuuradditiezouten daarvan.

Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft ter bereiding van de racemische of optisch actieve ébumaan-derivaten met formule 1, waarin R, A, Y en de configuratie van het wa-15 terstofatoom op de 3-plaats en R zoals boven gedefinieerd zijn, door desoximering van een racemisch of optisch actief ebumaan-oximederivaat met formule (2a) en/of (2b), waarin R en de configuratie van het waterstofatoom op de 3-plaats en R zoals boven gedefinieerd zijn, of een zuuradditiezout daarvan en, desgewenst, behandeling van het verkregen 20 produkt met een zuur en/of desgewenst partiële reductie van een racemisch of optisch actief ebumaanderi vaat met formule 1, warin A en Y tezamen een oxogroep vormen, en R en de configuratie van het waterstofatoom op de 3-plaats en R zoals boven gedefinieerd zijn, of zuuradditiezouten daarvan en desgewenst scheiding van een eburnaanderivaat met 25 formule 1, waarin A hydroxy is, Y waterstof is en de configuratie van het waterstofatoom op de 3-plaats en R zoals boven gedefinieerd is, verkregen als een 15-epimeermengsel tot de afzonderlijke epimeren, of omzetting van een 15-epimeer tot een ander 15-epimeer en/of desgewenst, scheiding van een verkregen racemisch eburnaanderivaat met formule 1 30 en/of desgewenst behandeling van een racemisch of optisch actief eburnaanderivaat met formule 1 of een 15-epimeer daarvan met een zuur.

In de bovenvermelde formules kan R als een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen een rechte of vertakte alkylgroep voorstellen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl, tert.butyl, 35 n-pentyl, isopentyl, n-hexyl of isohexyl.

De nieuwe racemische of optisch actieve uitgangsverbindingen met formule (2a en/of 2b) worden bereid uit de overeenkomstige éburnamoni- 8302287 2 ( η "*· nederivaten door oximering, bij voorkeur met een alkylnitriet met 4 tot 8 koolstofatomen bij aanwezigheid van een sterke base.

De desoximering van de verbindingen.met de formules (2a en/of 2b) kan door hydrolyse, bijvoorbeeld met een verdunde water bevattende 5 zoutzuuroplossing en formaldehyd of levulinezuur, of met een mengsel van pyrodruivezuur en een anorganisch zuur, of met een water bevattende oplossing van natriumwaterstofsulfiet; of langs oxidatieve weg, bijvoorbeeld met cerium(IV)ammoniumnitraat, lood(IV)acetaat, thallium-(Ill)nitraat, perjoodzuur, met een mengsel van chroomtrioxide en 10 zwavelzuur of azijnzuur, ozon of met een mengsel van palladium, tri-fenylfosfiet en zuurstof; of volgens een reductieve werkwijze, bijvoorbeeld met titaan(III)chloride, chroom(II)acetaat, Raney-nikkel in een alkalisch milieu of met zink in een azijnzuurmilieu, of met aceton door transoximering worden uitgevoerd.

15 Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de desoximering bij voorkeur hydrolytisch uitgevoerd. Meer bij voorkeur worden de nieuwe racemische of optisch actieve verbindingen met de formules (2a en/of 2b) met een water bevattende oplossing van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur of zwavelzuur, tot een temperatuur tussen 60°C en 20 120°C, bij voorkeur 95°C tot 105°C, verwarmd.

Bij het volgen van de desoximering door dunne laagchromatografie, werd gevonden, dat-wanneer een Z-isomeer met formule (2a) als uitgangs-produkt wordt gebruikt, het eerst wordt omgezet tot het overeenkomstige E-isomeer met formule (2), dat thermodynamisch stabieler is, d.w.z. als 25 eerste trap heeft een transisomerisatie plaats, dientengevolge wordt de desoximering altijd uitgevoerd bij de oximederivaten met formule (2b).

De partiële reductie van de verbindingen met formule 1, waarin A en Y tezamen een oxogroep vormen, kan volgens elke in de techniek bekende werkwijze worden bewerkstelligd, die geschikt is voor de reductie 30 van de 15-oxogroep tot een alcoholische hydroxylgroep, waarbij de 14-oxogroep onveranderd gelaten wordt. Gevonden werd, dat bijvoorbeeld alkalimetaalboorhydriden, zoals natriumboorhydride of natriumcyaanboor-hydride voor dit doel geschikt zijn. De partiële reductie wordt bij voorkeur in een organisch oplosmiddel uitgevoerd, dat onder de reduc-35 tieomstandigheden inert is, bij voorkeur in een alkanol met 1-6 kool-stofatomen, zoals methanol, of in een mengsel van een alkanol met 1-6 koolstoatomen en een gehalogeneerde alifatische koolwaterstof. De temperatuur en de partiële reductie is bij voorkeur laag, het meest bij voorkeur tussen 0eC en 5eC.

40 Wanneer verbindingen met formule 1, waarin A hydroxy voorstelt en 8302287

«T "ÉT

3 Υ waterstof is, volgens de werkwijze van de uitvinding worden bereid, hebben deze groepen een a, S en/of 0, a configuratie. Wanneer een epi-meermengsel wordt verkregen, kan dit volgens bekende technieken tot de overeenkomstige epimeren worden gescheiden, bijvoorbeeld door kolom- of 5 dunne laagchromatografie. Wanneer de reactie een 15-epimeer oplevert, kan dit tot het andere 15—epimeer op bekende wijze worden omgezet.

In de uitgangsverbindingen met de formules 2a en/of 2b wordt de onderlinge configuratie van het waterstof op de 3-plaats en de substituent R tijdens de werkwijze volgens de uitvinding niet veranderd, 10 dientengevolge is in de eindprodukten met formule 1 de configuratie van het waterstofatoom op de 3-plaats en R dezelfde als in de uitgangsverbindingen met de formules 2a en/of 2b.

Desgewenst kunnen de verbindingen met formule 1 tot hun zuuraddi-tiezouten worden omgezet. Voor dit doel geschikte zuren zijn anorgar-15 nische zuren zoals waterstofhalogeniden (bijvoorbeeld waterstofchlori-de, waterstofbromide), zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, perhalo-geenzuren (bijvoorbeeld perchloorzuur), enz.; organische carbonzuren, zoals mierezuur, azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, maleinezuur, hydroxymaleinezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbi-20 nezuur, citroenzuur, appelzuur, salicylzuur, melkzuur, kaneelzuur, benzoezuur, fenylazijnzuur, p-aminobenzoezuur, p-hydroxybenzoezuur, p-aminosalicylzuur, enz.; alkylsulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, enz.; cycloalifatische zuren, bijvoorbeeld cyclo-hexylsulfonzuur; arylsulfonzuren, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, 25 naftylsulfonzuur, sulfanilzuur, enz.; aminozuren, zoals asparaginezuur, glutaminezuur, N-acetylasparaginezuur, N-acetylglutaarzuur, enz.

• De zouten worden in het algemeen in een inert organisch oplosmid del bereid, bijvoorbeeld in een alifatische alkanol met 1-6 koolstof-atomen, door de racemische of optisch actieve verbinding met formule 1 30 in het oplosmiddel op te lossen, het overeenkomstige zuur aan de oplossing toe te voegen, terwijl de pïï van het mengsel zwak zuur wordt (pH 5-6) en vervolgens het neergeslagen zuuradditiezout uit het reactie-mengsel af te scheiden volgens een geschikte methode, bijvoorbeeld door filtratie.

35 De racemische verbindingen met formule 1 kunnen volgens bekende technieken gesplitst worden, maar optisch actieve eindprodukten kunnen ook bereid worden door uit te gaan van de overeenkomstige optisch actieve uitgangsverbindingen met de formule 2a en/of 2b. Bij voorkeur worden racemische produkten met formule 1 direct uit de overeenkomstige 40 racemische uitgangsverbindingen met formules 2a en/of 2b bereid, ter- 8302287 % » 4 wijl de optisch actieve verbindingen met formule 1 bij voorkeur verkregen worden door uit te gaan van de overeenkomstige optisch actieve verbindingen met formules 2a en/of 2b.

Desgewenst kunnen de racemische of optisch actieve verbindingen 5 met formule 1 of zuuradditiezoüten daarvan aan een verdere zuivering, bijvoorbeeld herkristallisatie, worden onderworpen. De voor herkristal-lisatie gebruikte oplosmiddelen worden gekozen volgens de oplosbaarheid en de kristalliseerbaarheid van de te herkristalliseren verbindingen.

De verbindingen met formule 1 bezitten waardevolle farmaceutische 10 activiteiten, enkele daarvan laten een anti-allergische activiteit zien, terwijl andere krachtige anti-depressieve, maagzuurremmende en anticonvulsieve middelen zijn.

Volgens een ander aspect van de uitvinding worden farmaceutische samenstellingen verschaft, die ten minste éën verbinding met formule 1 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan als werkzaam bestanddeel bevatten.

De werkzame bestanddelen met formule 1 of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen in farmaceutische samenstellingen voor parenterale of enterale toediening worden omgezet, door de 20 verbindingen met vaste en/of vloeibare dragers en/of andere gebruikelijke toevoegsels, die voor de bereiding van farmaceutische samenstellingen worden gebruikt, te mengen. Als drager kan bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk, plantaardige oliën (bijvoorbeeld arachide-olie, olijfolie) enz.

25 worden toegepast.

De samenstellingen kunnen worden afgewerkt in de vorm van vaste (bijvoorbeeld tabletten, hoesttabletten, dragies, capsules, zoals harde gelatinecapsules, suppositoria, enz.) of vloeibare (bijvoorbeeld oliehoudende of waterhoudende oplossingen, suspensies, emulsies, siropen, 30 zachte gelatinecapsules, injecteerbare oliehoudende of waterhoudende oplossingen of suspensies, enz) formuleringen. De hoeveelheid van de vaste drager kan binnen een ruim traject gevarieerd worden, maar ligt bij voorkeur tussen ongeveer 25 mg en 1 g. De farmaceutische samenstellingen bevatten eveneens gebruikelijke farmaceutische toevoegsels, zo-35 als conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigings-, emulgeermidde-len, zouten voor het regelen van de osmotische druk, buffers, smaakstoffen, enz. Eventueel kunnen eveneens andere farmaceutisch actieve verbindingen in de formuleringen aanwezig zijn.

De farmaceutische samenstellingen worden bij voorkeur in dose-40 ringseenheden, die voor de gewenste toedieningsweg geschikt zijn, ver- 8302287 ψ -r 5 vaardigd- De farmaceutische samenstellingen kunnen volgens gebruikelijke technieken bereid worden, die bijvoorbeeld zeven, mengen, granuleren, samenpersen of oplossen van de componenten omvatten. De verkregen samenstellingen kunnen aan verdere gebruikelijke bewerkingen, die 5 in de farmaceutische industrie, bijvoorbeeld sterilisatie, gebruikt worden, worden onderworpen.

Voorbeeld I.

(-)-14,15-dioxo-eburnan (3a,166) 2,0 g (6,2 mmol) (+)-14-oxo-15-hydroxyiminoeburnaan (3a,166) wor-10 den met 12 ml van een 15% oplossing van waterstofchloride in water gedurende 1 tot 1,5 uur op een waterbad verhit. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en de pH wordt met een geconcentreerde oplossing van ammo-niumhydroxyde in water onder koelen met ijs op 9 ingesteld. De neergeslagen stof wordt met driemaal 30 ml dichloormethaan geextraheerd, de 15 organische fasen worden verenigd, met vast, watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en uit het filtraat wordt het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk verwijderd. De overblijvende olie wordt uit 4 ml ethanol gekristalliseerd. l,5o g van de titelverbinding worden verkregen. Opbrengst: 78,5%.

20 Volgens dunne laagchromatografie is de Rf-waarde van het eind produkt hoger dan die van het uitgangsprodukt.

(KG-G, benzeenrmethanol = 14:3).

Smeltpunt: 161 tot 162°C (ethanol)

Analyse voor (308,38): 25 berekend: C 74,00%, H 6,54%, N 9,08%; gevonden: C 74,32%, H 6,68%, N 9,29%.

IR spectrum (KBr): 1735, 1720 cm-·'- (CO)

Massaspectrum (m/e,%): 309 (MH, 24), 308 (K*-, 100), 307 (66), 279 (22), 252 (70).

30 ^H-NMR spectrum (0ϋ013,^*): 8,50-7,25 (4H,m, aromatisch), 4,39 (1H, s, 3-H), 1,03 (3H, t, J=7 Hz, 0¾¾) · 13C-NMR (CDC13,£): 194,2 (CO-15), 153,3 (C0-14), 134,0 (0-13), 13,02 (C-2), 129,7 (C-8), 125,3 (C-10), 125,1 (C-ll), 118,5 (C-9), 116,7 (C-12), 115,2 (C-7), 52,9 (C-3), 52,2 (C-16), 50,7 (C-5), 35 44,26 (0-19), 27,3 (C-17), 23,2 (C-20), 20,3 (C-18), 16,5 (C-6), 9,1 (C-21).

Voorbeeld II.

(-)-14-oxo-15a-hydroxy-eburnaan (3a, 16a) 4,00 g, (13 mmol) (-)-14,15-dioxo-eburnaan bereid volgens voor-40 beeld I worden in 40 ml absolute methanol onder verwarming opgelost, 8302287 6 waarna 240 mg (6,5 mmol) natriumboorhydride in gedeelten onder koelen met ijs bij 0°C aan de oplossing worden toegevoegd.

De reactie wordt door dunne laag chromatografie gevolgd. De Rf-waarde van de uitgangsverbinding is hoger dan die van het eindpro-5 dukt (KG-G, dichloormethaanmethanol = 20:1).

Na beëindiging van de reductie wordt de overmaat reductiemiddel met ijsazijn onder koelen met ijs ontleed, waarna het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk verwijderd wordt. Het resisdu wordt in 15 ml dichloormethaan opgelost en wordt na instelling van de pH op 10 alkalisch door toevoeging van 10 ml van een 10-procents oplossing van natriumcarbonaat in water, geëxtraheerd. De afgescheiden water bevattende fase wordt met tweemaal 10 ml dichloormethaan geschud, de organische fasen worden verenigd, boven vast, watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en· uit het filtraat wordt het oplosmiddel door 15 destillatie onder verminderde druk verwijderd. 4,6 g van een oliehoudend produkt worden verkregen, die in 8 ml methanol worden opgelost en de pH van de oplossing wordt met zoutzuur in methanol op 2 ingesteld.

3,83 g van de titelverbindng worden in kristallijne vorm als waterstofchloridezout verkregen.

20 Opbrengst: 85,5 %.

Smeltpunt: 255°C (ontleding) [a]p6 - -67°; [a]^6 “78° (zout, c = 1, di-methylformamide).

IR spectrum (KBr): 3380 (OH), 1722 cm * (CO) 25 Massaspectrum (m/e, %): 311 (KH-1, 22), 310 (M*, 100), 309 (65), 281 (3,4), 263 (4,1), 253 (21), 240 (3,3), 224 (4), 212 (3,2), 168 (3), 167 (2,8).

•'H-NMR spectrum (CDCI3, v ): 8,35-7,25 (4H, m, aromatisch), 4,38 (1H, s, 15-H), 4,06 (1H, s, 3-H), 3,48 (1H, s, OH), 1,07 (3H, t.J 30 - 5Hz, CH2CH3).

13C-NMR (CDC13,S> ): 170,52 (C-14), 133,94 (C-13), 131,41 (C-2), 130,40 (C-8), 124,44-124,21 (C-ll, C-10), 118,24 (C-9), 115,94 (C-12), 113,42 (C-7), 73,87 (C-15), 53,74 (C-3), 50,50 (C-5), 44,76 (C—19) (C-16), 25,05-24,82 (C-17, C-20), 20,19 (C-18), 1672 (C-6), 8,35 35 (C-21).

8302287

Claims

1. Racemische of optisch actieve eburnaanderivaten met formule 1, waarin R een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, 5. hydroxy voorstelt en Y waterstof voorstelt, of A en Y tezamen een oxogroep vormen, en de configuratie van het waterstof op de 3-plaats en van R, α,α en/of 8,6 of a,6 en/of 8,a is, en zuuradditiezouten daarvan;

2. Farmaceutische samenstellingen, met het kenmerk, dat als actief bestanddeel ten minste één racemische of optisch actieve verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, gemengd met inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of toevoegsels, aanwezig is.

3. Farmaceutische samenstellingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de samenstellingen in vormen zijn, die geschikt zijn voor parenterale of enterale toediening.

4. Farmaceutische samenstellingen volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat de samenstellingen in doseringseenheidsvorm aanwezig 20 zijn.

5. Werkwijze ter bereiding van racemische optisch actieve eburnaanderivaten met formule 1, waarin R een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, A hydroxy voorstelt en 25. waterstof voorstelt, of A en Y tezamen een oxogroep vormen, en de configuratie van het waterstof op de 3-plaats en van R α,α en/of 8,3 or α,6 en/of 8,α is en zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat men een racemisch of optisch actief eburnaan-oximederivaat met formulé 2a en»$of 2b, waarin R en de 30 configuratie van het waterstofatoom op de 3-plaats en R zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of een zuuradditiezout daarvan desoximeert, en/of desgewenst een verkregen racemisch of optisch actief eburnaanderivaat met formule 1, waarin A en Y tezamen een oxogroep vormen en R en de configuratie van het waterstofatoom op de 3-plaats en R zoals hiervoor 35 gedefinieerd zijn, of een zuuradditiezout daarvan partiëel reduceert en desgewenst een eburnaanderivaat met formule 1, waarin A hydroxy is, Y waterstof is en de configuratie van het waterstofatoom op de 3-plaats en R zoals boven gedefinieerd is, verkregen als een 15-epimeermengsel in de overeenkomstige epimeren scheidt, of een 15-epimeer in een ander 40 15-epimeer omzet en/of desgewenst een verkregen racemisch eburnaan- 8302287 derivaat met formule 1 splitst en/of desgewenst een racemisch of optisch actief eburnaanderivaar met formule 1 of een 15-epimeer daarvan met een zuur behandelt.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de des-5 oximering hydrolytisch, bij voorkeur met een water bevattende oplossing van een anorganisch zuur, uitvoert.

7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de partiële reductie met een alkalimetaalboorhydride uitvoert.

8. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische samenstellingen, met 10 het kenmerk, dat men ten minste een racemische of optisch actieve verbinding met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan met inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of toevoegsels mengt. 8302287 v. « ÜUQ A ï 2a .ff Bo' * 2b 0<iYH^ N ^ \ OH 8302287