DE69917648T2

DE69917648T2 - Verfahren zur herstellung von piperazinsäure und ihre umwandlung zu n-acylierten n,n-verknüpfung enthaltenden bicyclischen ringen als zwischenprodukte für caspaseinhibitoren

Info

Publication number: DE69917648T2
Application number: DE69917648T
Authority: DE
Inventors: L. Andrea ROBIDOUX; Douglas Jeffrey WILSON; Petra Wallingford DIETERICH; Neil Didcot STORER; Stefania Wallingford LEONARDI
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-08-19
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2019-08-20
Also published as: EP1104409A1; EP1104409B1; ATE267815T1; WO2000010979A1; AU5684099A; ES2221430T3; DK1104409T3; US6177565B1; DE69917648D1; PT1104409E

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Piperazinsäure und ähnlichen ringhaltigen Säuren. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur simultanen N(2)-Acylierung von Piperazinsäure oder eines Esters davon und die Bildung einer bicyclischen Ringstruktur. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von einem oder beiden Verfahren in einem Verfahren zur Synthese einer bicyclischen Verbindung, die sich als Zwischenprodukt für die Herstellung eines Hemmstoffs einer Capase eignet, insbesondere eines Hemmstoffs eines Interleukin-1β-Converting-Enzyms ("ICE").
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Piperazinsäurederivate sind wichtige Zwischenprodukte bei der natürlichen Produktsynthese und bei der Synthese biologisch nützlicher nicht-natürlicher Aminosäuren und Peptidomimetika (bspw. Inhibitoren, die in den PCT-Veröffentlichungen WO 97/22619 und WO 95/35308 beschrieben sind). Mehrere Synthesen von Piperazinsäure und deren Derivate wurden beschrieben [Decicco et al., Syn. Lett., S. 615 (1995); Schmidt et al., Synthesis, S. 223 (1996); Rutjes et al., Tetrahedron, S. 8605 (1993); PCT-Veröffentlichungen WO 97/22619 und WO 95/35308). In jedem Fall erfordert die Synthese jedoch mehrere Schritte, verwendet teure Reagenzien und erzeugt weniger Ausbeuten als gewünscht.
Verbindungen, die bicyclische azahaltige Ringsysteme enthalten, wurden hergestellt als hinsichtlich der Konformation eingeschränkte Dipeptid-Surrogate für eine Reihe von medizinisch wichtigen Verbindungen. Diese Ringsysteme sind insbesondere in Inhibitoren für das Angiotensin-umwandelnde Enzym (ACE), wie Cilazapril^®, und in Caspase-Inhibitoren, wie Inhibitoren für das Interleukin-1-Converting-Enzym (ICE), zugegen.
Ein solches Beispiel ist beschrieben [US-Patent 4 692 438] wobei der 7-gliedrige Ring von alpha-Methylenglutarsäureanhydrid abgeleitet ist. Das alpha-Methylenglutarsäureanhydrid wird mit einer Piperazinsäure, deren Schutzgruppe entfernt ist, umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wird mit einem geeigneten Halogenierungsmittel behandelt, so dass das Säurechlorid gebildet wird. Das Säurechlorid cyclisiert spontan unter Bildung des gewünschten 7,6-bicyclischen Ringsystems.
Wird der 7-gliedrige Ring über ein geschütztes Glutaminsäurederivat gebildet, können die gängigen Verfahren zur Synthese von Verbindungen, die diese bicyclischen azahaltigen Ringsysteme enthalten, viele Nachteile aufweisen. Das typische Verfahren zur Herstellung dieses Ringsystems wurde beschrieben [ EP 94 095 , WO 95/35308, WO 97/22619, US-Patente 5,656,627, 5,716,929 und 5,756,486 und J. P. Kim et al., Tetrahedron Letters, 38, S. 4935–4938 (1977)].
Diese Verfahren beinhalten das Kuppeln einer geeignet geschützten Aminosäure mit der geeignet N(1)-geschützten Piperazinsäure oder dem Ester. Nach dem Entfernen der Schutzgruppe wird das bicyclische System dann über eine Säurechlorid-Kupplung an der Stellung N(1) gebildet.
Die Haupt-Nachteile dieser Verfahren sind die Verwendung teurer Reagenzien und die Anzahl der Schritte, die zum Einführen und Entfernen der Schutzgruppe erforderlich sind, was das Verfahren äußerst zeitaufwendig macht. Diese Verfahren eignen sich darüber hinaus oft für Forschungszwecke, lassen sich aber nicht zur Produktion im großen Maßstab anwenden.
Für eine bessere Kommerzialisierung wäre es wünschenswert, Verbindungen, die ein bicyclisches azahaltiges Ringsystem enthalten, in einer einfacheren billigeren Weise zu produzieren, als es vorher beschrieben wurde.
US-A-4 692 438 betrifft Pyridazodiazepine, -diazocine und -triazepine mit einer antihypertensiven Aktivität.
WO 99/55724 offenbart Octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure-Derivate, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung therapeutisch aktiver Verbindungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Der Anmelder hat die vorstehend aufgezeigten Probleme gelöst, indem bereitgestellt wird: 1) ein neues Verfahren zur Synthese von Piperazinsäure; und 2) ein neues Verfahren zur simultanen N(2)-Acylierung einer N(1)-geschützten Piperazinsäure oder eines Esters davon und Erzeugen einer bicyclischen Ringstruktur, die diese acylierte Piperazinsäure oder Ester umfasst.
Das erste Verfahren beinhaltet die Behandlung eines 1,4-Dihaloalkylesters mit einem N,N'-bisgeschützten Hydrazin, das in DMF gelöst ist, in Gegenwart eines Wasserfängers, eines Metallhydroxids und eines Phasentransferkatalysators. Dieses Verfahren erzeugt überraschend erhöhte Ausbeuten der gewünschten geschützten Piperazinsäure.
Das zweite Verfahren beinhaltet die Bildung des gewünschten bicyclischen Systems in zwei einfachen Schritten. Dieses Verfahren verwendet auch billige Reagenzien, erfordert jedoch keinen selektiven Schutz bzw. Entfernung der Schutzgruppe, und ist für eine Produktion im großen Maßstab recht gut anwendbar. Darüber hinaus erzeugt dieses Verfahren sehr wenig verunreinigende Nebenprodukte. Dieses Verfahren bewahrt auch die Chiralität zwischen der N(1)-geschützten Piperazin- oder ähnlichen Säure oder eines Esters davon und dem resultierenden bicyclischen azahaltigen Ringsystem.
Dieses Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung eines Zwischenproduktes, das anschließend in einen Capase-Inhibitor, insbesondere einen ICE-Inhibitor, durch zusätzliche Schritte, die im Fachgebiet bekannt sind, umgewandelt werden kann.
EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Einige der Abkürzungen, die in diesen Beschreibungen verwendet werden (einschließlich in den chemischen Formeln) sind:
Bu = Butyl
Et = Ethyl
Cbz = Carboxybenzyl
DMF = N,N-Dimethylformamid
THF = Tetrahydrofuran
MTBE = Methyl-tert.-butylether
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
EDC = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
Ac = Acetyl
Gemäß einer Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung E durch Umsetzen der Verbindungen C und D bereit:
umfassend die Schritte:

a) Auflösen der Verbindungen C und D zusammen in DMF;
b) Hinzufügen zu der Lösung aus C und D:
i) eines Wasserfängers
ii) eines Metallhydroxids, ausgewählt aus LiOH, NaOH und KOH; und
iii) eines Phasentransferkatalysators
c) Umsetzen lassen des in Schritt b) hergestellten Gemischs bei Raumtemperatur für 2 bis 48 Std;
d) Zufügen eines organischen Lösungsmittels und von Wasser zu dem Gemisch zur Erzeugung einer wässrigen Phase und einer organischen Phase; und
e) Reinigen der Verbindung E aus der organischen Phase;

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₁

₆

₂

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Der vorstehend erwähnte Wasserfänger kann ausgewählt sein aus allen im Fachgebiet bekannten Wasserfängern. Diese umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Na₂SO₄, MgSO₄ und Molekularsiebe. Der Wasserfänger ist vorzugsweise Natriumsulfat.
Gemäß einem anderen bevorzugten Verfahren ist das bei dem vorstehenden Verfahren verwendete Metallhydroxid LiOH.
Der in dem vorstehenden Verfahren erwähnte Phasentransferkatalysator kann auch aus allen dieser im Fachgebiet bekannten Katalysatoren ausgewählt sein. Diese umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Bu₄NI, Aliquat 336 (Aldrich Chemicals) und anderen quartären Ammoniumsalzen. Der Katalysator ist vorzugsweise Bu₄NI.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat n den Wert 1.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Hal jeweils Br.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des vorstehend genannten Verfahrens ist R₂ gleich tert.-Butyl.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R' Benzyl.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung G in Verbindung H bereit.
wobei:
R₁ ein geradkettiger C₂-C₄-Alkylrest ist, der gegebenenfalls an beliebigen Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Substituenten, welche ausgewählt sind aus einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O-C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O-C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem Oxorest, einem Halogenatom, NO₂, N(R₄)(R₄), CN, Ar oder O-Ar substituiert ist;
R₂ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest oder Ar, wobei der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest gegebenenfalls mit Ar substituiert ist;
n den Wert 0 oder 1 hat;
Ar eine gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische Ringstruktur ist, wobei jeder Ring 5 bis 7 Ringatome enthält und jeder Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält;
wobei Ar gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringatomen mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O-C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O- C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem Oxorest, einem Halogenatom, NO₂, N(R₄)(R₄), CN, Ar₁, O-Ar₁ substituiert ist;
wobei Ar₁ eine gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische Ringstruktur ist, wobei jeder Ring 5 bis 7 Ringatome enthält und jeder Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält; und
R₄ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einer Aminoschutzgruppe, mit der Maßgabe, dass beide Reste R₄ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
Der Begriff "Aminoschutzgruppe", wie er hier verwendet wird, steht für eine Einheit, die verhindert, dass chemische Reaktionen am Stickstoffatom erfolgen, an dem die Schutzgruppe befestigt ist. Eine Aminoschutzgruppe muss ebenfalls durch eine chemische Reaktion entfernbar sein.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform, ist R₁ am endständigen Kohlenstoffatom, das an der -COOH-Einheit gebunden ist, mit einem geschützten Amin substituiert. Der Begriff "geschütztes Amin", wie er hier verwendet wird, steht für eine stickstoffhaltige Einheit, die in ein Amin chemisch modifiziert werden kann.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R₁ an dem anderen endständigen Kohlenstoffatom (d. h. an demjenigen, das an dem Ring-Stickstoffatom gebunden ist,) mit Oxo substituiert, so dass R₁ eine acylhaltige Einheit wird. Stärker bevorzugt enthält R₁ den geschützten Aminsubstituenten und den Oxo-Substituenten. Einer der am stärksten bevorzugten R₁-Reste ist:
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat n den Wert 1.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R₂ tert.-Butyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Schritte:

(a) Suspendieren der Verbindung G in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus Dichlorethan, Dichlormethan, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Monoglyme, Diglyme oder CCl₄;
(b) Einstellen der Temperatur der entstandenen Lösung zwischen 20°C und 100°C;
(c) Hinzufügen einer Base und mehr als etwa 1 Äquivalent RSO_pCl_p zur Lösung, wobei R abwesend ist oder ausgewählt ist aus einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest oder Ar und p jeweils unabhängig 1 oder 2 ist; und
(d) Ermöglichen, dass die Umsetzung über einen Zeitraum von 2 bis 24 Std. weiterläuft.

Nicht alle organischen Lösungsmittel können zum Auflösen von Verbindung G in Schritt (a) verwendet werden. Die Liste der vorstehend Genannten funktionieren bekanntlich. Andere ähnliche organische Lösungsmittel können ebenfalls in der Umsetzung funktionieren und werden ebenfalls als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen. Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise Toluol oder Dichlorethan.
Der Schritt (b) erfolgt vorzugsweise bei etwa 70°C.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform können in Schritt (c) auch weniger als etwa 0,2 Äquivalente N,N-Dimethylformamid zugegeben werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform von Schritt (c) wird RSO_pCl_p ausgewählt aus Methansulfonylchlorid oder SOCl₂. Vorzugsweise werden in Schritt (c) etwa 1 bis 3 Äquivalente RSO_pCl_p zugefügt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform von Schritt (c) werden etwa 2 bis 4 Äquivalente Base zur Umsetzung gegeben. Vorzugsweise wird die Base ausgewählt aus Pyridin, Collidin, Lutidin, NaHCO₃, Imidazol, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder K₂CO₃. Die Base ist am stärksten bevorzugt 2,6-Lutidin.
In Schritt (c) werden die Base und das RSO_pCl_p gleichzeitig zugefügt und können dann auf einmal oder allmählich über einen Zeitraum von bis zu 3 Std. zur Umsetzung zugegeben werden.
Sobald die Umsetzung beendet ist, wird die Verbindung H vorzugsweise durch Verdünnen der Umsetzung mit einem organischen Lösungsmittel gereinigt, und dann die Lösung zuerst mit NaHCO₃ und dann mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird dann über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.
Die Verbindung G kann aus Verbindung E erhalten werden. Diese Umwandlung kann je nach der Beschaffenheit von R₁ auf einem von zwei Wegen erzielt werden, die nachstehend in Schema 2 aufgeführt sind.
Schema 1
In Schema 1 hat m den Wert 0, 1 oder 2; und n, R', R₁ und R₂ haben die vorstehend definierte Bedeutung. Auch kann in Verbindung F eines der unsubstituierten Ring-Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert werden, die unabhängig ausgewählt sind aus geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkyl-, geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinyl-, geradkettigen oder verzweigten O-C₁-C₆-Alkyl-, geradkettigen oder verzweigten O-C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylresten, Oxoresten, NO₂, N(R₄)(R₄), CN, Ar, oder O-Ar, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Reste gegebenenfalls mit Ar substituiert sind, und wobei R₄ und Ar die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Die Umsetzung 4A umfasst die schrittweise Entfernung der Schutzgruppe und die Acylierung (die sich in dem gleichen Reaktionsgefäß durchführen lässt), wenn die Carboxyl-Schutzgruppen durch Hydrogenolyse entfernt werden können (bspw. wenn die Schutzgruppe Benzyl ist) oder durch Einsatz von Transfer-Hydrierungsbedingungen. Wenn nicht, muss der Schritt der Entfernung der Schutzgruppe der Zugabe des Anhydrids für die Acylierungsreaktion vorangehen.
Zur vollständigen Entfernung der Schutzgruppe an beiden Stickstoffatomen unter Transfer-Hydrierungsbedingungen, müssen mindestens 2 Äquivalente des Protonendonators (bspw. Et₃SiH) zugegeben werden. Wird nur ein Äquivalent des Protonendonators zugegeben, erfolgt die Entfernung der Schutzgruppe selektiv am N(2)-Stickstoff:
Die resultierende N(1)-geschützte Verbindung eignet sich ebenfalls als Zwischenprodukt bei der Herstellung medizinisch wichtiger Verbindungen, wie die hier und in den PCT-Veröffentlichungen WO 97/22619 und WO95/35308 beschriebenen ICE-Inhibitoren. Diese Umsetzung zur Herstellung einer N(1)-geschützten Verbindung ist ebenfalls eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Enthält die Verbindung F Substituenten und ist sie nicht symmetrisch, erzeugt die Umsetzung 4A Gemische von Verbindungen, wobei die Acylierung des N(1)-Stickstoffatoms an jeder C(O)-Funktionalität erfolgen kann. Dies kann vermieden werden, indem Substituenten verwendet werden, die die Bildung des gewünschten Produktes begünstigen. In Umsetzung 4A erzwingt die Verwendung von:
als Verbindung F die Bildung einer Verbindung, wobei die Acylierung des N(1)-Stickstoffatoms an der C(O)-Funktionalität erfolgt, die am weitesten von dem Phthalimid-Substituenten entfernt ist.
Zur Vermeidung einer ungewünschten Reaktion am N(2)-Stickstoffatom in Schritt 4B, sollten die beiden Carboxy-Schutzgruppen (R') an der Verbindung E verschieden sein, so dass die N(1)-Schutzgruppe (-COOR') selektiv entfernt werden kann, ohne dass die N(2)-Schutzgruppe entfernt wird.
Die Erzeugung von Zwischenprodukt E kann durch Standardsynthesen, die im Fachgebiet bekannt sind, erzielt werden. Das Zwischenprodukt E wird stärker bevorzugt synthetisiert durch Umsetzen der Verbindungen C und D gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist.
Die Zwischenverbindung G, die das geschützte Amin an R₁ enthält, und ihre anschließende Umwandlung in Verbindung H, kann als Schlüssel-Zwischenprodukt bzw. Syntheseschritt bei einer Verbesserung bei der Synthese bekannter Caspase-Inhibitoren, insbesondere Inhibitoren des Interleukin-1-Converting-Enzyms ("ICE") dienen, wie solche, die in den US-Patenten 5,716,929, 5,656,627 und 5,756,466 und in den PCT-Veröffentlichungen WO/35308 und WO 97/22619 beschrieben sind.
Diese Inhibitoren haben die allgemeine Formel (I):
wobei:
beliebige Ringe gegebenenfalls an beliebigen Kohlenstoffatomen mit Q₁, an beliebigen Stickstoffatomen mit R₅ und an beliebigen Atomen mit =O, -OH, -COOH oder einem Halogenatom substituiert sind;
X₁ CH oder N bedeutet;
g den Wert 0 oder 1 hat;
m und m' unabhängig 0, 1 oder 2 sind;
n den Wert 0 oder 1 hat;
J jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H, -OH oder -F, mit der Massgabe, dass, wenn ein erster und zweiter Rest J an ein C-Atom gebunden sind, und der erste Rest J eine OH-Gruppe ist, dann der zweite Rest J ein H-Atom ist;
T -Ar₃, -OH, -CF₃, -C(O)-C(O)-OH, -C(O)-OH oder einen beliebigen bioisosterischen Ersatz für -C(O)-OH bedeutet;
R₃ -CN, -CH=CH-R₉, CH=N-O-R₉, -(CH₂)_1-3-T₁-R₉, -CJ₂-R₉, -C(O)-R₁₃ oder -C(O)-C(O)-N(R₅)(R₁₀) bedeutet;
T₁ -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀-C(O)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR₁₀-, -O-C(O)-NR₁₀-, -NR₁₀-C(O)-O-, -NR₁₀-C(O)-NR₁₀-, -S(O)₂-NR₁₀-, -NR₁₀-S(O)₂- oder -NR₁₀-S(O)₂-NR₁₀- bedeutet;
R₅ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H, -Ar₁, -C(O)-Ar₁, -S(O)₂-Ar₁, -R₉, -C(O)-NH₂, -S(O)₂-NH₂, -C(O)-R₉, -C(O)-O-R₉, -S(O)₂-R₉, -C(O)-N(R₁₀)(Ar₁), -S(O)₂-N-(R₁₀)(Ar₁), -C(O)-N(R₁₀)(R₉) oder -S(O)₂-N(R₁₀)(R₉);
R₉ jeweils einen geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest darstellt, welcher gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit -OH, -F, =O oder Ar₁ substituiert ist, wobei jeder Rest R₉ maximal mit zwei Resten Ar₁ substituiert sein kann;
R₁₀ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H oder einem geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest;
R₁₃ -H, -Ar₁, -R₉, -T₁-R₉ oder -(CH₂)_1-3-T₁-R₉ bedeutet;
Ar₁ jeweils ein cyclischer Rest ist, welcher unabhängig ausgewählt ist aus einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Arylrest, welcher 6, 10, 12 oder 14 Kohlenstoffatome enthält; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Cycloalkylrest, welcher zwischen 3 und 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, oder einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclusrest, welcher zwischen 5 und 15 Ringatome und mindestens einen Heteroatomrest, ausgewählt aus -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, =N- oder -NH-, enthält, wobei der Heterocyclusrest gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls einen oder mehrere aromatische Ringe umfasst;
Ar₃ ein cyclischer Rest ist, welcher ausgewählt ist aus einem Phenylrest, einem 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring oder einem 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei die heteroaromatischen Ringe 1 bis 3 Heteroatomreste umfassen, welche ausgewählt sind aus -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, =N- oder -NH-;
wobei Ar₁ oder Ar₃ jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach an jedem Ringatom mit -NH₂, -C(O)-OH, -Cl, -F, -Br, -I, -NO₂, -CN, =O, -OH, einem -Perfluor-C_1-3-Alkylrest,
oder -Q₁, substituiert ist; und
Q₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -Ar₁, -R₉, -T₁-R₉ oder (CH₂)_1-3-T₁-R₉; mit der Massgabe, dass, wenn -Ar₁ mit einem Rest Q₁ substituiert ist, welcher einen oder mehrere zusätzliche Reste -Ar₁ umfasst, die zusätzlichen Reste -Ar₁ nicht mit dem Rest Q₁ substituiert sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel I verwendet, wobei n den Wert 1 und m den Wert 2 hat.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren bei der Synthese einer Verbindung der Formel I, wobei R₅ eine Acyleinheit ist, ausgewählt aus -C(O)-Ar₁, -C(O)-NH₂, -C(O)-R₉, -C(O)-O-R₉, -C(O)-N(R₁₀)(Ar₁) oder -C(O)-N(R₁₀)(R₉).
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel I verwendet, wobei X₁ CH bedeutet; J jeweils H bedeutet, m' den Wert 1 hat; T -COOH oder ein bioisosterischer Ersatz für -COOH ist; g den Wert 0 hat; und R₃ -C(O)-R₁₃ bedeutet.
Bei der am stärksten bevorzugten Ausführungsform der Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel I hat die Verbindung die Struktur:
In einer anderen Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel (II) verwendet werden:
wobei:
Z ausgewählt ist aus
p den Wert 1 oder 2 hat;
R_5' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-R_10', -C(O)O-R_9', -C(O)-N(R_10')(R_10'), -S(O)₂-R_9', -S(O)₂-NH-R_10', -C(O)-CH₂-O-R_9', -C(O)C(O)-R_10', -R_9', -H, -C(O)C(O)-OR_10' oder -C(O)C(O)-N(R_9')(R_10');
R_9' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -Ar₁ oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Ar₁ substituiert ist, wobei der -C_1-6-Alkylrest gegebenenfalls ungesättigt ist;
R_10' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H, -Ar₁, einem -C_3-6-Cycloalkylrest oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Ar_3' substituiert ist, wobei der -C_1-6-Alkylrest gegebenenfalls ungesättigt ist;
R_13' ausgewählt ist aus H, Ar₁, oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Ar₁, -CONH₂, -OR_5', -OH, -OR_9', oder -CO₂H substituiert ist;
R₅₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus R_9', -C(O)-R_9', -C(O)-N(H)-R_9' oder zwei Reste R₅₁ zusammengenommen einen gesättigten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der -O-, -S- oder -NH- enthält;
R₂₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest;
Y₂ -H₂ oder =O bedeutet;
Ar₁ jeweils ein cyclischer Rest ist, welcher unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Arylrest, welcher 6, 10, 12 oder 14 Kohlenstoffatome und zwischen 1 und 3 Ringe enthält, und einem aromatischen Heterocyclusrest, welcher zwischen 5 und 15 Ringatome und zwischen 1 und 3 Ringe enthält, wobei der heterocyclische Rest mindestens einen Heteroatomrest enthält, ausgewählt aus -O-, -S-, -SO-, SO₂, =N- und -NH-, wobei der Heterocyclusrest gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Heterocyclusrest gegebenenfalls einen oder mehrere aromatische Ringe umfasst und wobei der cyclische Rest gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit -Q₁ substituiert ist; und
Q₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -NH₂, -CO₂H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO₂, -CN, =O, -OH, -Perfluor-C_1-3-alkylrest, R_5', -OR_5', -NHR_5', OR_9', -N(R_9')(R_10'), R_9', -C(O)-R_10' und
mit der Maßgabe dass, wenn -Ar₁ mit einem Rest Q₁ substituiert ist, welcher einen oder mehrere zusätzliche Reste -Ar₁ umfasst, die zusätzlichen Reste -Ar₁ nicht mit einem weiteren Rest -Ar₁ substituiert sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel II verwendet, wobei Y₂ ein Sauerstoffatom ist, und R₂₁ ein Wasserstoffatom ist.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel II verwendet, wobei R_5' ausgewählt ist aus -C(O)-R_10', -C(O)O-R_g', -C(O)-N(R_10')(R_10'), -C(O)-CH₂-O-R_g', -C(O)C(O)-R_10', -C(O)C(O)-OR_10' oder -C(O)C(O)-N(R_9')(R_10')
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel II verwendet, wobei Z
p den Wert 1 hat; und
R₅₁ ausgewählt ist aus -Ar₁, einem geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher mit Ar₁ substituiert ist.
Bei der am stärksten bevorzugten Ausführungsform der Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Schritt bei der Synthese einer Verbindung der Formel II hat die Verbindung die Struktur:
Bei der Synthese dieser Inhibitoren enthält das endständige Kohlenstoffatom nahe der -COOH'-Einheit einen schützenden Substituenten. Dieser schützende Substituent ist vorzugsweise
Die Syntheseschritte von Verbindung H zu den vorstehend beschriebenen Inhibitoren beinhalten die Entfernung des schützenden Substituenten an R₁, Kuppeln der R₅-NH- oder R5'-NH-Einheit an dessen Stelle, Hydrolyse der R₂-Gruppe;
und Kuppeln des Amins (
oder -NH-Z) an deren Stelle.
Die Entfernung des schützenden Substituenten an R₁ erfolgt gewöhnlich mit Hydrazin. Die nachfolgende Kupplung des resultierenden Amins zur Bildung der R_5'-NH- oder R_5'-NH-Einheit erfolgt mit Standard-Kupplungsreagenzien, EDC, DCC oder Säurechlorid.
Je nach der Beschaffenheit von R₂ kann seine Hydrolyse mit einer Säure (wenn R₂ tert.-Butyl ist), einem Hydroxid (wenn R₂ irgend ein anderer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- oder Ar-Rest ist) oder über Hydrogenolyse (wenn R₂ ein Ar-substituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist) erfolgen. Dies ergibt die entsprechende Säure aus dem Ester.
Die Säure wird dann an das Amin mit Standard-Kupplungsreagenzien, wie EDC, DCC oder Säurechlorid gekuppelt.
Damit diese Erfindung besser verstanden wird, sind die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele dienen lediglich der Illustration und sollen den Rahmen der Erfindung keineswegs einschränken.
Beispiel 1 Synthese eines 7,6-Gerüstes für einen Caspase-Inhibitor
Die Verbindung A' wurde in 5 Äquivalenten SOCl₂ gelöst und dann 1 Std. auf 80°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 50°C gekühlt und 2 Äquivalente Brom wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde weitere 12 Std. bei 50°C inkubiert, bis die rote Farbe verschwand. Anschließend wurde die Lösung auf 10°C gekühlt und mit 4 Volumina Wasser versetzt. Die Lösung wurde dann eine weitere Std. auf 50°C erneut erhitzt. Dann trennten wir die organische und die wässrige Schicht, wuschen die organische Schicht nacheinander mit Wasser, Na₂SO₃ und dann Salzlösung, wobei die wässrige Schicht nach jedem Waschen entfernt wurde. Die endgültige organische Schicht wurde dann isoliert, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, so dass die Verbindung B' als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde.
Die Verbindung B' wurde mit 1 Äquivalent tert.-Butanol und 0,1 Äquivalenten 4-(Dimethylamino)pyridin in einer Lösung behandelt, und die resultierende Lösung auf 7°C gekühlt. Anschließend fügten wir eine Lösung von 1 Äquivalent DCC in Toluol hinzu, während die Reaktionstemperatur auf weniger als 22°C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 16 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Hexan verdünnt und auf 9°C gekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde nacheinander mit 0,1 N HCl, Wasser und dann Natriumbicarbonat gewaschen. Das Filtrat wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass Verbindung C' als gelbes Öl erhalten wurde.
Die Verbindung D' wurde mit 1,2 Äquivalenten Verbindung C' vereinigt und unter Stickstoffatmosphäre in DMF bei Umgebungstemperatur gelöst. Anschließend gaben wir granuläres Natriumsulfat, 2,5 Äquivalente LiOH-Monohydrat und dann 0,1 Äquivalente Bu₄NI zu der resultierenden Lösung. Die Reaktionstemperatur wurde zwischen 20°C und 30°C gehalten und 16 Std. rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde dann in 5 Volumina Ethanol bei Umgebungstemperatur gelöst. Dann gaben wir 2,5 Volumina Wasser dazu. Man ließ das resultierende Gemisch rühren, bis sich ein weißer Feststoff bildete (etwa 5 Std.).
Das kristallisierte Produkt wurde über Filtration isoliert, dann im Vakuum getrocknet, so dass Verbindung E' als weißer Feststoff erhalten wurde.
Wir lösten die Verbindung E' in THF. Dann wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 0,02 Äquivalente Triethylamin und 0,01 Äquivalente Pd(OAc)₂ dazugegeben. Eine Lösung von 2,5 Äquivalenten Triethylsilan (Et₃SiH) in THF wurde dazugegeben und man ließ die resultierende schwarze Lösung 16 Std. rühren, um die Umsetzung abzuschließen. Anschließend gaben wir eine gesättigte wässrige Lösung Natriumbicarbonat und anschließend eine Lösung der Verbindung F' in THF zu. Nach 30 min wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit wässriger Citronensäure auf pH-Wert 4,5 angesäuert. Das Produkt in der wässrigen Schicht wurde dann in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde isoliert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass ein weißer Schaum erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde dann aus MTBE umkristallisiert, so dass Verbindung G' als weißes Pulver erhalten wurde.
Verfahren #1
Zu einer Suspension der Verbindung G' und 0,1 Äquivalenten DMF in Dichlorethan, gaben wir bei 70°C 5 Äquivalente 2,6-Lutidin gleichzeitig mit 2,5 Äquivalenten SoCl₂ über einen Zeitraum von 3 Std. Die Umsetzung wurde dann mit Toluol verdünnt und nacheinander mit NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass die Verbindung H' als gelber Feststoff erhalten wurde.
Verfahren #2
Zu einer Suspension von Verbindung G' in Dichlorethan bei 70°C gaben wir 4 Äquivalente 2,6-Lutidin, gefolgt von 2 Äquivalenten Methansulfonylchlorid. Die resultierende Lösung wurde 12 Std. bei 70°C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Toluol verdünnt und nacheinander mit NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass Verbindung H' als weißer Feststoff erhalten wurde. Das Verfahren #2 erzeugte eine signifikant höhere Ausbeute an H' als Verfahren #1.
BEISPIEL 2 Die Verwendung des Zwischenproduktes H' zur Herstellung eines ICE-Inhibitors
tert.-Butyl-9-amino-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6-H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxylat (GB 2 128 984)
Zu einer Suspension von H' (107 g, 0,25 mol) in Ethanol (900 ml) wurde Hydrazin (27 ml, 0,55 mol) gegeben, und man ließ das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur rühren. Nach 4 Std. wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt, und der resultierende weiße Feststoff wurde in Essigsäure (1 l 2 N) suspendiert und man ließ es 16 Std. bei Umgebungstemperatur rühren. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass 79 mg Verbindung I' als gelbes viskoses Öl erhalten wurde.
tert.-Butyl-9-(isochinolin-1-oylamino)-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6-H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxylat
Zu einer Lösung des Amins I' (79 g, 0,265 mol) und Isochinolin-1-carbonsäure (56 g, 0,32 mol) in Dichlormethan : DMF (400 ml : 400 ml) wurde Hydroxybenzotriazol (54 g, 0,4 mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (74 g, 0,39 mol) gegeben, und man ließ das resultierende Gemisch wurde 16 Std. bei Umgebungstemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 0,5 N Natriumbisulfat, Wasser, Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass 122 g Verbindung J' als oranger Festschaum erhalten wurde.
9-(Isochinolin-1-oylamino)-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6-H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure
Man ließ eine Lösung des Esters J' (122 g) in Dichlormethan und Trifluoressigsäure (200 ml) wurden 16 Std. bei Umgebungstemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem schwarzen Öl eingeengt, das dann mit Acetonitril und Ether verrieben wurde, so dass 98 g Verbindung K' als blassgelber Feststoff erhalten wurde.
[1S,9S(2RS,3S)]N-(2-Benzyloxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-6,10-dioxo-9-(isochinolin-1-oylamino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6-H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxamide
Zu einer Lösung von (3S,2RS)3-Allyloxycarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuran [Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2, S. 615–618 (1992)] (4,4 g, 15,1 mmol) in Dichlormethan wurde N,N-Dimethylbarbitursäure (5,9 g, 3,8 mmol), dann Tetrakispalladium(0)triphenylphosphin (1,7 g, 1,5 mmol) gegeben, und man ließ das resultierende Gemisch wurde 15 min bei Umgebungstemperatur rühren. Zu dem resultierenden Gemisch wurde die Säure, Verbindung K' (5,0 g, 12,6 mmol), dann Hydroxybenzotriazol (2,0 g, 14,8 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,7 g, 14 mmol) gegeben, und man ließ die Reaktion 3 Std. bei Umgebungstemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit 0,5 M Natriumbisulfat, Wasser, Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass 2,6 g des Rohprodukts als gelber Schaum erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie (SiO₂, Dichlormethan : Aceton 9 : 1–3 : 1) gereinigt, so dass 1,2 g Verbindung L' erhalten wurde.
Die Verbindung L' und verwandte Verbindungen, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenschritt synthetisiert werden können, sind in WO 97/22619 beschrieben. Solche verwandten Verbindungen können aus dem Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, H oder H', durch Modifikationen des in Beispiel 2 aufgeführten Verfahrens synthetisiert werden.
Solche Modifikationen sind im Fachgebiet bekannt. Wir haben zwar eine Reihe von erfindungsgemäßen Ausführungsformen dargelegt, es ist jedoch ersichtlich dass die grundlegende Konstruktion verändert werden kann, um andere Ausführungsformen bereitzustellen, die die erfindungsgemäßen Verfahren nutzen. Daher erkennt man, dass der Rahmen dieser Erfindung durch die hier beigefügten Ansprüche statt durch die spezifischen Ausführungsformen definiert werden soll, die hier vorher beispielhaft dargelegt wurden.

Claims

Verfahren zur Umwandlung der Verbindung G in die Verbindung H
wobei: R₁ ein geradkettiger C₂-C₄-Alkylrest ist, substituiert am Kohlenstoffatom, welches alpha zur COOH-Einheit steht, mit NO₂ oder N(R₄)(R₄) und gegebenenfalls substituiert an beliebigen anderen Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Substituenten, welche ausgewählt sind aus einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O-C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O-C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem Oxorest, einem Halogenatom, NO₂, N(R₄)(R₄), CN, Ar oder O-Ar; R₂ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest oder Ar, wobei der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest gegebenenfalls mit Ar substituiert ist; n den Wert 0 oder 1 hat; Ar eine gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische Ringstruktur ist, wobei jeder Ring 5 bis 7 Ringatome enthält und jeder Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält; wobei Ar gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringatomen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O-C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten O-C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest, einem Oxorest, einem Halogenatom, NO₂, N(R₄)(R₄), CN, Ar₁, O-Ar₁; wobei Ar₁ eine gesättigte, teilweise gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische Ringstruktur ist, wobei jeder Ring 5 bis 7 Ringatome enthält und jeder Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält; und R₄ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einer Aminoschutzgruppe, mit der Massgabe, dass beide Reste R₄ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: (a) Suspendieren der Verbindung G in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus Dichlorethan, Dichlormethan, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Monoglyme, Diglyme oder CCl₄; (b) Einstellen der Temperatur der entstandenen Lösung zwischen 20°C und 100°C; (c) Hinzufügen von 2 bis 4 Äquivalenten einer Base und mehr als etwa 1 Äquivalent RSO_pCl_p zur Lösung, wobei R abwesend ist oder ausgewählt ist aus einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest oder Ar und p jeweils unabhängig 1 oder 2 ist; und (d) Inkubieren der Lösung über einen Zeitraum von 2 bis 18 Stunden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R₁
ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n den Wert 1 hat.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₂ t-Butyl bedeutet.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung G die Formel
aufweist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in Schritt (a) das organische Lösungsmittel Dichlorethan ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Schritt (b) bei etwa 70°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei in Schritt (c) etwa 2 Äquivalente RSO_pCl_p verwendet werden.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei RSO_pCl_p Methansulfonylchlorid oder SOCl₂ ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Base ausgewählt ist aus Pyridin, Collidin, Lutidin, NaHCO₃, Imidazol, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder K₂CO₃.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die Base 2,6-Lutidin ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung E durch Umsetzen der Verbindungen C und D:
umfassend die Schritte: a) Auflösen der Verbindungen C und D zusammen in DMF; b) Hinzufügen zu der Lösung aus C und D: i) eines Wasserfängers; ii) eines Metallhydroxids, ausgewählt aus LiOH, NaOH und KOH; und iii) eines Phasen-Transfer-Katalysators; c) Umsetzen lassen des in Schritt b) hergestellten Gemischs bei Raumtemperatur für 2 bis 48 Stunden; d) Hinzufügen eines organischen Lösungsmittels und von Wasser zu dem Gemisch, um eine wässrige und eine organische Phase zu erzeugen; und e) Reinigen der Verbindung E aus der organischen Phase; wobei: R₂ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einem geradkettigen oder verzweigten C₂-C₆-Alkenyl- oder -Alkinylrest oder Ar, wobei der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest gegebenenfalls mit Ar subsituiert ist; n den Wert 0 oder 1 hat; „Hal" ein beliebiges Halogenatom bedeutet; und R' jeweils eine unabhängig ausgewählte Carboxylschutzgruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei der Wasserfänger Natriumsulfat ist.
Verfahren gemäß den Ansprüchen 12 oder 13, wobei das Metallhydroxid LiOH ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei der Phasen-Transfer-Katalysator Bu₄NI ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei n den Wert 1 hat.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei Hal jeweils Br ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, wobei R₂ t-Butyl ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 18, wobei R' Benzyl ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Verfahren als ein Schritt in der Synthese einer Verbindung (I) verwendet wird, welche die Formel
aufweist, wobei: beliebige Ringe gegebenenfalls an beliebigen Kohlenstoffatomen mit Q₁, an beliebigen Stickstoffatomen mit R₅ und an beliebigen Atomen mit =O, -OH, -COOH oder einem Halogenatom substituiert sind; X₁ CH oder N bedeutet; g den Wert 0 oder 1 hat; m und m' unabhängig 0, 1 oder 2 sind; n den Wert 0 oder 1 hat; J jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H, -OH oder -F, mit der Massgabe, dass, wenn ein erster und zweiter Rest J an ein Rest C-Atom gebunden sind, und der erste Rest J eine OH-Gruppe ist, dann der zweite Rest J ein H-Atom ist; T -Ar₃, -OH, -CF₃, -C(O)-C(O)-OH, -C(O)-OH oder einen beliebigen bioisosterischen Ersatz für -C(O)-OH bedeutet; R₃ -CN, -CH=CH-R₉, CH=N-O-R₉, -(CH₂)_1-3-T₁-R₉, -CJ₂-R₉, -C(O)-R₁₃ oder -C(O)-C(O)-N(R₅)(R₁₀) bedeutet; T₁ -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀-C(O)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR₁₀-, -O-C(O)-NR₁₀-, -NR₁₀-C(O)-O-, -NR₁₀-C(O)-NR₁₀-, -S(O)₂-NR₁₀-, -NR₁₀-S(O)₂- oder -NR₁₀-S(O)₂-NR₁₀- bedeutet; R₅ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H, -Ar₁, -C(O)-Ar₁, -S(O)₂-Ar₁, -R₉, -C(O)-NH₂-, -S(O)₂-NH₂, -C(O)-R₉, -C(O)-O-R₉, -S(O)₂-R₉, -C(O)-N(R₁₀)(Ar₁), -S(O)₂-N-(R₁₀)(Ar₁), -C(O)-N(R₁₀)(R₉) oder -S(O)₂-N(R₁₀)(R₉); R₉ jeweils einen geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest darstellt, welcher gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit -OH, -F, =O oder Ar₁ substituiert ist, wobei jeder Rest R₉ mit einem Maximum von zwei Resten Ar₁ substituiert sein kann; R₁₀ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H oder einem geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest; R₁₃ -H, -Ar₁, -R₉, -T₁-R₉ oder -(CH₂)_1-3-T₁-R₉ bedeutet; Ar₁ jeweils ein cyclischer Rest ist, welcher unabhängig ausgewählt ist aus einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Arylrest, welcher 6, 10, 12 oder 14 Kohlenstoffatome enthält; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Cycloalkylrest, welcher zwischen 3 und 15 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist, oder einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclusrest, welcher zwischen 5 und 15 Ringatome und mindestens einen Heteroatomrest, ausgewählt aus -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, =N- oder -NH-, enthält, wobei der Heterocyclusrest gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls einen oder mehrere aromatische Ringe umfasst; Ar₃ ein cyclischer Rest ist, welcher ausgewählt ist aus einem Phenylrest, einem 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring oder einem 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei die heteroaromatischen Ringe 1 bis 3 Heteroatomreste umfassen, welche ausgewählt sind aus -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, =N- oder -NH-; wobei Ar₁ oder Ar₃ jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach an jedem Ringatom mit -NH₂, -C(O)-OH, -Cl, -F, -Br, -I, -NO₂, -CN, =O, -OH, einem -Perfluor-C_1-3-Alkylrest, oder -Q₁, substituiert ist; und Q₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -Ar₁, -R₉, -T₁-R₉ oder (CH₂)_1-3-T₁-R₉; mit der Massgabe, dass, wenn -Ar₁ mit einem Rest Q₁ substituiert ist, welcher einen oder mehrere zusätzliche Reste -Ar₁ umfasst, die zusätzlichen Reste -Ar₁ nicht mit dem Rest Q₁ substituiert sind.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei m den Wert 2 und n den Wert 1 hat.
Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei der endständige Rest R₅ ausgewählt ist aus -C(O)-Ar₁, -C(O)-NH₂, -C(O)-R₉, -C(O)-O-R₉, -C(O)-N(R₁₀)(Ar₁) oder -C(O)-N(R₁₀)(R₉).
Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei X₁ CH bedeutet; J jeweils H ist; m' den Wert 1 hat; T -COOH oder einen bioisosterischen Ersatz für -COOH bedeutet; g den Wert 0 hat; und R₃ -C(O)-R₁₃ bedeutet.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei die Verbindung I die Struktur
aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 16, wobei das Verfahren als ein Schritt in der Synthese einer Verbindung der Formel (II)
verwendet wird, wobei: Z ausgewählt ist aus
p den Wert 1 oder 2 hat; R_5' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-R_10', -C(O)O-R_9', -C(O)-N(R_10')(R_10'), -S(O)₂-R_9', -S(O)₂-NH-R_10', -C(O)-CH₂-O-R_9', -C(O)C(O)-R_10', -R_9', -H, -C(O)C(O)-OR_10' oder -C(O)C(O)-N(R_9')(R_10'); R_9' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -Ar₁ oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Ar₁ substituiert ist, wobei der -C_1-6-Alkylrest gegebenenfalls ungesättigt ist; R_10' jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H, -Ar₁, einem -C_3-6-Cycloalkylrest oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Ar_3' substituiert ist, wobei der -C_1-6-Alkylrest gegebenenfalls ungesättigt ist; R_13' ausgewählt ist aus H, Ar₁, oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Ar₁, -CONH₂, -OR_5', -OH, -OR_9', oder -CO₂H substituiert ist; R₅₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus R_9', -C(O)-R_9', -C(O)-N(H)-R_9' oder zwei Reste R₅₁ zusammengenommen einen gesättigten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der -O-, -S- oder -NH- enthält; R₂₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -H oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest; Y₂ -H₂ oder =O bedeutet; Ar₁ jeweils ein cyclischer Rest ist, welcher unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Arylrest, welcher 6, 10, 12 oder 14 Kohlenstoffatome und zwischen 1 und 3 Ringe enthält, und einem aromatischen Heterocyclusrest, welcher zwischen 5 und 15 Ringatome und zwischen 1 und 3 Ringe enthält, wobei der heterocyclische Rest mindestens einen Heteroatomrest enthält, ausgewählt aus -O-, -S-, -SO-, SO₂, =N- und -NH-, wobei der Heterocyclusrest gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Heterocyclusrest gegebenenfalls einen oder mehrere aromatische Ringe umfasst und wobei der cyclische Rest gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit -Q₁ substituiert ist; und Q₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -NH₂, -CO₂H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO₂, -CN, =O, -OH, -Perfluor-C_1-3-alkylrest, R_5', -OR_5', -NHR_5', OR_9', -N(R_9')(R_10'), R_9', -C(O)-R_10' und
mit der Massgabe dass, wenn -Ar₁ mit einem Rest Q₁ substituiert ist, welcher einen oder mehrere zusätzliche Reste -Ar₁ umfasst, die zusätzlichen Reste -Ar₁ nicht mit einem weiteren Rest -Ar₁ substituiert sind.
Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei in Verbindung II Y₂ ein O-Atom und R₂₁ ein H-Atom ist.
Verfahren gemäß Anspruch 25 oder 26, wobei in Verbindung II R_5' ausgewählt ist aus -C(O)-R_10', -C(O)O-R_g', -C(O)-N(R_10')(R_10'), -C(O)-CH₂-O-R_g', -C(O)C(O)-R_10', -C(O)C(O)-OR_10' oder -C(O)C(O)-N(R_9')(R_10').
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei in Verbindung II Z
ist; p den Wert 1 hat; und R₅₁ ausgewählt ist aus -Ar₁, einem geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest oder einem geradkettigen oder verzweigten -C_1-6-Alkylrest, welcher mit Ar₁ substituiert ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 28, wobei Verbindung II die Struktur
aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 29, umfassend die Schritte a) Umsetzen der Verbindungen C' und D' zusammen in DMF in Gegenwart von Natriumsulfat, LiOH und Bu₄NI und in Abwesenheit von Sauerstoff, um die Verbindung E' herzustellen:
b) Auflösen von E' in THF in Abwesenheit von Sauerstoff, Hinzufügen von Triethylamin, Pd(OAc)₂ und Triethylsilan und Ablaufen lassen der Umsetzung für 12 bis 24 Stunden; c) Hinzufügen von wässrigem Natriumbicarbonat und Verbindung F' zu der in Schritt (b) hergestellten Lösung, um Verbindung G' herzustellen:
und d) Suspendieren von Verbindung G' in Dichlorethan zwischen 50°C und 80°C und Hinzufügen von 2,6-Lutidin und Methansulfonylchlorid, um Verbindung H' herzustellen: