FR2512447A1 - Nouveaux derives de n''-cyano n-oxydo-1 pyridinio-4 guanidine n'-substituee utiles comme medicaments antihypertenseurs et procede de leur preparation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE N-CYANO N-OXYDO-1 PYRIDINIO-4 PENTYL GUANIDINE N-SUBSTITUEE UTILES COMME MEDICAMENTS ANTIHYPERTENSEURS ET UN PROCEDE DE LEUR PREPARATION; LES NOUVEAUX COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES FORMES TAUTOMERES CORRESPONDANTES, OU R REPRESENTE UN RADICAL HYDROCARBONE ALIPHATIQUE SATURE OU INSATURE DROIT OU RAMIFIE AYANT 1 A 8 ATOMES DE CARBONE, ARYLE OU ARALKYLE CARBOCYCLIQUES MONO- OU BI-CYCLIQUES, ARYLE SIGNIFIANT PHENYLE OU NAPHTYLE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE, ET LE FRAGMENT ALKYLE DE L'ARALKYLE AYANT 1 A 6 ATOMES DE CARBONE; UN PROCEDE DE LEUR PREPARATION EST EGALEMENT DECRIT; LES COMPOSES QUI ONT UNE FAIBLE TOXICITE EXERCENT UN EFFET ANTIHYPERTENSEUR PUISSANT ET PROLONGE CHEZ DIVERSES ESPECES ANIMALES, PAR ADMINISTRATION ENTERALE OU PARENTERALE SANS AUTRE EFFET PHARMACOCYNAMIQUE.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de N"-cyano N-oxydo-l

pyridinio-4 guanidine N'-substituée utiles

comme médicaments antihypertenseurs et un procédé de leur préparation.

Les nouveaux composés répondent à la formule générale I N-CN

O -N N H-C-NH-R I

o sont constituées des formes tautomères correspondantes, o R représente un radical hydrocarbond aliphatique saturé ou insaturé, droit ou ramifié ayant 1 à 8 atomes de carbone, aryle ou aralkyle carbocycliques mono ou bi-cycliques, le terme aryle désignant un radical phényle ou naphtyle non substitués ou substitués et le

fragment alkyle du radical aralkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.

Plus particulièrement, R peut représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle ou un des radicaux pentyles isomères, par exemple pentyle, isopentyle, tertpentyle et néopentyle ou un des radicaux hexyles isomères, par exemple néohexyle, triméthyl-1,2,2 propyle et éthyl-l méthyl-l propyle, ou un des radicuax heptyles isomères, par exemple diéthyl-l,l propyle et triméthyl1,1,3 butyle, ou les

radicaux alcényles correspondants, un radical phényle, p-chloro-

phényle, naphtyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels formés

avec des acides minéraux et organiques forts acceptables en pharma-

cie et non toxiques.

En particulier, les composés de formule I dans lesquels R représente un radical alkyle droit ou ramifié ayant 4 à 8 atomes

de carbone sont utiles dans l'emploi précisé ci-dessous.

Dans le cas o les présents composés contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, ces composés existent sous plusieurs formes stéréoisomères L'invention englobe tous ces

stéréoisomères et leurs mélanges.

Les composés de l'invention sont des bases faibles mais ils forment des sels avec les acides organiques ou minéraux forts parmi lesquels les acides non toxiques convenant en pharmacie sont appropriés, par exemple les hydracides halogénés, l'acide

sulfurique ou l'acide nitrique ou l'acide méthanesulfonique.

La demande de brevet DOS no 25 57 438 déposée en République Fédérale d'Allemagne et le brevet US n 4 057 636 décrivent l'effet antihypertenseur de certaines pyridyl-2, -3 ou -4 cyanoguanidines Des études complémentaires des composés selon

ces brevets ont été publiées dans J lied Chem 21, 773 ( 1978).

Bien que lesdits composés connus aient généralement une activité très élevée, les composés de l'invention se sont révélés avoir certains avantages par rapport à eux Ce sont de

façon semblable des antihypertenseurs puissants mais ils sont supé-

rieurs par leurs propriétés pharmacocinétiques Par exemple, l'acti-

vité antihypertensive est plus facile à ajuster car la baisse de la pression sanguine apparaît de façon plus graduelle avec les présents composés que dans le cas des composés précités et l'effet

est plus prolongé.

La raison de ceci peut être que dans certains cas au moins les composés de l'invention sous l'effet des oxydoréductases

sont partiellement transformés en les composés pyridyliques corres-

pondants plus puissants de formule II

NI O _NH-C-NH-R I

N-CN et par conséquent peuvent être considérés comme des prodrogues de

ces derniers.

Cette conversion ressort de l'examen du tableau suivant

qui montre les concentrations sériques en N"-cyano N-oxydo-l pyri-

dinio-4 N'-triméthyl-l,2,2 propyl guanidine (P 1368) et en N"-cyano

N-pyridyl-4 N'-triméthyl-1,2,2 propyl guanidine (P 1134), respec-

tivement, après administration de 3 mg/kg de P 1368 à des chiens.

2 ? 59447

Tableau

Heures après Chien n 1 Chien n 2 Heures apres

l'administra-

tion P 1368 P 1134 P 1368 P 1134 ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml

1 65 45 52 ( 3

2 330 35 297 238

3 22 h 15 4 7 1 o 070

4 201 348 579 1000

245 851 512 015

6 288 816 460 748

7 279 747 357 630

8 271 659 281 38

24 126 96 1 <

Une conversion in vivo semblable du P 1368 en P 1134 a

été observée chez des volontaires humains.

Les nouveaux composés de l'invention ont une faible toxi-

cité et se sont révélés exercer un effet antihypertenseur puissant et prolongé chez diverses espèces animales lorsqu'on les administre par voie entérale ou parentérale, sans provoquer d'autres effets pharmacodynamiques Il semble que ces composés exercent leur action

antihypertensive par un effet sur les vaisseaux sanguins périphé-

riques, soit tels quelssoit après bioconversion eh les analogues

pyridyliques correspondants de formule II.

On a donc découvert de façon surprenante que les présents composés ont un indice thérapeutique favorable, par administration entérale comme par administration parentérale, qu'ils soulagent les états d'hypertension et sont des composés bien tolérés qui, dans

des expériences préliminaires,n'ont présenté aucun effet indésirable.

L'invention concerne également un procédé pour la

préparation des composés décrits ci-dessus qui comprend une oxyda-

tion d'un composé de formule Il en un composé de formule I selon le schéma réactionnel N D-NH-C-NH-R Of N\ N-C-NH-R

N-CN N-CN

II I

dans lequel R a la même définition que ci-dessus.

On peut effectuer l'oxygénation selon des procédés bien connus Par exemple, on peut citer comme exemples d'agents d'oxygénation, des peracides minéraux et organiques tels que l'acide perborique, l'acide peracétique, l'acide perbenzotque, l'acide

m-chloro perbenzotque, l'acide perchlorique, l'acide peroxymono-

sulfurique ou des persulfates Egalement, on peut utiliser comme agents d'oxydation, le molybdène, le tungstène, le vanadium et le manganèse, le chrome et des éléments semblables de ces groupes de la classification périodique sous un état d'oxydation élevé ou maximal ou des agents catalytiques sous forme de leurs oxydes ou

acides correspondants ou des sels de tels acides.

On effectue la réaction dans un solvant ou milieu réactionnel approprié, par exemple un milieu inerte tel que le chloroforme, pendant une durée suffisante et à une température adéquate pour réaliser la conversion désirée, généralement à une température de O à 300 C Dans un mode de réalisation approprié, on peut utiliser les peracides comme solvants et par conséquent les utiliser en excès Dans d'autres circonstances, on utilise l'agent

d'oxygénation en des quantités équimoléculaires ou pratiquement équi-

moléculaires que l'on peut ajouter successivement au cours de l'opération.

Dans un mode de réalisation approprié, on effectue l'oxygénation avec du perhydrol (peroxyde d'hydrogène à 30 No) dans

l'isopropanol comme milieu réactionnel en utilisant du tungstate -

de sodium comme agent catalytique Dans un autre mode de réalisa-

tion, on utilise de façon appropriée l'acide m-chloroperbenzotque

2 5 1 2 4 4 7

comme agent d'oxygénation avec par exemple le chloroforme, l'étha-

nol ou l'isopropanol comme milieu réactionnel De plus, on peut

utiliser comme agent d'oxygénation,et également comme milieu réaction-

nel, un mélange de perhydrol et d'acide acétique glacial Dans un autre mode de réalisation, on peut effectuer l'oxygénation par

oxygénation électrolytique.

Les matières de départ de formule II sont connues par la demande DOS précitée et/ou J Med Chem 21, 773 ( 1978)o Dans un autre mode de réalisation, on peut exposer les intermédiaires utilisés dans la préparation des composés de formule II,comme décrit dans la demande DOS précitée, à un traitement d'oxygénation comme décrit précédemment puis, sous forme des oxydes correspondants, les transformer en les composés désirés de formule I

de l'invention selon les procédés décrits dans ladite demande DOS.

Les composés de formule I peuvent Ctre selon des procédés classiques

transformes en leurs sels d'acides.

Dans les prc&idés ci-dessus, on peut obtenir un stéréo-

isomère désiré par emploi de l'i Lsomère correspondant de la matière

de départ dans la préparation.

Sinon, on peut utiliser un racémate cosme matière de

départ puis soumettre le mélange obtenu à un dédoublemeat du racé-

mate, par exemple par cristallisation d'un sel approprié formé

avec un acide fort optiquemenu actif, de façon connue.

L'invention a également pour objet des compositions

pharmaceutiques qui sont tiles dans le traitement de l'hyperten-

sion et d'états semblables S eomposliiors peuvent contenir 0,1 à 99 % des composés de formule 3 en mélange avec des véhicules

et/ou agents auxiliaires solides ou liquides, organiques ou miné-

raux, appropriés à la préparation de diverses formes pharmaceu-

tiques convenant à l'administration orale ou enltérale y compris

les préparations à libération lente.

Les compositions peuvent de plus contenir d'autres composés à activité thérapeutique utilisés pour le traitement

de l'hypertension et d'états semblables, par exemple des diuré-

tiques, la réserpine, l'a-méthyldopa et en particulier des

bloqueurs 5-adrénergiques.

Les compositions de l'invention peuvent être présentées sous diverses formes pharmaceutiques, telles que des comprimés, des pilules, des dragées, des capsules, des comprimés à libération lente, des suspensions, des suppositoires et des formes injectables contenant les composés de formule I ou leurs sels non toxiques. En thérapeutique humaine, on peut de façon appropriée administrer (à l'adulte) les composés et leurs sels sous forme de doses unitaires ne contenant pas moins de 0,5 mg et pas plus de

500 mg, de préférence 5 à 250 mg, de produit actif.

On entend par "dose unitaire" une dose unitaire, c'est-

à-dire unique, que l'on peut administrer à un patient et que l'on peut facilement manipuler et conditionner en la maintenant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable, comprenant soit le produit actif, soit un mélange de ce produit actif avec des

diluants ou véhicules pharmaceutiques solides ou liquides.

Sous forme de doses unitaires, on peut administrer les

composés une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appro-

priés, cependant toujours en fonction de l'état du patient et selon

la prescription du médecin praticien.

Il convient également de choisir la posologie journa-

lière des composés de l'invention que l'on peut administrer pour

obtenir l'activité désirée sans effet secondaire simultané.

En thérapeutique humaine, on peut de façon appropriée administrer (à l'adulte) les composés et leurs sels à des doses journalières de 5 mg à 1 000 mg et de préférence de 20 à 500 mg, calculées sous la forme de la base de formule I et en pratique vétérinaire de façon correspondante on peut utiliser des doses

journalières de 0,07 à 14 mg/kg de poids corporel.

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs

suivants.

Exemple 1

N"-cyano N-oxydo-l pyridinio-4 N'-triméthyl-1,2,2 propyl guanidine On agite à 00 C une suspension de 10,0 g ( 40 mmol) de N"-cyano N-pyridyl-4 N'-triméthyl-1,2,2 propyl guanidine dans 60 ml

d'isopropanol en introduisant 31 g ( 160 mmol) d'acide m-chloroper-

benzolque (pur à 90 %) pour obtenir une solution limpide en 5 min. Après trois jours de conservation à O C, on sépare par filtration le

précipité formé On évapore doucement le filtrat sous vide à OOC.

On agite le résidu avec 200 ml d'éther et on filtre le mélange puis on le lave à l'éther pour laisser un produit brut On effectue la purification complémentaire par agitation avec 75 ml d'acétone et filtration.

On soumet le résidu solide à une précipitation sélec-

tive par solvatation dans un excès d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et ajustement du p H à 1,3 par addition d'acétate de sodium solide. On recueille le produit cristallin pur par filtration,

on le lave à l'eau et on le sèche à l'air.

F:242-243 C (décomposition) IR (K Br): présente des bandes fortes

à 2 180 cm-1 et à 1 560-1 620 cm 1.

Le spectre de RMN ((CD 3)2 SO) présente des signaux à: = 0,93 (s, 9 H), 1, 10 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3,93 (q, J = 7 Hz, 1 H),

7,28 (dl, 2 H), 7,40 (ol, 1 H), 8,15 (dl, 2 H), 9,50 (sl, 1 H) ppm.

On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Le composé a été administré par voie orale à des chiens non anesthésiés préalablement rendus hypertendus selon la méthode de Goldblatt et coil (J Exp Med 59, 347, ( 1934)) aux doses de

3,0 et 10,0 mg/kg Une baisse de la pression sanguine respective-

ment de 42 + 12 mm Hg et de 79 + 16 mm Hg (moyenne + erreur-type de la moyenne, 3 animaux/chaque dose) a été observée Un effet maximal a été obtenu 3 à 4 h après l'administration et un effet hypotenseur

demeurait 8 h après l'administration.

Chez des chiens normotendus, des doses de 1,0 et 3,0 mg/kg

du composé ci-dessus administrées par voie intraveineuse ont provo-

qué une baisse de la pression sanguine respectivement de 15 + 7 mm Hg et de 28 + 9 mm Hg (moyenne + erreur-type de la moyenne, 3 animaux/ chaque dose) La baisse maximale de la pression sanguine s'est produite environ 10 min après l'adminsitration L'effet hypotenseur

a disparu 2 h après.

12447

Exemple 2

N"-cyano N-oxydo-1 pyridinio-4 N'-tert-pentyl guanidine On agite à O C une suspension de 2,31 g ( 10 mmol) de N"-cyano N-tert-pentyl N'-pyridyl4 guanidine dans 13 ml d'éthanol en introduisant 1,70 g ( 20 mmol) de bicarbonate de sodium puis 3,85 g ( 20 mmol) d'acide m-chloroperbenzolque On maintient à O C avec agitation la suspension qui s'épaissit progressivement et on

la laisse pendant une nuit au réfrigérateur On recueille par filtra-

tion le précipité formé et on le lave avec 10 ml d'éthanol froid et de l'éther Finalement, on l'agite avec 10 ml d'eau, on filtre,

on laye à l'eau et on sèche à l'air pour obtenir le produit brut.

Par précipitation sélective par solvatation dans un excès d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et ajustement du p H a 1,3 avec de l'acétate de sodium, on obtient le composé cristallin pur F: 247 C (décomposition) IR (K Br): bandes d'absorption à 2 170, -1 1 620-1 600, et 1550-60 cm

Exemple 3

N-benzyl N"-cyano N'-oxydo-l pyridinio-4 guanidine On met en suspension 1, 04 g ( 4 mmol) de N-benzyl N"-cyano N'-pyridyl-4 guanidine dans 5 ml d'éthanol En agitant à O C, on ajoute 675 mg ( 8 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,54 g ( 8 mmol) d'acide m-chloroperbenzotque (pur à 90 %) On poursuit l'agitation à O C pendant 10 h Après 3 jours de conservation au réfrigérateur, on refroidit le mélange à environ -20 C et on filtre On obtient le produit brut par lavage avec de petites quantités d'éthanol froid et d'éther On obtient la substance cristalline pure par dissolution dans un excès d'acide chlorhydrique 1 N, traitement par le charbon et ajustement du p H à environ 1,3 avec de l'acétate de sodium,

ce qui provoque la précipitation sélective du N-oxyde.

IR (K Br): bande d'absorption forte à 2 180, 1 640-30 -1 et 1580 cm

2 _ 512447

4 e spectre de RMN "CD 3)2 SO) présente des signaux à 4 J 46 (d 1 j 2 H), 7,29 (dl, 2 H), 7,32 (s, 5 H), 8,10 (dl, 2 H), 8,18 (tl, IH), 9,48 (sl, 1 H) ppm on utilise le tétraméthylsilane

comme référence interne.

Exemple 4

NI'-cyano N-thy 2-L_métbv, L Lro,,ZL oxjd 2 j J__dino-4 gîanidine 1 _EIL__ _ _pyj On met en;,:tispensicn 2,45 g ( 10 mỉol) de N"-eyat- io N-éthyl-1 wéhyl-1 propyl u-atid e dans 20 ml d'isopropanol En à ajoui'-e fflv O g ( 10 l Mfiol) de

bicarbonate d-_ sociiuri n ao 11 Ir-cliloro-per-

benzofque (pur à 90 ") 11-, d,-j Le î 1 D'C, pendapi eu 14, h, la suspension qui S'Épiliseli -t ou la laisse au réfr 1-k rareur pendant 2 niiit-?;, On lrs brui: par filtratti-ni e Lor, lelaveavO 'ès nol froid et avec de -u t 17 -_,-1 Abstraite'le:èSM 111 iar agitations success Jj 1 w, î: 15 -9-11 1 O F,11 avec filtratic a-, O a le-lin à

et à l'éther.

Criobti,11 t',i L î O n dans un excès (,25 -J

L)

sélective par 1,5 AnciennedeIleicé;-ai- e

de soz-1 ium solide.

F: 2,79-30 'C (dc O mpî-,-irto 1 i) TIR (K Er): bandes i 610-1 ( 500 e; l 1 5 f)5 1 5501 c-a EM-MP-Ies 5 à 24 selon O pè_ çL'-_Cr Jdans l'exemple 1 ou dans l'exemple 2, et ait les de Il o R a la significat U> n indiqu& Biais-, Ie tableau ci-dessous -nu 11-leil de représenter le radical trim 6thyl-1,2,2 propyle, -on préparé les composés de formule 1 oi P a les significations indiquées

dans le tableau.

à 5 'i 2447

Tableau

I R Exemple n-C 3 H i-C 3 H in-C 4 H 9 i-C, H n-C -H D il i-C 5 Hi neo-C H D il CH Et D C(M 4 e 2)(CH,)2 CH 3 C(.me)"CH 24 e CH(Me}CH 9 CH Me CH(Et)CH>le 9 C Et 3 C (me CH 9 CH Me c

C (M-e,,) CH,ïC%le.

CH(Me) (CH,) >C 2 e

P-CI-C 6 H 4-

6 H 3 CH, -CH, -

Exemple 25

N-cyano N-oxydo-1 l pyridînio-4 N'-triméthyl-i,2,2 propyl guanidine On met en suspension dans 25 ml de chloroforme, 2,45 g ( 10 mmol) de N'"- cyano N-pyridyl-4 N'triméthyl-1 l,2 >; 2 propyl guanidine dans 25 ml de chlôroforme En agitant à 000, on ajoute'en i h six portions d'acide mchloroperbenzoique (pur à 90 %) (au total 2,50 g 13 mnmol) On maintient le mélange à 00 C pendant une nuit et on évapore sous vide à 00 C On triture le résidu avec trois portions d'éther ( 25 ml) avec des décantati Gns intermittentes, et on obtient le produit brut par filtration et plusieurs lavages à l'éther On

Exemple

R 8 il 13 i

'1 2447

le dissout dans 8 parties d'acide acétique glacial en chauffant

doucement et on précipite par addition de 32 parties d'eau.

On recueille le composé pur par filtration, on le

lave à l'eau et on le sèche à l'air.

F: 242-243 C (décomposition).

Exemple 26

N"-cyano N-éthyl-l méthyl-l propyl N'-oxydo-l pyridinio-4 guanidine On agite à 10 C une solution de 2,45 g ( 10 mmol) de N"-cyano N-éthyl-l méthyl-l propyl N'-pyridyl-4 guanidine dans

50 ml d'acide acétique glacial en ajoutant 5 ml de peroxyde d'hydro-

gène aqueux à 30 % On chauffe le mélange à 60 C pendant 5 h et

on évapore sous vide à 25 C On porte le p H du résidu à la neutra-

lité par addition de carbonate de sodium aqueux, on sépare le -

produit brut par filtration et on le lave à l'eau Par précipita-

tion sélective (voir l'exemple 1) à p H 1,3 et recristallisation

dans l'acide acétique aqueux, on obtient le produit pur.

F: 229-230 C (décomposition).

Exemple 27

N-benzyl N"-cyano N-oxydo-l pyridinio-4 guanidine On dissout 2,51 g ( 10 mmol) de N-benzyl N"-cyano N'-pyridyl-4 guanidine dans 20 ml ( 20 mmol) d'acide chlorhydrique 1 N contenant 200 mg de tungstate de sodium dihydraté En agitant à O C, on ajoute progressivement 2,0 ml ( 20 mmol) de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 Y, puis on laisse le mélange revenir à la température ordinaire Après 6 h, on ajuste le p H à 1,5, on recueille le produit brut par filtration et on le lave à l'eau On recristallise dans l'acide acétique aqueux pour obtenir le composé

pur identique à celui de l'exemple 3.

Exemple 28

N"-cyano N-oxydo-l pyridinio-4 N'-tert-pentyl guanidine On agite à O C une suspension de 2,31 g ( 10 mmol) de N"-cyano N-tert-pentyl N'-pyridyl4 guanidine dans 40 ml d'eau en ajoutant par portions 3,60 g de persulfate de potassium pour obtenir une suspension fluide Après 5 h à O C, on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire et on poursuit l'agitation pendant une nuit On refroidit le mélange à O C, on sépare le produit brut par filtration et on le lave à l'eau Par précipitation sélective à pli 1,3 et recristallisation dans l'acide acétique

aqueux, on obtient le composé pur identique à celui de l'exemple 2.

F: 2470 C (décomposition).

Exemple 29

Capsules Fabrication de 100 000 capsules (P 1 368 1,000 kg

I (

(Lactose 10000 kg <Polyvinylpyrrolidone 0,200 kg

II (

(Eau désionisée 1,000 kg (Silice, collotdale 0,050 kg

III (

(Stéarate de magnésium 0,100 kg On mélange I dans un mélangeur planétaire On humidifie les granulés de I avec II On fait passer le mélange humide à travers un tamis ayant des ouvertures de maille de 1,5 mm On sèche les granulés humides dans un "lit fluide" à 60 C On fait passer les granulés secs à travers un tamis de 0,8 mm d'ouverture de maille

et on lubrifie les granulés tamisés avec III.

On remplit des capsules de taille n' 4 avec-une charge de 113,5 mg de granulés par capsule ce qui correspond à 10 mg de

P 1 368 par capsule.

Exemple 30

Comprimés Fabrication de 100 000 comprimxés (p 1 368 IJOOO kg I (Amidon de mats 2 j 250 kg (Lactose 10, 25 kg (Polyvinylpyrrolidone,0,30 O kg' (Eaudés Thntîce 1,500 kg

t ci i L -

Claims (1)

REVENDIYCATIONS i Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I
1. 04/ N-CN

   O EH-C -NH-R

   ou les formes tautomères correspondantes, o R représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturd, droit ou ramifié, ayant 1 à 8 atomes de carbone, un radical eryle ouaralkyle carbocyciques mono ou bicyctkiques,et leurs sels -orrmécs avec dss acides nom Loxiquias

   convenant en pharmacie.

   2 Composés de foo Ye elon la revendication 1, caractérisés en ce que R est choisi:pivreî 2 es r-dîc au alklyles droits ou ramifiés ayan t 4 D 8 atomos de e e Isurs sel S ca défi-ni

   dans la revendication 1.

   3, ço M Posts I Lf-t ol edit'nt caractérisés c-P ce que PR es-t ' asredicaux louys sec-butyle et tert-buty'Lr, 'les Xe t yhxye heptyle et octyle isomères ramifiés; t 'Oe 2 S Udfinns 31 a ein

   cation i.

   4 NW-cyaro o' dno 4 Nciéhll,,

   propyl guanidine; et se-s s,-1 S co M f ia eans la relendication i.

   N"-cyano P nyrxyinio 4 N'-tert-pent-1 guanidine, et ses sels comme dbin ns la reven dication, I. 6 N-benzyl Qcy N'-çxydç-1 pyridiïni-'o-4 guaniidinc; et ses sels comme défini dans 11 rvadctnn 1

   7 IZ"-cyano N-éhlîmêthyl - propyl' N'-cxyd-a-

   pyridinio-4 Suanidine; et ses sels comme défini dans la revendication 1.

   8 Procédé pour produire un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxcyde un composé de formule II en un composé de formule 1 selon le schéma réactionnel suivant N N/i-CNH-R > O N NH-CNi-R

   N-CN N-CN

   I o R a la mime définition que ci-dessus, l'oxydation étant effectuée

   dans un milieu approprié pendant une durée suffisante et à une tem-

   pérature adéquate pour accomplir la réaction, puis on récupère le composé ainsi obtenu tel quel ou sous forme d'un sel comme défini

   dans la revendication 1.

   9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en

   ce que l'on utilise un acide minéral ou organique comme agent oxydant.

   Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent oxydant l'acide perborique, peracétique, perbenzolque, mchloroperbenzoique, perchlorique, peroxymonosulfurique

   ou des persulfates.

   11 Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise le molybdène, le tungstène, le vanadium, le manganèse ou le chrome à un état d'oxydation élevé ou maximal sous forme d'un

   oxyde, d'un acide ou d'un sel d'un tel oxyde, comme agent oxydant.

   12 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en

   ce que l'agent oxydant est utilisé également comme milieu réactionnel.

   13 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on utilise le perhydrol comme agent oxydant avec l'isopropanol

   comme milieu réactionnel et le tungstate de sodium comme catalyseur.

   14 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en

   ce qu'on effectue l'oxydation par oxygénation électrolytique.

   Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-

   hypertenseurs caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit

   actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendi-

   cations précddentes ou leurs sels acceptables en pharmacie.

   16 Nouveaux médicaments selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus comme produit actif un

   bloqueur 0-adr 4 nergique, un diurétique, de la réserpine ou de l'a-mé-

   thyldopa,

   17 Médicaments selon la revendication 15, caracté-

   risésen ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 0,5 mg à 500 mg du produit actif

   par voie entérale ou parentérale.