DK157923B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af nae-cyano-n-(1-oxido-4-pyridyl)-n'-1,2,2-trimethylpropylguanidin eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer - Google Patents

Description

i

DK 157923 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse N"-cyano-N-(l-oxido-4-pyridyl)-N'-1,2,2-trimethylpropylguan-idin eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.

5 Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse inde holder ét asymmetrisk C-atom og findes derfor i to isomere former. Den foreliggende opfindelse omfatter fremstilling af begge isomerer og blandinger heraf.

Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er en svag 10 base, som danner salte med stærke organiske eller uorganiske syrer, blandt hvilke de ugiftige, farmaceutisk acceptable syrer er velegnede, såsom fx hydrohalider, svovlsyre, salpetersyre eller methansulfonsyrer.

I dansk patentansøgning nr. 5729/75 er beskrevet den 15 antihypertensive virkning af visse 2-, 3- eller 4-pyridyl-cyanoguanidiner. Yderligere studier af forbindelser omfattet af denne ansøgning er offentliggjort i J. Med. Chem. 21, 773 (1978).

Skønt de nævnte, kendte forbindelser generelt har en 20 bemærkelsesværdig kraftig virkning har forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse vist sig at besidde visse fordele fremfor disse kendte stoffer. Den er på tilsvarende måde antihypertensivt virkende, men er overlegen som følge af dens farmakokinetiske egenskaber. For 25 eksempel er den antihypertensive aktivitet lettere at kontrollere, fordi blodtryksfaldet indsætter mere gradvist end tilfældet er med de ovennævnte forbindelser, og virkningen er af længere varighed.

Grunden til dette kan i hvert fald i nogle tilfælde 30 være, at den foreliggende forbindelse under indflydelse af oxidoreduktaser omdannes delvis.til den tilsvarende stærkere N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin (generisk navn pinacidil) og kan således i disse tilfælde også betragtes som pro-drug for denne.

35: Denne omdannelse ses af den følgende tabel, som viser serumkoncentrationen af hhv. N"-cyano-N-(l-oxido-4-pyridyl)--N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin (P 1368) (i det følgende

DK 157923B

2 også betegnet pinacidil-N-oxid) og N'^cyano-N^-pyridyl-N'--1,2,2-trimethylpropylguanidin (P 1134) (pinacidil), efter oral indgift af 3 mg/kg P 1368 til hunde.

5 Tabel

Hund nr. 1 Hund nr. 2

Timer efter ---- indgift P 1368 P 1134 P 1368 P 1134 ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml 10 1 65 <5 52 <5 2 330 £5 297 238 3 224 15 457 1070 4 201 348 579 1000 5 245 851 512 1015 15 6 288 816 460 748 7 279 747 357 630 8 271 659 281 438 24 126 96 10.4 <5 20 En lignende in vivo omdannelse af P 1368 til P 1134 er observeret hos humane forsøgspersoner.

Ved et andet forsøg foretoges oral indgift af 2 til 4 mg pinacidil-N-oxid pr. kg legemsvægt til hunde, som var blevet operativt behandlet ved sammensnøring af den renale 25 arterie til frembringelse af en hypertensionstilstand.

Ca. 2 til 4 timer efter dosering iagttoges en kraftig blodtrykssænkende effekt, som nåede sit maksimum, svarende til et fald i det gennemsnitlige arterielle blodtryk på ca.

30 mmHg, 4 til 7 timer efter doseringstidspunktet. Den 30 blodtrykssænkende virkning var stadig signifikant 10 til 12 timer efter en enkelt dosis på 2 mg pinacidil-N-oxid pr. kg legemsvægt.

Da det samtidig er kendt, at N-oxider er mere polære

DK 157923 B

3 og derfor udskilles meget hurtigere af organismen end de tilsvarende N-forbindelser, kan man ikke forklare den konstaterede effekt af pinacidil-N-oxid med, at dette løbende bliver omdannet i organismen til pinacidil, således at den 5 konstaterede, forlængede blodtrykssænkende effekt blot er et resultat heraf. Pinacidil-N-oxid ville simpelthen være udskilt længe inden, der kunne skabes de massive doser af pinacidil, som ville kunne forklare det konstaterede forløb i blodtryksvariationerne.

10 Det er derfor helt uventet, at man opnår den ønskede, gunstige, forsinkede frigivelse af pinacidil, som resulterer i den ovennævnte lettere kontrollerbare blodtrykssæn-kende effekt.

Den foreliggende forbindelse har en lav toksicitet og 15 har som nævnt vist sig efter indgift at udøve en stærk og forlænget antihypertensiv virkning i forskellige dyrearter, når de indgives enteralt eller parenteralt uden at give anledning til andre farmakodynamiske virkninger. Det formodes, at forbindelsen udøver sin antihypertensive virkning 20 ved at påvirke de perifere blodkar, enten som sådan eller som nævnt efter en omdannelse i organismen til den tilsvarende pyridylanalog.

Det har således overraskende vist sig, at den foreliggende forbindelse har et gunstigt terapeutisk indeks ved 25 såvel enteral som parenteral indgift, idet den lindrer hypertensive tilstande samtidig med, at den tåles godt og ikke har udvist nogen bivirkninger i de indledende eksperimenter.

Opfindelsen angår som nævnt en analogimetode til 30 fremstilling af den ovenfor beskrevne forbindelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Den består således i en oxidering af en forbindelse af formel II til en forbindelse af formel I ifølge reaktionsskemaet: 35

Pinacidil -> pinacidil-N-oxid

II I

DK 157923 B

4

Oxydationsprocessen kan gennemføres ved hjælp af velkendte metoder. Således kan fx uorganiske og organiske persyrer, såsom perborsyre, pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlor-perbenzoesyre, perchlorsyre, peroxymonosvovlsyre 5 eller persulfater, nævnes som forslag til oxydationsmidler.

Også molybdæn, wolfram, vanadium, mangan, chrom og lignende grundstoffer fra disse grupper i det periodiske system i et højt eller højeste iltningstrin er anvendelige som oxydationsmidler eller katalysatorer i form af deres tilsvarende 10 oxider eller syrer eller salte af sådanne syrer.

Reaktionen kan gennemføres i et passende opløsningsmiddel eller reaktionsmedium, fx et inert medium såsom chloroform i den nødvendige tid og ved en temperatur, som er tilstrækkelig for at opnå den ønskede omdannelse, sæd-15 vanligvis ved en temperatur på 0-30°C. Ved en velegnet udførelsesform anvendes persyrer i overskud som opløsningsmiddel. Under andre omstændigheder anvendes oxydationsmid-let i ækvimolære mængder eller i det væsentlige ækvimolære mængder, som kan tilsættes gradvist under processen.

20 En velegnet udførelsesform er oxydation ved hjælp af perhydrol (hydrogenperoxid 30%) i isopropanol som reaktionsmedium under anvendelse af natriumwolframat som katalysator. Ved en anden udførelsesform anvendes m-chlor-per-benzoesyre som oxidationsmiddel med fx chloroform, ethanol 25 eller isopropanol som reaktionsmedium. Endvidere kan en blanding af perhydrol og iseddikesyre anvendes som såvel oxydationsmiddel som reaktionsmedium. Endelig kan iltningen foregå ved elektrolytisk oxydation.

Pinacidil kendes som nævnt fra den tidligere omtalte 30 danske ansøgning nr. 5729/75.

Pinacidil-N-oxid kan ved konventionelle metoder omdannes til sine syreadditionssalte.

Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan en ønsket stereoisomer fås ved at anvende den tilsvarende isomer af 35 udgangsstoffet i den pågældende fremgangsmåde.

Alternativt kan racematet anvendes som udgangsmateriale, hvorefter den resulterende blanding underkastes en racematspaltning, fx ved krystallisation af et passende

5 DK 157923B

salt med en optisk aktiv, stærk syre på i og for sig kendt måde.

Den foreliggende forbindelse er tænkt anvendt i farmaceutiske præparater til behandling af for højt blodtryk 5 og lignende tilstande.

Præparaterne kan indeholde fra 0,1 til 99% af forbindelsen blandet med organiske eller uorganiske, faste eller flydende bærere og/eller hjælpestoffer, som er egnede til fremstilling af forskellige farmaceutiske indgivelsesformer 10 til oral eller anden enteral indgift, herunder præparater med forsinket afgivelse.

Præparaterne kan yderligere indeholde andre terapeutisk aktive forbindelser, der anvendes ved behandlingen af for højt blodtryk og lignende tilstande, fx diuretika, 15 reserpin, a-methyldopa, og i særdeleshed β-adrenergiske blokkere.

Præparaterne kan oparbejdes til forskellige farmaceutiske indgivelsesformer, såsom tabletter, piller, drageer, kapsler, tabletter med forsinket afgivelse, suspensioner, 20 suppositorier og injektionsmedicin, som indeholder forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen eller dens ugiftige salte.

I den humane terapi kan den omhandlede forbindelse og dens salte med fordel indgives (til voksne) i dosisenheder 25 indeholdende forbindelsen i en mængde på mindst 0,5 mg og op til 500 mg, fortrinsvis fra 5 til 250 mg.

Ved betegnelsen "doseringsenhed" forstås en enhedsdosis, dvs. en enkelt dosis, der kan indgives til en patient, og som under håndtering og pakning forbliver fysisk 30 stabil, hvilken dosis enten består af det aktive materiale som sådant eller af en blanding heraf med faste eller flydende farmaceutiske fortyndingsmidler eller bærestoffer.

I form af doseringsenheder kan forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen indgives én eller flere gange dag-35 ligt med passende intervaller, dog altid afhængig af patientens tilstand og i overensstemmelse med de anvisninger, som gives af den behandlende læge.

De foreliggende forbindelser skal indgives i sådanne

DK 157923 B

6 doser, at den ønskede virkning opnås uden samtidige bivirkninger.

I patientbehandlingen indgives den foreliggende forbindelse og dens salte passende (til voksne) i en daglig 5 dosis fra 5 mg og op til 1000 mg, fortrinsvis fra 20 til 500 mg, beregnet som den fri base, og i den veterinære praksis i mængder svarende til daglige doser på fra 0,07 til 14 mg/kg legemsvægt.

Opfindelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved 10 hjælp af en række eksempler.

Eksempel 1 N"-Cyano-N-(l-oxido-4-pyridyl)-N,-1,2,2-trimethylpropyl-15 guanidin

En suspension af 10,0 g vandfri N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-l,2,2-trimethylpropylguanidin (40 mmol) i 60 ml iso-propanol omrørtes ved 0°C, medens 31 g m-chlorperbenzoe-syre (160 mmol, 90% renhed) tilsattes, hvilket resulterede 20 i en klar opløsning indenfor 5 minutter. Efter henstand ved 0°C i tre dage dannedes et bundfald, som fjernedes ved filtrering. Filtratet inddampedes forsigtigt i vakuum ved 0°C. Bundfaldet omrørtes med 200 ml ether, og blandingen filtreredes og vaskedes med ether, hvorved man fik det rå pro-25 dukt. Yderligere rensning skete ved omrøring med 75 ml acetone og filtrering.

Det faste bundfald underkastedes selektiv udfældning ved opløsning i overskud af 1 N vandig saltsyre og indstilling af pH til 1,3 ved tilsætning af fast natriumacetat.

30 Det rene krystallinske produkt opsamledes ved filtre ring, vaskedes med vand og lufttørredes.

Smeltepunkt: 242-243°C (under sønderdeling). IR(KBr) udviste kraftige bånd ved 2180 cm ^ og 1620-1560 cm "*.

NMR-spektret ((CDg^SO) udviste signaler ved δ = 0,93 35 (s, 9H), 1,10 (d, 3=7 Hz, 3H), 3,93 (q, 3=7 Hz, IH), 7,28 (bd, 2H), 7,40 (bs, IH), 8,15 (bd, 2H), 9,50 (bs, IH), ppm. Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

Ubedøvede hunde, som er gjort hypertensive ved Gold-

DK 157923 B

7 blatt et al' s metode (J.Exp.Med. J59, 347 (1934)) fik indgivet orale doser på 3,0 og 10,0 mg/kg. Et fald i blodtrykket på henholdsvis 42 + 12 mmHg og 79 ± 16 mmHg (middelværdi ± SEM, tre dyr pr. dose) observeres. Den højeste 5 virkning sås 3-4 timer efter dosering, og en hypotensiv virkning var stadig til stede 8 timer efter dosering.

I hunde med normalt blodtryk bevirkede en intravenøs indgift på 1,0 og 3,0 mg/kg af ovennævnte forbindelse et blodtryksfald på henholdsvis 15 ± 7 mmHg og 28 ± 9 mmHg 10 (middelværdi ± SEM, tre dyr/dose). Det højeste blodtryksfald indtraf ca. 10 minutter efter dosering. Den hypotensive virkning forsvandt to timer senere.

Eksempel 2 15 N"-Cyano-N-(l-oxido-4-pyridyl)-N *-1,2,2-trimethylpropyl-guanidin 2,45 g vandfri iT-cyano-N^-pyridyl-N'-1,2,2-tri-methylpropylguanidin (10 mmol) suspenderedes i 25 ml chloroform. Under omrøring ved 0°C tilsattes 6 portioner (i 20 alt 2,50 g) m-chlorperbenzoesyre (90%, 13 mmol) i løbet af en time. Blandingen holdtes ved 0eC natten over og inddampedes i vakuum ved 0°C. Remanensen behandledes med tre portioner ether (25 ml) - og med mellemliggende dekanteringer - og man fik det rå produkt ved filtrering og adskillige 25 vaskninger med ether. Råproduktet opløstes i 8 dele iseddikesyre ved forsigtig opvarmning, og det udfældedes ved tilsætning af 32 dele vand.

Den rene forbindelse frafiltreredes, vaskedes med vand og lufttørredes.

30 Smeltepunkt: 242-243°C (sønderdeling).

35 8

DK 157923B

Eksempel 3 Kapsel

Fremstilling af 100.000 kapsler 5 _ ( P 1368 ...................... 1,000 kg ( Laktose ..................... 10,000 kg __ ( Polyvinylpyrrolidon......... 0,200 kg ( Vand, afjoniseret ........... 1,000 kg 10 ( Siliciumdioxid, kolloidal ... 0,050 kg ( Magnesiumstearat ............ 0,100 kg 15 I blandes i en planetblandemaskine. I vådgranuleres med II. Den våde blanding sigtes gennem en sigte med 1,5 mm åbninger og tørres i en "fluid bed" ved 60°C. Det tørrede granulat sigtes gennem en sigte med 0,8 mm åbninger, og det sigtede granulat smøres med III.

20 Granulatet fyldes i kapsler af størrelse 4 i en mængde på 113,5 mg granulat pr. kapsel, svarende til 10 mg P 1368 pr. kapsel.

Eksempel 4 25 Tablet

Fremstilling af 100.000 tabletter ( P 1368 ...................... 1,000 kg I ( Majstivelse ................. 2,250 kg 30 ( Laktose ..................... 10,825 kg __ ( Polyvinylpyrrolidon ......... 0,300 kg ( Vand, afjoniseret ........... 1,500 kg 30 ( Talkum...................... 0,500 kg III ( Magnesiumstearat ............ 0,075 kg ( Siliciumdioxid, kolloidal ... 0,050 kg 35 I blandes i en planetblandemaskine. I vådgranuleres med II. Den våde blanding sigtes gennem sigtevæv med 1,5 mm åbninger. Det sigtede granulat tørres i en "fluid bed" ved 60°C. Det tørre granulat sigtes gennem en sigtevæv med 0,8 mm åbninger og det sigtede granulat smøres med III.

DK 157923 B

9

Granulatet slås til tabletter med en vægt på 0,150 g·

Stempelstørrelse: 7 mm, rund, flade tabletter med affaset kant.

5 Tablethårdhed: 4-5 kp.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N"-cyano-N--(l-oxido-4-pyridyl)-N'-l,2,2-trimethylpropylguanidin, 5 eller den tautomere form deraf, eller salte deraf med ugiftige, farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguani-din oxideres i et passende medium, i en tilstrækkelig tid og ved en temperatur, som er tilstrækkelig for at opnå den 10 ønskede reaktion, hvorefter den således dannede forbindelse udvindes som sådan eller i form af et salt som defineret ovenfor.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at en uorganisk eller organisk persyre anvendes som oxidationsmiddel.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at perborsyre, pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlor- 20 -perbenzoesyre, perchlorsyre, peroxymonosvovlsyre eller persulfater anvendes som oxidationsmiddel.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at molybdæn, wolfram, vanadium, mangan eller chrom i 25 et højt eller højeste iltningstrin i form af et oxid eller syre eller salt af en sådan syre anvendes som oxydations-middel.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at oxydationsmidlet også anvendes som reaktionsmedium.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at perhydrol anvendes oxydationsmiddel med isopropanol 35 som reaktionsmedium og natriumwolframat som katalysator. DK 157923 B 11

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at oxydationen udføres ved hjælp af elektrolytisk oxygenering. 5 10 ............