RU2073676C1 - 5-фтор-2-*01([(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил*01)-1h-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль, фармкомпозиция на его основе и промежуточные соединения - Google Patents
5-фтор-2-*01([(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил*01)-1h-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль, фармкомпозиция на его основе и промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2073676C1 RU2073676C1 SU894895789A SU4895789A RU2073676C1 RU 2073676 C1 RU2073676 C1 RU 2073676C1 SU 894895789 A SU894895789 A SU 894895789A SU 4895789 A SU4895789 A SU 4895789A RU 2073676 C1 RU2073676 C1 RU 2073676C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclopropylmethoxy
- methyl
- fluoro
- benzimidazole
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 9
- KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1SCC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract 6
- -1 4-cyclopropyl-methoxy-2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- OKHRKOHJIIGRLO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(cyclopropylmethoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OCC2CC2)=C1 OKHRKOHJIIGRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTTKRGLIPIKLIM-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OCC2CC2)=C1 BTTKRGLIPIKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKRDGNXMWAWVLG-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=NC(COC(=O)C)=CC(OCC2CC2)=C1 IKRDGNXMWAWVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- RYSGNEDNKANTCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OCC2CC2)=C1 RYSGNEDNKANTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSWOCFRVTZIOU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-propan-2-yloxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC(C)OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)=C1 AXSWOCFRVTZIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2CCN1NC2 Chemical compound [Br].C1CC2CCN1NC2 GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в качестве терапевтического агента для профилактики и лечения пептической язвы. Сущность изобретения: продукт-5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил} -бензимидазол или его физиологические приемлемые соли, например, натриевая или магниевая соль, С17 Н16 FN2 02 S, выход 69 проц. Реагент 1: 5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] тио} -1Н-бензимидазол. Условия реакции: в присутствии водного раствора NaHCO3. 7с. и 2з. п.ф-лы, 1 табл.
Description
Целью изобретения является получение нового соединения и его терапевтически приемлемых солей, которые экзогенно и эндогенно ингибируют чрезмерную секрецию желудочной кислоты и которые таким образом можно использовать для профилактики и лечения пептической язвы.
Настоящее изобретение также относится к использованию предлагаемого соединения, особенно его терапевтически приемлемых солей для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, в том числе человека. В более общем смысле предлагаемое соединение можно использовать для профилактики и лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и заболеваний, связанных с секрецией желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, например гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюксэзофагит и ульцерогенная аденома поджелудочной железы. Более того, предлагаемое соединение можно использовать для лечения других желудочно-кишечных патологий, где требуется антисекpеторный эффект относительно желудочной кислоты, например у пациентов, страдающих ульцерогенной аденомой поджелудочной железы и больных с желудочно-кишечными кровотечениями. Его можно также использовать для больных в случаях интенсивной терапии, а также в до- и постоперационном периодах для предотвращения аспирации кислоты и образования язвы. Предлагаемое соединение можно также использовать для лечения и профилактики воспалительных процессов у млекопитающих, включая человека, особенно процессов, связанных с лизозимальными ферментами. K таким заболеваниям, которые можно указать, относятся ревматоидный артрит и подагра. Предлагаемое соединение можно также использовать при лечении заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма в костях, а также лечения глаукомы.
Предлагаемое изобретение также относится к лекарственным препаратам на основе заявляемого соединения или его фармацевтически приемлемых солей, используемого в качестве активного компонента. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения указанного нового соединения, нового промежуточного соединения в процессе получения предлагаемого соединения и использованию его в качестве активного компонента в лекарственных препаратах для применения в медицине по показаниям, указанным выше.
Главная цель настоящего изобретения получение соединение с высоким уровнем биологической доступности. Предлагаемое соединение также обладает высокой стабильностью при нейтральном рН и высокой активностью относительно ингибирования секреции желудочной кислоты.
Биодоступность определяется как часть или процентная доля вводимой дозы соединения, которая проникает в кровеносную систему, не претерпевая изменений. Эффективность в данной заявке определяется как показатель ЕD50.
Производные бензимидазола, предназначенные для ингибирования секреции желудочной кислоты, раскрыты в многочисленных патентных документах, среди которых можно указать патенты Великобритании N 1500043, 1525958, США N 4182766, 4255431, 4599347, 555518, 4727150, 4629098, Европатент N 208452 и реферативный журнал Дервента 87 294449/42. Производные бензимидазола, предлагаемые для лечения и профилактики воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, раскрыты в патенте США N 4539465.
Соединения, раскрываемые в вышеуказанных патентах, являются эффективными ингибиторами кислотной секреции, и таким образом их используют в качестве противоязвенных веществ.
Для дополнительного повышения эффективности этого типа лекарств требовалась более высокая биологическая доступность, и более того, указанные соединения должны иметь высокую активность при ингибировании секреции желудочной кислоты, а также высокую химическую стабильность при нейтральном показателе рН.
В ходе испытаний установлено, что 2-[(2-пиридинилметил)сульфинил]-1Н-бензимидазолы обнаруживают сильный разброс в биологической доступности, а также активности и стабильности, и трудно установить соединения, имеющие все эти три свойства. В известных технических решениях нет никаких данных относительно способа получения соединений с вышеуказанной комбинацией свойств.
Предлагаемое соединение, как установлено, проявляет чрезвычайно высокую биологическую доступность, и в то же время оно очень эффективно в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и демонстрирует высокую химическую стабильность в растворе при нейтральном рН. Таким образом, предлагаемое соединение можно использовать при вышеприведенных симптомах заболеваний у млекопитающих, включая человека.
Предлагаемое соединение представляет собой 5-фтор-2-[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метилсульфинил] ) -1Н-бензимидазол (соединение I) и его физиологически приемлемые соли. Предлагаемое соединение содержит асимметрический центр при атоме серы, то есть существует в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). В объем настоящего изобретения входят оба этих чистых энантиомера, рацематы (содержащие по 50% каждого из указанных энантиомеров) и неравновесные смеси обоих. В объем предлагаемого изобретения входят также 4 синтетических промежуточных соединения и способ получения.
Получение
Предлагаемое соединение можно получить в соответствии с нижеследующим способом.
Предлагаемое соединение можно получить в соответствии с нижеследующим способом.
Осуществляют окисление 5-фтор-2-[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] -тио-1Н-бензимидазола (соединение (II) с получением предлагаемого соединения. Окисление можно проводить с использованием окислителя, например азотная кислота, перекись водорода (возможно в присутствии соединений ванадия), надкислоты, эфиры надкислот, озон, азотноватый ангидрид, иодобензол, N-галоидзамещенный сукцинимид, 1-хлорбензотриазол, трет-бутил-гипохлорит, диазабицикло[2,2,2] -октановый комплекс брома, метапериодат натрия, диоксид селения, диоксид магния, хромовая кислота, нитрат церийаммония, хлористый бром, хлор или сульфирил. Окисление обычно проводят в растворителе, например галоидзамещенных углеводородах, спиртах, простых эфирах, кетонах.
Реакцию окисления можно также проводить ферментативным методом с использованием окисляющего фермента или микробиологически с использованием подходящего микроорганизма.
В зависимости от условий проведения процесса и исходных материалов предлагаемое соединение получают либо в виде нейтрального соединения, либо в виде соли. В объем настоящего изобретения включены как нейтральное соединение, так и соли его. Таким образом, можно получить основные, нейтральные или смешанные соли, а также и геми-, моно- сескви- или полигидраты.
Щелочные соли предлагаемого соединения представлены его солями с Zi+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ и N+(R), где R означает С1-4 алкил. Особенно предпочтительны соли с катионом Na+, Ca2+ и Mg2+. И наиболее предпочтительны соли с катионом Na+ и Mg2+. Такие соли можно получить при взаимодействии соединения предлагаемого изобретения с основанием, способным отдавать требуемый катион. Ниже приведены примеры таких оснований и примеры реакционных условий.
а) Соли, в которых катионом является Li+, Na+ или K+ получают путем обработки предлагаемого соединения LiOH, NaOH или KOH в водной или безводной среде либо с использованием LiOR, LiNH2, LiNR2, NaNH, NaNR2, KOR, KNH2 или КNR2, где R означает С1-C4-алкил, в безводной среде. b) Соли, в которых катионом являются Mg2+ или Ca2+ получают путем обработки предлагаемого соединения Mg(OR), Ca(OR)2 или СаН, где R означает С1-C4алкил в безводном растворителе, например, спирте (только для алкоголятов), например, ROH, либо в простом эфире, например, как тетрагидрофуран.
Полученные рацематы можно разделить на чистые энантиомеры. Указанную операцию можно осуществлять известными методами, например, из рацемических диастереоизомерных солей хроматографией или дробной кристаллизацией.
Исходные материалы, раскрываемые в примерах получения промежуточных соединений, можно получить известными способами реr se.
Для использования в клинических условиях предлагаемое соединение приготавливают в виде фармацевтических составов для перорального, ректального, парентерального либо других способов приема. Лекарственный препарат включает предлагаемое соединение как правило в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Указанный носитель может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя, либо в виде капсулы. Указанные лекарственные препараты представляют собой еще один объект настоящего изобретения. Обычно количество активного соединения варьирует от 0,1 до 95 мас. от всего препарата, от 0,2 до 20 мас. в препаратах для парентерального введения, от 0,2 до 50 мас. в препаратах для перорального приема.
При приготовлении фармацевтических составов на основе предлагаемого соединения в виде разовых доз для перорального приема выбранное соединение можно смешать с твердым, порошкообразным носителем, например, как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другим подходящим носителем, стабилизатором, например, как щелочными соединениями, например, карбонатами, гидроокиси или окиси натрия, калия, кальция, магния и тому подобное, а также с замасливателями, например, как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Смесь затем перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки. Гранулы и таблетки можно покрывать энтеросолюбильными оболочками, защищающими активное соединение от катализированного кислотой разложения до тех пор, пока лекарственная форма удерживается в желудке. Энтеросолюбильное покрытие выбирают среди фармацевтически пригодными материалами для использования в качестве энтеросолюбильной оболочки, например пчелиные воски, щелочные или анионные пленкообразующие полимеры, например, как фталат ацетата целлюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы фталат, полимеры на основе неполного метилового эфира метакриловой кислоты и тому подобное, при желании в комбинации с подходящим пластификатором. В указанные покрытия можно вводить различные красители для различения в таблетках и гранулах с различными активными компонентами или с различными дозами имеющегося активного соединения.
Мягкие желатиновые капсулы можно получить с капсулами со смесью, состоящей из активного соединения предлагаемого изобретения, растительного масла, жира или другого носителя, пригодного для мягких желатиновых капсул. Эти капсулы можно также покрывать энтеросолюбильной оболочкой, о которой говорилось выше. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы или покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы с предлагаемым соединением в качестве действующего начала. Твердые желатиновые капсулы могут также включать предлагаемое активное соединение в комбинации с твердым порошкообразным носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, картофельным крахмалом, амилопектином, производными целлюлозы или желатином. Твердые желатиновые капсулы могут быть покрыты вышеуказанной энтеросолюбильной оболочкой.
Лекарственные формы для ректального введения можно приготавливать в виде суппозиториев, содержащих предлагаемое активное соединение в смеси с нейтральным основанием жирного ряда, либо их можно получать в виде желатиновой капсулы, вводимой ректально, содержащей предлагаемое соединение в качестве действующего начала в смеси с растительным, парафиновым маслами или другим носителем, пригодным для получения желатиновых капсул для ректального применения. Указанные лекарственные препараты можно также приготавливать в виде готовой для использования микроклизмы, либо в виде сухого состава для микроклизмы, который перед использованием разбавляют в соответствующем растворителе.
Жидкие препараты для перорального приема можно приготовить в виде сиропов, суспензий, например растворов суспензий, содержащих от 0,2 до 20 мас. активного компонента, а остальное составляет сахар или его спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и/или полиэтиленгликоля. При желании указанные жидкие препараты могут включать красители, отдушки, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу либо другие загустители. Жидкие препараты для перорального приема можно также получить в виде сухого порошка, который перед использованием разбавляют подходящим растворителем.
Растворы для парентерального введения можно получать в виде раствора, содержащего предлагаемое соединение в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно при концентрации его от 0,1 до 10 мас. Указанные растворы могут также включать стабилизаторы и/или буферы и их можно выпускать в ампулах или флаконах с различными лечебными разовыми дозами. Растворы для парентерального введения можно также приготавливать в виде сухого препарата, который перед использованием разводят непосредственно подходящим растворителем.
Обычная суточная доза активного компонента зависит от различных факторов, например индивидуальных особенностей каждого больного, способа приема и заболевания. Обычно дозировка для перорального и парентерального введения составляет от 5 до 500 мг активного компонента в сутки.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Получение 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола.
5-Фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол (1,25 г, 0,0036 моль) растворяют в СН2Cl2 (40 мл). К полученному раствору прибавляют NaHCO3 (0,6 г 0,0072 моль), растворенного в воде (20 мл), и полученную смесь охлаждают до 2oС. При перемешивании прибавляют м-хлорнадбензойную кислоту, 84 (0,73 г, 0,0036 моль), растворенную в СН2Cl2 (5 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 15 мин. Образовавшиеся две фазы разделяют и к органическому слою прибавляют NaOH (0,29 г, 0,0072 моль), растворенную в Н2O (25 мл). Полученную смесь перемешивают, образовавшиеся слои разделяют и водную фазу обрабатывают норитом и затем фильтруют. При перемешивании прибавляют по каплям метиловый эфир муравьиной кислоты (0,45 мл, 0,0073 моль), растворенный в Н2O (5 мл). После экстракции СН2Cl2 и сушки с использованием Na2SO4 отгоняют растворитель. В результате получают названное соединение (0,93 г, 69 выход). Ниже приведены данные ЯМР-анализа конечного продукта.
Пример 2
Получение 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола, натриевая соль 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол (5 г, 14,5 ммоль), растворенный в дихлорметане (100 мл), и гидроокись натрия (0,56 г, 14,5 ммоль), растворенную в воде (100 мл), помещают в разделительную воронку.
Получение 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола, натриевая соль 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол (5 г, 14,5 ммоль), растворенный в дихлорметане (100 мл), и гидроокись натрия (0,56 г, 14,5 ммоль), растворенную в воде (100 мл), помещают в разделительную воронку.
Полученную смесь перемешивают встряхиванием до гомогенного состояния, после чего образовавшиеся фазы растворителей разделяют. Водный раствор промывают дихлорметаном (2х25 мл), а затем сушат вымораживанием. Осадок перекристаллизовывают из смеси растворителей дихлорэтан /диэтиловый эфир с получением 3,7 г (71%) названного соединения. Ниже приведены данные ЯМР-анализа.
Получение промежуточных соединений
Пример 1.1
Получение 4-циклопропилметокси-2-метилпиридин-1-оксида.
Пример 1.1
Получение 4-циклопропилметокси-2-метилпиридин-1-оксида.
К гидриду натрия (55 степени чистоты, 4,4 г, 0,1 моль), промытого петролейным эфиром, прибавляют циклопропилметанол (50 мл). Затем в течение 1 ч к полученному раствору прибавляют 2-метил-4-нитропиридин-П-оксид (6,5 г, 0,042 моль) в циклопропилметаноле (30 мл). Полученную темно-коричневую смесь нагревают до 90oС и перемешивают при температуре 90oС в течение 1 ч. После этого циклопропилметанол отгоняют при пониженном давлении с последующим добавлением к остатку хлористого метилена (100 мл). Полученную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин, затем фильтруют и упаривают с выходом 9,5 г неочищенного продукта.
Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на кремнеземе с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол (90/10). В результате получают 4,0 г (53%) чистого названного соединения. Ниже приведены данные ЯМР -анализа.
Пример 1.2.
Получение 2-ацетоксиметил-4-циклопропилметоксипиридина.
4-Циклопропилметокси-2-метилпиридин-1-оксида (3,8 г, 0,021 моль) растворяют в уксусном ангидриде (10 мл), а затем прибавляют по каплям к уксусному ангидриду (20 мл), нагретому до 90oС, после чего температуру полученной смеси повышают до 110oС, а затем ее перемешивают при температуре 110oС в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют и полученный сырой продукт используют без очистки. Ниже приведены данные ЯМР-анализа.
Пример 1.3.
Получение 4-циклопропилметокси-2-гидроксиметилпиридина.
К неочищенному 2-ацетоксиметил-4-циклопропилметоксипиридину прибавляют NaOH (100 мл, 2М), и полученную смесь кипятят к обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь экстрагируют хлористым метиленом, и образовавшиеся фазы разделяют. Органический слой сушат с использованием Na2SO4, фильтруют, растворитель отгоняют с выходом 2,7 г неочищенного названного соединения. Ниже приведены данные ЯМР-анализа. Неочищенный продукт используют без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 1.4.
Получение 4-циклопропилметокси-2-хлорметилпиридина гидрохлорида.
4-циклопропилметокси-2-гидроксиметилового пиридина (93% чистоты, 0,9 г, 0,0046 моль) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и охлаждают до 0oС. К полученному раствору прибавляют по каплям ОСl2 (0,5 мл, 0,0069 моль) в хлористом метилене (5 мл) при температуре 0oС, и реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Прибавляют изопропанол (0,5 мл) и после упаривания смеси получают требуемой продукт (0,68 г, 78). Ниже приведены данные ЯМР-анализа.
Пример 1.5.
Получение 5-фтор-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]-тио] -1Н-бензимидазола, используемого в качестве исходного материала.
К 5-фтор-2- меркапте-1Н-бензимидазолу (0,88 г, 0,0051 моль) в метаноле (25 мл) прибавляют последовательно NaOH (0,2 г, 0,0051 моль), растворенный в воде (1 мл), и 4-циклопропилметокси-2-хлорметилового пиридина гидрохлорида (0,91 г, 0,0046 моль), растворенного в метаноле (10мл). Полученную смесь нагревают до кипения, прибавляют NaOH (0,2 г, 0,005 моль), растворенный в воде (1 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После упаривания метанола прибавляют СН2Cl2 (75 мл) и Н2O (50 мл) с доведением рН до 10. Смесь интенсивно перемешивают, полученные фазы разделяют, органический слой сушат через Na2SO4, и после упаривания получают требуемый продукт (1,25 г, 72). Ниже приведены данные ЯМР-анализа.
Наилучший способ осуществления предлагаемого изобретения, известный в настоящее время, заключается в использовании натриевой соли предлагаемого соединения, описанного в примере 2.
Лекарственные препараты, содержащие соединение предлагаемого изобретения в качестве действующего начала, проиллюстрированы в следующих рецептурах.
Сироп.
Сироп, содержащий 1% (мас. на объем) активного вещества, получают на основе следующих ингредиентов, г:
Соединение примера 1 1,0
Сахар, пудра 30,0
Сахарин 0,6
Глицерин 5,0
Отдушка 0,05
Этанол, 96%-ный 5,0
Дистиллированная вода g.S. до конечного объема 100 мл
Сахар и сахарин растворяют в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение прибавляют к сахарному раствору, а затем добавляют к полученной смеси глицерин и раствор, содержащий ароматические добавки в этаноле. Смесь разводят водой до конечного объема 100 мл.
Соединение примера 1 1,0
Сахар, пудра 30,0
Сахарин 0,6
Глицерин 5,0
Отдушка 0,05
Этанол, 96%-ный 5,0
Дистиллированная вода g.S. до конечного объема 100 мл
Сахар и сахарин растворяют в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение прибавляют к сахарному раствору, а затем добавляют к полученной смеси глицерин и раствор, содержащий ароматические добавки в этаноле. Смесь разводят водой до конечного объема 100 мл.
Таблетки с энтеросолюбильной оболочкой.
Таблетку, содержащую 50 мг активного соединения в энтеросолюбильной оболочке, получают на основе следующих ингредиентов, г
1. Соединение примера 1 в виде Mg соли 500
лактоза 700
метилцеллюлоза 6
сшитый поливинилпирролидон 50
стеарат магния 15
карбонат натрия 6
дистиллированная вода g.S
фталат ацетата целлюлозы 200
цетиловый спирт 15
изопропанол 2000
хлористый метилен 2000
Соединение по примеру 1, порошок, смешивают с лактозой и гранулируют с использованием водного раствора метилцеллюлозы и карбоната натрия. Мокрую массу пропускают через сито и полученный гранулят сушат в печи. После сушки гранулят перемешивают с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухую смесь прессуют в матрицах для таблеток (10000 таблеток), при этом каждая таблетка содержит 50 мг активного вещества на таблетировочной машине с 7 мм пуансоном.
1. Соединение примера 1 в виде Mg соли 500
лактоза 700
метилцеллюлоза 6
сшитый поливинилпирролидон 50
стеарат магния 15
карбонат натрия 6
дистиллированная вода g.S
фталат ацетата целлюлозы 200
цетиловый спирт 15
изопропанол 2000
хлористый метилен 2000
Соединение по примеру 1, порошок, смешивают с лактозой и гранулируют с использованием водного раствора метилцеллюлозы и карбоната натрия. Мокрую массу пропускают через сито и полученный гранулят сушат в печи. После сушки гранулят перемешивают с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухую смесь прессуют в матрицах для таблеток (10000 таблеток), при этом каждая таблетка содержит 50 мг активного вещества на таблетировочной машине с 7 мм пуансоном.
II. Раствор, содержащий фталат ацетата целлюлозы и цетиловый спирт в изопропаноле/хлористом метилене распыляют на таблетки в установке для получения покрытий фирмы Аccela CotaR, Manesty. Получают таблетки массой 110 мг.
Раствор для внутривенного вливания.
Состав для парентерального, внутривенного вливания, содержащий 4 мг активного компонента на 1 мл, получают на основе следующих ингредиентов,
Соединение по примеру 2 4 г
Стерильная вода до конечного объема 1000 мл
Активное соединение растворяют в воде до получения конечного объема 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,22 мкм фильтр и сразу же разливают в 10 мл ампулы. Ампулы герметично закупоривают.
Соединение по примеру 2 4 г
Стерильная вода до конечного объема 1000 мл
Активное соединение растворяют в воде до получения конечного объема 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,22 мкм фильтр и сразу же разливают в 10 мл ампулы. Ампулы герметично закупоривают.
Капсулы.
Капсулы, содержащие 30 мг активного соединения, получают на основе следующих ингредиентов,г:
Соединение по примеру 1 300
Лактоза 700
Микрокристаллическая целлюлоза
40
Частично замещенная гидроксипропилцеллюлоза 62
Динатрийбиофосфат 2
Дистиллированная вода g.S.
Соединение по примеру 1 300
Лактоза 700
Микрокристаллическая целлюлоза
40
Частично замещенная гидроксипропилцеллюлоза 62
Динатрийбиофосфат 2
Дистиллированная вода g.S.
Активное соединение перемешивают с сухими ингредиентами и гранулируют с использованием раствора, содержащего динатрийбифосфат. Мокрую массу пропускают через экструдер с получением таблеток (гранул), которые сушат в сушилке с кипящим слоем.
500 г вышеуказанных гранул опускают в раствор, содержащий 30 г гидроксипропилированной метилцеллюлозы в 750 г воды для получения первого покровного слоя с использованием машины для нанесения покрытия с использованием псевдоожиженного слоя. После сушки гранулы покрывают вторым покровным слоем, состав которого приводится ниже:
Раствор для получения покрытия,
Фталат гидроксипропилированной метилцеллюлозы 70
Цетиловый спирт 4
Ацетон 200
Этанол 600
Гранулы, покрытые заключительным слоем, инкапсулируют в капсулы.
Раствор для получения покрытия,
Фталат гидроксипропилированной метилцеллюлозы 70
Цетиловый спирт 4
Ацетон 200
Этанол 600
Гранулы, покрытые заключительным слоем, инкапсулируют в капсулы.
Суппозитории.
Суппозитории получают на основе следующих ингредиентов с использованием метода сшивания. Каждый суппозиторий содержит 40 мг активного соединения.
Соединение по примеру 1 4 г
Witepsol H-15 180 г
Соединение, используемое в качестве действующего начала смешивают с Witepsol Н-15 при температуре 41oС до получения гомогенной смеси. Предварительно изготовленные суппозиторные упаковки заполняют расплавленной массой до чистого веса 1,84 г. После охлаждения указанные упаковки герметично укупоривают. Каждый суппозиторий содержит 40 мг активного соединения.
Witepsol H-15 180 г
Соединение, используемое в качестве действующего начала смешивают с Witepsol Н-15 при температуре 41oС до получения гомогенной смеси. Предварительно изготовленные суппозиторные упаковки заполняют расплавленной массой до чистого веса 1,84 г. После охлаждения указанные упаковки герметично укупоривают. Каждый суппозиторий содержит 40 мг активного соединения.
Биологические эффекты.
Биологическая доступность.
Биологическую доступность определяют путем вычисления соотношения между площадью на кривой изменения концентрации в плазме крови после интродуоденального (в.д.) и внутривенного введения (в.в.) у крысы или собаки. Используют низкие, терапевтические релевантные дозы. Указанный метод общепризнан с научной точки зрения как достоверный при определении биодоступности (см. например: M. Rowland и T. N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2 nd ed, Lea и Febiger London, 1989, стр. 42). В табл. 3 приведены данные, полученные как у крысы, так и собаки.
Модель грубого скриннинга.
Поскольку модель биодоступности, которая описана выше, чрезвычайно трудоемка и требует проведения большого количества анализов плазмы крови, использовали также модель грубого скриннинга, основан на относительной способности ингибирования секреции кислоты (см. например: A. Goth, Medical Pharmacology, 7 th ed. C. V. Mosby Company, Saint Lous 1974, стр. 19). Таким образом, рассчитывали соотношение (называемое "Биодоступность" в табл. 3) между ЭД50 при внутривенном введении и ЭД50 при интродуоденальном введении. Эти данные также приведены в табл. 3.
Активность.
Активность ингибирования секреции кислоты определена у крысы-самца и у собаки как при внутривенном, так и при интродуоденальном введении. Если привести в соответствие данные испытаний на животных относительно активности данного соединения на человека по сравнению с имеющимся типом соединений, активность его на человеке, как полагают, будет соответствовать уровню где-то между показателем, полученным у крысы-самца и установленным у собаки. Данные активности, полученные у этих двух видов животных, приведены в таблице 3.
Биологические испытания
Ингибирование секреции желудочной кислоты у находящейся в сознании крысы-самца.
Ингибирование секреции желудочной кислоты у находящейся в сознании крысы-самца.
Для испытания использовали крыс-самцов линии Spocgue-Dawley, в их желудке (полости) и верхнем отделе двенадцатиперстной кишки были выполнены фистулы с канюлями для сбора секреции желудочной кислоты и введения испытуемых веществ соответственно. Перед началом проведения испытания обеспечивали 14-дневный период заживания после проведения операции.
Перед проведением испытаний на секрецию желудочной кислоты, животных лишали пищи, но не воды на 20 ч. Желудок неоднократно промывали через желудочный катетер и подкожно вводили 6 мл Рингеровского глюкозного раствора. Секрецию кислоты стимулировали вливанием в течение 3,5 ч (1,2 мл/ч подкожно) пентагастрина и карбахола (20 и 100 нмоль/кг/ч) соответственно, и в течение этого времени собирали фракции желудочной секреции с интервалом в 30 мин. Испытуемые вещества или носитель вводили внутривенно или интрадуоденально через 90 мин после начала стимуляции в дозе 1 мл/кг. Образцы желудочного сока доводили до рН 7,0 при использовании NaOH, 0,1 моль/л, и выброс кислоты рассчитывали как продукт концентрации и объема титрованного раствора. Дальнейшие расчеты проводили на основе групповых усредненных реакций от 4-5 крыс. Выброс кислоты в течение указанных периодов после введения испытуемых соединений или носителя выражали в виде ответов на сбор фракций с установлением кислотного выброса за 30-минутный интервал перед введением до значения 1,0. Показатель ингибирования в процентах рассчитывали по фракционным ответам, вызванным испытуемым соединением и носителем. Значения ЭД50 получены из графической интерполяции на логарифмических кривых зависимости "доза-эффект" либо раcсчитаны исходя из испытаний однократной дозы, предполагая такой же наклон для всех кривых зависимости "доза-эффект". Определение биологической доступности получено путем расчета соотношения ЭД50 и т.д. Приведенные результаты базируются на секреции желудочной кислоты в течение второго часа после введения лекарственного средства носителя.
Биологическая доступность у крысы-самца.
Использовали взрослых крыс-самцов. За день до проведения экспериментов всех крыс подготавливали путем катетеризации левой сонной артерии под анестезией. Крысам, используемым для внутривенных испытаний также вводили катетер в яремную вену (см. V. Popovic и P. Popovic, 1960, 15, стр. 727-728). Крысам, используемым для интрадуоденальных экспериментов, вводили также катетер в верхний отдел двенадцатиперстной кишки. Катетеры выводили на задней части шеи. Каждую крысу после указанной операции размещали по отдельности и лишали пищи, кроме воды, перед введением испытуемых веществ. Одинаковые дозы (4 мкмоль/кг) вводили внутривенно и интрадуоденально в виде болюса в течение примерно 1 мин (2 мл/кг). Из сонной артерии производили повторно забор проб крови (0,1-0,4 г) с интервалом до 4 ч после принятия указанной дозы испытуемого вещества. Пробы до анализа испытуемого соединения быстро замораживали.
Площадь на кривой зависимости "концентрация-время" AUC определяли по линейной формуле трапеций и экстраполировали до бесконечности делением концентрации в крови, установленной последней при исключении константы скорости в терминальной фазе. Системную биологическую доступность (F%) после интрадуоденального введения рассчитывали по формуле:
Ингибирование секреции желудочной кислоты и биологическая доступность у находящейся в сознании собаки.
Ингибирование секреции желудочной кислоты и биологическая доступность у находящейся в сознании собаки.
Использовали гончих собак обоих полов. Им накладывали фистулу на двенадцатиперстную кишку для введения испытуемого соединения или носителя и вентрикулярный свищ с катетером для сбора желудочной секреции.
Перед проведением тестов на секреторную функцию животных лишали пищи примерно на 18 ч, но не исключали воду. Секрецию желудочной кислоты стимулировали вливанием дигидрохлорида гистамина (12 мл/ч) в дозе, создающей примерно 80% индивидуальной максимальной секреторной реакции, и желудочный сок собирали фракциями с интервалом в 30 мин. Испытуемое соединение или носитель вводили внутривенно или интрадуоденально через 1 ч после вливания гистамина в объеме 0,5 мл/кг массы тела. Кислотность образцов желудочного сока определяли титрованием с доведением рН до 7 и раcсчитывали выброс кислоты. Секреция кислоты в течение времени сбора фракций после введения испытуемого соединения или носителя выражалась в виде ответных реакций на сбор фракций с установлением кислотного выброса в указанной фракции перед введением до значения 1,0.
Процент ингибирования раcсчитывали исходя из ответных реакций фракций, вызванных испытуемым соединением и носителем. Значения ЭД50 получали графической интерполяцией на кривых дозовой зависимости или рассчитывали из экспериментов по подбору однократной дозы исходя из одинаковой кривизны кривой "доза-эффект" для всех испытуемых соединений. Все результаты приведены на основе выброса кислоты через 2 ч после введения.
Производили забор проб крови для анализа концентрации испытуемого соединения в плазме с интервалом до 3 ч после дозирования. Плазму отделяли и замораживали в течение 30 мин после забора крови. AUC (площадь на кривой зависимости "концентрация-время"), экстраполированную до бесконечности, рассчитывали по линейному правилу трапеций. Системную биологическую доступность (F) после интрадуоденального введения рассчитывали по формуле 100•(AUCи.д./AUCв.в).
Химическая стабильность.
Химическую стабильность различных соединений предлагаемого изобретения наблюдали в кинетике при низкой концентрации при 37oС в водных буферных растворах с различными значениями рН. Результаты, приведенные в табл. 3 показывают полупериод жизни (время 1/2) при рН 7, то есть промежуток времени после которого половина количества исходного соединения остается без изменений.
Результаты испытаний биологической активности и стабильности.
В табл. 3 сведены полученные данные испытаний для предлагаемого соединения и известного структурного аналога, упоминаемого в таблице в ссылке как 5-фтор-2-[[(4-изопропокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, раскрываемый в патенте США N 4727150. Как видно из табл. 3, предлагаемое соединение имеет высокую биологическую доступность (F=82 у крысы), высокую активность (ЭД50 при внутривенном введении 1,2 мкмоль/кг, ЭД50 при интрадуоденальном введении 2,2 мкмоль у крысы) и высокую химическую стабильность (вр. 1/2 23 ч). Более того, при анализе биологической доступности указанное соединение имеет гораздо более высокий показатель (82 против 31) по сравнению с показателем у соединения, приведенного в ссылке, а также превосходит его по другим характеристикам (ЭД50 при внутривенном введении составляет 1,8 мкмоль/кг, ЭД50 при интрадуоденальном введении составляет 4,0 мкмоль/кг, а полупериод жизни составляет 14 ч у противопоставленного соединения.
Claims (9)
1. 5-Фтор-2-{ [(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазол формулы
или его физиологически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 в виде натриевой соли.
3. Соединение по п. 1 в виде магниевой соли.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим секрецию желудочной кислоты действием, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 5-фтор-2{ [(4-циклопропил-метокси-2-пиридинил)метил] сульфинил}-1Н-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль по пп. 1 3 при следующем содержании компонентов, мас.
5-фтор-2-{ [(4-циклопропил-метокси-2-пиридинил)метил] сульфинил}-1Н-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль 0,1 95,0
Фармацевтически приемлемый носитель Остальное.
Фармацевтически приемлемый носитель Остальное.
5. 4-Циклопропилметокси-2-метилпиридин-12-оксид в качестве промежуточного продукта для синтеза 5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридил)метил] сульфинил}-1Н-бензимидазола.
6. 2-Ацетоксиметил-4-циклопропилметоксипиридин в качестве промежуточного продукта для синтеза 5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазола.
7. 4-Циклопропилметокси-2-гидроксиметилпиридин в качестве промежуточного продукта для синтеза 5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазола.
8. 4-Циклопропилметокси-2-хлорметилпиридина гидрохлорид в качестве промежуточного продукта для синтеза 5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазола.
9. 5-Фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]-тио}-1Н-бензимидазол в качестве промежуточного продукта для синтеза 5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-1Н-бензими- дазола.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8804629-7 | 1988-12-22 | ||
| SE19888804629A SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New therapeutically active compounds |
| PCT/SE1989/000740 WO1990006925A1 (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | New therapeutically active compound and a process for its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2073676C1 true RU2073676C1 (ru) | 1997-02-20 |
Family
ID=20374310
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894895789A RU2073676C1 (ru) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | 5-фтор-2-*01([(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил*01)-1h-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль, фармкомпозиция на его основе и промежуточные соединения |
| SU914895805A RU2042673C1 (ru) | 1988-12-22 | 1991-06-21 | 4-фтор-2-{([(4-метокси -2- пиридинил) метил]сульфинил}) -1н-бензимидазол или его физиологически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, 4-фтор-2-меркапто-1н- бензимидазол и 4-фтор-2-{([(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио}) -1н-бензимидазол |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895805A RU2042673C1 (ru) | 1988-12-22 | 1991-06-21 | 4-фтор-2-{([(4-метокси -2- пиридинил) метил]сульфинил}) -1н-бензимидазол или его физиологически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, 4-фтор-2-меркапто-1н- бензимидазол и 4-фтор-2-{([(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио}) -1н-бензимидазол |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008278A (ru) |
| EP (1) | EP0449940B1 (ru) |
| JP (1) | JP2793906B2 (ru) |
| KR (1) | KR910700249A (ru) |
| CN (1) | CN1028231C (ru) |
| AR (1) | AR248136A1 (ru) |
| AT (1) | ATE127799T1 (ru) |
| AU (1) | AU634741B2 (ru) |
| BG (1) | BG60102B2 (ru) |
| CA (1) | CA2005986C (ru) |
| DD (2) | DD296078A5 (ru) |
| DE (1) | DE68924273T2 (ru) |
| DK (1) | DK170800B1 (ru) |
| EG (1) | EG19303A (ru) |
| FI (2) | FI913035A0 (ru) |
| GR (1) | GR1002252B (ru) |
| HR (1) | HRP920831A2 (ru) |
| HU (2) | HU205927B (ru) |
| IE (1) | IE894048L (ru) |
| IL (1) | IL92798A0 (ru) |
| LT (2) | LT3980B (ru) |
| LV (1) | LV10187B (ru) |
| NZ (1) | NZ231872A (ru) |
| PH (1) | PH27400A (ru) |
| PL (1) | PL161150B1 (ru) |
| PT (1) | PT92648B (ru) |
| RO (1) | RO110494B1 (ru) |
| RU (2) | RU2073676C1 (ru) |
| SE (1) | SE8804629D0 (ru) |
| WO (1) | WO1990006925A1 (ru) |
| YU (1) | YU46806B (ru) |
| ZA (2) | ZA899794B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| TNSN95063A1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-02-06 | Astra Ab | Nouveaux benzimidazoles substitues |
| EP0723436B1 (en) * | 1994-07-08 | 2001-09-26 | AstraZeneca AB | Multiple unit tableted dosage form i |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| DE19758573C2 (de) * | 1997-11-26 | 2001-03-01 | Implex Hear Tech Ag | Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon |
| WO1999053918A1 (fr) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| WO2001028559A1 (fr) | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Eisai Co., Ltd. | Procede de stabilisation de composes benzimidazoles |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| US20050234103A1 (en) * | 2002-03-26 | 2005-10-20 | Reddy Manne S | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| AR045061A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido |
| ATE544447T1 (de) | 2003-09-26 | 2012-02-15 | Alza Corp | Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| RU2467747C2 (ru) | 2006-07-25 | 2012-11-27 | Векта Лтд. | Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| WO2011080501A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| MX2014007935A (es) | 2011-12-28 | 2014-11-14 | Pozen Inc | Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico. |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428098A (en) | 1890-05-20 | Electric railway | ||
| US727150A (en) | 1902-06-18 | 1903-05-05 | Peter Paul Keller | Adjustable hanger for incandescent lamps. |
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (ru) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| DE3215503A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Zängl GmbH, 8000 München | Elektrisch beheiztes schneidgeraet |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| NZ234564A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH0676323B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1994-09-28 | 東京田辺製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804629A patent/SE8804629D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 AR AR89315705A patent/AR248136A1/es active
- 1989-12-18 IE IE894048A patent/IE894048L/xx unknown
- 1989-12-18 EG EG62189A patent/EG19303A/xx active
- 1989-12-19 IL IL92798A patent/IL92798A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CA CA002005986A patent/CA2005986C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 NZ NZ231872A patent/NZ231872A/en unknown
- 1989-12-19 GR GR890100838A patent/GR1002252B/el unknown
- 1989-12-19 PH PH39732A patent/PH27400A/en unknown
- 1989-12-20 DD DD89335980A patent/DD296078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 EP EP90901079A patent/EP0449940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 ZA ZA899794A patent/ZA899794B/xx unknown
- 1989-12-20 HU HU901095A patent/HU205927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000740 patent/WO1990006925A1/en active Application Filing
- 1989-12-20 HU HU901084A patent/HU205926B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 ZA ZA899795A patent/ZA899795B/xx unknown
- 1989-12-20 DE DE68924273T patent/DE68924273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 DD DD89335981A patent/DD296079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 RU SU894895789A patent/RU2073676C1/ru active
- 1989-12-20 AT AT90901079T patent/ATE127799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AU AU48175/90A patent/AU634741B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 JP JP2501537A patent/JP2793906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 US US07/454,047 patent/US5008278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 RO RO147866A patent/RO110494B1/ro unknown
- 1989-12-21 YU YU242689A patent/YU46806B/sh unknown
- 1989-12-21 PT PT92648A patent/PT92648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CN CN89109587A patent/CN1028231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 PL PL1989282923A patent/PL161150B1/pl unknown
-
1990
- 1990-08-21 KR KR1019900701828A patent/KR910700249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 US US07/633,007 patent/US5039808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-19 BG BG094659A patent/BG60102B2/bg unknown
- 1991-06-20 FI FI913035A patent/FI913035A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122291A patent/DK170800B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 RU SU914895805A patent/RU2042673C1/ru active
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920831A patent/HRP920831A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-860A patent/LV10187B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1721A patent/LT3980B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1726A patent/LT3914B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-06 FI FI954768A patent/FI954768A0/fi not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Европейский патент N 208452, кл. C 07 D 401/12, 1986. Патент США N 4539465, кл. В 23 К 9/12, 1985. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2073676C1 (ru) | 5-фтор-2-*01([(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил*01)-1h-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль, фармкомпозиция на его основе и промежуточные соединения | |
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| RU2070199C1 (ru) | 5-хлор-2 //([(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] /сульфинил/) - 1н-бензимидазол или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения, фармацевтическая композиция и 5-хлор-2 //([(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]тио) - 1н-бензимидазол | |
| US5025024A (en) | Therapeutically active fluoro-substituted compound | |
| EP0173664A2 (en) | Biologically active benzimidazole compounds and process for their preparation |