HRP920831A2 - New therapeutically active compound and a process for the preparation eof - Google Patents

New therapeutically active compound and a process for the preparation eof Download PDF

Info

Publication number
HRP920831A2
HRP920831A2 HR920831A HRP920831A HRP920831A2 HR P920831 A2 HRP920831 A2 HR P920831A2 HR 920831 A HR920831 A HR 920831A HR P920831 A HRP920831 A HR P920831A HR P920831 A2 HRP920831 A2 HR P920831A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
cyclopropylmethoxy
compound according
humans
mammals
Prior art date
Application number
HR920831A
Other languages
English (en)
Inventor
Arne Elof Braendstroem
Per Lennart Lindberg
Gunnel Elisabeth Sunden
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HRP920831A2 publication Critical patent/HRP920831A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Description

Oblast izuma
Predmet ovog izuma je osiguranje novih spojeva, i njihovih terapijski prihvatljivih soli, koji sprječavaju vanjskim ili unutrašnjim čimbenicima izazvano lučenje želučane kiseline, i radi toga se mogu upotrijebiti preventivno i u tretiranju čira na probavnim organima.
Ovaj izum se također odnosi na upotrebu spoja prema izumu, osobito njegovih terapijski prihvatljivih soli, radi sprječavanja lučenja želučane kiseline kod sisavaca i ljudi. U mnogo širem smislu, spoj prema izumu može se upotrijebiti preventivno i za tretiranje gastrointestinalnih upalnih oboljenja i oboljenja vezanih s želučanom kiselinom kod sisavaca i ljudi, kao što su gastritis, čir na želucu, čir na dvanaestercu i povratni ezofagitis. Osim toga, spoj se može upotrijebiti za tretiranje ostalih gastrointestinalnih poremećaja, gdje je poželjan učinak protiv lučenja želučane kiseline, na primjer kod pacijenata s gastritisom, i kod pacijenata s akutnim gornjim gastrointestinalnim krvarenjem. Također se može upotrijebiti kod pacijenata u situacijama intenzivne njege, i prije- i post-operativno, radi sprječavanja aspiracije kiseline i ulceracija stresom. Spoj prema izumu može se također upotrebiti za tretiranje ili profilaksu upalnih stanja kod sisavaca, uključujući i čovjeka, osobito onih stanja kod kojih su uključeni lizosomalni enzimi. Osobito se mogu spomenuti stanja, kao što je reumatski artritis i giht. Izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže kao aktivnu komponentu spoj prema izumu, ili njegovu terapijski prihvatljivu sol. U slijedećem aspektu, izum se odnosi na postupke za pripravu takvog novog spoja, na nove međuprodukte kod priprave spoja prema izumu, i na upotrebu aktivnog spoja za pripravu farmaceutskih pripravaka za gore navedenu medicinsku upotrebu.
Specifičan primarni cilj ovog izuma je osiguranje spoja s visokom razinom bioiskorištenja. Spoj prema izumu će također pokazivati visoku kemijsku stabilnost kod neutralnog pH i visoku moć glede sprječavanja lučenja želučane kiseline.
Stanje umijeća i temelj izuma
Derivati benzimidazola, namijenjeni sprječavanju lučenja želučane kiseline, opisani su u mnogim patentnim dokumentima. Među njima se mogu spomenuti GB 1 500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, EP 5129, BE 890 024, EP 0134 400, EP 0175 464, EP 0174 726, EP 208 452 i Derwent sažetku 87-294449/42.
Derivati benzimidazola koji su predloženi za upotrebu u tretiranju ili prevenciji posebnih gastrointestinalnih upalnih oboljenja opisani su u EP-A-0 045 200.
Izum
Spojevi koji su opisani u stanju umijeća, kao što su opisani gore, su uspješni inhibitori lučenja želučane kiseline, i radi toga su korisni kao lijekovi protiv čira. Radi daljnjeg povećanja korisnosti ovog tipa spoja poželjno je veće bioiskorištenje, ali i pored toga, spojevi trebaju posjedovati visoku moć sprječavanja lučenja želučane kiseline i također visoku kemijsku stabilnost kod neutralnog pH.
Ustanovljeno je da ispitivani 2-[(2-piridinilmetil)sulfinil]-1H-benzimidazoli pokazuju velike inačice u bioiskorištenju kao i u moći i stabilnosti i teško je identificirati spojeve koji imaju sve tri pogodne osobine. U stanju umijeća nema uputstva kako se pripravljaju spojevi s ovom kombinacijom osobina.
Nađeno je da spoj prema izumu ima izvanredno visoko bioiskorištenje, a pored toga spoj je veoma učinkovit kao inhibitor lučenja želučane kiseline i ima visoku kemijsku stabilnost u otopini kod neutralnog pH. Prema tome, spoj prema izumu može se upotrijebiti kod gore danih indikacija za sisavce i ljude.
Spoj prema izumu je 5-fluor-2-{[(4-ciklopropil-metoksi-2-piridinil)-metil]sulfinil}-1H-benzimidazol (formula I) i njegove fiziološki prihvatljive soli. Spoj prema izumu ima asimetrično središte na atomu sumpora, tj. postoji kao dva optička izomera (enantiomera). I čisti enantiomeri, racemične smjese (50% svakog enantiomera) i nejednolike smjese ova dva su u okviru ovog izuma. Također je i 5 međuprodukata i postupci za dobivanje u okviru izuma.
Priprava
Spoj prema izumu može se pripraviti prema slijedećem postupku:
Oksidacijom 5-fluor-2-{[(4-ciklopropil-metoksi-2-piridinil)-metil]-tio}-lH-benzimidazola (formula II) kod čega se dobije spoj prema izumu. Ova oksidacija se može provesti upotrebom oksidacijskog sredstva kao što je dušična kiselina, vodikov peroksid (opcijski u nazočnosti spojeva vanadija), perkiselina, perester, ozon, dušik-tetroksid, jod-benzen, N-halosukcinimid, 1-klorbenztriazol, t-butilhipoklorit, diazabiciklo-/2,2,2/-oktan brom-kompleks, natrij-metaperjodat, selen-dioksid, mangan-dioksid, kromna kiselina, cer-amonij-nitrat, brom, klor i sulfuril-klorid. Oksidacija se obično odvija u otapalu kao što su halogenirani ugljikovodici, alkoholi, eteri, ketoni.
Oksidacija se također može provesti enzimatski upotrebom oksidaza ili mikrobiološki upotrebom pogodnog mikroorganizma.
U ovisnosti o uvjetima postupka i polaznih tvari, spoj prema izumu dobiva se ili kao neutralan ili u obliku soli. I neutralni spoj i soli su obuhvaćeni unutar opsega izuma. Prema tome, mogu se dobiti lužnate,neutralne ili mješovite soli, kao i polu, mono, seskvi ili polihidrati.
Alkalne soli spojeva, prema izumu dane su na primjerima njegovih soli Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, i N+(R)4, gdje je R (1-4 C)alkil. Posebno su poželjne soli Na+, Ca2+ i Mg2+.
Naročito su poželjne Na+ i Mg2+ soli. Takve soli mogu se pripraviti reakcijom spoja s lužinom sposobnom osloboditi željeni kation.
Primjeri lužina sposobnih osloboditi takve katione, i primjeri reakcijskih uvjeta dani su niže.
a) Soli gdje je kation Li+, Na+ ili K+ dobiju se tretiranjem spoja prema izumu s LiOH, NaOH ili KOH u vodenom ili ne-vodenom mediju ili s LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 ili KNR2, gdje je R alkilna skupina koja sadrži 1-4 ugljikovih atoma, u ne-vodenom mediju.
b) Soli gdje je kation Mg2+ ili Ca2+, dobivaju se tretiranjem spoja prema izumu s Mg(OR)2, Ca(OR)2, ili CaH2, gdje je R alkilna skupina koja sadrži 1-4 ugljikovih atoma, u ne-vodenom otapalu kao što je alkohol (samo za alkoholate), na pr. ROH, ili u eteru kao što je tetrahidrofuran.
Dobiveni racemati mogu se odvojiti u čiste enantiomere. To se može izvesti prema poznatim postupcima, npr. iz racemičnih diastereoizomernih soli uz pomoć kromatografije ili frakcijske kristalizacije.
Početne tvari opisane u primjerima međuprodukata mogu se dobiti prema postupcima poznatim per se.
Za kliničku upotrebu spoj prema izumu pripravlja se u farmaceutski pripravak za oralno, rektalno, parenteralno ili ostalo davanje. Farmaceutski pripravak sadrži spoj prema izumu normalno u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem. Nosač može biti u obliku krutog, polukrutog ili tekućeg razrjeđivača, ili kapsula. Ovi farmaceutski pripravci su daljnji predmet izuma. Obično je količina aktivnog spoja između 0,1-95% težinski od pripravka, između 0,2-20% težinski u pripravcima za parenteralnu upotrebu i između 1-50% težinski u pripravcima za oralno davanje.
U pripravljanju farmaceutskih pripravaka koji sadrže spoj prema ovom izumu, u obliku dozirajućih jedinica za oralno davanje, odabrani spoj može se miješati s krutim, praškastim nosačem, kao što je laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, amilopektin, derivati celuloze, želatina, ili neki drugi pogodan nosač, stabilizirajućim tvarima kao što su alkalni spojevi, na primjer karbonati, hidroksidi i oksidi natrija, kalija, kalcija, magnezija i slični, kao i sa sredstvima za podmazivanje kao što su magnezij-stearat, kalcij-stearat, natrij-stearilfumarat i polietilenglikolni voskovi. Smjesa se tada prerađuje u zrnca ili se preša u tablete. Zrnca i tablete se mogu prevući prevlakom za unutrašnju upotrebu, koja štiti aktivni spoj od kiselinom kataliziranog raspada, sve dok kao doza ostaje u želucu. Prevlaka za unutrašnju upotrebu odabire se između farmaceutski prihvatljivih materijala za prevlačenje za unutrašnju upotrebu, na primjer kao što je pčelinji vosak, šelak ili polimeri koji načine anionski film, kao što su ftalat acetilceluloze, ftalat hidroksipropil-metil-celuloze, djelomično metil esterificirani polimeri metakrilne kiseline i slični, ukoliko se želi kombinacija s pogodnim plastifikatorom. U prevlaku se mogu dodati različite boje, radi razlike među tabletama ili zrncima s različitim aktivnim spojevima ili s različitim količinama prisutnog aktivnog spoja.
Mekane želatinske kapsule mogu se dobiti s kapsulama koje sadrže smjesu aktivnog spoja prema izumu, biljnog ulja, masti, ili nekog drugog pogodnog nosača za mekane želatinske kapsule. Mekane želatinske kapsule mogu se također prevući s prevlakom za unutrašnju upotrebu kako je gore opisano. Tvrde želatinske kapsule mogu sadržavati zrnca ili zrnca prevučena prevlakom za unutrašnju upotrebu koja sadrže aktivni spoj.
Tvrde želatinske kapsule mogu također sadržavati aktivni spoj u kombinaciji s čvrstim oprašenim nosačem kao što su laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, krumpirov škrob, amilopektin, derivati celuloze ili želatina. Tvrde želatinske kapsule mogu se prevući prevlakom za unutrašnju upotrebu, kako je gore opisano.
Jedinične doze za rektalnu primjenu mogu se pripraviti kao supozitoriji koji sadrže aktivnu tvar pomiješanu s neutralnom masnom bazom, ili se mogu pripraviti kao želatinska rektalna kapsula, koja sadrži aktivnu tvar u smjesi s biljnim uljem, parafinskim uljem ili drugim pogodnim nosačem za želatinske rektalne kapsule, ili se mogu pripraviti kao već gotovi mikro enemi, ili se mogu pripraviti kao suhi mikro enemi pripravci koji se rekonstruiraju u pogodnom otapalu neposredno prije upotrebe.
Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu se pripraviti kao sirup ili suspenzija, na primjer otopina ili suspenzija koja sadrži od 0,2% do 20% težinski aktivne komponente, a ostatak se sastoji od šećera ili šećernog alkohola i smjese etanola, vode, glicerina, propilen glikola i/ili polietilenglikola. Ukoliko se želi, takvi tekući pripravci mogu sadržavati boje, sredstva za okus, saharin ili karboksimetil celulozu ili ostala sredstva za zgrušavanje. Tekući pripravci za oralnu upotrebu mogu se također pripraviti i u obliku suhog praška koji se rekonstruira s pogodnim otapalom prije upotrebe.
Otopine za parenteralnu primjenu mogu se pripraviti kao otopina spoja prema izumu u farmaceutski prihvatljivom otapalu, prvenstveno u koncentraciji od 0,1% do 10% težinski. Ove otopine mogu sadržavati sredstva za stabilizaciju i/ili pufere i mogu se proizvoditi u različitim jediničnim dozama ampula ili boca. Otopine za parenteralnu upotrebu mogu se također prirediti kao suhi pripravci koji se rekonstruiraju s pogodnim otapalom neposredno prije upotrebe.
Tipična dnevna doza aktivne tvari zavisi o različitim čimbenicima kao što su na primjer pojedinačni zahtjevi svakog pacijenta, način davanja i bolest. Oralne i parenteralne doze biti će uglavnom u granicama od 5 do 500 mg aktivne tvari dnevno.
Izum je ilustriran slijedećim primjerima.
Primjer 1 Priprava 5-fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil}- 1H-benzimidazola
5-Fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]tio}-lH-benzimidazol (1,25 g, 0,0036 mola) se otopi u CH2C12 (40 mL). Dodaje se NaHCO3 (0,6 g, 0,0072 mola) otopljen u H,O (20 mL) i smjesa se ohladi na +2°C. Uz miješanje se dodaje m-klorperbenzojeva kiselina, 84% (0,73 g, 0,0036 mola) otopljena u CH2C12 (5 mL). Miješanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 15 min. Slojevi se odvoje i u organski sloj dodaje se NaOH (0,29 g, 0,0072 mola) otopljena u H2O (25 mL). Smjesa se miješa, slojevi se odvoje i H2O dio se tretira Norit-om i filtrira. Metil-formijat (0,45 mL, 0,0073 mola) otopljen u H2O (5 mL) se dokapava uz miješanje. Nakon ekstrakcije s CH2C12 i sušenja s Na2SO4 otapalo se upari. Na ovaj način se dobije željeni spoj (0,93 g, 69%). NMR podaci za konačni produkt su dani niže.
Primjer 2 Priprava natrijeve soli 5-fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-benzimidazola
5-Fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazol (5 g; 14,5 mmola) otopljen u diklormetanu (100 mL) i natrij-hidroksid (0,56 g; 14 mmola) otopljen u vodi (100 mL) prebace se u lijevak za odijeljivanje. Smjesa se izmućkava do ravnoteže, nakon čega se odvajaju slojevi otapala. Vodeni sloj se pere s diklormetanom (2 x 25 mL) i zatim se suši smrzavanjem. Ostatak se prekristalizira iz diklormetan/dietiletera. Iskorištenje: 3,7 g(71%) naslovnog spoja. NMR podaci su dati niže.
Tablica 1
[image]
Priprava međuprodukata
Primjer I 1. Priprava 4-cikopropilmetoksi-2-metilpiridin-N-oksida
U natrij-hidrid (55% čist) (4,4 g, 0,1 mol) (opran s petroleterom), dodaje se ciklopropil-metanol (50 mL). Zatim se dodaje tijekom 1 sata otopina 2-metil-4-nitropiridin-N-oksida (6,5 g, 0,042 mola) u ciklopropil-metanolu (30 mL). Tamno-smeđa smjesa se zagrijava na 90°C i miješa se na 90°C oko 1 sat. Nakon toga se ciklopropil-metanol odestilira kod smanjenog tlaka i doda se u ostatak metilenklorid (100 mL). Smjesa se miješa oko 30 min, zatim se filtrira i uparava, što daje 9,5 g sirove tvari.
Sirova tvar se pročišćava brzom kromatografijom na silicij-dioksidu s metilenklorid-metanolom (90-10) kao eluensom, kod čega se dobiva 4,0 g (53%) čistog naslovnog spoja, NMR podaci su dati niže.
Primjer I 2. Priprava 2-acetoksimetil-4-cikopropilmetoksipiridina
4-Ciklopropilmetoksi-2-metilpiridin-N-oksid (3,8 g, 0,021 mola) se otopi u anhidridu octene kiseline (10 mL) i dokapava se u anhidrid octene kiseline (20 mL) (zagrijan na 90°C). Nakon dodavanja temperatura se podigne na 110°C i smjesa se miješa na 110°C 1 sat i onda se otapalo odestilira i sirovi produkt se koristi bez pročišćavanja. NMR podaci su dati niže.
Primjer I 3. Priprava 4-ciklopropilmetoksi-2-hidroksimetilpiridina
U sirovi 2-acetoksimetil-4-ciklopropilmetoksi piridin, dodaje se NaOH (100 mL, 2 M) i smjesa se refluktira 2 sata. Smjesa se ekstrahira s metilenkloridom i slojevi se odvoje. Organski dio se suši s Na2SO4, filtrira i otapalo se upari, dajući 2,7 g sirovog naslovnog spoja. NMR podaci su dati niže. Sirovi produkt se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Primjer I 4. Priprava 4-ciklopropilmetoksi-2-klormetilpiridin hidroklorida
4-Ciklopropilmetoksi-2-hidroksimetil piridin (93% čist) (0,9 g, 0,0046 mola) otopi se u metilenkloridu (10 mL) i ohladi se na 0°C. SOC12 (0,5 mL, 0,0069 mola) u metilenkloridu (5 mL) se dokapava na 0°C i reakcijska smjesa se miješa 15 min kod sobne temperature. Dodaje se izopropanol (0,5 mL) i smjesa se upari kod čega se dobije željeni produkt (0,68 g, 78%).
Primjer I 5. Priprava 5-fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]tio}- 1H-benzimidazola upotrebljenog kao početna tvar
U 5-fluor-2-merkapto-1H-benzimidazol (0,88 g, 0,0051 mol) u metanolu (25 mL) dodaju se NaOH (0,2 g, 0,0051 mol) otopljen u H2O (1 mL) i 4-ciklopropil-metoksi-2-klormetil-piridin hidroklorid (0,91 g, 0,0046 mola) otopljen u metanolu (10 mL), datim redoslijedom. Smjesa se zagrijava do vrenja i dodaje se NaOH (0,2 g, 0,005 mola) otopljena u H2O (1 mL) i smjesa se refluktira 1 sat. Nakon uparavanja metanola dodaje se CH2C12 (75 mL) i H2O (50 mL) i pH se podesi na 10. Smjesa se snažno miješa, faze se odvoje, organski dio se suši preko Na2SO4 i upari kod čega se dobije željeni produkt (1,25 g, 72%). NMR podaci za produkt dani su niže.
Tablica 2.
[image]
Najbolji način izvedbe izuma koji je do sada poznat je upotreba natrijeve soli spoja formule I, prema tome spoj opisan u Primjeru 2.
Farmaceutski pripravci koji sadrže spoj prema izumu kao aktivnu komponentu ilustrirani su u slijedećim pripravcima.
SIRUP
Sirup koji sadrži 1% (težinski na volumen) aktivne tvari dobiva se iz slijedećih komponenata:
Spoj prema Primjeru 1 1,0 g
Šećer, prah 30,0 g
Saharin 0,6 g
Glicerin 5,0 g
Sredstvo za okus 0,05 g
Etanol 96 5,0 g
Destilirana voda do konačnog volumena 100 mL
Šećeri saharin se otope u 60 g tople vode. Nakon hlađenja doda se aktivni spoj u otopinu šećera i dodaju se glicerin i otopina sredstava za davanje okusa u etanolu. Smjesa se razrijedi s vodom do konačnog volumena od 100 mL.
Tablete prevučene prevlakom za unutrašnju upotrebu
Tableta prevučena prevlakom za unutrašnju upotrebu koja sadrži 20 mg aktivnog spoja dobiva se iz slijedećih komponenata:
[image]
I Spoj prema Primjeru 1, prah, se miješa s laktozom i zrni se s vodenom otopinom metilceluloze i natrij-karbonata. Mokra masa se protiskuje kroz sito i zrnovlje se suši u peći. Nakon sušenja zrnovlje se miješa s polivinilpirolidonom i magnezij-stearatom. Suha smjesa se preša u tablete (10 000 tableta) u stroju za tabletiranje upotrebljavajući probojke promjera 7 mm, kod čega svaka tableta sadrži 50 mg aktivne tvari.
II Otopina ftalata acetilceluloze i cetil-alkohola u izopropanol/metilen-kloridu se šprica preko tableta I u Accela CotaR, Manesty opremi za prevlačenje. Dobiva se konačna tableta težine od 140 mg.
Otopina za intravenozno davanje
Parenteralni pripravak za intravenoznu upotrebu, koji sadrži 4 mg aktivnog spoja na mL, dobiva se iz slijedećih komponenata:
Spoj prema Primjeru 2 4 g
Sterilna voda do konačnog volumena od 1000 mL
Aktivni spoj se otopi u vodi do konačnog volumena od 1000 mL. Otopina se filtrira kroz 0,22 μm filter i odmah se razdijeli u sterilne ampule od 10 mL. Ampule se zatale.
Kapsule
Kapsule koje sadrže 30 mg aktivnog spoja dobivaju se iz slijedećih komponenata:
Spoj prema Primjeru 1 300 g
Laktoza 700 g
Mikrokristalinična celuloza 40 g
Hidroksipropil celuloza, nisko supstituirana 62 g
Dinatrij-fosfat 2 g
Destilirana voda po potrebi
Aktivni spoj se miješa sa suhim sastojcima i zrni se s otopinom dinatrij-fosfata. Mokra masa se propušta kroz sapnicu i daje joj se sferni oblik i suši se u sušnici s fluidiziranim slojem.
500 g gornjih tableta se prevlače s otopinom hidroksipropil metilceluloze, 30 g, u vodi, 750 g, upotrebljavajući uređaj s fluidizirajućim slojem. Nakon sušenja tablete se prevlače s drugom prevlakom kao što je niže iznijeto :
Otopina za prevlačenje:
Ftalat hidroksipropil metilceluloze 70 g
Cetil-alkohol 4 g
Aceton 200 g
Etanol 600 g
Konačno prevučene tablete se pune u kapsule.
Čepići
Čepići se dobivaju iz slijedećih komponenata upotrebljavajući postupak zavarivanja. Svaki čepić je sadržavao 40 mg aktivnog spoja.
Spoj prema Primjeru 1 4 g
Witepsol H-15 180 g
Aktivni spoj se homogeno izmiješa s Witepsolom H-15 na temperaturi od 41°C. Homogenizirana masa se volumski puni u ranije proizvedene pakete čepića do neto težine od 1,84 g. Nakon hlađenja paketi se zavare toplinski. Svaki čepić je sadržavao 40 mg aktivnog spoja.
Neposredno prije upotrebe, aktivni spoj otopljen u 10 mL sterilne vode, prebacuje se u 100 mL normalne slane otopine za infuziju, kod čega se dobije ukupni volumen od oko 110 mL. Otopina se daje kao intravenozna infuzija tijekom perioda od oko 30 minuta.
Biološki učinci
Bioiskoristivost
Izbor vrste za testiranje
Što se tiče bioiskoristivosti, rezultati testova na dvije različite vrste životinja, štakora i psa, razlikuju se obzirom na izmjerenu razinu bioiskoristivosti za jedan te isti spoj. Naše znanje, da je za ovaj tip spoja metabolizam jetre čimbenik s predominantnim značajem glede bioiskoristivosti, i da je slika metabolizma kod čovjeka potpuno slična onoj kod mužjaka štakora (sličnija od one kod ženke štakora i kod psa), navelo nas je na odabir mužjaka štakora kao najrelevantnije vrste, osobito obzirom na bioiskoristivost. Štoviše, rezultati testa bioiskoristivosti kod mužjaka štakora imaju tendenciju šireg "prostiranja" u usporedbi s rezultatima testa kod psa, i prema tome model kod mužjaka štakora dat će jasnije razlike u bioiskoristivosti među različitim spojevima. Izloženo na drugi način, može se očekivati da bioiskoristivost kako je testirana kod mužjaka štakora omogući bolju procjenu relativnih razlika kod čovjeka među različitim test spojevima u usporedbi s rezultatima testa dobivenim kada je upotrijebljen pas.
Utvrđivanje bioiskoristivosti
Za utvrđivanje bioiskoristivosti, osobine koja najviše krasi spoj prema ovom izumu, izračunava se količnik između površine pod plazma koncentracijom (AUC) krivulje koja prati intraduodenalno (id) davanje i intravenozno (iv) davanje kod štakora ili psa. Upotrijebljene su niske, terapijski relevantne doze. Ova metoda je znanstveno priznata kod utvrđivanja bioiskoristivosti (vidi na primjer: M. Rowland i T.N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2-go Izd., Lea & Febiger, London 1989, str. 42). Podaci i za štakora i za psa dati su u Tablici 3.
Model grubog razvrstavanja
Stoga što model bioiskoristivosti opisan gore zahtjeva vrijeme i rad, te veliki broj analiza plazme, upotrijebljen je i model grubog razvrstavanja, koji se temelji na relativnoj moći inhibicije lučenja kiseline (vidi na primjer: A. Goth, Medical Pharmacologv, 7-mo Izd., C.V. Mosby Company, Saint Louis 1974, str. 19). Prema tome, izračunat je omjer (nazvan "bioiskoristivost" u Tablici 3) između ED50 kod intravenoznog davanja i ED50 kod intraduodenalnog davanja. I ovi podaci su dati u Tablici 3.
Moć
Moć sprječavanja lučenja kiseline je mjerena kod mužjaka štakora i kod psa i kod intravenoznog i kod intraduodenalnog. Kada se gleda primjenljivost podataka životinjskog testa za moć datog spoja kod čovjeka, za taj tip spoja prema izumu, vjeruje se da će moć kod čovjeka odgovarati razini negdje između one izmjerene kod mužjaka štakora i one izmjerene kod psa. Podaci za dvije životinjske vrste su dati u Tablici 3.
Biološki testovi
Ihibicija lučenja želučane kiseline kod svijesnog mužjaka štakora.
Upotrijebljeni su mužjaci štakora vrste Sprague-Dawley. Oni su tretirani s kanuliranim fistulama u želudac (lumen) i u gornji dio duodenuma, radi skupljanja želučanih lučevina, odnosno davanja test tvari. Ostavljeno je četrnaest dana za oporavak nakon operacije prije nego se pristupilo testiranju.
Prije testova za lučevine životinjama je uskraćena hrana 20 sati, ali ne i voda. Želudac je višekratno ispran kroz želučanu kanulu, i dano je s.c. 6 mL Ringer-glukoze. Lučenje kiseline je izazvano infuzijom tijekom 3,5 sati (1,2 mL/h, s.c.) pentagastrina i karbahola (20 odnosno 110 nmol/kg h) tijekom kojeg vremena su želučane lučevine skupljane u 30 minutnim frakcijama. Test tvari ili nosač su davani iv ili id na 90 minuta nakon početka podražaja, u volumenu od 1 mL/kg. Uzorci želučanog soka su titrirani do pH 7,0 s NaOH, 0,1 mol/L, i količina kiseline je izračunata kao umnožak volumena titranta i koncentracije. Daljnja računanja su temeljena na skupini srednjih odgovora od 4-5 štakora. Količine kiseline tijekom perioda nakon davanja test tvari ili nosača izraženi su kao frakcijski odgovori, kod čega se uzima daje količina kiseline u periodu od 30 minuta prije davanja 1,0. Postotak inhibicije izračunat je iz frakcijskih odgovora test spoja i nosača. ED50-vrijednosti su dobivene grafičkom interpolacijom na log doza-odgovor krivuljama, ili procijenjene iz pojedinačnih doznih pokusa pretpostavljajući slične nagibe za sve doza-odgovor krivulje. Procjena bioiskoristivosti je dobivena izračunavanjem omjera ED50iv/ED50id. Navedeni rezultati se temelje na lučenju želučane kiseline tijekom drugog sata nakon davanja lijeka/nosača.
Bioiskoristivost kod mužjaka štakora.
Upotrijebljeni su odrasli mužjaci štakora Sprague-Dawley vrste.
Jedan dan prije opita, svi štakori su pripremljeni kanuliranjem lijeve karotidne arterije pod anestezijom. Štakori koji su upotrijebljeni za intravenozne opite, su također kanulirani u jugularnu venu (Ref. V. Popović i P. Popović, J. Appl. Physiol., 1960; 15, 727-728). Štakori upotrijebljeni za intraduodenalne opite također su kanulirani u gornji dio duodenuma. Kanule su izlazile na potiljku vrata. Štakori su smještani zasebno nakon operacije i nije im davana hrana, ali ne i voda, prije davanja test tvari. Iste doze (4 μmol/kg) davane su iv i id kao velike injekcije tijekom oko jedne minute (2 mL/kg).
Uzorci krvi (0,1-0,4 g) su uzimam ponavljajući iz karotidne arterije do 4 sata nakon date doze. Uzorci su smrznuti što je moguće prije do analize test spoja.
Površina pod koncentracijom krvi prema vremenskoj krivulji, AUC, određena je linearnim trapezoidalnim pravilom i ekstrapolirana na beskonačnost dijeljenjem posljednje određene koncentracije krvi s eliminacijskom konstantom brzine u krajnjoj fazi.
Sustavna bioiskoristivost (F%) prateći intraduodenalno davanje izračunata je kao
[image]
Inhibicija lučenja želučane kiseline i bioiskoristivost kod svjesnog psa.
Upotrijebljeni su psi vrste zečara bilo kojeg spola. Oni su tretirani duodenalnom fistulom radi davanja test spoja i nosača i kanulirani vertikularnom fistulom radi skupljanja želučanih izlučevina.
Prije testova lučenja, životinjama je uskraćena hrana 18 sati, ali je voda slobodno davana. Lučenje želučane kiseline je stimulirano 4-sata infuzijom histamin dihidroklorida (12 mL/sat) kod doze koja daje oko 80% individualnog maksimalnog odgovora lučenja, i želučani sok je skupljan u nizu 30 minutnih frakcija. Test tvar ili nosač su dati id ili iv 1 sat nakon početka histaminske infuzije, u volumenu od 0,5 mL/kg tjelesne težine. Kiselost uzorka želučanog soka je određena titracijom do pH 7,0, i izračunato je iskorištenje na kiselini. Iskorištenja kiseline u periodima skupljanja nakon davanja test tvari ili nosača su izražena kao frakcijski odgovori, uzimajući iskorištenje kiseline u frakciji koja prethodi davanju kao 1,0. Postotak inhibicije je izračunat iz frakcijskih odgovora izazvanih test spojem i nosačem. ED50-vrijednosti su dobivene grafičkom interpolacijom na logaritamskoj krivulji doza-odgovor, ili su procijenjena iz pojedinačnih doznih opita pretpostavljajući isti nagib krivulje doza-odgovor za sve test spojeve. Svi objavljeni rezultati su na temelju kiseline 2 sata nakon doziranja.
Uzeti su uzorci krvi radi analize koncentracija test spojeva u plazmi u intervalima do 3 sata nakon davanja. Plazma je odvojena i smrznuta tijekom 30 minuta nakon skupljanja. AUC (površina ispod krivulje koncentracija plazme-vrijeme), ekstrapolirana je do beskonačnog vremena, izračunata je linearnim trapezoidalnim pravilom. Sustavna bioiskoristivost (F%) nakon id davanja izračunata je kao 100 x (AUCid/AUCiv), nakon normalizacije AUC, ukoliko je potrebno, na istu dozu.
Kemijska stabilnost
Kemijska stabilnost različitih spojeva prema izumu praćena je kinetički kod niskih koncentracija na 37°C u vodenoj otopini pufera kod različitih vrijednosti pH. Rezultati u Tablici 3 pokazuju poluživot t1/2 na pH 7, to je period vremena nakon kojeg polovica količine originalnog spoja ostaje nepromijenjena.
Rezultati bioloških testova i testova stabilnosti
Tablica 3 daje pregled podataka testa korisnih za spoj prema izumu i strukturno srodnih spojeva iz stanja umijeća, vidi Ref. u Tablici 3, naime 5-fluor-2-{[(4-izopropoksi-2-piridinil)-metil]sulfinil}-lH-benzimidazola opisanog u EP 175 464. Kao što je vidljivo iz Tablice 3 spoj prema izumu ima visoku bioiskoristivost (F= 82% kod štakora), visoku moć (ED50iv = 1,2 μmol/kg, ED50id = 2,2 μmol/kg kod štakora) i visoku kemijsku stabilnost (t1/2 = 23 sata). Osim toga, razmatrajući osobinu koja najviše krasi spoj prema izumu, bioiskoristivost, spoj prema izumu ima znatno veću vrijednost (82% prema 31%) u usporedbi s onom za Ref. spoj i bolji je i u drugim osobinama (ED50iv = 1,8 μmol/kg, ED50id = 4,0 μmol/kg i t1/2 = 14 sati za Ref. spoj).
Tablica 3. Podaci biološkog testa i podaci stabilnosti
[image]
n.t. = nije testirano
1) Pas 1 1 μmol/kg daje 35% inhibicije
Pas 2 1 μmol/kg ne daje nikakav učinak
Pas 3 2 μmol/kg daje 98% inhibicije
Tako nikakva ED50 vrijednost nije mogla biti određena

Claims (17)

1. Spoj, naznačen time, što je 5-fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)-metil]sulfinil}-lH-benzimidazol i njegove fiziološki prihvatljive soli, i njegovi optički enantiomeri.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je natrijeva sol.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je magnezijeva sol.
4. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži kao aktivnu komponentu spoj prema zahtjevu 1.
5. Spoj kako je određen u zahtjevu 1, naznačen time, što se upotrebljava u terapiji.
6. Spojevi kako su određeni u zahtjevu 1, naznačeni time, što se upotrebljavaju u za sprječavanje lučenja želučane kiseline kod sisavaca i ljudi.
7. Spoj kako je određen u zahtjevu 1, naznačen time, što se upotrebljava u tretiranju gastrointestinalnih upalnih oboljenja kod sisavaca i ljudi.
8. Postupak za sprječavanje lučenja želučane kiseline davanjem sisavcima i ljudima, naznačen time, što je spoj kako je određen u zahtjevu 1.
9. Postupak za tretiranje gastrointestinalnih upalnih oboljenja kod sisavaca i ljudi, naznačen time, što se daje spoj kako je određeno u zahtjevu 1.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što se upotrebljava u proizvodnji lijekova za sprječavanje lučenja želučane kiseline kod sisavaca i ljudi.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što se upotrebljava za proizvodnju lijekova za tretiranje gastrointestinalnih upalnih oboljenja kod sisavaca i ljudi.
12. Postupak za pripravu spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, što je oksidacija 5-fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)-metil]-tio}-1H-benzimidazola, nakon čega se prema zahtjevu 1 i prema spoju ukoliko se želi prevede u sol ili u optički aktivni izomer.
13. Spoj, naznačen time, što je 4-ciklopropilmetoksi-2-metilpiridin-l-oksid.
14. Spoj, naznačen time, što je 2-acetoksimetil-4-ciklopropilmetoksi piridin.
15. Spoj, naznačen time, što je 4-ciklopropilmetoksi-2-hidroksimetil-piridin.
16. Spoj, naznačen time, što je 4-ciklopropilmetoksi-2-klormetil-piridin hidroklorid.
17. Spoj, naznačen time, što je 5-fluor-2-{[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)-metil]-tio}-1H-benzimidazol.
HR920831A 1988-12-22 1992-10-02 New therapeutically active compound and a process for the preparation eof HRP920831A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19888804629A SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 New therapeutically active compounds
YU242689A YU46806B (sh) 1988-12-22 1989-12-21 5-FLUORO-2-//(4-CIKLOPROPILMETOKSI-2-PIRINIDIL)METILSULFINIL/1h-BENZIMODAZOL I POSTUPAK ZA NJEGOVO DOBIJANJE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP920831A2 true HRP920831A2 (en) 1995-12-31

Family

ID=20374310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR920831A HRP920831A2 (en) 1988-12-22 1992-10-02 New therapeutically active compound and a process for the preparation eof

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5008278A (hr)
EP (1) EP0449940B1 (hr)
JP (1) JP2793906B2 (hr)
KR (1) KR910700249A (hr)
CN (1) CN1028231C (hr)
AR (1) AR248136A1 (hr)
AT (1) ATE127799T1 (hr)
AU (1) AU634741B2 (hr)
BG (1) BG60102A3 (hr)
CA (1) CA2005986C (hr)
DD (2) DD296078A5 (hr)
DE (1) DE68924273T2 (hr)
DK (1) DK170800B1 (hr)
EG (1) EG19303A (hr)
FI (2) FI913035A0 (hr)
GR (1) GR1002252B (hr)
HR (1) HRP920831A2 (hr)
HU (2) HU205926B (hr)
IE (1) IE894048L (hr)
IL (1) IL92798A0 (hr)
LT (2) LT3914B (hr)
LV (1) LV10187B (hr)
NZ (1) NZ231872A (hr)
PH (1) PH27400A (hr)
PL (1) PL161150B1 (hr)
PT (1) PT92648B (hr)
RO (1) RO110494B1 (hr)
RU (2) RU2073676C1 (hr)
SE (1) SE8804629D0 (hr)
WO (1) WO1990006925A1 (hr)
YU (1) YU46806B (hr)
ZA (2) ZA899794B (hr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006097A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 Merck & Co., Inc. Novel process for the preparation of anti-ulcer agents
TNSN95063A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux benzimidazoles substitues
HUT75775A (en) * 1994-07-08 1997-05-28 Astra Ab Medicament with multiple unit tablated dosage form containing omeprazole
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
DE19758573C2 (de) * 1997-11-26 2001-03-01 Implex Hear Tech Ag Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon
CA2298823C (en) * 1998-04-20 2011-06-07 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
JP4081273B2 (ja) 1999-10-20 2008-04-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール系化合物安定化方法
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2531566C (en) * 2003-07-18 2013-05-07 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
MXPA06000529A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas.
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1708684A2 (en) 2003-09-26 2006-10-11 Alza Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
SG176724A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
EA028049B1 (ru) 2011-12-28 2017-10-31 Поузен Инк. Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US428098A (en) 1890-05-20 Electric railway
US727150A (en) 1902-06-18 1903-05-05 Peter Paul Keller Adjustable hanger for incandescent lamps.
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (hr) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3215503A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Zängl GmbH, 8000 München Elektrisch beheiztes schneidgeraet
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
JPS6261978A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
JPH0676323B2 (ja) * 1987-08-28 1994-09-28 東京田辺製薬株式会社 抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
LT3980B (en) 1996-06-25
ZA899795B (en) 1990-08-29
YU242689A (en) 1991-04-30
ATE127799T1 (de) 1995-09-15
JP2793906B2 (ja) 1998-09-03
PL161150B1 (en) 1993-05-31
EG19303A (en) 1994-11-30
AU634741B2 (en) 1993-03-04
WO1990006925A1 (en) 1990-06-28
PH27400A (en) 1993-06-21
FI954768A (fi) 1995-10-06
YU46806B (sh) 1994-06-10
RO110494B1 (ro) 1996-01-30
EP0449940A1 (en) 1991-10-09
IE894048L (en) 1990-06-22
CN1043713A (zh) 1990-07-11
HU205926B (en) 1992-07-28
LT3914B (en) 1996-04-25
CN1028231C (zh) 1995-04-19
IL92798A0 (en) 1990-09-17
LTIP1726A (en) 1995-07-25
BG60102A3 (en) 1993-10-15
NZ231872A (en) 1992-03-26
GR890100838A (el) 1991-03-15
RU2042673C1 (ru) 1995-08-27
US5008278A (en) 1991-04-16
SE8804629A (hr) 1988-12-22
AU4817590A (en) 1990-07-10
FI954768A0 (fi) 1995-10-06
DD296078A5 (de) 1991-11-21
CA2005986A1 (en) 1990-06-22
PT92648A (pt) 1990-06-29
ZA899794B (en) 1990-08-29
GR1002252B (en) 1996-04-23
DE68924273T2 (de) 1996-02-15
KR910700249A (ko) 1991-03-14
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22
FI913035A0 (fi) 1991-06-20
HU901084D0 (en) 1991-09-30
RU2073676C1 (ru) 1997-02-20
AR248136A1 (es) 1995-06-30
EP0449940B1 (en) 1995-09-13
US5039808A (en) 1991-08-13
JPH04502461A (ja) 1992-05-07
HUT57202A (en) 1991-11-28
PT92648B (pt) 1995-09-12
LV10187A (lv) 1994-10-20
DK122291A (da) 1991-06-24
DD296079A5 (de) 1991-11-21
HU205927B (en) 1992-07-28
DK122291D0 (da) 1991-06-21
CA2005986C (en) 1999-08-03
LTIP1721A (en) 1995-07-25
LV10187B (en) 1995-04-20
DE68924273D1 (de) 1995-10-19
DK170800B1 (da) 1996-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP920831A2 (en) New therapeutically active compound and a process for the preparation eof
EP0593463B1 (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
AU636866B2 (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation
US5025024A (en) Therapeutically active fluoro-substituted compound

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected