HU205927B - Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU205927B
HU205927B HU901095A HU109590A HU205927B HU 205927 B HU205927 B HU 205927B HU 901095 A HU901095 A HU 901095A HU 109590 A HU109590 A HU 109590A HU 205927 B HU205927 B HU 205927B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
fluoro
methoxy
sulfinyl
benzimidazole
Prior art date
Application number
HU901095A
Other languages
English (en)
Inventor
Arne Elof Braendstroem
Per Lennart Lindberg
Gunnel Elisabeth Sunden
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HU205927B publication Critical patent/HU205927B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az exogén vagy endogén módon stimulált gyomorsav-kiválasztást inhibiáló, és így gyomorfekély megelőzésére és kezelésére használható új 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridnil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol és bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyület emlősök ezen belül az ember - emésztőszervi gyulladásos és gyomorsavval kapcsolatos betegségei, mint gastritis, gyomorfekély, nyombélfekély, reflux esophagitis és Zollinger-Ellison szindróma megelőzésére és kezelésére használható. Ezen túlmenően a vegyület olyan egyéb emésztőszervi rendellenességek kezelésére is használható, ahol gyomorkiválasztás elleni hatás kívánatos, például gastrinomás betegek és akut, felső emésztőszervi vérzésben szenvedő betegek esetében. Használható továbbá intenzív kezelés és operáció előtti vagy utáni kezelés alatt álló betegeknél a savaspiráció és stressz okozta fekélyesedés megelőzésére. A találmány szerinti vegyület emlősök - ezen belül az ember - gyulladásos állapotainak, különösen lysozymális enzimekkel kapcsolatos állapotainak kezelésére vagy prophylaxisára is használható. Specifikusan említhető állapotok itt a rheumatoid arthritis és a köszvény, A vegyület csontanyagcsere-zavarokkal kapcsolatos betegségek kezelésére, valamint glaucoma kezelésére is hasznos lehet.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány célja olyan vegyület szolgáltatása, amelynek nagy a biológiailag hasznosítható hányada. Ezalatt a vegyület beadott dózisának azon törtrészét vagy százalékát értjük, amely változatlanul szívódik fel a szisztémás vérbe.
A találmány szerinti vegyületnek semleges pH-n nagy kell legyen a stabilitása is és nagy kell legyen a gyomorsav-kiválasztásra gyakorolt inhibiáló potenciálja is. A potenciált itt az ED50 értékként definiáljuk.
Gyomorsav-kiválasztás inhibiálásra szánt benzimidazol-származékokat számos szabadalmi leírás ír le. Ezek közül megemlíthetők a GB 1 500 043, GB I 525 958, US 4 182 766, US 4 255 431, US 4 599 347, EP 124 495, US 4 555 518, US 4 727 150, US 4 628 098, EP 208 452 szabadalmi leírások, valamint a 87-294 449/42 sz. Derwent-kivonat. Speciális emésztőszervi gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló benzimidazol származékokat ír le az US 4 539 465 sz. szabadalmi leírás.
A fentiek szerint, az eddigiekben leírt vegyületek hatásos savkiválasztás-inhibitorok és így hasznos fekély elleni vegyületek. Az ilyen típusú gyógyszerek hasznosságának további növelésére kívánatos, hogy nagyobb legyen a biológiailag hasznosítható hányaduk, de mégis nagy gyomorsavkiválasztás-gátló potenciáljuk és semleges pH-η nagy kémiai stabilitásuk legyen.
Ismertté vált, hogy a vizsgált 2-[(2-piridil-metíl)szulfinil]-lH-benzimidazolok biológiailag hasznosítható hányad, valamint potenciál és stabilitás tekinteté2 ' Ί'-U C' <7'7707|-U7 7 ;
ben nagy különbségeket mutatnak, és nehéz olyan vegyületeket találni, melyek mindhárom előnyös tulajdonsággal rendelkeznek. A korábbi szakmai tapasztalat nem ad eligazítást abban a tekintetben, hogy miképpen lehet a tulajdonságok ilyen kombinációjával rendelkező vegyületeket előállítani.
Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületnek kimagaslóan nagy a biológiailag hasznosítható hányada, mégis igen hatásos índhibitora a gyomorsav-kiválasztásnak és nagy a kémiai stabilitása oldatban, semleges pH-nál. Ily módon a találmány szerinti vegyület emlősöknél, ezen belül embernél a fent említett indikációk esetén használható.
A találmány szerint előállított vegyületek a 4-fluor2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol [(I) vegyület], valamint ennek szervetlen bázisokkal alkotott fiziológiásán elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületnek a kénatomja aszimmetriás centrum, az tehát két optikai izomer (enantiomer) alakban létezik.
A találmány szerinti vegyület a következő módszerrel állítható elő:
4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-tio}-lHbenzimidazol [(II) vegyület] oxidálásával, ami a találmány szerinti vegyületet szolgáltatja. Az oxidáció oxidálószer, mint salétromsav, hidrogén-peroxid (adott esetben vanádiumvegyületek jelenlétében), persavak, perészterek, ózon, dinitrogén-tetroxid, jodoobenzol, Nhalogénezett szukcinimíd, l-klór-benzotriazol, terc-butil-hipoklorit, diazabiciklo(2,2,2)oktán-bromid komplex, nátrium-metaperjodát, szeléndioxid, mangándioxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát, bróm, klór és szulfurilklorid felhasználásával végezhető. Az oxidáció általában oldószerben, mint halogénezett szénhidrogénekben, alkoholokban, éterekben, ketonokban történik.
Az oxidáció enzimatikusan, valamely oxidáló enzim felhasználásával vagy mikrobiotikusan, valamely alkalmas mikroorganizmus felhasználásával is végezhető.
Az eljárási körülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti vegyületet semleges alakban vagy sóformában kapjuk meg. Mind a szabad vegyidet, mind annak szervetlen bázisokkal alkotott sói előállítása a jelen találmány tárgyát képezik. így bázikus, semleges vagy vegyes sók csakúgy, mint hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátok előállíthatók.
A találmány szerinti vegyület alkálisói lehetnek például a Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, és N+(R4) - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - kationnal képezett sók. Előnyösek a Na+, Ca2+ és Mg2+ kationokkal képezett sók. Különösen előnyösek a Na+ és Mg2+ kationokkal képezett sók. Az ilyen sók úgy állíthatók elő, hogy a vegyületet valamely, a kívánt kationt szolgáltató bázissal reagáltatjuk.
Ilyen kationokat szolgáltató bázisokra és a reakciókörülményekre vonatkozó példákat az alábbiakban adunk meg.
a) A Li+, Na+ vagy K+ katinonos sókat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet vizes vagy nem vizes közegben LiOH-dal, NaOH-dal vagy KOH1
HU 205 927 Β dal kezeljük vagy nem vizes közegben LiNH2-dal, NaNH2-dal, KNH2-dal vagy LiOR, LiNR2, NaOR, NaNR, KOR vagy KNR2 általános képletű - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vegyülettel kezeljük.
b) Az olyan sókat, amelyekben a kation Mg2+ vagy i, Ca2+-ion, úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet Mg(OR)2, Ca(OR)2 általános képletű - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vegyülettel v vagy CaH2-del nem vizes oldószerben, mint valamely alkoholban (csak az alkoholátok esetében) vagy valamely éterben, mint tetrahidrofuránban kezeljük.
A nyert racemátok a tiszta enantiomerekké választhatók szét. Ez a szokásos módszerekkel, például diasztereomer sókból kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással végezhető.
A kiindulási anyagok ismert eljárásokkal állíthatók elő.
Klinikai használat céljára a találmány szerinti vegyületet orális, rektális, parenterális vagy egyéb adagolási módra alkalmas gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. A gyógyszerkészítmény a találmány szerinti vegyületet valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinált formában tartalmazza. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer vagy kapszula. E gyógyszerkészítmények előállítása a találmány további tárgyát képezi. A hatóanyag-tartalom általában a készítmény 0,1-95 tömeg%-a, parenterális adagolás céljára szolgáló készítményeknél 0,2-20 tömeg%-a, és orális adagolásra szolgáló készítményeknél 1-50 tömeg%-a.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan adagolandó dózisegységeinek előállítására a kiválasztott vegyület szilárd, por alakú hordozóanyaggal, mint laktózzal, szacharózzal, szoibitollal, mannitollal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy egyéb alkalmas hordozóanyaggal, stabilizáló-anyagokkal, mint alkalikus vegyületekkel, például nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-karbonáttal, -hidroxiddal vagy -oxiddal és hasonló vegyületekkel, valamint kenőanyagokkal, mint magnézium-sztearáttal, * kalcium-sztearáttal, nátrium-sztearil-fumaráttal és polietilén-glikol viaszokkal keverhető össze. A keveréket f azután granulátummá dolgozzuk fel vagy tablettákká sajtoljuk. A granulák és tabletták külső bevonattal láthatók el, amely a hatóanyagot megvédi a sav-katalizált lebomlástól mindaddig, amíg a dózisforma a gyomorban marad. A bevonatanyagot a gyógyszerészetileg elfogadható bevonóanyagok közül választjuk ki, az lehet például méhviasz, sellak vagy anionos filmképző polimer, mint cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, részlegesen metilészterezett metakrilsav-polimer és hasonlók, amennyiben ez alkalmas lágyítószemel kombinálva előnyös. A bevonóanyaghoz különféle színezékek adhatók abból a célból, hogy a különböző hatóanyagot vagy különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy granulumok egymástól megkülönböztethetők legyenek.
Lágy zselatin kapszulák előállíthatók a találmány szerinti vegyületet, növényi olajat, zsírt vagy lágy zselatin kapszulákhoz alkalmas egyéb hordozóanyagot tartalmazó keverékekből. A lágy zselatin kapszulák elláthatók a fentiekben említett külső bevonattal is. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granulumait vagy külső bevonattal ellátott granulumait tartalmazhatják, Kemény zselatin kapszulák tartalmazhatják az aktív vegyület szilárd, porított hordozóanyaggal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, mannitollal, bur10 gonyákeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal képezett kombinációit is. A kemény zselatin kapszulák szintén elláthatók a fentiekben leírt bevonatokkal.
A rektális adagolásra szolgáló dózisegységek kúpok alakjában készíthetők, amelyek a hatóanyagot semleges bázissal képezett keverék alakjában tartalmazzák vagy rektális zselatin kapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal, paraffinolajjal vagy egyéb, e célra alkalmas hordozóanyaggal képezett ke20 verék alakjában tartalmazzák. Előállíthatók készre gyártott mikroenemák alakjában is vagy olyan, száraz mikroenema receptúrák alakjában, melyeket adagolás előtt alkalmas oldószerrel kell megfelelő formára hozni.
Orális adagolásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók alakjában állíthatók elő. Ezek például 0,2-20 tömeg% hatóanyagot, valamint cukrot vagy cukoralkoholokat és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és/vagy polietilén-glikol elegyet tartal30 maznak. Kívánt esetben e folyékony készítmények színező-, ízesítőszereket, szacharint és karboxi-metil-cellulózt vagy egyéb sűrűsítőszert tartalmazhatnak. Orális adagolásra szánt folyékony készítmények alkalmas oldószerben használat előtt feloldandó száraz por alakjá35 bán is készíthetők.
Parenterális adagolásra szolgáló oldatok úgy készíthetők, hogy a találmány szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben oldjuk, előnyösen 0,1-10 tömeg%-os koncentrációban. Ezek az oldatok stabilizálószereket és pufferolószereket is tartalmazhatnak és különböző dózisegységű ampullákba vagy üvegekbe szerelhetők ki. Parenterális adagolásra szánt oldatok a felhasználás előtt alkalmas oldószerrel feloldható száraz készítmény alakjában is előállíthatok.
A hatóanyag tipikus napi dózisa különböző tényezőktől, mint például a beteg egyéni igényétől, az adagolás módjától és a betegségtől függ. Az orális és parenterális dózis általában 5-500 mg hatóanyag/nap.
A találmányt a következő példák szemléltetik:
7. példa
4-Fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}1 H-benzimidazol előállítása
1,31 g (0,0045 mól) 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridi55 nil)-metil]-tio}-lH-benzimidazolt 60 ml metilén-kloridban oldottunk. Hozzáadtuk 0,76 g (0,0090 mól) NaHCO3 10 ml vízzel készült oldatát és az elegyet +2 °C-ra hűtöttük. Ezután 10 ml metilén-kloridban oldott 1,64 g (0,0045 mól) m-klór-perbenzoesavat ad60 tünk hozzá keverés közben cseppenként.
HU 205 927 B
A keverést 2 °C-on 15 percig folytattuk. Elválasztás után a szerves réteget 2x25 ml 0,20 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldaítal extraháltuk. Az egyesített vizes oldatokat 0,1 mólos hidrogén-klorid-oldattal 100 ml metilén-klorid jelenlétében pH = 7-8-ra semlegesítettük. Elválasztás után a vizes réteget inetilén-kloriddal extraháltuk, és az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldatot bepároltuk és a címben nevezett vegyület 1,06 g-ját kaptuk (kitermelés: 77%). A végtermék NMR-spektrum adatait az alábbiakban adjuk meg.
2. példa
4-Fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinilFmetil]-szulfinil}1 H-benzimidazol-nátriumsó előállítása g (16,3 mmól) 100 ml diklór-metánban oldott 4fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metilJ-szulfinil}-lHbenzimidazolt és 100 ml vízben oldott 0,64 g (16 mmól) nátrium-hidroxidot elválasztótólcsérbe töltöttük. Az elegyet az egyensúly beálltáig ráztuk, majd az oldószeres fázist elválasztottuk. A vizes oldatot 2x25 ml diklór-metánnal mostuk, majd fagyasztással szárítottuk. A maradékot etil-acetát/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítottuk. Kitermelés: 4,7 g (89%) címben nevezett vegyület. Az NMR-spektrum adatokat az alábbiakban adjuk meg.
/. táblázat
Példa Oldószer NMR-spektrum adatok, delta ppm
1. CDC13 (500 MHz) 3,65 (s,3H), 4,55 (d, 1H). 4,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,05 (dd, IH), 7.25 (dt. 1H), 7,3-7,4 (b, IH), 8,35 (d, IH)
2. D2O δ (D2O, 4,82) (300 MHz) 3,44 (s,3H), 4,63 (d, 1H),4,73 (d, lH),6,40(s, IH), 6,79 (ni, lH),6,94(m, IH), 7,14 (in, IH), 7,48 (d, IH), 8,24 (d, IH)
A közbenső termékek előállítása
1.1. példa
4-Fluor-2-merkapto-1 H-benzimidazol előállítása
1,6 g (12,7 mmól) l,2-diamino-3-fluor-benzolt cs
2,64 g (16,5 mmól) kálium-etil-xantogenátot 25 ml etanolban és 6 ml vízben oldottunk. Az elegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, majd rotációs bepárlóberendezésben bepároltuk. 20 1 vizet adtunk hozzá és az oldatot 2 mólos sósavval megsavanyítottuk. A csapadékot leszűrtük és megszárítottuk. Ily módon a címben nevezett vegyület 1,23 g-ját kaptuk (kitermelés: 58%). Az NMR-spektrum adatokat az alábbiakban adjuk meg.
1.2. példa
A kiindulást anyagként használt 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-ntetil]-tio}-1H-benzimidazol előállítása
1,15 g (0,0068 mól) 4-fluor-2-inerkapto-l H-benzimidazol 60 ml metanollal készült oldatához 3 ml víz4 ben oldott 0,54 g (0,014 mól) nátrium-hidroxidot, valamint 20 ml metanolban oldott 1,32 g (0,0068 mól) 4metoxi-2-klórmetiI-piridin-hidrokloridot adtunk, a megadott sorrendben. Az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, majd az oldatot bepároltuk. A maradékot metilén-klorid-víz elegygyel ráztuk ki. Elválasztás után a szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Olajat kaptunk, amelyet 50 g szilikagélen 1%-os metilén-kloridos metanol eluenssel tisztítottunk. Ily módon a címben nevezett vegyület 1,35 g-ját kaptuk (kitermelés: 69%). A termék NMR-spektrum adatait az alábbiakban adjuk meg.
II. táblázat
Példa Oldószer NMR-spektrum adatok delta, ppm (500 MHz)
1.1 DMSO 6,95 (d, IH), 7,00 (dd, IH), 7,10 (dt, IH)
1.2 CDCI3 3,90 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H)6,9O (d, IH), 6,90(dd, IH), 7,10 (dt, IH), 7,2-7,4 (b, lH),8,50(d, IH)
A következő receptúrák a találmány szerinti vegyületet mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket szemléltetik.
Szirup
Térfogata 1 vegyes% hatóanyagot tartalmazó szirupot állítottunk elő a következő komponensekből:
1. példa szerinti vegyület 1,0 g
cukor, por 30,0 g
szacharin 0,6 g
glicerin 5,0 g
ízesítőszer 0,05 g
etanol 96 %-os 5,0 g
desztillált víz ad 100 ml
A cukrot és szacharint 60 ml meleg vízben oldottuk.
Lehűlés után a cukoroldathoz és glicerinhez adtuk az aktív vegyületet, továbbá az ízesítőszerek etanolos oldatát. Az elegyet vízzel 100 ml végső térfogatra töltöttük fel.
Külső bevonattal ellátott tabletták mg aktív vegyületet tartalmazó, külső bevonattal ellátott tablettákat a következő komponensekből állítottunk elő:
1.1. példa szerinti vegyület 500 g
magnéziumsó alakjában
laktóz 700 g
metil-cellulóz 6g
polivinii-pirrolidon, 50 g
térhálósított
magnézium-sztearát 15 g
nátrium-karbonát 6g
desztillált víz szükség szerint
II. cellulóz-acetát-ftalát 200g
cetilalkohol 15 g
izopropanol 2000 g
metilén-klorid 2000g
HU 205 927 Β
1. Az 1, példa szerinti por alakú vegyületet laktózzal kevertük össze és metil-cellulóz, valamint nátrium-karbonát vizes oldatával granuláltuk. A nedves masszát szitán törtük át és a granulátumot szekrényben megszárítottuk. Szárítás után a granulátumot polivinil-pirrolidonnal és magnézi um-sztearáttal kevertük össze. A száraz keveréket (10 000 db) egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoltuk egy 7 mm szerszámátmérőjű tablettázógépen.
II. Az I. alatti tablettákra Accela Cota® Manesty Coating berendezésben cellulóz-acetát-ftalát és cetilalkohol izopropanol/metilén-klorid oldószeres oldatát permeteztük. 110 mg végső tömegű tablattákat kaptunk.
Intravénás adagolásra szolgáló oldat mg hatóanyag/ml tartalmú intravénás használatra szolgáló parenterális készítményt állítottunk elő a következő komponensekből:
2. példa szerinti vegyület 4 g steril víz ad 1000 ml
Az aktív vegyületet vízben oldottuk 1000 ml végső térfogatra. Az oldatot 0,22 μτη-es szűrőn szűrtük át és azonnal 10 ml-es steril ampullákba töltöttük. Az ampullákat lezártuk.
Kapszulák mg aktív vegyületet tartalmazó kapszulákat állítottunk elő a következő komponensekből:
1. példa szerinti aktív vegyület 300 g
laktóz 700 g
mikrokristályos cellulóz 40g
hidroxi-propil-cellulőz, alacsony he-
lyettesítési fokú 62 g
dinátrium-hidrogén-foszfát 2g
tisztított víz szükség szerint
Az aktív vegyületet összekevertük a száraz kompo-
nensekkel és dinátrium-hidrogén-foszfát oldattal granuláltuk. A nedves masszát extruderen engedtük át és örvényágyas szárítóberendezésben formáztuk gömb alakú szemcsékké, majd szárítottuk.
A fenti szemcsék 500 g-ját előbb 30 g hidroxipropil metil-cellulóz 750 g vízzel készült oldatával vontuk be örvényágyas bevonóberendezésben. Szárítás után a szemcséket egy második, alábbi összetételű bevonattal vontuk be.
Bevonatoldat:
hidroxi-propil-metil-cellulóz-fitalát 70 g
cetilalkohol 4g
aceton 200 g
etanol 600 g
A végső bevonattal ellátott szemcséket kapszulákba
töltöttük.
Kúpok
Kúpokat készítettünk a következő komponensekből lehegesztéses eljárással. Minden kúp 40 mg aktív vegyületet tartalmazott.
1. példa szerinti vegyület 4g
Witepsol H-l 5 180 g
Az aktív vegyületet 41 °C hőmérsékleten homogénen összekevertük a Witepsol Η-15-tel. A megolvadt masszát előre gyártott kúpcsomagoló eszközökbe töltöttük, a kúpok nettó tömege 1,84 g volt. Lehűlés után a csomagolóeszközöket hóimpulzussal lehegesztettük. Minden kúp 40 mg aktív vegyületet tartalmazott.
Biológiai hatások
Biológiailag hasznosítható hányad 10 A kísérleti állatfajták kiválasztása
Két különböző állatfajtán, nevezetesen patkányokon és kutyákon végzett kísérletek eredményei ugyanazon vegyület biológiailag hasznosítható hányada tekintetében egymástól különböznek. Véleményünk szerint a biológiailag hasznosítható hányad vizsgálatának céljára a patkány a megfelelőbb fajta. Ezt azon véleményünkre alapozzuk, hogy a biológiailag hasznosítható hányadra legnagyobb befolyása a máj anyagcseréjének van, és arra, hogy ezen típusú vegyületek májanyag20 cseréje az embernél meglehetősen hasonló a hím patkányokéhoz (inkább, mint a nőstény patkányokéhoz vagy kutyákéhoz). Ezen túlmenően a hím patkányok biológiai hasznosítási hányadának vizsgálati eredményei szélesebb „terülést” mutatnak, mint a kutyák vizs25 gálát! eredményei, és ily módon a hím patkány modell világosabb különbségeket mutat a különböző vegyületek biológiai hasznosítási hányada tekintetében. Más szóval, a hím patkányokon végzett biohasznosításihányad-vizsgálatok az embernél várhatóan a különböző vizsgált vegyületek közötti relatív különbségek jobb értékelését teszik lehetővé, mint az ugyanazon vegyületekkel kutyákon végzett vizsgálatok.
A biológiailag hasznosítható hányad meghatározása A biológiailag hasznosítható hányadot úgy határoz35 zuk meg, hogy kiszámítjuk a plazmakoncentráció (AUV)-görbe alatti területek hányadosát azután, hogy a patkánynak vagy kutyának intraduodenálisan (id) és intravénásán (iv) hatóanyagot adtunk be. Kis, terápiásán releváns dózisokat használtunk. Ezt a módszert tudományosan alkalmasnak tartják a biohasznosítási hányad meghatározására (lásd például: M. Rowland és T. N, Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2. kiad., Lea & Febiger kiad., London, 1989, 42. oldal). A patkányon és kutyán mért adatokat á III. táblázat tartalmazza.
Durva szűrési modell
Minthogy a fenti biológiai hasznosítási modell időés munkaigényes és nagyszámú plazmaanalízist tesz szükségessé, egy durva szűrési modellt is használtunk, amely a savkiválasztást inbibiáló relatív potenciálon alapszik (lásd például: A. Goth, Medical Pharmacology, 7. kiad., C. V. Mosby Company kiad., Saint Louis, 1974, 19. old.). így kiszámítottuk az intravénás adagolás utáni ED50 és az intraduodenális adagolás utáni EDjq értékek hányadosát is (amelyet a III. táblázat biohasznosításként tüntet fel). AIII. táblázat ezeket az értékeket is tartalmazza.
Potenciál
A savkiválasztás-gátló potenciált hím patkányoknál
HU 205 927 Β és kutyáknál mind intravénásán, mind intraduodenálisan megmértük. Ami azt illeti, hogy adott vegyület állatkísérletekkel meghatározott potenciálja mennyiben felel meg e vegyület emberi szervezetben tanúsított potenciáljának, úgy véljük, hogy az emberi szervezetben mutatott potenciál valahol a hím patkányokon és kutyákon mért potenciál között van, A két állatfajtára vonatkozó potenciálértékeket a III. táblázatban adjuk meg.
Biológiai vizsgálatok
Éber hím patkányok gyomorsav-kiválasztásának gátlása,
Sprague-Dawley törzsből származó hím patkányokat használtunk. Ezeket gyomrukban (lumen) és a duodenum felső részében elhelyezett, a gyomorváladék összegyűjtésére és a vizsgálati anyagok beadagolására szolgáló kanülözött fisztulákkal láttuk el. Az állatokat sebészeti beavatkozás után 14 napig pihentettük a vizsgálat megkezdése előtt.
A kiválasztási vizsgálat előtt az állatok 20 órán át táplálékot nem, vizet azonban kaptak. A gyomrot a gyomorkanülön keresztül ismételten kimostuk és se. 6 ml Ringer-Glukóz oldatot adtunk be. A savkiválasztást 3,5 órás (1,2 ml/óra se.) pentagastrin és carbachol (20, illetve 110 mmól/kg óra) infúzióval stimuláltuk, mely idő alatt 30 percenként gyomomedvfrakciókat gyűjtöttünk. A stimulálás megindítását követő 90. percben a vizsgálati anyagot vagy hordozót iv-an vagy id-an 1 ml/kg mennyiségben beadtuk. A gyomomedvmintákat 0,1 mól/liter koncentráció nátrium-hidroxiddal pH = 7-re titráltuk meg, a titrálóoldat térfogatából és koncentrációjából a savkitermelést kiszámítottuk. A további számítások 4-5 patkányból álló csoportok átlagértékein alapszanak.
A vizsgálati anyagok vagy hordozó beadása után periódusokban bekövetkezett savkitermelést törtrészekben fejeztük ki oly módon, hogy a beadást 30 perccel megelőző savkitermelést vettük 1,0-nek, Az inhibíció százalékát a vizsgálati vegyület és hordozó által előidézett savkitermelés-csökkenésből számítottuk ki. Az ED50 értékeket a lóg dózis-válasz görbék grafikus interpolálásával vagy egy dózisos kísérletekből számítottuk ki annak feltételezésével, hogy minden vizsgált vegyületnél a dózis-válasz görbe meredeksége azonos. A biohasznosítási hányadot az ED5q ív/ED50 id viszony kiszámításával határoztuk meg. A közölt értékek a gyógyszer/hordozó beadás után 2 órával mért gyomorsav-kiválasztásra vonatkoznak.
A hím patkányok biológiai hasznosítása
Sprague-Dawley törzsbeli, felnőtt hím patkányokat használtunk. A kísérleteket megelőző egyik napon minden patkány bal oldali carotid artériájába kanült építettünk be altatás alatt. Az intravénás kísérletekhez használt patkányokat nyaki vénájukban is megkanülöztük (V. Popovics és P. Popovics, J. Apll, Physiol. 1960; 15., 727-728. old.). Az intraduodenális kísérletekhez használt patkányokat duodenumuk felső részén szintén megkanülöztük. A kanülöket a nyak hátsó részén vezettük ki. A sebészeti beavatkozás után az állatokat egyedenként helyeztük cl ketrecben, és a vizsgálati anyagok beadása előtt táplálékot nem, de vizet kaptak. Ugyanazt a dózist (4 μιηόΐ/kg) adtuk be iv-an és id-an kb. egy perc alatt 2 ml/kg adagban.
A dózis beadása után a carotid artériából 4 óráig terjedő időközökben ismételten vérmintákat vettünk. A mintákat a lehető legrövidebb idő alatt lefagyasztottuk a vizsgált vegyülettartalom meghatározásáig.
Az idő-vérkoncentráció görbe alatti AUC-területet a lineáris trapezoidális szabállyal határoztuk meg és végtelenre extrapoláltuk oly módon, hogy a meghatározott legutolsó vérkoncentrációt elosztottuk az utolsó fázis eliminálási sebességi állandójával. Az intraduodenális adagolás utáni szisztémiás biológiailag hasznosítható hányadot (F%) az alábbi képlettel számítottuk ki:
Gyomorsav-kiválasztás gátlása és biohasznosítás éber kutyákon.
Mindkét nembeli Harrier törzsbe tartozó kutyákat használtunk.
Az állatokat a vizsgálati anyagok vagy hordozó beadására duodenális fisztulával és a gyomomedvek gyűjtésére kanülözött vertikuláris fisztulával láttuk el.
A kiválasztási vizsgálatok előtt az állatokat kb. 18 órán át éheztettük, de vizet szabadon ihattak. A gyomorsav-kiválasztást 4 órás hisztamin-dihidroklorid (12 ml/óra) infúzióval stimuláltuk olyan dózissal, amely az egyedi maximális kiválasztási válasz legalább 80%-át idézi elő, és a gyomomedvet egymás utáni 30 perces frakciókban gyűjtöttük össze. A vizsgálati anyagot vagy hordozót id-an vagy iv-an a hisztamin infúzió megindítása után 1 órával adtuk be, 0,5 ml/kg testsúly mennyiségben. A gyomomedvminták savtartalmát pH = 7-re végzett titrálással határoztuk meg és kiszámítottuk a savkitermeiést. A savkitermelést az egyes gyűjtési periódusokban törtrészben fejeztük ki, és a vizsgálati anyagok beadása előtti frakcióban mért savkitermelést vettük 1,0-nek. Az inhibíció százalékát a vizsgálati vegyület és hordozó által előidézett savkitermelés-csökkentésből számítottuk ki. Az ED50 értékeket a lóg dózis-válasz görbék grafikus interpolálásával vagy egydózisos kísérletekből számítottuk ki annak feltételezése mellett, hogy minden vizsgált vegyületnél a dózis-válasz görbe meredeksége azonos. Minden közölt eredmény a beadás után 2 órával mért savkitermelésre vonatkozik. A plazmavizsgálati anyag koncentrációjának meghatározására a vérmintákat a beadás után 3 óráig terjedő időszakonként vettük. A plazmát elválasztottuk és a begyűjtést követő 30 percen belül lefagyasztottuk. A végtelen időre extrapolált AUC-értéket a lineáris trapezoidális szabály szerint számítottuk ki. Az id-beadás utáni szisztémiás biológiailag hasznosítható hányadot (F%) a 100x(AUCid/AUCiv) képlet alapján számítottuk ki.
HU
Kémiai stabilitás
A találmány szerinti különböző vegyületek kémiai stabilitását alacsony koncentrációnál kinetikailag követtük 37 °C-on vizes pufferoldatban, különböző pHértékeknél. A ΙΠ. táblázat adatai a felezési időt (t 1/2) tüntetik fel, vagyis azt az időtartamot, melynek eltelte után az eredeti vegyületmennyiség fele változatlanul megmarad.
A biológiai és stabilitási vizsgálatok eredményei
AIII. táblázat a találmány szerinti vegyület és egy ahhoz szerkezetileg közel álló, technika állása szerinti (a III. táblázatban „Ref.”-ként feltüntetett) vegyület, nevezetesen az US 4 727 150 sz. szabadalmi le205 927 B 2 írásban leírt 5-fluor-2-{[(4-izopropoxi-2-piridinil)metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol rendelkezésre álló vizsgálati adatainak összefoglalását tünteti fel. Mint a
III. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyület5 nek nagy a biológiai hasznosítási értéke (patkánynál F = 96%), nagy potenciálja (patkánynál ED50iv = 0,96 gmól/kg, ED50id = 2,4 gmól/kg) és nagy kémiai stabilitása (t 1/2 = 23 óra) van. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyület legkiemelkedőbb tulaj10 donsága, a biológiailag hasznosítható hányad sokkal jobb, mint a Ref. vegyületé (96%-a 31%-kal szemben), és a többi tulajdonságai is jobbak (a Ref. vegyület esetében ED50iv = 1,8 gmól/kg, ED50id = 4,0 gmól/kg és 11/2 = 14 óra).
III. táblázat
Biológiai vizsgálati és stabilitási adatok
Példa szerinti vegyület a sav-kiválasztás inhibiálása biológiai hasznosítás (a durva szűrési modell szerint mérve) biológiai hasznosítás (AUCmódszerrel mérve) F% kémiai stabilitás pH—7-nél felezési idő (t 1/2)óra
kutya EDSo (gmól/kg) beadás módja patkány ED5() (gmól/kg) beadás módja patkány EDjoiv/EDíoid (%) kutya patkány
iv id iv id
1. 0,80 0,9 0,96 2,4 40 95 96 23
Ref. n.v. 1) 1,8 4,0 45 n.v. 31 14
1) az 1. kutya 3 gmól/kg 95% inhibiciól a 2. kutya 3 gmól/kg 98% inhibiciót mulatott, így ED3q értéket nem tudtunk számítani.

Claims (5)

1. Eljárás a 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]szulfinil}-lH-benzimidazol és szervetlen bázisokkal al- 40 kötött, fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-fluor-2-{((4-metoxi-2-piridÍnil)-metil]-tio}-lH-benzimidazolf oxidálunk, majd kívánt esetben az így kapott vegyületet szervetlen bázissal sójává ír alakítjuk át. 45
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-fluor-2-{[(4metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol nátriumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy az oxin.v. - nem vizsgáltuk dálást követően a kapott vegyületet nátriumsójává alakítjuk.
3. Eljárás hatóanyagként 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazolt vagy szervetlen bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősök, ezen belül az ember gyomorsav-kiválasztásának gátlására alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősök, ezen belül az ember emésztőszervi gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU901095A 1988-12-22 1989-12-20 Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them HU205927B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19888804629A SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 New therapeutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU205927B true HU205927B (en) 1992-07-28

Family

ID=20374310

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901095A HU205927B (en) 1988-12-22 1989-12-20 Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
HU901084A HU205926B (en) 1988-12-22 1989-12-20 Process for producing new, pharmaceutically active 5-fluoro-2- 4-/cyclopropyl-methoxy/-2-pyridinyl-methyl-sulfinyl-1h-benzimidazol and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901084A HU205926B (en) 1988-12-22 1989-12-20 Process for producing new, pharmaceutically active 5-fluoro-2- 4-/cyclopropyl-methoxy/-2-pyridinyl-methyl-sulfinyl-1h-benzimidazol and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5008278A (hu)
EP (1) EP0449940B1 (hu)
JP (1) JP2793906B2 (hu)
KR (1) KR910700249A (hu)
CN (1) CN1028231C (hu)
AR (1) AR248136A1 (hu)
AT (1) ATE127799T1 (hu)
AU (1) AU634741B2 (hu)
BG (1) BG60102B2 (hu)
CA (1) CA2005986C (hu)
DD (2) DD296078A5 (hu)
DE (1) DE68924273T2 (hu)
DK (1) DK170800B1 (hu)
EG (1) EG19303A (hu)
FI (2) FI913035A0 (hu)
GR (1) GR1002252B (hu)
HR (1) HRP920831A2 (hu)
HU (2) HU205927B (hu)
IE (1) IE894048L (hu)
IL (1) IL92798A0 (hu)
LT (2) LT3980B (hu)
LV (1) LV10187B (hu)
NZ (1) NZ231872A (hu)
PH (1) PH27400A (hu)
PL (1) PL161150B1 (hu)
PT (1) PT92648B (hu)
RO (1) RO110494B1 (hu)
RU (2) RU2073676C1 (hu)
SE (1) SE8804629D0 (hu)
WO (1) WO1990006925A1 (hu)
YU (1) YU46806B (hu)
ZA (2) ZA899794B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
TNSN95063A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux benzimidazoles substitues
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
DE19758573C2 (de) * 1997-11-26 2001-03-01 Implex Hear Tech Ag Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon
WO1999053918A1 (fr) * 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
WO2001028559A1 (fr) 1999-10-20 2001-04-26 Eisai Co., Ltd. Procede de stabilisation de composes benzimidazoles
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
ATE544447T1 (de) 2003-09-26 2012-02-15 Alza Corp Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US428098A (en) 1890-05-20 Electric railway
US727150A (en) 1902-06-18 1903-05-05 Peter Paul Keller Adjustable hanger for incandescent lamps.
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (hu) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3215503A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Zängl GmbH, 8000 München Elektrisch beheiztes schneidgeraet
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
JPS6261978A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 5−フルオロ−1h−ベンズイミダゾ−ル誘導体
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
JPH0676323B2 (ja) * 1987-08-28 1994-09-28 東京田辺製薬株式会社 抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
US5008278A (en) 1991-04-16
HU901084D0 (en) 1991-09-30
YU242689A (en) 1991-04-30
GR1002252B (en) 1996-04-23
PH27400A (en) 1993-06-21
RO110494B1 (ro) 1996-01-30
HRP920831A2 (en) 1995-12-31
KR910700249A (ko) 1991-03-14
JP2793906B2 (ja) 1998-09-03
DE68924273T2 (de) 1996-02-15
BG60102B2 (bg) 1993-10-29
EP0449940A1 (en) 1991-10-09
DK122291D0 (da) 1991-06-21
DD296078A5 (de) 1991-11-21
PT92648A (pt) 1990-06-29
GR890100838A (el) 1991-03-15
CA2005986A1 (en) 1990-06-22
DD296079A5 (de) 1991-11-21
HUT57202A (en) 1991-11-28
AR248136A1 (es) 1995-06-30
LTIP1726A (en) 1995-07-25
CN1028231C (zh) 1995-04-19
AU4817590A (en) 1990-07-10
NZ231872A (en) 1992-03-26
LV10187B (en) 1995-04-20
PT92648B (pt) 1995-09-12
RU2042673C1 (ru) 1995-08-27
WO1990006925A1 (en) 1990-06-28
JPH04502461A (ja) 1992-05-07
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22
IL92798A0 (en) 1990-09-17
LT3980B (en) 1996-06-25
YU46806B (sh) 1994-06-10
FI954768A (fi) 1995-10-06
LT3914B (en) 1996-04-25
HU205926B (en) 1992-07-28
FI913035A0 (fi) 1991-06-20
IE894048L (en) 1990-06-22
PL161150B1 (en) 1993-05-31
RU2073676C1 (ru) 1997-02-20
US5039808A (en) 1991-08-13
ZA899794B (en) 1990-08-29
DK170800B1 (da) 1996-01-22
FI954768A0 (fi) 1995-10-06
LTIP1721A (en) 1995-07-25
ZA899795B (en) 1990-08-29
EG19303A (en) 1994-11-30
ATE127799T1 (de) 1995-09-15
DE68924273D1 (de) 1995-10-19
AU634741B2 (en) 1993-03-04
DK122291A (da) 1991-06-24
LV10187A (lv) 1994-10-20
CN1043713A (zh) 1990-07-11
EP0449940B1 (en) 1995-09-13
CA2005986C (en) 1999-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205927B (en) Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
EP0593463B1 (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
US5019584A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazole
US5025024A (en) Therapeutically active fluoro-substituted compound
SK73594A3 (en) Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use
HUT61995A (en) Process for producing fluorine-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5441968A (en) Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee