HU205927B - Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU205927B HU205927B HU901095A HU109590A HU205927B HU 205927 B HU205927 B HU 205927B HU 901095 A HU901095 A HU 901095A HU 109590 A HU109590 A HU 109590A HU 205927 B HU205927 B HU 205927B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- fluoro
- methoxy
- sulfinyl
- benzimidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 9
- WYWZRXAYFXMLLI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC(F)=C3N=2)=C1 WYWZRXAYFXMLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WBHSDRXXAVJYIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC(F)=C3N=2)=C1 WBHSDRXXAVJYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- -1 inorganic base salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1 PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1N OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDBFIYGLRXUDX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1N=C(S)N2 CSDBFIYGLRXUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSWOCFRVTZIOU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-propan-2-yloxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC(C)OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)=C1 AXSWOCFRVTZIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010079872 activity regulated cytoskeletal-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000008367 cathinones Chemical class 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- CDVMXMZPDJHSCC-UHFFFAOYSA-N chembl1684662 Chemical compound C=1C=C2C=C(C=3C4=NC=CC=C4NN=3)NC2=CC=1CC(=O)C1=CC=CC=C1 CDVMXMZPDJHSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az exogén vagy endogén módon stimulált gyomorsav-kiválasztást inhibiáló, és így gyomorfekély megelőzésére és kezelésére használható új 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridnil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol és bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyület emlősök ezen belül az ember - emésztőszervi gyulladásos és gyomorsavval kapcsolatos betegségei, mint gastritis, gyomorfekély, nyombélfekély, reflux esophagitis és Zollinger-Ellison szindróma megelőzésére és kezelésére használható. Ezen túlmenően a vegyület olyan egyéb emésztőszervi rendellenességek kezelésére is használható, ahol gyomorkiválasztás elleni hatás kívánatos, például gastrinomás betegek és akut, felső emésztőszervi vérzésben szenvedő betegek esetében. Használható továbbá intenzív kezelés és operáció előtti vagy utáni kezelés alatt álló betegeknél a savaspiráció és stressz okozta fekélyesedés megelőzésére. A találmány szerinti vegyület emlősök - ezen belül az ember - gyulladásos állapotainak, különösen lysozymális enzimekkel kapcsolatos állapotainak kezelésére vagy prophylaxisára is használható. Specifikusan említhető állapotok itt a rheumatoid arthritis és a köszvény, A vegyület csontanyagcsere-zavarokkal kapcsolatos betegségek kezelésére, valamint glaucoma kezelésére is hasznos lehet.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány célja olyan vegyület szolgáltatása, amelynek nagy a biológiailag hasznosítható hányada. Ezalatt a vegyület beadott dózisának azon törtrészét vagy százalékát értjük, amely változatlanul szívódik fel a szisztémás vérbe.
A találmány szerinti vegyületnek semleges pH-n nagy kell legyen a stabilitása is és nagy kell legyen a gyomorsav-kiválasztásra gyakorolt inhibiáló potenciálja is. A potenciált itt az ED50 értékként definiáljuk.
Gyomorsav-kiválasztás inhibiálásra szánt benzimidazol-származékokat számos szabadalmi leírás ír le. Ezek közül megemlíthetők a GB 1 500 043, GB I 525 958, US 4 182 766, US 4 255 431, US 4 599 347, EP 124 495, US 4 555 518, US 4 727 150, US 4 628 098, EP 208 452 szabadalmi leírások, valamint a 87-294 449/42 sz. Derwent-kivonat. Speciális emésztőszervi gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló benzimidazol származékokat ír le az US 4 539 465 sz. szabadalmi leírás.
A fentiek szerint, az eddigiekben leírt vegyületek hatásos savkiválasztás-inhibitorok és így hasznos fekély elleni vegyületek. Az ilyen típusú gyógyszerek hasznosságának további növelésére kívánatos, hogy nagyobb legyen a biológiailag hasznosítható hányaduk, de mégis nagy gyomorsavkiválasztás-gátló potenciáljuk és semleges pH-η nagy kémiai stabilitásuk legyen.
Ismertté vált, hogy a vizsgált 2-[(2-piridil-metíl)szulfinil]-lH-benzimidazolok biológiailag hasznosítható hányad, valamint potenciál és stabilitás tekinteté2 ' Ί'-U C' <7'7707|-U7 7 ;
ben nagy különbségeket mutatnak, és nehéz olyan vegyületeket találni, melyek mindhárom előnyös tulajdonsággal rendelkeznek. A korábbi szakmai tapasztalat nem ad eligazítást abban a tekintetben, hogy miképpen lehet a tulajdonságok ilyen kombinációjával rendelkező vegyületeket előállítani.
Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületnek kimagaslóan nagy a biológiailag hasznosítható hányada, mégis igen hatásos índhibitora a gyomorsav-kiválasztásnak és nagy a kémiai stabilitása oldatban, semleges pH-nál. Ily módon a találmány szerinti vegyület emlősöknél, ezen belül embernél a fent említett indikációk esetén használható.
A találmány szerint előállított vegyületek a 4-fluor2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol [(I) vegyület], valamint ennek szervetlen bázisokkal alkotott fiziológiásán elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületnek a kénatomja aszimmetriás centrum, az tehát két optikai izomer (enantiomer) alakban létezik.
A találmány szerinti vegyület a következő módszerrel állítható elő:
4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-tio}-lHbenzimidazol [(II) vegyület] oxidálásával, ami a találmány szerinti vegyületet szolgáltatja. Az oxidáció oxidálószer, mint salétromsav, hidrogén-peroxid (adott esetben vanádiumvegyületek jelenlétében), persavak, perészterek, ózon, dinitrogén-tetroxid, jodoobenzol, Nhalogénezett szukcinimíd, l-klór-benzotriazol, terc-butil-hipoklorit, diazabiciklo(2,2,2)oktán-bromid komplex, nátrium-metaperjodát, szeléndioxid, mangándioxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát, bróm, klór és szulfurilklorid felhasználásával végezhető. Az oxidáció általában oldószerben, mint halogénezett szénhidrogénekben, alkoholokban, éterekben, ketonokban történik.
Az oxidáció enzimatikusan, valamely oxidáló enzim felhasználásával vagy mikrobiotikusan, valamely alkalmas mikroorganizmus felhasználásával is végezhető.
Az eljárási körülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti vegyületet semleges alakban vagy sóformában kapjuk meg. Mind a szabad vegyidet, mind annak szervetlen bázisokkal alkotott sói előállítása a jelen találmány tárgyát képezik. így bázikus, semleges vagy vegyes sók csakúgy, mint hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátok előállíthatók.
A találmány szerinti vegyület alkálisói lehetnek például a Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, és N+(R4) - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - kationnal képezett sók. Előnyösek a Na+, Ca2+ és Mg2+ kationokkal képezett sók. Különösen előnyösek a Na+ és Mg2+ kationokkal képezett sók. Az ilyen sók úgy állíthatók elő, hogy a vegyületet valamely, a kívánt kationt szolgáltató bázissal reagáltatjuk.
Ilyen kationokat szolgáltató bázisokra és a reakciókörülményekre vonatkozó példákat az alábbiakban adunk meg.
a) A Li+, Na+ vagy K+ katinonos sókat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet vizes vagy nem vizes közegben LiOH-dal, NaOH-dal vagy KOH1
HU 205 927 Β dal kezeljük vagy nem vizes közegben LiNH2-dal, NaNH2-dal, KNH2-dal vagy LiOR, LiNR2, NaOR, NaNR, KOR vagy KNR2 általános képletű - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vegyülettel kezeljük.
b) Az olyan sókat, amelyekben a kation Mg2+ vagy i, Ca2+-ion, úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet Mg(OR)2, Ca(OR)2 általános képletű - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vegyülettel v vagy CaH2-del nem vizes oldószerben, mint valamely alkoholban (csak az alkoholátok esetében) vagy valamely éterben, mint tetrahidrofuránban kezeljük.
A nyert racemátok a tiszta enantiomerekké választhatók szét. Ez a szokásos módszerekkel, például diasztereomer sókból kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással végezhető.
A kiindulási anyagok ismert eljárásokkal állíthatók elő.
Klinikai használat céljára a találmány szerinti vegyületet orális, rektális, parenterális vagy egyéb adagolási módra alkalmas gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. A gyógyszerkészítmény a találmány szerinti vegyületet valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinált formában tartalmazza. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer vagy kapszula. E gyógyszerkészítmények előállítása a találmány további tárgyát képezi. A hatóanyag-tartalom általában a készítmény 0,1-95 tömeg%-a, parenterális adagolás céljára szolgáló készítményeknél 0,2-20 tömeg%-a, és orális adagolásra szolgáló készítményeknél 1-50 tömeg%-a.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan adagolandó dózisegységeinek előállítására a kiválasztott vegyület szilárd, por alakú hordozóanyaggal, mint laktózzal, szacharózzal, szoibitollal, mannitollal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy egyéb alkalmas hordozóanyaggal, stabilizáló-anyagokkal, mint alkalikus vegyületekkel, például nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-karbonáttal, -hidroxiddal vagy -oxiddal és hasonló vegyületekkel, valamint kenőanyagokkal, mint magnézium-sztearáttal, * kalcium-sztearáttal, nátrium-sztearil-fumaráttal és polietilén-glikol viaszokkal keverhető össze. A keveréket f azután granulátummá dolgozzuk fel vagy tablettákká sajtoljuk. A granulák és tabletták külső bevonattal láthatók el, amely a hatóanyagot megvédi a sav-katalizált lebomlástól mindaddig, amíg a dózisforma a gyomorban marad. A bevonatanyagot a gyógyszerészetileg elfogadható bevonóanyagok közül választjuk ki, az lehet például méhviasz, sellak vagy anionos filmképző polimer, mint cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, részlegesen metilészterezett metakrilsav-polimer és hasonlók, amennyiben ez alkalmas lágyítószemel kombinálva előnyös. A bevonóanyaghoz különféle színezékek adhatók abból a célból, hogy a különböző hatóanyagot vagy különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy granulumok egymástól megkülönböztethetők legyenek.
Lágy zselatin kapszulák előállíthatók a találmány szerinti vegyületet, növényi olajat, zsírt vagy lágy zselatin kapszulákhoz alkalmas egyéb hordozóanyagot tartalmazó keverékekből. A lágy zselatin kapszulák elláthatók a fentiekben említett külső bevonattal is. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granulumait vagy külső bevonattal ellátott granulumait tartalmazhatják, Kemény zselatin kapszulák tartalmazhatják az aktív vegyület szilárd, porított hordozóanyaggal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, mannitollal, bur10 gonyákeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal képezett kombinációit is. A kemény zselatin kapszulák szintén elláthatók a fentiekben leírt bevonatokkal.
A rektális adagolásra szolgáló dózisegységek kúpok alakjában készíthetők, amelyek a hatóanyagot semleges bázissal képezett keverék alakjában tartalmazzák vagy rektális zselatin kapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal, paraffinolajjal vagy egyéb, e célra alkalmas hordozóanyaggal képezett ke20 verék alakjában tartalmazzák. Előállíthatók készre gyártott mikroenemák alakjában is vagy olyan, száraz mikroenema receptúrák alakjában, melyeket adagolás előtt alkalmas oldószerrel kell megfelelő formára hozni.
Orális adagolásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók alakjában állíthatók elő. Ezek például 0,2-20 tömeg% hatóanyagot, valamint cukrot vagy cukoralkoholokat és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és/vagy polietilén-glikol elegyet tartal30 maznak. Kívánt esetben e folyékony készítmények színező-, ízesítőszereket, szacharint és karboxi-metil-cellulózt vagy egyéb sűrűsítőszert tartalmazhatnak. Orális adagolásra szánt folyékony készítmények alkalmas oldószerben használat előtt feloldandó száraz por alakjá35 bán is készíthetők.
Parenterális adagolásra szolgáló oldatok úgy készíthetők, hogy a találmány szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben oldjuk, előnyösen 0,1-10 tömeg%-os koncentrációban. Ezek az oldatok stabilizálószereket és pufferolószereket is tartalmazhatnak és különböző dózisegységű ampullákba vagy üvegekbe szerelhetők ki. Parenterális adagolásra szánt oldatok a felhasználás előtt alkalmas oldószerrel feloldható száraz készítmény alakjában is előállíthatok.
A hatóanyag tipikus napi dózisa különböző tényezőktől, mint például a beteg egyéni igényétől, az adagolás módjától és a betegségtől függ. Az orális és parenterális dózis általában 5-500 mg hatóanyag/nap.
A találmányt a következő példák szemléltetik:
7. példa
4-Fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}1 H-benzimidazol előállítása
1,31 g (0,0045 mól) 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridi55 nil)-metil]-tio}-lH-benzimidazolt 60 ml metilén-kloridban oldottunk. Hozzáadtuk 0,76 g (0,0090 mól) NaHCO3 10 ml vízzel készült oldatát és az elegyet +2 °C-ra hűtöttük. Ezután 10 ml metilén-kloridban oldott 1,64 g (0,0045 mól) m-klór-perbenzoesavat ad60 tünk hozzá keverés közben cseppenként.
HU 205 927 B
A keverést 2 °C-on 15 percig folytattuk. Elválasztás után a szerves réteget 2x25 ml 0,20 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldaítal extraháltuk. Az egyesített vizes oldatokat 0,1 mólos hidrogén-klorid-oldattal 100 ml metilén-klorid jelenlétében pH = 7-8-ra semlegesítettük. Elválasztás után a vizes réteget inetilén-kloriddal extraháltuk, és az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldatot bepároltuk és a címben nevezett vegyület 1,06 g-ját kaptuk (kitermelés: 77%). A végtermék NMR-spektrum adatait az alábbiakban adjuk meg.
2. példa
4-Fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinilFmetil]-szulfinil}1 H-benzimidazol-nátriumsó előállítása g (16,3 mmól) 100 ml diklór-metánban oldott 4fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metilJ-szulfinil}-lHbenzimidazolt és 100 ml vízben oldott 0,64 g (16 mmól) nátrium-hidroxidot elválasztótólcsérbe töltöttük. Az elegyet az egyensúly beálltáig ráztuk, majd az oldószeres fázist elválasztottuk. A vizes oldatot 2x25 ml diklór-metánnal mostuk, majd fagyasztással szárítottuk. A maradékot etil-acetát/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítottuk. Kitermelés: 4,7 g (89%) címben nevezett vegyület. Az NMR-spektrum adatokat az alábbiakban adjuk meg.
/. táblázat
Példa | Oldószer | NMR-spektrum adatok, delta ppm |
1. | CDC13 (500 MHz) | 3,65 (s,3H), 4,55 (d, 1H). 4,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,05 (dd, IH), 7.25 (dt. 1H), 7,3-7,4 (b, IH), 8,35 (d, IH) |
2. | D2O δ (D2O, 4,82) (300 MHz) | 3,44 (s,3H), 4,63 (d, 1H),4,73 (d, lH),6,40(s, IH), 6,79 (ni, lH),6,94(m, IH), 7,14 (in, IH), 7,48 (d, IH), 8,24 (d, IH) |
A közbenső termékek előállítása
1.1. példa
4-Fluor-2-merkapto-1 H-benzimidazol előállítása
1,6 g (12,7 mmól) l,2-diamino-3-fluor-benzolt cs
2,64 g (16,5 mmól) kálium-etil-xantogenátot 25 ml etanolban és 6 ml vízben oldottunk. Az elegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, majd rotációs bepárlóberendezésben bepároltuk. 20 1 vizet adtunk hozzá és az oldatot 2 mólos sósavval megsavanyítottuk. A csapadékot leszűrtük és megszárítottuk. Ily módon a címben nevezett vegyület 1,23 g-ját kaptuk (kitermelés: 58%). Az NMR-spektrum adatokat az alábbiakban adjuk meg.
1.2. példa
A kiindulást anyagként használt 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-ntetil]-tio}-1H-benzimidazol előállítása
1,15 g (0,0068 mól) 4-fluor-2-inerkapto-l H-benzimidazol 60 ml metanollal készült oldatához 3 ml víz4 ben oldott 0,54 g (0,014 mól) nátrium-hidroxidot, valamint 20 ml metanolban oldott 1,32 g (0,0068 mól) 4metoxi-2-klórmetiI-piridin-hidrokloridot adtunk, a megadott sorrendben. Az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, majd az oldatot bepároltuk. A maradékot metilén-klorid-víz elegygyel ráztuk ki. Elválasztás után a szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Olajat kaptunk, amelyet 50 g szilikagélen 1%-os metilén-kloridos metanol eluenssel tisztítottunk. Ily módon a címben nevezett vegyület 1,35 g-ját kaptuk (kitermelés: 69%). A termék NMR-spektrum adatait az alábbiakban adjuk meg.
II. táblázat
Példa | Oldószer | NMR-spektrum adatok delta, ppm (500 MHz) |
1.1 | DMSO | 6,95 (d, IH), 7,00 (dd, IH), 7,10 (dt, IH) |
1.2 | CDCI3 | 3,90 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H)6,9O (d, IH), 6,90(dd, IH), 7,10 (dt, IH), 7,2-7,4 (b, lH),8,50(d, IH) |
A következő receptúrák a találmány szerinti vegyületet mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket szemléltetik.
Szirup
Térfogata 1 vegyes% hatóanyagot tartalmazó szirupot állítottunk elő a következő komponensekből:
1. példa szerinti vegyület | 1,0 g |
cukor, por | 30,0 g |
szacharin | 0,6 g |
glicerin | 5,0 g |
ízesítőszer | 0,05 g |
etanol 96 %-os | 5,0 g |
desztillált víz | ad 100 ml |
A cukrot és szacharint 60 ml | meleg vízben oldottuk. |
Lehűlés után a cukoroldathoz és glicerinhez adtuk az aktív vegyületet, továbbá az ízesítőszerek etanolos oldatát. Az elegyet vízzel 100 ml végső térfogatra töltöttük fel.
Külső bevonattal ellátott tabletták mg aktív vegyületet tartalmazó, külső bevonattal ellátott tablettákat a következő komponensekből állítottunk elő:
1.1. példa szerinti vegyület | 500 g |
magnéziumsó alakjában | |
laktóz | 700 g |
metil-cellulóz | 6g |
polivinii-pirrolidon, | 50 g |
térhálósított | |
magnézium-sztearát | 15 g |
nátrium-karbonát | 6g |
desztillált víz | szükség szerint |
II. cellulóz-acetát-ftalát | 200g |
cetilalkohol | 15 g |
izopropanol | 2000 g |
metilén-klorid | 2000g |
HU 205 927 Β
1. Az 1, példa szerinti por alakú vegyületet laktózzal kevertük össze és metil-cellulóz, valamint nátrium-karbonát vizes oldatával granuláltuk. A nedves masszát szitán törtük át és a granulátumot szekrényben megszárítottuk. Szárítás után a granulátumot polivinil-pirrolidonnal és magnézi um-sztearáttal kevertük össze. A száraz keveréket (10 000 db) egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoltuk egy 7 mm szerszámátmérőjű tablettázógépen.
II. Az I. alatti tablettákra Accela Cota® Manesty Coating berendezésben cellulóz-acetát-ftalát és cetilalkohol izopropanol/metilén-klorid oldószeres oldatát permeteztük. 110 mg végső tömegű tablattákat kaptunk.
Intravénás adagolásra szolgáló oldat mg hatóanyag/ml tartalmú intravénás használatra szolgáló parenterális készítményt állítottunk elő a következő komponensekből:
2. példa szerinti vegyület 4 g steril víz ad 1000 ml
Az aktív vegyületet vízben oldottuk 1000 ml végső térfogatra. Az oldatot 0,22 μτη-es szűrőn szűrtük át és azonnal 10 ml-es steril ampullákba töltöttük. Az ampullákat lezártuk.
Kapszulák mg aktív vegyületet tartalmazó kapszulákat állítottunk elő a következő komponensekből:
1. példa szerinti aktív vegyület | 300 g |
laktóz | 700 g |
mikrokristályos cellulóz | 40g |
hidroxi-propil-cellulőz, alacsony he- | |
lyettesítési fokú | 62 g |
dinátrium-hidrogén-foszfát | 2g |
tisztított víz | szükség szerint |
Az aktív vegyületet összekevertük | a száraz kompo- |
nensekkel és dinátrium-hidrogén-foszfát oldattal granuláltuk. A nedves masszát extruderen engedtük át és örvényágyas szárítóberendezésben formáztuk gömb alakú szemcsékké, majd szárítottuk.
A fenti szemcsék 500 g-ját előbb 30 g hidroxipropil metil-cellulóz 750 g vízzel készült oldatával vontuk be örvényágyas bevonóberendezésben. Szárítás után a szemcséket egy második, alábbi összetételű bevonattal vontuk be.
Bevonatoldat: | |
hidroxi-propil-metil-cellulóz-fitalát | 70 g |
cetilalkohol | 4g |
aceton | 200 g |
etanol | 600 g |
A végső bevonattal ellátott szemcséket kapszulákba |
töltöttük.
Kúpok
Kúpokat készítettünk a következő komponensekből lehegesztéses eljárással. Minden kúp 40 mg aktív vegyületet tartalmazott.
1. példa szerinti vegyület 4g
Witepsol H-l 5 180 g
Az aktív vegyületet 41 °C hőmérsékleten homogénen összekevertük a Witepsol Η-15-tel. A megolvadt masszát előre gyártott kúpcsomagoló eszközökbe töltöttük, a kúpok nettó tömege 1,84 g volt. Lehűlés után a csomagolóeszközöket hóimpulzussal lehegesztettük. Minden kúp 40 mg aktív vegyületet tartalmazott.
Biológiai hatások
Biológiailag hasznosítható hányad 10 A kísérleti állatfajták kiválasztása
Két különböző állatfajtán, nevezetesen patkányokon és kutyákon végzett kísérletek eredményei ugyanazon vegyület biológiailag hasznosítható hányada tekintetében egymástól különböznek. Véleményünk szerint a biológiailag hasznosítható hányad vizsgálatának céljára a patkány a megfelelőbb fajta. Ezt azon véleményünkre alapozzuk, hogy a biológiailag hasznosítható hányadra legnagyobb befolyása a máj anyagcseréjének van, és arra, hogy ezen típusú vegyületek májanyag20 cseréje az embernél meglehetősen hasonló a hím patkányokéhoz (inkább, mint a nőstény patkányokéhoz vagy kutyákéhoz). Ezen túlmenően a hím patkányok biológiai hasznosítási hányadának vizsgálati eredményei szélesebb „terülést” mutatnak, mint a kutyák vizs25 gálát! eredményei, és ily módon a hím patkány modell világosabb különbségeket mutat a különböző vegyületek biológiai hasznosítási hányada tekintetében. Más szóval, a hím patkányokon végzett biohasznosításihányad-vizsgálatok az embernél várhatóan a különböző vizsgált vegyületek közötti relatív különbségek jobb értékelését teszik lehetővé, mint az ugyanazon vegyületekkel kutyákon végzett vizsgálatok.
A biológiailag hasznosítható hányad meghatározása A biológiailag hasznosítható hányadot úgy határoz35 zuk meg, hogy kiszámítjuk a plazmakoncentráció (AUV)-görbe alatti területek hányadosát azután, hogy a patkánynak vagy kutyának intraduodenálisan (id) és intravénásán (iv) hatóanyagot adtunk be. Kis, terápiásán releváns dózisokat használtunk. Ezt a módszert tudományosan alkalmasnak tartják a biohasznosítási hányad meghatározására (lásd például: M. Rowland és T. N, Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2. kiad., Lea & Febiger kiad., London, 1989, 42. oldal). A patkányon és kutyán mért adatokat á III. táblázat tartalmazza.
Durva szűrési modell
Minthogy a fenti biológiai hasznosítási modell időés munkaigényes és nagyszámú plazmaanalízist tesz szükségessé, egy durva szűrési modellt is használtunk, amely a savkiválasztást inbibiáló relatív potenciálon alapszik (lásd például: A. Goth, Medical Pharmacology, 7. kiad., C. V. Mosby Company kiad., Saint Louis, 1974, 19. old.). így kiszámítottuk az intravénás adagolás utáni ED50 és az intraduodenális adagolás utáni EDjq értékek hányadosát is (amelyet a III. táblázat biohasznosításként tüntet fel). AIII. táblázat ezeket az értékeket is tartalmazza.
Potenciál
A savkiválasztás-gátló potenciált hím patkányoknál
HU 205 927 Β és kutyáknál mind intravénásán, mind intraduodenálisan megmértük. Ami azt illeti, hogy adott vegyület állatkísérletekkel meghatározott potenciálja mennyiben felel meg e vegyület emberi szervezetben tanúsított potenciáljának, úgy véljük, hogy az emberi szervezetben mutatott potenciál valahol a hím patkányokon és kutyákon mért potenciál között van, A két állatfajtára vonatkozó potenciálértékeket a III. táblázatban adjuk meg.
Biológiai vizsgálatok
Éber hím patkányok gyomorsav-kiválasztásának gátlása,
Sprague-Dawley törzsből származó hím patkányokat használtunk. Ezeket gyomrukban (lumen) és a duodenum felső részében elhelyezett, a gyomorváladék összegyűjtésére és a vizsgálati anyagok beadagolására szolgáló kanülözött fisztulákkal láttuk el. Az állatokat sebészeti beavatkozás után 14 napig pihentettük a vizsgálat megkezdése előtt.
A kiválasztási vizsgálat előtt az állatok 20 órán át táplálékot nem, vizet azonban kaptak. A gyomrot a gyomorkanülön keresztül ismételten kimostuk és se. 6 ml Ringer-Glukóz oldatot adtunk be. A savkiválasztást 3,5 órás (1,2 ml/óra se.) pentagastrin és carbachol (20, illetve 110 mmól/kg óra) infúzióval stimuláltuk, mely idő alatt 30 percenként gyomomedvfrakciókat gyűjtöttünk. A stimulálás megindítását követő 90. percben a vizsgálati anyagot vagy hordozót iv-an vagy id-an 1 ml/kg mennyiségben beadtuk. A gyomomedvmintákat 0,1 mól/liter koncentráció nátrium-hidroxiddal pH = 7-re titráltuk meg, a titrálóoldat térfogatából és koncentrációjából a savkitermelést kiszámítottuk. A további számítások 4-5 patkányból álló csoportok átlagértékein alapszanak.
A vizsgálati anyagok vagy hordozó beadása után periódusokban bekövetkezett savkitermelést törtrészekben fejeztük ki oly módon, hogy a beadást 30 perccel megelőző savkitermelést vettük 1,0-nek, Az inhibíció százalékát a vizsgálati vegyület és hordozó által előidézett savkitermelés-csökkenésből számítottuk ki. Az ED50 értékeket a lóg dózis-válasz görbék grafikus interpolálásával vagy egy dózisos kísérletekből számítottuk ki annak feltételezésével, hogy minden vizsgált vegyületnél a dózis-válasz görbe meredeksége azonos. A biohasznosítási hányadot az ED5q ív/ED50 id viszony kiszámításával határoztuk meg. A közölt értékek a gyógyszer/hordozó beadás után 2 órával mért gyomorsav-kiválasztásra vonatkoznak.
A hím patkányok biológiai hasznosítása
Sprague-Dawley törzsbeli, felnőtt hím patkányokat használtunk. A kísérleteket megelőző egyik napon minden patkány bal oldali carotid artériájába kanült építettünk be altatás alatt. Az intravénás kísérletekhez használt patkányokat nyaki vénájukban is megkanülöztük (V. Popovics és P. Popovics, J. Apll, Physiol. 1960; 15., 727-728. old.). Az intraduodenális kísérletekhez használt patkányokat duodenumuk felső részén szintén megkanülöztük. A kanülöket a nyak hátsó részén vezettük ki. A sebészeti beavatkozás után az állatokat egyedenként helyeztük cl ketrecben, és a vizsgálati anyagok beadása előtt táplálékot nem, de vizet kaptak. Ugyanazt a dózist (4 μιηόΐ/kg) adtuk be iv-an és id-an kb. egy perc alatt 2 ml/kg adagban.
A dózis beadása után a carotid artériából 4 óráig terjedő időközökben ismételten vérmintákat vettünk. A mintákat a lehető legrövidebb idő alatt lefagyasztottuk a vizsgált vegyülettartalom meghatározásáig.
Az idő-vérkoncentráció görbe alatti AUC-területet a lineáris trapezoidális szabállyal határoztuk meg és végtelenre extrapoláltuk oly módon, hogy a meghatározott legutolsó vérkoncentrációt elosztottuk az utolsó fázis eliminálási sebességi állandójával. Az intraduodenális adagolás utáni szisztémiás biológiailag hasznosítható hányadot (F%) az alábbi képlettel számítottuk ki:
Gyomorsav-kiválasztás gátlása és biohasznosítás éber kutyákon.
Mindkét nembeli Harrier törzsbe tartozó kutyákat használtunk.
Az állatokat a vizsgálati anyagok vagy hordozó beadására duodenális fisztulával és a gyomomedvek gyűjtésére kanülözött vertikuláris fisztulával láttuk el.
A kiválasztási vizsgálatok előtt az állatokat kb. 18 órán át éheztettük, de vizet szabadon ihattak. A gyomorsav-kiválasztást 4 órás hisztamin-dihidroklorid (12 ml/óra) infúzióval stimuláltuk olyan dózissal, amely az egyedi maximális kiválasztási válasz legalább 80%-át idézi elő, és a gyomomedvet egymás utáni 30 perces frakciókban gyűjtöttük össze. A vizsgálati anyagot vagy hordozót id-an vagy iv-an a hisztamin infúzió megindítása után 1 órával adtuk be, 0,5 ml/kg testsúly mennyiségben. A gyomomedvminták savtartalmát pH = 7-re végzett titrálással határoztuk meg és kiszámítottuk a savkitermeiést. A savkitermelést az egyes gyűjtési periódusokban törtrészben fejeztük ki, és a vizsgálati anyagok beadása előtti frakcióban mért savkitermelést vettük 1,0-nek. Az inhibíció százalékát a vizsgálati vegyület és hordozó által előidézett savkitermelés-csökkentésből számítottuk ki. Az ED50 értékeket a lóg dózis-válasz görbék grafikus interpolálásával vagy egydózisos kísérletekből számítottuk ki annak feltételezése mellett, hogy minden vizsgált vegyületnél a dózis-válasz görbe meredeksége azonos. Minden közölt eredmény a beadás után 2 órával mért savkitermelésre vonatkozik. A plazmavizsgálati anyag koncentrációjának meghatározására a vérmintákat a beadás után 3 óráig terjedő időszakonként vettük. A plazmát elválasztottuk és a begyűjtést követő 30 percen belül lefagyasztottuk. A végtelen időre extrapolált AUC-értéket a lineáris trapezoidális szabály szerint számítottuk ki. Az id-beadás utáni szisztémiás biológiailag hasznosítható hányadot (F%) a 100x(AUCid/AUCiv) képlet alapján számítottuk ki.
HU
Kémiai stabilitás
A találmány szerinti különböző vegyületek kémiai stabilitását alacsony koncentrációnál kinetikailag követtük 37 °C-on vizes pufferoldatban, különböző pHértékeknél. A ΙΠ. táblázat adatai a felezési időt (t 1/2) tüntetik fel, vagyis azt az időtartamot, melynek eltelte után az eredeti vegyületmennyiség fele változatlanul megmarad.
A biológiai és stabilitási vizsgálatok eredményei
AIII. táblázat a találmány szerinti vegyület és egy ahhoz szerkezetileg közel álló, technika állása szerinti (a III. táblázatban „Ref.”-ként feltüntetett) vegyület, nevezetesen az US 4 727 150 sz. szabadalmi le205 927 B 2 írásban leírt 5-fluor-2-{[(4-izopropoxi-2-piridinil)metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol rendelkezésre álló vizsgálati adatainak összefoglalását tünteti fel. Mint a
III. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyület5 nek nagy a biológiai hasznosítási értéke (patkánynál F = 96%), nagy potenciálja (patkánynál ED50iv = 0,96 gmól/kg, ED50id = 2,4 gmól/kg) és nagy kémiai stabilitása (t 1/2 = 23 óra) van. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyület legkiemelkedőbb tulaj10 donsága, a biológiailag hasznosítható hányad sokkal jobb, mint a Ref. vegyületé (96%-a 31%-kal szemben), és a többi tulajdonságai is jobbak (a Ref. vegyület esetében ED50iv = 1,8 gmól/kg, ED50id = 4,0 gmól/kg és 11/2 = 14 óra).
III. táblázat
Biológiai vizsgálati és stabilitási adatok
Példa szerinti vegyület | a sav-kiválasztás inhibiálása | biológiai hasznosítás (a durva szűrési modell szerint mérve) | biológiai hasznosítás (AUCmódszerrel mérve) F% | kémiai stabilitás pH—7-nél felezési idő (t 1/2)óra | ||||
kutya EDSo (gmól/kg) beadás módja | patkány ED5() (gmól/kg) beadás módja | patkány EDjoiv/EDíoid (%) | kutya | patkány | ||||
iv | id | iv | id | |||||
1. | 0,80 | 0,9 | 0,96 | 2,4 | 40 | 95 | 96 | 23 |
Ref. | n.v. | 1) | 1,8 | 4,0 | 45 | n.v. | 31 | 14 |
1) az 1. kutya 3 gmól/kg 95% inhibiciól a 2. kutya 3 gmól/kg 98% inhibiciót mulatott, így ED3q értéket nem tudtunk számítani.
Claims (5)
1. Eljárás a 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]szulfinil}-lH-benzimidazol és szervetlen bázisokkal al- 40 kötött, fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-fluor-2-{((4-metoxi-2-piridÍnil)-metil]-tio}-lH-benzimidazolf oxidálunk, majd kívánt esetben az így kapott vegyületet szervetlen bázissal sójává ír alakítjuk át. 45
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-fluor-2-{[(4metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazol nátriumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy az oxin.v. - nem vizsgáltuk dálást követően a kapott vegyületet nátriumsójává alakítjuk.
3. Eljárás hatóanyagként 4-fluor-2-{[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-lH-benzimidazolt vagy szervetlen bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősök, ezen belül az ember gyomorsav-kiválasztásának gátlására alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősök, ezen belül az ember emésztőszervi gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE19888804629A SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New therapeutically active compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU205927B true HU205927B (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=20374310
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU901095A HU205927B (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them |
HU901084A HU205926B (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Process for producing new, pharmaceutically active 5-fluoro-2- 4-/cyclopropyl-methoxy/-2-pyridinyl-methyl-sulfinyl-1h-benzimidazol and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU901084A HU205926B (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Process for producing new, pharmaceutically active 5-fluoro-2- 4-/cyclopropyl-methoxy/-2-pyridinyl-methyl-sulfinyl-1h-benzimidazol and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5008278A (hu) |
EP (1) | EP0449940B1 (hu) |
JP (1) | JP2793906B2 (hu) |
KR (1) | KR910700249A (hu) |
CN (1) | CN1028231C (hu) |
AR (1) | AR248136A1 (hu) |
AT (1) | ATE127799T1 (hu) |
AU (1) | AU634741B2 (hu) |
BG (1) | BG60102B2 (hu) |
CA (1) | CA2005986C (hu) |
DD (2) | DD296078A5 (hu) |
DE (1) | DE68924273T2 (hu) |
DK (1) | DK170800B1 (hu) |
EG (1) | EG19303A (hu) |
FI (2) | FI913035A0 (hu) |
GR (1) | GR1002252B (hu) |
HR (1) | HRP920831A2 (hu) |
HU (2) | HU205927B (hu) |
IE (1) | IE894048L (hu) |
IL (1) | IL92798A0 (hu) |
LT (2) | LT3980B (hu) |
LV (1) | LV10187B (hu) |
NZ (1) | NZ231872A (hu) |
PH (1) | PH27400A (hu) |
PL (1) | PL161150B1 (hu) |
PT (1) | PT92648B (hu) |
RO (1) | RO110494B1 (hu) |
RU (2) | RU2073676C1 (hu) |
SE (1) | SE8804629D0 (hu) |
WO (1) | WO1990006925A1 (hu) |
YU (1) | YU46806B (hu) |
ZA (2) | ZA899794B (hu) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
TNSN95063A1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-02-06 | Astra Ab | Nouveaux benzimidazoles substitues |
EP0723436B1 (en) * | 1994-07-08 | 2001-09-26 | AstraZeneca AB | Multiple unit tableted dosage form i |
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
DE19758573C2 (de) * | 1997-11-26 | 2001-03-01 | Implex Hear Tech Ag | Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon |
WO1999053918A1 (fr) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole |
TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
WO2001028559A1 (fr) | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Eisai Co., Ltd. | Procede de stabilisation de composes benzimidazoles |
SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
US20050234103A1 (en) * | 2002-03-26 | 2005-10-20 | Reddy Manne S | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
AR045061A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido |
ATE544447T1 (de) | 2003-09-26 | 2012-02-15 | Alza Corp | Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
RU2467747C2 (ru) | 2006-07-25 | 2012-11-27 | Векта Лтд. | Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
WO2011080501A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
MX2014007935A (es) | 2011-12-28 | 2014-11-14 | Pozen Inc | Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico. |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US428098A (en) | 1890-05-20 | Electric railway | ||
US727150A (en) | 1902-06-18 | 1903-05-05 | Peter Paul Keller | Adjustable hanger for incandescent lamps. |
SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
IN148930B (hu) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
DE3215503A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Zängl GmbH, 8000 München | Elektrisch beheiztes schneidgeraet |
SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 5−フルオロ−1h−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
NZ234564A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
JPH0676323B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1994-09-28 | 東京田辺製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804629A patent/SE8804629D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 AR AR89315705A patent/AR248136A1/es active
- 1989-12-18 IE IE894048A patent/IE894048L/xx unknown
- 1989-12-18 EG EG62189A patent/EG19303A/xx active
- 1989-12-19 IL IL92798A patent/IL92798A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CA CA002005986A patent/CA2005986C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 NZ NZ231872A patent/NZ231872A/en unknown
- 1989-12-19 GR GR890100838A patent/GR1002252B/el unknown
- 1989-12-19 PH PH39732A patent/PH27400A/en unknown
- 1989-12-20 DD DD89335980A patent/DD296078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 EP EP90901079A patent/EP0449940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 ZA ZA899794A patent/ZA899794B/xx unknown
- 1989-12-20 HU HU901095A patent/HU205927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000740 patent/WO1990006925A1/en active Application Filing
- 1989-12-20 HU HU901084A patent/HU205926B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 ZA ZA899795A patent/ZA899795B/xx unknown
- 1989-12-20 DE DE68924273T patent/DE68924273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 DD DD89335981A patent/DD296079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 RU SU894895789A patent/RU2073676C1/ru active
- 1989-12-20 AT AT90901079T patent/ATE127799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AU AU48175/90A patent/AU634741B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 JP JP2501537A patent/JP2793906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 US US07/454,047 patent/US5008278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 RO RO147866A patent/RO110494B1/ro unknown
- 1989-12-21 YU YU242689A patent/YU46806B/sh unknown
- 1989-12-21 PT PT92648A patent/PT92648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CN CN89109587A patent/CN1028231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 PL PL1989282923A patent/PL161150B1/pl unknown
-
1990
- 1990-08-21 KR KR1019900701828A patent/KR910700249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 US US07/633,007 patent/US5039808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-19 BG BG094659A patent/BG60102B2/bg unknown
- 1991-06-20 FI FI913035A patent/FI913035A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122291A patent/DK170800B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 RU SU914895805A patent/RU2042673C1/ru active
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920831A patent/HRP920831A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-860A patent/LV10187B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1721A patent/LT3980B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1726A patent/LT3914B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-06 FI FI954768A patent/FI954768A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU205927B (en) | Process for producing 4-fluoro-2-///4-methoxy-2-piridinyl/-sulfinyl/-1h-benzimidazol of acid secretion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
US5019584A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazole | |
US5025024A (en) | Therapeutically active fluoro-substituted compound | |
SK73594A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use | |
HUT61995A (en) | Process for producing fluorine-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5441968A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |