LT3980B - New therapeutically active compound and a process for its preparation - Google Patents

New therapeutically active compound and a process for its preparation Download PDF

Info

Publication number
LT3980B
LT3980B LTIP1721A LTIP1721A LT3980B LT 3980 B LT3980 B LT 3980B LT IP1721 A LTIP1721 A LT IP1721A LT IP1721 A LTIP1721 A LT IP1721A LT 3980 B LT3980 B LT 3980B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
cyclopropylmethoxy
compound according
preparation
benzimidazole
Prior art date
Application number
LTIP1721A
Other languages
English (en)
Inventor
Arne Elof Braendstroem
Per Lennart Lindberg
Gunnel Elisabeth Sunden
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of LTIP1721A publication Critical patent/LTIP1721A/xx
Publication of LT3980B publication Critical patent/LT3980B/lt

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Šio išradimo tikslas - sukurti naujus junginius bei terapiškai priimtinas jų druskas, kurios slopina egzogeniškai ir endogeniškai skatinamą skrandžio rūgšties išsiskyrimą ir todėl gali būti naudojamos peptinės opos profilaktikai ir jos gydymui.
Šis išradimas taip pat liečia jį atitinkančių junginių, o ypač, jų terapiškai priimtinų druskų panaudojimą skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui žinduoliuose, įskaitant ir žmogų. Bendresne prasme, šį išradimą atitinkantį junginį gali panaudoti virškinimo trakto uždegiminių susirgimų, taip pat su skrandžio sulčių rūgštingumu susijusių žinduolių bei žmonių susirgimų, tokių kaip gastritas, skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa, žarnyno refliuksas ir Zolingerio-Elisono sindromas gydymui ir profilaktikai. Be to, šį išradimą atitinkantį junginį galima naudoti taip pat ir kitų virškinimo trakto sutrikimų gydymui, kai reikia sumažinti skrandžio sekreciją, pvz., gastrinomas turintiems pacientams bei pacientams, su stipriu viršutinio virškinimo trakto kraujavimu. Jį taip pat gali panaudoti intensyvioje terapijoje bei prieš ir po operacijos, siekiant išvengti rūgšties aspiracijos bei stresinės opos. Išradimą atitinkantis junginys taip pat gali būti panaudotas žmonių ir žinduolių uždegimų, ypač tų, kuriuose dalyvauja lizociminiai fermentai, gydymui ir profilaktikai. Ypatingai paminėtinomis tokiomis būsenomis yra reumatiniai artritai ir podarga. Šj junginį galima naudoti taip pat ir kaulų metabolizmo sąlygojamų sutrikimų bei glaukomos gydymui. Išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurių sudėtį, kaip aktyvi sudedamoji dalis, įeina išrasti junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos. Kitu savo aspektu šis išradimas yra susijęs su šių naujų junginių gavimu, naujais tarpiniais junginiais, susidarančiais išrastų junginių gavimo metu ir su aktyvaus junginio panaudojimu farmacinėse kompozicijose, skirtose aukščiau nurodytų ligų gydymui.
Konkrečiu pagrindiniu išradimo tikslu yra gero bioprieinamumo junginių gavimas. Išrasti junginiai pasižymi geru stabilumu prie neutralaus pH ir geru skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimu. Bioprieinamumą galima apibrėžti kaip suvartotą junginio dalį ar procentą, kuris nepakitusiu pavidalu absorbuojamas bendrojoje kraujotakos sistemoje. Šioje paraiškoje slopinimo sugebėjimas yra apibūdinamas kaip ED50 reikšmė.
Benzimidazolo dariniai, skirti skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui, buvo aprašyti eilėje patentinių dokumentų. Tarp jų galima paminėti GB Nr. 1 500 043, GB Nr. 1 525 958, US Nr. 4 182 766, US Nr. 4 255 431, US Nr. 4 599 347, EP Nr. 124 495, US Nr. 4 555 518, US Nr. 4 727 150, US Nr. 4 628 098, EP Nr. 208 452 ir Dervvent referatą 87-294449/42.
Benzimidazolo dariniai, siūlomi ypatingų virškinamojo trakto uždegiminių susirgimų gydymui bei profilaktikai, aprašyti US patente Nr. 4 359 465.
Iki šiol žinomi aukščiau nurodyto technikos lygio junginiai yra veiksmingos skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo priemonės ir dėl to yra vertingos priešopinės priemonės. Siekiant toliau padidinti šio tipo vaistų naudingumą, pageidautinas didesnis bioprieinamumas, išlaikant gerą skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo sugebėjimą bei aukštą cheminį stabilumą prie neutralaus pH.
Buvo pripažinta, kad ištirti 2-[(2-piridinilmetil)-sulfinil]-1 H-benzimidazolai pasižymi didele bioprieinamumo įvairove, slopinimo sugebėjimais bei stabilumu ir kad sunku nurodyti visas tris naudingas savybes turinčius junginius. Iki šiol nebuvo žinoma, kaip gauti tokių savybių deriniu pasižyminčius junginius.
Buvo nustatyta, kad šj išradimą atitinkantis junginys pasižymi ypatingai geru bioprieinamumu, kartu išlikdamas labai veiksminga skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo priemone. Tirpale, esant neutraliam pH, jam būdingas didelis cheminis stabilumas. Tai reiškia, kad šį išradimą atitinkantį junginį galima panaudoti aukščiau nurodytų žinduolių, tame tarpe ir žmonių, susirgimams gydyti.
Ši išradimą atitinkančiu junginiu yra 5-fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2piridinil)metiljsulfinil])-1 H-benzimidazolas (junginys 1) ir fiziologiškai priimtinos jo druskos. Išrasto junginio sieros atomas turi asimetrišką centrą, t.y., gali egzistuoti kaip du optiniai izomerai (enantiomerai). Šis išradimas aprėpia tiek grynus enantiomerus, tiek ir raceminius mišinius (po 50 % kiekvieno enantiomero), o taip pat jų mišinius nelygiomis dalimis. Be to, šis išradimas yra susijęs su penkiais sintetiniais tarpiniais junginiais bei su jų gavimo būdais.
Gavimas
Šį išradimą atitnkantį junginį galima gauti sekančiu būdu:
Oksidinant 5-fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]-tio-1 H-benzimidazolą Gunginį 2), gaunamas šį išradimą atitinkantis junginys. Atliekant šį oksidinimą, galima panaudoti tokį oksidatorių, kaip azoto rūgštis, vandenilio peroksidas (galima, dalyvaujant vanadžio junginiams), perrūgštys, peresteriai, ozonas, diazotetraoksidas, jodzobenzenas. Nhalogensukcinimidas, 1 -chlorbenzotriazolas, t-buti I h i poch ioritas, diazobiciklo-[2,2,2]-oktan-bromo kompleksas, natrio metaperjodatas, seleno dioksidas, magnio dioksidas, chromo rūgštis, ceriamonio nitratas, bromas, chloras ir sulfurilchloridas. Paprastai oksidacija atliekama tokiuose tirpikliuose, kaip halogeninti angliavandeniliai, alkoholiai, eteriai, ketonai.
Oksidinimas taip pat gali vykti fermentų pagalba, panaudojant oksiduojantį fermentą, arba mikrobiologiškai, panaudojant tinkamą mikroorganizmą.
Priklausomai nuo proceso sąlygų ir pradinių medžiagų, išrasti junginiai gaunami arba neutralaus arba druskos pavidalo. Išradimas apima tiek neutralius junginius, tiek jų druskas. Todėl gali būti gaunamos ne tik bazinės, neutralios arba mišriosios druskos, bet ir hemi-, mono-, seski- ar polihidratai.
Šį išradimą atitinkančio junginio šarminių druskų pavyzdžiais gali būti jo druskos su Li+, Na+, K+, Mg2+ , Ca2+ ir N + (R)4, kur R yra (1-4 C)-alkilas. Labai tinkamomis yra Na+, Ca2+ ir Mg2+ druskos. Ypatingai tinkamomis yra Na+ ir Mg2+ druskos. Šios druskos gali būti gautos, junginiui reaguojant su baze, galinčia atpalaiduoti reikiamą katijoną.
Tokius katijonus galinčių atpalaiduoti bazių bei reakcijų sąlygų pavyzdžiai pateikiami žemiau.
a) Druskos, kuriose katijonu yra Li+, Na+ arba K+ gaunamos, išrastą junginį veikiant LiOH, NaOH ar KOH vandeninėje arba nevandenėje terpėje arba veikiant LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 arba KNR2 nevandenėje terpėje, kur R yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus.
b) Druskos, kuriose katijonu yra Mg2+ arba Ca2+, gaunamos išrastą junginį veikiant Mg(OR)2, Ca(OR)2 arba CaH2, kur R - alkilo grupė, kurios sudėtyje yra 1-4 anglies atomai. Reakcija vyksta nevandeniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis (kalbama tik apie alkoholiatus) pvz., ROH arba eteryje, tokiame kaip tetrahidrofuranas.
Iš gautų racematų galima išskirti grynus enantiomerus. Tai galima atlikti žinomais būdais, pvz., iš raceminių diasteromerinių druskų chromatografijos ar frakcinės kristalizacijos būdu.
Pradines medžiagas, aprašytas tarpiniuose pavyzdžiuose, galima gauti savaime žinomais būdais.
Klinikiniam naudojimui išrastas junginys gali būti įterptas į farmacinius preparatus, vartojamus peroraliniu, rektaliniu, parentaliniu arba kitokiu būdu. Paprastai į farmacinio preparato sudėtį išrastas junginys įeina kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu. Nešikliu gali būti kietas, pusiau kietas ar skystas skiediklis arba kapsulė. Šie farmaciniai gavimo būdai yra tolimesni išradimo objektai. Paprastai aktyvaus junginio kiekis sudaro 0,1-95 preparato masės %, 0,2-20 parenteraliniam naudojimui skirto preparato masės %, ir 1-50 peroraliniam vartojimui skirto preparato masės %.
Peroraliniam naudojimui skirtų farmacinių preparatų dozavimo vienetų, į kurių sudėtį įeina išrastas junginys, gavimui pasirinktasis junginys gali būti maišomas su kietu miltelių pavidalo nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozę, sorbitas, manitas, krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai, želatinas ar su kitu tinkamu nešikliu, stabilizuojančiomis medžiagomis, tokiomis kaip šarminiai junginiai, pvz., natrio, kalio, kalcio, magnio karbonatai, hidroksidai ar oksidai bei suteikiančiomis slidumo medžiagomis, tokiomis kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, natrio stearilo fumaratas ir polietilenglikolio vaškai. Po to mišinys granuliuojamas arba presuojamas į tabletes. Granulės ir tabletės gali turėti enterinį apvalkalą, kuris apsaugo aktyvų junginį nuo rūgšties skatinamo irimo tol, kol dozė lieka skrandyje. Enteriniu apvalkalu parenkamos farmaciškai priimtinos medžiagos, pvz., bičių vaškas, šelakas ar anijonines plėveles sudarantys polimerai, tokie kaip celiuliozės acetato ftalatas, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas, dalinai metilu esterizuoti metakrilo rūgšties polimerai ir pan., esant reikalui, kartu su tinkamu plastifikatoriumi. Kad būtų lengviau atskirti tabletes ar granules, savo sudėtyje turinčias skirtingų aktyviųjų junginių arba skirtingus jų kiekius, į apvalkalą galima pridėti įvairių dažų.
Minkštose želatino kapsulėse gali būti išrastojo aktyvaus junginio ir augalinio aliejaus, riebalų ar kitų minkštoms želatino kapsulėms tinkamų komponentų mišinys. Minkštos želatino kapsulės iš išorės gali būti padengtos taip, kaip aprašyta aukščiau. Kietose želatino kapsulėse gali būti aktyvaus junginio granulės ar enterinį apvalkalą turinčios granulės.
Kietose želatino kapsulėse aktyvus junginys gali būti naudojamas derinyje kartu su kietu milteliniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, bulvių krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai ar želatinas. Kietos želatino kapsulės iš išorės gali būti padengtos taip, kaip aprašyta anksčiau.
Rektaliniam vartojimui skirtos dozės gali būti paruoštos kaip supozitoriai, į kurių sudėtį įeina aktyvi medžiaga, sumaišyta su neutralia arba riebaline baze arba jos gali būti paruoštos kaip aktyvios medžiagos ir augalinio aliejaus, parafino aliejaus ar kitų rektalinėms želatino kapsulėms skirtų medžiagų mišinys. Be to, jos gali būti paruoštos kaip sausi preparatai mikroklizmoms, kurie ištirpinami atitinkamame tirpiklyje prieš pat naudojimą.
Skysti peroraliniam vartojimui skirti preparatai gali būti pagaminti kaip sirupai ar suspensijos, pvz., tirpalai ar suspensijos, kuriuose nuo 0,2 iki 20 masės % sudaro aktyvusis komponentas, o likę komponentai yra cukrus arba cukraus alkoholiai ir etanolio, vandens, glicerolio, propilenglikolio ir/arba polietilenglikolio mišinys. į šiuos skystus preparatus galima pridėti dažančių, kvapniųjų medžiagų, sacharino, karboksimetilceliuliozės ar kitų tirštinančių medžiagų. Skysti peroraliniam naudojimui skirti preparatai gali būti paruošti ir kaip sausi milteliai, kurie prieš pat vartojimą ištirpinami atitinkamame tirpiklyje.
Parenteraliniam vartojimui skirti tirpalai gali būti pagaminti kaip išrasto junginio tirpalas farmaciškai tinkamame tirpiklyje. Pageidautina, kad jo koncentracija būtų 0,1-10 % pagal svorį. Šių tirpalų sudėtyje gali būti stabilizuojančių ir/arba buferinių medžiagų. Šie tirpalai gali būti išpilstyti skirtingomis dozėmis j ampules arba buteliukus. Tirpalai, skirti parenteraliniam naudojimui, gali būti pagaminti kaip sausi preparatai, kurie prieš pat vartojimą ištirpinami atitinkami tirpiklyje.
Tipinė aktyviosios medžiagos dienos dozė priklauso nuo įvairių faktorių, tokių, kaip individualus paciento poreikis, gydymo būdas ir susirgimas. Bendrais bruožais, peroralinės ir parenteralinės dozės dydis yra nuo 5 iki 500 mg aktyviosios medžiagos per dieną.
Išradimą nušviečia sekantys pavyzdžiai.
pavyzdys
5-Fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazolo gavimas
5-Fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metiI]tio]-1H- benzimidazolas (1,25 g, 0,0036 molio) ištirpinamas CH2CI2 (40 ml). Įdedama NaHCO3 (0,6 g, 0,072 molio), kuris ištirpinamas H2O (20 ml). Mišinys ataušinamas iki +2° C. Toliau maišant, pilama 84 % m-chloroperbenzoinės (0,73 g, 0,0036 molio) rūgšties, ištirpintos CH2CI2 (5 ml). Maišoma 15 min. kambario temperatūroje. Atskiriamos dvi fazės, ir į organinę fazę įpilama NaOH (0,29 g, 0,0072 molio), ištirpinto H2O (25 ml). Mišinys maišomas, atliekamas fazių atskyrimas, vandeninė fazė veikiama Norite ir filtruojama.
Maišant, įlašinama H2O (5 ml) ištirpinto metilformiato (0,45 ml, 0,0073 molio). Po ekstragavimo CH2CI2 ir džiovinimo Na2SO4, tirpiklis išgarinamas. Taip gaunama 0,93 g (63 %) norimo junginio. Galutinio produkto BMR duomenys pateikti toliau.
pavyzdys
5-Fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo natrio druskos gavimas
5-Fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]-sulfinil]-1 Hbenzimidazolas (5 g, 14,5 molio) ištirpintas dichlormetane (100 ml) ir natrio hidroksidas (0,56 g, 14,5 molio), ištirpintas vandenyje (100 ml) supilami į dalijimo piltuvėlį. Mišinys plakamas iki nusistovi pusiausvyra ir atliekamas tirpiklio fazių atskyrimas. Vandeninis tirpalas plaunamas dichlormetanu (2 x 25 ml), o po to džiovinamas šalčiu. Nuosėdos perkristalinamos iš dichlormetano/dietilo eterio. Išeiga: 3,7 g (71%) numatyto gauti junginio. BMR duomenys pateikti žemiau.
lentelė
Pvz.Nr. Tirpiklis BMR duomenys δ, m.d. (milijoninės dalys) (500 MHz)
1. CDCIs 0.22 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.10 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.70 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70 (dd, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.30-7.90 (b, 2H); 8.28 (d, 1H)
2. D2O δ (D2O, 4.82) 0.09 (m, 2H); 0.49 (m, 2H); 0.88 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.71 (d, 1H); 6.05 (d, 1H); 6.75 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 8.23 (d, 1H)
Sintetiniu tarpiniu medžiagų gavimas pavyzdys
4-Ciklopropilmetoksi-2-metilpiridin-1 -oksido gavimas
Į natrio hidridą (55 % grynumo) (4,4 g, 0,1 molio) (išplauto petroleteriu) įpilama ciklopropilmetanolio (50 ml). Po to maždaug 1 valandą dar pilama 2-metil-4-nitropiridin-N-oksido (6,5 g, 0,042 mol) tirpalo ciklopropilmetanolyje (30 ml). Susidaręs tamsiai rudos spalvos mišinys kaitinamas iki 90 °C ir šioje temperatūroje maišomas maždaug 1 valandą. Po to sumažinto slėgio sąlygose ciklopropilmetanolis nudistiliuojamas ir į nuosėdas pilama metileno chlorido (100 ml). Mišinys maišomas maždaug 30 minučių, filtruojamas ir koncentruojamas. Gaunama 9,5 g nevalytos medžiagos.
Nevalyta medžiaga išvaloma per silikagelio kolonėlę momentinės chromatografijos būdu, eliuentu naudojant metileno chloridą/metanolį (santykiu 90:10). Gaunama 4,0 g (53%) gryno numatyto junginio. BMR duomenys patekiami žemiau.
I2 pavyzdys
2-Acetoksimetil-4-ciklopropilmetoksipiridino gavimas
4-Ciklopropilmetoksi-2-metilpiridin-1 -oksidas (3,8 g, 0,021 mol) ištirpinamas acto rūgšties anhidride (10 ml) ir lašinamas į acto rūgšties anhidridą (20 ml) (pašildytą iki 90 °C). Po lašinimo temperatūra pakeliama iki 110 °C, mišinys 1 valandą maišomas prie šios temperatūros, po to tirpiklis nudistiliuojamas ir nevalytas produktas naudojamas be papildomo išgryninimo. BMR duomenys pateikiami žemiau.
I3 pavyzdys
4-Ciklopropilmetoksi-2-hidroksimetilpiridino gavimas { nevalytą 2-acetoksimetil-4-ciklopropilmetoksipiridiną įpilama NaOH (100 ml, 2M) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas. Mišinys ekstraguojamas metileno chloridu ir atliekamas fazių atskyrimas. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir filtruojamas. Nugarinus tirpiklį, gaunama 2,7 numatyto junginio. BMR duomenys pateikiami žemiau. Nevalytas produktas naudojamas be tolimesnio išgryninimo.
I4 pavyzdys
4-Ciklopropilmetoksi-2-chlormetilpiridino hidrochloridas
4-Ciklopropilmetoksi-2-hidroksimetilpiridinas (93 % grynumo) (0,9 g, 0,0046 molio) ištirpintas metileno chloride (10 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Po to šioje temperatūroje į gautąjį tirpalą lašinamas SOCI2 (0,5 ml, 0,0069 molio) metileno chloride (5 ml) ir reakcijos mišinys 15 minučių maišomas kambario temperatūroje. Įpilama izopropanolio (0,5 ml) ir, išgarinus mišinį, gaunamas norimas produktas (0,68 g, 78 %). BMR duomenys pateikiami žemiau.
I5 pavyzdys
5-Fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil)tio]-1 H-benzimidazolo, naudojamo kaip pradinė medžiaga, gavimas j 5-fluor-2-merkapto-1H-benzimidazolą (0,88 g, 0,0051 molio), ištirpintą metanolyje (25 ml) čia nurodyta eilės tvarka pilama NaOH (0,2 g, 0,0051 molio), ištirpinto H2O (1ml) ir 4-ciklopropilmetoksi-2-chlormetilpiridino hidrochlorido (0,91 g, 0,0046 molio), ištirpinto metanolyje. Mišinys šildomas iki užvirimo, įpilama NaOH (0,2 g, 0,005 molio), ištirpinto H2O (1 ml) ir mišinys 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Išgarinus metanolį, įpilama CH2CI2 (75 ml) ir H2O (50 ml) ir pH sukoreguotas iki 10. Mišinys energingai maišomas, atliekamas fazių atskyrimas, organinė fazė džiovinama Na2SO4 ir po išgarinimo lieka norimas gauti produktas (1,25 g, 72 %). BMR duomenys pateikiami žemiau.
lentelė
Pvz.Nr. Tirpiklis BMR duomenys 5, m.d.
I 1. CDCIs (500 MHz) 0.36 (m, 2H); 0,68 (m, 2H); 1.26 (m, 1H); 2.52 (s, 3H); 3.83 (d, 2H); 6.70 (dd, 1H); 6.77 (d, 1H); 8.16 (d, 1H)
I 2. CDCI3 (500 MHz) 0.37 (m, 2H); 0.69 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.87 (d, 2H); 6.75 (dd, 1H); 6.87 (d, 1H); 8.42 (d, 1H)
I3. CDCI3 (500 MHz) 0.36 (m, 2H); 0.67 (m, 2H); 1.27 (m, 1H); 3.86 (d, 2H); 4.69 (s, 2H); 6.72 (dd, 1H); 6.78 (d, 1H); 8.33 (d, 1H)
Pvz.Nr. Tirpiklis BMR duomenys δ, m.d. (milijoninės dalys)
I 4. DMSO-d6 (300 MHz) 0.40 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.30 (m, 1H); 4.20 (d, 2H); 5.00 (s, 2H); 7.45 (dd, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.70 (d, 1H)
I 5. CDCI3 (500 MHz) 0.36-0.39 (m, 2H); 0.67-0.71 (m, 2H); 1.27 (m, 1H); 3.89 (d, 2H); 4.29 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H); 8.43 (d, 1H)
Geriausiu dabar žinomu išradimo įgyvendinimo budu yra išrasto junginio natrio druskos panaudojimas. Toks junginys aprašytas 2 pavyzdyje.
Farmacinių preparatų, savo sudėtyje aktyviuoju komponentu, turinčių išrastąjį junginį, pavyzdžiais gali būti sekančios vaistų formos:
Sirupas % (masė tūryje) aktyvios medžiagos turintis sirupas gaunamas iš sekančių komponentų:
pavyzdyje aprašytas junginys 1,0 g
Cukrus, pudra 30,0 g
Sacharinas 0,6 g
Glicerolis 5,0 g
Suteikiančios skonį medžiagos 0,05 g
Etanolis 96 % 5,0 g
Distiliuotas vanduo iki galut. tūrio 100 ml
Cukrus ir sacharinas ištirpinami 60-je g šilto vandens. Po atšaldymo, į cukraus tirpalą pridedama aktyvaus junginio. Įdedama glicerolio bei ištirpintų etanolyje suteikiančių skonį medžiagų. Mišinys atskiedžiamas vandeniu iki galutinio 100 ml tūrio.
Tabletės su enteriniu apvalkalu
Tabletės su enteriniu apvalkalu, į kurių sudėtį įeina 50 mg aktyvios medžiagos, gaminamos iš sekančių komponentų:
I 1 pavyzdyje aprašyto junginio Mg druska 500 g
Laktozė 700 g
Metilceliuliozė 6g
Susiūtas polivinilpirolidonas 50 g
Magnio stearatas 15 g
Natrio karbonatas 6g
Distiliuotas vanduo q.s.
II Celiuliozės acetatftalatas 200 g
Cetilo alkoholis 15 g
Izopropanolis 2000 g
Metileno chloridas 2000 g
I 1 pavyzdyje aprašytas miltelių pavidalo junginys maišomas su
laktoze ir granuliuojamas kartu su metilceliuliozės vandeniniu tirpalu ir natrio karbonatu. Šlapia masė išspaudžiama pro sietą ir granuliatas išdžiovinamas krosnyje. Po džiovinimo granuliatas sumaišomas su polivinilpirolidonu ir magnio stearatu ir įpresuojamas į tablečių šerdį (10000 tablečių), kurių kiekvienoje yra 50 mg aktyvios medžiagos. Tuo tikslu naudojamas tabletavimo aparatas turi 7 mm diametro formas.
II Celiuliozės acetato ftalato tirpalas ir cetilo alkoholis izopropanolio/metileno chloride užpurškiamas ant I tipo tablečių Acela Cota®, Manesty padengimui skirtu įrenginiu. Galutinis tablečių svoris -110 mg.
Tirpalas, skirtas intraveniniam naudojimui
Intraveninės paskirties parenteralinis preparatas, į kurio sudėtį įeina 4 mg/ml aktyvaus junginio, gaunamas iš sekančių komponentų:
pavyzdyje aprašytas junginys Sterilus vanduo iki galutinio tūrio
4g
1000 ml
Aktyvus junginys ištirpinamas vandenyje iki galutinio tūrio - 1000 ml. Tirpalas filtruojamas pro 0,22 pm filtrą ir nedelsiant išpilstomas j 10 ml talpos steriles ampules. Po to ampulės užlydomos.
Kapsulės
Kapsulės su 30-čia mg aktyvios medžiagos paruošiamos iš sekančių komponentų:
pavyzdyje aprašytas junginys 300 g
Laktozė 700 g
Mikrokristalinė celiuliozė 40 g
Hidroksipropilceliuliozė 62 g
Dinatrio hidrofosfatas 2 g
Išvalytas vanduo q.s.
Aktyvi medžiaga sumaišoma su sausais komponentais ir granuliuojama kartu su dinatrio hidrofosfatu. Šlapia masė praleidžiama pro ekstruderį, suteikiama sferinė forma ir džiovinama džiovykloje su skystu sluoksniu.
Pradžioje padengimo skystoje aplinkoje įrenginiu 500 g gautų granulių padengiamos 30 g hidroksipropilmetilceliuliozė, ištirpinta 750 g vandens. Po džiovinimo granulės sekančiu būdu padengiamos antru sluoksniu:
Padengimo tirpalas:
Hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas 70 g
Cetilo alkoholis 4 g
Acetonas 200 g
Etanolis 600 g
Galutinai padengtos granulės patalpinamos į kapsules.
Žvakutės
Žvakutės gaminamos iš sekančių komponentų suvirinimo būdu. Kiekvienoje žvakutėje yra 40 mg aktyvios medžiagos.
pavyzdyje aprašytas junginys VVitepsol H-15
4g 180 g
Aktyvus junginys 41 °C temperatūroje homogeniškai sumaišomas su VVitepsol H-15. Po to gauta ištirpusia mase užpildomos iš anksto paruoštos žvakučių formos iki 1,84 g gryno svorio. Ataušinus, formos hermetiškai užlydomos termosuvirinimo būdu. Kiekvienoje žvakutėje yra 40 mg aktyvios medžiagos.
Biologinis poveikis
Bioprieinamumas
Gyvunu rūšių parinkimas bandymams
To paties junginio bandymų, atliktų su dvejomis skirtingomis gyvūnų rūšimis - žiurkėmis ir šunimis - metu išmatuotas bioprieinamumo lygis yra labai skirtingas. Mūsų nuomone, žiurkės yra geriau bioprieinamumo bandymams atlikti tinkama gyvūnų rūšis. Tai pagrįsta mūsų įsitikinimu, kad kepenų metabolizmas turi svarbiausios įtakos bioprieinamumui ir kad metabolinis kepenų modelis žmoguje, kalbant apie šio tipo junginius, yra labai panašus į žiurkių patinų (daugiau negu žiurkių patelių bei šunų). Dar daugiau, su žiurkių patinais atliktų bandymų rezultatai, palyginus su šunų bandymų rezultatais, suteikia platesnę „perspektyvą“ ir dėl to žiurkių patinų modelis gali geriau paaiškinti įvairių junginių bioprieinamumo skirtumus. Kitais žodžiais tariant, galima tikėtis, jog ištirtas žiurkių patinų bioprieinamumas įgalina geriau įvertinti tuos pačius junginius vartojusių žmonių ir šunų bioprieinamumo skirtumus.
Bioprieinamumo vertinimas
Bioprieinamumas įvertinamas, apskaičiuojant santykį tarp koncentraciją žiurkių ar šunų plazmoje reiškiančios kreivės dengiamų plotų (KPP) po intraduodenalinio (id) ir intraveninio pavartojimo (iv). Naudojamos nedidelės, terapine prasme reikšmingos dozės. Šis metodas pripažintas moksliškai tinkamu bioprieinamumui įvertinti (žr., pvz., M.Rovvland and T.N.Torer, Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed. Lea and Febiger, London, 1989, p. 42). Su žiurkėmis ir šunimis atliktų bandymų rezultatai pateikiami 3 lentelėje.
Apytikslės atrankos modelis
Kadangi aukščiau aprašytas bioprieinamumo modelis reikalauja daug laiko bei darbo sąnaudų ir didelio plazmos analizių kiekio, tai taip pat naudojamas santykiniu skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo sugebėjimu pagrįstas apytikslės atrankos modelis (žr., pvz., A.Goth, Medical Pharmacology, 7th ed., C.V.Mosby Company, Saint Louis, 1974, p.19). Tai reiškia, kad apskaičiuojamas ED50 po intraveninio vartojimo ir ED50 po intraduodenalinio vartojimo tarpusavio santykis (3 lentelėje vadinamas „bioprieinamu“). Šie duomenys taip pat nurodyti 3 lentelėje.
Slopinimo sugebėjimas
Išmatuojamas skrandžio rūgščių išsiskyrimo slopinimo sugebėjimas žiurkių patinuose ir šunyse tiek po intraveninio, tiek po intraduodenalinio preparato vartojimo. Iškilus klausimui apie tai, kiek su gyvūnais atliktų duotojo junginio bandymų rezultatai gali būti pritaikyti tokio tipo junginius vartojusiems žmonėms, laikomasi nuomonės, kad slopinimo sugebėjimai žmonių tarpe yra maždaug tarpinio lygio tarp tiriant žiurkių patinus ir šunis gautų rezultatų. Abiejų gyvūnų rūšių slopinimo sugebėjimų duomenys pateikti 3 lentelėje.
Biologiniai bandymai
Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas benarkoziniuose žiurkių patinuose
Bandymų metu naudojamos Spraque-Dawley kamieno žiurkės. Į jų skrandį (ertmę) bei į viršutinę skydliaukės dalį atitinkamai išsiskiriančios skrandžio rūgšties surinkimui ir bandomųjų medžiagų tiekimui įvedamos kaniuiės. Po operacijos iki bandymų pradžios seka 14 dienų trukmės reabilitacijos periodas.
Likus 20 valandų iki sekrecijos tyrimų pradžios, gyvūnus nustojama maitinti, duodamas tik vanduo. Per skrandžio kaniulę skrandis periodiškai praplaunamas ir po oda suleidžiama 6 ml Ringerio gliukozės. Skrandžio rūgšties išsiskyrimui stimuliuoti 3,5 vai. laikotarpiu atitinkamai leidžiama pentagastrino (1,2 ml/h, po oda) ir karbacholio (20 ir 110 nmol/kg h), tuo metu skrandžio išskyras surenkant 30 minučių frakcijomis. Bandomosios medžiagos ar tirpiklis po 1 ml/kg įvedami intraveniniu arba intraduodenaliniu būdu, nuo stimuliavimo pradžios praėjus 90 minučių. Skrandžio sulčių pavyzdžiai titruojami 0,1 mol/L NaOH iki pH 7. Rūgšties išeiga apskaičiuojama kaip titranto tūrio ir koncentracijos sandauga. Tolimesni skaičiavimai grindžiami 4-5 žiurkių grupės vidutinio reagavimo rezultatais. Rūgšties išeiga atitinkamais periodais po bandomųjų medžiagų ar tirpiklio įvedimo išreiškiamas frakcijų atsakas, 30 minučių iki preparato įvedimo laikotarpiu išsiskyrusį rūgšties kiekį prilyginant 1.0. Procentais išreikštas slopinimas skaičiuojamas, grafiškai inferpoliuojant logaritmines dozės/atsako tarpusavio priklausomybės kreives arba apskaičiuojant pagal vienos dozės panaudojimu pagrįstų bandymų rezultatus su sąlyga, kad visos dozės (atsako tarpusavio priklausomybės kreivės) turi vienodą pasvirimo kampą. Bioprieinamumas įvertinamas, apskaičiuojant ED50 iv/ED50 id santykį. Gautieji rezultatai pagrįsti skrandžio rūgšties sekrecija antrąją valandą po preparato/tirpiklio įvedimo.
Bioprieinamumas žiurkių patinuose
Eksperimentams naudojami Spraque-Dawley kamieno suaugę žiurkių patinai. Vieną dieną prieš eksperimentą visoms žiurkėms po narkoze į kairiąją miego arteriją įvedamos kaniulės. Intraveniniams eksperimentams naudotoms žiurkėms taip pat įvedamos kaniulės į jungo veną (žr. V.Popovic ir P.Popovic, J.Appl. PHYSIOL 1960; 15, 727-728).
Intraduodenaliniams eksperimentams naudotoms žiurkėms taip pat įvedamos kaniulės į viršutinę dvylikapirštės žarnos dalį. Kaniulės išvedamos užpakalinėje kaklo dalyje. Po operacijos žiurkės patalpinamos į atskirus narvelius. Iki duodant bandomųjų medžiagų, jos negauna maisto, tik vandens. Maždaug 1 min. įvedinėjama (2 ml/kg) tokia pati dozė (4 μ mol/kg) iv ir id.
valandas po dozės įvedimo, iš miego arterijos periodiškai imami kraujo mėginiai (0,1-0,4 g). Šie mėginiai kaip galima greičiau buvo užšaldomi ir laikomi užšaldyti iki pat bandomojo junginio analizės.
Kreivės, nusakančios kraujo koncentraciją laiko atžvilgiu, KPP dengiamas plotas nustatomas linijinės trapecijos taisyklės pagalba ir ekstrapoliuojamas iki begalybės, dalinant paskutinę nustatytą kraujo koncentraciją iš mažėjimo konstantos paskutinėje fazėje. Sisteminis bioprieinamumas (F %) intraduodenalinio įvedimo atveju buvo apskaičiuojamas:
F (%)
KPPid
KPPiv x 100
Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas benarkoziniame šunyje
Eksperimentams naudojami abiejų lyčių Harrier veislės šunys. Į jų dvylikapirštę žarną įstatomos fistulės bandomųjų preparatų ar tirpiklio įvedimui ir Heidenhain-kišenė skrandžio išskyrų surinkimui.
Prieš tiriant išskyras, maždaug 18 vai. gyvūnai nemaitinami, tačiau vandens buvo duodama sočiai. Skrandžio rūgšties sekrecija skatinama 4 vai. leidžiant histamino dihidrochloridą (12 ml/h) dozėmis, iššaukiančiomis apie 80 % maksimalaus individualaus sekretorinio atsako. Skrandžio sultys paeiliui surinktos į 30 min. frakcijas. Bandomoji medžiaga ar tirpiklis įvedami id arba iv, 0,5 ml/kūno svorio kg, praėjus 1 h po histamino leidimo pradžios. Skrandžio sulčių pavyzdžių rūgštingumas nustatomas titruojant iki pH 7,0 ir apskaičiuojamas rūgšties kiekis. Rūgšties kiekis frakcijose, surinktose po bandomo preparato ar tirpiklio įvedimo, išreiškiamas kaip frakcijų atsakai, su prielaida, kad rūgšties kiekis prieš įvedant preparatą lygus 1,0. Procentinis slopinimas skaičiuojamas, vadovaujantis bandomųjų medžiagų ar tirpiklio sukeltu atsaku. ED50 reikšmės gaunamos, grafiškai interpoliuojant logaritmines dozė-atsakas kreives arba pagal eksperimentų su vienkartine doze rezultatus, padarius prielaidą, kad visų bandomųjų junginių dozės-atsako kreivės turi vienodą pakrypimo kampą. Visi gautieji rezultatai pagrįsti skrandžio rūgšties sekrecija antrą valandą po preparato/tirpikio įvedimo.
Kraujo bandiniai bandomojo junginio koncentracijai plazmoje nustatyti imami su iki 3 vai. trukmės intervalais po preparato/tirpiklio įvedimo. Plazma atskiriama ir per 30 minučių po atskyrimo užšaldoma. KPP (plote, dengiamame plazmos koncentracijos/laiko dengiamame plote), ekstrapoliuota iki begalybės, apskaičiuojama vadovaujantis linijinės trapecijos taisykle. Sisteminis bioprieinamumas (F %) intraduodenalinio įvedimo atveju apskaičiuojamas pagal formulę 100 x (KPPid/KPPiv).
Cheminis stabilumas
Įvairių šį išradimą atitinkančių junginių cheminio stabilumo kinetika stebima esant žemoms koncentracijoms 37° C temperatūroje vandeniniuose buferiniuose tirpaluose esant skirtingiems pH. 3 lentelėje pateikti rezultatai rodo gyvavimo pusperiodį (t 1/2) prie pH 7, tai yra laiką, po kurio pusė pradinio produkto kiekio išlieka nepakitusi.
Biologinio ir stabilumo bandymų rezultatai lentelėje pateikta šj išradimą atitinkančio junginio bandymų rezultatų suvestinė. Joje taip pat pateikti jam struktūriškai artimo junginio, žinomo pagal ankstyvesnį technikos lygį, bandymų rezultatai. Šiuo 3 lentelėje „kontroliniu“ pavadintu junginiu yra 5-fluoro-2-[[(4-izopropoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolas, aprašytas JAV patente Nr. 727 150. Pagal 3 lentelėje pateiktus duomenis galima spręsti, kad šį išradimą atitinkančiam junginiui būdingas geras bioprieinamumas (F % 82 žiurkėse), didelis slopinimo sugebėjimas (ED50iv=1,2 ųmol/kg), ED50id=2,2 ųmol/kg žiurkėse ir didelis cheminis stabilumas (t 1/2=23 vai.). Be to, pati svarbiausia šį išradimą atitinkančio junginio savybė bioprieinamumas, lyginant su kontroliniu junginiu, yra žymiai geresnė (82 % palyginti su 31 %). Kitos savybės yra taip pat geresnės (kontrolinio junginio ED50iv=1,8 μ mol/kg, ED50id=4,0 μ mol/kg ir T 1/2=14 vai.).
lentelė
Biologinio ir stabilumo bandymų rezultatai
Band. Rūgšties sekrecijos slopinimas Apytikslės KPP metodu iš- Cheminis
junqi- atrankos matuotas stabilu-
Šunų ED Žiurkių ED50
nio modelio pa- įsisavinimas, mas,
pvz. (pmol/kg) (ųmol/kg) galba išma- F% esant pH
Nr. tuotas biopri- 7, puspe-
einamumas. riodis
įvedimo įvedimo
Žiurkių EDiv (t 1/2) vai.
būdas būdas ir /ED5oid (%) šunų žiurkių
iv id iv id
1 1) 1,0 1,2 2,2 55 80 82 23
Kon- netirta 2) 1,8 4,0 45 netirta 31 14
tralinis
1) Šuo 1 1pmol/kg dozės slopinimas 35 %
Šuo 2 1 pmol/kg dozė poveikio neturi
Šuo 3 2pmol/kg dozės slopinimas
98%
Tai rodo, kad ED50 reikšmę nustatyti negalima
2) Šuo 4 3pmol/kg dozės slopinimas 95 %
Šuo 5 3pmol/kg dozės slopinimas 98 %
Tai rodo, kad ED50 reikšmę nustatyti negalima

Claims (15)

1. 5-F!uor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]-sulfinil]-1 Fį-benzimidazolas (junginys 1) ir jo fiziologiškai priimtina druska, o taip pat jo optiniai izomerai.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra natrio druska.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra magnio druska.
4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje aktyviuoju komponentu yra junginys pagal 1 punktą.
5. Junginys pagal 1 punktą, skirtas terapiniam naudojimui.
6. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, skrandžio rūgšties sekrecijai slopinti.
7. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, uždegiminių skrandžio-žarnyno susirgimų gydymui.
8. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, skrandžio sulčių sekreciją slopinančių vaistų gamyboje.
9. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, uždegiminių skrandžio-žarnyno susirgimų gydymui skirtų vaistų gamyboje.
10. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atlieka 5-fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazolo oksidinimą, po to, esant reikalui, gautą junginį 1 paverčia druska arba optiškai grynu izomeru.
11.4-Ciklopropilmetoksi-2-metilpiridin-1 -oksidas.
12. 2-Acetoksimetil-4-ciklopropilmetoksipiridinas.
13. 4-Ciklopropilmetoksi-2-hidroksimetilpiridinas.
14. 4-Ciklopropilmetoksi-2-chlormetilpiridino hidrochloridas.
15. 5-Fluor-2-[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolas.
LTIP1721A 1988-12-22 1993-12-30 New therapeutically active compound and a process for its preparation LT3980B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19888804629A SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 New therapeutically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1721A LTIP1721A (en) 1995-07-25
LT3980B true LT3980B (en) 1996-06-25

Family

ID=20374310

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1721A LT3980B (en) 1988-12-22 1993-12-30 New therapeutically active compound and a process for its preparation
LTIP1726A LT3914B (en) 1988-12-22 1993-12-30 Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1726A LT3914B (en) 1988-12-22 1993-12-30 Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5008278A (lt)
EP (1) EP0449940B1 (lt)
JP (1) JP2793906B2 (lt)
KR (1) KR910700249A (lt)
CN (1) CN1028231C (lt)
AR (1) AR248136A1 (lt)
AT (1) ATE127799T1 (lt)
AU (1) AU634741B2 (lt)
BG (1) BG60102B2 (lt)
CA (1) CA2005986C (lt)
DD (2) DD296078A5 (lt)
DE (1) DE68924273T2 (lt)
DK (1) DK170800B1 (lt)
EG (1) EG19303A (lt)
FI (2) FI913035A0 (lt)
GR (1) GR1002252B (lt)
HR (1) HRP920831A2 (lt)
HU (2) HU205927B (lt)
IE (1) IE894048L (lt)
IL (1) IL92798A0 (lt)
LT (2) LT3980B (lt)
LV (1) LV10187B (lt)
NZ (1) NZ231872A (lt)
PH (1) PH27400A (lt)
PL (1) PL161150B1 (lt)
PT (1) PT92648B (lt)
RO (1) RO110494B1 (lt)
RU (2) RU2073676C1 (lt)
SE (1) SE8804629D0 (lt)
WO (1) WO1990006925A1 (lt)
YU (1) YU46806B (lt)
ZA (2) ZA899794B (lt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
TNSN95063A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux benzimidazoles substitues
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
DE19758573C2 (de) * 1997-11-26 2001-03-01 Implex Hear Tech Ag Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon
WO1999053918A1 (fr) * 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
WO2001028559A1 (fr) 1999-10-20 2001-04-26 Eisai Co., Ltd. Procede de stabilisation de composes benzimidazoles
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
ATE544447T1 (de) 2003-09-26 2012-02-15 Alza Corp Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1500043A (en) 1974-02-18 1978-02-08 Haessle Ab Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion
GB1525958A (en) 1974-05-16 1978-09-27 Haessle Ab 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
US4182766A (en) 1977-09-19 1980-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Naphth[2,3-d]imidazoles
US4255431A (en) 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
EP0124495A2 (en) 1983-03-04 1984-11-07 Aktiebolaget Hässle Omeprazole salts
US4555518A (en) 1983-05-03 1985-11-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
US4599347A (en) 1980-08-21 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives
US4628098A (en) 1984-08-16 1986-12-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles
EP0208452A2 (en) 1985-07-02 1987-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
US4727150A (en) 1984-08-16 1988-02-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US428098A (en) 1890-05-20 Electric railway
US727150A (en) 1902-06-18 1903-05-05 Peter Paul Keller Adjustable hanger for incandescent lamps.
DE3215503A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Zängl GmbH, 8000 München Elektrisch beheiztes schneidgeraet
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
JPS6261978A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 5−フルオロ−1h−ベンズイミダゾ−ル誘導体
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
JPH0676323B2 (ja) * 1987-08-28 1994-09-28 東京田辺製薬株式会社 抗潰瘍剤

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1500043A (en) 1974-02-18 1978-02-08 Haessle Ab Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion
GB1525958A (en) 1974-05-16 1978-09-27 Haessle Ab 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
US4182766A (en) 1977-09-19 1980-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Naphth[2,3-d]imidazoles
US4255431A (en) 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4599347A (en) 1980-08-21 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives
EP0124495A2 (en) 1983-03-04 1984-11-07 Aktiebolaget Hässle Omeprazole salts
US4555518A (en) 1983-05-03 1985-11-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
US4628098A (en) 1984-08-16 1986-12-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles
US4727150A (en) 1984-08-16 1988-02-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives
EP0208452A2 (en) 1985-07-02 1987-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. GOTH: "Medical Pharmacology, 7th ed.", pages: 19

Also Published As

Publication number Publication date
US5008278A (en) 1991-04-16
HU901084D0 (en) 1991-09-30
YU242689A (en) 1991-04-30
GR1002252B (en) 1996-04-23
PH27400A (en) 1993-06-21
RO110494B1 (ro) 1996-01-30
HRP920831A2 (en) 1995-12-31
KR910700249A (ko) 1991-03-14
HU205927B (en) 1992-07-28
JP2793906B2 (ja) 1998-09-03
DE68924273T2 (de) 1996-02-15
BG60102B2 (bg) 1993-10-29
EP0449940A1 (en) 1991-10-09
DK122291D0 (da) 1991-06-21
DD296078A5 (de) 1991-11-21
PT92648A (pt) 1990-06-29
GR890100838A (el) 1991-03-15
CA2005986A1 (en) 1990-06-22
DD296079A5 (de) 1991-11-21
HUT57202A (en) 1991-11-28
AR248136A1 (es) 1995-06-30
LTIP1726A (en) 1995-07-25
CN1028231C (zh) 1995-04-19
AU4817590A (en) 1990-07-10
NZ231872A (en) 1992-03-26
LV10187B (en) 1995-04-20
PT92648B (pt) 1995-09-12
RU2042673C1 (ru) 1995-08-27
WO1990006925A1 (en) 1990-06-28
JPH04502461A (ja) 1992-05-07
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22
IL92798A0 (en) 1990-09-17
YU46806B (sh) 1994-06-10
FI954768A (fi) 1995-10-06
LT3914B (en) 1996-04-25
HU205926B (en) 1992-07-28
FI913035A0 (fi) 1991-06-20
IE894048L (en) 1990-06-22
PL161150B1 (en) 1993-05-31
RU2073676C1 (ru) 1997-02-20
US5039808A (en) 1991-08-13
ZA899794B (en) 1990-08-29
DK170800B1 (da) 1996-01-22
FI954768A0 (fi) 1995-10-06
LTIP1721A (en) 1995-07-25
ZA899795B (en) 1990-08-29
EG19303A (en) 1994-11-30
ATE127799T1 (de) 1995-09-15
DE68924273D1 (de) 1995-10-19
AU634741B2 (en) 1993-03-04
DK122291A (da) 1991-06-24
LV10187A (lv) 1994-10-20
CN1043713A (zh) 1990-07-11
EP0449940B1 (en) 1995-09-13
CA2005986C (en) 1999-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3980B (en) New therapeutically active compound and a process for its preparation
EP0593463B1 (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
LT3977B (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
LT3981B (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation
US5025024A (en) Therapeutically active fluoro-substituted compound
LT3809B (en) Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19961230