DD296079A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden * physiologisch vertraegliche Salze hiervon sowie optische Enantiomere hiervon hergestellt.{Verfahren; Herstellung; Benzimidazolderivate; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Praeparate; Magensaeureinhibitoren}
Description
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzimidazole können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Magensäuresekretion hemmenden Präparaten verarbeitet werden.
Benzimidazolderivate, die für die Hemmung der Magensäuresekretion bestimmt sind, sind in zahlreichen Patentschriften beschrieben. Unter diesen können die GB1 500043, die GB1 525958, die US 4182 766, die EP 5129, die BE 890024, die EP 0134400, die EP 0175464, die EP0174726, die EP 208452 und Derwent abstract 87-294449/42 erwähnt werden. Benzimidazolderivate, die für die Verwendung bei der Behandlung oder zur Verhinderung spezieller Magen-Darm-Entzündungserkrankungen vorgeschlagen werden, sind in der EP-A-O045200 beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Benzimidazole mit einem hohen Grad an biologischer Verfügbarkeit.
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von die Magensäuresekretion hemmenden Verbindungen mit hohem Grad an biologischer Verfügbarkeit und außerdem großer Aktivität bei der Magensäuresekretionshemmung sowie mit großer chemischer Beständigkeit bei neutralem pH-Wert.
Diese Verbindungen sind 5-Fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1 H-benzimidazol und dessen physiologisch verträgliche Salze und optische Enantiomere.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazole können zur Verhinderung und Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen nach der Erfindung, besonders der therapeutisch verträglichen Salze zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen. In allgemeinerem Sinne können die Verbindungen nach der Erfindung zur Verhinderung und Behandlung von Magen-Darm-Entzündungen und von in Beziehung zur Magensäure stehenden Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden, wie von Gastritis, Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren und Rückfluß-Esophagitis. Weiterhin können die Verbindungen zur Behandlung auch anderer Magen-Darm-Störungen benutzt werden, wo eine Wirkung gegen Magensäuresekretion erwünscht ist, wie bei Patienten mit Gastrinoma und bei Patienten mit akutem oberem Magen-Darm-Bluten. Sie können auch bei intensiv pflegebedürftigen Patienten und prä- und postoperativ benutzt werden, um Säureverlangen und Streßgeschwürbildung zu verhindern. Die Verbindungen nach der Erfindung können auch für eine Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden, besonders für jene, die mit Lysozym-Enzymen zu tun haben. Bedingungen, die besonders erwähnt werden können, sind rheumatoide Arthritis und Gicht. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen nach der Erfindung einschließlich der therapeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff enthalten. Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, neue Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen sowie die Verwendung der aktiven Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Präparate für medizinische Anwendung.
Es wurde gefunden, daß untersuchte 2-[(2-Pyridinylmethyl)-sulfinyl]-1 H-benzimidazole starke Verschiedenheit der biologischen Verfügbarkeit sowie der Stärke und Beständigkeit haben und daß es schwierig ist, Verbindungen zu benennen, die alle drei vorteilhaften Eigenschaften besitzen. Es gibt keinen Hinweis im Stand der Technik, wie man Verbindungen mit dieser Eigenschaftskombination bekommt.
Es wurde jedoch gefunden, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine überragend hohe biologische Verfügbarkeit besitzen, dennoch aber sehr wirksam zur Hemmung der Magensäuresekretion sind und eine große chemische Beständigkeit in Lösung bei neutralem pH-Wert haben. Somit können die Verbindungen nach der Erfindung für die oben angegebenen Indikationen bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung haben ein asymmetrisches Zentrum am Schwefelatom, so daß zwei optische Isomere (Enantiomere) existieren. Sowohl die reinen Enantiomeren als auch die racemischen Gemische (50% jedes Enantiomeren) und die ungleichen Gemische der beiden liegen innerhalb des Erfindungsgedenkens. Die Erfindung erstreckt sich auch auf fünf Zwischenproduktverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Man oxidiert S-Fluor^-IW-cyclopropylmethoxy^-pyridinyO-methyll-thiol-IH-benzimidazol, um die Grundverbindung nach der Erfindung zu bekommen. Die Oxidation kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Salpetersäure, Wasserstoffperoxid (gegebenenfalls in Gegenwart von Vanadinverbindungen), Persäure, Perester, Ozon, Distickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1 -Chlorbenzotriazol, tert-Butylhypochlorit, Diazabicyclo-[2,2,2]-octan-Brom-Komplex, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangandioxid, Chromsäure, Cerammoniumnitrat, Brom, Chlor und Sulfurychlorid, durchgeführt werden. Die Oxidation findet gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie in halogenierten Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Ethern oder Ketonen, statt.
Die Oxidation kann auch enzymatisch durch Verwendung eines oxidierenden Enzyms oder mikrobiologisch durch Verwendung eines geeigneten Mikroorganismus durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien wird die Verbindung nach der Erfindung entweder in neutraler Form oder in Salzform erhalten. Sowohl die neutrale Verbindung als auch die Salze derselben liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. So können die basischen, neutralen oder gemischten Salze als Hämi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden.
Alkalische Salze der Verbindung nach der Erfindung sind beispielsweise Salze mit Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ und N+(R)4, worin R C^-Alkyl ist. Besonders bevorzugt sind die Na+-, Ca2+- und Mg2+-Salze. Speziell bevorzugt sind die Na+- und Mg2+-Salze. Solche Salze können durch Umsetzung der Verbindung mit einer Base hergestellt werden, die in der Lage ist, das erwünschte Kation freizusetzen.
Beispiele von Basen, die solche Kationen freisetzen, und Beispiele von Reaktionsbedingungen sind nachfolgend angegeben.
a) Salze, worin das Kation Li+, Na+ oder K+ ist, werden durch Behandlung der Verbindung nach der Erfindung mit LiOH, NaOH oder KOH in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium oder mit LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 oderKNR2,worinReine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem nichtwäßrigen Medium hergestellt.
b) Salze, worin das Kation Mg2+oder Ca2+ist, werden durch Behandlung der Verbindung nach der Erfindung mit Mg(OR)2, Ca(OR)2 oder CaH2, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (nurfür Alkoholate), z.B. ROH, oder in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, hergestellt.
Erhaltene Racemate können in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Dies kann nach bekannten Methoden geschehen, z. B. aus racematischen diastereomeren Salzen mit Hilfe der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation. Die in den Zwischenproduktbeispielen beschriebenen Ausgangsmaterialien können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Für klinische Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Formulierungen für orale, rektale, parenterale oder andere Verabreichung eingearbeitet. Die pharmazeutische Formulierung enthält die Verbindung nach der Erfindung normalerweise in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Das Trägermaterial kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder einer Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an Wirkstoff zwischen 0,1 und 95Gew.-% des Präparates, zwischen 0,2 und 20Gew.-% bei Präparaten für parenterale Verwendung und zwischen 1 und 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Trägermaterial, stabilisierenden Substanzen, wie alkalischen Verbindungen, z.B. Carbonaten, Hydroxiden und Oxiden von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Cacliumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglycol wachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Granalien verarbeitet oder zu Tabletten verpreßt. Granalien und Tabletten können mit einem Darmüberzug versehen werden, der den Wirkstoff gegen säurekatalysierten Abbau schützt, solange die Dosierungsform im Magen bleibt. Der Darmüberzug wird unter pharmazeutisch verträglichen Darmüberzugsmaterialien, wie Bienenwachs, Schellack oder anionischen filmbildenden Polymeren, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, teilweise methylveresterten Methacrylsäurepolymeren und dergleichen, wenn bevorzugt in Kombination mit einem geeigneten Weichmacher, ausgewählt. Zu dem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugegeben werden, um unter Tabletten oder Granalien mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder mit unterschiedlichen Mengen des vorhandenen Wirkstoffes zu unterscheiden.
Weiche Gelatinekapseln können mit Kapseln hergestellt werden, die ein Gemisch des Wirkstoffes nach der Erfindung, von Pflanzenöl, Fett oder einem anderen geeigneten Träger für weiche Gelatinekapseln enthalten. Weiche Gelatinekapseln können auch, wie oben beschrieben, mit einem Darmüberzug versehen werden. Harte Gelatinekapseln können Granalien oder mit Darmüberzug versehene Granalien des Wirkstoffes enthalten. Harte Gelatinekapseln können auch den Wirkstoff in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten. Die harten Gelatinekapseln können, wie oben beschrieben, mit einem Darmüberzug versehen werden.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff mit einer neutralen Fettbase vermischt enthalten, oder sie können in der Form einer Gelatinerektalkapsel hergestellt werden, die den Wirkstoff in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl, Paraffinöl oder einem anderen geeigneten Träger für Gelatinerektalkapseln enthält, oder sie können in der Form eines leicht hergestellten Mikroeinlaufs oder in der Form einer trockenen Mikroeinlaufformulierung, um unmittelbar vor der Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel angemacht zu werden, bereitet werden.
Ein flüssiges Präparat für orale Verabreichung kann in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, z. B. als Lösungen oder Suspensionen, die 0,2 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffes enthalten, wobei der Rest aus Zucker oderZuckeralkoholen und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und/oder Polyethylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder andere Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung können auch in der Form eines trockenen Pulvers hergestellt werden, um vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel angemacht zu werden. Lösungen für parenterale Verabreichung können als eine Lösung der Verbindung nach der Erfindung in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch löslich machende Mittel und/oder Puffermittel enthalten und können in Ampullen oder Fläschchen unterschiedlicher Dosierungseinheit abgefüllt werden. Lösungen für parenterale Verabreichung können auch als ein trockenes Präparat hergestellt werden, das direkt vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel angemacht wird. Die typische Tagesdosis des Wirkstoffes hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise dem individuellen Erfordernis eines jeden Patienten, dem Verabreichungsweg und der Erkrankung. Im allgemeinen liegen orale und parenterale Dosierungen im Bereich von 5 bis 500 mg Wirkstoff je Tag.
Ausführungsbeispiele
Herstellung von 5-Fluor-2-[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol S-Fluor^-tK^cyclopropylmethoxy^-pyridinyD-methyll-thioI-IH-benzimidazol (1,25g, 0,0036Mol) wurde in CH2CI2 (40ml) gelöst. NaHCO3 (0,6g, 0,0072MoI), gelöst in H2O (20ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf 2°C gekühlt, m-Chlorperbenzoesäure, 84%ig (0,73g, 0,0036MoI), gelöst in CH2CI2 (5 ml), wurde unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 15 min fortgesetzt. Diebeiden Phasen wurden getrennt, und NaOH (0,29 g, 0,0072MoI), gelöst in H2O (25ml), wurde zu der organischen Phase zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, die Phasen wurden getrennt, und die H2O-Phase wurde mit Norite behandelt und filtriert. Methylformiat (0,45 ml, 0,0073MoI), gelöst in H2O (5ml), wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach Extraktion mit CH2CI2 und Trocknen mit Na2SO4 wurde das Lösungsmittel verdampft. Auf diese Weie wurde die in der Überschrift angegebene Verbindung (0,93g, 69%) erhalten. Die NMR-Daten für das Endprodukt sind nachfolgend aufgeführt.
Herstellung von 5-Fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol-Natriumsalz 5-Fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol (5g, 14,5mMol), gelöst in Dichlormethan (100ml), und Natriumhydroxid (0,56g, 14mMol), gelöst in Wasser (100ml), wurden in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde bis zu einem Gleichgewicht geschüttelt, wonach die Lösungsmittelphasen abgetrennt wurden. Die Wasserlösung wurde mit Dichlormethan (2x 25 ml) gewaschen und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert. Ausbeute: 3,7g (71%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Die NMR-Daten sind nachfolgend aufgeführt.
Beispiel Lösungsmittel NMR-Daten, δ ppm (50OmHz)
1 CDCI3 0,22 (m,2H); 0,60 (m, 2H); 1,10 (m, 1 H); 3,45, (m, 1 H); 3,60 (m, 1 H); 4,52 (d, 1 H); 4,70
(d, 1 H); 6,65 (d, 1 H); 6,70 (dd, 1 H); 7,08 (m, 1 H); 7,30-7,90 (b,2H); 8,28 (d, 1 H)
2 D2O δ 0,09 (m,2H); 0,49 (m, 2H); 0,88 (m, 1 H); 2,92 (m, 1 H); 3,34(m, 1 H); 4,62 (d, 1 H); 4,71
(d, 1 H); 6,05 (d, 1 H); 6,75 (m, 1 H); 7,05 (m, 1 H); 7,33 (m, 1 H); 7,58 (m, 1 H); 8,23 (d, 1 H)
Herstellung von Zwischenprodukten
Herstellung von 4-Cyclopropylmethoxy-2-methylpyridin-N-oxid
Zu Natriumhydrid (55%ig rein) (4,4g, 0,1 Mol) (gewaschen mit Petrolether) wurde Cyclopropylmethanol (50ml) zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von 2-Methyl-4-nitropyridin-N-oxid (6,5g, 0,042MoI) in Cyclopropylmethanol (30ml) während etwa 1 h zugesetzt. Das dunkelbraune Gemisch wurde auf 900C erhitzt und etwa 1 h bei 90°C gerührt. Danach wurde das Cyclopropylmethanol unter vermindertem Druck abdestilliert, und Methylenchlorid (100 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 30min gerührt, dann filtriert und konzentriert, was 9,5g Rohmaterial ergab.
Das Rohmaterial wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselsäure mit Methylenchlorid/Methanol (90/10) als Eluiermittel gereinigt, was 4,0 g (53%) reine, in der Überschrift angegebene Verbindung ergab. Die NMR-Daten sind nachfolgend aufgeführt.
Herstellung von 2-Acetoxymethyl-4-cyclopropylmethoxypyridin
4-Cyclopropylmethoxy-2-methylpyridin-N-oxid (3,8g, 0,021 Mol) wurde in Essigsäureanhydrid (10ml) gelöst und tropfenweise zu Essigsäureanhydrid (20 ml) (auf 90°C gewärmt) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur auf 110°C gesteigert, und das Gemisch wurde 1 h bei 110°C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt ohne Reinigung verwendet. Die NMR-Daten finden sich nachfolgend.
Herstellung von ^Cyclopropylmethoxy^-hydroxymethylpyridin
Zu dem rohen 2-Acetoxymethyl-4-cyclopropylmethoxypyridin wurde NaOH (100ml, 2M) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, was 2,7g rohe, in der Überschrift angegebene Verbindung ergab. Die NMR-Daten finden sich nachfolgend. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Herstellung von 4-Cyclopropylmethoxy-2-chlormethylpyridinhydrochlorid
4-Cyclopropylmethoxy-2-hydroxymethylpyridin (93%ig rein) (0,9g, 0,0046MoI) wurde in Methylenchlorid (10ml) gelöst und auf 00C gekühlt. SOCI2 (0,5ml, 0,0069MoI) in Methylenchlorid (5ml) wurde tropfenweie bei 00C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Isopropanol (0,5ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eingedampft und ergab das erwünschte Produkt (0,68g, 78%).
Herstellung von 5-Fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)-methyl]-thio]-1 H-benzimidazol als Ausgangsmaterial Zu 5-Fluor-2-mercapto-1H-benzimidazol (0,88g, 0,0051 Mol) in Methanol (25ml) wurden NaOH (0,2g, 0,0051 Mol), gelöst in H2O (1 ml), und 4-Cyclopropylmethoxy-2-chlormethylpyridinhydrochlorid (0,91 g, 0,0046MoI), gelöst in Methanol (10ml), in der angegebenen Reihenfolge zugegeben. Das Gemisch wurdezum Sieden erhitzt, und NaOH (0,2 g, 0,005 Mol), gelöst in H2O (1 ml), wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen von Methanol wurden CH2CI2 (25 ml) und H2O (50 ml) zugegeben, und der pH-Wert wurde auf 10 eingestellt. Das Gemisch wurde heftig gerührt, die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und ergab das erwünschte Produkt (1,25g, 72%). Die NMR-Daten für das Produkt sind nachfolgend angegeben.
NMR-Daten, δ ppm,
0,36 (m, 2 H); 0,68 (m, 2H); 1,26(m, 1 H); 2,52 (s,3H); 3,83 (d, 2 H); 6,70 (dd, 1 H); 6,77
(d,1H);8,16(d,1H)
0,37(m,2H);0,69(m,2H);2,16(s,3H);3,87(d,2H);6,75(dd,1H);6,87(d,1H);
8,42 (d, 1 H)
0,36 (m, 2H); 0,67 (m, 2H); 1,27 (m, 1 H); 3,86 (d, 2H); 4,69 (s, 2 H); 6,72 (dd, 1 H); 6,78
(d,1H);8,33(d,1H)
0,40 (m,2H); 0,60(m,2H); 1,30 (m, 1 H); 4,20(d,2H); 5,00(s,2H); 7,45 (dd, 1 H); 7,65
(d,1H);8,70(d,1H)
0,36-0,39(m,2H); 0,67-0,71 (m, 2H); 1,27 (m,1 H); 3,89(d,2H); 4,29(s,2H); 6,81
(dd, 1 H); 6,89 (d, 1 H); 6,94 (m, 1 H); 7,24 (dd, 1 H); 7,46 (dd, 1 H); 8,43 (d, 1 H)
Die beste Art der Durchführung der Erfindung, die derzeit bekannt ist, ist die Verwendung des Natriumsalzes und damit der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung.
Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung als Wirkstoff enthalten, werden durch die folgenden Formulierungen erläutert.
Ein Sirup mit einem Gehalt von 1 % (Gewicht je Volumen) Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Verbindung nach Beispiel 1 1,0 g
Puderzucker 30,0 g
Saccharin 0,6 g
Glycerin 5,0 g
Geschmacksstoff 0,05 g
Ethanol 96%ig 5,0 g destilliertes Wasser q.s.
biszu einem Endvolumen von 100ml
Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurde der Wirkstoff zu der Zuckerlösung zugegeben, und Glycerin und eine Lösung von Geschmackstoffen, gelöst in Ethanol, wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser biszu einem Endvolumen von 100ml verdünnt.
Eine Tablette mit Darmüberzug mit einem Gehalt von 50mg Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: I.
| Tabelle Il | Lösungsmittel |
| Beispiel | CDCI3 |
| M | (50OmHz) |
| CDCI3 | |
| I2 | (50OmHz) |
| CDCI3 | |
| I3 | (50OmHz) |
| DMSO-d6 | |
| I4 | (30OmHz) |
| CDCI3 | |
| I5 | (50OmHz) |
| Verbindung nach Beispiel 1 | 500 g |
| als Mg-SaIz | 700 g |
| Lactose | 6g |
| Methylcellulose | 50 g |
| vernetztes Polyvinylpyrrolidon | 15g |
| Magnesiumstearat | 6g |
| Natriumcarbonat | q.s. |
| destilliertes Wasser | |
II. Celluloseacetatphthalat 200g
Cetylalkohol 15g
Isopropanol 2000g
Methylenchlorid 2000g
I. Die Verbindung nach Beispiel 1 in Pulverform wurde mit Lactose vermischt und mit einer Wasserlösung von Methylcellulose und Natriumcarbonat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb gepreßt und das Granulat in einem Ofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt. Das trockene Gemisch wurde zu Tablettenkernen (10 000 Tabletten), von denen jedeTablette 50 mg Wirkstoff enthielt, in einer Tablettiermaschine unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt.
II. Eine Lösung von Celluloseacetatphthalat und Cetylalkohol in Isopropanol/Methylenchlorid wurde in einem Überzugsgerät (Accela Cota®, Manesty) auf die Tabletten I aufgesprüht. Es wurde ein Tablettenendgewicht von 110mg erhalten.
Lösung für intravenöse Verabreichung
Eine parenterale Formulierung für intravenöse Verwendung mit einem Gehalt von 4mg Wirkstoff je Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Verbindung nach Beispiel 2 4 g
steriles Wasser bis zu einem Endvolumen von 1 000 ml
Der Wirkstoff wurde in Wasser bis zu einem Endvolumen von 1 000 ml gelöst. Die Lösung wurde durch einen 0,22^m-Filter filtriert und unmittelbar in sterile Ampullen von 10 ml abgefüllt. Die Ampullen wurden dicht verschlossen.
Kapseln
Kapseln mit einem Gehalt von 30mg Wirkstoff wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Verbindung nach Beispiel 1 300 g
Lactose 700 g
mikrokristalline Cellulose 40 g
gering substituierte Hydroxypropylcellulose 62 g
Dinatriumhydrogenphosphat 2 g
gereinigtes Wasser q. s.
Der Wirkstoff wurde mit den trockenen Bestandteilen vermischt und mit einer Lösung Dinatriumhydrogenphosphat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch einen Extruder gepreßt und kugelig gemacht und in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. 500g der obigen Pellets wurden zunächst mit einer Lösung von 30g Hydroxypropylmethylcellulose in 750g Wasser unter Verwendung eines Wirbelschichtbeschichters überzogen. Nach dem Trocknen wurden die Pellets mit einem zweiten Überzug wie folgt beschichtet:
Überzugslösung:
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 70 g
Cetylalkohol 4 g
Aceton 200 g
Ethanol 600 g Die fertig überzogenen Pellets wurden in Kapseln gefüllt.
Suppositorien
Suppositorien wurden aus den folgenden Bestandteilen unter Verwendung eines Schweißverfahrens hergestellt. Jedes Suppositorium enthielt 40mg Wirkstoff.
Verbindung nach Beispiel 1 4g
WitepsolH-15 180 g
Der Wirkstoff wurde homogen mitWitepsol H-15 bei einer Temperatur von 410C vermischt. Die geschmolzene Masse wurde in vorgefertigte Suppositorienpackungen bis zu einem Nettogewicht von 1,84 g eingefüllt. Nach dem Kühlen wurden die Packungen heißgesiegelt. Jedes Suppositorium enthielt 40mg Wirkstoff.
Unmittelbar vor der Verwendung wird der in 10 ml sterilem Wasser gelöste Wirkstoff in 100 ml normale Kochsalzlösung für Infusion überführt, um ein Gesamtvolumen von etwa 110ml zu ergeben. Die Lösung wird als eine intravenöse Infusion während einer Zeitdauer von etwa 30min verabreicht.
Biologische Wirkungen
Biologische Verfügbarkeit
Artenauswahl für die Versuche
Bezüglich der biologischen Verfügbarkeit variieren die Ergebnisse von Tests mit zwei verschiedenen Tierarten, Ratten und Hunden, bezüglich des gemessenen Wertes der biologischen Verfügbarkeit für ein und dieselbe Verbindung. Unsere Erkenntnis, daß der Leberstoffwechsel der Faktor mit dem vorherrschenden Einfluß auf die biologische Verfügbarkeit ist und daß das Stoffwechselbild bei Menschen ziemlich ähnlich demjenigen der männlichen Ratte (ähnlicher als dem der weiblichen Ratte und des Hundes) für die Verbindungstype ist, führte dazu, daß die männliche Ratte als die relevanteste Tierart, besonders bei der Betrachtung der biologischen Verfügbarkeit, ist. Außerdem ergeben die Testergebnisse der biologischen Verfügbarkeit mit der
männlichen Ratte eine größere „Bandbreite" im Vergleich mit den Testergebnissen beim Hund, und somit ergibt das Modell mit der männlichen Ratte klarere Unterschiede in der biologischen Verfügbarkeit zwischen verschiedenen Verbindungen. Anders gesagt, die biologische Verfügbarkeit, getestet bei der männlichen Ratte, dürfte eine bessere Einschätzung der relativen Unterschiede beim Menschen zwischen unterschiedlichen Testverbindungen im Vergleich mit den Testergebnissen, die man bei Verwendung des Hundes bekommt, ergeben.
Für die Ermittlung der biologischen Verfügbarkeit wurde die am stärksten unterscheidende Eigenschaft für die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung, der Quotient zwischen der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) nach intraduodenaler (ID) Verabreichung und intravenöser (IV) Verabreichung bei der Ratte oder dem Hund berechnet. Es wurden niedrige therapeutisch relevante Dosen verwendet. Diese Methode ist wissenschaftlich als gültig für die Bestimmung der biologischen Verfügbarkeit bestätigt (siehe beispielsweise M. Rowland und T. N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2. Auflage, Lea & Febiger, London 1989, Seite 42). Die Werte für die Ratte und den Hund finden sich in der Tabelle III.
Da das oben beschriebene Modell für die biologische Verfügbarkeit zeit-und arbeitsaufwendig ist und eine große Anzahl von Plasmaanalysen erfordert, wurde auch ein grobes Aussiebmodell, bezogen auf relative Stärken, Säuresekretion zu hemmen, verwendet (siehe beispielsweise A. Goth, Medical Pharmacology, 7. Auflage, CV. Mosby Company, Saint Louis 1974, Seite 19). So wurde das Verhältnis zwischen dem ED50 bei intravenöser Verabreichung und dem ED50 bei intraduodenaler Verabreichung berechnet. Auch diese Werte finden sich in der Tabelle III.
Stärke
Die Stärke für die Hemmung der Säuresekretion wurde bei der männlichen Ratte und dem Hund, beides intravenös und intraduodenal, gemessen. Was die Relevanz der Tierversuchswerte für die Stärke einer bestimmten Verbindung beim Menschen für die vorliegende Verbindungstype betrifft, so wird angenommen, daß die Stärke beim Menschen einem Wert irgendwo zwischen dem, der bei der männlichen Ratte gemessen wird, und dem, der beim Hund gemessen wird, entspricht. Werte für die beiden Tierarten finden sich in der Tabelle III.
Hemmung der Magensäuresekretion bei der bei Bewußtsein befindlichen männlichen Ratte Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm wurden verwendet. Sie wurden mit einer Fistel und Kanüle jeweils im Magen (Lumen) und im oberen Teil des Zwölffingerdarmes versehen, um Magensekretionen aufzufangen bzw. Testsubstanzen zu verabreichen. Eine 14tägige Erholungsperiode nach dem chirurgischen Eingriff wurde vor dem Beginn derTests zugestanden. Vor den Sekretionstests wurde den Tieren 20h Nahrung, aber nicht das Wasser entzogen. Der Magen wurde durch die Magenkanüle wiederholt gewaschen, und 6ml Ringer-Glucose wurden s.c. verabreicht. Die Säuresekretion wurde mit einer Infusion von Pentagastrin und Carbachol (20 bzw. 110mMol/kg χ h) während 3,5h (1,2ml/h, s.c.) stimuliert, während welcher Zeit Magensekretionen in 30minütigen Anteilen aufgefangen wurden. Testsubstanzen oder Träger wurden i. v. oder i. d. 90 min nach Beginn der Stimulierung in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht. Magensaftproben wurden auf pH 7,0 mit NaOH, 0,1 Mol/l, titriert, und der Säureausstoß wurde als Produkt des Titriervolumens und der Konzentration berechnet. Weitere Berechnungen beruhten auf mittleren Gruppenreaktionen von 4 bis 5 Ratten. Der Säureausstoß während der Perioden nach Verabreichung von Testsubstanzen oder Träger wurde als Reaktionsverhältnis ausgedrückt, wobei der Säureausstoß inder 30minütigen Periode vor der Verabreichung mit 1,0 angenommen wurde. Die prozentuale Hemmung wurde aus dem Reaktionsverhältnis, das durch die Testverbindung und den Träger erhalten wurde, errechnt. ED50-Werte wurden durch graphische Interpolation auf log-Dosis-Ansprechkurven erhalten oder aus Experimenten mit einer einzelnen Dosis geschätzt, die annahmen, daß für alle Dosis-Ansprechkurven ähnliche Steigungen vorliegen. Eine Schätzung der biologischen Verfügbarkeit wurde durch Berechnung des Verhältnisses ED60 i.v./ED60 i.d. erhalten. Die berichteten Ergebnisse basieren auf Magensäuresekretion während der zweiten Stunde nach Testsubstanz-ATräger-Verabreichung.
Männliche erwachsene Ratten des Sprague-Dawley-Stammes wurden verwendet.
Einen Tag vor den Experimenten wurden alle Ratten vorbereitet, indem eine Kanüle unter Anästhesie in die linke Halsschlagader eingeführt wurde. Die für die intravenösen Experimente verwendeten Ratten erhielten auch eine Kanüle in die Halsvene (siehe
V. Popovic und P. Popovic und J. Appl, Physiol. 1960,15, Seiten 727 und 728).
Die für die intraduodenalen Experimente verwendeten Ratten erhielten auch eine Kanüle in den oberen Teil des Zwölffingerdarms. Die Kanülen traten am Nacken des Halses aus. Die Ratten wurden einzeln nach dem chirurgischen Eingriff untergebracht und erhielten vor der Verabreichung der Testsubstanzen kein Futter, aber Wasser. Die gleiche Dosis ^Mol/kg) wurde i.v. und i.d. während etwa 1 min (20ml/kg) verabreicht.
Blutproben (0,1 bis 0,4g) wurden wiederholt von der Halsschlagader in Intervallen bis zu 4h nach der verabreichten Dosis abgenommmen. Die Proben wurden so schnell wie möglich bis zur Analyse der Testverbindung eingefroren.
Die Fläche unter der Kurve für die Blutkonzentration gegen die Zeit, AUC, wurde mit der linearen Trapezoidregel bestimmt und auf unendlich extrapoliert, indem die zuletzt bestimmte Blutkonzentration durch die Beseitigungsgeschwindigkeitskonstante in der Endphase geteilt wurde. Die systemische biologische Verfügbarkeit (F %) nach intraduodenaler Verabreichung wurde als
AUCiv berechnet.
Harrier-Hunde beiderlei Geschlechts wurden verwendet. Sie wurden mit einer Zwölffingerdarmfistel für die Verabreichung von Testverbindungen oder Träger und einer Herzkammerfistel für das Sammeln von Magensekretionen versehen. Vor den Sekretionstests wurde den Tieren etwa 18h kein Futter gegeben, doch hatten sie freien Zugang zum Wasser. Die Magensäuresekretion wurde durch eine 4stündige Infusion von Histamindihydrochlorid (12 ml/h) in einer Dosis, die etwa 80% der individuellen maximalen Sekretionsreaktion ergab, stimuliert, und Magensaft wurde in aufeinanderfolgenden Anteilen von jeweils 30 min aufgefangen. Testsubstanz oder Träger wurden i.d. oder i.v. 1 h nach Beginn der Histamininfusion in einem Volumen von 0,5 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Acidität der Magensaftproben wurde durch Titration bis pH 7,0 bestimmt und der Säureausstoß berechnet. Der Säureausstoß in den Sammelperioden nach Verabreichung von Testsubstanzen oder Träger wurde als Ansprechverhältnis ausgedrückt, wobei der Säureausstoß in dem Anteil, der der Verabreichung vorausging, mit 1,0 angenommen wurde. Die prozentuale Hemmung wurde aus dem Ansprechverhältnis berechnet, das sich für Testverbindung und Träger ergab. ED60-WeIIe erhielt man durch graphische Interpolation auf log-Dosis-Ansprechkurven oder wurden aus Experimenten mit einer einzelnen Dosis geschätzt, wobei angenommen wurde, daß für alle Testverbindungen die Dosis-Ansprechkurven die gleiche Steigung haben. Alle berichteten Ergebnisse beruhen auf dem Säureausstoß 2 h nach der Dosierung.
Blutproben für die Analyse der Testverbindungskonzentration im Plasma wurden in Abständen von bis zu 3 h nach der Dosierung abgenommen. Das Plasma wurde abgetrennt und innerhalb von 30 min nach dem Auffangen eingefroren. Das AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve), extrapoliert auf unendlich, wurde mit der linearen Trapezoidregel berechnet. Die systemische biologische Verfügbarkeit (F %) nach l.-d.-Verabreichung wurde als 100 χ (AUC^/AUC^,), gegebenenfalls nach Normalisierung der AUCs auf die gleiche Dosis berechnet.
Die chemische Beständigkeit verschiedener Verbindungen nach der Erfindung wurde kinetisch mit geringer Konzentration bei 37°C in wäßriger Pufferlösung bei unterschiedlichen pH-Werten verfolgt. Das Ergebnis in Tabelle III zeigt die Halbwertszeit Vh bei pH 7, d. h. die Zeitdauer, nach welcher die Hälfte der Menge der ursprünglichen Verbindung unverändert geblieben ist.
Tabelle III gibt eine Zusammenstellung der Testwerte, die für die Verbindung nach der Erfindung und eine strukturell eng verwandte Verbindung nachdem Stand der Technik verfügbar sind, wobei letzterein der Tabelle III als Ref. bezeichnet ist und 5-Fluor-2-[[(4-isopropoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol ist und in der EP-A-0175464 beschrieben ist. Wie aus Tabelle III ersichtlich ist, hat die Verbindung nach der Erfindung eine hohe biologische Verfügbarkeit (F = 82% bei der Ratte), große Stärke (ED60 i.v. = 1,2μΜοΙ/kg, ED50 i-d. = 2,2MMol/kg bei der Ratte) und große chemische Beständigkeit (tV2 = 23h). Außerdem hat bei Betrachtung der am meisten unterscheidenden Eigenschaft für die Verbindung nach der Erfindung, die biologische Verfügbarkeit, einen viel höheren Wert (82% gegenüber 31%) im Vergleich mit jenem der Verbindung Ref. und ist auch in anderen Eigenschaften besser (ED50 i.v. = 1,8 Mol/kg, ED60 i.d. = 4^Mol/kg, undf/2 = 14h für die Verbindung Ref.).
Tabelle IM Biologische Testwerte und Stabilitätswerte
| Testverbindung | Hemmung der Säuresekretion | Ratte ED50 | Verabreichungsweg | iv id | Biologische | Biologische | Chemische Be |
| Beispiel Nr. | (μΜοΙ/kg) | iv id | 1,2 2,2 | Verfügbarkeit | Verfügbarkeit | ständigkeit bei | |
| Hund ED50 | D 1,0 | 1,8 4,0 | Ratte ED50Jv/ | F% | pH7 | ||
| (μΜοΙ/kg) | n.t. n.t. | ED5Oid (%) | |||||
| Hund Ratte | tV2(h) | ||||||
| 1 | 55 | 80 82 | 23 | ||||
| Ref. | 45 | n.t. 31 | 14 | ||||
n. t. = nicht getestet
1 Hund 1: 1 μΜοΙ/kg ergab 35% Hemmung.
Hund 2: 1 μΜοΙ/kg ergab keine Wirkung.
Hund 3: 2μΜοΙ^ ergab 98% Hemmung
So konnte kein ED50-Wert ermittelt werden.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von ö-Fluor-Z-IK-i-cyclopropylrnethoxy^-pyridinyO-methyll-sulfinyl-i H-benzimidazol, physiologisch verträglicher Salze hiervon und optischer Enantiomere hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man B-Fluor^-tf^-cyclopropylmethoxy^-pyridinylJ-methylJ-thio]-1 H-benzimidazol oxidiert und das Produkt danach gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz oder optisches Isomeres überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Natrium- oder Magnesiumsalz herstellt.
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