PT92648B - Processo para a preparacao do 5-fluoro-2-< { (4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)-metil}-sulfinil>-1h-benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Processo para a preparacao do 5-fluoro-2-< { (4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)-metil}-sulfinil>-1h-benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que o contem Download PDF

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Arne Elof Braendstroem
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Gunnel Elisabeth Sunden
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Description

O objectivo da presente invenção é proporcionar um no vo composto e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista te rapêuuticó qne inibem a secreção ácida gástrica estimulada de forma exógena ou endógena e que, portanto, se podem utilizar na profilaxia e no tratamento da úlcera peptica.
A presente invenção também se refere à utilização dos presentes compostos, especialmente dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico para a. inibição da secreção ácida gástrica em mamíferos incluindo o homem. Num sentido mais geral, os compostos da presente invenção podem ^tilizar-se para a prevenção e para o tratamento das doenças gastrintestinais inflamatórias e doenças relacionadas com o ácido gástrico dos mamí feros e no homem tais como a gastrite,a úlcera gástrica, a úlce ra duodenal e a esofagite de refluxo. Além disso, os presentes compostos podem utilizar-se para o tratamento de outras doenças gastrintestinais em que o efeito anti-secretor gástrico é desejável, por exemplo nos doentes com gastrinomas e nos doentes com hemorragia gastrointestinal superior aguda. Rodem ainda utilizar-se em doentes em situações de cuidados intensivos e no pré e post-operatório para impedir a aspiração acida e a ulceração de stress. 0 composto da presente invenção pode apli car-se no tratamento ου na profilaxia de doenças inflamatórias dos mamíferos, incluindo o homem , especialmente as que envolvem as enzimas lisozímicas. Condições que devem ser mencionadas especificamente são a artrite reumato'ide eá gota. A pre sente invenção também se refere a composições farmacêuticas con tendo como ingrediente activo o composto da presente invenção ou nm seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Num outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação deste novo composto, a novos compostos intermédios para a preparação desse composto da presente invenção e à aplicação do composto activo para a preparação de composições farma cêúticas para aplicação em medicina nos casos citados anteriormente .
E um objectivo principal específico da presente invenção proporcionar um composto com elevada biodisponibilidade.
composto da presente invenção exibe ainda propriedades de es tabilidade elevadas, um pH neutro e potência elevada no que se refere à inibição da secreção a'cida gástrica.
Antecedentes da Invenção
Os derivados de benzinidazol destinados a inibir a secreção gástrica ácida estão descritos em numerosas patentes de invenção. Entre estes podem mencionar-se as patentes de inven çao britânicas N2 1.500.04-3 e Ν2 1.525·95θ, a patente de inven ção norte-americana N2 4 .132.7oó, as patentes de invenção europeias N2 5129, N2 0134- 400, N2 0175 464, N2 0174 72ó, N2 203 452, a patente de invenção belga N2 390.024 e o resumo Derwent
87294449/42. Os derivados de benzimidazol propostos para a aplicação no tratamento ou na prevenção de doenças inflamatórias gastrintestinais especiais estão descritos no pedido de paten te de invenção europeia N^ o C45 200.
A Invenção
Cs compostos descritos na técnica anterior, ccmc refe rido antes, são eficazes como inibidores da secreção ácida e ' são, portanto, utilizáveis como compostos anti-úlcera. . - .
Para reforçar ainda a utilidade deste tipo de fármacos é neces sária uma maior biodispcníbilidade, mas .os compostos devem apresentar ainda uma potência elevada para inibir a secreção ácida gástrica e ainda uma estabilidade química grande a pH neutro.
Reconheceu-se que as 2-Z”( 2-piridinilmetil)-sulfinilj7-líí-benzimidãzóis testados revelam uma grande variabilidade na biodísponíbilidade, assim como na potência e na estabilidade e é difícil identificar compostos que tenham todas estas três propriedades vantajosas. Não há orientação na técnica anterior para a obtenção de compostos com esta associação de propriedades .
Descobriu-se que o compcsto da presente invenção exi be uma biodisponibilicade especialmente elevada e é ainda mui tc eficaz para inibir a secreção ácida gástrica, exibindo uma grande estabilidade química em solução a pK neutro. Portanto, o compcsto da presente invenção pede utilizar-se nas indicações citadas anteriormente, quer em mamíferos quer no homem.
C compcsto desta invenção é o 5-fluoro-2-5 zT(4-cíclo f
i propilmetoxi-2-piridinil)-metil_7-sulfinil j. -lh-benzimidazol, de fórmula I, e os seus sais aceitáveis soc o ponto de visra fisiológico. 0 composto da presente invenção tem um centro as simétrico situado no átomo de enxofre, isto é, existe sob a forma de dois isómeros ópticos (enantiómeros) . Consideram-se abrangidos pelo âmbito da presente invenção ambos os enantióme ros puros, as suas misturas racémicas (50 /) de cada enantióme ro) e as Êuas misturas desiguais. Também sao abrangidos pelo âmbito da presente invenção cinco compostos intermédios e o processo para a sua preparação.
Prepa ração
Pode prepara-se o composto da presente invenção de acordo com o método seguinte:
Oxida-se o Ó-fluoro-P-ZTí^-ciclopropilmetoxi-S-piridinil)-metil_7-tio-lH-benzimidazol (fórmula II) para se obter o composto da presente invenção. Esta oxidação pode reali2ar-se utilizando um agente oxidante tal como o ácido nítrico, o peróxido de hidrogénio (eventualmente na presença de compostos de vanádio), perácidos, perésteres, ozono, din.it rogentetraóxido, iodosobenzeno , ?',’-halogeno-succinimida, 1-clorobenzotriszol, hipoclorito de Jn-butilo , complexo de bromo-diazobiciclof/P ,2,2 J-octano, metaperiodato de sódio, dióxido de selénio, dióxido de manganês, ácido crómico, nitrato cérico-amónio, bromo, cloro e cloreto de sulfurilo. A oxidação, de um modo geral, realiza-se no seio de um dissolvente tal como os hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres e cetonas.
Podem ainda realizar-se a oxidação por via enzimática ζ
utilizando-se uma enzima oxidante ou por via microbiética utilizando-se um microrganismo apropriado.
Dependendo das condições do processo e dos compostos iniciais, obtém-se o composto da presente invenção sob a forma neutra ou sob a forma dum sal. Tanto o composto neutro como os seus sais estão incluídos no âmbito da presente invenção. Portanto, podem-se obter os sais básicos, neutros ou mistos, as sim como os hemi-, mono-, sesqui- ou polihidratos.
Os sais alcalinos do composto desta invenção exemplificam-se pelos sais de Li , Na , K , Rg. , Ca e de férmula geral N+(R)1+, na qual R representa um grupo alquilo São particularmente preferidos os sais de sédio, cálcio e magnésio. Sspe cialmente preferidos são os sais de sédio e magnésio. Estes sais podem preparar-se mediante reacção do composto com uma base capaz de libertar o catião pretendido.
Exemplos de bases capazes de libertarem estes catiões e exemplos de condições reaccionais são apresentados em seguida.
a) Sais em que o catião é o LiT, Na+, e K+ preparam-se median te tratamento do.composto da presente invenção com hidréxido ce lítio, hidréxido de sédio ou hidréxido de potássio em meio aquoso ou não aquoso ou com um composto de formula LiOR, LiNH^, LiNR^, NaOR, NaNHj, NaNR-, KOR, λΝΉ, ou KXR2, em oue R representa nm grupo alquilo com 1 a 4 átomos ds caroono, em meio não aquoso.
b) Sais em que o catião é ou Ca^4 preparam-se mediante tra tamento do composto da presente invenção com hidreto de cálcio ou com nm composto de formula geral :<g(OR)~j CaíOR)^, em que R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de cartono, no seio
de nm solvente não aquoso tal como um álcool (somente psra-alcoolatos) por exemplo de formula geral ROH, ου num eter tal como o tetrahidrofurano.
Os racematos obtidos podem ser separados nos enantiómeros puros. Isto pode realizar-se por métodos conhecidos, por exemplo a partir de sais diastereoméricos racémicos por meio de cromatografia ou cristalização fraccionada. Os compostos iniciais descritos nos exemplos intermédios podem obter-se de acor do com processos conhecidos per se.
Para o uso clínico, o composto da presente invenção,é formulado com a forma de composições farmacêuticas para admini£ tração por via oral, rectal, parentérica ou outra. As composições farmacêuticas contêm o composto da presente invenção normalmente em associação com nm veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 veículo pode estar sob a forma dem sólido, semi-sólido ou diluente líquido ou ce uma cápsula. Estas composições farmacêuticas são também um objecto da presente invenção. Habitualmente a quantidade de componente activo está compreendida entre 0,1 e 95 Λ sm peso da composição, entre 0,2 e 20 X em peso para composições de uso parentérico e entre 1 e 50 >· em peso para composições destinadas à administração oral.
Na preparação de composições farmacêuticas contendo o composto da presente invenção sob a forma de unidades de dosagem para administração oral,o composto escolhido pode ser misturado com um veículo sólido, em pó, tal como a lactose, sacarose, sor bitoi, manitol, amido, amilopectina, derivados da celulose, gelatina ou outro veículo apropriado, agentes estabilizantes tais
sulas de gelatina dura podem conter também o composto activo como os compostos alcalinos, por exemplo carbonatos, hidróxidos e óxidos de sódio, de potássio, de cálcio, de magnésio, etc. assim como com agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearilo e sódio e ceras polietilenoglicólicas. A mistura é, em seguida, preparada sob a forma de grânulos ou de comprimidos. Os grânulos e os comprimidos podem ser revestidos com um revestimento entérico que protege o composto activo da degra dação catalisada pelo ácido durante a permanência da forma de dosagem no estômago. C revestimento entérico é escolhido entre os compostos de revestimento entérico aceitáveis sob o ponto dé vista farmacêutico, por exemplo, cera de abelhas, goma-laca cu polímeros aniónicos que formam película tal como o acetoftalato de celulose, o ftalato de hidroxipropilmetilcslulose, os políme ros do ácido metacrílico parcialmente metilesterifiçados, etc., se apropriado em associação cem um agente plastificante apropria dc. Podem adicionar-se corantes aos diversos revestimentos, a fim de permitir a distinção dos comprimidos ou dos grânulos com compostos activos diferentes ou com quantidades diferentes do composto activo presentes.
Podem preparar-se cápsulas de gelatina mole com cápsulas contendo uma mistura do composto activo da presente invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veículo apropriado para cán sulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mele podem aind ser revestidos com revestimento entérico, como referidc anterior mente. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos ou grânulos do composto activo cem revestimento entérico. As cápem fa
associação com um veículo solido pulverizado, tal como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amilopectina, derivados da celulose ou gelatina. As cápsulas de gelatina dura podem, como se referiu anteriormente, apresentar-se com revestimento entérico.
Para administração rectal, as unidades de -dosagem podem preparar-se sob a forma de supositórios contendo a substância activa misturada cc-m uma base gorda neutra ou podem preparar-se sob a forma duma cápsula rectal de gelatina que contém a substância activa numa mistura com um óleo vegetal, parafina líquida ou outro veículo apropriado para cápsulas de gelatina rectais ou podem preparar-se sob a forma de um micro-enema já pronto ou sob a forma de uma composição para micro-enema seca para ser reconsti tuída num dissolvente apropriado imediatamente antes da adninistraç ão.
As composições líquidas para administração oral podem preparar-se sob a forma de xaropes ou de suspensões, por exemplo soluções ou suspensões contendo 0,2 a 20 % em peso de ingre diente activo, sendo a parte restante constituída por açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propilenoglicol e/ou polietilenoglicol. Se apropriado, estas com posições líquidas podem conter agentes de coloração, agentes apaladantes, sacarina e carboximetilcelulose ou outros agentes espessantes. As composições líquidas para administração oral podem preparar-se sob a forma ce um pc seco para ser reconstituído com um dissolvido apropriado antes da utilização.
As soluções para administração parentérica podem preparar-se sob a forma duma solução do composto da presente inven>
°/ ção num dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferencia numa concentração compreendida entre 0,1 5 e 10 % em peso. Estas soluções podem ainda conter agentes estabilizantes e/ou agentes-tampão e podem preparar-se em ampolas de dose unitária diferente ou em frascos-ampola. As soluções para administração parentérica podem ainda preparar-se sob a forma seca para reconstituir ccm um dissolvente apropriado, extemporaneamente, antes do use..
A dose diária habitual de substância activa, dependerá de diversos factores, tais como, as exigências individuais de cada doente, a via de administração e a doença. Em geral, as doses parentéricas ou orais estarão compreendidas entre ? e 500 mg: de substância activa por;dia ’ ·
A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparação de 5-fluoro-2-£ /(4-ciclopropilmstoxi-2-piridinil) - metil _7-sulf inil IH-benzimidazol
Dissolveram-se em 4o ml de cloretc de metileno 1,25 g (0,0036 mole) de 5-f luoro-5-ΖΓ L. ( 4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)-metil_7-tioJ-IK-benzimidazol. Adicionaram-se 0,6 g de hi drogenocarbohato de sedio (0,0072 mole) dissolvido em 20 ml de água 3 arrefeceu-se a mistura até + 2°C. Adicionaram-se em seguida, com agitação, 0,73 1 (0,0036 mole) de ácido m-clcroperbenzòico a 34 / dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno. Con tinuou-se a agitapão à temperatura ambiente durante 1? minutos. Separaram-se as dua fases e adicicnou-se 0,29 g (0,0072 mo-le) ~7
de hidróxido de sódio dissolvido em 25 ml de água, à fase orgâ nica. Agitou-se a mistura, separarsm-se as duas fases, e tratoij
-se a fase aquosa com norite e filtrou-se. Adicionaram-se 0,45 ml (0,0073 mmole) de formato de metilo em 5 ml de água, gota a go ta , com agitação. Após extracção com cloreto de metileno e secagem com sulfato de sódio, evaporou-se o dissolvente. Obteve--se, deste modo, o composto em título (0,93 g) > rendimento 69 Os resultados de RMN para o produto final são fornecidos em seguida.
Exemplo 2
Preparação de sal sódico de 5-fluoro-2-/*£ (4-ciclopropil-metoxi-2-piridinil)-metil .7-sulfinil 7-lH-benzimidazol
Dissolveram-se 5 g (14,5 mmoles) de 5-fluoro-2-/*/’(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)-metil_7-s”lfinil_7-lH-benzimida zol em 100 ml de diclorometano e 0,56 g (14 mmoles) de hidróxido de sódio dissolvido em 100 ml de água, transferiram-se para uma ampola de separação. Agitou-se a mistura até so equilíbrio e, em seguida, separaram-se as duas fases do dissolvente. Lavou-se a solução aquosa com 2 x 25 ml de diclorometano e liofilizou-se. Recristalizou-se o resíduo em diclorometano/éter dietílico ooten do-se 3 >7 g. Adicionaram-se 0,6 g (rendimento: 71 A) do composto em título. Os resultados ds RMN são fornecidos a seguir.
Quadro 1
Sx. Dissolvente
Resultados de RMN S ppm (500 MHz)
1. CDC1
0,22 ( m, 2H) ; 0 ,6c· (m, 2H); 1,10 (m,
1H) ; 3,^6 (m, 1H) ; 3,6o (m,
4,52 (d, 1H) ; ^+,70 (d, 1H); 6,65 (d,
1Ή) ; 6,70 (dd , 1Ή: 7,08 (m, LH);
7,30 -7,90 (b, 2H) ; 8,28 (d, IE) .
0,09 (m, 2H); c ,49 (m, 2K) ; 0,88
(m, 1H) ; 2,92 ( m, LH); 3,34 t
1Ή); 4,62 ( d, LH) ; 4,71 (d, 1H) ;
6,05 (d, 1H); 6,76 (m, 1H) : 7,05
( m, 1H); 7,33 (m, 1H) ; 7,68 (m,
1H) ; 3,23 (d, 1Ή) .
Preparação de Compostos Intermédios
Exemplo 1-1
Preparação de 4-ciclcpropilmetcxi-2-metilpiridino-N-óxido
Adicionaram-se a 4,4 g de hidreto de sedio, 55 % de pureza (C,l mole, lavado com éter do petróleo) 5C ml de ciclopro« pilmetanol. Em seguida, adicionou-se uma solução de 2-metil-4-nitropiridino-N-cxido, 6,5 ξ (0,c42 mole) em. 30 ml de ciclopro rilmetanol, durante cerca de 1 hora. Aqueceu-se a mistura castanho escuro à temperatura de 90° C e agiteu-se a essa tempera tura durante cerca de 1 hora. Em seguida destilou-se o ciclopropilmetanol sob pressão reduzida e adicionaram-se ao resíduo ζ
χ.
Ζ
ICC ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante cerca de 3θ minutos, em seguida filtrcu-se e concentrou-se, obtendo-se 9,5 g de produto impuro. Purificou-se este produto im puro por cromatografia rápida em gel de sílica com cloreto de metileno-metanol a 90—10 como eluente, obtendo-se 4,0 g (rendi mento: 53 do composto em titule. Os resultados da RMN são apresentados a seguir.
Exemplo 1-2
Preparação de 2-acetoximetil-4-ciclopropilmetoxi-piridina
Dissolveram-se 3,3 mg (C,C21 mele) de 4-ciclopropilmetoxi-2-metilpiridino-N-óxido em 10 ml de anidrido acético e adicionaram-se, gota a gota, 20 ml de anidrido acético aquecido à tem peratura de 9C°0. Após a adição,a temperatura aumentou para 11C°C, agitando-se a mistura a essa temperatura durânte- 1 hora. Em seguida destilou-se o dissolvente e utilizou-se o produto im puro sem purificação. Os resultados da RMN são apresentados a seguir.
Exemplo 1-3
Preparação de 4-cíclopropilmetoxi-2-hidrcximetilpiridina.
Adicionaram-se ICO ml de hidróxido de sódio 2 M a 2-ace tcximetiI-4-ciclcprcpilmetoxi-piridina e submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Extraiu-se a mistura com cloreto ds metileno e separaram-se as fases. Seccu-se a fase orgânica cem sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente, medi ante evaporação, obtende-se 2,7 ε do composto em titule impuro.
produto impuro foi utilizado sem outra purificação. Cs resultados da RMN são apresentados a seguir.
Exemplo 1-4
Preparação do cloridrato de *+-ciclopropilmetoxi-2-clorometil piridina.
Dissolveram-se C,9 g (0,C046 mole) de 4-ciclopropilmetoxi-2-hidroximetilpiridina, (93 % de pureza), em 10 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se até à temperatura de C°C. Adicionaram-se 0,5 ml de cloreto de sulfonilo (0,C0Ó9 mole) em 5 ml de cloreto de metileno à temperatura de 0°C & agiimt-se acmi-sttrra reaccional durante ló min. à temperatura ambiente. Adi cionou-se 0,5 ml de isopropanol e evapcrcu-se a mistura obtendo-se o produto desejado, (C,6q g, com um rendimento de 78 $) .
Exemplo 1-5·
Preparação de 5-f luoro-2-Ζ L, (4-oiciopropilmetcxi-2-piridiníl) -metil_7-tio_7-lK-benzimidazol, utilizado como composto inicial.
A C,38 g (C,0C5l mole) de 5-fluoro-2-mercapto-lH-benzimidazcl em 25 ml de metanol, adicioncu-se, pela ordem indicada, 0,2 g (C,CC5l mole) de hidróxido de sódio dissolvido em 1 ml de água e 0,91 g (C,C046 mole) de cloridrato de 4-ciclopropilmetoxi-2-clcrometil-piridina dissolvidos em 10 ml de me tanol. Aqueceu-se a mistura até á ebulição e adicionou-se 0,2 g de hidróxido de sódio (C,C05 .mele) dissolvido em 1 ml ^e água e submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Após l4 evaporação do metanol, adicionaram-se 77 ml de cloreto ds meti leno e 50 ml de água, ajustando-se o pH para IC. Agitou-sè a mistura vigorcsamente e separarm-se as fases, secou-se a fase orgânica com sulfato de sedio s evaporou-se, obtendo-se' 1,25 g do produto desejado. Rendimento: 72 «?. Os resultados de RMN do produto são apresentados em seguida
Quadro 2
Resultados de RMN
Sx. Dissolvente ppm
4
I 5
CDCl^ 0,36 (m, 2H) ; 0,68 (m, 2H) ;
:500 MHz) 1,26 (m, LH) ; 2,52 C s, 3H);
3,83 (d, 2H) ; 6,70 (dd , LH)
6,77 Cá, LH) ; 3,i6 Cá, LH) ;
CDCl^ c,37 (in, 2H) 0,69 ( m, 2H) ;
(500 MHz) 2,16 ( s, 3H) ; 3,87 Cá, 2H);
6,75 (dd, TU ); 6,87 ' (d , LH)
SZ2 Cd, LH) •
CDci3 l : 0,36 (m, 2K) ; 0,67 C-, 2H) ;
(5C0 MHz) 1,27 ( m, 1H) ; 3,86 Cá, 2H) ·
4,69 C s, 2H) ; 3,72 ( dd , LH)
6,78 Cá, IH) ; 8,33 Cá, LH) .
DMSC-dz 0 0 ,4o ( m, 2H) ; 0,6C (m, 2H) ;
( 300 MHz) 1,30 ( _ \ Ul 5 LH) 5 T 20 C á , 2H);
5,co ( c k s , 2H) ; 7,45 ( dd , IH)
7,65 45 X 5 LH) 5 8,70 Cá, IH) .
CDC 1 (500 MHz) 0,36-0,39 ( m , 2H) ; c,6 7-0,7
1,27 f T k iti ) LH) 3,89 Cd, 2H) :
.¼
2Κ) ; 6,81 (dd, 13) : 6,89 (d, 13) ;
6,94 (m, 13) ; 7,24 (dd, 13); 7,46 (dd, 13) ; 8,43 (d, 13) .
A melhor forma de realizar a presente invenção conhecida é utilizar o sal de sódio do composto de fórmula I, isto e, 0 composto citado no Exemplo 2 . As composições farmacêuticas que contêm o composto da presente invenção como ingredi ente activo são ilustradas pelas formulações seguintes.
Xarope
Preparou-se um xarope contendo 1 % (am r.eso por volume) de substância activa, a partir dcs seguintes ingredientes:
Composto de acordo ccm o Exemplo 1 1,C g Açúcar em pó' 30,C ? Sacarina 0,6 g Glicerol 5,C g Agente apaladante 0,05g Etanol a 9ó / 5,0 g Agua destilada .q.b.p. ICO ml
Dissolveram-se o açúcar e a sacarina em 6c de água quente. Após arrefecimento, adicionou-se o composto activo â solução de açúcar e glicerol, e uma solução dos agentes apaladantes dissolvidos em etanol. Diluiu-se 3 mistura com água até um volume de ICC ml.
Comprimidos de Revestimento Entérico
Prepararam-se comprimidos de revestimento entérico ccn
Ló fa
r’ .¼ voa.
tenco 50 mg ce composto activo, ε partir dos seguintes compo nentes :
I Composto de acorco com o Exemplo 1 (sob a forma de sal de magnésio)
Lactose
Metilcelulose
Polivinilpirrolidona ( reticulada.) Estearato de magnésio Carbonato de sódio Água destilada
LI Acetoftalato de celulose
Álcool cetílico
Isopropanol
Cloreto de metileno
500 g
700 g 6 g 50 g 15 g ó g q.b
200 g 15 g 2000 g 2000 g
I. Misturou-se o composro de acordo com o Exemplo 1, em pó, com lactose e granulou-se com um? solução aquosa de metilcel.úsi lose e carbonato de sódio. P^z-se psssar ε massa húmida através de um peneiro e secou-se 0 granulado numa estufa. Após ss cagem, misturou-se o grsnulaco com a polivinilpirrolidona s o estearato de magnésio. A mistura seca foi transformada em r.ú cleos de comprimidos (10.000,comprimidos) contendo caca compri mico 9O mg de substância activa, por meio saiuns ce com;são com punções de 7 ciemerro.
II. Num equipamento de revestimento Acells Cota1', Manesty, fez-se a atomização de uma solução de acetoftalato de celulo se e de álcool cetílico em isoorooanol/cloreto ce metileno soYLS bre os comprimidos obtidos em I. . Obtiversm-se comprimidos com o peso final de 110 mg.
Solução para Administração Endovenosa
Prepsrou-se uma composição parentérica para aplicação endovenosa , contendo 4- mg de composto activo por ml, a partir dos seguintes componentes:
Composto de acordo com o Exemplo 2 4- g
Agua estéril para um volume final de 1000 ml
Dissolveu-se o composto activo na a'gua para um volume final de 1000 ml. Filtrou-se a solução através dum filtro de 0,22 ymn e distribuiu-se imeciatamente em ampolas de 10 ml esterilizadas. Fecharam-se as amoolss.
Capsulas
Prepararam-se capsulas contendo 30 mg be composto activo a partir dos seguintes componentes:
Composto de acordo com o Exemplo 1
Lactose
Celulose microcristalina
Hidroxipropilcelulose de baixo grau de subtituição
Hid rogenofosf ato de di-sodico
Agua purificada
300 g 700 g g
composto activo misturou-se com o.S ingredientes secos e granulou-se com uma solução de hidrogenofosfato de .ci-so dio. Α massa húmida foi passada através de um extractor, esfe ronizada e seca num secador de leito fluidizado.
5C0 g dos grânulos ootidos anteriormente foram primei ro revestidos ccm uma solução de 3C g de hidroxipropilmetilcelulose em 7>C g de água, utilizando-se uma revestidora de leito fluidizado. Após secagem, os grânulos foram revestidos ccm um segundo revestimento com a composição seguinte:
Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose 70 g
Álcool cetílico 4 g
Acetona 2CC ε
Etanol ÓCO g
Encheram-se cápsulas com os grânulos.
Supositórios
Prepararam-se supositórios a rartir des seguintes ingredientes utilizando-se um processo de soldadura. Cada supç sitório continha 4o mg de ingrediente activo.
Composto de acordo ccm o Exemplo 1 4 g
Jitepsol H-15 130 g
Misturou-se homogeneamente o composto activo ccm Jitepscl H-15 à temperatura de 4l°C. Ccm a massa fundida encheu-se moldes ds supositórios pré-fabricados, com 0 ceso líquido de 1,34 g cor supositório. Após arrefecimento echarem-se os moldes a quente. Cada supositório continha 4c mr de composto activo.
imediatamente antes dc uso, c composto activo ^issol^eu ζ
-se em 10 ml de água estéril e transferiu-se para ICC ml de uma solução normal de cloreto de sedie oara perfusão, para se obter um volume total de cerca de 11C ml. Administrou-se a solução sob a forma de perfusão endovenosa durante um período de cerca de 30 minutes.
Efeitos Biológicos
Biodisponibilidade
Iscolha de Espécies para Teste
De acordo com a biodisponibilidade, os resultados dos testes em duas espécies de animais diferentes, rato e cão, va riaram relativamente ao nível determinado da biodisponibilidade para um e o mesmo composto. Sabe-se que o metabolismo do liga dc é o factor com maior impacto na biodisponibilidade e que o comportamento metabólico no homem é muito idêntico ao do rato macho (mais dc que no rato fêmea e no cão) para este tipo de compostos , c que fez com que se escolhesse o rato macho como espécie mais relevante, particularmente no que se refere à biodisponibilidade. Além disso, os resultados do teste da bio disponibilidade no rate macho tendem oara apresentarem um aspecto mais disperse (broades” srread ) comparado com os resultados dos testes no cão e, portanto, a experiência com o rato macho dará diferenças mais nítidas da biodisponibilidade para os diferentes compostos. ?cr outro lado, a biodispenibi lidade avaliada no rate macho pode esoerar-se proporcionar uma melhor avaliação das diferenças relativas no homem entre cs diferentes ccnnostos testados ccmrarados com os resultaMo
% dos dos testes obtidos no cão
Avaliação da Biodisponibilidade
Para avaliação da biodisponibilidade, a propriedade mais distintiva do composto da presente invenção, o quociente entre a área soc a cunr2 da concentração plasmática após (AUC) após administração intraducdenal (id) e administração endovenosa (iv) foi calculado para c rato e cara o cão. Utilizaram-se doses terapêuticas baixas% Este método é reconhecido cientificamente como -válido para a avaliação da biodisponibilidade (ver, per exemplo, ;·!. Rowland e T. M. Tozer, Clinicai Pharmacokinetics, Londres, Lea & Febiger, 2? ed. , 1989) P· 4-2. Os resultados para o rato e para o cão são apre sentados no Quadro 3·
Experiência de Sondagem Aproximada
Uma vez que a experiência da biodisponibilidade descrita anteriormente é morosa e trabalhosa, requerendo uma gran de quantidade de análises de plasma, utilizou-se também uma experiência de sondagem aproximada baseada nas potências relativas para inibir a secreção ácida (ver, per exemplo, A. Goth, Medicai Pharmacology, Saint Lcuis, C.7. Mosby Comçany, 7- sd. 1974, p. 19)· Assim, determinou-se a relação entre a DE^^ da administração endovenosa e a DEr-n da administração intraduode nal. Estes resultados também estão consignados nc Quadro 3·
Potência
Avaliou-se ia para a inibição da secreção áci
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da no rato .macho 9 no cão por via endovenosa e per via intraduodenal. No que se refere á relevância dos resultados dos testes animais para potência dum dado composto no homem, para o tipo presente de compostos considerou-se que a potência no ho mem corresponderá a um nível compreendido entre o nível cedido no rato macho e o avaliado nc cão. Cs resultados destas duas espécies animais estão representados no Quadro 3·
Testes Biológicos
Inibição da Secreção Ácida Gástrica no Rato Macho Consciente
Utilizaram-se ratos machos da estirpe Sprague-Dawley. equiparam-se com cânulas nas fístulas do estômago ( lumen), e na parte superior do duodeno para a recolha de secreções xástricas e administração das substâncias a testar, respectivamente. Após cirurgia, deixou-se decorrer um período de recuperação de 14 dias antes do início dc teste.
Antes dos testes de secreção os animais foram privados de alimentos mas não de água durante 2C horas. 0 estômago foi lavado repetidamente através da cânula g-strica e administraram-se 6 ml de Glucose Ringer subcutânea. A secreção ácida foi estimulada com uma perfusão durante 3,5 horas (1,2 ml/hora, s,c.) de pentagastrina e carbachcl (2C e 110 nincle/kg hora, respectívamente), tempo ~urante o qual se recolheram as secreções gástricas com intervalos de 3C minutos. As substâncias a ensaiar cu o veículo foram administ rados r.or in ir.d ovenosa ?u • * *r· ·η iicio timuiaçac,
BAD ORIGINAL χ
lume de 1 ml/kg. Titularam-se as amostras de s-uco gástrico a pH 7,0 com hidróxido de sódio 0,1 mole/litro e calculou-se a produção de ácido como o produto de volume de titulante pela con centração. Outros cálculos foram baseados na resposta media para grupo de 4 a 5 ratos. A produção de ácido durante os períodos após a administração das substâncias em ensaio ou do veículo foram expressos como as resposta fraccionadas, considerando igual a 1,0 a produção de ácido no período de 3θ minutos precedentes à administração. Calculou-se a percentagem de inibição a partir das respostas fraccionadas provocadas pelo composto em tes. te e pelo veículo. Os valores da obtiveram-se por interpolação gráfica das curvas logarítmicas dose-resposta ou foram estimadas a partir das experiências de dose única considerando um coeficiente angular idêntico para todas as curvas dose-resposta. T’ma valiação da biodisponibilidade foi obtida a partir do cálculo da relação ca DZCQÍv/DicQÍd. Os resultados referidos são baseados na secreção ácida gástrica durante a segunda hora apo's a administração co fármaco/veículo.
biodisponibilidade no Rato Macho
Utilizaram-se ratos machos adultos da estirpe Sprague-Dawley.
No dia anterior às experiências tocos os ratos foram pre parados por introdução de uma cânula na artéria carótica esquerda,sob anestesia. Os ratos utilizados para as experiências endovenosas foram também providos com ”ma cânula na veia jugular (Ref. V. Popovic e r. Popovic, J.Appl.Physiol. 15, 1$όθ, 727-723). Os ratos destinados às experiências intraduodenais foram provides ainda com uma cânula na parte superior do duodeno. As cânulas comunicavam com o exterior na parte posterior do pescoço. Os ratos foram acondicionados em gaiolas individuais anos a cirurgia e privados de alimentos, mas não de água, antes da ad ministração das substâncias a testar. Administrcu-ss a mesma dose, 4 ^mole/kg, por via endovenosa e por via intraduodenal .numa pílula grande durante cerca de 1 minuto (2 ml/kg) .
Recolheram-se amostras de sangue (0,1-0,4 g) repetidamente na artéria carótida com intervalos até 4 horas após a dose administrada. Congelaram-se as amostras tão rapidamente quanto possível até à análise do composto em ensaio.
Determinou-se a área sob a curva de concentração sanguí nea versus curva-tempo, AUC, pela regra trapezoidal linear e ex trapolou-se até ao infinito dividindo a última concentração san guínea determinada pela taxa de eliminação constante na fase terminal. Calculou-se a biodisponibilidade sistémica (F /) após administração intraduodenal por:
AUC id (/) = χ ico
AUC iv
Inibição da Secreção Acida Gástrica e Biodisponibilidade no Cão Consciente.
Estes ão dos ventri
Utilizaram-se cães Harrier de ambos os sexos, foram providos de uma fístula duodenal para administraç compostos a ensaiar ou para o veículo e de uma fístuln cular com uma cábula para recolha das secreções géstric
Mantiveram-se os animais em jejum durante cerca de 18 horas antes dos testes de secreção mas forneceu-se água livremente. A secreção ácida gástrica foi estimulada ror uma perfu são durante 4 horas com dicloridrato de histamina (12 ml/hora) nuas dose produtora de cerca de 80 / da resposta secretora má xima individual e recolheu-se o suco gástrico com intervalos de 30 minutos. A substância a ensaiar ou o veículo poi administrada, por via lntraperltoneal ou endovenosa, 1 hora após o início da perfusão com histamina numa dose de 0,5 ml/kg de mas sa corporal. A acidez das amestras do suco gástrico foi dete minada por titulação a pH 7,0 e calculada a produção de ácido. A produção de ácido nos períodos de recolha após administração da substância em ensaio ou do veículo foi expressa sob a forma de respostas-fraccionadas, considerando igual a 1,0 a produção de ácido na fracção que precedeu a administração. A percentagem de inibição foi calculada a partir das respostas fracciona das provocadas pelo composto em ensaio e pelo veículo. Cs valores de obtiveram-se por interpolação gráfica nas curvas logarítmicas de dose-resposta ou feram avaliadas a partir da experiência com dose única, admitindo um mesmo coeficiente angular da curva dose-resposta para todos os compostos em ensaio Todos os resultados referidos foram baseados na produção de ác_ do 2 horas após a administração. As amostras de sangue para análise da concentração do composto em ensaio nc plasma foram retiradas com intervales até 3 horas após a dosagem. C nlasma foi separado e congelado nes 3C minutos após a recolha. A AUC (área sob a curva concentração plasmática-tempc) extrapolada a' ao tempo infinito foi calculada rela regra trapezoidal linear.
A biodlsponibilidade sistémica (F após a administração intraduodenal foi calculada como ICO x (AUCi(^/AUCi ) , após a administração da AUCs, se necessário, na mesma dose.
Estabilidade Química
A estabilidade química dos vários compostos da oresen te invenção foi determinada cineticamente numa concentração baixa, à temperatura de 37°c, em solução aquosa tampão a dife rentes valores de pH. Os resultados representados no Quadro 3 mostram a semi-vida t x/2 a pH 7, qne é o período após o qual metade da quantidade do composto original permanece inalterada.
Resultados dos Testes Biológicos e de Estabilidade
Quadro 3 fornece um resumo dos resultados dos testes disponíveis para o composto da presente invenção e um composto da técnica anterior estruturalmente relacionado intimamente com este, designado por Ref. no Quadro 3, 5-flnoro-2-Ζ 4 (5—iscpropoxi-2-piridinil)-metil_7-sulfinilJ-TH-benzimídazol descri to na patente de invenção europeia 'T 1/5 lavada (ΒΕ^θϊν = 1,2 yjmole/kg.
Pode observar-se nc uuadro 3 qne o composto de acordo com a presente invenção apresenta uma grande biodisponibilida de (F = 82 / no rato), pctâncis
ΏΞ^θΙν = 2,2^pmoles/kg no rato) e grande estabilidade química (t ~Í2 - 23 horas). Além disso, considerando a propriedade mai: importante do composto casta invenção, a oíodisponibilidade, c composto desta invenção apresenta um valer muito mais elevado (82 gi, versus 31 /) quando comparado com o composto de referân26 cia e ainda outras propriedades melhores como LE^iv = l,g yjmols/kg, ΏΞ^θΙν = 4,0 ^imoles/kg 9 t :/2 = 19 horas para o composto ds referência.
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Claims (9)

1. - Processo para a preparação do 5-fluoro-2-^ Γ. (4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)-metil_7-sulfinil J-ΙΗ-benzimidazol e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem como dos seus enantiõmeros ópticos, caracterizado pelo facto de se oxidar o 5-fluoro-2-^J£’(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)-metil_7-tiàrlE-òenzimidazol e de se converter, eventualmente, o composto resultante em um sal ou em um isómero óptico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o sal sõdico.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, zado pelo facto de se obter o sal de magnésio.
caracteriarmaceu
4.- Processo para a preparaçao de composiçoes f
Η?*’* ticas apropriadas para a prevenção e o tratamento de doenças relacionadas com a acidez gástrica, principalmente a úlcera péptica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz do 5-fluoro-2-£ C(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil) -metil__7-sulf inil J -lH-benzimidazol, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta uma acção inibidora da secreção ácida do estômago, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. - Processo para a preparação do 4-ciclopropiImetoxi-2-metilpiridina-N-óxido intermédio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir ciclopropilmetanol com 2-metil-4-nitropiridina-N-óxido na presença de hidreto de sódio.
6. - Processo para a preparação da 2-acetoximetil-4-ciclo propilmetoxi-piridina intermédia, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 4-ciclopropilmetoxi-2-metilpiridina-N-õxido com anidrido acético ã temperatura de 110°C.
7.- Processo para a preparação da 4-ciclopropilmetoxi-2-hidroximetil-piridina intermédia, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a refluxo, durante 2 horas, 2-acetoximetil-4-ciclopropilmetoxi-piridina com hidróxido de sódio 2M.
8.- Processo para a preparação do cloridrato de 4-ciclo30 . ί».
propilmetoxi-2-clorometilpiridina intermédio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 4-ciclopropilmetoxi-2-hidroximetil-piridina com cloreto de tionilo no seio de cloreto de metileno.
9.- Processo para a preparação do 5-fluoro-2- | fa (4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)-metil-tioj? -ΙΗ-benzimidazol intermédio, caracterizado pelo facto de se aquecer a refluxo, durante 1 hora, uma mistura de 5-fluoro-2-mercapto-lH-benzimidazol com cloridrato de 4-ciclopropilmetoxi-2-clorometil-piridina no seio de metanol e na presença de hidróxido de sódio,
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
TNSN95063A1 (fr) * 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux benzimidazoles substitues
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
DE19758573C2 (de) * 1997-11-26 2001-03-01 Implex Hear Tech Ag Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon
WO1999053918A1 (fr) * 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
WO2001028559A1 (fr) 1999-10-20 2001-04-26 Eisai Co., Ltd. Procede de stabilisation de composes benzimidazoles
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
ATE544447T1 (de) 2003-09-26 2012-02-15 Alza Corp Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US428098A (en) 1890-05-20 Electric railway
US727150A (en) 1902-06-18 1903-05-05 Peter Paul Keller Adjustable hanger for incandescent lamps.
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (pt) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3215503A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Zängl GmbH, 8000 München Elektrisch beheiztes schneidgeraet
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
JPS6261978A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
JPH0676323B2 (ja) * 1987-08-28 1994-09-28 東京田辺製薬株式会社 抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
US5008278A (en) 1991-04-16
HU901084D0 (en) 1991-09-30
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DD296078A5 (de) 1991-11-21
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GR890100838A (el) 1991-03-15
CA2005986A1 (en) 1990-06-22
DD296079A5 (de) 1991-11-21
HUT57202A (en) 1991-11-28
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RU2042673C1 (ru) 1995-08-27
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IL92798A0 (en) 1990-09-17
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LT3914B (en) 1996-04-25
HU205926B (en) 1992-07-28
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FI954768A0 (fi) 1995-10-06
LTIP1721A (en) 1995-07-25
ZA899795B (en) 1990-08-29
EG19303A (en) 1994-11-30
ATE127799T1 (de) 1995-09-15
DE68924273D1 (de) 1995-10-19
AU634741B2 (en) 1993-03-04
DK122291A (da) 1991-06-24
LV10187A (lv) 1994-10-20
CN1043713A (zh) 1990-07-11
EP0449940B1 (en) 1995-09-13
CA2005986C (en) 1999-08-03

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