DK170801B1 - Terapeutisk aktivt, substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende benzimidazolderivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mavetarmkanallidelser hos pattedyr sam - Google Patents
Terapeutisk aktivt, substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende benzimidazolderivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mavetarmkanallidelser hos pattedyr sam Download PDFInfo
- Publication number
- DK170801B1 DK170801B1 DK122391A DK122391A DK170801B1 DK 170801 B1 DK170801 B1 DK 170801B1 DK 122391 A DK122391 A DK 122391A DK 122391 A DK122391 A DK 122391A DK 170801 B1 DK170801 B1 DK 170801B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivative
- compound
- mammals
- preparing
- benzimidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 170801 B1
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt terapeutisk aktivt, substitueret benzimidazolderivat, nemlig 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl ]sulfinyl ]-l£{-benzimidazol (forbindelse I), og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf, 5 hvilken forbindelse og hvilke salte inhiberer exogent eller endogent stimuleret mavesyresekretion og derfor kan anvendes til forebyggelse og behandling af mavesår.
Forbindelsen ifølge opfindelsen, navnlig terapeutisk acceptable 10 salte heraf, kan således anvendes til inhibering af mavesyresekretion hos pattedyr, herunder mennesker. Mere generelt set kan forbindelsen ifølge opfindelsen anvendes til forebyggelse og behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidel ser og mavesyrerelaterede sygdomme hos pattedyr, herunder mennesker, såsom gastritis, gastrisk 15 ulcus, duodenal ulcus, reflux-oesophagitis og Zollinger-Ellisons syndrom. Endvidere kan forbindelsen anvendes til behandling af andre mave-tarmforstyrrelser, hvor gastrisk antisekretionsvirkning er ønskelig, f.eks. hos patienter med gastrinomer og hos patienter med akut blødning i den øvre del af mave-tarmkanal en. Den kan også 20 anvendes til patienter under intensiv pleje samt præ- og postoperativt til forhindring af syreaspiration og stressbetinget ulcus-dannelse. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan også anvendes til behandling eller forebyggelse af betændelsestilstande hos pattedyr, herunder mennesker, især sådanne, hvori lysozymenzymer er invol-25 veret. Tilstande, som navnlig kan nævnes, er rheumatoid arthritis og arthritis urica. Forbindelsen kan også anvendes til behandling af sygdomme relateret til knoglemetabolismeforstyrrelser samt til behandling af glaucoma.
Benzimidazolderivater beregnet til inhibering af mavesyresekretion er beskrevet i mange patentskrifter. Blandt disse kan nævnes GB
1.500.043, GB 1.525.958, US 4.182.766, US 4.255.431, US 4.599.347, US 4.555.518, US 4.727.150, US 4.628.098, EP 208.452 og Derwent Abstract 87-294449/42. Benzimidazolderivater, som er foreslået anvendt til behandling eller forhindring af navnlig inflammatoriske mave-tarmkanal1 ideiser, er beskrevet i US 4.539.465.
De hidtil beskrevne kendte benzimidazolderivater er effektive syresekretionsinhibitorer og er derfor anvendelige som 2 DK 170801 B1 antiulcusforbindelser. For yderligere at øge nyttevirkningen af denne type lægemidler er større biotilgængelighed imidlertid ønskelig samtidig med, at forbindelserne stadig bør have stor virkningsstyrke med hensyn til at inhibere mavesyresekretion og 5 tillige have høj kemisk stabilitet ved neutralt pH.
Biotilgsngelighed defineres som den brøkdel eller procentandel af den indgivne dosis af forbindelsen, som absorberes uændret i det systemiske blod. Virkningsstyrken defineres i nærværende beskrivelse 10 som EDgg-værdien.
Det er blevet erkendt, at de hidtil afprøvede 2-[(2-pyridinylme-thyl)sulfinyl]-lH-benzimidazoler udviser stærk variation med hensyn til biotilgængelighed såvel som med hensyn til virkningsstyrke og 15 stabilitet, og det har været vanskeligt at finde forbindelser, som besidder alle de tre fordelagtige egenskaber samtidig. Der findes inden for den kendte teknik ingen vejledning om, hvordan der kan opnås forbindelser med denne kombination af egenskaber.
20 Fra ovennævnte EP 208.452 kendes dog forbindelsen 5-fluor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, som både besidder stor virkningsstyrke og stor kemisk stabilitet ved neutralt pH, og som også har en rimelig god biotilgængelighed.
25 Det har med den foreliggende opfindelse imidlertid nu vist sig muligt at tilvejebringe et benzimidazolderivat med en langt højere biotilgængelighed end ovennævnte kendte forbindelse, og som samtidig har en tilstrækkeligt stor virkningsstyrke som inhibitor for mavesyresekretion og tilstrækkeligt høj kemisk stabilitet i opløsning 30 ve(j neutralt pH, jfr. efterfølgende sammenlignende afprøvningsresultater i tabel 3. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan derfor anvendes ved de ovenfor anførte indikationer til pattedyr, herunder mennesker.
35 Forbindelsen ifølge opfindelsen er 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (forbindelse I) og fysiologisk acceptable salte heraf.
Forbindelsen ifølge opfindelsen har et asymmetrisk centrum i 3 DK 170801 B1 svovlatomet, d.v.s. at den eksisterer som to optiske isomerer (enantiornerer). Både de rene enantiomerer, racemiske blandinger (50% af hver enantiomer) og ulige blandinger af de to ligger inden for den foreliggende opfindelses omfang.
5
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel Indeholder forbindelsen I eller fysiologisk acceptable salte eller optiske enantiomerer deraf.
10 Endvidere angår opfindelsen forbindelsen I og fysiologisk acceptable salte deraf samt dens optiske enantiomerer til anvendelse som lægemiddel, til inhibering af mavesyresekretion hos pattedyr, herunder mennesker, og til behandling af inflammatoriske mave-tarm-kanallidelser hos pattedyr, herunder mennesker, samt anvendelse af 15 forbindelsen I eller fysiologisk acceptable salte deraf eller deres optiske enantiomerer til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr, herunder mennesker, og til fremstilling af et lægemiddel til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidel ser hos pattedyr, herunder mennesker.
20
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen I eller fysiologisk acceptable salte deraf eller dens optiske enantiomerer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol 25 oxideres til forbindelsen I, som om ønsket omdannes til et fysiologisk acceptabelt salt heraf eller til en ren optisk isomer.
Endelig angår opfindelsen en intermediær forbindelse, som er ejendommelig ved, at den er 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-30 methyl]thio]-lH-benzimidazol.
Fremstilling
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles ved følgende frem-33 gangsmåde: 5-Chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio-lH-benzimidazol (forbindelse II) oxideres til frembringelse af forbindelsen ifølge opfindelsen. Denne oxidation kan udføres under anvendelse af et 4 DK 170801 B1 oxidationsmiddel, såsom salpetersyre, hydrogenperoxid (eventuelt i nærvær af vanadiumforbindelser), persyrer, perestere, ozon, dini-trogentetraoxid, iodosobenzen, N-halogensuccinimid, 1-chlorbenzo-tri azol, t-butylhypochlorid, di azabi cyclo[2,2,2]octanbromkompleks, 5 natriummetaperiodat, selendioxid, mangandioxid, chromsyre, ceri- ammoniumnitrat, brom, chlor og sulfurylchlorid. Oxidationen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, såsom halogenerede carbon-hydrider, alkoholer, ethere og ketoner.
10 Oxidationen kan også udføres enzymatisk under anvendelse af et oxidationsenzym eller mikrobielt under anvendelse af en egnet mikrooganisme.
Afhængigt af fremgangsmådebetingelserne og udgangsmaterialerne opnås 15 forbindelsen ifølge opfindelsen enten i neutral form eller på saltform. Både den neutrale forbindelse og saltene deraf ligger inden for opfindelsens omfang. Således kan der opnås såvel basiske, neutrale eller blandede salte som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater.
20
Alkalisalte af forbindelsen ifølge opfindelsen kan eksemplificeres af salte med Li+, Na+, K+, Mg^+, Ca^+ og N+(R)., hvor R betegner + 2+ 2+ ** al kyl med 1-4 carbonatomer. Na -, Ca - og Mg -saltene foretrækkes + 2+ især. Særligt foretrukne er Na - og Mg -saltene. Sådanne salte kan 25 fremstilles ved omsætning af forbindelsen med en base, som er i stand til at afgive den ønskede kation.
Eksempler på sådanne baser, som er i stand til at afgive sådanne kationer, og eksempler på reaktionsbetingelser er angivet nedenfor.
30 a) Salte, hvori kationen er Li+, Na+ eller K+, fremstilles ved at behandle forbindelsen ifølge opfindelsen med LiOH, NaOH eller KOH i et vandigt eller ikke-vandigt medium eller med LiOR, LiNH^, LiNRg, NaOR, NaN^, NaNR^, KOR, KNH^ eller KNR^, hvor R betegner en alkyl- 35 gruppe med 1-4 carbonatomer, i et ikke-vandigt medium.
2+ 2+ b) Salte, hvori kationen er Mg eller Ca , fremstilles ved at behandle forbindelsen ifølge opfindelsen med MgfORJg, Ca(0R)£ eller CaHg, hvor R betegner en al kyl gruppe med 1-4 carbonatomer, i et 5 DK 170801 B1 ikke-vandigt opløsningsmiddel, såsom en alkohol (kun for alkohola-terne), f.eks. ROH, eller i en ether, såsom tetrahydrofuran.
Opnåede racemater kan adskilles i de rene enantiomerer. Dette kan 5 gøres ved kendte metoder, f.eks. ud fra racemi ske diastereomere salte ved kromatografi eller fraktioneret krystallisation.
De i mellemprodukteksemplerne beskrevne udgangsmaterialer kan opnås ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
10
Til klinisk anvendelse formuleres forbindelsen ifølge opfindelsen til farmaceutiske formulationer til oral, rectal, parenteral eller anden indgivelse. Den farmaceutiske formulation indeholder normalt forbindelsen ifølge opfindelsen i kombinatin med en farmaceutisk 15 acceptabel bærer. Bæreren kan foreligge i form af et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. Disse farmaceutiske præparater er også genstand for opfindelsen. Sædvanligvis udgør mængden af aktiv forbindelse mellem 0,1 og 95 vægtprocent af præparatet, mellem 0,2 og 20 vægtprocent af præparater til paren-20 teral anvendelse og mellem 1 og 50 vægtprocent af præparater til oral indgivelse.
Ved fremstillingen af farmaceutiske formulationer indeholdende forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse i form af dosis-25 enheder til oral indgivelse kan den valgte forbindelse blandes med en fast, pulverformig bærer, såsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatine eller en anden egnet bærer, stabiliseringsmidler, såsom alkaliske forbindelser, f.eks. carobnater, hydroxider og oxider af natrium, kalium, 30 calcium, magnesium og lignende, og med smøremidler, såsom magnesium-stearat, calciumstearat, natriumstearylfumarat og polyethylenglycol-voksmaterialer. Blandingen granuleres derpå eller presses til tabletter. Granuler og tabletter kan være overtrukket med et entero-overtræk, som beskytter den aktive forbindelse mod syrekatalyseret 35 nedbrydning, medens dosisformen befinder sig i mavesækken. Entero-overtrækkes vælges blandt farmaceutisk acceptable enteroovertræks-materialer, f.eks. bivoks, shellak eller anioniske filmdannende polymerer, såsom celluloseacetatphthalat, hydroxypropyl-methylcellu-losephthalat, partielt methylforestrede methacrylsyrepolymerer og 6 DK 170801 B1 lignende, hvis det foretrækkes i kombination med et egnet plastifi-ceringsmiddle. Der kan sættes forskellige farvestoffer til overtrækket for at skelne mellem tabletter eller granuler med forskellige aktive forbindelser eller med forskellige mængder af den aktive 5 forbindelse indeholdt deri.
Bløde gelatinekapsler kan fremstilles med kapsler indeholdende en blanding af den aktive forbindelse ifølge opfindelsen, vegetabilsk olie, fedtstof eller en anden egnet vehikel til bløde gelatine-10 kapsler. Bløde gelatinekapsler kan også overtrækkes med entero-overtræk som beskrevet ovenfor. Hårde gelatinekapsler kan indeholde granuler af den aktive forbindelse eller granuler af den aktive forbindelse med enteroovertræk. Hårde gelatinekapsler kan også indeholde den aktive forbindelse i kombination med en fast pulver-15 formig bærer, såsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, kartoffelstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatine. De hårde gelatinekapsler kan overtrækkes med enteroovertræk som beskrevet ovenfor.
20 Dosisenheder til rectal indgivelse kan fremstilles i form af suppositorier, som indeholder det aktive stof blandet med en neutral fedtbasis, eller de kan fremsilles i form af en rectal gelatinekapsel, som indeholder det aktive stof i en blanding med en vegetabilsk olie, paraffinolie eller en anden egnet bærer til rectale 25 gelatinekapsler, eller de kan fremstilles i form af en brugsfærdig mikrolavementformulation, eller de kan fremstilles som en tør mikrolavementformulation, som skal rekonstitueres i et egnet opløsningsmiddel umiddelbart før indgivelse.
30 Flydende præparater til oral indgivelse kan fremstilles i form af sirupper eller suspensioner, f.eks. opløsninger eller suspensioner, som indeholder fra 0,2 til 20 vægtprocent af den aktive bestanddel, og hvor resten består af sukker eller sukkeralkoholer og en blanding af ethanol, vand, glycerol, propylenglycol og/eller polyethylen-35 glycol. Om ønsket kan sådanne flydende præparater indeholde farvestoffer, smagsstoffer, saccharin, carboxymethylcellulose eller andre fortykkelsesmidler. Flydende præparater til oral indgivelse kan også fremstilles i form af et tørt pulver til rekonstitution med et egnet opløsningsmiddel før anvendelsen.
7 DK 170801 B1
Opløsninger til parenteral indgivelse kan fremstilles som en opløsning af forbindelsen ifølge opfindelsen i et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, fortrinsvis i en koncentration på fra 0,1 til 10 vægtprocent. Disse opløsninger kan også indeholde stabilise-5 ringsmidler og/eller puffermidler og kan fremstilles i forskellige enhedsdosisampuller eller hætteglas. Opløsninger til parenteral indgivelse kan også fremstilles som et tørt præparat til rekonsti-tution med et egnet opløsningsmiddel umiddelbart før anvendelsen.
10 Den typiske daglige dosis af det aktive stof vil afhænge af forskellige faktorer, som f.eks. den enkelte patients individuelle behov, indgi vel sesvejen og sygdommen. Generelt set vil orale og praterale doser ligge i området på fra 5 til 500 mg aktivt stof daglig.
15
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler:
Eksempel 1 20 Fremstilling af 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol 5-Chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thi o]-lH-benzimidazol (645 mg, 0,0019 mol) blev opløst i 25 ml CHgClg og blandet med 25 NaHCO^ (323 mg, 0,0038 mol) opløst i 10 ml ^0. Den omrørte blanding blev afkølet til 0*C og behandlet med MCPBA (84%, 389 mg, 0.0019 mol) opløst i 6 ml CHgCJ. Efter omsætning i 10 minutter blev faserne adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med 5 ml CHgClg. De organiske faser blev forenet og ekstraheret med 20 ml vand indehol-30 dende NaOH (154 mg, 0,0038 mol). Denne sidste vandige fase blev opsamlet (resterende CHgC^ afdestilleret i en rotationsfordamper) og behandlet med to portioner HCOOCH^ (2 x 118 pi, 0,0038 mol).
Det således dannede faste stof blev opsamlet og vasket med et lille 35 volumen iskoldt vand, hvilket gav 253 mg (38%) rent produkt som et hvidt pulver. Moderluden blev hurtigt ekstraheret med 20 + 10 ml CHgClg. De organiske faser blev forenet, tørret over MgSO^ og inddampet til dannelse af et skum, som krystalliserede spontant ved behandling med CH^CN. Det faste stof blev opsamlet og vasket med et 8 DK 170801 B1 lille rumfang iskoldt CH3CN, hvilket yderligere gav 225 mg (34%) af den rene, indledningsvis angivne forbindelse. NMR-Data er anført nedenfor.
5 Eksempel 2
Fremstilling af 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-lh-benzimidazol, natriumsalt 10 5-Chlor-2 -[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinylJmethyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (4,1 g; 11,65 mmol) opløst i dichlormethan (100 ml) og natriumhydroxid (0,46 g: 11,5 mmol) opløst i vand (100 ml) blev overført til en skilletragt. Blandingen blev rystet til ligevægt, hvorefter 15 opløsningsmiddelfaserne blev adskilt. Den vandige opløsning blev vasket med dichlormethan (2 x 25 ml) og derpå frysetørret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethylacetat/diethylether.
Udbytte: 3,7 g (86%) af den indeldningsvis angivne forbindelse.
20 NMR-Data er anført nedenfor.
Tabel 1
Eks. Opløsningsmiddel NMR-Data δ ppm 25 _ 1 CDCI3 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,70 (d, IH), (500 MHz) 4,84 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,26 (dd, IH), 7,55 (d, IH), 7,58 (d, IH), 8,16 (d, IH), 30 2 D20 6 (D20, 4,82) 3,69 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,64 (d, IH), (300 MHz) 4,80 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,20 (m, IH), 7,60 (d, IH), 7,67 (d, IH), 8,11 (d, IH).
35 9 DK 170801 B1
Fremstilling af syntetiske mellemprodukter Eksempel I. 1 5 Fremstilling af 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpyridin 3,4-Dimethoxy-2-chlormethylpyridin (0,34 g, 0,002 mol) blev opløst i CH2C12 (8 ml). S0C12 (0,27 g, 0,00227 mol) i CH2C12 (2 ml) blev tilsat under omrøring ved stuetemperatur. Efter 10 minutters forløb 10 blev blandingen neutraliseret med NaHCO^ (5 ml). Faserne blev adskilt, og CH2Cl2-fasen blev vasket med NaCl-opløsning, tørret over Na2S04 og inddampet til opnåelse af det ønskede produkt (0,61 g, 88%).
15 Eksempel I. 2
Fremstilling af 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]-thio]-lH-benzimidazol 20 2-Chlormethyl-3,4-dimethoxypyridin-hydrochlorid (896 mg, 0,004 mol) blev opløst i 25 ml MeOH og behandlet med NaOH (390 mg, 0,008 mol) opløst i 1,5 ml H20. 5-Chlor-2-mercapto-liJ-benzimidazol (812 mg, 0,0044 mol) blev tilsat, og den resulterende blanding fik lov at reagere i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdam-25 pet, og remanensen blev fordelt mellem 50 ml 2,5% NaOH og 75 ml CHgClg - Den vandige fase blev fraskilt og ekstraheret to gange med 25 ml CHgClg. De organiske faser blev forenet, vasket med 25 ml H20 og tørret over MgSO^, og opløsningsmidlet blev afdampet.
3° Råproduktet blev tri tureret med ca. 5 ml EtOAc mættet med NHj. Det faste stof blev opsamlet, og moderluden blev behandlet igen, hvilket gav 650 mg (48%) af den indledningsvis angivne forbindelse som et "off-white" pulver.
35 Identificerede data for udgangsforbindelsen ifølge eksemplet er anført i tabel 2.
Tabel 2 5 10 DK 170801 B1
Eks. Opløsningsmiddel NMR-Data δ ppm (500 MHz) 1-2 CD2C12 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,46 (d, 2H), 6,96 (d, IH), 7,18 (dd, IH), 7,48 (d,lH), 7,56 (d, IH), 8,31 (d, IH).
10 Den bedste methode, der i øjeblikket kendes til udøvelse af opfindelsen, er at anvende natriumsaltet af forbindelsen med formlen I, altså forbindelsen beskrevet i eksempel 2.
Farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen ifølge opfin-15 delsen som aktiv bestanddel, er illustreret i nedenstående formuleringseksempler.
Sirup 20 Der blev fremstillet en sirup indeholdende 1% (vægt/volumen) aktiv forbindelse ud fra følgende bestanddele:
Forbindelse ifølge eksempel 1 1,0 g
Sukker, pulverformigt 30,0 g 25 Saccharin 0,6 g
Glycerol 5,0 g
Smagsstoffer 0,05 g
Ethanol 96% 5,0 g
Destilleret vand q.s. til et slutvolumen på 100 ml 30
Sukker og saccharin blev opløst i 60 g varmt vand. Efter afkøling blev den aktive forbindelse sat til sukkeropløsningen, og glycerol og en opløsning af smagsstoffer opløst i ethanol blev tilsat.
Blandingen blev fortyndet med vand til et slutvolumen på 100 ml.
35
Tabletter med enteroovertræk
Der blev fremstillet en tablet med enteroovertræk indeholdende 50 mg aktiv forbindelse ud fra følgende bestanddele: 11 DK 170801 B1 I Forbindelse ifølge eksempel 1 som Mg-salt 500 g
Lactose 700 g
Methyl cel lul ose 6 g
Polyvinylpyrrolidon, tværbundet 50 g 5 Magnesiumstearat 15 g
Natriumcarbonat 6 g
Destilleret vand q.s II Celluloseacetatphthalat 200 g 10 Cetyl al kohol 15 g
Isopropanol 2000 g
Methylenchlorid 2000 g 15 I. Forbindelsen ifølge eksempel 1, pulver, blev blandet med lactose og granuleret med en vandig opløsning af methyl cel lul ose og natriumcarbonat. Den våde masse blev tvunget gennem en sigte, og granulatet blev tørret i en ovn. Efter tørring blev granulatet blandet med polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat. Den tørre 20 blanding blev presset til tabletkerner (10.000 tabletter), hvor hver tablet indeholdt 50 mg aktivt stof, i en tabletteringsmaskine under anvendelse af stempler med en diameter på 7 mm.
II. En opløsning af celluloseacetatphthalat og cetyl al kohol i 25 isopropanol/methylenchlorid blev sprøjtet på tabletterne I i et
Accel a Cota®, Manesty-overtrækningsapparat. Der blev opnået en tabletslutvægt på 110 mg.
Opløsning til intravenøs indgivelse 30
Der blev fremstillet en parenteral formulation til intravenøs anvendelse og indeholdende 4 mg aktiv forbindelse pr. ml ud fra følgende bestanddele: 35 Forbindelse ifølge eksempel 2 4 g
Sterilt vand til et slutvolumen på 1000 ml
Den aktive forbindelse blev opløst i vand til et slutvolumen på 1000 ml. Opløsningen blev filtreret gennem et 0,22 pm filter og straks 12 DK 170801 B1 fordelt 1 10 ml's sterile ampuller. Ampullerne blev forseglet.
Kapsler 5 Der blev fremstillet kapsler indeholdende 30 mg aktiv forbindelse ud fra følgende bestanddele:
Forbindelse ifølge eksempel 1 300 g
Lactose 700 g 10 Mi krokrystal linsk cellulose 40 g
Hydroxypropylcellulose, lavt substitueret 62 g
Di natriumhydrogenphosphat 2 g
Renset vand q.s.
15 Den aktive forbindelse blev blandet med de tørre bestanddele og granuleret med en opløsning af natriumhydrogenphosphat. Den våde masse blev tvunget gennem en ekstruder, formet til kugler og tørret i et tørreapparat med fluidiseret leje.
20 500 g Af de ovenfor beskrevne piller (kugler) blev først overtrukket med en opløsning af 30 g hydroxypropyl methyl cel lul ose i 750 g vand under anvendelse af et overtrækningsapparat med fluidiseret leje. Efter tørring blev pillerne overtrukket med et andet overtræk som anført nedenfor: 25
Overtræksopiøsn i ng:
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 70 g
Cetyl al kohol 4 g
Acetone 200 g
Ethanol 600 g
De færdige overtrukne piller blev fyldt i kapsler.
^ Suppositorier
Der blev fremstillet suppositorier ud fra nedenstående bestanddele under anvendelse af en svejseprocedure. Hvert suppositorium indeholdt 40 mg aktiv forbindelse.
13 DK 170801 B1
Forbindelse ifølge eksempel 1 4 g "Uitepsol H-15" 180 g
Den aktive forbindelse blev blandet homogent med "Witepsol H-15" ved 5 en temperatur på 41*C. Den smeltede masse blev volumenfyldt i præfabrikerede suppositoriumpakninger indtil en nettovægt på 1,84 g. Efter afkøling blev pakningerne varmeforseglet. Hvert suppositorium indeholdt 40 mg aktiv forbindelse.
10 BIOLOGISKE VIRKNINGER
Biotiloænoeliohed
Valg af forsøgsdyrearter.
15
Resultaterne fra forsøg med to forskellige dyrearter, rotter og hunde, varierer med hensyn til den målte grad af biotilgængeligheden af samme forbindelse. Det antages, at rotter er den mest relevante art til biotilgængelighedsafprøvning. Dette er baseret på den 20 antagelse, at leverstofskiftet har den mest markante indvirkning på biotilgængeligheden, og at leverstofskriftemønsteret hos mennesker for denne type forbindelser ligner hanrotters ganske meget (mere end hunrotters og hundes). Desuden vil afprøvningsresultater over bioti 1 gængeligheden hos hanrotter have en tendens til at give en 25 større "spredning" sammenlignet med forsøgsresultater med hunde, og derfor vil hanrottemodellen give klarere forskelle mellem biotilgængeligheden af forskellige forbindelser. Med andre ord kan biotilgængeligheden, som afprøves på hanrotter, forventes at give et bedre estimat af de relative forskelle hos mennesker for forskellige 3° forsøgsforbindelser i sammenligning med forsøgsresultater opnået under anvendelse af samme forbindelser på hunde.
Bedømmelse af biotiloænoeliahed 35 Biotilgængeligheden bedømmes ved beregning af kvotienten mellem arealet under plasmakoncentrationskurver (AUC-kurven) efter intro-duodenal indgivelse (id) indgivelse og intravenøs (iv) indgivelse i rotter eller hunde. Der blev anvendt lave, terapeutisk relevante doser. Denne metode anerkendes videnskabeligt til bedømmelse af 14 DK 170801 B1 biotilgængeligheden (jfr. f.eks.: M. Rowland og T.N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2. udg., Lea & Febiger, London 1989, p. 42). Data fra både rotter og hunde er anført i tabel 3.
5 Grovscreeninosmodel
Da den ovenfor beskrevne biotilgsngelighedsmodel er tids- og arbejdskrævende og kræver et stort antal plasmaanalyser, blev der også anvendt en grovscreeningsmodel baseret på den relative styrke til 10 inhibering af syresekretion (jvf. f.eks.: A. Goth, Medical
Pharmacology, 7. udg., C.V. Mosby Company, Saint Louis 1974, side.
19). Forholdet (i tabel 3 benævnt "Biotilgængelighed") mellem EDgg-værdien ved intravenøs indgivelse og ED5Q-værdien ved intra-duodenal indgivelse blev beregnet herved. Disse data er ligeledes anført i tabel 3.
Virkninasstvrke
Virkningsstyrken til inhibering af syresekretion er blevet målt på 20 hanrotter og hunde, både intravenøst og intraduodenalt. Når det gælder dyreforsøgsdataenes relevans for en given forbindelses virkningsstyrke på mennesker for den omhandlede type forbindelser, antages det, at styrken på mennesker vil svare til et niveau, som ligger et eller andet sted mellem det, der måles hos hanrotter, og 25 det, der måles hos hunde. Virkningsstyrkedata fra de to dyrearter er anført i tabel 3.
Biologiske forsøg
Inhibering af mavesyresekretion hos hanrotter ved bevidsthed.
Der blev anvendt hanrotter af Sprague-Dawley-stammen. De blev forsynet med fistel kanyler i mavesækken (lumen) og den øverste del af duodenum til henholdsvis opsamling af mavesaftsekretioner og 35 indgivelse af forsøgsstoffer. Efter det kirurgiske indgreb fik dyrene en restitutionsperiode på 14 dage, før afprøvningerne påbegyndtes.
Inden sekretionsforsøgene blev dyrene frataget foder, men ikke vand, 15 DK 170801 B1 i 20 timer. Maven blev gentagne gange vasket gennem mavekanylen, og der blev subcutant indgivet 6 ml Ringer-glucose. Syresekretionen blev i 3,5 timer stimuleret med en infusion (1,2 ml/time, subcutant) af pentagastrin og carbachol (henholdsvis 20 og 110 nmol/kg/time), 5 og i løbet af dette tidsrum blev mavesyresekretioner opsamlet i 30 minutters fraktioner. Afprøvningsforbindelser eller vehikler blev indgivet iv eller id 90 minutter efter påbegyndelse af stimulationen i et volumen på 1 ml/kg. Mavesaftprøver blev titreret til pH 7,0 med NaOH, 0,1 mol/l, og syreproduktionen blev beregnet som produktet af 10 titrantvolumen og koncentration. Yderligere beregninger blev baseret på gruppemiddel responser fra 4-5 rotter. Syreproduktionen i perioderne efter indgivelse af afprøvningsstoffer eller vehikler blev udtrykt som relative responser, idet syreproduktionen i 30 minutters perioden inden indgivelsen blev sat til 1,0. Den procentvise inhibe-15 ring blev beregnet ud fra de relative responser fremkaldt af afprøvningsforbindelse og vehikel. ED^-Værdier blev opnået ved grafisk interpolation på log. dosis-responskurver eller ved beregning ud fra enkeltdosisforsøg under antagelse af samme hældning for alle dosis-responskurver. En bedømmelse af biotilgængeligheden blev opnået ved 20 at beregne forholdet mellem ED5Qiv og ED^id. De anførte resultater er baseret på mavesyresekretionen i den anden time efter lægemid-del/bærestofi ndgi vel sen.
Biotilqænaeliqhed i hanrotter 25
Der blev anvendt voksne hanrotter af Sprague-Dawlay-stammen. Dagen før forsøgene blev alle rotter forberedt ved indlægning af en kanyle i venstre carotisarterie under bedøvelse. De rotter, der blev anvendt til de intravenøse forsøg, fik også indlagt en kanyle i 30 halsvenen (vena jugularis) (jvf. V. Popovic og P. Popovic, J. Appl. Physiol. 1960; 15, 727-728). De rotter, der blev anvendt til de intraduodenale forsøg, fik også indlagt en kanyle i den øvre del af duodenum. Kanylerne blev ført ud i nakken. Efter det kirurgiske indgreb blev rotterne anbragt hver for sig uden foder, men med vand, 35 hvorefter afprøvningsstofferne blev indgivet. Samme dosis (4 /«nol/ kg) blev indgivet iv og id som en bolus i ca. 1 minut (2 ml/kg).
Blodprøver (0,1-0,4 g) blev udtaget gentagne gange fra carotisarte-rien med mellemrum i op til 4 timer efter indgivelse af dosen.
16 DK 170801 B1
Prøverne blev nedfrosset så hurtigt som muligt og holdt nedfrosset indtil analyse af afprøvningsforbindelsen.
Arealet under blodkoncentrations- versus tidskurven, AUC, blev 5 bestemt efter den lineære trapezregel og ekstrapoleret til uendelighed ved at dividere den sidst bestemte blodkoncentration med eliminationshastighedskonstanten i den terminale fase. Den systemiske biotilgængelighed (F%) efter intraduodenal indgivelse blev beregnet som: 10 AUCid F(%) - _X 100 AUCjv 15
Inhiberino af mavesvresekretion oo biotiloænaeliohed i hunde ved bevidsthed 20 øer blev anvendt støverhunde af begge køn. De blev forsynet med en duodenal fistel til indgivelse af afprøvningsforbindelser eller vehikel og en ventrikel fistel kanyle til opsamling af mavesekre-tioner.
25 Før sekretionsforsøgene fastede dyrene i ca. 18 timer, men de fik vand ad libitum. Mavesyresekretion blev stimuleret ved infusion i 4 timer af histamindihydrochlorid (12 ml/time) i en dosis, som fremkaldte ca. 80% af individets maksimale sekretionsrespons, og mavesaft blev opsamlet i på hinanden følgende 30 minutters fraktioner.
30 Afprøvningsstof eller vehikel blev indgivet id eller iv 1 time efter påbegyndelse af histamininfusionen i en mængde på 0,5 ml/kg legemsvægt. Surhedsgraden i mavesaftprøverne blev bestemt ved titrering til pH 7,0, og syreproduktionen blev beregnet. Syreproduktionen i opsamlingsperioderne efter indgivelse af afprøvningsstof eller 35 vehikel blev udtrykt som relative responser, idet syreproduktionen i fraktionen inden indgivelse blev sat til 1,0. Den procentvise inhibering blev beregnet ud fra relative responser fremkaldt af afprøvningsforbindelse og vehikel. Der blev opnået EDgQ-værdier ved grafisk interpolation på log. dosis-responskurver, eller de blev 17 DK 170801 B1 beregnet ud fra enkeltdosisforsøg under antagelse af samme hældning af dosis-responskurven for alle afprøvningsforbindelser. Alle de anførte resultater er baseret på syreproduktionen 2 timer efter indgivelse af dosis.
5
Blodprøver til analyse af koncentrationen af afprøvningsforbindelse i plasma blev udtaget med mellemrum i op til 3 timer efter indgivelse af dosis. Plasma blev udskilt og nedfrosset inden for 30 minutter efter opsamling. AUC (arealet under plasmakoncentrations-10 tidskurven) ekstrapoleret til uendelig tid blev beregnet efter den lineære trapezregel. Den systemiske biotilgængelighed (F%) efter id-indgivelse blev beregnet som 100 x (AUC.AUC.
Kemisk stabilitet 15
Den kemiske stabilitet af forskellige forbindelser ifølge opfindelsen er blevet fulgt kinetisk ved lav koncentration og 37*C i vandig pufferopløsning med forskellige pH-værdier. Resultaterne i tabel 3 viser halveringstiden (tj^) ve<* 7, dvs. den tid, efter 20 hvilken den halve mængde af den oprindelige forbindelse er uændret.
Resultater af biologiske forsøg og stabilitetsforsøq
Tabel 3 giver en oversigt over de til rådighed værende forsøgsdata 25 for forbindelsen ifølge opfindelsen og en strukturelt nært beslægtet forbindelse, som er generisk beskrevet i den kendte teknik, i tabel 3 betegnet Ref., nemlig 5-fluor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, der falder inden for omfanget af EP 208.452.
30
Som det fremgår af tabel 3, har forbindelsen ifølge opfindelsen en høj biotilgængelighed (F - 97% i rotter), en stor virknings styrke (EDgøiv - 1,3 ømol/kg, ED^id = 2,6 /imol/kg i rotter) og en høj kemisk stabilitet (ty2 “ 30 timer). Biotilgængeligheden af forbin-35 del sen ifølge opfindelsen har en meget højere værdi (97% i forhold til 47%) sammenlignet med Ref.-forbindelsens, selv om Ref.-forbindelsen har større styrke og højere stabilitet (EDjgiv « 0,85 pmol/kg, ED^id 1,75 pmol/kg og ty2 “ 58 timer for Ref.-forbindelsen) .
18 DK 170801 B1 s- O)
4-> «Λ E
φ σι ··- +JN C 4-> *f— '1- _ .*,— 31 S- -—·. O 00 oo -i- O. Φ CM CO ΙΛ f J3 > E « Ό r— Ό —i φ 4-> φ ro t- 4-> ΙΛ > I 4-> —' i- Ή Φ
φ +J NN
i— +J 01¾1
D> O
·»— i Cfc
i— O
Φ 3 c w -o do <u c
I— > QJ
Τ- Ό <V
4-> 4-> O Ό · · 0 i— *-> C -M «-> •i- «Ο Φ 3 Γ0 m E E s c c 4-» ro Ό «Λ 4-> Φ 4—* »« c i U_
I— -o > C
>- Φ O <D —.
-O -C i- I- fcS
ro OO Oo»— '—' 4-> -r- φ Φ </> I— 4-> Ό Ό O 00 · φ 4-> O -r- LO 4j- Ό
O D> O E O oo oo C
o c S- (/> on cco
M oo O ·>- -r- .C
ro Ο0Ό C LlJ c i-
4_> r— <U ··“ ^ -Si 0> C
CO ro -I— > C > t-ΌΌ φ 4_> φ -r- -r- -Γ- r— <0 O 4-> Φ O >-C « φ O ·>“ i— i-UO C J- X) C 00 "0 O O C >- 14- rO *r- B ε I/O LiJ Φ _ t— C 00*5 Ό
> COS
i® o m ·»—1*~ i_ in ό lo r-» 4-> Q C5 <—J τ' ' ' > > Φ
<4- LU .—» φ CNJ i—i tø tO C
ro DO > DO O» OO
»J* · Φ Φ L\ > DO Dl 1- .* φ f— -r- -* .* φ
(/1 4-0 O DO m 's'^'vs,-Q
T- C *-> E "O COCO i— r— D O 0¾ C> - O O > O ·*“ QC--- i—i -i- ·—i O Ε Ε β <4- -U> 4-o 3. 3.0— O rO φ φ -Ω
•r— L > r-4 O
CO D1-* 0® - ~ C
C Φ S- O CM QJ "D
•i- I/O CL ·— C
C Φ *4- Ό 3 E S- —- tO L- x: W >> «-i «
I «Λ O «Μ·—i φ «—i CM > C
ΙΟ -r-j TO ·> ·> .* I -Φ
Q φ -r- —I ri -* Ό Ό O
LU D> > T-ccinc J* · 3 3 0 3
> — Η X Z LJ J»C
Φ r t* CM
Ό o do in CEO f" +J 4-i o 5. c > ' · — ^
Z ·—· I—I ·<- «—IC C ih CM
0> i-ΙΛ C
0) I— ΙΛ Ό Φ do C O. <4-
E r-l <U
I/O XI φ CÉ l_ S- I/O O O J*
Li- <4- LU
Claims (9)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er natriumsaltet eller magnesiumsaltet af forbindelsen.
- 3. Farmaceutisk prsparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som lægemiddel.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse til inhibering af mavesyresekretion hos pattedyr, herunder mennesker.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallideiser hos pattedyr, herunder menne- 20 sker.
- 7. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretion hos pattedyr, herunder mennesker. 25
- 8. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidel -ser hos pattedyr, herunder mennesker.
- 9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5-chlor-2 -[[(3,4-dimethoxy-2-pyri-dinyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol oxideres til forbindelsen ifølge krav 1, som, om ønsket, omdannes til et fysiologisk acceptabelt salt heraf eller til en ren optisk isomer.
- 10. Intermediær forbindelse, kendetegnet ved, at den er 5-chlor-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimidazo1. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8804628 | 1988-12-22 | ||
| SE19888804628A SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New compounds |
| SE8900741 | 1989-12-20 | ||
| PCT/SE1989/000741 WO1990006926A1 (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK122391D0 DK122391D0 (da) | 1991-06-21 |
| DK122391A DK122391A (da) | 1991-06-24 |
| DK170801B1 true DK170801B1 (da) | 1996-01-22 |
Family
ID=20374309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK122391A DK170801B1 (da) | 1988-12-22 | 1991-06-21 | Terapeutisk aktivt, substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende benzimidazolderivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mavetarmkanallidelser hos pattedyr sam |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019584A (da) |
| EP (1) | EP0451188B1 (da) |
| JP (1) | JP2793907B2 (da) |
| CN (1) | CN1028232C (da) |
| AT (1) | ATE110379T1 (da) |
| AU (1) | AU636866B2 (da) |
| CA (1) | CA2005987C (da) |
| DD (1) | DD296077A5 (da) |
| DE (1) | DE68917738T2 (da) |
| DK (1) | DK170801B1 (da) |
| FI (1) | FI913036A0 (da) |
| GR (1) | GR1000318B (da) |
| HU (1) | HUT57203A (da) |
| IE (1) | IE64850B1 (da) |
| IL (1) | IL92797A (da) |
| LT (1) | LT3981B (da) |
| LV (1) | LV10268B (da) |
| NO (1) | NO178338C (da) |
| PH (1) | PH27257A (da) |
| PT (1) | PT92647B (da) |
| RO (1) | RO110496B1 (da) |
| RU (1) | RU2070199C1 (da) |
| SE (1) | SE8804628D0 (da) |
| WO (1) | WO1990006926A1 (da) |
| YU (1) | YU242589A (da) |
| ZA (1) | ZA899796B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991019712A1 (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-26 | Aktiebolaget Astra | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| WO1993006097A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| US6016044A (en) * | 1995-09-11 | 2000-01-18 | Alaris Medical Systems, Inc. | Open-loop step motor control system |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| CA2480358A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| JP2006528181A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法 |
| AU2004257864A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (da) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| US4331671A (en) * | 1981-01-09 | 1982-05-25 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use |
| IL71664A (en) | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150979A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| SE8500996D0 (sv) * | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Haessle Ab | Method of treatment |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| GB8610607D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| FR2593178B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-29 | Esteve Labor Dr | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| JPH02501930A (ja) * | 1987-10-30 | 1990-06-28 | アクチエボラゲツト・ヘツスレ | 薬学的化合物のための新規な用途 |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804628A patent/SE8804628D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 IE IE404989A patent/IE64850B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 PH PH39730A patent/PH27257A/en unknown
- 1989-12-19 CA CA002005987A patent/CA2005987C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 GR GR890100834A patent/GR1000318B/el unknown
- 1989-12-19 IL IL9279789A patent/IL92797A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000741 patent/WO1990006926A1/en active IP Right Grant
- 1989-12-20 JP JP2501538A patent/JP2793907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 DD DD89335979A patent/DD296077A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 HU HU901085A patent/HUT57203A/hu unknown
- 1989-12-20 RO RO147868A patent/RO110496B1/ro unknown
- 1989-12-20 ZA ZA899796A patent/ZA899796B/xx unknown
- 1989-12-20 US US07/454,046 patent/US5019584A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 EP EP90901080A patent/EP0451188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 DE DE68917738T patent/DE68917738T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 AT AT90901080T patent/ATE110379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AU AU48176/90A patent/AU636866B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 RU SU894895822A patent/RU2070199C1/ru active
- 1989-12-21 CN CN89109588A patent/CN1028232C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 PT PT92647A patent/PT92647B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 YU YU02425/89A patent/YU242589A/xx unknown
-
1991
- 1991-06-20 NO NO912416A patent/NO178338C/no unknown
- 1991-06-20 FI FI913036A patent/FI913036A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122391A patent/DK170801B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-28 LV LVP-93-692A patent/LV10268B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1722A patent/LT3981B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170801B1 (da) | Terapeutisk aktivt, substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende benzimidazolderivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mavetarmkanallidelser hos pattedyr sam | |
| US5008278A (en) | Therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| NZ207348A (en) | Omeprazole-(5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl)-sulfinyl)-1h-benzimidazole) | |
| CA2005980C (en) | Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| NO178337B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 5-fluor-2[[(4-cyklopropyl-(metoksy-2-pyridinyl)metylÅsulfinylÅ-1H-benzimidazol og mellomprodukter |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |