DK170800B1 - Substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende derivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidelser hos pattedyr samt intermediære forbindelser til - Google Patents
Substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende derivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidelser hos pattedyr samt intermediære forbindelser til Download PDFInfo
- Publication number
- DK170800B1 DK170800B1 DK122291A DK122291A DK170800B1 DK 170800 B1 DK170800 B1 DK 170800B1 DK 122291 A DK122291 A DK 122291A DK 122291 A DK122291 A DK 122291A DK 170800 B1 DK170800 B1 DK 170800B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivative
- compound
- mammals
- preparing
- cyclopropylmethoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 14
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- -1 4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1SCC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- RYSGNEDNKANTCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical group C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OCC2CC2)=C1 RYSGNEDNKANTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKRDGNXMWAWVLG-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=NC(COC(=O)C)=CC(OCC2CC2)=C1 IKRDGNXMWAWVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- BTTKRGLIPIKLIM-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OCC2CC2)=C1 BTTKRGLIPIKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 7
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OKHRKOHJIIGRLO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(cyclopropylmethoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OCC2CC2)=C1 OKHRKOHJIIGRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCAVYPNOOWBODM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)butyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(CO)C(CO)CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 GCAVYPNOOWBODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 XTTJBCKSGKYUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004385 CaHg Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910013698 LiNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940041666 rectal gel Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 238000013316 zoning Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 170800 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt substitueret benzimidazolderi vat, nemlig 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol (forbindelse I), og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf, som 5 hindrer exogent og endogent stimuleret mavesyresekretion og derfor kan anvendes til forebyggelse og behandling af mavesår.
Forbindelsen ifølge opfindelsen, navnlig terapeutisk acceptable salte heraf, kan således anvendes til hæmning af mavesyresekretion 1 10 pattedyr, herunder mennesker. Mere generelt kan forbindelsen ifølge opfindelsen anvendes til forebyggelse og behandling af inflammatoriske mavetarmkanalsygdomme og mavesyrerelaterede sygdomme hos pattedyr, herunder mennesker, såsom gastritis (mavekatar), mavesår, duodenumsår, til bageløbsspiserørskatar og Zollinger-Eli i son syndro-15 met. Endvidere kan forbindelsen anvendes til behandling af andre mavetarmkanallidel ser, ved hvilke en mavesyre-antisekretionsvirkning er ønskelig, f.eks. ved gastrinomas, og hos patienter med akut øvre mavetarmkanalblødning. Den kan også anvendes til patienter i intensive behandlingssituationer og præ- og postoperativt til forhindring 20 af syreaspiration og stressbetinget ulcusfremkomst. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan endvidere anvendes til behandling og forebyggelse af inflammatoriske tilstande hos pattedyr, herunder mennesker, navnlig dem, hvor lysozymale enzymer er involveret. Tilstande, som navnligt kan nævnes, er rheumatoid arthritis og arthritis urica 25 (ægte gigt). Forbindelsen kan også anvendes til behandling af sygdomme, der er knyttet til knoglemetabolismeforstyrrelser, såvel som behandling af glaukom (grøn stær).
Benzimidazolderivater beregnet til hæmning af mavesyresekretion er 30 beskrevet i talrige patentskrifter, blandt hvilke kan nævnes GB
1.500.043, GB 1.525.958, US 4.182.766, US 4.255.431, US 4.599.347, EP 142.495, US 4.555.518, US 4.727.150, US 4.628.098, EP 208.452 og Derwent abstract 87-294449-42. Benzimidazolderivater, som er blevet foreslået anvendt til behandling eller forebyggelse af navnlig 35 inflammatoriske mavetarmkanal1 idel ser, er beskrevet i US 4.539.465.
De hidtil beskrevne kendte benzimidazolderivater er effektive syresekretionsinhibitorer og er derfor anvendelige som antimavesårs-forbindel ser. For at øge nyttevirkningen af denne type medikamenter DK 170800 B1 2 er en høj biotilgængelighed imidlertid ønskelig samtidig med, at forbindelserne bør have en høj virkningsstyrke med hensyn til hæmning af mavesyresekretion samt tillige have stor kemisk stabilitet ved neutralt pH.
5
Biotilgængeligheden defineres som den brøkdel eller procentandel af den indgivne dosis af forbindelsen, som absorberes uændret i blodsystemet. Virkningsstyrken defineres i nærværende beskrivelse som ED5Q-værdien.
10
Det er blevet erkendt, at de 2-[(2-pyridinylmethyl)-sulfinyl]-lH-benzimidazoler, som hidtil er blevet afprøvet, udviser stor variation med hensyn til biotilgængelighed såvel som med hensyn til virkningsstyrke og stabilitet, og det har været vanskeligt at finde 15 forbindelser, som er i besiddelse af alle disse tre fordelagtige egenskaber samtidig. Der findes ingen vejledning inden for den hidtil kendte teknik med hensyn til, hvorledes man kan opnå forbindelser med denne kombination af egenskaber.
20 Fra ovennævnte US 4.727.150 kendes dog forbindelsen 5-fluor-2-[[(4-i sopropoxy-2-pyrid i nyl)methyl]sulfi nyl]- ΙΗ-benz i mi dazol, som både besidder god virkningsstyrke og god kemisk stabilitet ved neutralt pH, og som også har en rimelig god biotilgængelighed.
25 Det har med den foreliggende opfindelse imidlertid nu vist sig muligt at tilvejebringe et benzimidazolderivat med en langt højere biotilgængelighed end ovennævnte kendte forbindelse, og som samtidig har en bedre virkningsstyrke som inhibitor for mavesyresekretion og bedre kemisk stabilitet i opløsning ved neutralt pH, jfr. efterføl-30 gende sammenlignende afprøvningsresultater i tabel 3. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan derfor anvendes ved de ovenfor anførte indikationer hos pattedyr, herunder mennesker.
Forbindelsen ifølge opfindelsen er 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmeth-35 oxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (forbindelse I) og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf.
Forbindelsen ifølge opfindelsen har et asymmetrisk centrum ved svovl atomet, dvs. den eksisterer som to optiske isomerer 3 DK 170800 B1 (enantiornerer). Begge rene enantiornerer, racemiske blandinger (50% af hver enantiomer) og ulige blandinger af de to enantiomerer ligger inden for den foreliggende opfindelses område.
5 Opfindelsen angår også et farmaceutisk prsparat, som er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder forbindelsen I eller fysiologisk acceptable salte eller optiske enantiomerer deraf.
Endvidere angår opfindelsen forbindelsen I og fysiologisk acceptable 10 salte deraf samt dens optiske enantiomerer til anvendelse som lægemiddel, til inhibering af mavesyresekretion hos pattedyr, herunder mennesker, og til behandling af inflammatoriske mave-tarm-kanallidel ser hos pattedyr, herunder mennesker, samt anvendelse af forbindelsen I eller fysiologisk acceptable salte heraf eller deres 15 optiske enatiomerer til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr, herunder mennesker, og til fremstilling af et lægemiddel til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidel ser hos pattedyr, herunder mennesker.
20 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen I eller fysiologisk acceptable salte deraf eller dens optiske enantiomerer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimi-dazol oxideres til forbindelsen I, som om ønsket omdannes til et 25 fysiologisk acceptabelt salt heraf eller til en ren optisk isomer.
Endelig angår opfindelsen intermediære forbindelser, som er ejendommelige ved, at de er 4-cyclopropylmethoxy-2-methylpyridin-l-ox i d, 2-acetoxymethy1 -4-cyclopropy1methoxypyri din, 4-cyclopropy1 - 30 methoxy-2-hydroxymethyl pyridin, 4-cyclopropylmethoxy-2-chlormethy1 - pyridinhydrochlorid eller 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol.
Fremstilling 35
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles ved nedenstående fremgangsmåde.
5-Fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]-thio-lil-benz- DK 170800 B1 4 imidazol (forbindelse I, 1) oxideres til frembringelse af forbindelsen ifølge opfindelsen, idet oxidationen kan udføres under anvendelse af et oxidationsmiddel, såsom salpetersyre, hydrogen-peroxid (eventuelt i nærvær af vanadiumforbindelser), persyre, 5 perestere, ozon, dinitrogentetraoxid, iodosobenzen, N-halogensuccin-imid, 1-chlorbenzotriazol, t-butylhypochlorit, diazabicyclo-[2,2,2]-octanbromkomplex, natriummetaperiodat, selendioxid, mangandioxid, chromsyre, ceri ammoniumnitrat, brom, chlor og sulfurylchlorid. Oxidationen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, såsom 10 halogenerede carbonhydrider, alkoholer, ethere og ketoner.
Oxidationen kan også udføres enzymatisk under anvendelse af et oxidationsenzym eller mikrobielt under anvendelse af en egnet mikroorganisme.
15 I afhængighed af procesbetingelserne og udgangsmaterialerne opnås forbindelsen ifølge opfindelsen enten i neutral form eller i saltform. Både den neutrale forbindelse og saltene heraf ligger inden for opfindelsens område. Der kan således opnås både basiske, neu-20 trale og blandede salte såvel som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater.
Alkalisalte af forbindelsen ifølge opfindelsen kan eksemplificeres af salte med Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ og N+(R),, hvor R betegner 25 (1-4 C)al kyl. Særligt foretrukket er Na+- og Mg -saltene. Sådanne salte kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med en base, der er i stand til at afgive den ønskede kation.
Eksempler på baser, der er i stand til at afgive sådanne kationer, 3® og eksempler på reaktionsbetingelser er anført nedenfor.
a) Salte, hvori kationen er Li+, Na+ eller K+, fremstilles ved behandling af forbindelsen ifølge opfindelsen med LiOH, NaOH eller KOH i et vandigt eller ikke-vandigt medium eller med LiOR, LiNH2, 35 LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 eller KNR2, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i et ikke-vandigt medium.
b) Salte, hvori kationen er Mg2+ eller Ca2+, fremstilles ved behand- 5 DK 170800 B1 ling af forbindelsen ifølge opfindelsen med Mg(OR)2» Ca(OR)2 eller CaHg, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i et ikke-vandig t opløsningsmiddel, såsom en alkohol (kun for al kohola-ter), f.eks. ROH, eller i en ether, såsom tetrahydrofuran.
5
Opnåede racemater kan separeres i rene enantiornerer. Dette kan udføres ifølge kendte metoder, såsom ud fra racemi ske diastereomere salte ved kromatografi eller fraktionskrystallisation.
10 De i eksemplerne beskrevne intermediære udgangsmaterialer kan opnås ved i sig selv kendte fremgangsmåder.
Til klinisk brug formuleres forbindelsen ifølge opfindelsen til farmaceutiske formulationer til oral, rektal, parenteral eller andre 15 indgivelsesmåder. De farmaceutiske formulationer indeholder normalt forbindelsen ifølge opfindelsen i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer. Bæreren kan have form af et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. Disse farmaceutiske præparater er også genstand for opfindelsen. Sædvanligvis udgør 20 mængden af aktiv forbindelse 0,1-95 vægtprocent af præparatet, 0,2-20 vægtprocent af præparater til parenteral anvendelse og 1-50 vægtprocent af præparater til oral indgivelse.
Ved fremstilling af farmaceutiske formulationer indeholdende forbin-25 delsen ifølge opfindelsen i form af enhedsdoser til oral indgivelse kan den valgte forbindelse blandes med en fast, pulverformig bærer, såsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopec-tin, cellulosederivater, gelatine og andre egnede bærere, stabiliserende stoffer, såsom alkaliske forbindelser, f.eks. carbonater, 30 hydroxider og oxider af natrium, kalium, calcium, magnesium og lignende, såvel som med smøremidler, såsom magnesiumstearat, calci-umstearat, natriumstearylfumarat og polyethylenglycolvoksmaterialer. Blandingen formes derpå til granula eller presses til tabletter. Granula og tabletter kan belægges med en enterobelægning, som 35 beskytter den aktive forbindelse mod sur katalytisk nedbrydning, så længe som dosisformen befinder sig i mavesækken. Enterobelægningen vælges blandt farmaceutisk acceptable enterobelægningsmaterialer, f.eks. bivoks, shellak og anioniske filmdannende polymerer, såsom cel 1uloseacetatphthalat, hydroxypropyl-methyl cel 1ulosephthalat, DK 170800 B1 6 delvis methylesterificeret methacrylsyrepolymerer og lignende, eventuelt i kombination med egnede plastificeringsmidler, såfremt dette ønskes. Til belægningen kan der sættes forskellige farvestoffer med henblik på at give mulighed for skelnen mellem tabletter 5 eller granula med forskellige aktive forbindelser eller med forskelligt indhold af mængden af forekommende aktiv forbindelse.
Bløde gelatinekapsler kan fremstilles som kapsler, der indeholder en blanding af den aktive forbindelse ifølge opfindelsen, vegetabilsk 10 olie, fedt eller anden til bløde gelatinekapsler egnet vehikel. Bløde gelatinekapsler kan også være forsynet med enterobelægning som beskrevet ovenfor. Hårde gelatinekapsler kan indeholde granula eller granula med enterobelægning af den aktive forbindelse. Hårde gelatinekapsler kan endvidere indeholde den aktive forbindelse i kombi-15 nation med en fast, pulverformig bærer, såsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, kartoffelstivelse, amylopectin, cellulosederivater eller gelatine. Hårde gelatinekapsler kan være forsynet med enterobelægning som beskrevet ovenfor.
20 Enhedsdoser til rektal administration kan anvendes i form af suppositorier, der indeholder den aktive substans blandet med en neutral fedtbasis, eller de kan være fremstillet i form af rektal-gel atine-kapsler, som indeholder den aktive substans i blanding med en vegetabilsk olie, paraffinolie eller anden til rektal-gelatinekaps-25 ier egnet vehikel, eller de kan være fremstillet i form af et klar-til-brug mi kroklyster, eller de kan være fremstillet i form af en tør mikroklysterformulation, som skal rekonstitueres med et passende opløsningsmiddel lige inden indgivelsen.
30 Flydende præparater til oral indgivelse kan fremstilles i form af sirupper eller suspensioner, f.eks. opløsninger eller suspensioner, der indeholder fra 0,2 til 20 vægtprocent af den aktive bestanddel, medens resten består af sukker eller sukkeralkoholer og en blanding af ethanol, vand, glycerol, propylenglycol og/eller polyethylengly-33 col. Hvis det ønskes, kan sådanne flydende præparater indeholde farvestoffer, smagsstoffer, saccharin og carboxymethylcel1ulose eller andre fortykningsmidler. Flydende præparater til oral indgivelse kan også fremstilles i form af et tørt pulver, som skal rekonstitueres med et passende opløsningsmiddel inden anvendelse.
7 DK 170800 B1
Opløsninger til parenteral indgivelse kan fremstilles som en opløsning af forbindelsen ifølge opfindelsen i et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, fortrinsvis i en koncentration på fra 0,1 til 10 vægtprocent. Oisse opløsninger kan også indeholde stabiliserings-5 midler og/eller puffermidler og kan fremstilles i forskellige enhedsdosisampuller eller -hætteglas. Opløsninger til parenteral indgivelse kan også fremstilles som et tørt præparat, der skal rekonstitueres efter ordre med en passende solvent inden brug. Den typiske daglige dosis af det aktive stof vil afhænge af forskellige 10 faktorer, som f.eks. hver enkelt patients individuelle behov, indgivelsesmåden og lidelsens art. Almindeligvis vil orale og parenterale doser ligge i området fra 5 til 500 mg aktivt stof pr. dag.
15 Opfindelsen illustreres yderligere af følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling af 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)me-20 thyl]sulfinyl]-llj-benzimidazol.
5-Fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benz-imidazol (1,25 g, 0,0036 mol) blev opløst i CH2C12 (40 ml). NaHCOj (0,6 g, 0,0072 mol) opløst i H20 (20 ml) blev tilsat, og blandingen 25 blev afkølet til +2*C. m-Chlorperbenzoesyre, 84% (0,73 g, 0,0036 mol) opløst i CH2C12 (5 ml) blev tilsat under omrøring. Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 15 minutter. De to faser blev adskilt, og NaOH (0,29 g, 0,0072 mol) opløst i H20 (25 ml) blev sat til den organiske fase. Blandingen blev omrørt, faserne blev ad-30 skilt, og H20-fasen blev behandlet med "Norite" og filtreret. Methylformiat (0,45 ml, 0,0073 mol) opløst i H20 (5 ml) blev dråbevis tilsat under omrøring. Efter ekstraktion med CHgClg og tørring med Na2S0^ blev opløsningsmidlet afdampet. Nerved opnåedes den indledningsvis angivne forbindelse (0,93 g, 69%). NMR-Data for 35 slutproduktet er anført nedenfor.
DK 170800 B1 8
Eksempel 2
Fremstilling af 5-fluor-2-[[(4-cydopropylmethoxy-2-pyridinyl)me-thyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, natriumsalt.
5 5-Fluor-2-[[4(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (5 g, 14,5 mmol) opløst i dichlormethan (100 ml) og natriumhydroxid (0,56 g, 14 mmol) opløst i vand (100 ml) blev overført til en skilletragt. Blandingen blev rystet til frembrin-10 gelse af ligevagt, hvorpå opløsningsmiddel faserne blev adskilt. Den vandige opløsning blev vasket med dichlormethan (2 x 25 ml) og derpå frysetørret. Remanensen blev rekrystalli seret med dichlormethan/di-ethylether. Udbytte: 3,7 g (71%) af den indledningsvis angivne forbindelse. NMR-Data er anført nedenfor.
15
Tabel 1
Eks. Opløsningsmiddel NMR-Data S ppm (500 MHz) 20 1 CDC13 0,22 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,10 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,60 (m, IH), 4,52 (d, IH), 4.70 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,70 (dd, IH), 7,08 (m, IH), 7,30-7,90 (b, 2H), 8,28 (d, IH) 25 2 D20 i(D20, 4,82) 0,09 (m, 2H), 0,49 (m, 2H), 0,88 (m, IH), 2,92 (m, IH), 3,34 (m, IH), 4,62 (d, IH), 4.71 (d, IH), 6,05 (d, IH), 6,75 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,33 (m, IH), 7,58 (m, IH), 30 8,23 (d, IH).
Fremstilling af syntetiske, intermediate forbindelser
Eksempel I. 1 35
Fremstilling af 4-cyclopropylmethoxy-2-methylpyridin-l-oxid.
Til natriumhydroxid (55% rent), (4,4 g, 0,1 mol), (vasket med petrol eumsether) blev der sat cyclopropyl methanol (50 ml). Derpå 9 DK 170800 B1 blev der tilsat en opløsning af 2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid (6,5 g, 0,042 mol) i cyclopropylmethanol (30 ml) i løbet af 1 time. Den mørkebrune blanding blev opvarmet til 90*C og omrørt ved 90*C i ca.
1 time. Herefter blev cyclopropylmethanolet afdestilleret under 5 reduceret tryk, og til remanensen blev der sat methylenchlorid (100 ml). Denne blanding blev omrørt i ca. 30 minutter og derpå filtreret og koncentreret, hvilket gav 9,5 g af det rå stof.
Det rå stof blev renset ved lynkromatografi på silica med methyl en-10 chlorid/methanol (90/10) som elueringsmiddel, hvilket gave 4,0 g (53%) af den indledningsvis angivne, rene forbindelse. NMR-Data for forbindelsen er anført nedenfor.
Eksempel I. 2 15
Fremstilling af 2-acetoxymethyl-4-cyclopropylmethoxypyridin.
4-Cyclopropylmethoxy-2-methylpyridin-l-oxid (3,8 g, 0,021 mol) blev opløst i eddikesyreanhydrid (10 ml) og blev dråbevis sat til eddike-20 syreanhydrid (20 ml) (opvarmet til 90'C). Efter tilsætningen blev temperaturen hævet til 110*C, og blandingen blev omrørt ved 110*C i 1 time, hvorpå solventen blev afdestilleret, og råproduktet blev anvendt uden oprensning. NMR-Data herfor er anført nedenfor.
25 Eksempel I. 3
Fremstilling af 4-cyclopropylmethoxy-2-hydroxymethylpyridin.
Til det rå 2-acetoxymethyl-4-cyclopropylmethoxypyridin blev der sat 30 NaOH (100 ml, 2M), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev ekstraheret med methylenchlorid, og faserne blev adskilt. Den organiske fase blev tørret med Na2S0^ og filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket gav 2,7 g af den indledningsvis angivne råforbindelse. NMR-Data herfor er anført 33 nedenfor. Råproduktet blev anvendt uden yderligere oprensning.
DK 170800 B1 10
Eksempel I, 4
Fremstilling af 4-cyclopropylmethoxy-2-chlormethylpyridin-hydrochlo-rid.
5 4-Cyclopropylmethoxy-2-hydroxymethylpyridin (93% rent) (0,9 g, 0,0046 mol) blev opløst i methylenchlorid (10 ml) og afkølet til 0*C. SOClg (0,5 ml, 0,0069 mol) i methylenchlorid (5 ml) blev dråbevis tilsat ved 0*C, og reaktionsblandingen blev omrørt i 15 10 minutter ved stuetemperatur. Der blev tilsat isopropanol (0,5 ml), og blandingen blev inddampet til frembringelse af det ønskede produkt (0,68 g, 78%). NMR-Data herfor er anført nedenfor.
Eksempel I. 5 15
Fremstilling af 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)me-thyl)thio]-lH-benzimidazol anvendt som udgangsmateriale.
Til 5-fluor-2-mercapto-lii-benzimidazol (0,88 g, 0,0051 mol) i 20 methanol (25 ml) blev der i den angivne orden sat NaOH (0,2 g, 0,0051 mol) opløst i H20 (1 ml) og 4-cyclopropylmethoxy-2-chlorme-thylpyri din-hydrochlorid (0,91 g, 0,0046 mol) opløst i methanol (10 ml). Blandingen blev opvarmet til kogning, og der blev tilsat NaOH (0,2 g, 0,005 mol) opløst i H2O (1 ml), hvorpå blandingen blev 25 opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Efter afdampning af methanol blev der tilsat CH2C12 (75 ml) og HgO (50 ml), og pH blev justeret til 10. Blandingen blev omrørt kraftigt, hvorpå faserne blev adskilt, og den organiske fase blev tørret over Na2S04 og inddampet, hvorved det ønskede produkt fremkom (1,25 g, 72%). NMR-Data for 30 produktet er anført nedenfor.
Tabel 2
Eks. Opløsningsmiddel NMR-Data S ppm 35 1 CDC13 0,36 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,26 (m, IH), (500 MHz) 2,52 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 6,70 (dd, IH), 6,77 (d, IH), 8,16 (d, IH) 11 DK 170800 B1 I 2 CDC13 0,37 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), (500 MHz) 3,87 (d, 2H), 6,75 (dd, IH), 6,87 (d, IH), 8,42 (d, IH) 5 I 3 CDC13 0,36 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,27 (m, IH), (500 MHz) 3,86 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,72 (dd, IH), 6,78 (d, IH), 8,33 (d, IH) I 4 DMSO-dg 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,30 (m, IH), 10 (300 MHz) 4,20 (d, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 8,70 (d, IH) I 5 CDC13 0,36-0,39 (m, 2H), 0,67-0,71 (m, 2H), 1,27 (500 MHz) (m, IH), 3,89 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,81 15 (dd, IH), 6,89 (d, IH), 6,94 (m, IH), 7,24 (dd, IH), 7,46 (dd, IH), 8,43 (d, IH).
Den indtil nu kendte bedste måde at udøve opfindelsen på er at anvende natriumsaltet af forbindelsen ifølge opfindelsen, altså den 20 i eksempel 2 beskrevne forbindelse.
Farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen ifølge opfin delsen som aktiv bestanddel, illustreres i de efterfølgende formula-tioner.
25
Sirup
En sirup indeholdende 1% (vægt pr. volumen) af det aktive stof blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 30
Forbindelse ifølge eksempel 1 1,0 g
Sukker, pulver 30,0 g
Saccharin 0,6 g
Glycerol 5,0 g 35 Smagsmiddel 0,05 g
Ethanol 96% 5,0 g
Destilleret vand q.s. op til et slutvolumen på 100 ml
Sukker og saccharin blev opløst i 60 g varmt vand. Efter afkøling DK 170800 B1 12 blev den aktive forbindelse sat til sukkeropløsningen, og der blev derefter tilsat glycerol og en opløsning af smagsstoffer opløst i ethanol. Blandingen blev fortyndet med vand til et slutvolumen på 100 ml.
5
Tabletter med enterobelsoning
En tablet med enterobelægning og indeholdende 50 mg aktiv forbindelse blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 10 I Forbindelse ifølge eksempel 1 som Mg-salt 500 g
Lactose 700 g
Methyl cellul ose 6 g
Tværbundet polyvinyl pyrrol idon 50 g 15 Magnesiumstearat 15 g
Natriumcarbonat 6 g
Destilleret vand q.s.
II Celluloseacetatphthalat 200 g 20 Cetyl al kohol 15 g
Isopropanol 2000 g
Methylenchlorid 2000 g I: Forbindelsen ifølge eksempel 1, pulverformig, blev blandet med 25 lactose og granuleret med en vandig opløsning af methyl cellul ose og natriumcarbonat. Den våde masse blev tvunget gennem en si og granulatet tørret i en ovn. Efter tørring blev granulatet blandet med polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat. Den tørre blanding blev presset til tabletkerner (10.000 tabletter), hver indeholdende 50 mg 50 aktivt stof, i en tabletfremstillingsmaskine under anvendelse af stempler med diametre på 7 mm.
II: En opløsning af celluloseacetatphthalat og cetylalkohol i isopropanol/methylenchlorid blev påsprøjtet tabletterne I i et 55 Accela Cota®, Manesty-belægningsapparat. Der blev opnået en slut-tabletvægt på 110 mg.
DK 170800 B1 13
Opløsning til intravenøs indgivelse
En parenteral formulation til intravenøs anvendelse og indeholdende 4 mg aktiv forbindelse pr. ml blev fremstillet ud fra følgende 5 bestanddele:
Forbindelse ifølge eksempel 2 4 g
Sterilt vand til et slutvolumen på 1000 ml 10 Den aktive forbindelse blev opløst i vand til et slutvolumen på 1000 ml. Opløsningen blev filtreret gennem et 0,22 pi filter og umiddelbart derefter fordelt i 10 ml sterile ampuller. Ampullerne blev forseglet.
15 Kapsler
Kapsler indeholdende 30 mg aktiv forbindelse blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 20 Forbindelse ifølge eksempel 1 300 g
Lactose 700 g
Mikrokrystalli nsk cellulose 40 g
Hydroxypropylcellulose, lavt substitueret 62 g
Dinatriumhydrogenphosphat 2 g 25 Renset vand q.s.
Den aktive forbindelse blev blandet med de tørre bestanddele og granuleret med en opløsning af dinatriumhydrogenphosphat. Den våde masse blev tvunget gennem en ekstruder og formet til kugler og 30 tørret i et fluidiseret tørringsleje.
500 g Af ovennævnte piller blev først belagt med en opløsning af 30 g hydroxypropylmethylcellul ose i 750 g vand under anvendelse af et fluidiseret belægningsleje. Efter tørring blev pillerne belagt 3^ med en anden belægning som anført nedenfor: DK 170800 B1 14
Belægningsopløsning:
Hydroxypropylmethyl cellulosephthal at 70 g
Cetyl al kohol 4 g 5 Acetone 200 g
Ethanol 600 g
De slutbelagte piller blev fyldt 1 kapsler.
10 Suppositorier
Suppositorier blev fremstillet ud fra nedenstående bestanddele under anvendelse af en svejseprocedure. Hvert suppositorium indeholdt 40 mg aktiv forbindelse.
15
Forbindelse ifølge eksempel 1 4 g "Witepsol H-15" 180 g
Den aktive forbindelse blev homogent blandet med "Witepsol H-15" ved 20 en temperatur på 41*C. Den smeltede masse blev volumenfyldt i præfremstillede suppositoriumenheder til en nettovægt på 1,84 g. Efter afkøling blev enhederne blev varmeforseglet. Hvert suppositorium indeholdt 40 mg aktiv forbindelse.
25 BIOLOGISKE VIRKNINGER
Biotiloænoeliohed
Valg af dyrearter til afprøvning.
30
Resultaterne af afprøvninger på to forskellige dyrearter, rotter og hunde, var forskellige med hensyn til det målte niveau for biotilgængelighed for samme forbindelse. Det antages, at rotter er den mest relevante art til biotilgængelighedsafprøvning. Dette baseres 35 på den antagelse, at levermetabolisme har den mest dominerende indflydelse på biotilgængeligheden, og at levermetabolismemønsteret hos mennesker for denne type forbindelser ligner forholdsvis meget den hos hanrotter (mere end hos hunrotter og hunde). Derudover vil afprøvningsresultater af biotilgængeligheden i hanrotter have DK 170800 B1 15 tendens til at give en bredere "spredning" i sammenligning med afprøvningsresultater for hunde, og modellen med hanrotter vil derfor give tydeligere forskelle med hensyn til biotiogængelighed for forskellige forbindelser. Sagt på anden måde kan den med han-5 rotter afprøvede biotilgængelighed forventes at give et bedre estimat for de relative forskelle hos mennesker mellem forskellige afprøvede forbindelser i sammenligning med afprøvningsresultater opnået under anvendelse af de samme forbindelser i hunde.
10 Vurdering af biotiloænaeliohed
Biotilgængeligheden vurderes ved beregning af kvotienten mellem arealet under plasmakoncentrationskurver (AUC-kurven) efter intra-duodenal indgivelse (id-indgivelse) og intravenøs indgivelse (iv-15 indgivelse) i rotter og hunde. Der blev benyttet lave, terapeutisk relevante doser. Denne fremgangsmåde er videnskabeligt anerkendt som gyldig ved bedømmelse af biotilgængeligheden (se f.eks.: M. Rowland og T.N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed., Lea & Febiger, London 1989, p. 42). Data hidrørende fra både rotter og hunde er 20 anført i tabel 3.
Grovscreeninqsmodel
Eftersom den ovenfor beskrevne model for biotilgængelighedvurdering 25 er tids- og arbejdskrævende og fordrer en stort antal plasmaanalyser, blev der også benyttet en grovscreeningsmodel baseret på de relative virkningsstyrker med hensyn til hæmning af syresekretion (se f.eks.: A. Goth, Medical Pharmacology, 7th ed., C.V. Mosby Company, Saint Louis 1974, p. 19). Forholdet (i tabel 3 benævnt 30 "Biotilgængelighed") mellem EDgg ved intravenøs indgivelse og ED^g ved intraduodenal indgivelse blev således beregnet. Også disse data er anført i tabel 3.
Virkninqsstvrke 35
Virkningsstyrken med hensyn til hæmning af syresekretion blev målt hos hanrotter og hunde, både intravenøst og intraduodenalt. Hvad angår relevansen af dyreafprøvningsdata for virkningsstyrken af en given forbindelse af den foreliggende type forbindelser i mennesker, DK 170800 B1 16 antages det, at virkningsstyrken vil svare til et niveau ét eller andet sted mellem, hvad der måles hos hanrotter, og hvad der måles hos hunde. Virkningsstyrkedata fra de to dyrearter er anført i tabel 3.
5
Biologiske afprøvninger Hæmning af mavesyresekretion i hanrotter ved bevidsthed.
10 Der blev benyttet hanrotter af Sprague-Dawley-stammen. De blev udstyret med fistler med indlagte kanyler i mavesækken (lumen) og den øvre del af duodenum til opsamling af mavesaftsekretioner henholdsvis indgivelse af afprøvningsstoffer. Efter det operative indgreb fik dyrene en 14 dages rekonvalescensperiode, inden afprøv-15 ningen påbegyndtes.
Inden sekretionsafprøvningerne fik dyrene intet foder, men dog vand, i 20 timer. Mavesækken blev gentagne gange vasket gennem kanylen til maven, og der blev subcutant indgivet 6 ml Ringer-glucose. Syrese-20 kretionen blev stimuleret ved infusion i 3,5 timer (1,2 ml/time, s.c.) af pentagastrin og carbachol (20 henholdsvis 110 nmol/kg/-time), i løbet af hvilken tid mavesyresekretioner blev opsamlet i 30 minutters fraktioner. Afprøvningsstoffer eller vehikler blev indgivet intravenøst eller intraduodenalt 90 minutter efter påbegyndelse 25 af stimulationen i et volumen på 1 ml/kg. Mavesaftprøverne blev titreret til pH 7,0 med NaOH, 0,1 mol/1, og syreproduktionen blev beregnet som produktet af titrantvolumen og koncentration. Yderligere beregninger blev baseret på gruppegennemsnitsresponser fra 4-5 rotter. Syreproduktionen i perioderne efter indgivelsen af afprøv-30 ningsstoffer eller vehikler blev udtrykt som relative responser, idet syreproduktionen i 30 minutters perioden inden indgivelsen blev sat til 1,0. Den procentvise hæmning blev beregnet ud fra de relative responser fremkaldt af afprøvningsforbindelse og vehikel. EDjq-Værdier blev opnået ved grafisk interpolation på logaritmisk dosis/-35 respons-kurver eller beregnet ud fra enkeltdoslsforsøg under antagelse af en tilsvarende hældning for alle dosis/responskurver. En estimering af biotilgængeligheden blev opnået ved beregning af forholdet EDgøiv/EDgQid. De anførte resultater er baseret på mavesyresekretion i løbet af den anden time efter medikament/vehikel- DK 170800 B1 17 indgivelse.
Biotiloænoeliohed i hanrotter 5 Der blev benyttet voksne hanrotter af Sprague-Dawlay-stammen. Én dag inden forsøgene blev alle rotter forsynet med kanyler i venstre arteria carotis under bedøvelse. De til de intravenøse forsøg benyttede rotter blev også forsynet med en kanyle i vena jugularis (Ref. V. Popovic and P. Popovic, J. Appl. Physiol. 1960; 15, 727-10 728). De til de intraduodenale forsøg benyttede rotter blev også forsynet med en kanyle i den øvre del af duodenum. Kanylerne blev ført ud i nakken. Rotterne blev holdt i indiduelle bure efter de kirurgiske indgreb og fik intet foder, men dog vand inden indgivelsen af afprøvningssubstanserne. Den samme dosis (4 pmol/kg) blev 15 indgivet intravenøst og intraduodenalt i én stor portion i løbet af ca. 1 minut (2 ml/kg).
Blodprøver (0,1-0,4 g) blev udtaget gentagne gange fra arteria carotis med intervaller på op til 4 timer efter indgivelse af dosis.
20 Prøverne blev nedfrosset så hurtigt som muligt og holdt nedfrosset indtil analyse for den afprøvede forbindelse.
Arealet under kurven over blodkoncentrationen versus tiden, AUC-kurven, blev bestemt efter lineær trapezoid-reglen og ekstrapoleret 25 til uendelighed ved division af den sidst bestemte blodkoncentration med eliminationshastighedskonstanten i den terminale fase. Den systemiske biotilgængelighed (F%) efter intraduodenal indgivelse blev beregnet som: 30 Aucid F(%) - _ x 100 AUC-v 35 Hæmning af mavesvresekretion og biotil gænge!iahed i hunde ved bevidsthed
Der blev benyttet Harrier-hunde af begge køn. De blev forsynet med en duodenumfistel til indgivelse af afprøvningsforbindelser eller DK 170800 B1 18 vehikel og en med kanyle forsynet ventrikel fistel til opsamling af mavesæksekret i oner.
Inden sekretionsforsøgene blev dyrene holdt fastende i ca. 18 timer 5 men fik vand ad libitum. Mavesyresekretion blev stimuleret med en infusion af histamindihydrochlorid (12 ml/time) i 4 timer med en dosis, der frembragte ca. 80% af de individuelle maksimale sekretionsresponser, og mavesaft blev opsamlet i på hinanden følgende 30 minutters fraktioner. Afprøvningsstof eller vehikel blev indgivet 10 intraduodenalt (id) eller intravenøst (iv) 1 time efter påbegyndelse af histamininfusionen i et volumen på 0,5 ml/kg legemsvægt. Acidi-teten i mavesaftprøverne blev bestemt ved titrering til pH 7,0, og syreproduktionen blev beregnet. Syreproduktionen i opsamlingsperioderne efter indgivelse af afprøvningsstof eller vehikel blev udtrykt som relative responser, idet syreproduktionen i fraktionen inden indgivelse blev sat til 1,0.
Procent hæmning blev beregnet ud fra de af afprøvningsforbindelse og vehikel frembragte relative responser. EDgQ-værdier blev opnået ved 20 grafisk interpolation på log(dosis)/respons-kurver eller beregnet ud fra enkeltdosisforsøg ud fra en antagelse om samme hældning for dosis/responskurverne for alle afprøvningsforbindelserne. Alle de anførte resultater er baseret på syreproduktionen 2 timer efter dosisindgivelse.
25
Blodprøver til analyse for koncentrationen af afprøvningsforbindelsen i plasma blev udtaget med intervaller i op til 3 timer efter dosisindgivelse. Plasma blev udskilt og nedfrosset inden 30 minutter efter blodprøveudtagning. AUC (arealet under plasmakoncentrations/-tids-kurven) ekstrapoleret til uendelighed blev beregnet efter den lineære trapezoid-regel. Den systemiske biotilgængelighed (F%) efter intraduodenal indgivelse blev beregnet som 100 x (AUC^/AUC^y).
Kemisk stabilitet 35
Den kemiske stabilitet af forskellige forbindelser ifølge opfindelsen er blevet undersøgt kinetisk ved lave koncentrationer og 37*C i vandige pufferopløsninger med forskellige pH-værdier. Resultaterne i tabel 3 viser halveringstiden (tj^) ve(* PH 7, dvs. den tid efter DK 170800 B1 19 hvilken halvdelen af den oprindelige mængde af forbindelsen er bevaret uforandret.
Resultater af biologiske oo stabilitetsmæssioe afprøvninger 5
Tabel 3 giver en oversigt over de opnåede afprøvningsresultater for forbindelsen ifølge opfindelsen og en strukturelt nært beslægtet forbindelse ifølge den kendte teknik og benævnt "Ref." i tabel 3, nemli g 5-fl uor-2-[[(4-i sopropoxy-2-pyridi nyl)-methyl]sulfi nyl] -1H-
10 benzimidazol, der er beskrevet i US 4.727.150. Som det ses af tabel 3, har forbindelsen ifølge opfindelsen en høj biotilgængelighed (F
82% i rotter), en høj virkningsstyrke (ED5Qiv «1,2 μπιοΊ/kg, ED5Qid « 2,2 μιηοΐ/kg i rotter) og en høj kemisk stabilitet (tj^ * 23 timer).
15
Hvad angår den mest markant forskellige egenskab for forbindelsen ifølge opfindelsen, nemlig biotilgængeligheden, har forbindelsen ifølge opfindelsen en meget højere værdi (82% versus 31%) i sammenligning med den for referenceforbindelsen, og er samtidig også bedre 20 hvad angår de andre egenskaber (ED^iv «1,8 μιηοΐ/kg, ED5Qid « 4,0 /xmol/kg og tj^ * 1* timer for referenceforbindelsen).
25 30 35 20 DK 170800 B1 Ό f S· 4-> ω
ΙΟ E
α> σ>τ- 4JN C 4-» ac C -—. ro -βοή ·>- Ql o cm cm ·— xj > \ E fl Ό r— —1 φ 4-> Φ (0 4->
SxS «Ο > ζπ ·— s- "3 Ο) 0) 4-) CM i—ι r~ 4-* 00 ΓΟ σ> ο •ι— ι Co
i— O OID C
σ>< o> „ c *σ »5 (ΒΌ OLl CJIJI41 ι— > α» -r- ε 0) 4- > +j το
Of— C -O
-r- -10 3 O
CO E I 00
(O
+-» '—
(O
-o *1-0 ΙΟ Ό 0) -f-
4-» O) O) O
0) .C J- LO
4-> cn u o
•I- -f- O') UJ
r- > C \ Λ
•f- O O O) > lO IO
f σ> $- f— ·<- LO «- · · <ø c o>>— o £ £ 4-> <a ο» io a> v to σι-o oq _£ §
i— Ol Olxl σ> E E
σ — > E o> c o> a> ro O +J 00 Q) CT»t*- -f- 4-> O) 0)+->
o 4-> O)*-1 CL- C M C C CO
,— rø c +-> ·>— 0) E Q) -f- -t— O) a> +j oo ·<β -f- o c ft -Q c c jq
jo fø * E c or E c -c E E
(ø -3 W D (Λ i W V) i— oo -C cns·? v -c f a>
σ C 03 Ό "O
o o %$ ·»- cn e> a> on LO O) T3 CM O LO r— LO 00 i— ι_ O ό ·ι— - n si >n cd cn *<o o uj.—·. »rø cm «β- ό tø oo on tu O) E >>o>>>
- (0 <0 0) ft Q V
o i- \ > σι-e σι c σ> σ c a> ·— c c on 4-1 o σι σ> σ>·\ 3 o> σ> 3 -Γ- 4->ΕΌ CM CO .Αί I— ££ σ o :3. e > -- w o w O Q£ "— ·—i -r- ·—* ·—i r— t— É ·>- f— i— *“ i— · O O 3.-0 O O Ό •2 E tto fe ttfe CO 0» * > > 4J ·—ι -η cm i ro ro i
to O O
dl IO LO
C -O O O
o UJ UJ
-ι- o οι o —» o <—i cm ro «β-LO
tu 4-1 LO T3 Ό * CM Jé c c
(0 0) O '—- -fø ·(- -i ΌΌΓ® ODSI
s- uj σι E -f-cccocco
CD-iC -ii 3 3 3 C 3 3 C
co) f\ > «χχχ^χχ·-· ·— on a> r— •ίο οι ό o cn
ES- CEO -O JO
ft >n 3 3. C > ' ·— — ar on x —- —i -r- —i --- ·— cm E tn 0) a> σι on on c i— .aé f- 0) o>
CIO
> c οι t- tu o <- σ> c .-t o
5- JO I— OC
O. U O t— lu O tu Q) < «U i- Q.
Claims (8)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er natriumsaltet eller magnesiumsaltet af forbindelsen.
- 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som lægemiddel.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse til hæmning af mave-syresekretion i pattedyr, herunder mennesker.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse til behandling af inflammatoriske mavetarmkanallideiser hos pattedyr, herunder menne- 20 sker.
- 7. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretion i pattedyr, herunder mennesker. 25
- 8. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af inflammatoriske mavetarmkanallideiser hos pattedyr, herunder mennesker. 50 g. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol oxideres, hvorpå den således opnåede forbindelse I, om ønsket, omdannes til et fysiologisk acceptabelt salt heraf eller til en ren optisk isomer. 35
- 10. Intermediær forbindelse, kendetegnet ved, at den er 4-cyclopropylmethoxy-2-methylpyridin-l-oxid, 2-acetoxymethyl-4-cyclopropy1methoxypyri din, 4-cyclopropy1methoxy-2-hydroxymethylpy- ridi n, 4-cyclopropylmethoxy-2-chlormethylpyridi nhydrochlorid el1 er 5 DK 170800 B1 5-fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridiny1)methyl]thi o]-lH-benzl-midazol. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8804629 | 1988-12-22 | ||
| SE19888804629A SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New therapeutically active compounds |
| SE8900740 | 1989-12-20 | ||
| PCT/SE1989/000740 WO1990006925A1 (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | New therapeutically active compound and a process for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK122291D0 DK122291D0 (da) | 1991-06-21 |
| DK122291A DK122291A (da) | 1991-06-24 |
| DK170800B1 true DK170800B1 (da) | 1996-01-22 |
Family
ID=20374310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK122291A DK170800B1 (da) | 1988-12-22 | 1991-06-21 | Substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende derivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidelser hos pattedyr samt intermediære forbindelser til |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008278A (da) |
| EP (1) | EP0449940B1 (da) |
| JP (1) | JP2793906B2 (da) |
| KR (1) | KR910700249A (da) |
| CN (1) | CN1028231C (da) |
| AR (1) | AR248136A1 (da) |
| AT (1) | ATE127799T1 (da) |
| AU (1) | AU634741B2 (da) |
| BG (1) | BG60102B2 (da) |
| CA (1) | CA2005986C (da) |
| DD (2) | DD296078A5 (da) |
| DE (1) | DE68924273T2 (da) |
| DK (1) | DK170800B1 (da) |
| EG (1) | EG19303A (da) |
| FI (2) | FI913035A0 (da) |
| GR (1) | GR1002252B (da) |
| HR (1) | HRP920831A2 (da) |
| HU (2) | HU205927B (da) |
| IE (1) | IE894048L (da) |
| IL (1) | IL92798A0 (da) |
| LT (2) | LT3980B (da) |
| LV (1) | LV10187B (da) |
| NZ (1) | NZ231872A (da) |
| PH (1) | PH27400A (da) |
| PL (1) | PL161150B1 (da) |
| PT (1) | PT92648B (da) |
| RO (1) | RO110494B1 (da) |
| RU (2) | RU2073676C1 (da) |
| SE (1) | SE8804629D0 (da) |
| WO (1) | WO1990006925A1 (da) |
| YU (1) | YU46806B (da) |
| ZA (2) | ZA899794B (da) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| TNSN95063A1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-02-06 | Astra Ab | Nouveaux benzimidazoles substitues |
| EP0723436B1 (en) * | 1994-07-08 | 2001-09-26 | AstraZeneca AB | Multiple unit tableted dosage form i |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| DE19758573C2 (de) * | 1997-11-26 | 2001-03-01 | Implex Hear Tech Ag | Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon |
| WO1999053918A1 (fr) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| WO2001028559A1 (fr) | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Eisai Co., Ltd. | Procede de stabilisation de composes benzimidazoles |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| US20050234103A1 (en) * | 2002-03-26 | 2005-10-20 | Reddy Manne S | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| AR045061A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido |
| ATE544447T1 (de) | 2003-09-26 | 2012-02-15 | Alza Corp | Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| RU2467747C2 (ru) | 2006-07-25 | 2012-11-27 | Векта Лтд. | Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| WO2011080501A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| MX2014007935A (es) | 2011-12-28 | 2014-11-14 | Pozen Inc | Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico. |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428098A (en) | 1890-05-20 | Electric railway | ||
| US727150A (en) | 1902-06-18 | 1903-05-05 | Peter Paul Keller | Adjustable hanger for incandescent lamps. |
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (da) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| DE3215503A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Zängl GmbH, 8000 München | Elektrisch beheiztes schneidgeraet |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| NZ234564A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH0676323B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1994-09-28 | 東京田辺製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804629A patent/SE8804629D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 AR AR89315705A patent/AR248136A1/es active
- 1989-12-18 IE IE894048A patent/IE894048L/xx unknown
- 1989-12-18 EG EG62189A patent/EG19303A/xx active
- 1989-12-19 IL IL92798A patent/IL92798A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CA CA002005986A patent/CA2005986C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 NZ NZ231872A patent/NZ231872A/en unknown
- 1989-12-19 GR GR890100838A patent/GR1002252B/el unknown
- 1989-12-19 PH PH39732A patent/PH27400A/en unknown
- 1989-12-20 DD DD89335980A patent/DD296078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 EP EP90901079A patent/EP0449940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 ZA ZA899794A patent/ZA899794B/xx unknown
- 1989-12-20 HU HU901095A patent/HU205927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000740 patent/WO1990006925A1/en active Application Filing
- 1989-12-20 HU HU901084A patent/HU205926B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 ZA ZA899795A patent/ZA899795B/xx unknown
- 1989-12-20 DE DE68924273T patent/DE68924273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 DD DD89335981A patent/DD296079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 RU SU894895789A patent/RU2073676C1/ru active
- 1989-12-20 AT AT90901079T patent/ATE127799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AU AU48175/90A patent/AU634741B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 JP JP2501537A patent/JP2793906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 US US07/454,047 patent/US5008278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 RO RO147866A patent/RO110494B1/ro unknown
- 1989-12-21 YU YU242689A patent/YU46806B/sh unknown
- 1989-12-21 PT PT92648A patent/PT92648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CN CN89109587A patent/CN1028231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 PL PL1989282923A patent/PL161150B1/pl unknown
-
1990
- 1990-08-21 KR KR1019900701828A patent/KR910700249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 US US07/633,007 patent/US5039808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-19 BG BG094659A patent/BG60102B2/bg unknown
- 1991-06-20 FI FI913035A patent/FI913035A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122291A patent/DK170800B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 RU SU914895805A patent/RU2042673C1/ru active
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920831A patent/HRP920831A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-860A patent/LV10187B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1721A patent/LT3980B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1726A patent/LT3914B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-06 FI FI954768A patent/FI954768A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170800B1 (da) | Substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende derivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mave-tarmkanallidelser hos pattedyr samt intermediære forbindelser til | |
| AP253A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and thei phamaceutical use. | |
| IE904249A1 (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles,¹processes for their preparation as well as their use | |
| CZ279772B6 (cs) | Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití | |
| DK170801B1 (da) | Terapeutisk aktivt, substitueret benzimidazolderivat og fysiologisk acceptable salte og optiske enantiomerer heraf samt fremgangsmåde til fremstilling af samme, farmaceutisk præparat indeholdende benzimidazolderivatet, anvendelse af derivatet til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af mavesyresekretionen hos pattedyr og til behandling af inflammatoriske mavetarmkanallidelser hos pattedyr sam | |
| CA2005980C (en) | Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| IE904248A1 (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles,¹processes for their preparation as well as their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |