LT3914B - Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation - Google Patents
Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- LT3914B LT3914B LTIP1726A LTIP1726A LT3914B LT 3914 B LT3914 B LT 3914B LT IP1726 A LTIP1726 A LT IP1726A LT IP1726 A LTIP1726 A LT IP1726A LT 3914 B LT3914 B LT 3914B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- benzimidazole
- fluoro
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 11
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- -1 4-methoxy-2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- CSDBFIYGLRXUDX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1N=C(S)N2 CSDBFIYGLRXUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBHSDRXXAVJYIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC(F)=C3N=2)=C1 WBHSDRXXAVJYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WYWZRXAYFXMLLI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC(F)=C3N=2)=C1 WYWZRXAYFXMLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1N OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSWOCFRVTZIOU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-propan-2-yloxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC(C)OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)=C1 AXSWOCFRVTZIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- GGUKKWVQUROSDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl hypochlorite Chemical compound CCC(C)OCl GGUKKWVQUROSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Šio išradimo tikslas yra pateikti naują junginį ir jo terapiškai priimtinas druskas, kurie slopina egzogeniškai ar endogeniškai stimuliuotą skrandžio rūgšties sekreciją, ir todėl gali būti naudojami peptinių opų profilaktikai ir gydymui.
Šis išradimas taip pat apima atrasto junginio ir ypatingai jo terapiškai priimtinų druskų panaudojimą slopinti skrandžio rūgšties sekreciją žinduoliams, įskaitant žmogų. Platesne prasme atrastas junginys gali būti naudojamas virškinanamojo trakto uždegimų ir skrandžio rūgšties sukeltų ligų žinduoliams,įskaitant žmogų, tokių kaip gastritas, skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa, refluksinis ezofagitas ir Zollinger - Ellison sindromas, profilaktikai ir gydymui. Be to junginys gali būti naudojamas gydant kitus virškinamojo trakto sutrikimus, kada pageidaujamas skrandžio sekreciją slopinantis poveikis, pavyzdžiui, sergant gastrinoma ar esant ūmiam kraujavimui iš viršutinio virškinamojo trakto. Taip pat junginys gali būti naudojamas ligoniams intensyvios terapijos atvejais, prieš ir po operacijų, apsaugjimui nuo rūgšties aspiracijos ir stresinių opų. Išradimo junginys taip pat gali būti panaudotas uždegiminių būklių profilaktikai ar gydymui žinduoliams, įskaitant žmogų, ypatingai turintiems lizociminių fermentų. Atskirai paminėtinos būklės yra reumatoidinis artritas ir podagra. Junginys taip pat gali būti naudingas gydant ligas, susijusias su kaulų medžiagų apykaitos sutrikimu, taip pat - gydant glaukomą. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurių sudėtį, kaip aktyvus komponentas, įeina išradimo junginys ar jo terapiškai priimtinos druskos. Kitu požiūriu, šis išradimas apima naujo junginio gavimo būdus ir aktyvaus junginio panaudojimą, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas anksčiau išvardintam medicininiam panaudojimui.
Pagrindinis išradimo tikslas - pateikti junginį, pasižymintį aukštu bioprieinamumu. Išradimo junginys turėtų pasižymėti aukštu stabilumu, esant neutraliam pH, ir aukštu potencialumu slopinti skrandžio rūgšties sekreciją. Bioprieinamumas apibrėžiamas kaip frakcija ar procentinis įvedamos junginio dozės kiekis, kuris nepakitęs absorbuojamas bendroje kraujotakoje. Potencialumas šioje paraiškoje apibrėžiamas kaip ED50 reikšmė.
Ankstesnis technikos lygis ir išradimo padarymo prielaidos .
Benzimidazolo dariniai, skirti skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui, aprašyti daugelyje patentinių dokumentų. Tarp jų paminėtini patentai: GB 1500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, US 4 255 431, US 4 599 347, EP 124 495, US 4 555 518, US 727 150, US 428 098, EP 208 452 ir Derwent referatas 87-294449/42. Benzimidazolo dariniai, pasiūlyti virškinimo sistemos uždegimų ir veiklos sutrikimų profilaktikai bei gydymui aprašyti JAV patente Nr.4 539 465.
Junginiai, žinomi iš ankstesnio techninio lygio, kaip jau minėta , yra efektyvūs rūgšties sekrecijos slopintojai, ir todėl naudotini kaip priešopiniai junginiai. Siekiant padidinti šio tipo vaistinių medžiagų naudingumą, pageidautinas aukštesnis bioprieinamumas, bet tuo pačiu junginiai turi pasižymėti aukštu potencialumu slopinti skrandžio rūgšties sekreciją , o taip pat aukštu cheminiu stabilumu esant neutraliam pH.
Pripažinta, kad išbandant 2-[(2-piridinilmetil)-sulfinil] -1H-benzimidazolus, labai varijuoja jų bioprieinamumas, o taip pat potencialumas ir stabilumas, ir sunku identifikuoti junginius, pasižyminčius visomis tomis naudingomis savybėmis. Žinomame technikos lygyje nėra instrukcijų, kaip gauti junginius su šia savybių kombinacija.
Nustatyta, kad išradimo junginys pasižymi ypatingai aukštu bioprieinamumu, be to junginys yra labai efektyvus skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorius, ir pasižymi aukštu cheminiu stabilumu tirpale, esant neutraliam pH. Todėl išrastas junginys gali būti naudojamas anksčiau minėtais atvejais žinduoliams, įskaitant žmogų.
Išrastas junginys yra 4-fluoro-2-[[(4-metoksi-2-piridinil)metil] sulfinil] - IH-benzimidazolas (junginys I), o taip pat fiziologiškai priimtinos jo druskos.
Išrastas junginys turi asimetrinį centrą sieros atome, t.y. egzistuoja kaip 2 optiniai izomerai (enantiomerai). Abu gryni enantiomerai, jų raceminiai mišiniai (50% kiekvieno enantiomero) ir jų abiejų netolygūs mišiniai įeina į šio išradimo apimtį, taip pat ir 2 tarpiniai sintetiniai junginiai, bei jų gavimo būdas.
Išradimo junginys gaunamas sekančiu būdu: oksiduojamas
4-fluoro-2- į[4-metoksi-2-piridinil) metil]-tio)-14-benzimidazolas (junginys II) gaunant išradimo junginį . Ši oksidacija atliekama naudojant tokius oksidatorius kaip azoto rūgštis, vandenilio peroksidas, (nebūtinai reakcijoje dalyvaujant vanadžio junginiams), perrūgštys, peresteriai, ozonas, dinitrotetraoksidai, jodozobenzolas, N-halogensukcinimidas, 1 -chlorbenzotriazolas, t-butilhipochloritas, diazobiciklo [2, 2, 2] - oktano bromo kompleksai, natrio metaperjodatas, seleno dioksidas, mangano dioksidas, chromo rūgštis, cerio amonio nitratas, bromas, chloras ir sulfurilchloridas. Oksidacija paprastai atliekama tirpikliuose, tokiuose kaip halogeninti angliavandeniliai, alkoholiai, eteriai, ketonai.
Oksidacija taip pat gali būti atlikta fermentacijos budu, naudojant oksiduojantį fermentą ar mikrobiologiškai, panaudojant priimtiną mikroorganizmą.
Priklausomai nuo proceso sąlygų ir pradinių medžiagų, išradimo junginys gaunamas neutralia arba druskų forma. Ir neutralus junginys, ir jo druskos įeina į siūlomo išradimo apimtį. Taigi, gali būti gaunamos bazinės, neutralios ar mišrios druskos, o taip pat hemi, mono, seskvi ar polihidratai.
Išradimo junginio šarminių druskų pavyzdžiai yra jo druskos su Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ ir N+ (R)4, kur R yra (1-4C) alkilas. Dalinė pirmenybė teikiama Na+, Ca2+, Mg2+ druskoms. Priimtiniausios yra Na+ ir Mg2+ druskos. Tokios druskos gali būti gautos paveikiant junginį baze, galinčia atpalaiduoti reikiamą katijoną. Žemiau pateikiami pavyzdžiai bazių, galinčių atpalaiduoti tokius katjonus bei reakcijų sąlygų pavyzdžiai.
a) druskos, kuriose katijonais yra Li+, Na+ ar K+ .gaunamos paveikiant išrastą junginį LiOH, NaOH ar KOH vandeninėje ar bevandenėje terpėje arba paveikiant LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 ar KNR2, kur R reiškia alkilo grupę, turinčią 1-4 anglies atomus bevandenėje terpėje.
b) druskos, kuriose katijonais yra Mg2+ ar Ca2+ paruošiamos, paveikiant išrastą junginį Mg(OR)2, Ca(OR)2 ar CaH2, kur R reiškia alkilo grupę, turinčią 1-4 anglies atomus, bevandeniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis (tiktai alkoholiatams), pavyzdžiui ROH, arba eteryje, kaip, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas.
Gauti racematai gali būti išskirstyti į grynus enantiomerus. Tai galima atlikti žinomais metodais, pavyzdžiui iš raceminių diastereomerinių druskų chromatografijos ar frakcinės kristalizacijos būdu.
Pradinės medžiagos, aprašytos tarpinių junginių pavyzdžiuose, gali būti gautos per se procesų pagalba.
Klinikiniam naudojimui išrastas junginys įtraukiamas į farmacinius preparatus, skirtus vartoti peroraliniu, rektaliniu, paranteraliniu ar kitokiu būdu. Farmaciniame preparate išrastas junginys paprastai kombinuojamas su farmaciškai priimtinais nešikliais. Nešikliu gali būti kietas, pusiau kietas, ar skystas skiediklis arba kapsulė.
Šie farmaciniai preparatai - tai papildomas pateikto išradimo objektas.
Dažniausiai aktyvaus junginio kiekis svyruoja tarp 0, 1 - 95 % preparato masės; tarp 0, 2 - 20 % masės preparatuose paraenteraliniam naudojimui ir tarp 1 -50 % masės peroraliniuose preparatuose.
Ruošiant farmacinius preparatus, dozuotų vienetų forma peroraliniam naudojimui, į kurių sudėtį įeina išradimo junginys, pasirinktas junginys gali būti maišomas su kietu, milteliniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai, želatina ar kitas tinkamas nešiklis, stabilizuojančiomis medžiagomis, tokiomis kaip šarminiai junginiai, pavyzdžiui, Na, K, Ca, Mg ir kiti karbonatai, hidroksidai ir oksidai, o taip pat su tepalinėmis medžiagomis, tokiomis kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, natrio stearilfumaratas ir polietilenglikoliniai vaškai. Mišinys vėliau perdirbamas į granules arba presuojamas tabletėmis. Granulės ir tabletės gali būti padengtos žarnyne tirpia danga, kuri apsaugo aktyvų junginį nuo rūgšties katalizuojamo suardymo, tol kol vaistinė forma būna skrandyje.
Žarnyne tirpstanti danga pasirenkama iš farmaciškai priimtinų medžiagų, skirtų žarnyne tirpių dangų gamybai, pavyzdžiui bičių vaškas, šelakas ar anijoniniai plėveles sudarantys polimerai, tokie kaip celiuliozės acetatftalatas, hidroksipropil-metilceliuliozės ftalatas, iš dalies metilesterinti metakrilo rūgšties polimerai ir panašiai, jei pageidaujama - derinyje su tinkamu plastifikatoriumi. Į dangų sudėtį gali būti pridedama įvairių dažančių medžiagų, siekiant atskirti tabletes ir granules, turinčias skirtingus aktyvius junginius ar skirtingą aktyvios medžiagos kiekį farmaciniame preparate.
Gali būti gaunamos minkštos želatininės kapsulės, į kurių sudėtį įeina aktyvios šio išradimo medžiagos mišinys su augaliniu aliejumi, riebalais ar kitu tinkamu minkštų želatininių kapsulių užpildu. Minkštos želatininės kapsulės taip pat gali būti padengtos žarnyne tirpia danga kaip buvo aprašyta anksčiau. Į kietų želatininių kapsulių sudėtį gali įeiti aktyvios medžiagos granulės ar granulės, padengtos žarnyne tirpia danga. Į kietą želatininių kapsulių sudėtį taip pat gali įeiti aktyvus mišinys derinyje su kietu milteliniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, bulvių krakmolas, amilopektinas, celiuliozės ir želatinos dariniai. Kietos želatininės kapsulės gali būti padengtos žarnyne tirpia danga, kaip aprašyta anksčiau.
Rektalinės vaistų formos gali būti gaunamos supozitorijų forma , į kurių sudėtį įeina aktyvi medžiaga, sumaišyta su neutraliniu riebaliniu pagrindu, arba jos gali būti gautos želatininių rektaliniu kapsulių forma, į kurių sudėtį įeina aktyvi medžiaga mišinyje su augaliniu aliejumi, parafino aliejumi ar kitais tinkamais želatininių rektaliniu kapsulių užpildais, arba jos gali būti gaminamos paruoštos naudojimui mikroklizmos forma, arba sauso preparato mikroklizmai, paruošiamo tinkamame tirpiklyje prieš pat vartojimą, forma. Skystas preparatas peroraliniam naudojimui gali būti paruoštas sirupo ar suspensijos forma, pavyzdžiui, tirpalai ar suspensijos, į kurių sudėtį įeina nuo 0, 2 iki 20 % masės aktyvios medžiagos, o likusią dalį sudaro mišinys iš etanolio, vandens glicerino, propilenglikolio ir/arba polietilenglikolio. Jei pageidautina, į šiuos preparatus gali būti pridedamos dažančios medžiagos, skonį gerinančios medžiagos, sacharinas ir karboksimetilceliuliozė, o taip pat tirštikliai.
Skysti peroraliniai preparatai taip pat gali būti ruošiami sausų miltelių forma, ištirpinamų tinkamame tirpiklyje betarpiškai prieš pat vartojimą.
Parenteraliniam naudojimui skirti tirpalai gali būti gaunami kaip išradimo junginio tirpalai farmaciškai priimtiname tirpiklyje, pageidautina 0,1% - 10% masės koncentracijos. Šių tirpalų sudėtyje taip pat gali būti stabilizuojančių medžiagų ir/arba buferinių medžiagų, ir jie gali būti gaminami įvairiose ampulėse arba vaistinių medžiagų buteliukuose - standartizuotoje dozuotėje. Tirpalai, skirti parenteraliniam vartojimui, taip pat gali būti paruošti kaip sausi preparatai, ir tirpinami tinkamame tirpiklyje prieš pat vartojimą.
įprastinė aktyvios medžiagos paros dozė priklauso nuo įvairių faktorių, tokių kaip individualus kiekvieno paciento poreikis, vartojimo būdas ir ligos pobūdis. Bendrai peroralinę ir parenteralinę dozuotę sudaro nuo 5 iki 500 mg aktyvios medžiagos dienai.
Išradimas iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais pavyzdys. 4-Fluor-2-[[(4-metoksi-2-piridinil)metil) sulfinil]1 H-benzimidazolo gavimas.
4-Fluor-2-[[(4-metoksi-2-periodinil) metil] tio]-1 H-benzimidazolo (1,31 g, 0,0045 mol) buvo ištirpinta metilenchloride (60ml). Pridėta NaHCO3 (0,76 g, 0,0090 mol) ištirpinto vandenyje (10 ml), ir mišinys atšaldytas iki +2°C. Tuomet maišant lašais pridėta 84% m-Chloroperbenzoinės rūgšties, 8,4% (1,64 g, 0,0045 mol) ištirpintos metileno chloride (10 ml). Maišoma +2°C temperatūroje 15 minučių. Po separacijos organinis sluoksnis išekstrahuotas vandeniniu 0,20 M NaOH tirpalu (2x25 ml, 0,010 mol). Kombinuoti vandenininiai tirpalai neutralizuoti iki pH 7-8, naudojant, 0,1 M HCI, dalyvaujant metilenchloridui (100 ml). Po separacijos vandeninis sluoksnis išekstrahuotas metilenchloridu ir kombinuoti organiniai junginiai išdžiovinti, dalyvaujant magnio sulfatui. Tirpalas nugarintas ir gautas minėtas antraštėje junginys (1, 06 g 77%). BMR duomenys apie galutinį produktą pateikti žemiau.
pavyzdys. 4-fluor-2-[[(4-metoksi-2-piridinit) metil] sulfinil]-1H benzimidazolo natrio druskos gavimas.
4-Fluor-2-[[(4-metoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolas (5g; 16,3 mol) ištirpintas dichlormetane (100 ml) ir natrio hidroksidas (0,64g; 16 mol) ištirpintas vandenyje (100 ml) buvo supilti į dalomąjį piltuvėlį. Mišinys buvo suplaktas, po to tirpalų fazės atskirtos. Vandeninis tirpalas praplautas dichlormetanu (2 x 25 ml) ir išdžiovintas šaldant. Nuosėdos perkristalintos iš etilacetato/dietileterio. Išeiga: 4,7 g (89 %) antraštėje nurodyto junginio. BMR duomenys pateikti žemiau.
lentelė
| Pavyzdys Tirpiklis | NMR duomenys: δ m.d. |
| 1. cdcl3 | 3.65(s,3H), 4.55(d, H), 4.75(d,1H ), |
| (500 MHz) | 6.65(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 7.05(dd, 1H), 7.25(dt, 1H), 7.3-7.4 (b, 1H), 8.35(d, 1H) |
| 2. D2O 5(D2O, 4.82) | 3.44(s, 3H), 4.63(d, 1H), |
| (300 MHz) | 4.73(d, 1H), 6.40(s, 1H) 6.79(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7,14(m, 1H), 7,48(d, 1H), 8.24(d, 1H) |
Tarpiniu junginiu gavimas
I 1. pavyzdys. 4-fluoro-2-merkapto-1 H-benzimidazolo gavimas.
1,2-diamino-3-fluorbenzenas (1,6g, 12,7 mmol) ir kalio etilksantogenatas (2,64 g, 16,5 mmol) ištirpinta etanolyje (25 ml) ir vandenyje (6 ml). Mišinys buvo kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu 14 valandų, po to koncentruojamas rotoriniame garintuve. Pridėta vandens (20 ml), tirpalas parūgštintas 2M chloro vandenilio rūgštimi. Nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos. Tokiu būdu gauta antraštėje nurodyta medžiaga (1,25 g, 58%). BMR duomenys pateikti žemiau.
I.2 pavyzdys. 4-fluor-2-[[(4-metoksi-2-piridinil) metil)tio]14-benzimidazolo, naudojamo pradine medžiaga, paruošimas.
Į 4-fluor-2-merkapto-1H benzimidazolo (1,5 g, 0,0068 mol) tirpalą metanolyje (60ml) pridėti nurodyta tvarka NaOH (0,54g 0,014 mol) ištirpintas vandenyje (3 ml) ir 4-metoksi-2-chlormetilpiridino hidrochloridas (1,32g, 0,0068 mol), ištirpintas metanolyje (20 ml). Mišinys buvo kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą, po to mišinys nugarintas. Nuosėdos buvo paskirstytos tarp metilenchlorido ir vandens. Po atskyrimo organinis tirpalas išdžiovintas MgSO4 ir nugarintas gaunant aliejų, kuris išvalytas silikageliu (50 g), naudojant 1% metanolį metilenchloride kaip eliuentą. Tokiu būdu gautas antraštėje nurodytas junginys (1,35 g, 69%).
Junginio BMR duomenys pateikti žemiau.
lentelė
| Tirpiklis | BMR duomenys δ m.d. (500MHz) | |
| 1 | DMSO | 6.95(d, 1H), 7.00(dd, 1H) 7.10(dt, 1H) |
| 2 | cdci3 | 3.90(s, 3H), 4.30(s, 2H), 6.85(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.10(dt, 1H), 7.2-7.4(b, 1H), 8.50(d, 1H) |
Geriausias šiuo metu žinomas būdas įvykdyti išradimą panaudoti I formulės junginio natrio druską, tai yra junginį, aprašytą 2 pavyzdyje.
Farmaciniai preparatai, į kurių sudėtį įeina išradimo junginys, kaip aktyvus ingredientas, iliustruojami sekančiomis vaistų formomis.
n
Sirupas
Sirupas, į kurio sudėtį įeina 1% (tūrio masės) aktyvios medžiagos, gautas iš sekančių ingredientų:
Junginys pagal 1 pavyzdį Cukrus, milteliai Sacharinas Glicerinas Aromatizatorius Etanolis 96%
Distiliuotas vanduo q.s. iki galutinio tūrio
1, 0 g 30,0 g 0,6 g 5,0 g 0, 05 g 5,0 g
100 ml
Cukrus ir sacharinas ištirpinti 60 ml šilto vandens. Ataušinus į cukraus tirpalą pridėtas aktyvus junginys, o taip pat glicerinas ir aromatizatorių, ištirpintų etanolyje, tirpalas. Mišinys praskiestas vandeniu iki galutinio tūrio, lygaus 100 ml.
Tabletės padengtos žarnyne tirpiu apvalkalu
Tabletės, padengtos žarnyne tirpiu apvalkalu, turinčios 50 mg aktyvaus junginio paruoštos ir sekančių ingradientų:
I. Junginys pagal 1 pavyzdį kaip magnio druska 500 g
Laktozė 700 g
Metilceliulioze 6 g
Skersiniais ryšiais susiūtas polivinilpirolidonas 50 g
Magnio stearatas 15 g
Natrio karbonatas 6 g
Distiliuotas vanduo g.S.
II. Celiulozės acetatftalatas Cetilo alkoholis Izopropanolis Metilenchloridas
200 g 15 g 2000g 2000g
I. Junginys, pateiktas 1 pavyzdyje miltelių pavidale sumaišytas su laktoze ir granuliuotas vandeniniu metilceliuliozės ir natrio karbonato tirpalu. Drėgna masė buvo pertrinta per sietą ir granuliatas išdžiovintas krosnyje. Išdžiovintas granuliatas sumaišytas su polivinilpirolidonu ir magnio stearatu. Sausas mišinys presuojamas į tablečių strypelius (10 000 tablečių), kiekvienos tabletės sudėtyje esant 50 mg aktyvios medžiagos, kai tabletavimo aparate panaudotos 7 mm diametro formos.
II. Celiuliozės acetatftalato ir cetilo alkoholio tirpalo bei izopropanolio/metileno chlorido mišinys buvo užpurkštas ant I tablečių, Accela CotaR, Manesty įrenginiu, skirtu padengimui. Galutinis tabletės svoris 110 mg.
Tirpalas intraveniniam vartojimui
Parenteralinė forma intraveniniam naudojimui, į kurios sudėtį įeina 4 mg aktyvaus junginio 1 ml, gaunama iš sekančių ingredientų:
Junginys, atitinkantis 2 pavyzdį 4 g
Sterilus vanduo iki galutinio tūrio 1000 ml
Aktyvus junginys ištirpintas vandenyje iki galutinės 1000 ml apimties. Tirpalas nufiltruotas per 0,22 mm filtrą ir nedelsiant išpilstytas į 10 ml sterilias ampules. Ampulės hermetizuotos.
Kapsulės
Kapsulės, į kurių sudėtį įeina 30 mg aktyvaus junginio, gaunamos iš sekančių ingredientų:
Mišinys atitinkantis 1 pavyzdį Laktozė
Mikroskristalinė celiuliozė Žemo tankio hidroksipropilceliuliozė Dinatrio hidrofosfatas
Valytas vanduo
300 g 700 g 40 g 62g 2g q.s.
Aktyvus junginys sumaišytas su sausais ingredientais ir granuliuotas dinatrio hidrosfosfato tirpalu. Drėgna masė buvo praleista pro ekstruderį, sferizuota ir džiovinama džiovykloje su pseudosuskystintu sluoksniu.
500g gautų granulių iš pradžių buvo padengta hidroksipropil metilceliuliozės 30 g tirpalu vandenyje, 750 g,panaudojant aparatą dangų apvilkimui su pseudosuskystintu sluoksniu.
Padengimo tirpalas:
Hidroksipropil metilceliuliozės ftalatas 70 g
Cetilo alkoholis 4 g
Acetonas 200g
Etanolis 600g
Galutinai padengtos granulės išpilstytos į kapsules.
Supozitorijos
Supozitorijos pagamintos iš sekančių ingredientą, panaudojus suvirinimo metodiką. Kiekvienos supozitorijos sudėtyje 40 mg aktyvaus junginio.
Junginys, pateiktas 1 pavyzdyje VVitepsol H-15
4g 180 g
Aktyvus junginys homogenizuotas su VVitepsol H-15 41 °C temperatūroje. Ištirpinta mase buvo užpildytos iš anksto paruoštos supozitorijų pakuotės iki 1, 84 g svorio. Atšaldžius, pakuotės hermetizuotos kaitinant. Kiekvienoje supozitorijoje yra 40 mg aktyvaus junginio.
Biologiniai poveikiai
Biologinis prieinamumas.
Gyvūnų rūšių parinkimas testavimui.
To paties junginio biologinio prieinamumo testavimo rezultatai skiriasi naudojant 2 skirtingas gyvūnų rūšis - žiurkes ir šunis. Manome, kad žiurkė labiau tinkama rūšis biologinio prieinamumo testavimui. Tai paremta mūsų nuomone, kad metabolizmas kepenyse turi labiau vyraujantį poveikį biologiniam prieinamumui ir kad žmogaus kepenų metabolinis pobūdis šio junginio atžvilgiu yra labai panašus į žiurkės patinėlio (labiau negu į žiurkės pateles ir šuns). Be to, biologinio prieinamumo bandymų žiurkės patinėliui rezultatai linkę plačiau ,, išsibarstyti , lyginant su šuns testų rezultatais, ir todėl žiurkės patinėlio modelis duoda labiau išreikštus biologinio prieinamumo skirtumus, tiriant įvairius junginius. Kitaip kalbant, bandant biologinį prieinamumą žiurkės patinėliui, galima geriau įvertinti įvairių bandomų junginių poveikio žmogui santykinius skirtumus, lyginant su tų pačių junginių poveikio šunims bandymų rezultatais.
Biologinio prieinamumo įvertinimas
Biologinis prieinamumas, apskaičiuojant santykį tarp plotų, po koncentraciją plazmoje nusakančiomis kreivėmis (AUC), įvedus junginį intraduadenaliai (id ) ir intraveniškai (iv), žiurkei ar šuniui. Naudojamos žemos, terapiškai tinkamos vaisto dozės. Šis metodas yra moksliškai pripažintas tinkamu, vertinant biologinį prieinamumą (žr., pvz. :M.Rowland and T.N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed., Lea & Febiger, London 1989, p 42). Duomenys gauti žiurkėms ir šunims kartu pateikti 3 lentelėje.
Apytikslio skryningo modelis.
Kadangi anksčiau aprašytas biologinio prieinamumo modelis reikalauja daug darbo ir laiko, o taip pat didelio kiekio plazmos analizių, naudojamas apytikslio skryningo modelis, pagrįstas santykinėmis galimybėmis slopinti rūgšties sekreciją (žr. pvz.: A Goth, Medical Pharmacology, 7th ed., C.V. Mosby Company, Saint Louis 1974, p. 19). Tokiu būdu apskaičiuojamas santykis (pavadintas „Bioprieinamumu 3 lentelėje ) tarp ED50 reikšmės, įvedant intraveniškai, ir ED50 įvedant intraduodenaliai. Visi šie duomenys taip pat pateikti 3 lentelėje.
Potencialumas
Potencialumas slopinti rūgšties sekreciją matuojamas žiurkės patinėliui ir šuniui, intraveniškai ir intraduodenaliai. Kai jis atitinka kalbamo junginio potencialumą žmogui tiriamo junginio atžvilgiu, manoma, kad potencialumas žmogui atitinka lygį maždaug tarp tų reikšmių, kurios išmatuotos žiurkės patinėliui ir šuniui. Dviejų gyvūnų rūšių potencialumo duomenys pateikti 3 lentelėje.
Biologiniai testai
Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas sąmonės būklėje esančiam žiurkės patinėliui.
Panaudoti Sprague-Dawley kamieno žiurkių patinėliai. Jiems įrengiamos paruoštos kaniuliuotos fistulės skrandyje (ertmėje) ir viršutinėje dvylikapirštės žarnos dalyje, norint atitinkamai surinkti skrandžio sekrecijas ir įvesti bandomas medžiagas. Bandymai pradėti praėjus 14 dienų veikimo periodui po chirurginės operacijos.
Prieš sekrecinius testus 20 vai gyvuliukams buvo duodamas tik vanduo, skrandis daug kartų plaunamas pro skrandžio kaniulę, ir po oda suleista 6 ml Ringerio gliukozės tirpalo. Rūgšties sekrecija stimuliuota leidžiant 3, 5 vai. ( 1,2 ml/val, po oda) pentagastriną ir karbacholį (20 ir 110 nmol)/kg h, atitinkamai), ir tuo metu skrandžio sultys surinktos kas 30 min. į frakcijas. Bandomos medžiagos ar užpildai įvesti intraveniškai ar intraduodenaliai po 90 min. nuo stimuliacijos pradžios, 1 ml/kg apimtyje. Skrandžio sulčių mėginiai filtruoti iki pH 7, 0 panaudojant NaOH 0,1 mol/L, ir rūgšties išeiga apskaičiuota kaip titruoto tirpalo tūrio ir koncentracijos produktas. Tolimesni paskaičiavimai, paremti 4-5 žiurkių grupinėmis vidutinėmis reakcijomis. Rūgšties išeiga per laikotarpį po bandomos medžiagos arba užpildo įvedimo išreikšta kaip frakcijų atsakas, nustatant 30 min. laikptarpiu prieš preparato įvedimą išskirtos rūgšties kiekį kaip 1, 0. Inhibicijos procentas apskaičiuotas iš frakcijų reakcijų, išvestų bandomojo junginio ir užpildo pagrindu. ED50 reikšmės gautos grafiškai interpoliuojant logaritmine dozė-atsakas priklausomybės kreives, arba apskaičiuotos iš eksperimentų ne vienkartine doze, atsižvelgiant į analogišką visų priklausomybės dozė - atsakas kreivių polinkio kampą. Biologinis prieinamumas, apskaičiavus santykį ED50iv/ED50id. Pateikti duomenys gauti įvertinus skrandžio rūgšties sekreciją antros valandos laikotarpyje, po vaisto/užpildo įvedimo .
Bioprieinamumas žiurkės patinėliui
Panaudoti suaugę Spraque-Dawley kamieno žiurkių patinėliai. Vieną dieną prieš atliekant eksperimentą visoms žiurkėms taikant anesteziją kaniuliuota kairė miego arterija. Žiurkėms, naudotoms intraveniniams eksperimentams, taip pat kaniuliuota Jungo vena ( V.Popovič, P.Popovič. J.Appl. Physiol 1960; 15, 727 -728). Žiurkėms, naudotoms intraduodenaliniams eksperimentams, taip pat įvestos kaniulės į viršutinę dvylikapirštės žarnos dalį. Kaniulės išvestos į užpakalinę kaklo sritį. Žiurkės po chirurginės operacijos patalpintos atskirai po vieną ir, prieš įvedant bandomas medžiagas, girdytos tik vandeniu. Vienoda dozė (4ųmol/kg) įvesta intraveniškai ir intraduodenaliai, boliusu, maždaug per 1 minutę (2 ml/kg).
Kraujo mėginiai (0,1 - 0,4 g) imti keliskart iš miego arterijos 4 vai. intervalais nuo dozės įvedimo. Mėginiai kaip galima greičiau užšaldyti iki bandomojo junginio analizės.
Kreivės, nusakančios medžiagos koncentraciją kraujo tyrime laiko atžvilgiu, AUC, dengiamas plotas nustatytas linijinės trapecijos taisyklės pagalba ir ekstrapoliuotas iki begalybės, dalinant paskutinę nustatytą medžiagos koncentraciją kraujo tyrime iš greičio konstantos galutinėje fazėje. Bendras bioprieinamumas (F%) po intraduodenalinio įvedimo apskaičiuotas pagal formulę:
AUCid
F (%) =------------ x 100
AUCiv
Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas ir bioprieinamumas tiriant šunis, esančius sąmonės būklėje.
Buvo panaudoti abiejų lyčių Harrier rūšies šunys. Jiems įtaisomos duodenalinės fistulės bandomiems junginiams arba užpildui įvesti, o taip pat kaniuliuotos skrandžio fistulės skrandžio sultims surinkti.
Prieš sekrecijos testus gyvuliukams neduota maisto apie 18 vai, vandens kiekio neribojant. Skrandžio rūgšties sekrecija stimuliuota histamino dihidrochlorido (12 ml/val) dozės 4 vai. infuzija,produkuojančia apie 80% individualaus maksimalaus sekrecinio atsako, ir skrandžio sultys surinktos į nuoseklias 30 min. frakcijas. Bandomas junginys arba užpildas įvesti intraveniškai ar intraduodenaliai 0, 5 ml/kg kūno svorio apimtyje, praėjus 1 vai nuo histamino infuzijos pradžios. Skrandžio sulčių mėginių rūgštingumas nustatytas titruojant iki pH 7, 0, ir apskaičiuota rūgšties išeiga. Rūgšties išeiga surinkimo periodų metu, po bandomo junginio ar užpildo suleidimo, išreiškiama kaip frakcijų atsakas, priimant rūgšties išeigą frakcijoje prieš preparato įvedimą už 1,0. Inhibicijos procentinė išraiška apskaičiuojama iš frakcijų atsakų į suleistą bandomąjį junginį ar užpildą. ED50 reikšmės gautos grafiškai interpoliuojant logaritmines priklausomybės „dozė - atsakas kreives, arba apskaičiuotos iš eksperimentų su vienkartine doze, atsižvelgiant į visų testuotų junginių analogišką priklausomybės „dozė - atsakas kreivių polinkio kampą. Visi pateikti rezultatai pagrįsti rūgšties išeiga 2 vai. po dozavimo. Kraujo mėginiai bandomojo junginio koncentracijai plazmoje nustatyti buvo imti intervalais iki 3 vai. po dozavimo. Plazma atskirta ir užšaldyta per 30 min. nuo paėmimo.
AUC (kreivės, nusakančios koncentraciją kraujyje laiko atžvilgiu, dengiamas piotas)ekstrapoliuotos iki begalybės, nustatytas linijinės trapecijos taisyklės pagalba . Bendrasis bioprieinamumas (F%) po intraduodenalinio įvedimo apskaičiuojamas kaip 100 x (AUCid/AUC,v).
Cheminis stabilumas
Šio išradimo skirtingų junginių cheminis stabilumas nustatytas kinetiškai, žemoje koncentracijoje, 37°C temperatūroje, vandeniniame buferiniame tirpale, esant skirtingoms pH reikšmėms.Duomenys 3 lentelėje parodo skilimo pusperiodį (t 1/2 ) esant pH 7, tai yra laiko periodą, po kurio pusė pradinio junginio kiekio lieka nepakitusi.
Biologiniu testu ir cheminio stabilumo bandymu rezultatai lentelėje pateikta suvestinė duomenų, gautų bandant išradimo junginį, ir duomenų apie struktūriškai artimai giminingą junginį, 3 lentelėje pavadintą 5-fluoro-2-[[(4-izopropoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolu anksčiau aprašytą patente US A 727 150. Kaip matoma iš 3 lentelės, junginys, atitinkantis šį išradimą, pasižymi aukštu biologiniu prieinamumu (F=96% žiurkėms), aukštu potencialumu (ED50 iv = 0, 96 ųmol/kg, ED50 id= 2,4 ųmol/kg žiurkėms) ir aukštu cheminiu stabilumu (t 1/2 = 23 vai). Be to atsižvelgiant į charakteringiausią išradimo junginio savybę bioprieinamumą - išradimo junginio bioprieinamumo lygis žymiai aukštesnis (96 % prieš 31 %) lyginant su žinomu junginiu, ir žymiai geresni kitų savybių rodikliai( ED50 iv =1,8 ųmol/kg, ED50id = 4,0 ųmol/kg ir 11/2 = 14 vai žinomame junginyje).
Biologinio testo ir cheminio stabilumo bandymų duomenys
1) 1 šuo 3 ųmol/kg slopinimo lygis 95% šuo 3 ųmol/kg slopinimo lygis 98% Todėl ED50 reikšmė negali būti įvertinta.
Claims (12)
- Išradimo apibrėžtis1. 4-fluoro-2-Į[(4-metoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazolas (junginys 1) ir jo fiziologiškai priimtinos druskos, taip pat jo optiniai enantiomerai.
- 2. Junginys pagal 1 punktą,b e s i s k i r i a n t i s tuo kad yra natrio druskos pavidalu.
- 3. Junginys pagal 1 punktą,b e s i s k i r i a n t i s tuo kad yra magnio druskos pavidalu.
- 4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi savyje kaip aktyvų ingredientą 1 punkte nurodytą junginį.
- 5. Junginys pagal 1 punktą, skirtas naudojimui terapijoje.
- 6. Junginys pagal 1 punktą, skirtas skrandžio sekrecijos slopinimui žinduoliams, įskaitant žmogų.
- 7. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių, įskaitant žmogų, virškinamojo trakto uždegiminių susirgimų gydymui.
- 8. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas, gaminant medikamentą, skirtą žinduolių, įskaitant žmogų, skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui.
- 9. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gaminant medikamentą, skirtą žinduolių, įskaitant žmogų, virškinamojo trakto uždegiminių susirgimų gydymui.
- 10. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad oksiduoja 4-fluoro-2-[[(4-metoksi-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazolą, o gautą tokiu būdu I junginį, jei pageidautina, paverčia į druską arba gryną optinį izomerą.
- 11. 4-fluoro-2-merkapto-1 H-benzimidazolas.
- 12. 4-fluoro-2-[[(4-metoksi-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazolas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19888804629A SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New therapeutically active compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1726A LTIP1726A (en) | 1995-07-25 |
| LT3914B true LT3914B (en) | 1996-04-25 |
Family
ID=20374310
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1721A LT3980B (en) | 1988-12-22 | 1993-12-30 | New therapeutically active compound and a process for its preparation |
| LTIP1726A LT3914B (en) | 1988-12-22 | 1993-12-30 | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1721A LT3980B (en) | 1988-12-22 | 1993-12-30 | New therapeutically active compound and a process for its preparation |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008278A (lt) |
| EP (1) | EP0449940B1 (lt) |
| JP (1) | JP2793906B2 (lt) |
| KR (1) | KR910700249A (lt) |
| CN (1) | CN1028231C (lt) |
| AR (1) | AR248136A1 (lt) |
| AT (1) | ATE127799T1 (lt) |
| AU (1) | AU634741B2 (lt) |
| BG (1) | BG60102B2 (lt) |
| CA (1) | CA2005986C (lt) |
| DD (2) | DD296078A5 (lt) |
| DE (1) | DE68924273T2 (lt) |
| DK (1) | DK170800B1 (lt) |
| EG (1) | EG19303A (lt) |
| FI (2) | FI913035A0 (lt) |
| GR (1) | GR1002252B (lt) |
| HR (1) | HRP920831A2 (lt) |
| HU (2) | HU205926B (lt) |
| IE (1) | IE894048L (lt) |
| IL (1) | IL92798A0 (lt) |
| LT (2) | LT3980B (lt) |
| LV (1) | LV10187B (lt) |
| NZ (1) | NZ231872A (lt) |
| PH (1) | PH27400A (lt) |
| PL (1) | PL161150B1 (lt) |
| PT (1) | PT92648B (lt) |
| RO (1) | RO110494B1 (lt) |
| RU (2) | RU2073676C1 (lt) |
| SE (1) | SE8804629D0 (lt) |
| WO (1) | WO1990006925A1 (lt) |
| YU (1) | YU46806B (lt) |
| ZA (2) | ZA899795B (lt) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| TNSN95063A1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-02-06 | Astra Ab | Nouveaux benzimidazoles substitues |
| SK283626B6 (sk) * | 1994-07-08 | 2003-10-07 | Astrazeneca Ab | Multijednotková tabletovaná dávková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| DE19758573C2 (de) * | 1997-11-26 | 2001-03-01 | Implex Hear Tech Ag | Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon |
| CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| JP4081273B2 (ja) | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| CA2472103A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| WO2003082858A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| CA2531566C (en) * | 2003-07-18 | 2013-05-07 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP2006528181A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法 |
| MXPA06003450A (es) | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo. |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| PL2046334T3 (pl) | 2006-07-25 | 2015-02-27 | Vecta Ltd | Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| MX2011013467A (es) | 2009-06-25 | 2012-02-13 | Astrazeneca Ab | Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine). |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428098A (en) | 1890-05-20 | Electric railway | ||
| US727150A (en) | 1902-06-18 | 1903-05-05 | Peter Paul Keller | Adjustable hanger for incandescent lamps. |
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| US4255431A (en) | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| EP0124495A2 (en) | 1983-03-04 | 1984-11-07 | Aktiebolaget Hässle | Omeprazole salts |
| US4539467A (en) | 1982-04-26 | 1985-09-03 | Zangl Gmbh | Electrically heated cutting tool |
| US4555518A (en) | 1983-05-03 | 1985-11-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors |
| US4599347A (en) | 1980-08-21 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives |
| EP0208452A2 (en) | 1985-07-02 | 1987-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| NZ222495A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH0676323B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1994-09-28 | 東京田辺製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804629A patent/SE8804629D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 AR AR89315705A patent/AR248136A1/es active
- 1989-12-18 IE IE894048A patent/IE894048L/xx unknown
- 1989-12-18 EG EG62189A patent/EG19303A/xx active
- 1989-12-19 NZ NZ231872A patent/NZ231872A/en unknown
- 1989-12-19 IL IL92798A patent/IL92798A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CA CA002005986A patent/CA2005986C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 GR GR890100838A patent/GR1002252B/el unknown
- 1989-12-19 PH PH39732A patent/PH27400A/en unknown
- 1989-12-20 ZA ZA899795A patent/ZA899795B/xx unknown
- 1989-12-20 AU AU48175/90A patent/AU634741B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 ZA ZA899794A patent/ZA899794B/xx unknown
- 1989-12-20 DE DE68924273T patent/DE68924273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 EP EP90901079A patent/EP0449940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 HU HU901084A patent/HU205926B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 JP JP2501537A patent/JP2793906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 DD DD89335980A patent/DD296078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 RO RO147866A patent/RO110494B1/ro unknown
- 1989-12-20 US US07/454,047 patent/US5008278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 DD DD89335981A patent/DD296079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 HU HU901095A patent/HU205927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000740 patent/WO1990006925A1/en active Application Filing
- 1989-12-20 RU SU894895789A patent/RU2073676C1/ru active
- 1989-12-20 AT AT90901079T patent/ATE127799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CN CN89109587A patent/CN1028231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 PT PT92648A patent/PT92648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 YU YU242689A patent/YU46806B/sh unknown
- 1989-12-22 PL PL1989282923A patent/PL161150B1/pl unknown
-
1990
- 1990-08-21 KR KR1019900701828A patent/KR910700249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 US US07/633,007 patent/US5039808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-19 BG BG094659A patent/BG60102B2/bg unknown
- 1991-06-20 FI FI913035A patent/FI913035A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122291A patent/DK170800B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 RU SU914895805A patent/RU2042673C1/ru active
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920831A patent/HRP920831A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-860A patent/LV10187B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1721A patent/LT3980B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1726A patent/LT3914B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-06 FI FI954768A patent/FI954768A/fi not_active Application Discontinuation
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428098A (en) | 1890-05-20 | Electric railway | ||
| US727150A (en) | 1902-06-18 | 1903-05-05 | Peter Paul Keller | Adjustable hanger for incandescent lamps. |
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| US4255431A (en) | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| US4599347A (en) | 1980-08-21 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives |
| US4539467A (en) | 1982-04-26 | 1985-09-03 | Zangl Gmbh | Electrically heated cutting tool |
| EP0124495A2 (en) | 1983-03-04 | 1984-11-07 | Aktiebolaget Hässle | Omeprazole salts |
| US4555518A (en) | 1983-05-03 | 1985-11-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors |
| EP0208452A2 (en) | 1985-07-02 | 1987-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. GOTH: "Medical Pharmacology" |
| M. ROWLAND AND T.N. TOZER: "Clinical Pharmacokinetics" |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3914B (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| AU636866B2 (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
| US5025024A (en) | Therapeutically active fluoro-substituted compound | |
| CZ146794A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use | |
| JP2002187890A (ja) | ベンズイミダゾール化合物、その製造法およびその用途 | |
| IE904248A1 (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles,¹processes for their preparation as well as their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19961230 |