RO110494B1 - Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica, continand compusul de benzimidazol - Google Patents
Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica, continand compusul de benzimidazol Download PDFInfo
- Publication number
- RO110494B1 RO110494B1 RO147866A RO14786689A RO110494B1 RO 110494 B1 RO110494 B1 RO 110494B1 RO 147866 A RO147866 A RO 147866A RO 14786689 A RO14786689 A RO 14786689A RO 110494 B1 RO110494 B1 RO 110494B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- benzimidazole
- methyl
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 105
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- RYSGNEDNKANTCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical group C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OCC2CC2)=C1 RYSGNEDNKANTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- IKRDGNXMWAWVLG-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methyl acetate Chemical group C1=NC(COC(=O)C)=CC(OCC2CC2)=C1 IKRDGNXMWAWVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- BTTKRGLIPIKLIM-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical group C1=NC(CO)=CC(OCC2CC2)=C1 BTTKRGLIPIKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QPAXMPYBNSHKAK-UHFFFAOYSA-N chloro(difluoro)methane Chemical group F[C](F)Cl QPAXMPYBNSHKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000004962 phenylmethylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical class [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Invenția de față se referă la un compus de benzimidazol activ terapeutic, la un procedeu de preparare a acestuia, precum și la un compus intermediar care se utilizează la prepararea acestui 5 compus.
Deci, obiectul prezentei invenții este de a furniza un compus nou și o sare acceptabilă terapeutic, care inhibă secreția gastrică stimulată exogen sau 10 endogen și care pot fi folosite în prevenirea și tratarea ulcerului peptic.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la utilizarea compusului conform invenției și, în special, la sărurile lui 15 acceptabile terapeutic, pentru inhibarea secreției de suc gastric la mamifere, inclusiv la om. într-un sens mai general, compusul conform invenției poate fi utilizat pentru prevenirea și tratamentul 20 afecțiunilor gastrointestinale inflamatorii, afecțiunile legate de acidul gastric la mamifere, inclusiv la om, ca de exemplu gastrite, ulcer gastric, ulcer duodenal, esofagite de reflux și sindromul Zollinger- 25 Ellison. Mai mult, compusul poate fi utilizat pentru tratamentul altor tulburări gastrointestinale în care este de dorit un efect antisecretor, de exemplu la pacienții cu gastrinomas și la cei cu 30 hemoragii gastrointestinale acute. Poate fi utilizat și la pacienții aflați sub terapie intensivă, în fazele pro și postoperatorii, pentru a preveni aspirația acidului și ulcerațiile. Compusul, conform invenției, 35 poate fi utilizat pentru tratamentul sau profilaxia stărilor inflamatorii la om și, în special, în cazurile în care sunt implicate enzimele lysozime. Astfel de situații sunt cele de artrită reumatoidă și gută. 40 Compusul poate fi utilizat și în tratamentul bolilor legate de metabolismul osos cât și în tratamentul glaucomului.
Invenția se referă, de asemenea, 45 la compoziții farmaceutice conținând compusul conform invenției sau la sărurile lui acceptabile terapeutic, drept ingredienți activi. Un alt aspect al invenției este acela referitor la procedeul 50 de preparare a acestor compuși noi, a intermediarilor care intervin în sinteza compusului conform invenției și la utilizarea compusului activ pentru pre pararea compozițiilor farmaceutice pentru uzul medical menționat mai sus.
Un prim obiect al invenției este de a elabora un compus cu un grad înalt de biodisponibilitate. Compusul, conform invenției, prezintă stabilitate ridicată la pH neutru și o potență ridicată în inhibarea secreției sucului gastric. Biodisponibilitatea este definită ca fracția, sau procentul, din doza administrată care este absorbită ca atare în sistemul sanguin. Această potență este definită în prezenta invenție ca valoarea ED50.
Derivații de benzilimidazol destinați inhibării secreției sucului gastric sunt prezentați în numeroase brevete, printre care GB 1500043, 1525958, US 4182766, 4255431, 4599347, EP 124495, US 4555518, 4727150,4628098, EP 208452 și rezumatul Derwent 87-29449/42. Derivații de benzimidazol propuși pentru tratamentul sau prevenirea afecțiunilor inflamatorii gastrointestinale sunt prezentați și în brevetul US 4539465.
Astfel, brevetul US 4727150 prezintă derivați de piridilmetilsulfinil benzimidazol, având formula de mai jos: or3 R’ “CXjEr0 - v
I θ
H în care R7 este hidrogen, R2 este hidrogen și R3 este izopropil sau un radical alchil cu 6 la 8 atomi de carbon cu catenă dreaptă sau ramificată, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
Brevetul US 4182766 revendică derivați de imidazol având formula de mai
în care Rq, R2, R3 și R4 sunt hidrogen, n este zero sau 1, R5 este hidrogen sau alchil inferior, X este 2-piridil sau 2-piridil substituit cu o grupă alchil inferior, 2imidazol, 2-imidazolinil, 2-tiazolil, 2tiazolinil, 4(5)-imidazolil, 4(5]-imidazolil
RO 110494 Bl reprezintă hidrogen sau un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon și n reprezintă un număr zero sau 1, precum și sărurile acestora. Acești compuși au un efect de protecție a stomacului.
Brevetul US 4599347, prezintă un compus precum și sărurile acestuia acceptate farmaceutic, compus având formula de mai jos și care este folosit în 10 prevenirea ulcerului gastric.
substituit cu o grupă alchil inferior.
în brevetul US 4555518 se revendică benzimidazoli fluoroalcoxi substituiți, utilizați ca inhibitori ai secreției acidului gastric, având formula generală:
în care R., reprezintă un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon, care este complet sau predominant substituit cu fluor sau clorodifluormetil radical, R.j reprezintă hidrogen, halogen, trifluormetil, radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon sau radical alcoxi cu 1 la 3 atomi de carbon care este optimal complet sau predominant substituit cu fluor, R2 reprezintă hidrogen sau un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 la 3 atomi de carbon, R3 reprezintă hidrogen sau un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon sau radical alcoxi cu 1 la 3 atomi de carbon, R4
| 15 | R3 | (A)n *2 < t 1 >-S-----CH - R1 | ||
| cx | ||||
| R4 | ||||
| în care R. | , este 2-piridil opțional substituit | |||
| cu un radical | alchil | inferior sau alcoxi | ||
| 20 | inferior, | n este un | număr întreg de la | |
| zero la 1 | 1, r2 | este | hidrogen sau alchil | |
| inferior, | R3 | Și 04 | sunt independent | |
| hidrogen | sau | alchil | inferior, A este o |
grupă de formula:
| R5 R7 R5 R g R I I | | | | r5 1 -O-CH-O-; | |
| -CH=CH-CH=CH-; | -C-(CH2 J2 -C-; -C-C— C—: -(CH ) - NH-: i llll 2 | |
| 1 I 1 1 R6 R8 R 6 R10 R 8 | ||
| (a) | (b) (c) (d ) | (e) |
-O-(CH2k,-O- sau-CH2 -O-(CH2)2 -O-;
(f) (g) în care m este un număr întreg 2 sau 3; 35 R5, Rb, R7, Ra sunt independent, hidrogen sau alchil inferior, Rg este hidrogen și R10 este alchil inferior sau Rg și R10 luați împreună formează un radical oxo, cu condiția ca cel puțin un R3 și R4 să fie 40 alchil inferior când A este o grupă cu formula:
-CH=CH-CH=CH- sau -(CH2)4Compușii prezentați în stadiul tehnicii sunt eficienți ca inhibitori ai 45 secreției sucului gastric și în acest sens sunt utili drept compuși antiulcer. Pentru a mări utilitatea acestui tip de medicament este necesară o mai bună biodisponibilitate a acestuia, păstrând în 50 același timp o potență ridicată în inhibarea secreției gastrice și o sta bilitate chimică ridicată la pH neutru.
Se cunoaște că 2-/(2-piridinilmetil]-sulfinil/-1 H-benzimidazol prezintă o mare variație în biodisponibilitate cât și în potență și stabilitate și este dificil a identifica compușii care să aibă toate cele trei proprietăți satisfăcătoare. Nu există date care să indice modul de obținere a compușilor care să aibă o asemenea combinație a proprietăților.
Compusul, conform invenție, are o biodisponibilitate ridicată și este foarte eficient ca inhibitor al secreției gastrice și prezintă o stabilitate chimică ridicată la pH neutru. Astfel, compusul conform invenției, poate fi folosit în situațiile prezentate mai înainte, la mamifere și inclusiv la om.
RO 110494 Bl
Compusul, conform invenției, este 5-fluor-2-//(4-ciclo-propilmetoxi-2piridinil)-metil)-sulfinil/)-1H-benzimidazol (compus 1), având formula structurală de mai jos:
și sărurile lui satisfăcătoare fiziologic. Compusul,conform invenției.are un atom de sulf asimetric și poate, deci exista sub forma a doi izomeri optici (enantiomeri). Atât enantiomerii puri cât și amestecul racemic (50% din fiecare enantiomer) sau alte amestecuri ale celor doi constituie un scop al prezentei invenții. La fel sunt și cei 5 intermediari și procedeul de obținere.
Compusul, conform invenției, poate fi preparat după următoarea metodă:
Se oxidează compusul 5-fluor-2//(4-ciclo-propilmetoxi-2-piridinil]-metil/tio-1 H-benzimidazol (compus II), obținându-se astfel compusul conform invenției. Această oxidare poate fi efectuată cu agent de oxidare, cum ar fi: acid azotic, apă oxigenată (eventual în prezență de compuși de vanadiu], peracizi, peresteri, ozon, tetraoxid de azot, N-halogensuccinimidă, 1-clorobenzotriazol, terț-butilhipoclorit, complex diazobiciclo/2,2,2/-octa n-brom, metaperiodat de sodiu, bioxid de seleniu, bioxid de mangan, acid cromic, azotat ceroamoniacal, brom, clor și clorură de sulfurii. Oxidarea se efectuează în solvent ales dintre hidrocarburi halogenate, alcooli, eteri, cetone.
Oxidarea poate fi efectuată enzimatic prin folosirea unei enzime oxidante sau microbiotic prin folosirea unui microorganism adecvat.
în funcție de condițiile de lucru și de materiile prime, compusul conform invenției se poate obține fie în formă neutră, fie sub formă de sare. Atât compusul neutru cât și sărurile acestuia constituie un scop al invenției. Sărurile bazice, neutre sau amestecurile lor pot fi obținute ca hemi, mono, sescvi polihidrați. Sărurile alcaline ale compusului conform invenției sunt sărurile de Li+, K+, Ca+ și l\TR4, unde R este alchil cu
1...4 atomi de carbon. Se preferă sărurile de Na+, Ca2+ și Mg2+, în special cele de Na+și Mg2+. Aceste săruri pot fi preparate prin reacția compusului cu o bază capabilă să elibereze cationul dorit.
Exemple de baze care pot elibera astfel de cationi cât și condițiile de reacție sunt date mai jos.
(a) sărurile în care cationul este Li+, Na+ sunt preparate prin tratarea compusului conform invenției cu LiOH, NaOH sau KOH într-un mediu apos sau neapos cu LiOR,LiNH2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 sau KNR2,în care R este o grupă alchil conținând 1 la 4 atomi de carbon, în mediu neapos;
(b) sărurile în care cationul este Mg2+ sau Ca2+ se prepară prin tratarea compusului conform invenției cu Mg(0R)2, Ca(0R)2 sau CaH2 în care R este o grupă alchil conținând 1 la 4 atomi de carbon, într-un solvent neapos, ca, de exemplu, alcool (numai pentru alcoolați] sau într-un eter, ca, de exemplu, tetrahidrofuran.
Racemații obținuți pot fi separați în enantiomerii puri prin metode cunoscute, de exemplu racematul sărurilor diastereoizomere se separă prin cromatografie sau cristalizare fracționată.
Materiile prime folosite, se pot obține prin procedee cunoscute.
Pentru uz clinic, compusul conform invenției, este preparat în rețete farmaceutice pentru uz oral, rectal, parenteral sau alte moduri de administrare. Recepturile farmaceutice conțin compusul conform invenției în combinație cu un material de umplutură, acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Acest material poate fi solid, semi-solid sau lichid sau sub formă de capsule. Aceste rețete farmaceutice constituie tot un obiect al invenției. Cantitatea de compus activ este în rețete farmaceutice între 0,1 și 95%, în greutate, între 0,2 și 20% pentru preparatele administrate parenteral și între 1 și 50% pentru cele administrate oral.
în prepararea rețetelor farma RO 110494 Bl ceutice conținând compusul conform invenției, pentru preparatele administrate oral compusul poate fi amestecat cu un material de umplutură solid sub formă de pulbere, ca, de exemplu, lactoză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidon, aminopectină, derivați de celuloză, gelatină sau alți agenți de umplutură adecvați, substanțe stabilizatoare, ca, de exemplu, compuși alcalini, ca, de exemplu, carbonați, hidroxi sau oxizi de sodiu, potasiu, calciu, magneziu ș.a., cât și agenți de lubrifiere, cum sunt stearatul de magneziu, stearatul de calciu, fumarat de stearilsodiu și ceruri de polietilenglicol. Amestecul este apoi prelucrat sub formă de granule sau presat în tablete. Granulele și tabletele pot fi acoperite cu un strat entero-solubil care protejează compusul activ de degradarea catalizată de acid pe durata în care acestea rămân în stomac. Stratul de acoperire enterosolubil este ales dintre materiale acceptabile farmaceutic, ca, de exemplu, ceară de albine, șelac sau polimeri care formează un film anionic, ca, de exemplu, acetat de celuloză, ftalat de hidroxi-propilmetilceluloză, polimeri de acid metacrilic metil esterificați ș.a., eventual cu un plastifiant adecvat. Se pot adăuga și diferiți coloranți în scopul de a face distincție între tablete și granule cu diferiți compuși activi sau cu diferite cantități de compus activ.
Capsule gelatinoase moi se pot prepara din capsule conținând un amestec de compus activ, conform invenției, cu ulei vegetal, grăsime sau alte materiale adecvate pentru capsule gelatinoase moi. Acestea pot fi cu acoperire entero-solubilă, cum s-a descris mai sus. Capsulele gelatinoase tari pot conține granule sau granule entero-acoperite ale compusului activ. Aceste capsule gelatinoase tari pot conține granule sau granule enteroacoperite ale compusului activ. Aceste capsule gelatinoase tari pot conține ca material de umplutură o pulbere solidă, cum ar fi lactoză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidon din cartofi, aminopectină, derivați de celuloză sau gelatină. Capsulele gelatinoase tari pot avea acoperire entero-solubilă, după cum s-a descris mai înainte.
Pentru administrare rectală se prepară supozitoare care conțin substanța activă amestecată cu o grăsime neutră, sau se pot prepara capsule rectale gelatinoase care conțin substanța activă în amestec cu ulei vegetal, ulei de parafină sau alte materiale de umplutură sau pot fi preparate sub forma microclismelor prefabricate sau microclisme uscate care se pot reconstitui într-un solvent adecvat înainte de administrare.
Preparatele lichide pentru administrare orală se pot obține sub formă de sirop sau suspensii, de exemplu soluții sau suspensii conținând de la 0,2 la 20%, în greutate, ingredient activ, restul fiind zahăr sau alcooli din zahăr și un amestec de etanol, apă, glicerină, propilen-glicol și/sau polietilenglicol. Aceste preparate lichide pot conține și agenți de colorare, de aromatizare, zaharină și carboximetilceluloză sau alți agenți de îngroșare. Preparatele lichide pentru administrare orală pot fi preparate și sub formă de pulberi uscate care se reconstituie într-un solvent adecvat înainte de administrare.
Soluțiile pentru administrare parenterală pot fi preparate prin solubilizarea compusului, conform invenției, într-un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic, preferabil în concentrație de 0,1 la 10%, în greutate. Aceste soluții pot conține și agenți de stabilizare și/sau agenți tampon și pot fi prezentate sub formă de fiole sau flacoane de diferite dozaje. Soluțiile pentru administrare parenterală pot fi și sub formă de preparate uscate care se reconstituie într-un solvent adecvat înaintea momentului administrării.
Doza zilnică depinde de diferiți factori, cum ar fi: nevoile individuale ale fiecărui pacient, modul de administrare și afecțiune. în general, dozajele orale și parenterale vor fi în domeniul 5...500 mg per zi substanță activă.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui compus, precum și a sărurilor acestuia acceptabile farmaceutic, având o mare biodisponibilitate,
RO 110494 Bl care inhibă secreția sucului gastric, folosit în prevenirea și tratamentul ulcerului peptic.
Se prezintă în continuare următoarele exemple de realizare a invenției: 5
Exemplul 1. Prepararea 5-fluoro2//[ciclopropil-metoxi-2-piridinil)-metil/sul finii/-1 H-benzimidazolului
La5-fluor-2//(4-ciclopropilmetoxi2-pirid in il)-metil/tio-1 H-benzimidazol 10 (1,25 g, 0,0072 mol], dizolvat în 40ml CH2CI2 s-au adăugat 0,6 g (0,0072 mol] NaHC03 dizolvat în 20 ml apă și amestecul s-a răcit la +2°C. S-a adăugat apoi , sub agitare, acid m-clorbenzoic 15 84% (0,73g, 0,0036 mol) dizolvat în CH2CI2 (5 ml). S-a continuat apoi agitarea la temperatura camerei încă 15 min. S-au separat cele două faze și la faza organică s-a adăugat NaOH (0,29 20 g, 0,0072 mol) dizolvat în H20 (25 ml). Amestecul s-a agitat, s-au separat fazele și faza apoasă s-a tratat cu Norite și s-a filtrat. S-a adăugat, sub agitare, apoi în picături, metilformiat (0,45 ml, 0,0073 mol) dizolvat în apă (5 ml). După extracție cu CH2CI2 și uscare pe Na2S04, s-a evaporat solventul. S-a obținut compusul din titlu (0,93 g, randament 69%) cu caracteristicile RMN date în tabelul 1.
Exemplul 2. Prepararea sării de sodiu a 5-fluor-2//(4-ciclopropil-metoxi2-piridinil)metil/-sul finii/-1 H-benzimidazolului într-o pâlnie de separare s-au introdus 5 g (14,5 mol) 5-fluor-2//(4ciclopropil-metoxi-2-piridinil)metil/sulfinil/-1 H-benzimidazol dizolvat în 100 ml diclormetan și 0,56 g (14 mmol) NaOH dizolvat în 100 ml apă. S-a agitat amestecul, după care s-au separat fazele. Soluția apoasă s-a spălat cu diclormetan 2 x 25 ml și s-a uscat prin congelare. Reziduul s-a recristalizat din diclormetan/dietileter. Randament 3,7g (71%); datele RMN sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1
| Exemplul | Solvent | Date RMN ppm (500MHz) |
| 1 | cdci3 | 0,22(m,2H); 0,60(m,2H); 1,10(m,1H); 3,45(m,1H); 3,60(m,1H); 4,52(d,1H); 4,70 (d,1H); 6,65(d,1H); 6,70(d,1H); 7,0 (m,1H);7,30-7,90 (b,2H);8,28 (d,1H) |
| 2 D2D | (D20, 4,82) | 0,009(m,2H); 0,49(m,2H); 0,88(m,1H); 2,92(m,1H); 3,34(m,1H); 4,02(d,1H); 4,71 (d,1H); 6,05(d,1H); 0,75(m,1H); 7,05 (m,1H); 7,33(m,1H); 7,58(m,1H); 8,23 (d,1H). |
Prepararea intermediarilor 40 sintetici
Exemplul 1.1. Prepararea 4-ciclopropilmetoxi-2-metilpiridină-1 -oxid
La 4,4 g (0,1 mol) hidrură de sodiu (puritate 55%) (spălată cu eter de 45 petrol), s-au adăugat 50 ml ciclopropilmetanol. Apoi, s-a adăugat timp de o oră, o soluție de 2-metil-4-nitropiridin-Noxid (0,5g, O,O42mol) în 30 ml ciclopropilmetanol. Amestecul brun închis s-a 50 încălzit la 90°C și s-a agitat la această temperatură timp de 1h. S-a distilat ciclopropilmetanolul, sub presiune redusă, și la reziduu s-a adăugat clorură de metilen (100 ml). Amestecul s-a agitat timp de 30 min, după care s-a filtrat și s-a concentrat. S-au obținut 9,5 g material brut, care s-a purificat cromatografie, folosind ca eluent clorură de metilen/metanol 90/10. S-a obținut 4,0 g (53%) compus pur cu valorile caracteristicilor RMN date în tabelul 2.
Exemplul 1.2. Prepararea 2acetoximetil-4-ciclopropilmetoxi-piridină
3,8 g (0,021 mol) 4-ciclopropilmetoxi-2-metilpiridină-oxid s-a dizolvat în anhidridă acetică (100ml) și s-a adăugat, în picături, la anhidrida acetică (20ml) încălzită la 90°C. După adăugare,
RO 110494 Bl temperatura s-a ridicat la 11O°C și solventul s-a îndepărtat prin distilare, iar produsul s-a utilizat fără altă purificare, în tabelul 2 sunt prezentate valorile RMN. 5
Exemplul 1.3. Prepararea 5fluoro-2-//[4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil}metil/-tio/-1 H-benzimidazol, utilizat ca materie primă
La 5-fluoro-2-mercapto-1 H-ben- 10 zimidazol (0,889, 0,0051 mol] în metanol (25 ml] s-au adăugat în ordinea următoare: NaOH (0,2g, 0,0051 mol] dizolvat în apă (1 ml) și clorhidrat de 4ciclopropilmetoxi-2-clormetil-piridină 15 (0,91 g, 0,0046 mol) dizolvat în 10 ml metanol. Amestecul s-a încălzit la fierbere și s-a adăugat încă o porție de 0,2 g (0,005 mol) NaOH dizolvat în 1ml apă. Amestecul s-a refluxat timp de 1h. După evaporarea metanolului, s-au adăugat 75 ml CH2CI2 și 50 ml H20 și pH-ul ajustat la 10. S-a agitat intens și sau separat fazele. Faza organică s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat, obținându-se produsul dorit (1,25 g, 72%). Datele RMN sunt date în tabelul
2.
Calea cea mai bună de realizare a invenției este de a utiliza sarea de sodiu a compusului conform invenției, adică compusul descris în exemplul 2.
Tabelul 2
| Exemplul | Solvent | Data RMN ppm |
| 1.1. | cdci3 (500 MHz) | 0,36(m,2H); 0,68(m,2H); 1,26(m,1H); 2,52(s,3H); 3,83(d,2H); 0,70(dd,1H); 6,77(d,1H); 8,16(d,1H). |
| I.2. | CDCI3 (500 MHz] | 0,37(m,2H); O,69(m,2H); 2,16(s,3H); 3,87(d,2H); 6,75(dd,1H); 6,87(d,1H); 8,42(d,1H). |
| I.3. | cdci3 (500 MHz) | 0,36(m,2H); 0,67(m,2H); 1,27(m,1H); 3,86(d,2H); 4,69(s,2H); 6,72(dd,1H); 6,78(d,1H); 8,33(d,1H). |
| I.4. | DMS0-d6 (300 MHz) | 0,40(m,2H); 0,60(m,2H); 1,30(m,1H); 4,20(d,2H); 5,00(s,2H); 7,45(dd,1H); 7,65(d,1H); 8,70(d,1H). |
| I.5. | CDCI3 | 0,36-0,39(m,2H); 0,67-0,71 (m,2H); 1,27(m,1H); 3,89(d,2H); 4,29(s,2H); 6,81(dd,1H); 6,89(d,1H); 6,94(m,1H); 7,24(dd,1H); 7,46(dd,1H); 8,43(d,1H). |
Preparatele farmaceutice con- 35 ținând compusul conform invenției, drept ingredient activ, sunt ilustrate în următoarele recepturi:
Sirop: conținând 1% (greutate per volum) substanță activă, s-a preparat din 40 următorii ingredienți: 1,0 g compus conform exemplului 1; 30,0 g zahăr pudră, 0,6 g zaharină, 5,0 g glicerină, 0,05 g aromatizant, 5,0g etanol 96% și apă distilată q.s. până la volumul final de 45 100 ml.
Zahărul și zaharina s-au dizolvat în
60g apă caldă. După răcire, compusul activ s-a adăugat la soluția de zahăr și glicerină, după care s-a adăugat aroma- 50 tizantul solubilizat în etanol. Amestecul s-a diluat cu apă la un volum final de 100 ml.
Tablete acoperite cu un strat entero-solubil.
Tabletele acoperite cu un strat entero-solubil, conținând 50 mg compus activ s-au preparat din următorii ingredienți:
I. Compusul conform exemplului 1, sub formă de sare de Mg 500g, lactoză 700 g, metilceluloză 6 g, polivinilpirolidonă reticulată 50 g, stearat de magneziu 15 g, carbonat de sodiu 6 g, apă distilată q.s.
II. Ftalat de acetat de celuloză 200 g, alcool cetilic 15 g, izopropanol 2000 g, clorură de metilen 2000 g.
I. Compusul conform exemplului
1, sub formă de pulbere, s-a amestecat cu lactoză și s-a granulat cu o soluție apoasă de metil-celuloză și carbonat de
RO 110494 Bl sodiu. Masa umedă s-a trecut printr-o sită și granulele s-au uscat într-o etuvă. După uscare, granulele s-au amestecat cu polivinilpirolidonă și stearat de magneziu. Amestecul uscat s-a tabletat (1ODOO tablete), fiecare tabletă conținând 50 mg substanță activă, într-o mașină de tabletat cu diametrul matriței de 7 mm.
II. D soluție de ftalat de acetat de celuloză și alcool cetilic, în amestec cu izopropanol/clorură de metilen, s-a dispersat pe tabletele I, într-un echipament de acoperire Manestry. S-au obținut tabletele finale cu greutate 110 mg.
Soluție de administrare intravenoasă
O receptură parenterală, pentru uz intravenos, conținând 4 mg compus activ per ml, s-a preparat din următorii ingredienți: 4 g compus conform exemplului 2 și apă distilată, până la un volum final de 1000 ml. Compusul activ s-a dizolvat în apă până la un volum final de 1000 ml. Soluția s-a filtrat printr-un filtru de 0,22 m și s-a trecut rapid în fiole sterile. Fiolele s-au închis.
Capsule, conținând 30 mg compus activ, s-au preparat din următorii ingredienți: 300 g compus conform exemplului 1; 700 g lactoză, 40 g celuloză microcristalină, 62 g hidroxipropilceluloză cu grad mic de substituție, 2 g fosfat disodic și apă purificată q.s.
Compusul activ s-a amestecat cu ingredienții uscați și s-a granulat cu o soluție de fosfat disodic. Masa umedă sa trecut printr-un extruder, obținându-se pastile sferice care s-au uscat într-un uscător în pat fluidizat.
500 g pastile, obținute ca mai sus, s-au acoperit cu o soluție de hidroxipropilmetilceluloză 30 g și apă 750 g, folosind un dispozitiv de acoperire în strat fluidizat. După uscare, pastilele sau acoperit cu un al doilea înveliș obținut ca mai jos.
Soluția de acoperire: 70 g ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, 4 g alcool cetilic, 200 g acetonă, 600 g etanol.
Pastilele acoperite au fost capsulate.
Supozitoare
Supozitoarele s-au preparat din următorii ingredienți, folosind un procedeu de sudare. Fiecare supozitor conține 40 mg compus activ, 4 g compus conform exemplului 1 și 180 g Witepsol H-
15.
Compusul activ s-a omogenizat cu Witepsol H-15, la temperatura de 41 °C. Masa topită s-a trecut în ambalaje pentru supozitoare prefabricate, la o greutate netă de 1,84 g. După răcire, ambalajul s-a închis la cald. Fiecare supozitor conține 40 mg compus activ.
Efecte biologice
Biodisponibilitate. Alegerea speciilor pentru testare
Rezultatele testelor făcute pe două specii de animale, șobolani și câini, au variat în ceea ce privește biodisponibilitatea pentru același compus. Considerăm că șobolanul este specia cea mai relevantă pentru testul de biodisponibilitate. Aceasta se bazează pe convingerea că metabolismul ficatului are impactul predominant asupra biodisponibilității, iar metabolismul ficatului omului, pentru acest tip de compus, este similar cu cel al șobolanului mascul (mai mult decât cel al șobolanului femelă și al câinelui). Mai mult, rezultatele testului de biodisponibilitate pe șobolanul mascul dau o “împrăștiere” mai mare, comparativ cu cele obținute pe câini, astfel că testele obținute pe șobolani mascul, furnizează date mai elocvente referitoare la biodisponibilitatea diferiților compuși. Cu alte cuvinte, testele de biodisponibilitate efectuate pe șobolani masculi dau o estimare mai bună diferențelor relative, pentru om, între diferiții compuși testați comparativ cu cele obținute pe câini.
Evaluarea biodisponibilității
Biodisponibilitatea se evaluează prin calcularea coeficientului între aria de sub curba de concentrație a plasmei (AUC), după administrare intraduodenală (id), și administrarea intravenoasă (iv) la șobolani și câini. S-au utilizat doze mici, relevante terapeutic. Această metodă este considerată din punct de vedere științific corectă pentru evaluarea biodisponibilității (vezi: M. Rawland și T.N. Tozer, Clinica 1 Pharmacokinetica, 2nd ed. Lea & Febiger, London 1989, p.42). Datele obținute pe șobolani și câini sunt
RO 110494 Bl prezentate în tabelul 3.
Modelul cernerii grosiere (trierii grosiere)
Deoarece modelul biodisponibilității, descris mai sus, este laborios, cerând un număr mare de analize de plasmă, s-a folosit modelul cernerii grosiere bazat pe capacitățile (potențele) relative de a inhiba secreția acidă (vezi: A.Goth, Medical Pharmacology, Yth ad., C.V.Mosby Company, Saint Louis 1974, p.19). Astfel, s-a calculat raportul (denumit biodisponibilitate”) în tabelul 3 între ED50 la administrarea intravenoasă și ED50 la administrarea intraduodenală. Datele sunt prezentate tot în tabelul 3.
Potența
Potența de inhibare a secreției acide s-a măsurat pe șobolani masculi și pe câini, atât intravenos cât și intraduodenal. în ceea ce privește aprecierea potenței compusului respectiv la om aceasta este apreciată a se plasa între valorile determinate pentru șobolani și cele măsurate pentru câini. Datele privind potența pentru cele două specii de animale sunt date în tabelul 3.
Teste biologice
Inhibarea secreției acidului gastric în șobolanul mascul conștient. S-au folosit șobolani din rasa Spragus-Dawley. Șobolanii masculi au fost echipați cu fistule canulate în stomac și în partea de sus a duodenului, pentru colectarea secreției gastrice și administrarea substanțelor care urmează a fi testate. S-a lăsat o perioadă de 14 zile de revenire după operație înainte de a începe testarea.
înainte de a se începe testele de secreție, animalele n-au mai primit hrană 20 h, ci numai apă. Stomacul s-a spălat repetat prin intermadiul canulei gastrice și s-au introdus 6 ml glucoză Ringer s.c. Secreția acidă a fost stimulată cu o infuzie, timp de 3,5 h (1,2 ml/h, s.c.) de pentagastrin și carbachol (20 și respectiv 11Dmml/kg.h], timp în care secrețiile gastrice au fost colectate în fracții a câte 30 min. Substanțele testate au fost administrate iv sau id la 90 min. După începerea stimulării, întrun volum de 1ml/kg. Probele de suc gastric s-au titrat la pH=7,0 cu NaOH,
O,1mol/1 și cantitatea de acid s-a calculat ca produsul dintre volumul cu care s-a titrat și concentrație. Calculele s-au făcut pentru valori medii rezultate de la 4...5 șobolani. Valorile acidului în timpul perioadelor, după administrarea substanței de testat, s-au exprimat ca valori fracționare, deoarece s-a considerat valoarea acidului eliminat în perioadele de timp de 30 min înainte de administrare, ca având valoarea 1,0. Inhibiția procentuală s-a calculat din valorile fracționare pentru compusul testat și ale purtătorului. Valorile ED50, sau obținut din interpolarea grafică a curbei log.doză-răspuns: s-au estimat din experiențele efectuate cu o singură doză, presupunând o pantă similară pentru toate curbele doză-răspuns. O estimare a biodisponibilității s-a obținut prin calcularea raportului ED50 iv/ED5Q id. Rezultatele s-au obținut din valorile secreției gastrice din a 2-a oră după administrarea medicamentului/ purtătorului.
Biodisponibilitatea în șobolanii masculi
S-au folosit șobolani masculi din rasa Sprague-Dawley. Cu o zi înainte de experiment, toți șobolanii au fost pregătiți prin canularea arterei carotide stângi, sub anestezie. Șobolanii folosiți pentru experimentele intravenoase au fost canulați în vena jugulară. (V.Popovic și P.Popovic, J.AppI.PhysiolA 960, 15, 727-728). Șobolanii folosiți pentru experimentele intraduodenale, s-au canulat în partea superioară a duodenului. Canulele s-au exteriorizat la ceafă. Șobolanii au fost ținuți individual după intervenție și nu au fost hrăniți, ci li s-a dat numai apă înainte de efectuarea testului. Aceeași doză (4 mol/kg) a fost dată iv și id sub forma unui bol timp de 1 min (2 mol/kg). Probele de sânge (0,1 ...0,4g) au fost luate repetat din arteră carotidă, la diferitele intervale până la 4h după administrarea dozei. Probele s-au congelat cât mai rapid până la efectuarea analizei.
Aria de sub curba de concentrație a sângelui în funcție de timp, AUC, s-a determinat prin regula trapezoidală lineară și s-a extrapolat la infinit prin
RO 110494 Bl împărțirea ultimei valori de concentrație a sângelui la constanta de eliminare în faza finală. Biodisponibilitatea sistemică (F%) după administrare intraduodenală sa calculat astfel: 5
F(°/o)=^Ei2xioO
AUC.
Inhibarea secreției de acid gastric și biodisponibilitatea la câinii conștienți 10
S-au folosit câini rasa Herrier, din ambele sexe. Au fost echipați cu fistule duodenale pentru administrarea compușilor tratați sau a purtătorilor și cu o fistulă ventriculară pentru colectarea 15 secreției gastrice.
înaintea începerii testelor de secreție, animalele nu au primit timp de 18 h hrană, ci numai apă. Secreția gastrică a fost stimulată prin infuzare de diclorhidrat de histamină (12 ml/h) la o doză care produce 80% din valoarea maximă a secreției și sucul gastric s-a colectat în fracții consecutive, fiecare a 30 min. Substanțele de testat sau purtătorul s-au administrat iv sau id la 1 h, după începerea infuziei de histamină, într-un volum de 0,5 ml/kilocorp. Aciditatea probelor de suc gastric s-a determinat prin titrare la pH=7 și s-au calculat valorile acidului. Acestea s-au exprimat ca răspunsuri fracționare, stabilind pentru valoarea acidului înainte de administrare =1,0. Inhibiția procentuală s-a calculat din răspunsurile fracționare obținute pentru compusul testat și pentru purtător, valorile ED50 sau obținut prin interpolarea grafică a curbei log.doză-răspuns.
Tabelul 3
| Valorile testului biologic și de stabilitate | ||||||
| Compus | Inhibarea secreției | Disponibilitatea | Disponibilitatea | Stabilitatea | ||
| testat | de acid | determinată prin | măsurată prin | chimică, | ||
| exemplu nr. | Câine | Șobolan | metoda trierii grosiere | metoda AUC F% | timp de înjumătă- | |
| Mod de | Șobolan ED50 | țire (t1/z)hj | ||||
| administrare | ||||||
| iv id | iv id | Câine EED50 | Câine | Șobolan | ||
| 1 | 1) 1.0 | 1,2 2,2 | 55 | 8Q | 82 | 23 |
| ref. | n.t. 2) | 1,8 4,0 | 45 | n.t. | 31 | 14 |
| n.t. - netestat; | 1) | Câinele 1 | 1 μΓηοΙ/kg produce o inhibare 35% |
| Câinele 2 | 1 ^mol/kg nu are efect. | ||
| Câinele 3 | 2Jumol/kg dă o inhibare 98%. | ||
| 2) | Câinele 4 | 3Mmol/kg produce inhibare 95%. | |
| 3) | Câinele 2 | 3izmol/kg produce inhibare 98%. |
Nu s-a putut estima nici o valoare 40 ed50.
S-a estimat din experimentul efectuat pe o singură doză, făcând presupunerea că pentru toți compușii testați, panta curbei doză-răspuns este 45 aceeași. Rezultatele prezentate sunt obținute pe valorile acidului la 2 h după administrarea dozei.
Probele de sânge pentru analiza concentrației compusului testat în 50 plasmă s-au luat la intervale diferite până la 3 h după administrare. Plasma s-a separat și congelat în 30 min după congelare. AUC (aria de sub curba concentrației plasmă-timp) s-a extrapolat la timp infinit, după regula trapezoidală lineară. Biodisponibilitatea sistemică (F%) după administrare id s-a calculat cu 100% (AUCjd/AUCiv).
Stabilitatea chimică
Stabilitatea chimică a diferiților compuși conform invenției, a fost urmărită cinetic, la concentrații scăzute la 37°C, în soluții tampon apoase, la diferite valori ale pH-ului. Rezultatele din
RO 110494 Bl tabelul 3 reprezintă timpul de înjumătățire (t1/2) la pH =7, adică timpul după care jumătate din cantitatea inițială de compus rămâne neschimbată.
Rezultatele testelor biologice și de 5 stabilitate în tabelul 3 este prezentat un sumar al datelor obținute pentru compușii conform invenției, cât și a unora înrudiți chimic și prezentați la stadiul 10 tehnicii (denumiți de referință și anume 5-(fluor-2-//(4-izopropoxi-2-piridinil)metil/sulfinil/-1 H-benzimidazol descris în brevetul US 4727150}. După cum se vede din tabelul 3, compusul conform 15 invenției are o biodisponibilitate înaltă (F=96% la șobolani], potență ridicată (ED50iv = O,96mol/kg; ED50id 2,4mol/kg la șobolani) și o stabilitate chimică ridicată (t1/z = 23h). Cea mai 20 reprezentativă caracteristică a compusului conform invenției este biodisponibilitatea, aceasta având o valoare mult mai mare decât a compusului de referință (82% față de 31%), dar și alte 25 proprietăți sunt superioare (ED50iv pentru compusul de referință 1,8mol/kg, ED50id = 4,Omol/kg si t1/2 = 14h).
Claims (13)
- Revendicări1. Compus de benzimidazol activ terapeutic, caracterizat prin aceea că este 5-fluoro-2//4-ciclopropilmetoxi-2- 35 piridinil/metil/-sulfinil-1 H-benzimidazol având formula structurală I:(i) și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, precum și enantiomerii optici ai 45 acestuia.
- 2. Compus, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că este sarea de sodiu a compusului cu formulaI. 50
- 3. Compus, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că este sarea de magneziu a compusului cu formula I.
- 4. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1...95% în greutate compus activ, compusul cu formula I asociat cu ingredienți de umplutură.
- 5. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează în terapeutică.
- 6. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează pentru inhibarea secreției acidului gastric la mamifere, inclusiv la om.
- 7. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează în tratamentul afecțiunilor inflamatorii gastro-intestinale la mamifere, inclusiv la om.
- 8. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează la prepararea medicamentelor care inhibă secreția de acid gastric la mamifere, inclusiv la om.
- 9. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează la prepararea medicamentelor destinate tratării gastrointestinale la mamifere, inclusiv la om.1D. Procedeu pentru prepararea compusului cu formula structurală I, caracterizat prin aceea că se supune oxidării compusul 5-fluoro-2//4ciclopropilmetoxi-2-piridinil/metil/-tio-1 Hbenzimidazol, după care compusul obținut eventual se transformă în izomerul optic activ.
- 11. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că este 4ciclopropilmetoxi-2-metilpiridină-1-oxid.
- 12. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că este 2acetoximetil-4-ciclopropilmetoxipiridină.
- 13. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că este 4ciclopropilmetoxi-2-hidroximetilpiridină.
- 14. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că este 5fluoro-2//4-ciclopropilmetoxi-2piridinil/metil/-tio/-1 H-benzimidazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19888804629A SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New therapeutically active compounds |
| PCT/SE1989/000740 WO1990006925A1 (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | New therapeutically active compound and a process for its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO110494B1 true RO110494B1 (ro) | 1996-01-30 |
Family
ID=20374310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO147866A RO110494B1 (ro) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica, continand compusul de benzimidazol |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008278A (ro) |
| EP (1) | EP0449940B1 (ro) |
| JP (1) | JP2793906B2 (ro) |
| KR (1) | KR910700249A (ro) |
| CN (1) | CN1028231C (ro) |
| AR (1) | AR248136A1 (ro) |
| AT (1) | ATE127799T1 (ro) |
| AU (1) | AU634741B2 (ro) |
| BG (1) | BG60102A3 (ro) |
| CA (1) | CA2005986C (ro) |
| DD (2) | DD296078A5 (ro) |
| DE (1) | DE68924273T2 (ro) |
| DK (1) | DK170800B1 (ro) |
| EG (1) | EG19303A (ro) |
| FI (2) | FI913035A0 (ro) |
| GR (1) | GR1002252B (ro) |
| HR (1) | HRP920831A2 (ro) |
| HU (2) | HU205926B (ro) |
| IE (1) | IE894048L (ro) |
| IL (1) | IL92798A0 (ro) |
| LT (2) | LT3914B (ro) |
| LV (1) | LV10187B (ro) |
| NZ (1) | NZ231872A (ro) |
| PH (1) | PH27400A (ro) |
| PL (1) | PL161150B1 (ro) |
| PT (1) | PT92648B (ro) |
| RO (1) | RO110494B1 (ro) |
| RU (2) | RU2073676C1 (ro) |
| SE (1) | SE8804629D0 (ro) |
| WO (1) | WO1990006925A1 (ro) |
| YU (1) | YU46806B (ro) |
| ZA (2) | ZA899794B (ro) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993006097A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| TNSN95063A1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-02-06 | Astra Ab | Nouveaux benzimidazoles substitues |
| HUT75775A (en) * | 1994-07-08 | 1997-05-28 | Astra Ab | Medicament with multiple unit tablated dosage form containing omeprazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| DE19758573C2 (de) * | 1997-11-26 | 2001-03-01 | Implex Hear Tech Ag | Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon |
| CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| JP4081273B2 (ja) | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| US20050234103A1 (en) * | 2002-03-26 | 2005-10-20 | Reddy Manne S | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| CA2531566C (en) * | 2003-07-18 | 2013-05-07 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| MXPA06000529A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-11 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas. |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1708684A2 (en) | 2003-09-26 | 2006-10-11 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| RU2467747C2 (ru) | 2006-07-25 | 2012-11-27 | Векта Лтд. | Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| SG176724A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-01-30 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| EA028049B1 (ru) | 2011-12-28 | 2017-10-31 | Поузен Инк. | Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428098A (en) | 1890-05-20 | Electric railway | ||
| US727150A (en) | 1902-06-18 | 1903-05-05 | Peter Paul Keller | Adjustable hanger for incandescent lamps. |
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (ro) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| DE3215503A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Zängl GmbH, 8000 München | Elektrisch beheiztes schneidgeraet |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| NZ234564A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH0676323B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1994-09-28 | 東京田辺製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804629A patent/SE8804629D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 IE IE894048A patent/IE894048L/xx unknown
- 1989-12-18 EG EG62189A patent/EG19303A/xx active
- 1989-12-18 AR AR89315705A patent/AR248136A1/es active
- 1989-12-19 PH PH39732A patent/PH27400A/en unknown
- 1989-12-19 IL IL92798A patent/IL92798A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CA CA002005986A patent/CA2005986C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 GR GR890100838A patent/GR1002252B/el unknown
- 1989-12-19 NZ NZ231872A patent/NZ231872A/en unknown
- 1989-12-20 RO RO147866A patent/RO110494B1/ro unknown
- 1989-12-20 RU SU894895789A patent/RU2073676C1/ru active
- 1989-12-20 DD DD89335980A patent/DD296078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 US US07/454,047 patent/US5008278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 ZA ZA899794A patent/ZA899794B/xx unknown
- 1989-12-20 DE DE68924273T patent/DE68924273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000740 patent/WO1990006925A1/en active Application Filing
- 1989-12-20 DD DD89335981A patent/DD296079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 ZA ZA899795A patent/ZA899795B/xx unknown
- 1989-12-20 JP JP2501537A patent/JP2793906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 EP EP90901079A patent/EP0449940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 AU AU48175/90A patent/AU634741B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 HU HU901084A patent/HU205926B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AT AT90901079T patent/ATE127799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 HU HU901095A patent/HU205927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CN CN89109587A patent/CN1028231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 YU YU242689A patent/YU46806B/sh unknown
- 1989-12-21 PT PT92648A patent/PT92648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 PL PL1989282923A patent/PL161150B1/pl unknown
-
1990
- 1990-08-21 KR KR1019900701828A patent/KR910700249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 US US07/633,007 patent/US5039808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-19 BG BG94659A patent/BG60102A3/xx unknown
- 1991-06-20 FI FI913035A patent/FI913035A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122291A patent/DK170800B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 RU SU914895805A patent/RU2042673C1/ru active
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920831A patent/HRP920831A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-860A patent/LV10187B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1726A patent/LT3914B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1721A patent/LT3980B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-06 FI FI954768A patent/FI954768A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO110494B1 (ro) | Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica, continand compusul de benzimidazol | |
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| AU636866B2 (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
| US5025024A (en) | Therapeutically active fluoro-substituted compound | |
| NO178337B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 5-fluor-2[[(4-cyklopropyl-(metoksy-2-pyridinyl)metylÅsulfinylÅ-1H-benzimidazol og mellomprodukter |