AT375365B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzenInfo
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R'und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl in beliebiger Position darstellen, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und R3, R'sowie R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy oder Äthoxyäthoxy stehen, mit der Massgabe, dass R3, R" und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und dass einer der drei Substituenten R3, R' und Rs auch eine andere Bedeutung als Methyl hat, wenn zwei dieser Substituenten für Wasserstoff stehen, sowie von deren Hydraten, Stereoisomeren und therapeutisch akzeptablen Salzen. Diese neuen Verbindungen, deren Hydrate, Stereoisomeren und therapeutisch akzeptable Salze sind zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren durch Beeinflussung der Magensaftsekretion bzw. zur Herstellung von die Magensaftsekretion beeinflussenden pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren hervorragend geeignet. Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen, die auf die Magensäuresekretion wirken und exogen-bzw. endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen. Es war schon früher bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI1.2 und EMI1.3 worin R'und R jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl oder Acyl in beliebiger Position darstellen, R3 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl bedeutet und R'für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei höchstens eine Methylengruppe zwischen S und der Pyridylgruppe vorhanden ist und wobei die Pyridylgruppe mit Alkyl oder Halogen weiter substituiert sein kann, eine inhibitorische Wirkung auf Magensäuresekretion besitzen. Es wurde nun jedoch überraschend festgestellt, dass die neuen Verbindungen der Formel (I) eine noch grössere inhibitorische Wirkung als die voranstehend angeführten haben. Stehen Rl und R in Formel (I) für Alkyl, so sind sie zweckmässig Alkylgruppen mit bis <Desc/Clms Page number 2> zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann R'bzw. R", wenn es für Alkyl steht, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein. EMI2.1 Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R3 Methyl, R' Methoxy und R5 Methyl darstellt. Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist jene, bei EMI2.2 Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R3 und RS Wasser- stoff sind und R4 Methoxy ist. Eine fünfte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist jene, bei der R'und R gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt, R3 und RS Methyl sind und R4 Wasserstoff ist. EMI2.3 Rdarstellen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.4 worin R', R"und R obige Bedeutung haben und M ein Metall wie K, Na oder Li ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin R 1 für 5-Methoxy und R2 sowie R 6 für Wasserstoff stehen und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III), worin R3 und R Methyl darstellen, R4 Methoxy bedeutet und Z wie oben definiert ist, hergestellt, wobei insbesondere eine Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird, worin Z eine mit einer der oben angegebenen starken Säuren veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz erhalten, wobei beides in den Bereich der Erfindung fällt. So können basische, neutrale oder gemischte Salze genauso wie Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in die freie Base umgewandelt werden, entweder unter Verwendung von basischen Mitteln, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch akzeptable Salze bilden. Solche Säuren umfassen die Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlor- säure ; aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propion-, Succin-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascor- <Desc/Clms Page number 4> bin-, Malein-, Hydroxymalein, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Salze der Basen können gebildet werden, von der Lösung abgetrennt werden, und dann kann die freie Base aus einer neuen Salzlösung in reinerem Zustand rückgewonnen werden. Wegen der Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Basenform und ihren Salzen ist es verständlich, dass die Herstellung der entsprechenden Salze in den Rahmen der Erfindung fällt. Manche der neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Isomeren oder Racemate oder, wenn sie zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als Isomerenmischung (racemische Mischung) vorliegen. Die Isomerenmischungen (racemischen Mischungen), die erhalten werden, können in zwei stereoisomere (diastereomere) rein Racemate mittels Chromatographie oder fraktionierter Kristallisation aufgetrennt werden. Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z. B. Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Verwendung von Mikroorganismen, Reaktionen mit optisch aktiven Säuren, die Salze bilden, die abgetrennt werden können, Auftrennung auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten der Diastereomeren. Geeignete optisch aktive Säuren sind die L- und D-Formen der Weinsäure, di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, durch an sich bekannte Verfahren erhalten werden. Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oral, rektal oder durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz, nämlich ein nichttoxisches Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. Der Träger kann ein Feststoff, halbfester Stoff, flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise beträgt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0, 1 bis 95%-Masse des Präparates, zwischen 0, 5 und 20%-Masse bei Präparaten zur Injektion und zwischen 2 und 50%-Masse bei Präparaten zur oralen Verabreichung. Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung in Dosiseinheitsform zur oralen Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat und Polyäthylenglykolwachse, vermischt werden. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst. Werden beschichtete Tabletten gewünscht, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummi arabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthalten kann, oder mit einem in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden. Zu dieser Beschichtung können verschiedene Farbstoffe zugegeben werden, um zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen bzw. mit verschiedenen Mengen an enthaltenen aktiven Verbindungen unterscheiden zu können. Weiche Gelatinekapseln können hergestellt werden, die eine Mischung aus der aktiven, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung und Pflanzenöl enthalten. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten. Dosiseinheiten für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder sie können in Form von Gelatine-Rektalkapseln erzeugt werden, die die aktive Substanz in Mischung mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirups oder Suspensionen <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 <tb> <tb> 2- <SEP> [2- <SEP> (4, <SEP> 5-Dimethyl)-pyridylmethylsulfinyl]- <SEP> <tb> - <SEP> (5-acetyl-6-methyl)-benzimidazol-HCl <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g <tb> Saccharin <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> g <tb> Zucker <SEP> 30,0 <SEP> g <tb> Glycerin <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g <tb> Geschmacksstoff <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <tb> Äthanol <SEP> 96% <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> ml <tb> Destilliertes <SEP> Wasser <SEP> (genügend, <SEP> um <SEP> ein <SEP> Endvolumen <SEP> von <SEP> 100 <SEP> ml <tb> zu <SEP> erhalten) <tb> Zucker, Saccharin und das Säureadditionssalz wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach Abkühlen wurden Glycerin und eine in Äthanol gelöste Lösung von Geschmackstoffen zuge- <Desc/Clms Page number 6> geben. Zur Mischung wurde Wasser zugegeben, um ein Endvolumen von 100 ml zu erhalten. Die oben angegebene aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze ersetzt werden. Formulierungsvorschrift 2 : 2- [2- (3, 4-Dimethyl)-pyridylmethylsulfinyl]- (5-acetyl-6-methyl)-benz- imidazol-cl (250 g) wurde mit Lactose (175, 8 g), Kartoffelstärke (169, 7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Die Mischung wurde mit 10% Gelatinelösung angefeuchtet und durch ein 12-mesh Sieb gemahlen. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talk (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugegeben und die so erhaltene Mischung in Tabletten gepresst (10000), wobei jede Tablette 25 mg aktive Substanz enthielt. Es können Tabletten mit jeder beliebigen Mengen an aktivem Ingredienz hergestellt werden. Formulierungsvorschrift 3 : Granalien wurden hergestellt aus 2- [2- (3, 5-Dimethyl)-pyridylmethyl- sulfinyl]- (5-acetyl-6-methyl)-benzimidazol-p-hydroxybenzoat (250 g), Lactose (175, 9 g) und einer Alkohollösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g). Nach dem Trocknen wurden die Granalien mit Talk (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2, 50 g) gemischt und zu 10000 Tabletten gepresst. Diese Tabletten werden zuerst mit einer 10%igen Alkohollösung von Schellack überzogen, und danach mit einer wässerigen, Saccharose (45%) Gummi arabicum (5%), Gelatine (4%) und Farbstoff (0, 2%) erhaltenden Lösung. Talk und Puderzucker wurden zum Bepudern nach den ersten fünf Umhüllungen verwendet. Die Umhüllung wurde dann mit einem 66%igen Zuckersirup bedeckt und mit einer Lösung von 10% Carnaubawachs in Tetrachlorkohlenstoff poliert. Formulierungsvorschrift 4 : 2- [2- (3, 5-Dimethyl)-pyridylmethylsulfinyl]- (5-acetyl-6-methyl)-benz- imidazolhydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0, 6 g) und Ascorbinsäure (0, 1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz pro ml enthält, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die durch Erhitzen auf 120 C 20 min lang sterilisiert wurden. Untersuchung der biologischen Wirkung : Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsinhibitoren auf, wie durch die folgenden Tests bewiesen wird. Zur Bestimmung der magensäuresekretionsinhibitorischen Eigenschaften wurden Experimente an Hunden bei Bewusstsein vorgenommen, die Magenfisteln herkömmlicher Art und Duodenalfisteln aufwiesen, wobei letztere zur direkten Intraduodenalverabreichung der Testverbindungen herangezogen wurden. Nach 18 h Hungern oder Wasserverabreichung wurde den Hunden eine Subkutaninfusion von Pentagastrin (1 bis 4 nMol/kg'h) gegeben, die 6 bis 7 h dauerte. Der Magensaft wurde in aufeinanderfolgenden Proben alle 30 min gesammelt. Ein aliquoter Anteil jeder Probe wurde mit 0, 1 N NaOH auf einen PH-Wert von 7, 0 zur Bestimmung der titrier- baren Säurekonzentration unter Verwendung eines automatischen Titrators und PH-Messers (Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) titriert. Die Säureabgabe wurde in mMol H (/60 min ausgedrückt. Die Inhibition in Prozenten im Vergleich zu Kontrollexperimenten wurde für jede Verbindung berechnet, und die maximale inhibitorische Wirkung ist in Tabelle 1 angegeben. Die in 0, 5% EMI6.1 erreicht hatte. Beim Test wurden bereits bekannte Verbindungen mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verglichen, wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist. Die folgenden Daten über die Magensäureinhibitionswirkung wurden für eine Anzahl von nach der beschriebenen Methode getesteten Verbindungen erhalten. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 <tb> <tb> Verb. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <tb> nach <SEP> Mol/kg <SEP> % <SEP> Inhibition <tb> Bsp. <tb> 1 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 100 <tb> 4 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 60 <tb> 7 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 2 <SEP> 90 <tb> 8 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 100 <tb> 9 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 95 <tb> 11 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 70 <tb> x <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 30 <tb> x <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 8 <SEP> 80 <tb> 2 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 2 <SEP> 60 <tb> 5 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 90 <tb> 12 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2 <SEP> 70 <tb> 13 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 80 <tb> 14 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6- <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 100 <tb> 15 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OC, <SEP> Hs <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 75 <tb> 16 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 65 <tb> 17 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 90 <tb> 18 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> CH, <tb> x <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 50 <tb> x <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> Er <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 0 <tb> 6 <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 40 <tb> 10 <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 40 <tb> x <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 30 <tb> x <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 12 <SEP> 50 <tb> 3 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 100 <tb> 19 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2 <SEP> 60 <tb> 20 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 65 <tb> <Desc/Clms Page number 8> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI8.1 <tb> <tb> Verb. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <tb> nach. <SEP> pMol/kg <SEP> % <SEP> Inhibition <SEP> <tb> Bsp. <tb> x <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 20 <SEP> 90 <tb> x <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 50 <tb> 21 <SEP> 5-COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 60 <tb> x <SEP> 5-COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> ; <SEP> 20 <SEP> 40 <tb> 22 <SEP> 5-OCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> CH, <tb> 23 <SEP> 5-OCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 65 <tb> x <SEP> 5-OCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 10 <tb> 24 <SEP> 5-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 50 <tb> x <SEP> 5-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 50 <tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 60 <tb> x <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 50 <tb> 28 <SEP> 5-COOCH <SEP> 2H <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 50 <tb> 26 <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 25 <tb> 27 <SEP> 5-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCOCH, <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 30 <tb> 29 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> Cl3 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 40 <tb> x bedeutet bereits bekannte Verbindungen Die Ausgangsmaterialien für die Synthese der Ausgangsverbindungen können auf folgenden allgemeinen Herstellungswegen erhalten werden : 1. Eine 1, 2-Diaminoverbindung, wie o-Phenylendiamin, wurde mit Kaliumäthylxanthat (gemäss Org. Synth. Vol. 30, S. 56) zur Bildung von 2-Mercaptobenzimidazol umgesetzt ; 2. die Verbindung 2-Chlormethylbenzimidazol wurde durch Kondensierung von o-Phenylendiamin mit Chloressigsäure hergestellt. Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt wäre. Die Temperatur ist in Grad Celsius angegeben. EMI8.2 analog Beispiel 1. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 2 angeführt, in der die Substituenten dieser Verbindungen sowie deren Schmelzpunkte aufscheinen. <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 <tb> <tb> Beisp. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. <SEP> ( C) <tb> 1 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CHa <SEP> H <SEP> CHs <SEP> 171 <tb> 2 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 163 <tb> 3 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHa <SEP> 141 <tb> 4 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CHa <SEP> H <SEP> CHa <SEP> CHa <SEP> H <SEP> 160 <tb> 5 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 163 <tb> 6 <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CHa <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 50-55 <tb> 7 <SEP> 5-COCHa <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> 158 <tb> 8 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CHa <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> 190 <tb> 9 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 165 <tb> 10 <SEP> 4-CH3 <SEP> e-CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 122 <tb> 11 <SEP> 5-COCH3 <SEP> e-CHs <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 156 <tb> 12 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 144 <tb> 13 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 185 <tb> 14 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 169 <tb> 15 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H5 <SEP> H <SEP> 148 <tb> 16 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 175 <tb> 17 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CHa <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CHa <SEP> 155 <tb> 18 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CHs <SEP> 158 <tb> 19 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 141 <tb> 20 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 142 <tb> 21 <SEP> 5-COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 162 <tb> 22 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CHa <SEP> 178 <tb> 23 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 156 <tb> 24 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CHa <SEP> 181 <tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CHa <SEP> 165 <tb> 26 <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCHa <SEP> CHa <SEP> 185 <tb> 27 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H4OCH3 <SEP> H <SEP> 119 <tb> 28 <SEP> 5-COOCaHs <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CHa <SEP> 150-155 <tb> 29 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHa <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 130 <tb> 30 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 152 <tb>
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen der allgemeinen Formel EMI10.1 worin R'und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl in beliebiger Position darstellen, R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und R3, R4 sowie RI gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy oder Äthoxyäthoxy stehen, mit der Massgabe, dass R3, RI und RI nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und dass einer der drei Substituenten R3, RI und RI auch eine andere Bedeutung als Methyl hat, wenn zwei dieser Substituenten für Wasserstoff stehen, sowie von deren Hydraten,Stereoisomeren und therapeutisch akzeptablen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.2 worin R', R2 und R6 obige Bedeutung haben und M ein Metall wie K, Na oder Li ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.3 worin R, R'und R wie oben mit der angegebenen Massgabe definiert sind und Z eine reaktive, veresterte Hydroxygruppe ist, umgesetzt wird, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt wird und/oder eine erhaltene Stereomerenmischung gewünschtenfalls in die reinen Enantiomeren oder Diasteromeren aufgetrennt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird, in welcher Z eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Sulfonsäure, vorzugsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R3, R'* sowie R5 wie in Anspruch 1 mit der dort angegebenen Massgabe definiert sind.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen 2- [2- (3, 5-Dimethyl-4-methoxy)-pyri- dylmethylsulfinyl ] -5-methoxy-benzimidazols der Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), worin R'für 5-Methoxy und R2 sowie R6 für Wasserstoff stehen und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III), worin R3 und R''Methyl darstellen, R'Methoxy bedeutet und Z wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (III), worin Z wie in Anspruch 2 definiert ist, eingesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT100583A AT375365B (de) | 1978-04-14 | 1983-03-22 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7804231A SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1978-04-14 | Magsyrasekretionsmedel |
| AT0273279A AT374471B (de) | 1978-04-14 | 1979-04-12 | Verfahren zur herstellung von neuen 2pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen |
| AT100583A AT375365B (de) | 1978-04-14 | 1983-03-22 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA100583A ATA100583A (de) | 1983-12-15 |
| AT375365B true AT375365B (de) | 1984-07-25 |
Family
ID=27146977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT100583A AT375365B (de) | 1978-04-14 | 1983-03-22 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375365B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2548340A1 (de) * | 1974-05-16 | 1977-05-05 | Haessle Ab | Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel |
-
1983
- 1983-03-22 AT AT100583A patent/AT375365B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2548340A1 (de) * | 1974-05-16 | 1977-05-05 | Haessle Ab | Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA100583A (de) | 1983-12-15 |
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