CH616648A5

CH616648A5 -

Info

Publication number: CH616648A5
Application number: CH169075A
Authority: CH
Inventors: Enar Ingemar Carlsson; Nils Henry Alfons Persson; Gustav Benny Roger Samuelsson; Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-02-12
Publication date: 1980-04-15
Also published as: CS202035B2; JPS50116433A; AU497441B2; IE41350B1; NO750468L; DK53975A; IT7950875A0; HU169704B; SE7401958L; DK135711B; IE41350L; CA1052387A; FR2261000B1; AU7811675A; BE825515A; FR2261000A1; AT334881B; NO140628C; GB1492647A; LU71846A1

Description

616 648

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer Amine der Formel (I)

ch_chohch9nhr

-r6

(I)

worin R eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

3 2 R R

-c—r ch3 h worin R2 Wasserstoff und R4 die Gruppe -oh, -c=0 ; -c-0 ,

nh2 oc2h5

^)-OH oder —

"Cl,

bedeuten oder R2 die Hydroxylgruppe und R4 die Gruppe oder

men eine Epoxygruppe bilden, mit dem Amin der Formel R-NH2, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, und dass die erhaltenen freien Basen in ihre therapeutisch zulässigen Salze umgewandelt werden.

5 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel (Ia)

10

och2chohch2nhr

(la)

worin Ra eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, Rla Wasserstoff oder Benzyl und R6a Wasserstoff bedeuten, hergestellt wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel (Ia), worin Ra Cyclobutyl oder Cyclohexyl oder — vorzugsweise — Cyclopentyl und Rla und R6a Wasserstoff bedeuten, hergestellt wird.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel (Ib)

!! Rlb-0

30 R

worin Rb die Gruppe och2chohch2nhr

(Ib)

3b 2b R R

-U

c r

4b bedeuten und worin R3 Wasserstoff oder Methyl und R1 Wasserstoff, Benzyl, Tosyl, Mesyl oder die Gruppe Rs-CO-, worin Rs Wasserstoff, eine gerade oder verzweigtkettige Al-kylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls in beliebiger Stellung am Phenylkern durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierter Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest ist, und R6 Wasserstoff, Halogen oder Allyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass entweder eine Verbindung der Formel (II)

35

ch3 h

40 worin R2b Wasserstoff, R3b Wasserstoff oder Methyl und R4b die Gruppe —CO—NH2 oder —CO—0-C2Hs sind, Rlb Wasserstoff oder Benzyl und R6b Wasserstoff bedeuten, hergestellt wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn-45 zeichnet, dass ein Amin der Formel (Ic)

r1c-0-

50

0choch0hch„nhr

(Ic)

X

och2ciicii2z (ii:

worin R1 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X1 die Hydroxylgruppe und Z eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Amin der Formel

R-NH2,

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder dass die gleiche Verbindung der Formel (II), in der X1 und Z zusam-

worin Rc die Gruppe

55

r3° r2c

60

-Li LS

-r

4c worin R2c Wasserstoff oder Hydroxyl, R3c Wasserstoff oder Methyl und R4c vss.J/

3

616 648

sind, Rlc Wasserstoff oder — vorzugsweise — Benzyl und R6c Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Allyl, bedeuten, hergestellt wird.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel (Id)

och2chohch2nhr

11. Pharmakologisch wirksame Amine der Formel (I) in Form von freien Basen oder Säureadditionssalzen, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

12. Amine gemäss Patentanspruch II, hergestellt nach dem 5 Verfahren des Patentanspruches 7.

(Id)

worin Rd die Gruppe r3d r2d worin R2d Wasserstoff, R3d Wasserstoff oder Methyl und R4d Hydroxyl sind, vorzugsweise die Gruppe

-C(CH3)2-CH2OH,

Rld Benzyl oder Wasserstoff und R6d Halogen oder vorzugsweise Wasserstoff bedeuten, hergestellt wird.

7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass l-[2-Phenyl-2-hydroxy-l-methyläthylamino]-3-p-hydroxy-

phenoxypropanol-(2), Äthyl-3-[3-p-hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino]-butyrat 3-[3-p-Hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylaminol-butyramid, l-[Hydroxy-tert.-butylamino]-3-p-hydroxyphenoxypropa-noI-(2),

l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-l-methyläthyIamino]-3-p-hydroxy-

phenoxypropanol-(2),

1 -[2-(p-Hydroxyphenyl)-l, l-dimethyläthylaminol-3-p-hy-

droxyphenoxypropanol-(2), l-[2-(p-Chlorphenyl)-l-methyläthylamino]-3-p-hydroxyphen-

oxypropanoI-(2), l-Cyclopentylamino-3-p-hydroxyphenoxypropanol-(2), l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-3-[o-

chlor-p-hydroxyphenoxy]-propanol-(2) oder 1 -[2-Phenyl-1,1 -dimethyläthylamino]-3 -p-hydroxyphenoxy-propanol-(2)

oder ein therapeutisch zulässiges Salz davon hergestellt wird.

8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene Base mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder hete-rocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicyl-säure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy-äthansulfon-, Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Me-thionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, in ein therapeutisch zulässiges Salz übergeführt wird.

9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt in Form der rechtsdrehenden optischen Antipode gewonnen wird.

10. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt in Form der linksdrehenden optischen Antipode gewonnen wird.

Viele Herzkrankheiten verursachen eine so weitgehende Schädigung des Herzmuskels, das eine Herzinsuffizienz auftritt. Eine Hauptkomponente bei der Therapie der Herzinsuffizienz ist ein Mittel, das eine positive inotrope Wirkung auf 15 das Herz ausübt, d. h. ein Mittel, das die Kontraktionskraft des Herzens erhöht, und/oder ein Mittel, das eine positive chrono-trope Wirkung auf das Herz ausübt, d. h. ein Mittel, das die Herzfrequenz erhöht. Zur Zeit sind die am häufigsten angewandten Mittel die Digitalisglykoside, die eine inotrope Wir-20 kung haben. Digitalispräparate haben jedoch vom therapeutischen Standpunkt her offensichtliche Nachteile. Sie haben eine geringe therapeutische Breite. Beispielsweise haben sie ar-rhythmogenetische Wirkungen auf das Herz, selbst wenn die Dosierung nur unwesentlich solche Dosierungen überschreitet, 25 die eine positive inotrope Wirkung haben. Daher besteht ein offensichtlicher Bedarf an Therapeutika mit positiver Wirkung auf das Herz, die die Digitalispräparate ersetzen oder ergänzen können. Überraschenderweise wurde nunmehr aufgrund von Tierversuchen gefunden, dass die nach dem erfindungsgemäs-30 sen Verfahren erhältlichen Verbindungen die Nachteile der bekannten Präparate überwinden. Die positive Wirkung dieser Substanzen beruht auf der Aktivierung der adrenergischen Rezeptoren, die die Zusammenziehbarkeit des Herzens steuern. Die erfindungsgemäss erhältlichen Amine können als 35 /3-Rezeptor stimulierende Verbindungen an Säugetiere, insbesondere Menschen, bei Herzkrankheiten verabreicht werden.

Die neuen herzwirksamen Amine haben die Formel (I):

ch chohch^nhr r6

(I)

worin R eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe r3 r2

55

-c c—r ch3 h worin R2 Wasserstoff oder Hydroxy ist und R4 die Gruppe

60 -oh; -c=0 ;

nh~

-c=0

i oc2h5

65

/ \V

ci,

bedeutet, wenn R2 Wasserstoff ist und R4 die Gruppe

616 648

4

oo oder -fy*

20

25

35

bedeutet, wenn R2 Hydroxy ist und R3 Wasserstoff oder 5

Methyl ist, und R1 Wasserstoff, Benzyl, Tosyl, Mesyl oder die Gruppe R5-CO- bedeutet, worin R5 Wasserstoff, eine gerade oder verzweigtkettige aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl ist,

wobei der Phenylkern in beliebigen Positionen mit Alkylgrup- 10 pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann und R6 Wasserstoff, Halogen oder Allyl bedeutet. Der Cycloalkylrest R ist vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff- 15 atomen, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Der aliphatische Alkylrest R5 ist vorzugsweise Methyl,

Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Bu-tyl, Amyl, Isoamyl, 2,2-Dimethylpropyl, tert.-Amyl, Hexyl, Isohexyl oder 1,1-DimethylbutyI.

Der Phenylrest Rs ist — wenn er mit Halogen substituiert ist — vorzugsweise mit Chlor, Jod, Brom oder Fluor in irgendeiner beliebigen Stellung substituiert. Der Phenylrest Rs ist — wenn er durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist — vorzugsweise mit Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl in irgendeiner Stellung substituiert.

Der Phenylrest R5 ist — wenn er mit Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist - vorzugsweise mit Meth-oxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder sec.-But- 30 oxy substituiert.

Der Phenylrest R5 ist — wenn er mit Alkoxyalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist — vorzugsweise mit Meth-oxymethyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl oder Methoxybutyl substituiert.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden: l-[2-Phenyl-2-hydroxy-l-methyläthylamino]-3-p-hydroxyphen-

oxypropanol-(2), Äthyl-3-[3-p-hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino]-buty- 40 rat,

3-[3-p-Hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino]-butyramid, l-[Hydroxytert.-butylamino]-3-p-hydroxyphenoxypropanol-(2), 1 -[2-(p-Hydroxyphenyl)-1 -methyläthylamino]-3-p-hydroxy-

phenoxypropanol-(2), 45

l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamino]-3-p-hy-

droxy phenoxypropanol- (2 ), l-[2-(p-Chlorphenyl)-l-methyläthylamino]-3-p-hydroxyphen-

oxypropanol-(2 ), 1 -Cyclopentylamino-3-p-hydroxyphenoxypropanol-(2), 50

l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-l,l~dimethyläthylamino]-3-(o-chlor-

p-hydroxyphenoxy)-propanol-(2) und l-[2-Phenyl-l,l-dimethyläthyIamino]-3-p-hydroxyphenoxy-propanol-(2).

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 55 definiert.

Es ist eindeutig, dass die beiden im Patentanspruch 1 genannten Methoden ein einheitliches Verfahren darstellen. Das Amin greift in beiden Fällen die Heterobindung beim äusseren Kohlenstoffatom der Propanylseitenkette an. Einmal ist es die 60 reaktive, veresterte Hydroxygruppe, die vom C-Atom abgetrennt wird, wobei das freie Elektronenpaar des Amins mit der frei werdenden Bindung des Kohlenstoffatoms unter Abgabe eines Protons verbindet. Im anderen Fall greift das Amin die Bindung zwischen dem Sauerstoffatom und dem äusseren 65 C-Atom an. Die Bindung wird dadurch aufgebrochen, und das freiwerdende Proton verbindet sich mit dem Sauerstoff unter Bildung einer Hydroxygruppe.

Es sind also beide Male die gleichen Bindungen, die durch das Amin angegriffen werden. Der Aminstickstoff wird dabei an die freiwerdende Bindung gebunden und gibt ein Proton ab. Dieses wiederum setzt sich um mit demjenigen Teil der Molekel, der vorher am Kohlenstoff gebunden war.

Zudem geht die Herstellung der Hydroxy- bzw. Epoxyver-bindung vom entsprechenden Phenol mit Epichlorhydrin aus. Je nach dem pH der Reaktionsmischung bilden sich mehr Hydroxyverbindungen bzw. mehr Epoxyverbindungen. Ebenso kann die Epoxyverbindung sehr leicht aus der Hydroxyverbin-dung erhalten werden, indem man beispielsweise einfach den pH erhöht, d. h. die Lösung alkalischer macht.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. starke, aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Benzolsulfon-, 4-Brombenzolsul-fon- oder 4-Toluolsulfonsäure, verestert ist. So ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise ausgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial erfolgt die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Über-schuss an Amin. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxyde, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, sowie Alkalialkoholate, vorzugsweise Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert.-butylat.

Je nach den Verfahrensbedingungen und den angewandten Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form eines Säureadditionsalzes erhalten. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze ebenso wie Hämiamino, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, indem z. B. basische Mittel, vorzugsweise Alkali- oder Ionenaustauscher, angewendet werden. Anderseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete, therapeutisch zulässige Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hy-droxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäuren, Halogen-benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfonsäuren oder Sul-fanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie beispielsweise die Picrate, können dazu dienen, die erhaltenen freien Basen zu reinigen,

indem die freien Basen in die Salze überführt werden, indem diese abgetrennt werden und indem schliesslich die freien Basen wieder aus den Salzen in Freiheit gesetzt werden. Aufgrund dieses engen Zusammenhangs zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich, dass — soweit möglich — wenn die freien Verbindungen erwähnt werden, auch ihre entsprechenden Salze eingesetzt werden können.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens in Form von opti-

5

616 648

sehen Antipoden oder als Racemat anfallen oder, wenn sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, dann können sie als Isomerengemisch (Racematmischung) vorliegen.

Die erhaltenen isomeren Gemische (Racematgemische ) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden Stereoisomeren (Diastereo-meren), reinen Racemate getrennt werden, beispielsweise mittels Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation.

Das erhaltene Racemat kann nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, z. B. mittels Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder mittels Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die mit der Verbindung Salze bilden, mit anschliessender Trennung der so erhaltenen Salze, z. B. mittels ihrer unterschiedlichen Löslichkeit der Diastereomeren, aus denen die Antipoden mittels eines geeigneten Reagens in Freiheit gesetzt werden. Geeignete, anwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen der Weinsäure, Di-o-tolyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Vorzugsweise werden in das erfindungsgemässe Verfahren solche Ausgangsmaterialien eingesetzt, die zu Gruppen von Endstoffen führen, die besonders erwünscht sind und insbesondere solche, die zu den besonders beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.

Die Ausgangsmaterialien sind an sich bekannt oder können, falls sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Bei der klinischen Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können diese normalerweise oral, rektal oder parenteral durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparates, das eine wirksame Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz enthält, beispielsweise als Hydrochlo-rid, Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthält, verabreicht werden.

Ausser den vorstehend erwähnten Salzen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch mit anderen salzbildenden Säuren in therapeutisch zulässige Salze übergeführt werden. Vorzugsweise werden hierzu folgende Säuren verwendet: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phos-phorsäure(n), Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, ali-cyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenyles-sig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxyben-zoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methan-sulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Erwähnung der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bezieht sich in jedem Fall entweder auf die freie Aminbase oder auf die Säureadditionssalze der freien Base, auch wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, dass der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke gebraucht werden, z. B. in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht im Widerspruch steht. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise macht die wirksame Verbindung von 0,1 bis 95 Gew. % des Präparats aus, vorzugsweise zwischen 0,5 und 20 Gew. % bei Präparaten zur Injektion und von 2 bis 50 Gew. % bei Präparaten für orale Verabreichung.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form von Einheitsdosen für orale Verabreichung enthalten, können die ausgewählten Verbindungen mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Maisstärke, Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine; ausserdem können Gleitmittel, wie Magnesiumstea-rat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachse oder dergleichen, zugesetzt werden; die Mischung kann dann zu Tabletten verpresst werden. Falls überzogene Tabletten (Dragées) hergestellt werden sollen, können die hergestellten Kerne mit konzentrierten Lösungen von Zucker überzogen werden. Diese Lösungen können Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxyd oder dergleichen enthalten. Darüber hinaus können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen kann ein Farbstoff zugesetzt werden, damit leicht zwischen Tabletten mit verschiedenen wirksamen Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen an wirksamer Verbindung unterschieden werden kann.

Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln (periförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die wirksame Verbindung vorzugsweise mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Hartgelatinekapseln können Körnchen der wirksamen Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke (wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin), Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten. Einheitsdosierungen für rektale Verabreichungen können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten oder sie können in Form von Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz im Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffino! enthalten, hergestellt werden.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, z. B. in Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew. % der wirksamen Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Falls gewünscht können flüssige Präparate auch Farbstoffe, Geschmackskorrigenzien, Saccharin und Carboxyme-thylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Verbindung hergestellt werden und zwar vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10,0 Gew.% (vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 0,10 Gew.%). Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und sie können vorzugsweise in Ampullen mit verschiedenen Einheitsdosierungen in den Handel gebracht werden.

Die Herstellung von pharmazeutischen Tabletten für perorale Verabreichung kann nach der folgenden Methode erfolgen:

Die vorgesehenen festen Substanzen werden bis zu einer bestimmten Teilchengrösse gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch wirksame Verbindung und erforderliche Hilfsmittel werden während eines andauernden und konstanten Vermischens mit der Bindemittellösung vermischt und werden so befeuchtet, dass die Lösung gleichmässig in der Masse verteilt wird, ohne dass irgendwelche Teile überfeuchtet werden. Die Menge an Lösungsmittel wird üblicherweise so gewählt, dass die Masse eine Konsistenz aufweist, die an nassen Schnee erinnert. Das Befeuchten der

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616 648

6

pulverförmigen Mischung mit der Bindemittellösung bewirkt eine gewisse Verbindung der Teilchen zu Aggregaten, und die eigentliche Granulierung wird so ausgeführt, dass die Masse durch ein Sieb in Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Siebweite von etwa 1 mm gedrückt wird. Die Masse wird dann in dünner Schicht auf einem Tablett ausgebreitet und in einem Trockenschrank getrocknet. Dieses Trocknen dauert 10 Stunden und muss sorgfältig standardisiert werden, da der Feuchtigkeitsgehalt der Körnchen von grösster Wichtigkeit für den folgenden Schritt und für die Beschaffenheit der Tabletten ist. Das Trocknen kann auch möglicherweise nach dem Wirbelschichtverfahren erfolgen. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einem Tablett ausgebreitet, sondern in einen Behälter mit einem Siebboden geschüttet.

Nach dem Trocknen der Körnchen werden diese gesiebt, so dass die gewünschte Teilchengrösse erhalten wird. Unter gewissen Umständen müssen pulverförmige Anteile entfernt werden.

Zu dieser sogenannten Endmischung werden Gleitmittel, Mittel, die das Anhaften verhindern sowie Mittel, die einen leichteren Zerfall der Tablette bewirken, zugegeben. Nach diesem Vermischen soll die Masse die für die Tablettierung geeignete Zusammensetzung haben. Die gereinigte Tabletten-pressmaschine wird mit einem bestimmten Satz Stempeln und Formen versehen, woraufhin die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und der Pressdruck getestet wird. Das Gewicht der Tabletten ist für die Dosierungsmenge in jeder Tablette massgebend und wird von der Menge an wirksamer Substanz in den Körnchen berechnet. Der Pressdruck beein-flusst die Grösse der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zerfallen. Insbesondere, was die beiden letztgenannten Eigenschaften betrifft, ist die Wahl des Pressdrucks (0,5 bis 5 Tonnen) ein gewisser Kompromiss. Wenn die richtige Einstellung erfolgt ist, beginnt die Herstellung der Tabletten, die mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten pro Stunden erfolgt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Grösse jeder Charge ab.

Die Tabletten werden in einer speziellen Apparatur von anhaftendem Pulver befreit und werden dann in geschlossenen Packungen bis zur Auslieferung gelagert. Viele Tabletten, insbesondere solche, die einen rauhen oder bitteren Geschmack aufweisen, werden mit einem Überzug versehen. Das bedeutet, dass diese Tabletten mit einer Zuckerschicht oder einem anderen geeigneten Überzug versehen werden.

Die Tabletten werden üblicherweise mittels Maschinen verpackt, die eine elektronische Zählvorrichtung aufweisen. Die unterschiedlichen Packungsarten bestehen aus Glas oder Plastikflaschen. Es können jedoch auch Schachteln, Röhrchen oder der Dosierung speziell angepasste Packungen verwendet werden.

Die tägliche Dosis an wirksamer Substanz hängt von der Art der Verabreichung ab. Als allgemeine Relgel kann gelten, dass 100 bis 400 mg/Tag an wirksamer Substanz bei peroraler Verabreichung und 5 bis 20 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung geeignet sind.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral oder parenteral zur Behandlung von akuten und chronischen Herzstörungen verabreicht werden, vorzugsweise bei ventrikulären Herzstörungen (Herzkammerdefekte, Krank-heitszustände mit einer Verminderung der Kammerkontraktionsfähigkeit, die geringer ist als bei einem normalen Herz, so dass die Kapazität des Myocardiums bei einer beliebigen gegebenen Faserlänge, um Spannung zu entwickeln oder sich gegen eine Belastung zu verkürzen, so beeinträchtigt ist, dass der Kreislauf gefährdet ist). Demgemäss sind die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen dazu geeignet, Symptome und Anzeichen von Herzstörungen zu beheben oder zu verbessern, wie beispielsweise Dyspnoe, Cyanose, Lungenödem, erhöhter venöser Blutdruck, Lebervergrösserung und peripheres Ödem.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für sich allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Massnahmen, wie z. B. Verabreichung von Digitalis und/oder Diuretika, angewendet werden. Die Substanzen können auch in Kombination mit anderen Massnahmen zur Behandlung von kardiogenem Schock, den Zustand, der mit verringertem arteriellem Blutdruck verbunden ist, der häufig den Myokardinfarkt kompliziert, angewendet werden. Eine andere Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen ist die Behandlung von Bradicardie, d. h. Zuständen mit verlangsamtem Herzrhythmus, bei denen der schwach positive chronotrope Effekt in Kombination mit dem positiven inotropen Effekt der Substanzen von therapeutischem Wert sein kann.

Die biologischen Wirkungen der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden untersucht, die verschiedenen Tests, die ausgeführt worden sind, werden im folgenden beschrieben:

Versuch A

/j-adrenergische Wirkungen von Isoprenalin und erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf eine anästhesierte, mit Reserpin vorbehandelte Katze

Chronotrope (Herzfrequenz) und vasodilatatorische (Ge-fässerweiterung) Wirkungen:

Katzen mit einem Durchschnittsgewicht von 3 kg wurden etwa 16 Stunden vor Beginn der Untersuchung mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht intramuskulär) behandelt. Diese Behandlung hob die reflektorische Sympathicus-Kontrolle und den Vasculartonus völlig auf. Nachdem die Katzen mit 30 mg pro kg Körpergewicht «Mebumal» intraperitoneal anästhesiert worden waren, wurde eine künstliche Luftbeatmung begonnen. Die beiden Vagusnerven wurden durchschnitten und das Blut, das durch eine Femoralarterie floss, wurde über einen Katheter und eine Pumpe zurück zum distalen Teil des Gefässes geführt. Parallel dazu wurde ein Druckumwandler, durch den die Perfusion mit konstantem Durchfluss erfolgte, gelegt,

wobei der Perfusionsdruck aufgezeichnet wurde. Bei einer Perfusion mit konstantem Durchfluss ist der Perfusionsdruck direkt proportional dem peripheren Widerstand des Vascular-betts des Hinterbeins.

Die Blutzirkulation im Fuss wurde mittels einer Ligatur unterbunden. Die Herzfrequenz wurde mit einem Cardiota-chometer, ausgelöst durch das EKG, aufgezeichnet. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen intravenös verabreicht, und die Dosis/Wirkung-Kurven der Herzfrequenz und der Vasodilatation wurden graphisch dargestellt.

Unten in Tabelle I sind die ED50-Werte angegeben, d. h. die berechneten Dosen, die 50% der Maximalwirkung hervorriefen. Ferner wurden die Dosisverhältnisse (ED50 für Vaso-dilatation/EDso für Herzfrequenz) berechnet. Ein Dosisverhältnis > 1 zeigt eine selektive Wirkung auf das Herz an. Die angegebenen Werte stellen die Mittelwerte aus 4 Versuchen dar.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7

Tabelle I

616 648

Verbindung Affinität ED50 /ig/kg Selektivität Spezif.

(gemäss Beispiel) ED50 Vasodilatation Aktivität

Herzfrequenz Vasodilatation EDS0 Herzfrequenz Max. 100%

Isoprenalin

0,05

0,01

0,2

100

I

30

>1000

> 33

100

II

30

> 1000

> 33

86

III

62

>1000

> 16

78

IV

32

>1000

> 31

86

V

11

>1000

> 90

100

VI

10

>1000

>100

98

VII

32

>1000

> 31

87

VIII

28

>1000

> 35

87

Verbindungen I bis VIII sind etwa V2oo oder weniger wirksam wie Isoprenalin, was den chronotropen Effekt angeht, jedoch weniger als Vi00 ooo so wirksam wie Isoprenalin, was den vasodilatatorischen Effekt angeht. Das Ansprechen der Herzfrequenz betrug für die erfindungsgemäss erhältlichen, untersuchten Verbindungen etwa 80% oder mehr einer Höchstwirkung bei Isoprenalin.

Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.

Beispiel 1

Herstellung von l-[2-Phenyl-2-hydroxy-l-methyläthyl-amino]-3-p-hydroxyphenoxypropanol-(2)

2,5 g l,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan wurden mit 1,5 g l-Phenyl-2-amino-propanol-(l) und 25 ml Isopropanol vermischt, und die gesamte Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 95 %igem Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Äthanollösung wurde filtriert und unter Verwendung eines Pd/C-Katalysators (10% Palladium auf Kohle) bei Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert, um die Benzylgruppe abzuspalten und in Wasserstoff umzuwandeln.

Die so erhaltene Lösung wurde filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Aceton gelöst, und das Hydrochlorid wurde mit in Äther gelö- 45 ster Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausbeute an l-[2-Phenyl-2-hydroxy-l-methyläthylamino]-3-p-hydroxy-phenoxypropanol-(2) betrug 1,4 g. Der Schmelzpunkt war F. = 163° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestä- 50 tigt.

Beispiel 2

Äthyl-3-[3-p-hydroxyphenoxy-2-hydroxy-propylamino]-butyrat wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-p-benzyl-oxyphenoxypropan und 3-Amino-buttersäureäthylester als 55 Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt. Die Base wurde als wasserlösliches Öl erhalten und ihre Struktur wurde durch das Äquivalentgewicht und das NMR-Spektrum bestimmt.

60

Beispiel 3

3-[3-p-Hydroxyphenoxy-2-hydroxypropylamino]-butyra-mid wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-p-benzyloxy-phenoxypropan und 3-Aminobutyramid als Äusgangsmateria- 65 lien hergestellt. Die Base wurde als wasserlösliches Öl erhalten, und ihre Struktur wurde durch NMR-Spektrum und das Äquivalentgewicht bestimmt.

Beispiel 4

l-[Hydroxy-tert.-butylamino]-3-p-hydroxyphenoxypropa-nol-(2) wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-p-benzyl-oxyphenoxypropan und 2-Amino-2-methylpropanol-(l) als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt. Es wurde das p-Hydroxybenzoat hergestellt; der Schmelzpunkt betrug F. = 190° C.

Beispiel 5

l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoj-3-p-hy-droxyphenoxypropanol-(2) wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Hydroxy-phenyl-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 192° C.

Beispiel 6

l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylaminol-3-p-hy-droxyphenoxypropanol-(2) wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Hydroxy-phenyl-l,l-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist F. = 219° C.

Beispiel 7

l-[2-(p-Chlorphenyl)-l-methyläthylamino]-3-p-hydroxy-phenoxypropanol-(2) wurde unter Verwendung von 1,2-Epo-xy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Chlorphenyl-l-me-, thyläthylamin als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug F. = 122° C.

Beispiel 8

l-Cyclopentylamino-3-p-hydroxyphenoxypropanol-(2) wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphen-oxypropan und Cyclopentylamin als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug F. = 165° C.

Beispiel 9

1 -[2-(p-Hydroxyphenyl)-l, 1 -dimethyläthylamino]-3-o-chlor-p-hydroxyphenoxypropanol-(2) wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-o-chlor-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-p-Hydroxyphenyl-l,l-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 10

l-(2-Phenyl-l,l-dimethyläthylamino)-3-p-hydroxyphen-oxypropanol-(2) wurde unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-p-benzyloxyphenoxypropan und 2-Phenyl-l,l-dimethyläthyl-amin als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren gemäss Bei25

30

35

616 648

spiel 1 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 160° C.

Beispiel 11

2,9 g l-Chlor-2-hydroxy-3-benzyloxyphenoxypropan wurden mit 1,6 g 2-(4'-Hydroxyphenyl)-l-methyIäthylamin in 25 ml Isopropanol gemischt. Die Lösung wurde vorerst 1,5 Stunden lang rückflussiert, dann in vacuo abgedampft und der Rückstand in 95 %igem Äthanol aufgenommen und mit Aktivkohle versetzt. Die Äthanollösung wurde abfiltriert und unter

Einsatz von Pd/C-Katalysator (10% Pd) und Wasserstoff bei atmosphärischem Druck hydriert. Durch die Hydrierung wurde die Benzylgruppe abgespalten und mit Wasserstoff ersetzt. Der Feststoff aus der Lösung wurde abfiltriert und in 5 vacuo zur Trockne eingedampft. Erhalten wurde das Hydrochlorid des l-[2-(4'-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino]-3-(4'-hydroxyphenoxy)-propanol-2. Von dieser Verbindung wurden 1,5 g erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 192° C.