AT363067B

AT363067B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -1-phenylthioalkylamino-propanen und von deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT363067B
Application number: AT378179A
Authority: AT
Inventors: Enar Ingemar Carlsson; Gustav Benny Roger Samuelsson; Bo Torsten Lundgren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1976-10-07
Filing date: 1979-05-23
Publication date: 1981-07-10
Also published as: ATA378179A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer potenter ss-Rezeptorblockierungs- verbindungen. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Symptomen kardiovaskulärer Erkrankungen durch Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens durch Verabreichung dieser neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen an Säugetiere, einschliesslich den Menschen.

Diese neuen erfindungsgemäss erhältlichen 3-Phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -l-phenylthioalkylamino-propane der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R'Methyl, Äthyl, Propyl, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl. CH30C2H4NHCOCH20-, Morpho- lino, Pyrrolidino oder Pyrrolyl ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasser- stoff, Cyano, Hydroxy, Alkoxy oder Hydroxymethyl sind, mit der Massgabe, dass R'und R nicht beide Wasserstoff sind, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und X -0- oder -S- darstellen.

R'und R3 haben in der Bedeutung Alkoxy im Alkylteil bis zu sieben Kohlenstoffatome, vor- zugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome, und sind z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy oder
Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy. n ist eine ganze Zahl 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2.

X ist Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff.

R und R sind an der Z-, 3-oder 4-Position gebunden und vorzugsweise an der 3-und
4-Position bezüglich der Alkylenseitenkette an der Phenoxy- oder Phenylthiogruppe gebunden, wobei vorzugsweise Ra Wasserstoff und R3 Hydroxy ist oder R'und R3 3, 4-Dimethoxy bedeuten.

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie die ss-Rezeptoren des Herzens, was sich bei der Bestimmung des Antagonismus von Tachykardie nach intravenöser Injizierung von 0, 5 pg/kg d/l-Isoproterenolsulfat in eine unter Narkose befindliche Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg zeigt. Sie blockieren auch die ss-Rezeptoren der Blutgefässe, was sich bei der Bestimmung des Antagonismus von Vasodilatation nach intravenöser Injektion von 0, 5 pg/kg d/l-Isoproterenolsulfat in eine unter Narkose befindliche Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr zeigt. Die Verbindungen haben auch stimulierende Eigenschaften auf ss-Rezeptoren, d. h. sie zeigen Intrinsic-Aktivität.

Diese Eigenschaft ist besonders bei den vaskulären ss-Rezeptoren ausgeprägt, wodurch es zu Erweiterung peripherer Blutgefässe kommt.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können für die Behandlung von Arhythmien, Angina pectoris und Hypertension verwendet werden. Die periphere Vasodilatation ist für die letzten beiden Fälle von besonderem Wert. Man kann sie auch als Zwischenprodukte bei der Bereitung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen verwenden.

Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeutisch akzeptabler Salze der Verbindungen verwendet werden. Diese sind : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure.

Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure. p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure. Toluol- sulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Substanzen sind für die orale oder parenterale Verabreichung bei akuter und chronischer Behandlung oben genannter kardiovaskulärer Erkrankungen gedacht.

Die biologischen Wirkungen der neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden

getestet, und die verschiedenen durchgeführten Tests werden untenstehend aufgezeigt und erklärt.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R1 und n wie oben definiert sind und Z eine reaktive, veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einem Phenol oder Thiophenol der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der R', R3 und X die obige Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls in einer erhaltenen Ver- bindung der allgemeinen Formel (I)

R'und/oder R3 in der Bedeutung Alkoxy in eine Hydroxy- gruppe umwandelt und/oder eine erhaltene Racematmischung in die reinen Diastereomeren und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Base in ein
Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

Eine reaktive, veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine Hydroxygruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert wird, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner einer Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Die Umsetzung erfolgt auf bekannte Weise. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann zweckmässig in Form ihres Metallphenolats oder-thiophenolats als Alkalimetallphenolat oder - thiophenolat, vorzugsweise Natriumphenolat oder -thiophenolat, verwendet werden, oder man arbeitet in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) bilden kann, wie Alkalimetallalkoholat.

Diese Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklaven, der 5 bis 15 h lang auf 80 bis 100 C erhitzt wird.

Weiters kann man einen Rest einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher (eine) für R'bzw. R3 stehende Hydroxygruppe (n) eine abspaltbare Gruppe z. B. C ;- bis C -AlkyI trägt (tragen), abspalten.

Die Spaltung einer Arylalkylätherbindung (R* und/oder R in der Bedeutung Alkoxy) erfolgt vorzugsweise in wässerig-saurem Milieu, wobei eine (zwei) phenolische Hydroxygruppe (n) erhalten wird (werden).

Je nach Prozessbedingungen und Ausgangsmaterial wird das Endprodukt entweder in freier Form oder als Säureadditionssalz erhalten, das in den Bereich der Erfindung eingeschlossen ist. So können z. B. basische, neutrale oder gemischte Salze in gleicher Weise wie Hemiamino-, Sesquioder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können auf bekannte Weise unter Verwendung von z. B. basischen Mitteln, wie Alkali oder Ionenaustauscher in freie Verbindungen verwandelt werden. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Bereitung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete, therapeutisch akzeptable Salze bilden. Solche Säuren sind z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische oder alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicyl-

EMI3.1

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können als Reinigungsmit- tel dienen, oder es werden die erhaltenen freien Basen in Salze umgewandelt, welche dann abge- trennt werden, und die Basen werden dann wieder aus den Salzen freigesetzt. Gemäss der engen
Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze wird man auf Grund oben-und untenstehender Ausführungen verstehen können, dass gegebenenfalls die ent- sprechenden Salze im Begriff freie Verbindung eingeschlossen sind.

Die neuen Verbindungen können je nach Wahl des Ausgangsmaterials und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemate oder, wenn sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome beinhalten, als eine Isomerenmischung (Racematmischung) vorhanden sein.

Die erhaltenen Isomerenmischungen (Racematmischungen) können - auf Grund der physika- lisch-chemischen Unterschiede der einzelnen Komponenten - in die beiden Stereoisomeren (Diaste- reomeren), u. zw. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden.

Die erhaltenen Racemate können auf herkömmliche Weise getrennt werden, z. B. mittels Um- kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Um- setzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden und anschliessende Trennung der so erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit als Diastereomere, von denen die Antipoden unter Einsatz eines geeigneten Mittels isoliert werden können. Geeignete op- tisch aktive Säuren sind z. B. die 9,-und d-Formen der Weinsäure, di-o-Tolylweinsäure, Apfel- säure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmässig werden zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsmaterialien verwendet, die in erster Linie besonders gewünschte Endproduktgruppen und vor allem die eigens beschriebenen und bevorzugten Endprodukte herbeiführen.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, sollten sie neu sein, durch bekannte Verfahren erhalten werden.

Klinisch werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, u. zw. in Form eines pharmazeutischen Präparats, das einen aktiven Bestandteil enthält, entweder in Form einer freien Base oder pharmazeutisch akzeptabler, nichttoxischer Säureadditionssalze, z. B. Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermittel.

Dadurch bezieht sich die Aufzählung der neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entweder auf die freie Aminbase oder auf die Säureadditionssalze der freien Base, auch wenn die Verbindungen allgemein oder besonders beschrieben sind, ausser wenn der Zusammenhang, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, z. B. in den Beispielen, mit dieser breiten Auslegung nicht übereinstimmt. Das Trägermittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Gewöhnlich beträgt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0, 1 und 99% Masse des Präparats, zweckmässig zwischen 0, 5 und 20% Masse bei zu injizierenden Präparaten und zwischen 2 und 50% Masse bei oral zu verabreichenden Präparaten.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung beinhalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, fein pulverisierten Trägermittel, wie z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopektin, Zellulosederivate oder Gelatine, sowie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyäthylenglykolwachse, vermischt und in Tabletten gepresst werden. Will man beschichtete Tabletten erhalten, so kann der wie oben hergestellte Kern mit konzentrierter Zuckerlösung, die z. B. Gummiarabikum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthalten kann, beschichtet werden.

Weiters können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln aufgelösten Lack beschichtet werden. Dieser Beschichtung kann ein Farbstoff beigegeben werden, um Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen oder mit verschiedenen Mengen der

vorhandenen aktiven Verbindung leicht unterscheiden zu können.

Bei der Bereitung von weichen Gelatinekapseln (perlförmige, geschlossene Kapseln), die aus
Gelatine und z. B. Glycerin bestehen oder bei der Bereitung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl gemischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Verbindung mit einem festen, pulverisierten Trägermittel, wie Lactose,
Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie z. B. Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopektin),
Zellulosederivate oder Gelatine beinhalten.

Dosiseinheiten für rektale Verabreichung können in Form von Zäpfchen bereitet werden, die die aktive Substanz in einer Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder in Form von
Gelatine-Rektalkapseln, die die aktive Substanz in einer Mischung mit einem Pflanzen- oder
Paraffinöl beinhalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form eines Sirups oder einer Suspen- sion erhältlich sein, z. B. Lösungen mit 0, 2 bis 20% Masse der beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einer Mischung von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gewünschtenfalls können solche flüssige Präparate Farbstoffe, Aromastoffe, Saccharin und
Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wässerige Lösung aus einem wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Salz der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von zirka 0,5 bis zirka 10% Masse bereitet werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und sind geeigneterweise in Ampullen mit verschiedenen Dosiseinheiten erhältlich.

Die Bereitung pharmazeutischer Tabletten für peroralen Gebrauch erfolgt nach folgendem Ver- fahren :
Die beinhalteten festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengrösse gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspen- diert. Die therapeutische Verbindung und nötige Zusatzmittel werden kontinuierlich und gleich- mässig mit der Bindemittellösung gemischt und befeuchtet, so dass die Lösung einheitlich in der
Masse verteilt werden kann, ohne dass ein Teil zu feucht wird. Die Menge des Lösungsmittels wird gewöhnlich so gewählt, dass die Masse eine an nassen Schnee erinnernde Konsistenz erhält.

Die
Befeuchtung der pulverisierten Mischung mit der Bindemittellösung hat zur Folge, dass sich die
Teilchen zu kleinen Häufchen zusammenschliessen, und der eigentliche Granulationsprozess wird der- art durchgeführt, dass die Masse durch ein Sieb in Form eines rostfreien Stahlnetzes mit einer
Maschenweite von zirka 1 mm durchgepresst wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf eine Tasse gelegt, um in einem Trockenraum zu trocknen. Das Trocknen dauert 10 h und muss sorg- fältig geregelt werden, da der Feuchtigkeitsgrad des Granulats für den weiteren Prozessverlauf und die Eigenschaften der Tabletten von ausschlaggebender Bedeutung ist. Das Trocknen kann auch in einem Wirbelbett stattfinden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf eine Tasse gelegt, sondern in einen Behälter mit Netzboden geschüttet.

Nach dem Trocknen werden die Granalien durchgesiebt, so dass die gewünschte Teilchengrösse erhalten wird. Unter Umständen muss Pulver entfernt werden.

Zu der sogenannten Endmischung werden disintegrierende Gleit-und antiadhäsive Mittel zu- gegeben. Nach diesem Mischprozess sollte die Masse die richtige Zusammensetzung für die Bil- dung der Tabletten haben.

Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem bestimmten Set aus Stanzstempel und
Druckplatten versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tablette und der
Kompressionsgrad ausprobiert wird. Das Gewicht der Tablette ist für die Dosis in jeder Tablette entscheidend und wird von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien ausgehend be- rechnet. Der Kompressionsgrad beeinflusst die Grösse der Tablette, ihre Stärke und ihre Wasserlös- lichkeit. Vor allem was die beiden letzteren Eigenschaften betrifft, ist die Wahl des Kompressions- druckes (0, 5 bis 5 t) eine Art Ausgleichsschritt. Nach entsprechender Einstellung beginnt die Er- zeugung der Tabletten, u. zw. mit einer Leistung von 20000 bis 200000 Tabletten pro Stunde. Das
Pressen der Tabletten dauert unterschiedlich lang und hängt von der Höhe des Füllguts ab.

Die Tabletten werden in einer besonderen Vorrichtung von anhaftendem Pulver befreit und

bis zur Auslieferung in geschlossenen Packungen aufbewahrt.

Viele Tabletten, vor allem diejenigen, die scharf oder bitter schmecken, werden beschichtet ; d. h., dass sie mit einer Schichte aus Zucker oder einer andern geeigneten Beschichtung umgeben werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich von Maschinen mit elektronischer Zählvorrichtung verpackt.

Die verschiedenen Verpackungsarten bestehen aus Glas- oder Plastikbehältern, aber auch Schach- teln, Tuben und eigens adaptierte Dosispackungen.

Die tägliche Dosis der aktiven Substanz ist unterschiedlich und hängt von der Verabreichungs- art ab, im allgemeinen ist sie 100 bis 400 mg/Tag aktive Substanz bei peroraler Verabreichung und 5 bis 20 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung.

Biologische Wirkungen : Die erfindungsgemäss hergestellten ss-Rezeptorblockierungsmittel wur- den auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht. Sämtliche Verbindungen wurden in unter Nar- kose befindlichen Katzen (männliche und weibliche, mit einem Gewicht von 2, 5 bis 3, 5 kg), die zirka 16 h vor den Experimenten mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär verab- reicht) vorbehandelt worden waren, getestet. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathische Steuerung der Herzfrequenz und des Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe auszuschalten. Die Katzen wurden unter künstlicher Zufuhr von Raumluft mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, i. p. verabreicht) narkotisiert. Eine bilaterale Vagotomie wurde im Hals vorgenommen.

Der Blutdruck wurde von einer kanülierten Halsschlagader erhalten, und die Herz- frequenz wurde mittels eines vom Elektrokardiogramm (EKG) ausgelösten Kardiotachometers regi- striert. Intrinsische ss-mimetische Aktivität auf das Herz wurde als gesteigerte Herzfrequenz nach Verabreichung des Mittels beobachtet. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch wachsenden Dosen eingegeben. Die erhaltenen Werte wurden in Dosis-Reaktionskurven dargestellt, von denen Bezugswerte (ED so) abgeleitet wurden. Am Ende jedes Experiments wurden hohe Dosen Isoprenalin verabreicht, um maximale Herzfrequenzreaktion zu erhalten.

Die Verbindungen wurden auch in Hunden unter vollem Bewusstsein getestet. Beaglehunde wurden dahingehend trainiert, dass sie ruhig daliegen und durch Plazierung ihrer Vorderbeine 2 min lang auf einen Tisch in aufrechte Stellung gehoben werden. Der Blutdruck in den Arterien wurde mittels eines an den Hund in Herzhöhe angebrachten Blutdrucktransducers registriert. Die Herzfrequenz wurde vom EKG ausgelöst. Alle Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Einflüsse des Vagus zu vermeiden. Aufzeichnungen wurden vor und 15 bzw. 75 min nach Verabreichung der Testverbindung, zuerst 2 min in liegender und dann 2 min in aufrechter Stellung, gemacht.

Die Testverbindungen wurden mit steigenden Dosen in 2-Stunden-Intervallen eingegeben. pA wurde auch an Ratten gemessen. pA ist der log der Konzentration eines Antagonisten, der eine Verdoppelung der Dosis an Noradrenalin zur Folge hat, um dieselbe Wirkung von Noradrenalin zu erzielen, die man ohne Antagonisten erzielt oder pA : = log (dv-l)-log (Antagonist) ED50 Noradrenalin (Antagonist) worin dv das Dosisverhältnis = ED50 Noradrenalin (Kontrolle) ist und alle Konzentrationen in Mol/1 angegeben sind. pA ist somit ein Mass der Wirkung auf a-Rezeptoren, wobei ein höherer pua. seine höhere a-Wirkung bedeutet.

Die Experimente zeigen, dass die getesteten Verbindungen potente ss-Rezeptorantagonisten sind, u. zw. kardioselektive, mit oder ohne intrinsischer, g-mimetischer Aktivität. Die Verbindungen senken auch den Blutdruck von Hunden bei Bewusstsein beträchtlich. Die ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Hunden bei Bewusstsein beruht auf einer gefässerweiternden Wirkung in Verbindung mit ss-Rezeptorblockierung des Herzens. Die in den oben angeführten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I angeführt.

Tabelle 1
EMI6.1

EMI6.2

Tabelle I (Fortsetzung) :
EMI7.1

<tb>
<tb> R* <SEP> R2, <SEP> R3 <SEP> Reserpinbehandelte <SEP> Katze <SEP> pA2 <SEP> Fp.
<tb>

ss-Blockierung <SEP> ss-Blockierung <SEP> Intrinsische
<tb> v. <SEP> Isoprenalin <SEP> v. <SEP> Isoprenalin <SEP> Aktivität
<tb> Herzfrequenz <SEP> periphere
<tb> Resistenz
<tb> ED50 <SEP> Mol/kg <SEP> ED50 <SEP> Mol/kg <SEP> #Schlä- <SEP> % <SEP> Isoge/min <SEP> prenalin <SEP> (OC)
<tb> - <SEP> CH, <SEP> 2-OCH, <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 7.

<SEP> 0 <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> 4-OCH2 <SEP> 0,5 <SEP> 8,2 <SEP> 17 <SEP> 22 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> 4-CN <SEP> 1,6 <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 5,9
<tb> - <SEP> CN <SEP> 4-OH <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> -CH, <SEP> 2-OH <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 17 <SEP> 30 <SEP> 29 <SEP> 6,0
<tb> - <SEP> CHCN <SEP> 4-OH <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 1,6 <SEP> +20 <SEP> 6,6 <SEP> 167-169
<tb> (Oxalat)
<tb> -CH2OH <SEP> 4-OH <SEP> 0,1 <SEP> 2,7 <SEP> +17 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 164
<tb> (Sulfat)
<tb> -C2H7 <SEP> 4-OH <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 135
<tb> (Hel)
<tb>

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass es jedoch auf diese Beispiele beschränkt bliebe.

Beispiel 1 : 2, 4 g Natrium wurden in 100 ml Äthanol eingetragen, worauf 12, 4 g p-Methoxyphenol und 22, 4 g l- (o-Cyanophenoxy)-3- (2-chloräthylamino)-propanol-2 zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 10 h lang in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Hierauf wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur 2 h lang mit 2 N Hel behandelt, dann wurde mit Äther extrahiert, worauf die wässerige Phase mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Phase wurde über MgSO getrocknet und chlorwasserstoffhältiger Äther zugesetzt. Auf diese Weise wurde 3- [2- (4-Meth- oxyphenoxy)-äthylamino]-l-o-cyanophenoxy-propanol-2-hydrochlorid erhalten.

Fp. : 134 C.

Beispiel 2 : 3- [2- (2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-1-o-methylphenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 aus 2-Methoxyphenol und 1-(o-Methylphenoxy)-3-(2-chloräthylamino)-propanol-2 erhalten,
EMI8.1
Beispiel 1 unter Verwendung von Hydrochinon und l- (o-Methylphenoxy)-3- (2-chloräthylamino)- propanol-2 als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt seines Hydrochlorids beträgt 150 C. Die Struktur wurde mittels NMR und Äquivalentgewichtsbestimmung ermittelt.

Beispiel 4 : 3- [2- (4-Methoxyphenoxy)-äthylamino]-1-o-methylphenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von p-Methoxyphenol und l- (o-Methylphenoxy)-3- (2-chloräthylamino)- propanol-2 als Ausgangsmaterialien synthetisiert. Das Hydrochlorid schmolz bei 168 C.

Beispiel 5 : 3- [2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-äthylamino]-1-o-methylphenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 3, 4-Dimethoxyphenol und 1- (0-Methylphenoxy) -3- (2-chloräthyl- amino)-propanol-2 als Ausgangsmaterialien erhalten. Das Hydrochlorid schmolz bei 160 C.

Beispiel 6 : 3- [2- (4-Cyanophenoxy)-äthylamino]-1-o-methylphenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von p-Cyanophenol und l- (o-Methylphenoxy)-3- (2-chloräthylamino)- propanol-2 als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 126 C.

Beispiel 7 : 3- [2- (4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-3-o-cyanophenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Hydrochinon und 1-(o-Cyanophenoxy)-3-(2-chloräthylamino)propanol-2 als Ausgangsmaterialien erhalten. Das Tartrat schmolz bei 520C.

Beispiel 8 : 3- [2- (2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-1-o-cyanophenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Brenzcatechin und 1-(o-Cyanophenoxy)-3-(2-chloräthylamino)propanol-2 als Ausgangsmaterialien synthetisiert. Fp. (Hydrochlorid) : 1810C.'
Beispiel 9 : 3- [2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylamino]-1-o-cyanophenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methoxyhydrochinon und 1- (o-Cyanophenoxy)-3- (2-chlor-
EMI8.2
: 780C.äthylamino)-propanol-2 als Ausgangsmaterialien erhalten. Fp. (Hydrochlorid) : 1590C.

Beispiel 11 : 3- [2- (4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-1-o-pyrrolylphenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Hydrochinon und 1-(o-Pyrrolylphenoxy)-3-(2-chloräthylamino)propanol-2 als Ausgangsmaterialien hergestellt. Fp. (Bernsteinsäureadditionssalz) : 15000.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -l-phenylthioal- kylamino-propanen der allgemeinen Formel EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> worin R1 Methyl, Äthyl, Propyl, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, CHOCHtNHCOCHj.

O-, Morpholino, Pyrrolidino oder Pyrrolyl ist, R" und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Alkoxy oder Hydroxymethyl sind, mit der Massgabe, dass R'und R'nicht beide Wasserstoff sind, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und X -O- oder -S- darstellen, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R1 und n wie oben definiert sind und Z eine reaktive, veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einem Phenol oder Thiophenol der allgemeinen Formel EMI9.2 in der R', R3 und X die obige Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I)

R'und/oder R'in der Bedeutung Alkoxy in eine Hydroxygruppe umwandelt und/oder eine erhaltene Racematmischung in die reinen Diastereomeren und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.