**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
13) 3-[2-(3-Bromo-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1-0- methoxyphenoxy-propanol-2, 14) 3-[2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylami no]- I -o-cyanophenoxy-propanol-2, 15) 3-[2-(3,4-Dihydroxyphenylthio)-äthylamino]-l-o-cyano- phenoxy-propanol-2, 16) 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-propylamino3-1-o-methyl- phenoxy-propanol-2, 17) 3-[2-(2-Chloro-4-hydroxyphenylthio)-äthylamino3-1-o- allyloxyphenoxy-propanol-2, 18) 3-[2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2, 19) 3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2, 20) 3-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy3-äthylamino3-1-o- cyanophenoxy-propanol-2,
21) 3-[2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-cyano phenoxy-propanol-2, 22) 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminoj- 1 -o-pyrrolyl- phenoxy-propanol-2, 23) 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-methoxy- ethylamino-carbonylmethoxyphenoxy-propanol-2, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine, die ss-Rezeptor-blockierende Aktivitäten zeigen.
Die neuen Verbindungen weisen die Formel (I) auf:
EMI2.1
worin Rl Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxy, Propargyloxy, Cyano, Allyloxy, Acetyl, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, CH3OC2 H4NHCOCH2(3-, Morpholino, Pyrrolidino oder Pyrrolyl, R2 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkoxyalkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Halogen, Alkoxy oder Hydroxymethyl bedeuten, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, n die Zahl 2, 3 oder 4 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Halogen in den Resten R2 und R3 ist vorzugweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, wobei Chlor und Brom besonders bevorzugt sind.
Die Alkoxygruppen in den Resten R2 und R3 haben bis zu 7 Kohlenstoffatome im Alkylteil davon, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Reste sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy und Athoxy.
Die Alkylgruppen in den Resten R2 und R3 haben bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; bevorzugte Reste sind Methyl, Äthyl und Isopropyl.
Die Alkoxyalkoxygruppen in den Resten R2 und R3 haben bis zu 7 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, bevorzugte Gruppen sind Methoxymethoxy, Methoxyäthoxy, Äthoxyäthoxy oder Isopropoxymethoxy.
n bedeutet die Zahl 2, 3 oder 4, vorzugsweise die Zahl 2.
X ist Sauerstoff oder Schwefel, wobei Sauerstoff bevorzugt wird.
Die Reste R2 und R3 finden sich in 2-, 3- oder 4-Stellung, vorzugsweise sind sie in den Stellungen 3 und 4 zur Alkylenseitenkette an der Phenoxy- oder Phenylthiogruppe, wobei vorzugsweise R2 Wasserstoff und R3 Hydroxy, R2 und R3 3,4-Dimethoxy, R2 und R3 3,4-Dichlor, R2 Chlor und R3 Hydroxy bedeuten.
Die Verbindungen haben - wie gesagt - wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie beispielsweise die ss-Rezeptoren des Herzens, was durch die Bestimmung des Antagonismus von Tachycardie nach intravenöser Injektion von 0,5 ,ug/kg von dIl-Isoproterenolsulfat an einer anästhetisierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg gezeigt wird. Die genannten Verbindungen blockieren auch die vaskulären ss-Rezeptoren, was durch Bestimmung des Antagonismus von Vasodilatation nach intravenöser Injektion von 0,5 ,ug/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhetisierten Katze bei intravenöser Injektion von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr gezeigt wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch stimulierende Eigenschaften auf ss-Rezeptoren, d.h. sie zeigen Intrinsic Aktivität. Diese Eigenschaft ist besonders ausgeprägt bei vaskulären ss-Rezeptoren, die Dilatation der peripheren Gefässe verursachen.
Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris und Hypertension dienen.
Die periphere Vasodilätation ist besonders wertvoll bei den beiden zuletzt erwähnten Indikationen. Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen verwenden.
Bevorzugte, erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind die folgenden: 3-[2-(1 -Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-methylphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-äthylphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy3-äthylamino3- 1 -o-propylphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-propargyloxy- phenoxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminoj- 1 -o-cyanophenoxy- propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-allyloxyphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-l -o-cyanomethyl- phenoxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-acetylphenoxy propanol-2;
; 3-[2-(4-Hydroxyphenylthio)-äthylaminoj- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenylthio)-äthylamino]- 1 -o-methylphen- oxy-propanol-2; 3-[2-(3-Brom-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino]-o-methoxy- phenoxy-propanol-2; 3-[2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 o-cyanophenoxy-propanol-2; 3-[2-(3,4-Dihydroxyphenylthio)-äthylaminoj-1 -o-cyano phenoxy-propanol-2; 3-[3-(4-Hydroxyphenoxy)-propylamino]-1 -o-methylphen oxy-propanol-2; 3-[2-(2-Chlor-4-hydroxyphenylthio)-äthylamino]- 1 -o-allyl oxyphenoxy-propanol-2; 3-[2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamino] -o-cyanophenoxy propanol-2;
3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- I -o-cyanophenoxy- propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylaminoj- l-o- cyanophenoxy-propanol-2; 3-[2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylaminoj- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-pyrrolylphen- oxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-methoxyäthyl- aminocarbonylmethoxyphenoxy-propanol-2.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mittels salzbildender Säuren in die pharmazeutisch zulässigen Salze übergeführt. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die neuen Substanzen können oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten cardiovaskulären Erkrankungen verabreicht werden.
Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden untersucht, und die verschiedenen Tests, die ausgeführt wurden, werden weiter unten näher erläutert.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel (1) ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Die Verbindungen der Formel (IV)
EMI3.1
worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, werden also mit einer Verbindung der Formel (V)
EMI3.2
worin Z, R2, R3, n und X die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt.
Diese Umsetzung kann auf herkömmliche Weise ausgeführt werden. In den Fällen, in denen reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV am besten in Form ihres Metallphenolats, wie beispielsweise Alkalimetallphenolat, insbesondere Natriumphenolat, eingesetzt werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel IV bilden kann, beispielsweise ein Alkalialkoholat.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklav ausgeführt, der 5 bis 15 Stunden lang auf 80 bis 100 C erhitzt wird.
Je nach den angewandten Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien fällt das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form seines Säureadditionssalzes an; diese Säureadditionssalze sind in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. So können beispielsweise basische Aminosalze, neutrale oder gemischte Salze erhalten werden, ebenso wie Hemi-, Mino-, Sesqui- oder Polyhydrate.
Die Säureadditionsalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, wobei z. B. basische Mittel, wie Alkaliverbindungen oder entsprechende Ionenaustauscher verwendet werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden solche Säuren bevorzugt, die geeignete, therapeutisch zulässige Salze bilden.
Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon- oder Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon- oder Naphthylsulfonsäuren, oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die genannten oder andere Salze der neuen Verbindungen, beispielsweise Picrate, können zur Reinigung dienen, oder die Verbindungen, die als freie Basen erhalten wurden, werden in die Salze übergeführt, diese Salze werden abgetrennt, und die Basen werden dann aus den Salzen wieder in Freiheit gesetzt. Gemäss der engen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich von dem Obengenannten und den weiter unten erfolgten Ausführungen, dass - falls möglich - das für die freien Verbindungen Genannte auch für die entsprechenden Salze gilt.
So erhaltene Isomerengemische (Racematmischungen) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. mittels Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation.
Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wobei Salze der Verbindungen erhalten werden, die dann getrennt werden, beispielsweise aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit der Diastereomeren, aus denen die Antipoden dann mittels geeigneter Reagenzien wieder freigesetzt werden. Geeignete, anwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen der Weinsäure, Dio-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu solchen Gruppen in den Endprodukten führen, die in erster Linie erwünscht sind, und insbesondere solche, die zu speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.
Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder können - falls sie neu sein sollten - nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, und zwar in Form phar mazeutischer Präparate, die die aktive Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff enthalten.
Demgemäss betreffen Ausdrücke, die die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bezeichnen, gleichgültig ob in allgemeiner Form oder in spezifischer Weise, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze dieser freien Base, wenn sich nicht aus dem Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, beispielsweise in den spezifischen Beispielen, ergibt, dass diese breite Auslegung unzutreffend ist. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise machen die aktiven Substanzen zwischen 0,1 und 99 Gew.-% des Präparats aus, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten, die zur Injektion bestimmt sind, und 2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form von Einheitsdosierungen für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff gemischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, insbesondere Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine und einem Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachse und dergleichen gemischt und dann zu Tabletten verpresst werden. Falls überzogene Tabletten erforderlich sind, können die auf die oben beschriebene Weise hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die zum Beispiel Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthält, überzogen werden.
Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung organischer Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Uberzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um eine leichte Unterscheidungsmöglichkeit zwischen Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Mengen der wirksamen Verbindung zu schaffen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln (perlförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln können die wirksamen Substanzen mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können Granulate der wirksamen Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Einheitsdosierungsformen für rektale Applikation können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die wirksame Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder in Form von Gelatinerektalkapseln, die die wirksame Substanz in Mischung mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise in Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% einer hierin beschriebenen wirksamen Substanz enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol ist. Wahlweise können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Geschmackstoffe, Saccharin sowie Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in Form einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können ausserdem Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zur bequemeren Dosierung in Ampullen mit verschiedenem Wirkstoffgehalt hergestellt werden.
Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Anwendung kann beispielsweise nach der folgenden Methode ausgeführt werden:
Die vorgesehenen festen Substanzen werden gemahlen und/oder bis zu einer bestimmten Teilchengrösse gesiebt.
Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch wirksame Verbindung und gegebenenfalls erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem und gleichmässigem Vermischen mit der Bindemittellösung vermischt und befeuchtet, so dass die Lösung gleichmässig in der Masse verteilt ist, ohne dass irgendwelche Teile zu feucht werden.
Die Menge an Lösungsmittel wird üblicherweise so bemessen, dass die Masse eine Konsistenz erhält, die an nassen Schnee erinnert. Die Befeuchtung der pulverförmigen Mischung mit der Bindemittellösung veranlasst die Teilchen, sich etwas zu Aggregaten zu vereinigen, und der eigentliche Granulierungsprozess wird so ausgeführt, dass die Masse durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von etwa 1 mm gegeben wird.
Die Masse wird dann in dünner Schicht auf einem Tablett ausgebreitet und in einem Trockenschrank getrocknet.
Das Trocknen dauert etwa 10 Stunden und muss sorgfältig nach immer gleichen Bedingungen ausgeführt werden, da der Feuchtigkeitsgrad des Granulats von äusserster Wichtigkeit für das anschliessende Bearbeiten und für das Aussehen der Tabletten ist. Das trocknen kann auch in einem Wirbelschichtverfahren erfolgen. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einem Tablett ausgebreitet, sondern in einen Behälter mit einem mit Öffnungen (oder mit einem Netz) versehenen Boden geschüttet.
Nach dem Trocken wird das Granulat gesiebt, um die gewünschte Teilchengrösse zu erhalten. Unter bestimmten Umständen muss feines Pulver entfernt werden.
Zu dieser sogenannten Endmischung werden Gleitmittel, Mittel zur Verminderung des Anhaftens sowie Mittel zur Erleichterung des Zerfalls der Tabletten gegeben. Nach dieser Vermischung soll die Masse die richtige Zusammensetzung für das Tablettieren haben.
Die gereinigte Tablettenpressmaschine weist einen bestimmten Satz Stempel und Formen auf; die geeignete Einstellung für das Tablettengewicht und den Kompressionsdruck wird vorher getestet. Das Gewicht der Tablette ist bestimmend für die Grösse der Dosis in jeder Tablette und wird an Hand der Menge an wirksamer Substanz im Granulat ermittelt. Der Kompressionsdruck beeinflusst die Grösse jeder Tablette, ihre Festigkeit und ihre Zerfalleigenschaften in Wasser. Was insbesondere die beiden letztgenannten Eigenschaften anbetrifft, ist die Wahl des geeigneten Kompressionsdrucks (0,5 bis 5 Tonnen) in geisser Weise ein Kompromiss. Wenn die richtige Einstellung erzielt ist, beginnt die Herstellung der Tabletten, die mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten pro Stunde durchgeführt wird. Das Pressen der Tabletten dauert je nach der Grösse der Charge unterschiedliche Zeiten.
Die Tabletten werden in einer speziellen Apparatur von anhaftendem Pulver befreit und dann in dichten Verpackungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.
Viele Tabletten, insbesondere solche, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, dass sie mit einer Schicht Zucker oder irgendwelchen anderen Überzügen versehen werden.
Die Tabletten werden üblicherweise mit Maschinen mit elektronischer Zählvorrichtung verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungsarten bestehen aus Glas oder Plastikfläschchen, es können jedoch auch Schachteln, Röhrchen oder speziell angepasste Verpackungen verwendet werden.
Die tägliche Dosis an wirksamer Substanz schwankt je nach der Art der Verabreichung; als allgemeine Regel kann jedoch gelten, dass 100 bis 400 mg/pro Tag an wirksamer Substanz bei peroraler Verabreichung angemessen sind.
Im folgenden wird anhand des folgenden Beispiels die Erfindung näher erläutert. Temperaturangaben erfolgen in "C.
Beispiel
2,4 g Natrium wurden in 100 ml Äthanol gelöst, woraufhin 10,8 g o-Methylphenol und dann 22,9 g 1-[2-(4-Methoxymethoxy)-phenoxyäthylamino]-3-chlorpropanol-2 zugegeben wurden. Die Mischung wurde 10 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad in einem Autoklav erhitzt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedämpft. Der Rückstand wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur mit 2 n Salzsäure behandelt und mit Äther extrahiert, woraufhin die wässrige Phase mit Ammoniak alkalisch gemacht wurde und dann mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Erhaltene wurde in das Hydrochlorid übergeführt und isoliert; F. = 150 C.
Die B-rezeptorblockierenden Mittel der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften getestet. Dabei wurden sämtliche Verbindungen an anästhetisierten Katzen (männlich und weiblich, Gewicht 2,5 bis 3,5 kg) getestet, die etwa 16 Stunden vor den Versuchen mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht; intramuskulär verabreicht) vorbehandelt worden waren. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathetische Steuerung des Herzrhythmus und des Tonus des vaskulären glatten Muskels zu eliminieren. Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht; intraperitoneal verabreicht) anästhetisiert und künstlich mit Zimmerluft beatmet.
Es wurde eine bilaterale Vagotomie im Nacken durchgeführt. Der Blutdruck wurde mittels einer Kanüle in der Carotisarterie bestimmt, und der Herzrhythmus wurde mit einem Cardiotachometer registriert, der durch das Elektrocardiogramm (ECG) getriggert wurde. Die Intrinsic-ss-mimetic Aktivität auf das Herz wurde als erhöhter Herzrhythmus nach der Verabreichung der Wirksubstanz erkannt. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch gesteigerter Dosis verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden als Dosis/Wirkung-Kurven aufgetragen; aus diesen Kurven wurden Affinitätswerte (EDso) bestimmt. Am Ende eines jeden Versuchs wurden hohe Dosen an Isoprenalin gegeben, um die maximale Herzrhythmuswirkung zu erhalten.
Die Verbindungen wurden auch an Hunden, die bei Bewusstsein waren, getestet. Beagles wurden so trainiert, dass sie ruhig lagen und in eine aufrechte Stellung gebracht werden konnten, indem ihre Vorderfüsse 2 Minuten lang auf einen Tisch gelegt wurden. Der arterielle Blutdruck wurde über einen Blutdruckübertrager registriert, der den Hunden in Höhe des Herzens angelegt wurde. Der Herzschlag wurde durch das ECG getriggert. Sämtliche Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse zu vermeiden. Vor und 15 bis 75 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wurden Aufzeichnungen gemacht, zuerst 2 Minuten lang in Rückenlage und dann 2 Minuten lang in aufgerichteter Stellung. Die Testverbindungen wurden mit 2 Stunden Zwischenraum in steigenden Dosen verabreicht.
pA2 wurde auch an Ratten gemessen. pA2 ist-log der Konzentration eines Antagonisten, der bewirkt, dass die Dosis an Noradrenalin verdoppelt werden muss, um die gleiche Noradrenalinwirkung zu erzielen, die man ohne den Antagonisten erzielen würde, oder pA2 = log (dr-1) - log (Antagonist)
ED50 dr die dosis ratio ist = ED50 Noradrenalin (Antagonist) worin dr die dosis ratio ist = ED50 Noradrenalin (Vergleich)
ED50 Noradrenalin (Vergleich) (= Verhältnis der wirksamen Dosen) wobei alle Konzentrationen in Mol/l angegeben sind. pA2 ist demgemäss ein Mass für die a-Rezeptorwirkung, wobei höhere pA2-Werte eine höhere a-Wirkung anzeigen.
Die Versuche zeigen, dass die untersuchten Verbindungen wirksame ss-Rezeptor-Antagonisten sind, die cardioselektiv mit oder ohne Intrinsic-ss-mimetic-Aktivität wirken.
Die Die Verbindungen verringern ausserdem den Blutdruck von bei Bewusstsein befindlichen Hunden erheblich. Die ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung an bei Bewusstsein befindlichen Hunden der erfindungsgemässen neuen Verbindungen hängt von einer gefässerweiternden Wirkung in Kombination mit ss-Rezeptor-Blockade des Herzens ab. Die in den oben beschriebenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind unten in Tabelle I angegeben.
EMI6.1
Tabelle I
EMI6.2
<tb> R' <SEP> R2 <SEP> Reserpinierte <SEP> Katze <SEP> pA2
<tb> <SEP> ss-Blockade <SEP> von <SEP> P-Blockade <SEP> von <SEP> Intrinsische <SEP> Aktivität
<tb> <SEP> Isoprenalin <SEP> Isoprenalin <SEP> A <SEP> Schläge/ <SEP> % <SEP> von
<tb> <SEP> Pulsfrequenz <SEP> peripherer <SEP> min <SEP> Isoprenalin
<tb> <SEP> Widerstand
<tb> <SEP> ED50 <SEP> limol/kg <SEP> EDso <SEP> mol/kg
<tb> <SEP> ¯ <SEP> N <SEP> ) <SEP> 4-OH <SEP> 0,25 <SEP> 1,0 <SEP> 13 <SEP> 18
<tb> <SEP> 4-OH <SEP> 0,25 <SEP> 1,0 <SEP> 13 <SEP> 18
<tb> -CN <SEP> 4-OCH3 <SEP> 0,22 <SEP> 2,7 <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 6,4
<tb> OCH2CONHC2H4OCH3 <SEP> 4-OH <SEP> 0,05 <SEP> 1,8 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5,5
<tb> <SEP> 2-OH <SEP> 1,7 <SEP> 17 <SEP> 35 <SEP> 39 <SEP> 6,5
<tb> 3-OCH3,
<SEP> 4-OH <SEP> 0,3 <SEP> 3,4 <SEP> 17 <SEP> 27 <SEP> 6,8
<tb> -CN <SEP> 3,5-diOCH3 <SEP> 2,9 <SEP> 11 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 6,5
<tb> H3 <SEP> 3,4-diOCH3 <SEP> 1,5 <SEP> 5,8 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 6,0
<tb> H3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> 4,5 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 7,0
<tb> H3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 0,5 <SEP> 8,2 <SEP> 17 <SEP> 22 <SEP> 5,8
<tb> H3 <SEP> 4-OCH2CH2OCH3 <SEP> 0,6 <SEP> 10,3 <SEP> 25 <SEP> 29 <SEP> 5,8
<tb> H3 <SEP> 4-CN <SEP> 1,6 <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 5,9
<tb> H3 <SEP> 4-C2H5 <SEP> 7,9 <SEP> > 68 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 5,6
<tb> Wn <SEP> 4-OH <SEP> 0,08 <SEP> 5,5 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 63
<tb> H3 <SEP> 2-OH <SEP> 0,6 <SEP> 17 <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> 6,0
<tb>
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
13) 3- [2- (3-Bromo-4-hydroxyphenoxy) ethylamino] - 1-0-methoxyphenoxypropanol-2, 14) 3- [2- (3-hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy) ethylamino] - I -o-cyanophenoxypropanol-2, 15) 3- [2- (3,4-dihydroxyphenylthio) ethylamino] -lo-cyano-phenoxypropanol-2, 16) 3- [2- (4-hydroxyphenoxy ) -propylamino3-1-o-methyl-phenoxypropanol-2, 17) 3- [2- (2-chloro-4-hydroxyphenylthio) -ethylamino3-1-o-allyloxyphenoxypropanol-2, 18) 3- [ 2- (4-methoxyphenoxy) ethylamino] - 1 -o-cyanophen-oxy-propanol-2, 19) 3- [2- (2-hydroxyphenoxy) -ethylamino] - 1 -o-cyanophen-oxy-propanol-2 , 20) 3- [2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy3-ethylamino3-1-o-cyanophenoxypropanol-2,
21) 3- [2- (3,5-dimethoxyphenoxy) ethylamino] -1-o-cyano phenoxy-propanol-2,22) 3- [2- (4-hydroxyphenoxy) ethylaminoj-1-o-pyrrolyl- phenoxypropanol-2, 23) 3- [2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino] -1-o-methoxyethylamino-carbonylmethoxyphenoxypropanol-2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The present invention relates to a process for the preparation of new amines which show ss receptor blocking activities.
The new compounds have the formula (I):
EMI2.1
wherein Rl is methyl, ethyl, propyl, methoxy, propargyloxy, cyano, allyloxy, acetyl, cyanomethyl, hydroxymethyl, CH3OC2 H4NHCOCH2 (3-, morpholino, pyrrolidino or pyrrolyl, R2 and R2, which are the same or different, hydrogen, alkoxyalkoxy, alkyl, Cyano, hydroxy, halogen, alkoxy or hydroxymethyl, where R2 and R3 are not simultaneously hydrogen, n is 2, 3 or 4 and X is oxygen or sulfur.
Halogen in the radicals R2 and R3 is preferably chlorine, bromine, iodine or fluorine, chlorine and bromine being particularly preferred.
The alkoxy groups in the radicals R2 and R3 have up to 7 carbon atoms in the alkyl part thereof, preferably up to 4 carbon atoms. Preferred radicals are methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy or butoxy, especially methoxy and ethoxy.
The alkyl groups in the radicals R2 and R3 have up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms; preferred radicals are methyl, ethyl and isopropyl.
The alkoxyalkoxy groups in the radicals R2 and R3 have up to 7 carbon atoms in each alkyl part, preferably up to 4 carbon atoms, preferred groups are methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy or isopropoxymethoxy.
n is the number 2, 3 or 4, preferably the number 2.
X is oxygen or sulfur, with oxygen being preferred.
The radicals R2 and R3 are found in the 2-, 3- or 4-position, they are preferably in positions 3 and 4 to the alkylene side chain on the phenoxy or phenylthio group, R2 preferably being hydrogen and R3 hydroxy, R2 and R3 3,4 -Dimethoxy, R2 and R3 mean 3,4-dichloro, R2 chlorine and R3 hydroxy.
As already mentioned, the compounds have valuable pharmacological properties. For example, they block the ss receptors of the heart, which is shown by determining the antagonism of tachycardia after intravenous injection of 0.5 μg / kg of dIl-isoproterenol sulfate in an anesthetized cat at an intravenous dose of 0.002 to 2 mg / kg becomes. The compounds mentioned also block the vascular ss receptors, which can be determined by determining the antagonism of vasodilation after intravenous injection of 0.5 μg / kg of d / l-isoproterenol sulfate in an anesthetized cat with intravenous injection of 0.002 to 2 mg / kg or more is shown.
The compounds according to the invention also show stimulating properties on ss receptors, i.e. they show intrinsic activity. This property is particularly pronounced in vascular ss receptors that cause dilation of the peripheral vessels.
The new compounds can be used to treat arrhythmias, angina pectoris and hypertension.
Peripheral vasodilation is particularly valuable in the last two indications mentioned. The compounds according to the invention can also be used as intermediates for the production of other valuable pharmaceutical compounds.
Preferred compounds produced according to the invention are the following: 3- [2- (1-hydroxyphenoxy) ethylamino] -1-o-methylphenoxy propanol-2; 3- [2- (4-Hydroxyphenoxy) ethylamino] -1-o-ethylphenoxy propanol-2; 3- [2- (4-Hydroxyphenoxy3-ethylamino3-1-o-propylphenoxypropanol-2; 3- [2- (4-Hydroxyphenoxy) -ethylamino] -1-o-propargyloxyphenoxypropanol-2; 3- [ 2- (4-Hydroxyphenoxy) ethylaminoj-1-o-cyanophenoxy propanol-2; 3- [2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino] -1-o-allyloxyphenoxy propanol-2; 3- [2- (4th -Hydroxyphenoxy) ethylamino] -l -o-cyanomethylphenoxypropanol-2; 3- [2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino] -1 -o-acetylphenoxy propanol-2;
; 3- [2- (4-Hydroxyphenylthio) ethylaminoj-1-o-cyanophenoxy propanol-2; 3- [2- (4-hydroxyphenylthio) ethylamino] -1-o-methylphenoxy propanol-2; 3- [2- (3-bromo-4-hydroxyphenoxy) ethylamino] o-methoxyphenoxypropanol-2; 3- [2- (3-hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy) ethylamino] - 1 o-cyanophenoxypropanol-2; 3- [2- (3,4-dihydroxyphenylthio) ethylaminoj-1-o-cyano phenoxypropanol-2; 3- [3- (4-Hydroxyphenoxy) propylamino] -1-o-methylphen oxypropanol-2; 3- [2- (2-chloro-4-hydroxyphenylthio) ethylamino] -1-o-allyl oxyphenoxypropanol-2; 3- [2- (4-methoxyphenoxy) ethylamino] o-cyanophenoxy propanol-2;
3- [2- (2-hydroxyphenoxy) ethylamino] - I -o-cyanophenoxypropanol-2; 3- [2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy) ethylaminoj-1-o-cyanophenoxypropanol-2; 3- [2- (3,5-dimethoxyphenoxy) ethylaminoj-1-o-cyanophen-oxypropanol-2; 3- [2- (4-Hydroxyphenoxy) ethylamino] -1-o-pyrrolylphenoxy propanol-2; 3- [2- (4-Hydroxyphenoxy) ethylamino] -1-o-methoxyethyl-aminocarbonylmethoxyphenoxypropanol-2.
The compounds according to the invention are converted into the pharmaceutically acceptable salts by means of salt-forming acids. Such acids are, for example, hydrohalic acids, sulfuric, phosphoric, nitric and perchloric acids, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, preferably formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple. , Wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicyl, p-aminosalicyl, embon, methane sulfones -, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, ethylene sulfone, halogenobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthylsulfonic or sulfanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.
The new substances can be administered orally or parenterally for acute and chronic treatment of the above-mentioned cardiovascular diseases.
The biological effects of the new compounds were examined and the various tests that were carried out are explained in more detail below.
The process according to the invention for the preparation of new amines of the formula (1) is characterized in the preceding patent claim 1.
The compounds of formula (IV)
EMI3.1
in which R 1 has the meaning given above, are therefore mixed with a compound of the formula (V)
EMI3.2
wherein Z, R2, R3, n and X have the meanings given in claim 1, implemented.
This implementation can be carried out in a conventional manner. In cases where reactive esters are used as the starting material, the compound of formula IV can best be used in the form of its metal phenolate, such as, for example, alkali metal phenolate, in particular sodium phenolate, or one works in the presence of an acid binding agent, preferably a condensing agent, which Salt of the compound of formula IV can form, for example an alkali alcoholate.
This reaction is preferably carried out in an alkanol having 1 to 3 carbon atoms in an autoclave which is heated to 80 to 100 ° C. for 5 to 15 hours.
Depending on the process conditions used and the starting materials, the end product is obtained either in free form or in the form of its acid addition salt; these acid addition salts are included within the scope of the present invention. For example, basic amino salts, neutral or mixed salts can be obtained, as can hemi, mino-, sesqui or polyhydrates.
The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, z. B. basic agents such as alkali compounds or corresponding ion exchangers can be used. On the other hand, free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. In the production of acid addition salts, preference is given to those acids which form suitable, therapeutically permissible salts.
Such acids are, for example, hydrohalic acids, sulfuric, phosphoric, nitric, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, for example formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple, Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic, p-aminosalicylic or embonic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic -, Hydroxy ethanesulfonic or ethylenesulfonic acids, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic or naphthylsulfonic acids, or sulfanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Said or other salts of the new compounds, for example picrates, can be used for purification, or the compounds which have been obtained as free bases are converted into the salts, these salts are separated off and the bases are then freed from the salts again set. In view of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, it is understood from the above and the statements made below that, if possible, what is said for the free compounds also applies to the corresponding salts.
Isomer mixtures (racemate mixtures) thus obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates, depending on the physico-chemical differences of the components, e.g. B. by means of chromatography and / or fractional crystallization.
The racemates obtained can be separated by methods known per se, e.g. B. by recrystallization from an optically active solvent, by means of microorganisms or by reaction with optically active acids, salts of the compounds being obtained, which are then separated, for example due to the different solubility of the diastereomers, from which the antipodes are then released again by means of suitable reagents will. Suitable, applicable optically active acids are, for example, the L and D forms of tartaric acid, di-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. The more active part of the two antipodes is preferably isolated.
Preference is given to using those starting materials which lead to those groups in the end products which are primarily desired, and in particular those which lead to specifically described and preferred end products.
The starting materials are either known or, if they are new, can be prepared by processes known per se.
In clinical use, the compounds obtainable according to the invention are normally administered orally, rectally or by injection, in the form of pharmaceutical preparations which contain the active compound either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt, preferably the hydrochloride, lactate, acetate, Sulfamate, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
Accordingly, terms that refer to the new compounds obtainable according to the invention, whether in general form or in a specific manner, relate to both the free amine base and the acid addition salts of this free base, if not clear from the context in which these terms are used, for example in the specific examples shows that this broad interpretation is incorrect. The carrier can be a solid, semi-solid or liquid diluent or a capsule. The active substances usually make up between 0.1 and 99% by weight of the preparation, preferably 0.5 to 20% by weight in the case of preparations which are intended for injection and 2 to 50% by weight in the case of preparations which are are suitable for oral administration.
For the preparation of pharmaceutical preparations which contain a compound according to the invention in the form of unit doses for oral administration, the selected compound can be mixed with a solid, powdery carrier, for example with lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, in particular potato starch, corn starch or Amylopectin, cellulose derivatives or gelatin and a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol waxes and the like are mixed and then pressed into tablets. If coated tablets are required, the cores prepared in the manner described above can be coated with a concentrated sugar solution containing, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like.
The tablets can optionally be coated with a varnish dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of organic solvents. Dyes can be added to these coatings in order to make it easy to distinguish between tablets with different active ingredients or different amounts of the active compound.
For the production of soft gelatin capsules (pearl-shaped, closed capsules), which consist of gelatin and, for example, glycerol, or for the production of similar closed capsules, the active substances can be mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain granules of the active substance in combination with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin.
Unit dosage forms for rectal administration can be made in the form of suppositories containing the active substance in admixture with a neutral fat base, or in the form of gelatin rectal capsules containing the active ingredient in admixture with a vegetable oil or paraffin oil.
Liquid preparations for oral administration can be prepared in the form of syrups or suspensions, for example in the form of solutions which contain about 0.2 to about 20% by weight of an active substance described herein, the remainder being sugar and a mixture of ethanol, Is water, glycerin and propylene glycol. Such liquid preparations can optionally contain colorants, flavorings, saccharin and carboxymethyl cellulose as thickeners.
Solutions for parenteral administration by injection can be prepared in the form of an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active substance, preferably in a concentration of about 0.5 to about 10% by weight. These solutions can also contain stabilizing agents and / or buffering agents and can be prepared for ampoules with different active ingredients for more convenient dosing.
Pharmaceutical tablets for oral use can be produced, for example, by the following method:
The intended solid substances are ground and / or sieved to a certain particle size.
The binder is homogenized and suspended in a certain amount of solvent. The therapeutically active compound and any auxiliary agents required are mixed and moistened with continuous and uniform mixing with the binder solution, so that the solution is uniformly distributed in the mass without any parts becoming too moist.
The amount of solvent is usually measured so that the mass has a consistency that is reminiscent of wet snow. Moistening the powdered mixture with the binder solution causes the particles to aggregate somewhat, and the actual granulation process is carried out by passing the mass through a stainless steel screen with a mesh size of about 1 mm.
The mass is then spread in a thin layer on a tray and dried in a drying cabinet.
Drying takes about 10 hours and must be carried out carefully under the same conditions, since the degree of moisture in the granules is extremely important for the subsequent processing and for the appearance of the tablets. Drying can also be done in a fluidized bed process. In this case, the mass is not spread on a tray, but poured into a container with a bottom provided with openings (or with a net).
After drying, the granules are sieved to obtain the desired particle size. In certain circumstances, fine powder must be removed.
Lubricants, agents to reduce sticking and agents to facilitate disintegration of the tablets are added to this so-called final mixture. After this mixing, the mass should have the right composition for tableting.
The cleaned tablet press machine has a certain set of stamps and shapes; the appropriate setting for tablet weight and compression pressure is tested beforehand. The weight of the tablet determines the size of the dose in each tablet and is determined on the basis of the amount of active substance in the granules. The compression pressure influences the size of each tablet, its strength and its disintegration properties in water. As far as the latter two properties in particular are concerned, the choice of the suitable compression pressure (0.5 to 5 tons) is in a way a compromise. When the correct setting is achieved, the tablets are produced, which is carried out at a rate of 20,000 to 200,000 tablets per hour. The pressing of the tablets takes different times depending on the size of the batch.
Adhesive powder is removed from the tablets in a special apparatus and then stored in tight packaging until they are delivered.
Many tablets, especially those that are rough or bitter, are coated. This means that they are coated with a layer of sugar or any other coating.
The tablets are usually packed with machines with an electronic counter. The different types of packaging consist of glass or plastic bottles, but boxes, tubes or specially adapted packaging can also be used.
The daily dose of active substance varies depending on the mode of administration; however, as a general rule, 100 to 400 mg / day of effective substance is appropriate when administered orally.
The invention is explained in more detail below with the aid of the following example. Temperatures are given in "C.
example
2.4 g of sodium was dissolved in 100 ml of ethanol, whereupon 10.8 g of o-methylphenol and then 22.9 g of 1- [2- (4-methoxymethoxy) phenoxyethylamino] -3-chloropropanol-2 were added. The mixture was heated on a boiling water bath in an autoclave for 10 hours. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was treated with 2N hydrochloric acid at room temperature for 1 hour and extracted with ether, whereupon the aqueous phase was made alkaline with ammonia and then extracted with ether. The ethereal phase was dried over anhydrous magnesium sulfate; the obtained was converted into the hydrochloride and isolated; F. = 150 C.
The B receptor blocking agents of the present invention were tested for their biological properties. All compounds were tested on anesthetized cats (male and female, weight 2.5 to 3.5 kg), which had been pretreated with reserpine (5 mg / kg body weight; administered intramuscularly) approximately 16 hours before the experiments. The animals were pretreated with reserpine to eliminate endogenous sympathetic control of cardiac rhythm and vascular smooth muscle tone. The cats were anesthetized with pentobarbital (30 mg / kg body weight; administered intraperitoneally) and artificially ventilated with room air.
A bilateral vagotomy was performed on the neck. Blood pressure was measured using a cannula in the carotid artery and the heart rhythm was recorded using a cardiotachometer triggered by the electrocardiogram (ECG). The intrinsic-ss-mimetic activity on the heart was recognized as an increased heart rhythm after the administration of the active substance. The test compounds were administered intravenously in a logarithmically increased dose. The values obtained were plotted as dose / effect curves; affinity values (ED 50) were determined from these curves. At the end of each trial, high doses of isoprenaline were given to get the maximum cardiac rhythm effect.
The compounds were also tested on conscious dogs. Beagles were trained so that they lay still and could be brought upright by placing their front feet on a table for 2 minutes. The arterial blood pressure was recorded via a blood pressure transmitter, which was applied to the dogs at the level of the heart. The heartbeat was triggered by the ECG. All dogs were pretreated with methylscopolamine to avoid vagus effects. Recordings were made before and 15 to 75 minutes after administration of the test compound, first in the supine position for 2 minutes and then in the upright position for 2 minutes. The test compounds were administered in increasing doses with a 2 hour interval.
pA2 was also measured in rats. pA2 is log of the concentration of an antagonist that causes the dose of noradrenaline to be doubled to achieve the same noradrenaline effect that one would achieve without the antagonist, or pA2 = log (dr-1) - log (antagonist)
ED50 dr the dose ratio = ED50 noradrenaline (antagonist) where dr the dose ratio = ED50 noradrenaline (comparison)
ED50 noradrenaline (comparison) (= ratio of the effective doses) with all concentrations given in mol / l. Accordingly, pA2 is a measure of the a receptor action, with higher pA2 values indicating a higher a action.
The experiments show that the compounds investigated are effective ss receptor antagonists which act cardioselectively with or without intrinsic ss mimetic activity.
The compounds also significantly reduce the blood pressure of conscious dogs. The pronounced hypotensive effect in conscious dogs of the novel compounds according to the invention depends on a vasodilatory effect in combination with ss-receptor blockade of the heart. The results obtained in the tests described above are given in Table I below.
EMI6.1
Table I
EMI6.2
<tb> R '<SEP> R2 <SEP> Reserpined <SEP> cat <SEP> pA2
<tb> <SEP> ss blockade <SEP> from <SEP> P blockade <SEP> from <SEP> intrinsic <SEP> activity
<tb> <SEP> isoprenaline <SEP> isoprenaline <SEP> A <SEP> beats / <SEP>% <SEP> from
<tb> <SEP> pulse rate <SEP> peripheral <SEP> min <SEP> isoprenaline
<tb> <SEP> resistance
<tb> <SEP> ED50 <SEP> limol / kg <SEP> EDso <SEP> mol / kg
<tb> <SEP> ¯ <SEP> N <SEP>) <SEP> 4-OH <SEP> 0.25 <SEP> 1.0 <SEP> 13 <SEP> 18
<tb> <SEP> 4-OH <SEP> 0.25 <SEP> 1.0 <SEP> 13 <SEP> 18
<tb> -CN <SEP> 4-OCH3 <SEP> 0.22 <SEP> 2.7 <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 6.4
<tb> OCH2CONHC2H4OCH3 <SEP> 4-OH <SEP> 0.05 <SEP> 1.8 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5.5
<tb> <SEP> 2-OH <SEP> 1.7 <SEP> 17 <SEP> 35 <SEP> 39 <SEP> 6.5
<tb> 3-OCH3,
<SEP> 4-OH <SEP> 0.3 <SEP> 3.4 <SEP> 17 <SEP> 27 <SEP> 6.8
<tb> -CN <SEP> 3.5-diOCH3 <SEP> 2.9 <SEP> 11 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 6.5
<tb> H3 <SEP> 3,4-diOCH3 <SEP> 1,5 <SEP> 5.8 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 6.0
<tb> H3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> 4.5 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 7.0
<tb> H3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 0.5 <SEP> 8.2 <SEP> 17 <SEP> 22 <SEP> 5.8
<tb> H3 <SEP> 4-OCH2CH2OCH3 <SEP> 0.6 <SEP> 10.3 <SEP> 25 <SEP> 29 <SEP> 5.8
<tb> H3 <SEP> 4-CN <SEP> 1.6 <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 5.9
<tb> H3 <SEP> 4-C2H5 <SEP> 7.9 <SEP>> 68 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 5.6
<tb> Wn <SEP> 4-OH <SEP> 0.08 <SEP> 5.5 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 63
<tb> H3 <SEP> 2-OH <SEP> 0.6 <SEP> 17 <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> 6.0
<tb>