DD144667A5 - Verfahren zur herstellung von 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeurediestern - Google Patents

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DD144667A5
DD144667A5 DD79213967A DD21396779A DD144667A5 DD 144667 A5 DD144667 A5 DD 144667A5 DD 79213967 A DD79213967 A DD 79213967A DD 21396779 A DD21396779 A DD 21396779A DD 144667 A5 DD144667 A5 DD 144667A5
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DD79213967A
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Peder B Berntsson
Stig A I Carlsson
Jan Oe Gaarder
Bengt R Ljung
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Haessle Ab
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediestern, die für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin für therapeutische Zwecke zu Präparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden 2,6~Dimethyl-4~phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel, worin r1 eine der Gruppen -CI-I3, C,Hs, -CH2CH2OCH3, -CH2-CH2OC2H5

Description

213 96
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 2,6-Diinethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäurediester können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antihypertensiv wirkenden Präparaten verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen Formel
H3COOC
COOCH.
worin R eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe in 2- oder 3-Stellung bedeutet, besitzen bekanntermaßen eine cerebral gefäßerweiternde Wirkung, eine Wirkung gegen Angina pectoris oder eine Blutdruck senkende Wirkung.
Mittel, die die glatte Gefäßmuskulatur entspannen, können für die Behandlung von Arterienhypertensionen verwendet werden, da solche Patienten an erhöhtem peripheren Widerstand gegen Blutdurchfluß leiden. Verbindungen, die die Aktivität der glatten Gefäßmuskulatur stören, wurden seit mehreren Jahren klinisch verwendet. Ihre Brauchbarkeit war jedoch oftmals infolge unzureichender Wirksamkeit und/oder wegen nachteiliger Wirkungen begrenzt. Nebenwirkungen (außerhalb des Herzgefäßsystems) waren oftmals mit Eigenschaften des Mittels verbunden, die für den die glatte Muskulatur entspannenden Effekt nicht relevant waren. Manchmal zeigten die gefäßerweiternden Mittel auch eine negative Wirkung auf die Kontraktilität des
-a- 2139
Herzens.
Es ist ersichtlich, daß die Entwicklung spezifischer Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur, welche keine nachteiligen Effekte haben, einen therapeutischen Vorteil bei arteriellen Hypertensionen und für die Behandlung ischämischer Herzerkrankungen und des akut gestörten Herzens bieten kann. Außerdem können solche Mittel auch brauchbar bei der Behandlung anderer Bedingungen mit übermäßiger Aktivierung glatter Muskulatur vom visceralen Typ sein.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit Blutdruck senkender Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer antihypertensiver Verbindungen, die den Blutdruck in den peripheren Blutgefäßen in geringeren Dosen als den Blutdruck in den Herzgefäßen durch selektive Erweiterung peripherer Blutgefäße senken und dabei möglichst geringe unerwünschte Nebenwirkungen haben. Diese Verbindungen sind 2,6-Dimsthyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel I
-A-
H COOR2
R1OOC
H3C
worin R eine der Gruppen -CH3,-C3H5, -CH2CH2OCH3,-CH2CH oder -(CH2CH2O)2CH3 und R2 eine der Gruppen -C3H5, -CH(CH3J2, -C(CH3J3, -CH(CH3)C2H5, -CH2CH2OCH(CH3)2,-CH(CH3)CH2OCH3, -C(CH3J2CH2OCH3,-CH2C=CH oder -CH2C(CH3)=CH2, wobei R1 und R2 untereinander nicht gleich sind, R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet und R ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet.
Diese Verbindungen besitzen überraschenderweise eins spezifische muskelentspannende Wirkung auf das periphere Blutgefäßsystem, wobei die Verbindungen keine nachteiligen Wirkungen haben.
Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Formel I sind folgende:
1) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester,
2) 2,6-Dimethy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-
- 2139
-dicarbonsäure-S-äthylester-S-(2-msthoxyäthy!ester),
3) 2,6-Diir.sthyl-4- (2, 3-dichlorphenyl)-1^-dihydropyridine, 5 -dicarbonsSure-3-methylestsr-5-isopropylester,
4) 2,6-Dimethy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-S-methylester-S-(1-methylpropylester),
5) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methy1-5-tertxarbutylester,
6) 2/6-Dimsthyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-msthylester-5-(2-methoxy-1-methylathy1-
ester),
7) 2,6-Dimathyl-4-(2-methoxy-3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester,
8) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyäthyl)-ester-5-isopropylestar,
9) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarborisäure-3-(2-äthoxyäthyl)-ester-5-äthylester,
10) 2,6-Dimsthyl-4-(2,3-UiChIOrPhSnVl)-I,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäurs-3-/J2- (2-methoxyäthoxy) -äthyl/ester-S-isopropylestsr.
11) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-msthylester-S-(2-isopropyloxyäthyl) -ester,
12) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3, S-dicarbonsäure-S-inethylester-S- (2-methoxy-1,1-dimethylathy1)-ester,
13) 2,6-Dimethy1-4- (2, 3-dichlorphenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-methylester-S-(2-äthoxyäthyl) *-estsr,
14) 2,6-Diniethyl-4- (2 , 3-dichlorphanyl) -1 , 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxy)-äthylester-5-propargyl- ester,
15) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1/4-dihydropyridin~ 3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(2-methyl)-allylester,
16) 2,6-Dimethyl-4-(2-methoxy-3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropyl- ester,
17) 2,6-Dimethyl-4-(2-methoxy-3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-(2-methoxyäthyl)-ester-5-äthylester,
18) 2,6-Dimethyl-4-(2-methoxy-3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3, S-dicarborxsäure-S-(2-methoxyäthyl)-ester-5-isopropylester,
19) 2,6-Dimethyl-4-(2-chlor-3-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(1-methyl)-n-propylester,
20) 2,6-Dimethyl-4-(2-chlor-3-methoxyphenyl)-1,4-dihydro-
pyridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester
21) 2,6-Dimethyl-4-(2-chlor-3-methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester,
22) 2,6-Dimethyl-4-(2-chlor-3-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester.
Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden.
Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet. Die durchgeführten verschiedenen Tests sind nachfolgend gezeigt und erklärt.
Die neuen Verbindungen werden nach den folgenden Methoden erhalten.
a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha
(Ha)
12 4
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa
NH.
CH-
.0
^
(lila)
OR
worin R die obige Bedeutung hat,.unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt oder
a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb
CH
H3CC-C-CDR'
(Hb)
I I
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb
2139 67
NH2 -O
^TC = CH-C '3
(IIIb)
OR
worin R die obige Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt oder
b ) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
3 4 worin R und R die obige Bedeutung haben, wird mit den Verbindungen der Formeln Va und HIa
NH.
ChL
- CH2- C
OR
-OR'
:C--CH-c:
CVa)
(HIa]
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt oder
b ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV, worin R und R die obige Bedeutung haben, wird mit den Verbindungen der Formeln Vb und VIb
CH
(Vb)
NH. CH.
-C = CH-C
-OR"
.0
(VIb)
12
worin R und R die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt oder
1
c ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, worin R , R und R die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIa
C-CH2-C
(VIa)
CH.
OR'
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt oder
2 2
c ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb, worin R , R
4 und R die obige Bedeutung haben, wild mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIb
(VIb)
OR'
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt oder
d) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV, worin R und R die obige Bedeutung haben, wird mit den Verbin-
1 0
düngen der obigen FormeIn.Va und Vb, worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt.
Die Erfindung betrifft auch eine Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner Verbindung ausgeht, die als ein Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhalten wurde, und bei der man die fehlende Verfahrensstufe durchführt, oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei der eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.
Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch — chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie mit Hilfe der Chromatographie
- 12 - A und/oder der fraktionierten Kristallisation.
Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikro-Organismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie beispielsweise mit Hilfe der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereomeren Salze, aus welchen die Antipoden durch Einwirkung eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Geeignet brauchbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Form von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Zweckmäßig werden zur Durchführung der Reaktionen nach der Erfindung solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu Gruppen von vorzugsweise erwünschten Endprodukten und besonders zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach ansicht bekannten Verfahren erhalten werden.
Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach . der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches die aktive Komponente als freie Base in Verbindung mit einem pharma-
- 13 - χ 1 39'67.
zeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.
So meint die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hier die freie Aminb ase, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Begleittext, worin solche Ausdrücke vorkommen, wie in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht verträglich ist.
Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gew.-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gew.-% in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.-% in Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten,in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, CeI-lulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnssiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der oben hergestellte Kern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummiarabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann.
Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Diesem überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung zu unterscheiden. '
Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln)., die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit,
' Mannit, Stärke (beispielsweise Kartoffelstärke, Getreidsstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatine-Rektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise
2139 67
als Lösungen, die etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der beschriebenen aktiven Substanz, Glycerin und Propylenglykol enthalten. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmacksverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Die Herstellung von pharmazeutischen Tabletten für perorale { j Verwendung erfolgt gemäß der nachfolgenden Methode:
Die enthaltenen festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird in einer bestimmten Lösungsmittelmenge homogenisiert und suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsstoffe werden unter kontinuierlichem und konstantem Mischenmit der Bindemittellösung vermischt und so befeuchtet,daß die Lösung gleichförmig in.der Masse ohne Überfeuchtung ir-* gendwelcher Teileverteilt wird. Die Lösungsmittelmenge ist gewöhnlich so, daß die Masse eine Konsistenz erhält, welche an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittallösung bewirkt, daß die Teilchen leicht zu Aggregaten aneinanderhaften, und das wirkliche Granulierverfahren wird in solcher Weise durchgeführt, daß die Masse durch ein Sieb in dar Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einen Boden gelegt, um in einer Trockenkammer getrocknet zu werden. Dieses Trocknen erfolgt während 10 Stunden und muß sorgfältig
standardisiert werden, da der Feuchtigkeitsgrad des Granulates von äußerster Wichtigkeit für das folgende Verfahren und für die Merkmale der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht kann möglicherweise erfolgen. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einen Boden gelegt, sondern in einen Behälter mit einem Netzbodan geschüttet.
Nach der Trockenstufe werden die Granalien derart gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.
Zu dem sogenannten Endgemisch werden zerlegende Antirsibungsmittel und Antihaftmittel zugesetzt. Nach diesem Zumischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.
Die gereinigte Tablettiermaschine wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Mundstücken versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosierung in jeder Tablette und wird errechnet ausgehend von der Menge an therapeutischem Mittel in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften stellt die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 Tonnen) etwas von einem Kompromiß dar. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, wird mit der
13967
Herstellung von Tabletten begonnen und mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200000 Tabletten je Stunde durchgeführt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.
Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Packungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.
Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug beschichtet. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder irgendeinem anderen geeigneten
Überzug versehen werden.
Die Tabletten werden gewöhnlich mit Maschinen mit einem elektronischen Zählwerk verpackt. Die unterschiedlichen Typen von Verpackungen bestehen aus Glas- oder Kunststoffan töpfchen, doch auch aus Schachteln, Röhrchen und spezielle
Dosierungen angepaßten Verpackungen.
Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungstype ab, doch läßt'sich als Faustregel sagen, daß sie bei 100 bis 1000 mg/Tag aktiver Substanz bsi peroraler Verabreichung liegt.
Ausführungsbeispiele
1 2 Beispiel 1 (Methode a , a )
Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methy!ester-5-äthy!ester
2,87 g 2,S-Dichlorbenzylidenäthylessigsäuremsthylester und 1,3 g 3-Aminocrotonsäureäthylester wurden in 10 ml Tertiärbutanol gelöst. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 4 Tage stehen, worauf das Tertiärbutanol verdampft und der Rückstand mit einer kleinen Menge Isopropyläther verrührt und gelöst wurde, wobei die Verbindung kristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther wurde eines 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylestar-5-äthylester erhal-' ten. F.=145 0C, Ausbeute 75 %.
Beispiel 2 (Methode b1, b2)
Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-äthylester-S-(2-methoxyäthyl) -ester
4,4 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 3,2 g 3-AminocrotoriSäure.äthylester, 4,0 g Acetylessigsäure-2-methoxyäthylestsr und 25 ml Äthanol wurden über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, wobei die Verbindung kristallisierte. Nach der Filtration erfolgte Umkristallisation aus Äthanol, wobei rainer 2,6-Dimethyl-4-(2,3 -dichlorphenyl) -1,4-dihydropyridiΓ.-3,5-dicarbonsäure-3-äthyl-
13967
ester-5-(2-methoxyäthyl)-ester erhalten wurde. F. = 139 0C, Ausbeute 36 %.
Beispiele 3-22
Die Verbindungen der nachfolgenden Tabelle I wurden gemäß den obigen Beispielen 1 und 2 hergestellt.
TABELLE
Bsp. R1 R2 R3 4 R Hergsst. . F°C Aus
Nr. nach 148 beute
Beisp 123 %
3 -CH3 -CH(CH3)2 Cl Cl 2 156 47
4 -CH3 -CH(CH3)CH2CH3 Cl Cl 1 160 54
5 -CH3 -C(CH3)3 Cl Cl 1 148 32
6 -CH3 -CH(CH3)CH2OCH3 Cl Cl 2 132 44
7 -CH3 -CH2CH3 -OCi I3-Cl 1 118 29
8 -CH0CH0OCH,, -CH(CH3)2 Cl Cl 1 116 31
9 -CH0CH0 Cl Cl 1 110 44
10 -(CH2CH2O)2CH3 -CH(CH-)- Cl Cl 1 120 26
11 -CH- -CH2CH2OCH(CH3), ) cl Cl 1 150 28
12 -CK3 -C(CK3)2CH2OCH3 Cl Cl 1 149 17
13 -CH -CH2CH2OC2K5 Cl Cl 1 152 29
14 -> -C0H OCH, -CH2C=CH Cl Cl 1 141 32
15 -CH3 -CH2C (CH3) =CH2- Cl Cl 1 26
16 -CH(CH3)2 -OCH 3 C1 l 21
17 -C2HAOCH3 -C2H5 -OCH 3 C1 135
18 -C H OCH -CH(CH3)2 -OCH 3 C1 163
19 -CH3 -CH(CH3)C2H5 Cl -OCH3 1 150 11
20 -C2H5 -CH(CH3)2 Cl -OCH3 17
21 -CH3 -C2H5 Cl -CH3 18
22 -CH- "C2H5 Cl -OCH3 1 190-192
1 2
Beispiel 2 3 (Methode c , c )
5,74 g 2,S-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester,
2.6 g Äthylacetoacetat und 2,8 ml konzentriertes NH wurden in 25 ml Tertiärbutanol gelöst. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 5 Tage stehen, v/onach das Tertiärbutanol verdampft und der Rückstand in Isopropyläther gelöst wurde. Nach dem Kühlen kristallisierte die Verbindung,und nach Umkristallisation aus Isopropyläther wurde reiner 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-2,5"dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester erhalten. F. = 145 0C, Ausbeute: 59 %.
Beispiel 24 (Methode d)
10,7 g 2-Brom-3-chlorbenzaldehyd, 6,3 g Äthylacetoacetat,
5.7 g Methylacetoacetat und 5 ml konzentriertes NH wurden in 25 ml Äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, worauf es auf Eiswasser gegossen wurde. Dabei kristallisierte die Verbindung, und nach Umkristallisation aus Äthanol wurde reiner 2,6-Dimethyl-4-(2-brom-3-phlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dlcarbonsäure-3-methylester-5-äthylester erhalten. F. = 159 0C, Ausbeute: 48 %.
Beispiel 25
Ein Sirup, der 2 % (Gewicht pro Volumen) aktiver Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- 213967
2,6-Dimethyl-4-(2,3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
carbonsäure-3-methylester-5-äthylester 2,0 g
Saccharin 0,6 g
Zucker 30,0 g
Glycerin 5,0 g
Geschmacksstoff 0,1 g
Äthanol 96 %ig · 10,0 g
Destilliertes Wasser auf '100,0 ml
Zucker, Saccharin und.die aktive Substanz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von in Äthanol gelösten Geschmacksstoffen zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben.
Die oben genannte aktive Substanz kann durch andere therapeutisch aktive Substanzen nach der Erfindung ersetzt werden.
Beispiel 26
2,6-Dimethyl-4-(2-methoxy-3-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g) Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000} gepreßt, von denen jede 25 mg aktive Substanz enthielt.
Die Tabletten wurden auf dem Markt mit Bruchlinian versehen verkauft, umbeim Zerbrechen eine andere Dosierung als 25 mg oder ein Mehrfaches hiervon zu ergeben.
Beispiel 27
Granalien wurden aus 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-methylester-S-(1-methyl-2-methoxyäthyl)-ester (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit TaI-kum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten gepreßt. Diese Tabletten wurden mit einer 10 %igen alkoholischen Lösung von Shellac überzogen und darauf mit einer wässrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummiarabicum (5 %) , Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen. Nach den ersten fünf überzügen wurden Talkum und Puderzucker für das Bepudern verwendet. Der Grundierüberzug wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
Biologische Tests
Die antihypertensive Wirkung dar Verbindungen wurde an zwei bei Bewußtsein befindlichen, nicht zurückgehaltenen spontar^hypertensiven Arten (SHR) vom Okamotostamm getestet. Die Tiere waren hierauf durch vorherige Einpflanzung von bleibenden
213967
Kathetern in die Bauchaorta über die Oberschankelarteria vorbereitet worden. Der mittlere Arterienblutdruck (MABP) und die Herzgeschwindigkeit wurden kontinuierlich abgelesen. Nach einer 2stündigen Kontrollperiode wurde die zu untersuchende Verbindung durch orale Intubation mit 2stündigen Intervallen verabreicht, wobei die Verbindung in Methocellösung (5 mk/kg Körpergewicht) suspendiert war. Die kumulierten Dosen waren 1,5 und 25 ,uMol je kg Körpergewicht. Das antihypertensive Ansprechen, d. h. die BP-Verminderung, auf jede Dosis wurde als ein Prozentsatz des anfänglichen BP-Kontrollgehaltes ausgedrückt und gegen die Dosis auf einer logarithmischen Skala aufgetragen. Die Dosis, die 20 % BP-Verminderung ergab, wurde dann durch Interpolation bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II gezeigt.
Die Spezifischheit gegen Entspannung der glatten Muskulatur wurde folgendermaßen geprüft: Das isolierte Pfortaderpräparat von Wistarratten wurde in einem Organbad zusammen mit einem mit Schrittmacher versehenen isolierten papillaren Herzmuskelpräparat des gleichen Tiers befestigt. Die integrierte kontrahierende Aktivität der glatten Muskulatur der Pfortader und die Spitzenkraftamplitude des kapillaren Herzmuskelpräparates wurden aufgezeichnet. Die betreffenden Aktivitäten während einer 30minütigen Kontrollperiode wurden als 100 % angenoinmen, und die unter dem Einfluß eines zu untersuchenden . Mittels folgenden. Aktivitäten wurden als ein Prozentsatz der ersteren ausgedrückt. Das Mittel wurde in lOminütigen Inter-
vallen verabreicht, und die Stärke der Gefäßerweiterung (-log ED5 der Pfortader) und jene der Harzmuskeldepression (-log EDc0 des Papillarmuskels)wurden durch Interpolation aus den Konzentrations-Wirkungs-verhältnissen, die in jedem Experiment bestimmt wurden, ermittelt. Ein "Trennungs"-Wert wurde für jede Verbindung durch Ermittlung der Unterschiede der -log ED^-Werte für Gefäßerweiterung und Herzmuskeldepression, die in den Experimenten erhalten wurde, bestimmt. Dieser logarithmische Trennungswert wurde in numerische Form überführt und in die Tabelle II eingetragen,
Die Verbindungen nach der Erfindung wurden mit Nifedipin /1,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1^-dihydropyridine,5-dicarboriSäure-3,5-dimethylesteF7 verglichen.
13
TABELLE II
Verbindung gemäß Beispiel SHR Verhältnis
ED20 ,uMol/kg Herz/Gefäße < Körpergewicht
20
1 2
3 6 .4 5
13 14 15 S
10 11 7
16 19 8"
Nifedipin 20 12
15
11
125
17 *
125
130
125
98
78
56
124
13
48 66
115
125
50
68
107
15
32
118

Claims (7)

  1. -2b'
    Erfindungsanspruch
    1, Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediestern der allgemeinen Formel
    R1ODC
    COOR'
    worin R eine der Gruppen -CH^, -C3H5, -CH CH2OCH , -CH2-CH2OC2H5 oder -(CH2CH2O)2CH3 bedeutet, R2 eine der Gruppen -CH3CH3, -CH(CH3)2* - C(CH3J3, - CH(CH3)C2H5, -CH2-CH2OCH(CH3)2, - CH(CH3)CH2OCH3, -(CH3J2CH2OCH3, -CH2C=CH oder -CH3C(CH3)=CH2 bedeutet, wobei R1 und R2 nicht die gleiche Gruppe sind, R ein Chloratom oder eine
    Methoxygruppe bedeutet und R ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha
    (Ha)
    R"
    H-.CCCCOR3 3 Il I
    C 0
    worin R ,fund R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa
    NH.
    CH.
    ;C = CH-C
    OR'
    (IUa)
    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
    a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb
    (Hb)
    H3CC-C-COR'
    11 - if
    0 0
    worin R , R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb
    NH.
    ;c=CH-c
    CH3 OR1
    (UIb)
    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b ) sine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    3 4
    worin R und R die obige Badaturig haben, mit den Verbindungen der Formel Va und IUa
    (1
    OR
    CH
    -CH -C CH2 C
    (Va)
    OR
    c=ch-c
    (HIa)
    CH
    1 2
    worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder b ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV, worin
    3 4
    R und R die obige Bedeutung haben, mit den Verbindungen
    der Formeln Vb und IIIb
    %T ivb)
    CH3
    NH
    ^ (IIIb)
    CH3 D
    1 2
    worin R und R die obigs Bedeutung haben, umsetzt oder
    c ) eine Verbindung dar obigen allgemeinen Formel Ha, worin R , R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIa
    0 ·' . J* ^R - (VIa)
    CH
    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
    c ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel Hb,worin R , R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIb
    XCH2C^ · (VIb)
    CH3" OR1
    worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt oder
    -JO-
    d) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV, worin
    34
    R und R die obige Bedeutung haben, mit den Verbindungen
    1 2
    der obigen Formeln Va und Vb, worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R eine der Gruppen -CH3, - CH2CH2OCH4, - CH2CH2OC2H5 oder
    2
    -CCH2CH2O)2CH3 bedeutet, R eine der Gruppen -C3H5, -CH(CH3)2, - C(CH3J3 -CH(CH3)C2H5, - CH2CH2OCH(CH3)2,
    -CH(CH3)CH2OCH3 oder C(CH3J2CH2OCH3 bedeutet, R3 ein Chlor-
    4 atom oder eine Methoxygruppe bedeutet und R ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, worin R eine der Gruppen -CH3, -C3H5, - CH2CH2OCH3, -CH2CH2OC2H5 oder
    -(CH2CH2O)2CH3 bedeutet, R2 eine der Gruppen -CH2CSCH oder -CH2C(CH3J=CH2 bedeutet, R- eine Chloratom oder eine Meth-.
    oxygruppe bedeutet und R. ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,6-Dimethy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester durch Umsetzung von 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 3-Aminocrotonsäureäthylester und Acetylessigsäuremethylester herstellt.
    -* 213
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-(2-mathoxyäthyl)-ester aus 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 3-Aminocrotonsäureäthylester und Acetylassigsäure -(2-methoxyäthyl)-ester herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
    2,6-Dirnsthyl-4- (2, 3-dichlorphenyl) -1, 4-dihydropyridin-3,5 -dicarbonsäure-S-inethylester-S-isopropylester aus 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 3-Aminocrotonsäureisopropylester und Acetylessigsäuremethylester herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-methylester-S-(2-methoxy-i-methyläthyl)-estsr aus 2,3-Dichlorbsrzaldehyd, 3-Aminocrotonsäure -(2-methoxy-1-methyläthyl)-ester und Acetylassigsäuremethylester herstellt.
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