DK148978B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimetsyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-aetylester - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimetsyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-aetylester Download PDFInfo
- Publication number
- DK148978B DK148978B DK275079AA DK275079A DK148978B DK 148978 B DK148978 B DK 148978B DK 275079A A DK275079A A DK 275079AA DK 275079 A DK275079 A DK 275079A DK 148978 B DK148978 B DK 148978B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- compound
- dihydropyridine
- formula
- dicarboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
i 148978
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl-syre-3-metylester-5-ætylester. Den omhandlede forbindelse har værdifulde antihypertensive egenskaber og er velegnet til sænkning af blodtrykket hos pattedyr, incl. mennesker.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil u-kendt antihypertensivt middel, som sænker modstanden i de perifere kar uden at forårsage inotrope virkninger på hjertet.
Det er kendt fra DE patentskrift nr. 1.792.764, at forbindelser med formlen o-·
H
H3COOCx^J<^^COOCH3
TY
hvor R er nitro i 2- eller 3-stilling, har cerebral vasodilate-rende virkning, virkning mod angina pektoris eller blodtrykssænkende virkning.
Fra DK patentskrifterne nr. 132.321 og 134.600 kendes usymmetriske 1,4-dihydropyridindikarboxylsyreestere med anti-hypertensiv virkning. Blandt disse forbindelser kan nævnes forbindelsen 2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-l,4-dihydroxypyridin- 3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester, dvs. en forbindelse der kun afviger fra den her omhandlede forbindelse ved fraværelsen af et kloratom i fenylringens 3-stilling.
Midler som afslapper vaskulære glatte muskler kan anvendes til behandling af arteriel hypertension, idet sådanne patienter lider af forhøjet perifer modstand mod blodets strømning. Forbindelser som påvirker den vaskulære glatmuskel-akti-vitet har været anvendt klinisk i mange år. Imidlertid har 2 US978 deres anvendelighed ofte været begrænset som følge af utilstrækkelig effektivitet og/eller som følge af uheldige virkninger. Bivirkninger (uden for det kardiovaskulære system) har ofte været forbundet med egenskaber hos midlet uden relevans til den afslappende virkning på de glatte muskler. I visse tilfælde har de vasodilaterende midler også udøvet en negativ virkning på hjertets kontraktilitet.
Det fremgår at udviklingen af specifikke glatmuske-relaktanter fri for uheldige virkninger, vil kunne give en terapeutisk fordel ved arteriel hypertension og til behandling af iskæmisk hjertesygdom og akut svigtende hjerte. Desuden kan sådanne midler også være nyttige til behandling af andre tilstande med overdreven aktivitet i de indre organers glatte muskler.
Det har nu overraskende vist sig at forbindelsen 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl-syre-3-metylester-5-ætylester med formlen oc
H
H3COQC Ι/' COOC2H5 i i ΊΓ har en specifik muskelrelaxerende virkning forbundet med det perifere vaskulære system, hvorved forbindelsen er fri for uheldige virkninger.
°enomhandlede forbindelse er beregnet til at blive indgivet oralt eller parenteralt til akut eller kronisk behandling af de ovenfor nævnte kardiovaskulære sygdomme.
De biologiske virkninger af den omhandlede, hidtil u-kendte forbindelse har været afprøvet, og de forskellige gennemførte prøver vil blive vist og forklaret nedenfor.
148978 3
Den omhandlede forbindelse vindes ved i og for sig kendte metoder. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved at man al) omsætter en forbindelse med formlen .Cl ' |- Ila
CH
H3CCC<JOGH3 o o med en forbindelse med formlen NH, /) IHa CH3 ^ OC H, eller a2) omsætter en forbindelse med formlen i
Ilb
uH
H3Tc-fC2H5 med en forbindelse med formlen NH_ s? ^^>C=CH-C^ 11 Ib CH^ ^°CH3 eller bl) omsætter en forbindelse med formlen
^ I
^Y^^Cl IV
XS, 4 1A 89 7 8 med forbindelserne med formlerne och3 ^^C-CH2-C^" Va CH^ 0 og NH, .OC2H5 '^^S.OCH-CCT IIIa ch3 'N) eller b2) omsætter en forbindelse med den ovenfor viste formel IV med forbindelserne med formlerne /OC2H5 J^C-CH.-C vb
X
og NH0 . 0CHo ^>C=CH-C VIb ch3 ^0 eller cl) omsætter en forbindelse med den ovenfor viste formel Ila med en forbindelse med formlen "^C-CH2-C^ via ^OC2H5 i nærværelse af ammoniak, eller c2) ' omsætter en forbindelse med den ovenfor viste formel IIb med en forbindelse med formlen J^C-CH2-C^" . VIb CH^ ^00¾ i nærværelse af ammoniak,eller d) omsætter en forbindelse med den ovenfor viste formel IV med forbindelserne med de ovenfor viste formler Va og Vb i nærværelse af ammoniak.
148978 5
Den omhandlede, hidtil ukendte forbindelse, kan i afhængighed af valget af udgangsmaterialer og fremgangsmåder være til stede som optiske antipoder eller som racemat.
De vundne isomere blandinger kan afhængigt af fysiskkemiske forskelle af komponenterne adskilles i de to stereoiso-mere rene racemater, fx ved hjælp af kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.
De vundne racemater kan opspaltes ifølge kendte metoder, fx ved hjælp af omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning med optisk aktive syrer, der danner salte af forbindelsen, og adskillelse af de således vundne salte, fx ved hjælp af afvigende opløselighed af de diastereomere salte, hvorfra antipoderne kan frigøres ved indvirkning af et velegnet middel. Hensigtsmæssigt brugbare optisk aktive syrer er fx L- og D-former-ne af vinsyre, di-o-tolylvinsyre, æblesyre, mandelsyre, kam-fersulfonsyre eller kininsyre. Fortrinsvis isoleres den mest aktive del af de to antipoder.
Der anvendes hensigtsmæssigt sådanne udgangsmaterialer til gennemførelse af reaktionerne ifølge opfindelsen, hvilke materialer fører til de grupper af slutprodukter, som fortrinsvis ønskes og navnlig de specifikt beskrevne og foretrukne produkter.
Udgangsmaterialerne er kendte eller kan, hvis de er hidtil ukendte, vindes ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
Til klinisk brug indgives den omhandlede forbindelse sædvanligvis oralt eller rektalt i form af et farmaceutisk præparat,-som indeholder den aktive komponent som en fri base i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Bæreren kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. Den sædvanlige mængde af aktiv forbindelse ligger mellem 0,1 og 99 vægt% i præparatet, hensigtsmæssigt mellem 0,5 og 20 vægt% i præparater til injektion og mellem 2 og 50 vægt% i præparater til oral indgift.
Den daglige dosis af den aktive forbindelse varierer i afhængighed af indgiftsvejen, men som en almindelig regel er den 100-1000 mg/dag af den aktive forbindelse med peroral indgift.
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
6 148978
Eksempel 1 (metode al, a2) 2.6- Dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylsyre-3-metylester-5-ætylester_' 2,87 g 2,3-diklorbenzylidenacetyleddikesyre-metylester og 1,3 g 3-aminokrotonsyre-ætylester opløstes i 10 ml t-buta-nol. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 4 dage hvorefter t-butanol afdampedes og remanensen opløstes og omrørtes med en lille mængde isopropylæter, hvorved forbindelsen krystalliserede. Efter omkrystallisation fra iso-propylæter vandtes ren 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester med smp. 145?C i et udbytte på 75%.
Eksempel 2 (metode bl, b2) 2.6- Dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbo- xylsyre-3-metylester-5-ætylester_ 100,0 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 71,8 g ætyl-3-aminkroto-nat, 66,1 g metylacetoacetat og 900 ml 95%s ætanol kogtes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Efter fjernelse af vand tritureredes den olieagtige remanens med petroleumsæter (kp. 40-60°C). Det resulterende krystallinske produkt omkrystalliseredes derpå gentagne gange fra diisopropylæter hvorved der vandtes 2,6-dimetyl-4-(2,3-di-klorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester- 5-ætylester med smp. 145°C i et udbytte på 47%.
Eksempel 3 (metode cl, c2) 5,74 g 2,3-diklorbenzylidenacetyleddikesyre-metylester, 2,6 g ætylacetoacetat og 2,8 ml koncentreret NH^ opløstes i 25 ml t-butanol. Reaktionsblandingen fik lov afstå ved stuetemperatur i 5 dage hvorefter t-butanolen afdampedes og remanensen opløstes i isopropylæter. Efter afkøling krystallisere- U8978 7 des forbindelsen og efter omkrystallisation fra isopropylæter vandtes ren 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester med smp.
145°C i et udbytte på 59%.
Eksempel 4 (metode d) 2.6- Dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarb- oxylsyre-3-metylester-5-ætylester_- 10.0 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 7,4 g ætylacetoacetat, 6,6 gmetylacetoacetat, 8,5 g 25%s ammoniak og 20,0 ml 95%s ætanol kogtes under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Efter fjernelse af vand tritureredes den olieagtige remanens med petroleumsæter (kp. 40-60°C). Det resulterende halvkrystallinske produkt rensedes ved søjlekromatografi på silikagel og omkrystalliseredes derpå fra diisopro-pylæter hvorved der vandtes 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester med smp. 145°C i et udbytte på 20%.
Eksempel 5
Opspaltning af racemisk 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)—1,4— dihydropyrdiin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester_ 20.0 g racemisk 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester og 22,0 g brucin opløstes i 750 ml metanol. Efter indstilling af rumfanget til 300 ml ved afdampning fik blandingen lov til at stå ved stuetem-'-peratur natten over. De resulterende krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes to gange fra metanol.
Det således vundne brucinsalt behandledes med IN NaOH og den vandige fase vaskedes 3 gange med diklormetan. Syrning med fortyndet salt gav (-)-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester. Udbytte 22%. Enantiomer renhed > 98%. Modervæsken fra den oprindelige krystallisation koncentreredes ved inddampning og oparbejdedes på samme måde som beskrevet ovenfor hvorved der vandtes ( + )- 2.6- dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarb- 148978 8 oxylsyre-3-metylester. Udbytte 42%. Enantiomer renhed 90%.
(-)-2,6-Dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester_
Til 4,3 g (-)-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester og 4,1 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 12 ml 2N NaOH sattes der 2,3 g jodætan i 12 ml diklormetan. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 30 minutter under omrøring, den organiske fase skiltes fra, tørredes og inddampedes. Remanensen behandledes med æter og det udfældede tetrabutylammoniumjodid filtreredes fra. Inddampning af filtratet og omkrystallisation fra diisopropylæter gav (-)-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyrdiin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester med smp. 144°C, udbytte 86%, [aj^g “50 (c = 2,0, metanol).
Biologiske prøver
Et antal di- og mono-klorfenyldihydropyridinderivater er blevet syntetiseret og afprøvet med hensyn til biologisk virkning.
Forbindelserne afprøvedes for oral antihypertensiv virkning på bevidste, spontant hypertensive rotter (SHR). Den biologiske virkning (antihypertensiv virkning) udtrykkes som den negative logaritme af den dosis i μιηοΐ/kg som vil give en 20%s .reduktion af middelarterieblodtrykket bestemt ved interpolation ud fra en dosis-respons-kurve. Standardafvigelsen (S.D.) for en -log ED2o“vær<^ vundet på denne måde er bestemt til at være ca. 0,25, hvilket er noget mindre end en faktor på to i koncentration. Den maximale dosis der gives til rotterne ved denne screening-metode er 125 [imol/kg og forbindelser med en ED2q-værdi på over 125 pmol/kg betragtes som inaktive.
De uaktive forbindelser blev naturligvis ikke yderligere afprøvet for deres specifikke virkning. De aktive forbindelser blev imidlertid undersøgt for deres specifikke virkning til at relaxere glatte muskler på følgende måde:
Et præparat af isoleret portåre fra Wistar-rotter monteredes i et organbad sammen med et præparat af 148978 9 afmålt isoleret kapillær hjertemuskel fra det samme dyr. Den integrerede kontraktiwirkning af portåre-glatmusklen og top-kraft-amplituden for det papillære, myokardiale præparat registreredes. De respektive aktiviteter under en 30 minutters kontrolperiode blev sat som 100% og de påfølgende aktiviteter under indflydelse af et under afprøvning værende middel udtryktes som en procentdel deraf. Prøveforbindelsen blev indgivet med 10 minutters intervaller og styrken for vasodilatation (-log EDj-q for portåre) og styrken af myokardial depression (-log ED,.q for papillærmuskel) bestemtes ved interpolation ud fra forholdene mellem koncentration og effekt bestemt ved hvert forsøg. En "separations"-værdi bestemtes for hver forbindelse ved at udregne gennemsnittet for forskellene mellem -log ED^q-værdier for henholdsvis vasodilatation og myokardial depression, vundet ved forsøgene. Disse logaritmiske separationsværdier er omregnet til nummerisk format og forholdet mellem disse værdier, hjerte/kar-forholdet (ED,-q papillær-muskel:£D50 portåre) er opstillet i efterfølgende tabel. Hjerte/kar-forholdet udtrykker prøveforbindelsens påvirkning på det perifere karsystem, som er ønsket, i forhold til den ino-trope virkning på hjertemusklen, som er uønsket. Jo højere værdi dette forhold er, desto bedre opfylder forbindelsen den ønskede farmakologiske profil.
Følgende di- og mono-klorfenyl-dihydropyridinmetylætyl-estere er fremstillet og afprøvet. De afprøvede forbindelser er alle de mulige isomere forbindelser. Det fremgår af tabellen at kun en af de afprøvede forbindelser har en udtalt blodtrykssænkende virkning nemlig den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse nr. 1 i tabellen. Denne forbindelse har også et yderst gunstigt hjerte/kar-forhold.
148978 ίο 4 3
Struktur:
4-R
6%^
H
CH3OOC^^4<^^COOCH2CH3
TT
H3C H CIi3
Nr. R- Oral antihypertensiv Selektivitet virkning hjerte/kar- ED2q μπιοΐ/kg forhold 1X 2-Cl,3-Cl 3,2 98 2 2-C1,4-C1 125 3 2-C1,5-C1 125 4 2-C1,6-C1 100 21 5 3-Cl,4-Cl 125 6 3-C1,5-C1 125 7XX 2-Cl 10 36 8 3-Cl 20 84 9 4-C1 125 x Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen xx Forbindelse kendt fra DK 134.600.
Claims (1)
148978 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dimetyl- 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-ætylester med formlen C1 cx Ά H3COOC LS COOC2H5 1JL 3 r 3 H kendetegnet ved at al) en forbindelse med formlen C! Ila CH H.CCCCOCH, 3i! 3 omsættes med en forbindelse med formlen NH, Λ ^^>C=CH-C^ Illa CH^ ^OC2H5 eller a2) en forbindelse med formlen * Cl rr Cl Ilb CH H,CC-C-C0C9H,- 3I I 25 148978 omsættes med en forbindelse med formlen NH~ 0 J^>C=CH-C^ Hib CH^ \OCH3 eller bl) en forbindelse med formlen Cl IV e\ omsættes med forbindelserne med formlerne /0CH3 ^C-CH,-C. Va CH3 °g NH- /OC2H5 J^>C=CH-C^ IHa C®3 eller b2) en forbindelse med den ovenfor viste formel IV omsættes med forbindelserne med formlerne ^OC2H5 Vb CH^ ^0 og NH« .°ch3 J^>C=CH-CC^ Hib eller cl) en forbindelse med den ovenfor viste formel Ila, omsættes med en forbindelse med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7807404A SE429652B (sv) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| SE7807404 | 1978-06-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK275079A DK275079A (da) | 1979-12-31 |
| DK148978B true DK148978B (da) | 1985-12-09 |
| DK148978C DK148978C (da) | 1986-08-18 |
Family
ID=20335348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK275079A DK148978C (da) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-aetylester |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264611A (da) |
| EP (1) | EP0007293B1 (da) |
| JP (1) | JPS559083A (da) |
| AT (1) | ATE1237T1 (da) |
| AU (1) | AU529116B2 (da) |
| BG (1) | BG61420B2 (da) |
| CA (1) | CA1117530A (da) |
| CS (1) | CS241021B2 (da) |
| CY (1) | CY1299A (da) |
| DD (1) | DD144667A5 (da) |
| DE (1) | DE2963150D1 (da) |
| DK (1) | DK148978C (da) |
| FI (1) | FI70573C (da) |
| HK (1) | HK60585A (da) |
| HU (1) | HU178568B (da) |
| IE (1) | IE48650B1 (da) |
| LU (2) | LU88666I2 (da) |
| NL (2) | NL930054I2 (da) |
| NO (3) | NO151965C (da) |
| NZ (1) | NZ190809A (da) |
| SE (1) | SE429652B (da) |
| SG (1) | SG26085G (da) |
| SU (2) | SU856380A3 (da) |
| ZA (1) | ZA792804B (da) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| FI852359L (fi) * | 1984-06-27 | 1985-12-28 | Hoffmann La Roche | Dihydropyridinderivat. |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3447170A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS63255071A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-21 | 株式会社 岡田吾作郎商店 | 磁石内蔵健康棒 |
| AT391269B (de) * | 1988-12-30 | 1990-09-10 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| EP0661971A1 (en) * | 1991-12-02 | 1995-07-12 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina, and other disorders using optically pure s(-) felodipine |
| DK0657432T3 (da) * | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
| DE4430639A1 (de) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5977369A (en) * | 1995-12-28 | 1999-11-02 | Napp Technologies, Inc. | Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof |
| SE9600086D0 (sv) * | 1996-01-10 | 1996-01-10 | Astra Ab | New manufacturing process |
| IT1283793B1 (it) * | 1996-08-23 | 1998-04-30 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione di diidropiridine |
| AU8430098A (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-14 | Ing-Jun Chen | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| ES2287110T3 (es) * | 2000-04-11 | 2007-12-16 | Sankyo Company, Limited | Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina. |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| ATE502635T1 (de) | 2002-08-19 | 2011-04-15 | Pfizer | Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen |
| MXPA05012900A (es) * | 2003-05-30 | 2006-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirrol sustituidos. |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| RU2007106714A (ru) * | 2004-07-26 | 2008-09-10 | Байер Шеринг Фарма Аг (De) | Лечение легочной гипертензии путем ингаляции илопростата с препаратом микрочастиц |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
| JP2009514851A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| CL2007000667A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-03-14 | Ranbaxi Lab Ltd | Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| WO2009032286A2 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-calcium channel blocker conjugates |
| WO2009061786A2 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102827068A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 张锐豪 | 一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法 |
| EP2747757A1 (en) | 2011-08-26 | 2014-07-02 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
| KR101695582B1 (ko) | 2013-04-17 | 2017-01-13 | 화이자 인코포레이티드 | 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체 |
| CN104177286A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种地平类药物的制备方法 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| KR101824982B1 (ko) | 2015-10-07 | 2018-02-02 | 엘지전자 주식회사 | 차량 및 그 제어방법 |
| CN107952483B (zh) * | 2017-12-18 | 2020-07-28 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种催化剂，使用该催化剂的反应器，以及一种制备β-苯乙醇的方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| WO2019241519A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-30 SE SE7807404A patent/SE429652B/sv unknown
-
1979
- 1979-06-06 ZA ZA792804A patent/ZA792804B/xx unknown
- 1979-06-12 DE DE7979850057T patent/DE2963150D1/de not_active Expired
- 1979-06-12 LU LU88666C patent/LU88666I2/fr unknown
- 1979-06-12 AT AT79850057T patent/ATE1237T1/de active
- 1979-06-12 CY CY1299A patent/CY1299A/xx unknown
- 1979-06-12 EP EP79850057A patent/EP0007293B1/en not_active Expired
- 1979-06-19 US US06/050,083 patent/US4264611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-22 AU AU48316/79A patent/AU529116B2/en not_active Expired
- 1979-06-22 NO NO792112A patent/NO151965C/no unknown
- 1979-06-25 NZ NZ190809A patent/NZ190809A/xx unknown
- 1979-06-28 CA CA000330762A patent/CA1117530A/en not_active Expired
- 1979-06-28 DD DD79213967A patent/DD144667A5/de unknown
- 1979-06-29 CS CS794585A patent/CS241021B2/cs unknown
- 1979-06-29 DK DK275079A patent/DK148978C/da active
- 1979-06-29 FI FI792058A patent/FI70573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 HU HU79HE788A patent/HU178568B/hu unknown
- 1979-06-29 SU SU792781817A patent/SU856380A3/ru active
- 1979-06-30 JP JP8206279A patent/JPS559083A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE1217/79A patent/IE48650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-15 SU SU802921246A patent/SU915799A3/ru active
-
1985
- 1985-04-06 SG SG260/85A patent/SG26085G/en unknown
- 1985-08-15 HK HK605/85A patent/HK60585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-10 NL NL930054C patent/NL930054I2/nl unknown
- 1993-06-16 LU LU88306C patent/LU88306I2/fr unknown
-
1994
- 1994-02-25 BG BG98595A patent/BG61420B2/bg unknown
- 1994-06-29 NL NL940012C patent/NL940012I1/nl unknown
- 1994-12-21 NO NO1994026C patent/NO1994026I1/no unknown
-
1996
- 1996-06-24 NO NO1996006C patent/NO1996006I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148978B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimetsyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-aetylester | |
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| RU2139278C1 (ru) | Дигидропиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения кровяного давления | |
| FR2615191A1 (fr) | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JP4188088B2 (ja) | 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法 | |
| JPS63297365A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| KR900006116B1 (ko) | 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 | |
| JPS62174050A (ja) | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| KR920003626B1 (ko) | 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| CA1205471A (en) | Dihydropyridines | |
| JPS6229587A (ja) | 抗高血圧剤 | |
| SE442298B (sv) | 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form | |
| DK162442B (da) | 3-(2-(furoyl)-5-(eventuelt substitueret)alkoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridiner og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| JPS59152373A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS61293972A (ja) | １，４−ジヒドロピリジンスルホン誘導体およびその製法 | |
| FI83516C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4 -dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl)-ester-5 -metylesters a-diastereoisomer. | |
| NZ226717A (en) | Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments | |
| NO167455B (no) | Mellomprodukter | |
| JPH03109373A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| JPH0832686B2 (ja) | ２―（アミノアルキルチオ）メチル―１，４―ジヒドロピリジン、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPS62298593A (ja) | 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂ］ピリジン誘導体及びその製造法 | |
| WO1988002750A1 (en) | 1,4-dihydropyridine |