NO167455B

NO167455B - Mellomprodukter

Info

Publication number: NO167455B
Application number: NO881824A
Authority: NO
Inventors: Peder Bernhard Berntsson; Stig Aake Ingemar Carlsson; Bengt Richard Ljung
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1982-05-21
Filing date: 1988-04-26
Publication date: 1991-07-29
Also published as: NO167455C; NO881824D0; NO881824L

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder mellomprodukter. Disse mellomproduktene kan anvendes til å fremstille dihydropyridiner. Dihydropyridiner kan anvendes til behandling av hjerte-kar-sykdommer og andre sykdommer hvor relaksasjon av glatte muskler er terapeutisk viktig hos pattedyr omfattende mennesker og farmasøytiske preparater inneholdende nevnte forbindelser.

Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av dihydropyridiner .

Adalat® (nifedipin) med formelen:

som er beskrevet i DE-patent nr. 1.670.827, er kjent å ha cerebral vasodilaterende virkning, virkning mot angina pectoris og blodtrykksenkende virkning.

Midler som relakserer vaskulære glatte muskler kan brukes for behandling av arteriell hypertensjon, siden slike pasienter lider av forhøyet periferisk motstand mot blodstrømmen. Forbindelser som innvirker på aktiviteten til vaskulære, glatte muskler, har vært brukt klinisk i mange år. Deres nytte har imidlertid ofte vært begrenset på grunn av utilstrekkelig effektivitet og/eller på grunn av uheldige virkninger. Bivirkninger (utenfor det kardiovaskulære systemet) har ofte vært forbundet med egenskaper hos midlet som ikke er relevant når det gjelder den relakserende virkningen på glatte muskler. Noen ganger har de vasodilaterende midlene også utøvet en negativ virkning på hjertets sammentrekkbarhet. •' _/ Det synes som om utvikling av spesifikke midler som virker relakserende på glatte muskler uten uheldige virkninger kan by på en terapeutisk fordel ved arteriell hypertensjon og for behandling av ischaemic hjertesykdommer og for akutt hjertesvikt. Videre kan slike midler også være anvendbare ved behandling av andre tilstander med for stor aktivering av glatte muskler av innvolIstypen.

Det er nå overraskende funnet forbindelser med formelen:

hvori R<*> er en eller to (like eller forskjellige) substituenter på fenylringen valgt fra gruppen bestående av NO2. CN, Cl og Br, A-betyr en alkylengruppe med 2-5 karbonatomer, R<2> er hvori B er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 karbonatomer, og R<3> og R<6> betyr C^-C^alkylbenzyl eller betyr sammen morfolino, R<4> er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer i hvilken alkylgruppekarbon-kjeden kan være substituert med C^-C^alkoksy. Lineære eller forgrenede alkylengrupper med 2-5 karbonatomer, kan være -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-. -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-

Lavere alkyl er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, f i eks. metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, sek-butyl, i-butyl, tert-butyl.

Lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1-5 karbonatomer; hvori karbonkjeden er avbrutt av et oksygenatom kan være

De nye forbindelsene oppnås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.

Således,

a<*>) omsettes en forbindelse med formelen:

hvori R<*> og R<4> har de betydninger som er angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen: hvori A og R<2> har de betydninger som er angitt ovenfor, for dannelse av en forbindelse med1 formel I, eller a<2>) omsettes en forbindelse med formelen: hvori R<1>, R<2> og A har de betydninger som er angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen:

hvori R<4> har betydning som er angitt ovenfor, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller

b<*>) omsettes en forbindelse med formelen:

hvori R<1> har den betydning som er angitt ovenfor, med forbindelser med formlene: hvori R<2>. R<4> og A har de betydninger som er angitt ovenfor, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller b<2>) omsettes en forbindelse med formel IV ovenfor, hvori R<* >har den betydning som er angitt ovenfor, med forbindelser med formlene: hvori R<2>, R<4> og A har de betydninger som er angitt ovenfor, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller c<*>) omsettes en forbindelse med formel II ovenfor, hvori R<* >og R<4> har de betydninger som er angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen: hvori R<2> og A har de betydninger som er angitt ovenfor, i nærvær av ammoniakk, for dannelse av en forbindelse med formelen I, eller c<2>) omsettes en forbindelse med formel Ilb ovenfor, hvori R<*>, R<2> og A har de betydninger som er angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen:

hvori R<4> har betydning som er angitt ovenfor, i nærvær av ammoniakk, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller

d) omsettes en forbindelse med formel IV ovenfor, hvori R<* >har den betydning som er angitt ovenfor, med forbindelsene

med formelen Va og Vb, hvori R<2>, R<4> og A har de betydninger som er angitt ovenfor, i nærvær av ammoniakk, for dannelse av en forbindelse med formel I, hvoretter, om ønsket, forbindelsen oppnådd ved hjelp av en av metodene a<*>) - d) omdannes til et fysiologisk godtagbart salt derav, og/eller omdannes til en i det vesentlige stereoisomer derav.

Reaksjonene a<*>) - d) utføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av vann eller et organisk løsningsmiddel. Reaksjonene utføres ved en temperatur på 20-200<*>C.

De nye forbindelsene kan avhengig av valget av startmaterialer og fremgangsmåte være tilstede som optiske r antipoder eller racemat, eller om de Inneholder minst 2 asymmetriske karbonatomer, være tilstede som en isomerbland-lng, (racematblanding).

Isomerblandingene (racematblandlngene) som er oppnådd, kan, avhengig av fysisk-kjemiske forskjeller hos bestanddelene, separeres i de to stereoisomere (diastereomere) rene racemater, f.eks. ved hjelp av kromatografl og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Det oppnådde racematet kan separeres ifølge kjente metoder, f.eks. ved hjelp av omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer, ved hjelp av kromatografl eller ved en reaksjon med optisk aktive syrer som danner salter av forbindelsene, og separere de således oppnådde saltene, f.eks. ved hjelp av forskjellen i løselig-het for de diastereomere saltene, fra hvilke antipodene kan frigjøres ved innvirkning av et passende middel. Passende brukbare optisk aktive syrer er f.eks. L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolyl-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfer-sulfonsyre eller kininsyre. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av de to antipodene.

Passende anvendes det silke startmaterialer for utførelse av reaksjonen som fører til grupper av

sluttprodukter som fortrinnsvis ønskes og spesielt til de spesielt beskrevne og foretrukne sluttproduktene.

Startmaterlalene er kjente eller kan om de er nye, oppnås ifølge fremgangsmåter som i og for seg er kjente.

Foreliggende oppfinnelse gjelder også godtagbare, ikke-toksiske salter av disse grunnforbindelsene. Slike salter omfatter de som oppnås fra organiske og uorganiske syrer som f.eks. uten begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddlksyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, sltronsyre, eplesyre, maleinsyre, sorbinsyre, aconitsyre, salicylsyre, ftalsyre, embonsyre, enantsyre, eller enhver syre som er godtagbar som et nærlngsmlddel-addltlv.

Forbindelsene med formel I anvendes som mellomprodukter for fremstilling av dihydropyrldiner, som f.eks. forbindelser med formelen:

hvori A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 karbonatomer, og R<1> er en eller to (like eller forskjellige) substituenter på fenylringen valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, NO2, CN, Cl eller Br, R<4> er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, i hvilken alkylgruppe karbonkjeden kan være substituert med C1-C4-alkoksy.

Sliké forbindelser er tidligere kjent som antihypertensive midler. Eksempelvis forbindelsen 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklor-fenyl )-l , 4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etyl-5-metylester (felodlpin), som er beskrevet i US-patent nr. 4.264.611.

De generelt anvendte fremgangsmåter for fremstilling av en spesiell forbindelse med formelen Ia ovenfor, resulterer i oppnåelsen av en blanding ' av forbindelser når det gjelder substltuentene på ettergruppene. Denne blanding av sym-metriske og svakt usymmetriske substanser er meget vanskelig å separere i sine forskjellige bestanddeler, og resulterer således 1 et meget urent preparat.

Mellomproduktet med formel I er meget usymmetrisk og er en organisk monofunksjonell base. Ved å bruke dets egenskaper som en organisk base, kan det lett skilles fra uønskede biprodukter og deretter overføres til den rene substansen med formel I a. Fremgangsmåten resulterer i sluttprodukter med en meget høy grad av renhet, og spesielt med en lav forurensning av nær beslektede dihydropyridln-dikarboksylsyreestere.

Fremgangsmåten er kjennetegnet ved behandlingen av en forbindelse med formel I ovenfor i et løsningsmiddel med en Raney-katalysator, hvorved det oppnås en forbindelse med formel I a ovenfor.

Passende løsningsmidler er metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, aceton, metyletylketon og etylacetat.

Som Raney-katalysatorer kan anvendes Raney-nikkel og Raney-kobolt.

Fremgangsmåten utføres passende ved en temperatur på 15-100<*>C.

Eksempel 1 (metode b<2>)

Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dlhydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dlmetylamlnoetyl-51° iÉ^YilllllÆS^y lester .

En blanding av 2,9 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 2,3 g 3-amino-krotonsyre-metylester, 4,7 g aceto-eddiksyre-2-(2-N,N-dimetylaminoetyltlo)etylester og 125 ml isopropanol ble tllbakeløpsbehandlet i løpet av 1 natt. Blandingen ble så fordampet og til resten ble det tilsatt under omrøring 100 ml 0,4 M HC1. Blandingen ble ekstrahert med eter. Vannfasen ble så ekstrahert med metylenklorld. Metylenkloridfasen ble så rystet med 1 M NaOH. Etter tørking og fordampning av metylenkloridet, ble tittelforblndelsen oppnådd som en olje 3-H- og <13>C-NMR-spektra stemmer overens med den gitte struktur.

Utbytte: 37*.

Eksempel 2 (metode a<2>)

Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-[2-(2-morfolinoetyltio)etyl]-5-i2l?É52^§XSiYlilÉ§iÉE

En blanding av 12,9 g 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyre-2-(2-morfollnoetyltio)etylester og 4,7 g 3-aminoprotonsyre-2-metoksyetylester i 50 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Blandingen ble så fordampet og resten oppløst 1 100 ml metylenklorid. Den resulterende løsning ble vasket to ganger med 50 ml 2 M EC1 og så to ganger med 2 M NaOH. Tørking og fordampning av den organiske fasen ga tittelforblndelsen som en olje. <*>H— og <*3>C-NMR-spektra stemmer overens med den gitt struktur.

Utbytte: 61*.

De følgende forbindelsene er også fremstilt (se tabell I)

<1>H-NMR og <13>C-NMR er oppnådd for alle forbindelsene 1 tabell

I.

Eksempel 3 (ny fremgangsmåte)

Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydro-<ES>^i^i^I^<i>^<l>^<i>^^<r>^^^<EYl>^<YESl>^<l>^^<Yll>^<I>^^<iYi>^^^<E >1,95 g 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dlkarboksylsyre-3-[2-(2-N,N-dimetylaminoetyltio)etyl]-5-metylester ble oppløst 1 50 ml etanol. Raney-nikkel ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 10 minutter. Blandingen ble så filtrert og inndampet. Til resten ble det så tilsatt 50 ml IM HC1 og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket og fordampet. Resten ble krystal-lisert fra isopropyleter. tittelforblndelsen ble oppnådd, smeltepunkt: 145"C. ^^H-NMR-spektrum var overensstemmende med den gitte struktur.

Utbytte; 73*.

Biologiske tester

Den antlhvpertensive virkning til forbindelsene ble testet på bevisste, ubundne, spontant hypertensive rotter (SHR) av Okamoto-stammen. Dyrene var preparert på forhånd med implantering av inneliggende katetre i underlivsaorta via lårarterien. Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MABP) og hjertehastighet - ble kontinuerlig fulgt. Etter en 2 timers kontrollperiode ble den forbindelsen som skulle undersøkes administrert oralt ved inkubering med 2 timers intervaller, suspendert i metocel-løsning (5 ml/kg kroppsvekt). De kumulerte dosene var 1,5 og 25 jjmol/kg kroppsvekt. Den antlhypertensive responsen, dvs. BP-reduksJonen for hver dose, ble uttrykt som en * av det opprinnelige kontroll-BP-nlvået og avsatt mot dosen på en logaritmisk skala. Dosen som ga 20* BP-reduksjon ble så bestemt ved interpolering. Resultatene er vist i tabell 2.

S<p>esifisitet overfor relaksasjon av glatte muskler ble undersøkt som følger: Det isolerte portvenepreparatet fra Wistar-rotter ble montert i et organbad sammen med et gående isolert papillært hjertemuskelpreparat av samme dyr. Den integrerte sammentrekningsaktiviteten til den glatte muskel i portvenen og toppkraftamplityden til det papillære, myo-kardiale preparatet ble nedtegnet. De respektive aktivitetene i løpet av en 30 minutters kontrollperiode, ble satt som 100*, og de påfølgende aktivitetene under påvirkning av det stoff som skulle undersøkes, ble uttrykt i * derav. Stoffet ble administrert i 10 minutters intervaller, og evnen til vasodilatasjon (-log ED50 av portvenen) og den for myokardial senkning (—log ED50 for papillær muskel) ble bestemt ved interpolasjon fra konsentrasjonsvirknings-forholdene som bestemmes i hvert forsøk. En "separasjons"verdi ble bestemt for hver forbindelse ved å ta gjennomsnittet av forskjellene mellom —log EDsø-verdiene for henholdsvis vasodilatasjon og myokardial senkning, som ble oppnådd i forsøkene. Denne logarltmlske separasjonsverdi ble omdannet til tallformat og innført i tabell 2.

Forbindelsene som fremstilles ved hjelp av mellomproduktene Ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med nifedipin [2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksyl-syre-3,5-dimetylester].

Claims

Mellomprodukt, karakterisert ved at det har formelen:

hvori

R<1> betyr en eller to substituenter, som halogen, nitro eller cyano, A betyr C2~C5-alkylen,

R<2> betyr

hvori B betyr C2-C5-

alkylen , R<3> og R<6> betyr Ci-C4-alkylbenzyl eller betyr sammen morfolino. R<4> betyr Ci-Cs-alkyl, som kan være substituert med Cj-C4-alkoksy, eller et salt derav. 2.

Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det har formelen: hvor R<2> har samme betydning som i krav 1.