JPH02169573A - ４‐ニトロフエニル‐ジヒドロピリジンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤として、一部公知のニトロ−フェニル−ジ
ヒドロピリジンアミドの用途、新規活性化合物及び新規
中間体を介してその製造方法、殊に循環器に影響を及ぼ
す薬剤としての用途に関する。

塩基性４−アリールジヒドロピリジンアミンを１．４−
ジヒドロピリジン−ヒドロキシアルキルアミンの製造に
対する中間体として用いることがすでに開示されている
［ヨーロッパ特許出願公開明細書落０．１７９．３８６
号参照］。

上記の明細書において、ジヒドロピリジン誘導体は３−
位置にヒドロキシアルキルエステル基ヲもつことが記載
されている。また５−位置における置換基Ｘにはその一
般的な意味におけるアミド基が含まれる。上記明細書に
記載された活性化合物は、なかでも、中間体として用い
る一般式（Ｉ［）のジヒドロピリジン誘導体を介して製
造される。

またこれらの式（ｎ）の中間体の一般的な定義には、な
かでも、ジヒドロピリジンアミドが含まれるが、しかし
ながら、この種の物質の実際の例の意味が含まれていな
い。またこの明細書には、それに用いた中間体の薬理学
的作用の指示が含まれていない。

ＤＥ−ＯＳ　（ドイツ国特許出願公開明細書）第２．２
２８．３７７号において、ジヒドロピリジンカルボン酸
、その多くの製造方法及び循環器に影響を及ぼす薬剤と
してのその用途が記載されている。これに述べられた化
合物は、ジヒドロピリジン環の３−及び５−位置に双方
同時にアミド基またはこれらの位置の１つにエステル基
をもち、しかしながら、またもはや塩基性基を含まぬこ
とから、本発明による活性化合物とは異なる。これに対
比して、本発明に従って用いる化合物のエステル基は常
に塩基性基を含んでいる（Ｘ及びＹの定義参照）。

またジヒドロピリジン誘導体がヨーロッパ特許出願公開
明細書落０．２２０，６５３号に記載されており、この
ものは３−位置にアミド基及び５−位置にエステル基を
含んでいる。またこの場合、エステル基はもはや塩基性
基をもたぬ。またこれらの公知のモノアミドも循環器作
用を有している。

驚くべきことに、一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり
、 水素を表わすか、 炭素原子３〜８側を有するシキロアルキルを表わすか、
或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまｔ；はアルケニルを表わし、数基は随時ノー
ロゲン、ヒドロキシノ呟炭素原子８個までを有するアル
コキシ、炭素原子８個までを有するアルキルチす、炭素
原子８個までを有するアルコキシカルボニル、カルボキ
シル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニル
で、またはノ＼ロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個までを有
するアルキルもしくは炭素原子４個までを有するアルコ
キシで置換されていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ
’Ｒ’基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、炭素原子８個までを有するアルキル、アリールまたは
アラルキルを表わし、或いは Ｒ１及びＲ１はフェニルを表わし、該フェニルバ一連の
ニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを有する
アルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素
原子６個までを有するアルキルチオ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、アミノ、アルキル基当り炭素原子
８個までを有するアルキルアミノ、アルキル基当り炭素
原子８個までを有するジアルキルアミノ、アセチルアミ
ノまたはベンゾイルアミノからなる同一もしくは相異な
る置換基で−Ｉｔ換乃至三置換されていてもよく、或い
は Ｒ’及びＲ２は一緒になって、５−乃至７−員の飽和ま
た不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加のへテロ原子
として酸素原子硫黄原子もしくは窒素原子、まｔ；はＮ
−Ｒ’基を含んでいてもよく、ここで Ｒ１は水素、０１〜Ｃ，−アルキル、アリールまたはア
ラルキルを表わし、 Ｒ３及びＲ′は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
アルキルを表わし、数基は随時ヒドロキシル、シアノ、
フェニルまたはハロゲンで置換されていてもよく、 Ｘは炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基に
は随時酸素、硫黄もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ’基
が介在していてもよく、ここで Ｒ８は水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキル基を表わし、数基は
随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニルまたはフェニル
で置換されていてもよく、また該フェニルはハロゲン、
Ｃ＋　−Ｃｓ−アルキル、Ｃユ〜Ｃ６−アルコキシ、ハ
ロメチル、ハロメトキシまたはシアノで置換されていて
もよく、そして Ｙはピリジルを表わすか、或いは 弐−ＮＨ＊　ＲＩ　Ｏの基を表わし、ここでＲ９及びＲ
ｌｏは同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、アルケニル、またはアルキニルを表わし、数
基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有す
るアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子８個まで
を有するアルキルチオ、炭素原子８個までを有するアル
キルカルボニル、炭素原子８個までを有するアルコキシ
カルボニルで、またはニトロ、フェニル、シアン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個
までを有するアルキル、ハロゲンもしくは炭素原子４個
までを有するアルコキシで置換されていてもよいフェニ
ルで置換されていてもよく、或いは Ｒ１及びＲＩＧは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、 炭素原子６〜ｌＯ個を有するアリールを表わし、数基は
一連のニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを
有するアルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ
、炭素原子６個までを有するアルキルチオ、カルバモイ
ル、各アルキル基に炭素深千６個までを有するジアルキ
ルカルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
、アミン、炭素原子８個までを有するアルキルアミノま
たは各アルキル基当り炭素原子８個までを有するジアル
キルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至三置換されていてもよく、或いは Ｒ′及びＲ”は−緒になって５−乃至７−員の飽和また
は不飽和複素環式環を形成し、線環は酸素原子、硫黄原
子または随時Ｒ１１で置換されていてもよい追加の窒素
原子を含んでいてもよく、ここで、 Ｒ１１水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽
和まＩ；は不飽和アルケニレンを表わし、数基はまたハ
ロゲン、ｃ、〜Ｃ１−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキ
シ、ニトロまたは炭素原子４個までを有するハロアルキ
ルで置換されていてもよいフェニルで随時置換されてい
てもよく、或いは Ｒ目はフェニルを表わし、該フェニルは随時ハロゲン、
シアノ、ニトロ、炭素原子４個までを有するアルキル、
炭素原子４個までを有するアルコキシまたは炭素原子４
個までを有するハロアルキで置換されていてもよい、の
４−二トロフェニルージヒド口ビリジンアミドは、予想
されたカルシウム拮抗活性に加えて、強い抗不整脈作用
を示し、そして塩及び体液均衡に影響を及ぼし、かくし
て、高圧症及び心臓機能不全の抑制に用いるために適し
ていることがわかった。

また一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る酸付
加塩並びにラセミ体型、対掌体及びジアステレオマー混
合物がこの新規用途に対してよく適している。

好ましくは、高圧症及び心臓機能不全の抑制のために、
一般式（Ｉ）、但し、 Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、 各々炭素原子ｌＯ側までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニルを表わし、核層は随時フッ素
、塩素、ヒドロキシ、０１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ，−
Ｃ，−アルキルチオ、０１〜Ｃ６−アルキルカルボニル
〜Ｃ．−アルコキシカルボニル、カルボキシルで、また
はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、メチルもしくはメトキシで置換さ
れていてもよいフェニルで、或いは式−ＮＲ’Ｒ’の基
で置換されていてもよく、ここで、 ＲＳ及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、 水素、Ｃ．〜Ｃ．ーアルキル、ベンジル、７エネチルま
たはフェニルを表わし、或いはＲ１及びＲ２はフェニル
を表わし、核層は随時一連のフッ素、塩素、ＣＩ−０４
−アルキル、Ｃ，〜Ｃ，−Ｃルーキシ、Ｃ．〜Ｃ４ーア
ルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シまたはジフルオロメトキシからなる同一もしくは相異
なる置換基で一置換または二置換されていてもよく、或
いは Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ピリジル、ピロリジル、
ピペリジルもしくはモルホリニルを表わすか、または 随時Ｃ，ーＣ，−アルキル フ・エネチルで置換されていてもよいピペラジニルを表
わし Ｒｓ及びＲ４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基を表わし、核層は随時フッ素、塩素、フェニルまた
はヒドロキシルで置換されていてもよく、 Ｘは炭素原子１０個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、核層に
は随時酸素、硫黄もしくは窒素原子またはＮ−Ｒ”基が
介在していてもよく、ここで、 Ｒ１は水素を表わすか、或いは Ｃ，〜Ｃ４ーアルキルを表わし、核層は随時フッ素、塩
素、ヒドロキシル、カルボキシルで、またはフッ素、塩
素、Ｃ．〜Ｃ，−Ｃルール、０１〜Ｃ４−アルコキシ、
トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置
換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
そして Ｙはピリジルを表わすか、または 式−ＮＲ’Ｒ”の基を表わし、ここで Ｒ１及びＲｌｏは同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 各々炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルまたはアルケニルを表わし、核層はフッ素、塩素
、ヒドロキシル、０１〜Ｃ，−アルコキシ、Ｃ．−Ｃ．
−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ．−アルキルカルボニル、カ
ルボキシルもしくはＣ．−Ｃ．−アルコキシカルボニル
で、またはトリフルオロメチル、Ｃｌ〜Ｃ，−アルキル
、フッ素、塩素もしくはＣ　Ｉ””　Ｃ　２アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよ
く、或いは Ｒ”及びＲ”は炭素原子３〜８個を有するシクロアルキ
ルを表わすか、フェニルを表わし、核層は一連のニトロ
、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ＣＩ−０４−アルキル
、ＣＩ−０４−アルコキシ、Ｃ　Ｉ””’　Ｃ　４−ア
ルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ア
ミノまたは炭素原子４個までを有するアルキルアミノか
らなる同一もしくは相異なる置換基で一置換または二置
換されていてもよく、或いは Ｒ１及びＲ１１１は一緒になって、５−乃至７−員の飽
和または不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加的に酸
素もしくは硫黄原子または随時Ｒ口塞で置換されていて
もよい追加の窒素原子を含んでいてもよく、ここで、 Ｒ１１は水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽和
または不飽和アルキル基を表わし、数基は随時フッ素、
塩素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ８〜Ｃ８−アルコキシ
またはＣ，−Ｃ，−ハロアルキルで置換されていてもよ
いフェニルで置換されていてもよく、或いは Ｒ目はフェニルを表わし、数基は随時フッ素、塩素、シ
アノ、Ｃ８〜Ｃ２−アルキル、ＣＩ〜Ｃ８−アルコキシ
またはＣ，−Ｃ，−ハロアルキルで置換されていてもよ
い、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩を用いる。

殊°に好ましくは、高圧症及び心臓機能不全の抑制のた
めに一般式（Ｉ）、 Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、 水素、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロ
ヘキシルを表わすか、炭素原子８個までを有する直鎖状
または分枝鎖状アルキルまたはアルケニルを表わし、数
基は随時フッ素、塩素、ヒドロキシル、０８〜Ｃ４−ア
ルコキシ％Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、カルボキシル、
０１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルで、または塩素、フ
ッ素、メチルもしくはメトキシで置換されていてもよい
フェニルで置換すれていてもよく、或いはフェニルを表
わし、数基はフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ
、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置
換されていてもよく、 Ｒ３及びＲ４はメチルを表わし、 Ｘは炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基には
随時酸素、硫黄もしくは窒素原子、または−Ｎ−Ｒ”基
が介在していてもよく、ここで、 Ｒａは水素を表わすか、或いは メチル、エチル、ベンジル、フェネチルまたは随時フッ
素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルもし
くはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェ
ニルを表わし、そして Ｙはピリジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ’Ｒ’°の基を表わし、ここで、Ｒ９及びＲ”
は同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルまたはアルケニルを表わし、数基はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシル、Ｃｌ−０４−アルコキシカルボニルで、ま
たはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルもしく
はメトキシで置換されていてもよいフェニルで置換され
ていてもよく、或いは Ｒ１及びＲ”はシクロプロピル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを表わすか、フェニルを表わし、数基は
一連のフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−
アルキルアミノまたはＣ８〜Ｃ８ジアルキルアミノから
なる同一もしくは相異なる置換基で一置換または二置換
されていてもよく、或いは Ｒ９及びＲＩＧは一緒になって、５−乃至７−員の飽和
環を形成し、数珠は追加的に酸素、硫黄または随時Ｒ１
１基で置換されていてもよい追加の窒素原子を含み、こ
こで、 （ＩＩは水素、Ｃ３〜Ｃ３−アルキル、ペンジルまたは
フェネチルを表わすか、或いは フッ素、塩素、メチルまたはメトキシで置換されていて
もよいフェニルを表わす、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩を用いる。

本発明における化合物は薬理学的作用の予想できなかっ
Ｉ；有用なスペクトルを示す。本化合物は心臓の収縮、
平滑筋の緊張並びに電解質及び体液の均等に影響を及ぼ
す。

従って、本化合物を病理学的に変化した血圧及び心臓機
能不全の処置に対する薬剤として、並びにまた冠状脈治
療剤として用いることができる。

更に、本化合物を心不整脈、腎不全、肝硬変、腹水症、
肺水腫、脳水腫、妊娠の水腫、緑内症及びｔｌｌＲＭの
処置に用いることかでさる。

本発明は追加的に一般式（Ｉａ） 式中Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、
水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、
或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニルを表わし、数基は随時ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有するアルコキ
シ、炭素原子８個までを有するアルキルチオ、炭素原子
８個までを有するアルコキシカルボニル、カルボキシル
、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルで、
またはハロゲン、ニトロ、シアン、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個までを有するア
ルキルもしくは炭素原子４個までを有するアルコキシで
置換されていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ’Ｒ６
基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ′及びＲ６は同
一もしくは相異なるものであり、水素または炭素原子８
個までを有するアルキルを表わし、或いは Ｒ１及びＲ１はフェニルを表わし、該７エ二ルハ一連の
ニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを有する
アルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素
原子６個までを有するアルキルチオ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシす、アミノ、炭素原子８個までを有す
るアルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子８個までを
有するジアルキルアミノ、アセチルアミノまたはベンゾ
イルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至三置換されていてもよく、或いは Ｒ１及びＲ２は一緒になって、５−乃至７−員の飽和ま
たは不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加のへテロ原
子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または
Ｎ−Ｒ’基を含んでいてもよく、ここで Ｒ７は水素Ｃ８〜Ｃ６−アルキル、アリールまたはアラ
ルキルを表わし、 Ｒ３及びＲ４は同一もしくは相異なるものであり、炭素
原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アル
キルを表わし、数基は随時ヒドロキシル、シアノ、フェ
ニルまたはハロゲンで置換されていてもよく、Ｘは炭素
原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式の
飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基には随時酸
素、硫黄もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ’基が介在し
ていてもよく、ここで Ｒ８は水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキル基を表わし、数基は
随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニルまたはフェニル
で置換されていてもよく、また該フェニルはハロゲン、
０１〜Ｃ６−アルキル、ＣＩ−Ｃ，−アルコキシ、ハロ
メチル、ハロメトキシまたはシアンで置換されていても
よく、そしてＹはピリジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ”Ｒ２Ｏの基を表わし、ここでＲｓ及びＲｌｏ
は同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状又は分枝鎖状ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、数基は
ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有するア
ルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子８個までを有
するアルキルチオ、炭素原子８個までを有するアルキル
カルボニル、炭素原子８個までを有するアルコキシカル
ボニルで、マたはニトロ、フェニル、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個まで
を有するアルキル、ハロゲンもしくは炭素原子４個まで
を有するアルコキシで置換されていてもよいフェニルで
置換されていてもよく、或いは Ｒｓ及びＲ”は炭素原子３〜８個を有するシクロアルキ
ルを表わすか、 炭素原子６〜ＩＱ個を有するアリールを表わし、数基は
一連のニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを
有するアルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ
、炭素原子６個までを有するアルキルアミノ、カルバモ
イル、各アルキル基に炭素原子６個までを有するジアル
キルカルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、アミン、炭素原子８個までを有するアルキルアミノ
または各アルキル基当り炭素原子８個までを有するジア
ルキルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一
置換乃至三置換されていてもよく、或いは Ｒ９及びＲＩＧは一緒になって５−乃至７−貝の飽和ま
たは不飽和複素環式環を形成し、数珠は酸素原子、硫黄
原子または随時Ｒ１１で置換されていてもよい追加の窒
素原子を含んでいてもよく、ここで、 Ｒ目は水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽
和または不飽和アルケニレン基を表わし、数基はまたハ
ロゲン、Ｃ□〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルコキ
シ、ニトロまたは炭素原子４ｆｆｌｌまでをは有するハ
ロアルキルで置換されていてもよいフェニルで随時置換
されていてもよく、或いはＲ１１はフェニルを表わし、
該フェニルは随時ハロゲン、シアン、ニトロ、炭素原子
４個までを有するアルキル、炭素原子４個までを有する
アルコキシまたは炭素原子４個までを有するハロアルキ
ルで置換されていてもよい、 の４−ニトロフェニル−ジヒドロピリジンアミド及びそ
の生理学的に許容し得る塩に関する。

本発明における化合物は立体異性体型で存在し、これら
の異性体は実像及び鏡像としてふるまうか（エナンチオ
マー）または実像及び鏡像としてふるまわぬ（ジアステ
レオマー）。本発明に対掌体及びラセミ体の双方、並び
にジアステレオマー混合物に関する。ラセミ体を、ジア
ステレオマーと同様に、公知の方法において、立体化学
的に均質な成分に分割することができる［エリエル（Ｌ
。

Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ）、マツフグロー争ヒル（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ
）、１９６２参照］。

生理学的に許容し得る塩は本発明における化合物と無機
酸または有機酸との塩であることができる。好ましくは
塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫
酸による塩、或いは有機カルボン酸またはスルホン酸、
例えば酢酸、マレイン酸、７マル酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンス
ルホン酸もしくはす７タレンジスルホン酸にする塩であ
る。

一般式（Ｉａ）、但し、 Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、水素
を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、 各々炭素原子１０個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニルを表わし、数基は随時フッ素
、塩素、ヒドロキシ、ＣＩ”−Ｃａ−アルコキシ、Ｃｌ
−Ｃ４−アルキルチオ、ＣＩ−Ｃ，−アルキルカルボニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル、カルボキシル
で、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、メチルもしくはメトキシ
で置換されていてもよいフェニルで、或いは式−ＮＲ’
Ｒ’基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ′及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、 水素、Ｃｌ−Ｃ６−アルキル、ベンジル、７エネチルま
たはフェニルを表わし、或いはＲ１及びＲ２はフェニル
を表わし、数基は随時一連のフッ素、塩素、０１〜Ｃ，
−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、０１〜Ｃ４−ア
ルキルチオ、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメ
トキシからなる同一もしくは相異なる置換基で一置換ま
たは二置換されていてもよく、或いは Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ピリジル、ピロリジル、
ピペリジルもしくはモルホリニルを表わすか、または 随時０１〜Ｃ４−アルキル、ベンジルもしくはフェネチ
ルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、 Ｒ３及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルを表わし、数基は随時フッ素、塩素、フェニルまたは
ヒドロキシルで置換されていてよく、 Ｘは炭素原子１０個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式の飽和または不飽和炭化水素を表わし、数基には
随時酸素、硫黄もしくは窒素原子またはＮ−Ｒ’基が介
在していてもよく、ここで、 Ｒ′は水素を表わすか、或いは Ｃ，−Ｃ６−アルキルを表わし、数基は随時フッ素、塩
素、ヒドロキシル、カルボキシルで、またはフッ素、塩
素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル％Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置
換されていてもよいフェニルでｌ換されていてもよく、
そして Ｙはピリジルを表わすか、または 式−ＮＲ”ＲＩＯの基を表わし、ここでＲ９及びＲ”は
同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 各々炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルまたはアルケニルを表わし、数基はフッ素、塩素
、ヒドロキシル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，
−アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルカルボニル、カ
ルボキシルもしくはＣ３〜Ｃ，−アルコキシカルボニル
で、またはトリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ２−アルキル
、フッ素、塩素もしくは０１〜Ｃ１−アルコキシで置換
されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、或
いは Ｒ９及びＲＩＧは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、フェニルを表わし、数基は一連のニト
ロ、シアン、フッ素、塩素、臭素、０１〜Ｃ４−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃｌ−０４−アルキルチ
す、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミンまた
は炭素原子４個までを有するアルキルアミノからなる同
一もしくは相異なる置換基で一置換または二置換されて
いてもよく、或いは Ｒ９及びＲＩＧは一緒になって、５−乃至７員の飽和ま
たは不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加的に酸素も
しくは硫黄原子または随時Ｒ”基で置換されていてもよ
い追加の窒素原子を含んでいてもよく、ここで、 Ｒ目は水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽和
または不飽和アルキル基を表わし、数基は随時７ツ素、
塩素、０１〜Ｃ６−アルキル、ＣＩ　””　Ｃ！−アル
コキシまたは０１〜Ｃ２−ハロアルキルで置換されてい
てもよいフェニルで置換されていてもよく、或いは Ｒ目はフェニルを表わし、数基は随時フッ素、塩素、シ
アノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ３〜Ｃ３−アルコキシ
または”１−Ｃ２／）ロアルキルで置換されていてもよ
い、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩が好ましい。

一般式（Ｉ　ａ）　、但し Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、 水素、シクロプロピル、シクロペンチルマｔ；はシクロ
ヘキシルを表わすか、炭素原子８個までを有する直鎖状
または分枝鎖状アルキルまたはアルケニルを表わし、数
基は随時フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルコキシ、Ｃ８〜Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシル、
Ｃｌ−Ｃ６−アルコキシカルボニルで、または塩素、フ
ッ素、メチルもしくはメトキシで置換されていてもよい
フェニルで置換されていてもよく、或いはフェニルを表
わし、数基はフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ
、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置
換されていてもよく、 Ｒ３及びＲ４はメチルを表わし、 Ｘは炭素原子８個までを有する直鎖状、分校鎖状または
環式の飽和まＩ；は不飽和炭化水素基を表わし、数基に
は随時酸素、硫黄もしくは窒素原子、または−Ｎ−Ｒｅ
基が介在していてもよく、ここで、 Ｒ６は水素を表わすか、或いは メチル、エチル、ベンジル、フェネチルまたは随時フッ
素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルもし
くはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェ
ニルを表わし、そして Ｙはピリジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ’Ｒ’°の基を表わし、ここで、Ｒ１及びＲＩ
Ｉ′は同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルまたはアルケニルを表わし、数基はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシル、ＣＩ〜Ｃ４−アルコキシカルボニル フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルもしくはメ
トキシで置換されていてもよいフェニルで置換されてい
てもよく、或いは Ｒ９及びＲ１１１はシクロプロピル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを表わすか、フェニルを表わし、数
基は一連のフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ，〜Ｃ
，−ＣルールアミノまたはＣ，〜Ｃ，−アアルキルアミ
ノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置換または
二置換されていてもよく、或いは Ｒｅ及びＲ”は−緒になって、５−乃至７−員の飽和環
を形成し、数珠は追加的に酸素、硫黄または随時Ｒ１１
基で置換されていてもよい追加の窒素原子を含み、ここ
で、Ｒ目は水素、ＣＩ−Ｃ，−アルキル、ベンジルまた
は７エネチルを表わすか、或いはフッ素、塩素、メチル
またはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表わ
す、の化合物及びその生理学的に許容し得る塩が殊に好
ましい。

一般式（Ｉａ）及び（■）、但し、 Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、水素
、炭素原子１〜４個を有するアルキル チルを表わし、 Ｒ３及びＲ’ｌよメチルを表わし、 Ｘは炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルを表わし、モして Ｙはピリジルまたはモルホリノを表わすか、或いは弐Ｎ
Ｒ”ＲＩＯの基を表わし、ここでＲ９及びＲ１１１は同
一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子４個ま
でを有するアルキルまたはベンジルを表わす、 の化合物及びその生噌学的に許容し得る塩が殊に極めて
好ましい。

本発明における式（Ｉ　ａ）の新規化合物は薬理学的作
用の予想できなかった有用なスペクトルを示す。本化合
物は心臓の収縮、平滑筋の緊張並びに電解質及び体液の
均衡に影響を及ぼす。

従って、本化合物を病理学的に変化した血圧及び心臓機
能不全の処置に対する薬剤として、並びに冠状脈治療剤
として用いることができる。

更に、本化合物を心不整脈、腎不全、肝硬変、腹水症、
肺水腫、脳水腫、妊娠の水腫、緑内症及び糖尿病の処置
に用いることができる。

本発明における一般式（Ｉ）または（Ｉａ）式中、Ｒ１
、Ｒ１、Ｒ３、 記の意味をは有する、 の化合物は、 ［Ａ］　　一般式（Ｉ［） Ｒ１、Ｘ及びＹは上 のアルデヒド及び一般式（Ｉ［Ｉ） 式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のβ−ケトカルボン酸エステルを、必要に応じて、この
ものから生ずる一般式（ＩＶ） 式中、Ｒ３、Ｘ及びＸは上記の意味を有する、 のイリデン化合物を単離した後、一般式（Ｖ）のβ−ケ
トカルボン酸及びアンモニアと、またはこのものから製
造した一般式（ＶＩ） Ｉ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ′は上記の意味を有する、 のβ−アミノクロトン酸アミドと直接反応させるか、 ［Ｂ］　　一般式（Ｉ１）のアルデヒド及び一般式（Ｖ
）のβ−ケトカルボン酸または一数式■式中、Ｒ１，Ｒ
２及びＲ’＋ま上記の意味を有する、 式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ２は上記の意味を有する、 のそのイリデン化合物を一般式（ＩＩ［）のβ−ケトカ
ルボン酸エステル及びアンモニアと、またはこのものか
ら製造した一般式（■） 式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のアミノクロトン酸エステルと直接反応させるか、一般
式（Ｉ）、但し Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｘは上記の意味ヲ有し、 ＹはＮ　Ｒ’Ｒ”の基を表わし、モしてＲ”及び／又は
ＲＩＧは反応性水素を表わす、の化合物を有利には、 ［Ｃ］　　一般式（■）のベンジリデン化合物を最初に
一般式（■ａ） 式中、Ｒ３及びＸは上記の意味を有し、そして Ｚはアシル化されたアミン保護基、好ましくはｔａｒｔ
　、−ブトキシカルボニルアミノまたはフタルイミドを
表わす、 の化合物と反応させ、一般式１） 式中、Ｒ１、Ｒ１Ｒ３、Ｒ１及びＸは上記の意味を有し
、そして Ｚは基 を表わす、 の化合物を生成させ、続いての工程において、公知の方
法によって脱ブロッキングし、そして得られた一般式（
ＩＩａ） 式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＲ９は上記の意
味を有する、 の中間化合物を更に反応させて一般式（■）、但し Ｙは基ＮＲ”Ｒｌｏを表わし、ここで、Ｒ′及びＲ１１
１は上記の意味を有するが、 但し、Ｒ９及び／またはＲＩＧは水素と異なるものとす
る、 の化合物を生成させて得るか、或いは ［Ｄ］　　一般式（Ｘａ）または（Ｘ　ｂ）（Ｘ　ａ）
（Ｘ　ｂ） 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記の意味
をは有する、 のジヒドロピリジンモノカルボン酸を、必要に応じて反
応性酸誘導体を介して、一般式（ｎａ）Ｒｌｏ 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアミンと
、または式（ｎｂ） Ｈｏ−ｘ−ｙ　　　　　　　　　ｃ　ｎ　ｂ）式中、Ｘ
及びＹは上記の意味を有する、の化合物と反応させ、こ
こで、化合物（Ｘ　ａ）を化合物（ＸＩａ）と、そして
化合物（Ｘ　ｂ）を化合物（ｎｂ）とのみ反応させる 方法によって得られる。

挙げ得る反応性酸誘導体の例は次のものである：活性化
したエステル、ヒドロキシフハク酸イミド、酸イミダゾ
リド、酸ハライド、混成無水物またはシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下における反応。

用いる出発物質のタイプに応じて、本発明における化合
物に対する合成方を次の反応式によって表わすことがで
きる： 方法Ａ： 方法Ｂ： 方法Ｄ＝ 方法Ａ−Ｄ 方法Ｃ： 使用可能な溶媒は水または反応条件下で変化せぬ全ての
不活性有機溶媒である。これらの溶媒には、好ましくは
アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール、インプロバノーノ呟エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール
モノメチルエーテルもしくはグリコールジメチルエーテ
ル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドもしくはヘキサメチルホスホルアミド、また
は氷酢酸、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまｔ
；はピリジンが含まれる。

反応温度を比較的広い範囲で変えることができる。一般
に、反応は＋１０℃乃至＊１５０℃間、好ましくは＋２
０℃乃至＋１００°Ｃ間、殊にそれぞれの溶媒の沸点で
行われる。

反応を大気圧下で、しかし、また昇圧下または減圧下で
行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。

本発明における方法Ａ−Ｄを行う際に、反応に関与する
物質の比は任意である。しかしながら、一般に反応体の
当モル量を用いる。本発明における物質を、溶媒を真空
下で留去し、随時氷冷によって最初に得られた結晶性残
渣を適当な溶媒から再結晶させる方法によって、単離し
、そして精製する。ある場合には、本発明における化合
物をクロマトグラフィーによって精製する必要がある。

出発物質として用いる一般式（ＩＩ）のアルデヒドは公
知であるか、または公知の方法によって製造することが
できる［ドイツ国特許出願公開明細書第２，１５５，２
６０号、同第２．４０１，８６５号；ハリス（Ｔ　、Ｄ
　、Ｈａｒｒｉｓ）、ロス（Ｇ、　Ｐ、　Ｒｏｔｈ）、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ（（Ｊ
　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、土１．２００４（Ｉ９
７９）；ディル（Ｗ、　Ｊ　、　Ｄａｔａ）、ヘンニス
（Ｈ，Ｅ、Ｈｅｎｎ１ｓ）、ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ（（Ｊ　、　Ａ　ｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、）、７８．２５４３（Ｉ９５
６）；ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｗ、　　Ａｂ
ｓｔｒ、）、５９　１３９２９（Ｉ９６３）］。

出発物質として用いる一般式（ｍ）のａ−ケトカルボン
酸エステルは公知であるか、または公知の方法によって
製造することができる［ホーベン・ウニイル（Ｈｏｕｂ
ｅｎ　Ｗｅｙｌ）、ボルマン（Ｄ　、　Ｂ　ｏｒｒｍａ
ｎ）、「有機化学の方法」（“Ｍ　ｅｔｈｏｄｅｎ　　
ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ”
）、第■／４巻、２３０（Ｉ９６Ｂ）；オイカワ（Ｙ　
、　Ｏｉｋａｗａ）、スガノ（Ｋ　、　Ｓ　ｕｇａｎｏ
）、ヨ不ミツ（０、Ｙ　ｏｎｅｍｉＬｓｕ）、Ｊ　、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈａｍ。

±３，２０８７（Ｉ９７８）、ドイツ国特許出願公開明
細書第１．１４２．８５９号１゜ 出発物質として用いる一般式（Ｖｌ）及び（■）のエナ
ミンは公知であるか、または公知の方法によって製造す
ることができる［ドイツ国特許出願公開明細書第２．２
２８，３７７号１［グリツクマン（Ｆ。

Ａ　、　Ｇ　ｌｉｃｋｍａｎ）、コープ（Ａ、　Ｃ，Ｃ
ｏｐｅ）、Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６７．　　ｌ　０１７（Ｉ９
４５）］。

本発明における方法りはカルボン酸のカルボン酸アミド
への転化に対して文献から公知の方法に従って行われる
。この方法においては、カルボン酸を最初に活性化され
た塁、例えば酸塩化物まＩ；はイミダゾリドに転化し、
このものをそのまま単離し、そして第二反応工程で反応
させるか、またはその場で直接アミノ化し、本発明にお
ける化合物を生成させる。無機ハライド、例えば塩化チ
オニル、五塩化リンもしくは五塩化リン、またはカルボ
ニルジイミダゾールに加えて挙げ得る活性化試薬の例は
カルボジイミド、例えばシクロへキシルカルボジイミド
またはｌ−シクロへキシル−３−［２−（Ｎ−メチルモ
ルホリノ）−エチル］カルボジイミドｐ−トルエンスル
ホネート へキシルカルボジイミドの存在下におけるＮ−ヒドロキ
シ７タルイミドまたはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ールである。当然、またジヒドロピリジンモノカルポン
酸をその塩型で用いることもできる［アミノ化法は次の
文献に記載されている：フイーザー・アンド・フイーザ
−（Ｆ　ｉｅｓｅｒ　　＆Ｆ　ｉｅｓｅｒ）、有ｌｉｌ
金成に対する試薬（Ｒ　ｅａｇｅｎｔｓｆｏｒ　　Ｏ　
ｒｇａｎｉｃ　　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２３１〜２
３６頁（Ｉ９６７）、ジョンーウイリイ・アンド・サン
プ・インコーポレーション（Ｊ　ｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ
　　＆　　ＳｏｎｓＩｎｃ．）；シーハン（Ｊ．　Ｃ．
　Ｓｈｉｈａｎ）及びヘス（Ｇ．　Ｐ．　Ｈｅｓｓ）、
Ｊ　、　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　７　７、１０
６７（Ｉ９５５）；グツドマン（　Ｕ　、　Ｇ　ｏｏｄ
ｍａｎ）、ケンナー（Ｇ．　Ｗ．　Ｋｅｎｎｅｒ）、ア
ドバンスイズ・イン・プロティン・ケミストリイ（Ａｄ
ｖ．　ｉｎ　　Ｐｒｏｔｅｉｎ　　Ｃ　ｈｅｍ．　）、
１２，４８８（Ｉ９５７）；ボンナー（Ｗ　、　Ａ　、
　Ｂ　ｏｎｎｅｒ）、マクナミー（Ｐ．Ｉ。

ＭｃＮａｍｅｅ）、Ｊ　、　　Ｏｒｇ．　　Ｃｈｅｍ．
２　６、２５４（Ｉ９６１）；スターブ（Ｈ　、　Ａ　
、　Ｓ　ｔａａｂ）、アンゲバンテ・ヘミイ；インター
ナショナル・エデイジョン・イン・イングリッシュ（Ａ
　ｎｇｅｗ．　Ｃ　ｈｅｍｉｅＩｎｔ．　Ｅｄ−　）、
土、３　５　１（Ｉ　９　６　２）；　Ｆ　ｉｅｓｅｒ
＆　　Ｆ　ｉｅｓｅｒ，　Ｒ　ｅａｇｅｎｔｓ　　ｆｏ
ｒ　　Ｏ　ｒｇａｎｉｃＳ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ，　　ｌ
　９　６　７、１１６、１１４、Ｊ　ｏｈｎＷｉｌｅｙ
　　＆　　Ｓｏｎｓ　　Ｉｎｃ．　　；ベイエルマン（
Ｈ。

Ｃ　、　Ｂ　ｅｙｅｒｍａｎ）、ファン・デア・ブリン
ク（Ｕ。

０　、　ｖａｎ　　ｄｅｒ　　Ｂ　ｒｉｎｋ）、Ｒｅ．
　Ｔｒａｖ．　８　０、１３７２（Ｉ９６１）；ブエル
ダ−（Ｃ．　Ａ．　Ｂｕｅｈｌｅｒ）。ピアソン（Ｄ　
、　Ｅ　、　Ｐ　ｅａｒｓｏｎ）、Ｊ　ｏｈｎＷ　ｉ　
ｌｅｙ　　＆　　Ｓ　ｏｎｓ１第１巻（Ｉ９７０）、８
９５頁以下、第■巻（Ｉ９７７）］。

方法りに対する適当な溶媒は、水に加えて反応条件下で
変化せぬ全ての不活性有機溶媒である。

これらの溶媒には、好ましくはエーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコ
ールモノメチルエーテルもしくはブレコールジメチルエ
ーテル、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタン、
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドもしくはヘキサメチルホスホルアミド、炭化水素
、炭化水素ベンゼン、トルエンもしくはキシレン、或い
はアセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチル
スルホキシドまたは酢酸エチルが含まれる。また上記溶
媒の混合物を用いることもできる。

ジヒドロピリジンモノカルポン酸の活性化された中間体
を単離する場合、また式（］ＩＩａのアミンを単独で希
釈剤として用いることができる。

反応温度を広い範囲で変えることができる。

般に、反応は一７０℃乃至＋１４０℃、好ましくは一２
０°Ｃ乃至＋１００℃の範囲で行われる。

反応を大気圧下で、しかし、また昇圧下または減圧下で
行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行う。

本発明における方法りを行う際に、反応に関与する物質
の比は任意である。しかしながら、一般に、反応体の当
モル量を用いる。しかしながら、アミンを５〜ｌＯ倍モ
ル過剰量で用いることが好ましい。殊に、溶媒として直
接大過剰量でアミンを用いることが有利である。

アミン保護基をそれ自体公知の方法において、酸性条件
下で除去するか、または２が７タルイミド基を表わす場
合、有機溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフ
ランもしくはジオキサンまたはアルコール、例えばメタ
ノール、エタノールもしくはインプロパツール中のヒド
ラジン水和物を用いて、保護基を常法で除去する。

出発物質として用いる一般式（Ｉ［ａ　）及び（Ｉ［ｂ
）のアミンは公知であるか、または公知の方法によって
製造することができる［Ｈｏｕｂａｎ　Ｗｅｙｌ。

ＭｅＬｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅ＋＋＋ｉｅ　、第ＸＩ／１巻；ホールセン（Ｐ　
ａｕｌｓｅｎ）　、アンゲバンテ・へミ　イ　（Ａ　ｎ
ｇｅｗａｎｄｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｅ）、　　７８　、　
５０１−５６６（Ｉ９６６）］　　。

また本発明は一般式（■）及び（ｆｆａ）（ｆｆ）　　
　　　　　　　　　　　　（ＩＩａ）式中、Ｒ１，Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ及びＲ９は上記の意味を有する の新規な中間体に関する。

一般式（ＩＩ）及び（ｆｆａ）の新規な中間体は、必要
に応じて不活性有機溶媒の存在下において、一般式（■
）のベンジリデン化合物を一般式（■ａ）の化合物で環
形成させ、得られた式（ＩＩ）の化合物を公知の方法に
よって脱ブロッキングし、必要に応じて、保護基（Ｚ）
を除去して化合物（ｆｆ　ａ　）を生成させることによ
って製造される。

式（Ｉ）及び（Ｉａ）の新規及び公知の化合物は作用の
予想できなかった有用な薬理学的スペクトルを示す。本
化合物は心臓の収縮、平滑筋の緊張並びに電解質及び体
液の均衡に影響を及ぼす。

従って、本化合物を病理学的に変化した血圧及び心臓機
能不全の処置に対する薬剤として、及びまた冠状脈治療
剤として用いることができる。

更に、本化合物を心不整脈、腎不全、肝硬変、腹水症、
肺水腫、脳水腫、妊娠の水腫、緑内障及び糖尿病の処置
に用いることができる。

本発明における化合物の心臓に対する作用が単離して刺
激したモルモット心臓乳頭筋において発見された。この
目的のために、実験動物（両性の体Ｉｔ　２００　ｇの
モルモット）を殺し、胸を開き、心臓を除去した。実験
するために、各々の場合に、可能な限り小さな乳頭筋を
右心室から切開し、器官浴中に垂直に固定した。筋肉の
一端を、標本を同時に刺激するために用いる２本の金属
電極で保持し、一方、筋肉の他端を糸を介して圧カドラ
ンスデューサーに連結した。乳頭筋をｌＨｚの周波数を
用いて閾値以上に刺激した。クレブス−ヘンセライト（
Ｋ　ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液［濃度ｍＭ：
ＮａＣＱ　１１８；ＮａＨＣＯｓ　　　２５；ＫＣＱ　
１０　；ＫＨ２ＰＯ４１，２；Ｍｇ５Ｏ＊１．２　　；
ＣａＣＱ、　　１．８ｉグルコースｌ０１ｐＨ７，４１
を容量約２ｍ（２の器官浴に流速４−７分及び３２°Ｃ
で連続的に通した。乳頭筋の収縮を連結した圧カドラン
スデューサーによって等人的に測定し、記録器上に記録
した。

本発明における物質を、必要に応じて、溶解剤（濃度０
．５％までのＤＭＳＯ）を用いて、１０μｇ／ｍ（ｌの
８度でタレブスーヘンセライト溶液に溶解した。本発明
におけるジヒドロピリミジンカルボキシアミドは、この
場合に、対照値に対して１０％以上の乳頭筋収縮の抑制
を示した。

腎効果を試験するＩ；めに、本物質を圧気の雄ウィスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）ラットに経口的に投与した。

生理学的塩溶液を与えた後、ナトリウム排出を代謝カゴ
中で測定した。

新規活性化合物を公知の方法において、不活性な無毒性
の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通の
調製物例えば錠剤、被覆された錠剤、大剣、粒剤、エア
ロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に変えること
ができる。この場合、治療的活性物質は各々全混合物の
約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち、指示した投薬量
範囲を達成するために十分な量で存在すべきである。

調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用い
ることができる。

挙げ得る補助剤は次のものである：水、無毒性の有機溶
媒、例えばパラフィン（例えば鉱油留分）、植物油（例
えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチルア
ルコール、グリセリン）、賦形剤、例えば粉砕した天然
鉱油（例えばカオリン、アルミナ、タルク、チョーク）
、粉砕した合成鉱物（例えば高分散性シリカ、シリケー
ト）、糖（例えばスクロース、ラクトース及びデキスト
ロース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル
、アルキルスルホネート、アリールスルホネート）、分
散剤（例えばリグニン−スルファイト廃液、メチルセル
ロース、ｊ［９及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑
剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行なわれる。経口
投与の場合、諸珍、また錠剤には上記の賦形剤に加えて
、殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種々
な追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム
、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを用いることができる。水性懸濁液の場合、
上記の補助剤に加えて、種々な風味剤または着色剤を活
性化合物に加えることができる。

非経口投与の場合、適当な液体担体物質を用いて、活性
化合物の溶液を使用することができる。

一般に、静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
は、約０．００１〜ｌ　ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約
０．０１〜０　、５　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与する
ことが有利であることがわかり、そして経口投与の場合
、投薬量は約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
０．１〜ｌｏｍｇ／ｋｇ体重である。

しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があり
、これは体重または投与径路、薬剤に対する個々の反応
、調製物の投与方法及び投与を行う時期または間隔に依
存する。かくして、ある場合には、上記の最少量よりも
少ない量を用いて十分であり、一方、他の場合には、上
記の上限を超えなければならない。多量を投与する場合
、１日に数回に分けて投与することが望ましい。

製造実施例 方法り 実施例１ Ｎ−エチル３−　（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−エ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロー２．６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カル
ボキシアミド塩酸塩Ｎ−シクロペンチル１．４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー３−（β−Ｎ−モルホリノエト
キシカルボニル）−４−（２−ニトロフェニル）−ピリ
ジン−５−カルボキシアミド ３−（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−エトキシカルボ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
３−二トロフェニル）−５−カルボン酸イミダゾールｌ
　　（７，５ミリモル）を５０％エチルアミン溶液４０
−と共に一夜撹拌した。

この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り入れ、こ
の溶液を水で２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得
られた蒸発残渣をシリカゲルカラムによって精製した。

純粋な７ラクシヨンを濃縮し、そして塩酸塩に変えた。

分解を伴う融点１５０℃の無色の結晶１．１２が得られ
た。

実施例２ 方法Ａ β−Ｎ−モルホリノエチル２−ニトロベンジリデン−ア
セトアセテート３．５９　（Ｉ０ミリモル）をイソプロ
パツール２５ｍ１２中のＮ−シクロペンチルβ−アミノ
クロトンアミド１．６８２　（Ｉ０ミリモル）と共にア
ルゴン下にて４時間沸騰させた。

この混合物を冷却し、沈澱した結晶を吸引濾別し、イン
プロパツールで洗浄した。融点１９３°Ｃの橙色の結晶
３．２５１が得られた。

次の第１表に示した化合物を方法Ａ及びＤに示した方法
と同様にして製造しＩ；： （ＣＨＩ）！ −Ｎ−ＣＨ、−ＣＨ３ ＣＨ。

２−Ｎｏ。

ＣＨ３ −Ｎｏ２ ＣＨ３ −ＮＯ２ ２−ＮＯ□ １４７−１４９℃ １６０℃ 実施例２５ Ｎ−シクロプロピル３−（２−アミノエトキシカルボニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル４−（３−
ニトロフェニル）−ビリジン−５−カルボキンアミド して水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で濃縮した。エーテルと共に砕解した際、生
成物が晶出した。

収量：５．９５．９（理論量の８２％）融点：５５〜５
７°Ｃ Ｒ１：０．１７” 第２表に示した化合物を実施例２５と同様にして製造し
た： エタノール２００ｍｆｆ中のＮ−シクロプロピル＝１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−３−（２−７タルイミドエトキシカルポニル
）−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２０）９
．７１　　（Ｉ８，７ミリモル）及びヒドラジン水和物
９３，５ミリモルの溶液を還流下で１時間過熱した。こ
の混合物を冷却し、沈澱物を濾別した。残渣を塩化メチ
レンで洗浄し、有機相を真空下で濃縮した。塩化メチレ
ンの添加後、混合物を２Ｎ水酸化カリウム溶液で１回、
そ本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである
。

１、高圧症及び心臓機能不全の抑制に使用するための一
般式（Ｉ） 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり
、水素を表わすが、 炭素原子３〜８個を葡するシクロアルキルを表わすか、
或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまＩ；はアルケニルを表わし、数基は随時ハロ
ゲン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有するアルコ
キシ、炭素原子８個までを有するアルキルチオ、炭素原
子８個までを有するアルコキシヵルボニノ１カルボキシ
ル、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルで
、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個までを有する
アルキルもしくは炭素原子４個までを有するアルコキシ
で置換されていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ’Ｒ
・基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５及びＲ１は
同一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子８個
までを有するアルキル、アリールまたはアラルキルを表
わし、或いは Ｒ１及びＲ２はフェニルを表わし、該フェニルは一連の
ニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを有する
アルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素
原子６個までを有するアルキルチオ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、アルキル基当り炭素原子８個まで
を有するアルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子８個
までを有するジアルキルアミノ、アセチルアミノまたは
ベンゾイルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基
で一置換乃至三置換されていてもよく、或い・は、Ｒ’
及びＲ２は一緒になって、５−乃至７−員の飽和または
不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加のへテロ原子と
して酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、またはＮ−
Ｒ’基を含んでいてもよく、ここで Ｒ７は水素、ＣＩ−Ｃａ−アルキル、アリールまたはア
レキルを表わし、 Ｒ１及びＲ４は同一もしくは７相異なるものであり、 炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
アルキルを表わし、数基は随時ヒドロキシル、シアノ、
フェニルまたはハロゲンで置換されていてもよく、ｘは
炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環
式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基には随
時酸素、硫黄もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ’が介在
していてもよく、ここで Ｒ８は水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキル基を表わし、数基は
随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシ
ル ルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていても
よく、また該フェニルはハロゲン、０１〜Ｃ．−アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ．−アルコキシ、ハロメチル、ハロメトキ
シまたはシアノで置換されていてもよく、モしてＹはピ
リジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ”ＲＩＯの基を表わし、ここでＲ”及びＨＩＯ
は同一もしくは相異なるものであり、水素を表わすか、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、数基
はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有する
アルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子８個までを
有するアルキルチオ、炭素原子８個までを有するアルキ
ルカルボニル、炭素原子８個までを有するアルコキシカ
ルボニルで、またはニトロ、フェニル、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個ま
でを有するアルキル、ハロゲンもしくは炭素原子４個ま
でを有するアルコキシで置換されていてもよいフェニル
で置換されていてもよく、或いは Ｒ１及びＲＩＧは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、 炭素原子６〜ｌＯ個を有するアリールを表わし、数基は
一連のニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを
有するアルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ
、炭素原子６個までを有するアルキルチオ、カルバモイ
ル、各アルキル基に炭素原子６個までを有するジアルキ
ルカルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
、アミノ、炭素原子８個までを有するアルキルアミノま
たは各アルキル基当り炭素原子８個までを有するジアル
キルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至三置換されていてもよく、或いはＲ１及びＲ１＠
は一緒になって５−乃至７−員の飽和または不飽和複素
環式環を形成し、鎖環は酸素原子、硫黄原子または随時
Ｒ目で置換されていてもよい追加の窒素原子を含んでい
てもよく、ここで、 Ｒ１１水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽
和または不飽和アルケニレン基を表わし、数基はまたハ
ロゲン、Ｃ８〜Ｃ４−アルキル、ＣＩ−Ｃ４−アルコキ
シ、ニトロまＩ；は炭素原子４個までを有するハロアル
キルで置換されていてもよいフェニルで随時置換されて
いてもよく、或いはＲ目はフェニルを表わし、該フェニ
ルは随時ハロゲン、シアノ、ニトロ、炭素原子４個まで
を有するアルキル、炭素１千４個までヲ有スるアルコキ
シまたは炭′素ｊＦ［，７−４個までを有するハロアル
キで置換されていてもよい、 の４−ニトロフェニル−ジヒドロピリジンアミド及びそ
の生理学的に許容し得る塩。

２、高血圧及び心臓機能不全の抑制に用いるための上記
ｌに記載の一般式（Ｉ）、但し、Ｒ１及びＲ２は同一も
しくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、 各々炭素原子１０個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニルを表わし、数基は随時フッ素
、塩素、ヒドロキシ、０１〜Ｃ６−アルコキシ、０１〜
Ｃ，−アルキルチオ、ＣＩ−Ｃ，−アルキルカルボニル
〜Ｃ．ーアルコキシカルボニル、カルボキシルで、また
はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、メチルもしくはメトキシで置換さ
れていてもよいフェニルで、或いは式−ＮＲ’Ｒ’の基
で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ５及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、 水１　Ｃ．−Ｃ，−アルキル、ベンジル、７エネチルま
たはフェニルを表わし、或いはＲ１及びＲ２はフェニル
を表わし、数基は随時一連のフッ素、塩素、ｃｌ〜Ｃ４
−アルキル、ＣＩ−Ｃ．−アルコキシ、Ｃ，〜Ｃ４ーア
ルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シまたはジフルオロメトキシからなる同一もしくは相異
なる置換基で一置換乃至三置換されていてもよく、或い
は Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ピリジル、ピロリジル、
ピペリジルもしくはモルホリニルを表わすか、または 随時Ｃ．−Ｃ．−アルキル、ベンジルもしくはフェネチ
ルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし Ｒ１及びＲ４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基を表わし、数基は随時フッ素、塩素、フェニルまた
はヒドロキシルで置換されていてもよく、 Ｘは炭素原子１０個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式の飽和または不飽和炭化水素基基を表わし、数基
には随時酸素、硫黄もしくは窒素原子またはＮ−Ｒ”基
が介在してもよく、ここで、Ｒ８は水素を表わすか、或
いは ０１〜Ｃ４−アルキルを表わし、数基は随時フッ素、塩
素、ヒドロキシル、カルボキシルで、またはフッ素、塩
素、Ｃ　ｒ−　Ｃ　４−アルキル、Ｃ，−Ｃ４−アルコ
キシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキ
シで置換されていてもよいフェニルで置換されていても
よく、そして Ｙはピリジルを表わすか、または 式−ＮＲゝＲＩＧの基を表わし、ここでＲ１及びＲＩＯ
は同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 各々炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルまたはアルケニルを表わし、数基はフッ素、塩素
、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ％Ｃ１〜Ｃ６
−アルキルチオ、０１〜Ｃ１−アルキルカルボニル、カ
ルボキシルもしくは０１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル
で、またはトリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ。

アルキル、フッ素、塩素もしくはＣ，−Ｃ！−アルコキ
シで置換されていてもよいフェニルで置換されていても
よく、或いは Ｒ９及びＲＩＧは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、フェニルを表わし、数基は一連のニト
ロ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ．〜Ｃ．ーアルキ
ル、Ｃ．−Ｃ．−アルコキシ、ＣＩ−Ｃ４−アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチす、アミンまた
は炭素原子４個までを有するアルキルアミノからなる同
一もしくは相異なる置換基で一置換または二置換されて
いてもよく、或いは Ｒｓ及びＲＩＯは一緒になって、５−乃至７−員の飽和
または不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加的に酸素
もしくは硫黄原子または随時Ｒ１１基で置換されていて
もよい追加の窒素原子を含んでいてもよく、ここで、 Ｒ１１は水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽和
または不飽和アルキル基を表わし、数基は随時フッ素、
塩素、Ｃ１〜Ｃ２−アキシル、０１〜Ｃ，−アルコキシ
またはＣ，−Ｃ。

ハロアルキルで置換されていてもよいフェニルで置換さ
れていてもよく、或いはＲ”はフェニルを表わし、数基
は随時フッ素、塩素、シアノ、Ｃｌ〜Ｃ，−アルキル、
Ｃ，〜Ｃ，ーアルコキシまにはＣ．−Ｃ，−ハロアルキ
ル換されていてもよい、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩。

３、高血圧及び心臓機能不全の抑制に用いるための上記
ｌに記載の一般式（Ｉ）、但し、Ｒ１及びＲ２は同一も
しくは相異なるものであり、 水素、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを表わすか、炭素原子８個までを有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキルまたはアルケニルを表わし、数基
は随時フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ，−アル
コキシ、Ｃ．−Ｃ４−アルキルチオ、カルボキシル、Ｃ
Ｉ−Ｃ４−アルコキシカルボニルで、または塩素、フッ
素、メチルもしくはメトキシで置換されていてもよいフ
ェニルで置換されていてもよく、或いはフェニルを表わ
し、数基はフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換
されていてもよく、 Ｒ３及びＲ４はメチルを表わし、 Ｘは炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状まＩ；
は環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基に
は随時酸素、硫黄もしくは窒素原子、または−Ｎ−Ｒ・
基が介在していてもよく、ここで、 Ｒ６は水素を表わすか、或いは メチル、エチル、ベンジル、フェネチルまたは随時フッ
素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルもし
くはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェ
ニルを表わし、そして Ｙはピリジルを表わし、或いは 式−ＮＩ？’Ｒ’°の基を表わし、ここで、Ｒｓ及びＲ
ＩＧは同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルまたはアルケニルを表わし、数基はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシルｘｃｌ〜Ｃ４ーアルコキシカルボニルで、ま
たはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルもしく
はメトキシで置換されていてもよいフェニルで置換され
ていてもよく、或いは Ｒ９及びＲ１１１はシクロプロピル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを表わすか、フェニルを表わし、数
基は一連のフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
２−アルキルアミノまｔ；はＣＩ−Ｃ！−ジアルキルア
ミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置換乃至
二置換されていてもよく、或いは Ｒｔ及びＲ１６は一緒になって、５−乃至７−員の飽和
環を形成し、数珠は追加的に酸素、硫黄または随時Ｒ”
基で置換されていてもよい追加の窒素原子を含み、ここ
で、 ＣＩは水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ベンジルまたはフ
ェネチルを表わすか、或いは ７ノ素、塩素、メチルまたはメトキシで置換されていて
もよいフェニルを表わす、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩。

４、高血圧、心不整脈、肝不全、肝硬変、腹水症、水腫
、緑内症及び糖尿病の抑制のための薬剤の製造における
上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。

５、少なくとも１種の上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化
合物を含有する薬剤。

６、少なくとも１種の上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化
合物を、必要に応じて普通の補助剤及び賦形剤を用いて
、投与に適する形態に変えることを特徴とする薬剤の製
造方法。

７、一般式（Ｉａ） 式中Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、
水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、
或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニルを表わし、数基は随時ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有するアルコキ
シ、炭素原子８個までを有するアルキルチオ、炭素原子
８個までを有するアルコキシカルボニル、カルボキシル
、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルで、
またはハロゲン、ニトロ、シアン、トリフルオロメチル
、トリフルオロメチルチオ、炭素原子４個までを有する
アルキルもしくは炭素原子４個までを有するアルコキシ
で置換されていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ’Ｒ
＠基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８及びＲ６は
同一もしくは相異なるものであり、水素または炭素原子
８個までを有するアルキルを表わし、或いは Ｒ１及びＲ２はフェニルを表わし、該フェニルは一連の
ニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを有する
アルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素
原子６個までを有するアルキルチオ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、アミン、炭素原子８個までを有す
るアルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子８個までを
有するジアルキルアミノ、アセチルアミノまたはベンゾ
イルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至三置換されていてもよく、或いは、 Ｒ１及びＲ２は一緒になって、５−乃至７員の飽和また
は不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加のへテロ原子
として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、またはＮ
−Ｒ’基を含んでいてもよく、ここで Ｒ７は水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、アリールまたはア
ラルキルを表わし、 Ｒ３及びＲ４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
アルキルを表わし、数基は随時ヒドロキシル、シアノ、
フェニルまたはハロゲンで置換されていてもよく、 Ｘは炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基に
は随時酸素、硫黄もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ’が
介在していてもよく、ここで Ｒ１は水素を表わすか、 炭素原子６ｍまでを有するアルキル基を表わし、数基は
随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシ
ル、Ｃ３〜Ｃ，−アルコキシカルボニルまたはフェニル
で置換されていてもよく、また該フェニルはハロゲン、
０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、ハロ
メチル、ハロメトキシまたはシアノで置換されていても
よく、モしてＹはピリジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ＃　ＲＩＤの基を表わし、ここでＲ１及びＲＩ
Ｇは同一もしくは相異なるものであり、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、数基
はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有する
アルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子８＃までを
有するアルキルチオ、炭素原子８個までを有するアルキ
ルカルボニル、炭素原子８個までを有するアルコキシカ
ルボニルで、またはニトロ、フェニル、シアン、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個ま
でを有するアルキル、ハロゲンもしくは炭素原子４個ま
でを有するアルコキシで置換されていてもよいフェニル
で置換されていてもよく、或いは Ｒ”及びＲｌｏは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、 炭素原子６〜１０個を有するアリールを表わし、数基は
一連のニトロ、シアノ、ハロゲン、炭素原子６個までを
有するアルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ
、炭素原子６個までを有するアルキルチオ、カルバモイ
ル、各アルキル基に炭素原子６個までを有するジアルキ
ルカルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
、アミノ、炭素原子８個までを有するアルキルアミノま
たは各アルキル基当り炭素原子８個までを有するジアル
キルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至三置換されていてもよく、或いはＲ′及びＲ１０
は一緒になって５−乃至７−員の飽和まＩ；は不飽和複
素環式環を形成し、数珠は酸素原子、硫黄原子または随
時Ｒ１＋で置換されていてもよい追加の窒素原子を含ん
でいてもよく、ここで、 Ｒ１＋水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または分校鎖状の飽
和または不飽和アルケニレン基を表わし、数基はまたハ
ロゲン、０１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキ
シ、ニトロまたは炭素原子４個までを有するハロアルキ
ルでＩｔ換されていてもよいフェニルで随時Ｒ換されて
いてもよく、或いはＲ”はフェニルヲ表ワし、該フェニ
ルは随時ハロゲン、シアノ、ニトロ、炭素原子４個まで
を有するアルキノ呟炭素原子４個までを有するアルコキ
シまたは炭素原子４個までを有するハロアルキで置換さ
れていてもよい、 の４−ニトロフェニル−ジヒドロピリジンアミド及びそ
の生理学的に許容し得る塩。

８、上記７に記載の一般式（Ｉａ）、但し、Ｒ１及びＲ
２は同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、 各々炭素原子１０個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニルを表わし、数基は随時フッ素
、塩素、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃ，−
Ｃ，−アルキルチオ、ＣＩ−Ｃ，−アルキルカルボニル
、Ｃ０〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシルで
、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、メチルもしくはメトキシで
置換されていてもよいフェニルで、或いは式−ＮＲ’Ｒ
’の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ６及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、 水素、Ｃｌ−Ｃ６−アルキル、ベンジル、フェネチルま
たはフェニルを表わし、或いはＲ１及びＲ２はフェニル
を表わし、数基は随時一連のフッ素、塩素、Ｃ８〜Ｃ４
−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１−ア
ルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シまたはジフルオロメトキシからなる同一もしくは相異
なる置換基で一置換乃至二置換されていてもよく、或い
は Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ピリジル、ピロリジル、
ピペリジルもしくはモルホリニルを表わすか、または 随時Ｃ４〜Ｃ１−アルキル、ベンジルもしくはフェネチ
ルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし Ｒ３及びＲ４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基を表わし、数基は随時フッ素、塩素、フェニルまた
はヒドロキシルで置換されていてもよく、 Ｘは炭素原子１０個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基に
は随時酸素、硫黄もしくは窒素原子またはＮ−Ｒ’基が
介在していてもよく、ここで、Ｒ６は水素を表わすか、
或いは Ｃ，−Ｃ，−アルキルを表わし、数基は随時フッ素、塩
素、ヒドロキシル、カルボキシルで、またはフッ素、塩
素、ｃＩ〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、
トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置
換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
そして Ｙはピリジルを表わすか、または 式−ＮＲＩＲＩＯの基を表わし、ここでＲ”及びＲ２Ｏ
は同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 各々炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルまたはアルケニルを表わし、数基はフッ素、塩素
、ヒドロキシル、Ｃ８〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ，ＮＣ，
−アルキルチオ、０１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、カ
ルボキシルもしくはＣ３〜Ｃ，−アルコキシカルボニル
で、まｔ；はトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキ
ル、フッ素、塩素もしくはＣＩ”’　Ｃｓ　−アルコキ
シで置換されていてもよいフェニルで置換されていても
よく、或いは Ｒ１及びＲｌｏは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、フェニルを表わし、数基は一連のニト
ロ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃｒ　”　Ｃａ−ア
ルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ
まＩ；は炭素原子４個までを有するアルキルアミノから
なる同一もしくは相異なる置換基で一置換または二置換
されていてもよく、或いは Ｒ９及びＲ１１１は一緒になって、５−乃至７−員の飽
和または不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加的に酸
素もしくは硫黄原子または随時Ｒ１＋基で置換されてい
てもよい追加の窒素原子を含んでいてもよく、ここで、 Ｒ１１は水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽和
または不飽和アルキル基を表わし、数基は随時フッ素、
塩素、０１〜Ｃ８−アルキル、０１〜Ｃ，−アルコキシ
またはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルでＲ換されていてもよ
い７エ二ルで置換されていてもよく、或いはＲ１１はフ
ェニルを表わ乙、数基は随時フッ素、塩素、シアノ、Ｃ
１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ８〜Ｃ１−アルコキシまｔ；は
Ｃ４〜Ｃ２−ハロアルキルで置換されていてもよい、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩。

９、上記７に記載の一般式（Ｉａ）、但し、Ｒ１及びＲ
２は同一もしくは相異なるものであり、 水素、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロ
ヘキシルを表わすか、炭素原子８個までを有する直鎖状
まＩ；は分枝鎖状アルキルまたはアルケニルを表わし、
数基は随時フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃｌ−０４−
アルコキシ、０１〜Ｃ１−アルキルチオ、カルボキシル
、Ｃ：　ｌ−Ｃａ−アルコキシカルボニルたは塩素、フ
ッ素、メチルもしくはメトキシで置換されていてもよい
フェニルで置換されていてもよく、或いはフェニルを表
わし、数基はフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ
、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置
換されていてもよく、 Ｒ１及びＲ′はメチルを表わし、 Ｘは炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式の飽和または不飽和度化水素基を表わし、数基には
随時酸素、硫黄もしくは窒素原子、または−Ｎ−Ｒ’基
が介在していてもよく、ここで、 Ｒ′は水素を表わすか、或いは メチル、エチル、ベンジル、７エネチルマタは随時フッ
素、塩素、メチル、ノドキシ、トリフルオロメチルもし
くはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェ
ニルを表わし、そして Ｙはピリジルを表わすか、或いは 式−Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”の基を表わし、ここで、Ｒｅ及び
ＲＩＯは同一もしくは相異なるものであり、 水素を表わすか、 炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルまたはアルケニルを表わし、数基はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシル、Ｃｌ〜Ｃ。

−アルコキシカルボニルで、またはフッ素、塩素、トリ
フルオロメチル、メチルもしくはメトキシで置換されて
いてもよいフェニルで置換されていてもよく、或いは Ｒ９及びＲＩＧはシクロプロピル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルを表わすか、フェニルを表わし、数基
は一連のフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エ
トキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ　ｔ−Ｃ
　２−アルキルアミノまたはＣ　Ｉ’−　Ｃ　ｔジアル
キルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至二置換されていてもよく、或いは Ｒ′及びＲＩＧは一緒になって、５−乃至７−員の飽和
環を形成し、数珠は追加的に酸素、硫黄まｔ；は随時Ｒ
１１基で置換されていてもよい追加の窒素原子を含み、
ここで、 ０１′は水素、Ｃ，〜Ｃ４ーアルキル、ベンジルまたは
フェネチルを表わすか、或いは フッ素、塩素、メチルまたはメトキシで置換されていて
もよいフェニルを表わす、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩。

１０、一般式（Ｉａ）、但し、 Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、水素
、炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロプロピル
またはシクロペンチルを表わし、 Ｒ３及びＲ１はメチルを表わし、 Ｘは炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルを表わし、そして Ｙはピリジルまたはモルホリノを表わすか、或いは弐Ｎ
　Ｒ　’Ｒ　”の基を表わし、ここでＲ９及びＲＩＯは
同一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子４個
までを有するアルキルまたはベンジルを表わす、 の化合物または塩。

１１、一般式（Ｉ） 式中Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものであり、
水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、
或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニルを表わし、数基は随時ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有するアルコキ
シ、炭素原子８個までを有するアルキルチす、炭素原子
８ｍまでを有するアルフキジカルボニル、カルボキシル
、炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルで、
またはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個までを有するア
ルキルもしくは炭素原子４個までを有するアルコキシで
置換されていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ’Ｒ６
基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５及びＲａは同
一もしくは相異なるものであり、水素または炭素原子８
個までを有す６７’ルキルを表わし、或いは Ｒ１及びＲ２はフェニルを表わし、該フェニルバ一連の
ニトロ、シアノ、ハロゲン炭素原子６個までを有するア
ルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ、炭素原
子６個までを有するアルキルチオ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメチルチオ、アミノ、炭素原子８ｍまでを有する
アルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子８ｍまでを有
するジアルキルアミノ、アセチルアミノまＩ；はベンゾ
イルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至三置換されていてもよく、或いは、 Ｒ１及びＲ８は一緒になって、５−乃至７員の飽和また
は不飽和複素環式環を形成し、数珠は追加のヘテｃ１原
子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または
Ｎ−Ｒ’基を含んでいてもよく、ここで Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールまたはア
レキルを表わし、 Ｒ３及びＲ４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
アルキルを表わし、数基は随時ヒドロキシル、シアン、
フェニルまたはハロゲンで置換されていてもよく、ｘは
炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環
式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、数基には随
時酸素、硫黄もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ’基が介
在していてもよく、ここで Ｒａは水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキル基を表わし、数基は
随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシ
ル ルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていても
よく、また該フェニルはハロゲン、Ｃ，〜Ｃ．〜アルキ
ル、Ｃ，〜Ｃ．ーアルコキシ、ハロメチル、ハロメトキ
シまたはシアノで置換されていてもよく、モしてＹはピ
リジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ″ＲＩＯの基を表わし、ここでＲ９及びＲＩＧ
は同一もしくは相異なるものであり、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、数基
はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子８個までを有する
アルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子８個までを
有するアルキルチオ、炭素原子８個までを有するアルキ
ルカルボニル、炭素原子８個までを有するアルコキシガ
ルポニルで、マたはニトロ、フェニル、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個ま
でを有するアルキル、ハロゲンもしくは炭素原子４個ま
でを有するアルコキシで置換されていてもよいフェニル
で置換されていてもよく、或いは Ｒ１及びＲｌｏは炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、 炭素原子６〜１０個を有するアリールを表わし、数基は
一連のニトロ、シアン、ハロゲン、炭素原子６個までを
有するアルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシ
、炭素原子６個までを有するアルキルチオ、カルバモイ
ル、各アルキル基に炭素原子６個までを有するジアルキ
ルカルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
、アミノ、炭素原子８個までを有するアルキルアミノま
たは各アルキル基当り炭素原子８個までを有するジアル
キルアミノからなる同一もしくは相異なる置換基で一置
換乃至三置換されていてもよく、或いはＲ”及びＲＩＧ
は一緒になって５−乃至７−員の飽和まｔ；は不飽和複
素環式環を形成し、数理は酸素原子、硫黄原子または随
時Ｒ１１で置換されていてもよい追加の窒素原子を含ん
でいてもよく、ここで、 Ｒ１１水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または分枝鎖状の飽
和まｔ；は不飽和アルケニレンを表わし、数基はまたハ
ロゲン、０１〜Ｃ。

−アルキル％Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ニトロまたは炭
素原子４個までを有するハロアルキルで置換されていて
もよいフェニルで随時置換されていてもよく、或いは Ｒ１１はフェニルを表わし、該フェニルは随時ハロゲン
、シアノ、ニトロ、炭素原子４個までを有するアルキル
、炭素原子４個までを有するアルコキシまたは炭素原子
４個までを有するハロアルキで置換されていてもよい、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩を製造するに
あたり、 ［Ａ］一般式（Ｉｆ） のアルデヒ ＨＯ ド及び一般式（ＩＩＩ） 式中、Ｒ１％Ｒ２及びＲ４は上記の意味を有する、 のβ−ケトカルボン酸及びアンモニアと、またはこのも
のから製造した一般式１） 式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、のβ−ケ
トカルボン酸エステルを、必要に応じて、このものから
生ずる一般式（ＩＶ） Ｒ”−Ｃｏ−Ｃ−Ｃｏｏ−Ｘ−Ｙ 式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、式中、Ｒ
１、Ｒ２及びＲ′は上記の意味を有する、 のβ−アミノクロトン酸及びアミドと直接反応させるか
、 ［Ｂ］一般式（ｎ）のアルデヒド及び一般式（Ｖ）のβ
−ケトカルボン酸または一般式（■）のイ リデン化合物を単離した後、一般式（Ｖ）式中、Ｒ１，
Ｒ１及びＲ４は上記の意味を有する、 のそのイリデン化合物を一般式（ＩＩＩ）のβ−ケトカ
ルボン酸エステル及びアンモニアと、またはこのものか
ら製造した一般式（■） 式中、Ｒ３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、のアミノ
クロトン酸エステルと直接反応させるか、一般式（Ｉ）
、但し Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記の意味を有し、 Ｙは弐ＮＲ’Ｒ’°の基を表わし、そしてＲ９及び／ま
Ｉ；はＲｌｏは反応性水素を表わす、の化合物を有利に
は、 ［Ｃ］一般式（■）のベンジリデン化合物を最初に一般
式（■ａ） 式中、Ｒ３及びＸは上記の意味を有し、モしてＺはアシ
ル化されたアミノ保護基、好ましくはｔａｒｔ　、−ブ
トキシカルボニルアミノまたはフタルイミドを表わす、 の化合物と反応させ、一般式（ｆｆ） 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′及びＸは上記の意味を有
し、そして Ｚは基 を表わす、 の化合物を生成させ、続いての工程において、公知の方
法によって脱ブロッキングし、そして得られた一般式（
ｆｆａ） 式中、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記の意味
を有する、 のジビトロビリジンモノカルポン酸を必要に応じて反応
性酸誘導体を介して、一般式（Ｉ）、式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ′、Ｘ及びＲ″ハ上記意味を有する、 の中間化合物を更に反応させて一般式（Ｉ）、但し、Ｙ
は基ＮＲＩＲＩＯを表わし、ここで、Ｒ９及びＲ１６は
上記の意味を有するが、但し、Ｒ９及び／またはＲ１１
１は水素とは異なるものとする、の化合物を生成させて
得るか、或いは ［Ｄ］一般式（Ｘａ）または（Ｘｂ） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアミンと
、または式（ｎｂ） ＨＯ−Ｘ−Ｙ　　　　　　（ｎｂ） 式中、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、の化合物と反応
させ、ここで、化合物（Ｘ　ａ）を化合物（Ｈａ）と、
そして化合物（Ｘ　ｂ）を化合物（ｎｂ）とのみ反応さ
せる ことからなる上記一般式（Ｘａ）の化合物またはその生
理学的に許容し得る塩の製造方法。

１２、一般式（■及び］Ｉａ） （Ｘａ） （Ｘｂ） 式中、 Ｒ１１ Ｒ２、 Ｒ３１，Ｒ４、 Ｘ及びＲ１は上 記の意味を有し、 そして Ｚは基 を表わす、 の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、高圧症及び心臓機能不全の抑制に使用するための一
   般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なるもので
   あり、水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル を表わすか、或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状ま たは分枝鎖状アルキルまたはアルケニルを 表わし、該基は随時ハロゲン、ヒドロキシ ル、炭素原子８個までを有するアルコキシ、炭素原子８
   個までを有するアルキルチオ、 炭素原子８個までを有するアルコキシカル ボニル、カルボキシル、炭素原子８個まで を有するアルコキシカルボニルで、または ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロ メチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子 ４個までを有するアルキルもしくは炭素原 子４個までを有するアルコキシで置換され ていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ＾５Ｒ＾６基で
   置換されていてもよく、ここで、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
   水素、炭素原子８個までを有するア ルキル、アリールまたはアラルキルを表わ し、或いは Ｒ＾１及びＲ＾２はフェニルを表わし、該フェニルは一
   連のニトロ、シアノ、ハロゲン炭素 原子６個までを有するアルキル、炭素原子 ６個までを有するアルコキシ、炭素原子６ 個までを有するアルキルチオ、トリフルオ ロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフル オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、 アルキル基当り炭素原子８個までを有する アルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子 ８個までを有するジアルキルアミノ、アセ チルアミノまたはベンゾイルアミノからな る同一もしくは相異なる置換基で一置換乃 至三置換されていてもよく、或いは、 Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって、５−乃至７−員の飽
   和または不飽和複素環式環を形成し、該環は追加のヘテ
   ロ原子として酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ＾７基を含ん
   でいてもよく、ここで Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリールま
   たはアラルキルを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖 状または環式アルキルを表わし、該基は随 時ヒドロキシル、シアノ、フェニルまたは ハロゲンで置換されていてもよく、Ｘは炭 素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖 状または環式の飽和または不飽和炭化水素 基を表わし、該基には随時酸素、硫黄もし くは窒素原子、またはＮ−Ｒ＾８が介在していてもよく
   、ここで Ｒ＾８は水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキル基を表 わし、該基は随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ
   、カルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニ
   ルまたはフェニルで置換 されていてもよく、また該フェニルはハロ ゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシまた はシアノで置換されていてもよく、そして Ｙはピリジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０の基を表わし、ここでＲ＾９及
   びＲ＾１＾０は同一もしくは相異なるものであり、水素
   を表わすか、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状ま たは分枝鎖状アルキル、アルケニルまたは アルキニルを表わし、該基はハロゲン、ヒ ドロキシル、炭素原子８個までを有するア ルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子 ８個までを有するアルキルチオ、炭素原子 ８個までを有するアルキルカルボニル、炭 素原子８個までを有するアルコキシカルボ ニルで、またはニトロ、フェニル、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキ シ、炭素原子４個までを有するアルキル、 ハロゲンもしくは炭素原子４個までを有す るアルコキシで置換されていてもよいフェ ニルで置換されていてもよく、或いは Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は炭素原子３〜８個を有するシク
   ロアルキルを表わすか、 炭素原子６〜１０個を有するアリールを表 わし、該基は一連のニトロ、シアノ、ハロ ゲン、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６
   個までを有するアルコキシ、炭 素原子６個までを有するアルキルチオ、カ ルバモイル、各アルキル基に炭素原子６個 までを有するジアルキルカルバモイル、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
   メトキシ、トリフルオロメチル チオ、アミノ、炭素原子８個までを有する アルキルアミノまたは各アルキル基当り炭 素原子８個までを有するジアルキルアミノ からなる同一もしくは相異なる置換基で一 置換乃至三置換されていてもよく、或いは Ｒ＾９及びＲ＾１０は一緒になって５−乃至７−員の飽
   和または不飽和複素環式環を形成し、該環は酸素原子、
   硫黄原子または随時Ｒ＾１＾１で置換されていてもよい
   追加の窒素原子を 含んでいてもよく、ここで、 Ｒ＾１＾１水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または 分枝鎖状の飽和または不飽和アルケニレン 基を表わし、該基はまたハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ニトロまたは炭
   素原子４個までを有するハ ロアルキルで置換されていてもよいフェニ ルで随時置換されていてもよく、或いは Ｒ＾１＾１はフェニルを表わし、該フェニルは随時ハロ
   ゲン、シアノ、ニトロ、炭素原子４ 個までを有するアルキル、炭素原子４個ま でを有するアルコキシまたは炭素原子４個 までを有するハロアルキで置換されていて もよい、 の４−ニトロフェニル−ジヒドロピリジンアミド及びそ
   の生理学的に許容し得る塩。 ２、高血圧、心不整脈、肝不全、肝硬変、腹水症、水腫
   、緑内症及び糖尿病の抑制のための薬剤の製造における
   特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の
   使用。 ３、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一般
   式（ I ）の化合物を含有する薬剤。 ４、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一般
   式（ I ）の化合物を、必要に応じて普通の補助剤及び
   賦形剤を用いて、投与に適する形態に変えることを特徴
   とする薬剤の製造方法。 ５、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なるもので
   あり、水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル を表わすか、或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状ま たは分枝鎖状アルキルまたはアルケニルを 表わし、該基は随時ハロゲン、ヒドロキシ ル、炭素原子８個までを有するアルコキシ、炭素原子８
   個までを有するアルキルチオ、 炭素原子８個までを有するアルコキシカル ボニル、カルボキシル、炭素原子８個まで を有するアルコキシカルボニルで、または ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロ メチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子 ４個までを有するアルキルもしくは炭素原 子４個までを有するアルコキシで置換され ていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ＾５Ｒ＾６基で
   置換されていてもよく、ここで、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
   水素または炭素原子８個までを有す るアルキルを表わし、或いは Ｒ＾１及びＲ＾２はフェニルを表わし、該フェニルは一
   連のニトロ、シアノ、ハロゲン、炭 素原子６個までを有するアルキル、炭素原 子６個までを有するアルコキシ、炭素原子 ６個までを有するアルキルチオ、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフ ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ アミノ、炭素原子８個までを有するアルキ ルアミノ、アルキル基当り炭素原子８個ま でを有するジアルキルアミノ、アセチルア ミノまたはベンゾイルアミノからなる同一 もしくは相異なる置換基で一置換乃至三置 換されていてもよく、或いは、 Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって、５−乃至７−該環は
   追加のヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ＾７基を含ん
   でいてもよく、ここで Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリールま
   たはアラルキルを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖 状または環式アルキルを表わし、該基は随 時ヒドロキシル、シアノ、フェニルまたは ハロゲンで置換されていてもよく、 Ｘは炭素原子１２個までを有する直鎖状、 分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭 化水素基を表わし、該基には随時酸素、硫 黄もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ＾６が介在していて
   もよく、ここで Ｒ＾３は水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキル基を表 わし、該基は随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ
   、カルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニ
   ルまたはフェニルで置換 されていてもよく、また該フェニルはハロ ゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシまた はシアノで置換されていてもよく、そして Ｙはピリジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０の基を表わし、ここでＲ＾９及
   びＲ＾１＾０は同一もしくは相異なるものであり、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状ま たは分枝鎖状アルキル、アルケニルまたは アルキニルを表わし、該基はハロゲン、ヒ ドロキシル、炭素原子８個までを有するア ルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子 ８個までを有するアルキルチオ、炭素原子 ８個までを有するアルキルカルボニル、炭 素原子８個までを有するアルコキシカルボ ニルで、またはニトロ、フェニル、シアノ トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、炭素原子４個までを有するアルキル、 ハロゲンもしくは炭素原子４個までを有す るアルコキシで置換されていてもよいフェ ニルで置換されていてもよく、或いは Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は炭素原子３〜８個を有するシク
   ロアルキルを表わすか、 炭素原子６〜１０個を有するアリールを表 わし、該基は一連のニトロ、シアノ、ハロ ゲン、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６
   個までを有するアルコキシ、炭 素原子６個までを有するアルキルチオ、カ ルバモイル、各アルキル基に炭素原子６個 までを有するジアルキルカルバモイル、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
   メトキシ、トリフルオロメチル チオ、アミノ、炭素原子８個までを有する アルキルアミノまたは各アルキル基当り炭 素原子８個までを有するジアルキルアミノ からなる同一もしくは相異なる置換基で一 置換乃至三置換されていてもよく、或いは Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は一緒になって５−乃至７−員の
   飽和または不飽和複素環式環を形成し 該環は酸素原子、硫黄原子または随時Ｒ＾１＾１で置換
   されていてもよい追加の窒素原子を 含んでいてもよく、ここで、 Ｒ＾１＾１水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または 分枝鎖状の飽和または不飽和アルケニレン 基を表わし、該基はまたハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ニトロまたは炭
   素原子４個までを有するハ ロアルキルで置換されていてもよいフェニ ルで随時置換されていてもよく、或いは Ｒ＾１＾１はフェニルを表わし、該フェニルは随時ハロ
   ゲン、シアノ、ニトロ、炭素原子４ 個までを有するアルキル、炭素原子４個ま でを有するアルコキシまたは炭素原子４個 までを有するハロアルキルで置換されてい てもよい、 の４−ニトロフェニル−ジヒドロピリジンアミド及びそ
   の生理学的に許容し得る塩。 ６、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なるもので
   あり、水素を表わすか、 炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル を表わすか、或いは 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状ま たは分枝鎖状アルキルまたはアルケニルを 表わし、該基は随時ハロゲン、ヒドロキシ ル、炭素原子８個までを有するアルコキシ、炭素原子８
   個までを有するアルキルチオ、 炭素原子８個までを有するアルコキシカル ボニル、カルボキシル、炭素原子８個まで を有するアルコキシカルボニルで、または ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロ メチル、トリフルオロメトキシ、炭素原子 ４個までを有するアルキルもしくは炭素原 子４個までを有するアルコキシで置換され ていてもよいフェニルで、或いは−ＮＲ＾５Ｒ＾６基で
   置換されていてもよく、ここで、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
   水素または炭素原子８個までを有す るアルキルを表わし、或いは Ｒ＾１及びＲ＾２はフェニルを表わし、該フェニルは一
   連のニトロ、シアノ、ハロゲン、炭 素原子６個までを有するアルキル、炭素原 子６個までを有するアルコキシ、炭素原子 ６個までを有するアルキルチオ、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフ ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、炭
   素原子８個までを有するアルキ ルアミノ、アルキル基当り炭素原子８個ま でを有するジアルキルアミノ、アセチルア ミノまたはベンゾイルアミノからなる同一 もしくは相異なる置換基で一置換乃至三置 換されていてもよく、或いは、 Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって、５−乃至７−員の飽
   和または不飽和複素環式環を形成し、該環は追加のヘテ
   ロ原子として酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子、またはＮ−Ｒ＾７基を含ん
   でいてもよく、ここで Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリールま
   たはアラルキルを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一もしくは相異なるものであり、 炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖 状または環式アルキルを表わし、該基は随 時ヒドロキシル、シアノ、フェニルまたは ハロゲンで置換されていてもよく、Ｘは炭 素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖 状または環式の飽和または不飽和炭化水素 基を表わし、該基には随時酸素、硫黄もし くは窒素原子、またはＮ−Ｒ＾６が介在していてもよく
   、ここで Ｒ＾６は水素を表わすか、 炭素原子６個までを有するアルキル基を表 わし、該基は随時ハロゲン、ヒドロキシル、アセトキシ
   、カルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニ
   ルまたはフェニルで置換 されていてもよく、また該フェニルはハロ ゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシまた はシアノで置換されていてもよく、そして Ｙはピリジルを表わすか、或いは 式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０の基を表わし、ここでＲ＾９及
   びＲ＾１＾０は同一もしくは相異なるものであり、 各々炭素原子１２個までを有する直鎖状ま たは分枝鎖状アルキル、アルケニルまたは アルキニルを表わし、該基はハロゲン、ヒ ドロキシル、炭素原子８個までを有するア ルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子 ８個までを有するアルキルチオ、炭素原子 ８個までを有するアルキルカルボニル、炭 素原子８個までを有するアルコキシカルボ ニルで、またはニトロ、フェニル、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキ シ、炭素原子４個までを有するアルキル、 ハロゲンもしくは炭素原子４個までを有す るアルコキシで置換されていてもよいフェ ニルで置換されていてもよく、或いは Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は炭素原子３〜８個を有するシク
   ロアルキルを表わすか、 炭素原子６〜１０個を有するアリールを表 わし、該基は一連のニトロ、シアノ、ハロ ゲン、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６
   個までを有するアルコキシ、炭 素原子６個までを有するアルキルチオ、カ ルバモイル、各アルキル基に炭素原子６個 までを有するジアルキルカルバモイル、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
   メトキシ、トリフルオロメチル チオ、アミノ、炭素原子８個までを有する アルキルアミノまたは各アルキル基当り炭 素原子８個までを有するジアルキルアミノ からなる同一もしくは相異なる置換基で一 置換乃至三置換されていてもよく、或いは Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は一緒になって５−乃至７−員の
   飽和または不飽和複素環式環を形成し、該環は酸素原子
   、硫黄原子または随時Ｒ＾１＾１で置換されていてもよ
   い追加の窒素原子を 含んでいてもよく、ここで、 Ｒ＾１＾１は水素を表わすか、 炭素原子１０個までを有する直鎖状または 分枝鎖状の飽和または不飽和アルケニレン 基を表わし、該基はまたハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ニトロまたは炭
   素原子４個までを有するハ ロアルキルで置換されていてもよいフェニ ルで随時置換されていてもよく、或いは Ｒ＾１＾１はフェニルを表わし、該フェニルは随時ハロ
   ゲン、シアノ、ニトロ、炭素原子４ 個までを有するアルキル、炭素原子４個ま でを有するアルコキシまたは炭素原子４個 までを有するハロアルキで置換されていて もよい、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩を製造するに
   あたり、 ［Ａ］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のアルデヒド及び一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、のβ−
   ケトカルボン酸エステルを、必要に応じて、このものか
   ら生ずる一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、のイリ
   デン化合物を単離した後、一般式（Ｖ）▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は上記の意味を有する
   、 のβ−ケトカルボン酸及びアンモニアと、またはこのも
   のから製造した一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は上記の意味を有する
   、 のβ−アミノクロトン酸及びアミドと、直接反応させる
   か、 ［Ｂ］一般式（II）のアルデヒド及び一般式（Ｖ）のβ
   −ケトカルボン酸または一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は上記の意味を有する
   、 のそのイリデン化合物を一般式（III）のβ−ケトカル
   ボン酸エステル及びアンモニアと、またはこのものから
   製造した一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、のアミ
   ノクロトン酸エステルと直接反応させるか、一般式（
   I ）、但し Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは上記の意味を
   有し、 Ｙは式ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０の基を表わし、そしてＲ＾９
   及び／またはＲ＾１＾０は反応性水素を表わす、の化合
   物を有利には、 ［Ｃ］一般式（VII）のベンジリデン化合物を最初に一
   般式（VIIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIａ） 式中、Ｒ＾３及びＸは上記の意味を有し、そしてＺはア
   シル化されたアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ．−ブ
   トキシカルボニルアミノまたはフタルイミドを表わす、 の化合物と反応させ、一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは上記の
   意味を有し、そして Ｚは基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を表わす、 の化合物を生成させ、続いての工程において、公知の方
   法によって脱ブロッキングし、そして得られた一般式（
   IXａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IXａ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ及びＲ＾５
   は上記の意味を有する、 の中間化合物を更に反応させて一般式（ I ）、但し、
   Ｙは基ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０を表わし、ここで、Ｒ＾９及
   びＲ＾１＾０は上記の意味を有するが、但し、Ｒ＾９及
   び／またはＲ＾１＾０は水素とは異なるものとする、の
   化合物を生成させて得るか、或いは ［Ｄ］一般式（Ｘａ）または（Ｘｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ （Ｘａ）（Ｘｂ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ及びＹは上
   記の意味を有する、 のジビトロビリジンモノカルボン酸を必要に応じて反応
   性酸誘導体を介して、一般式（ I ）、▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｘ I ａ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する、のアミ
   ンと、または式（Ｘ I ｂ） ＨＯ−Ｘ−Ｙ（Ｘ I ｂ） 式中、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、ここで、化合物（Ｘａ）を化合物
   （Ｘ I ａ）と、そして化合物（Ｘｂ）を化合物（Ｘ I
   ｂ）とのみ反応させる ことを特徴とする上記一般式（Ｘａ）の化合物またはそ
   の生理学的に許容し得る塩の製造方法。 ７、一般式（IX及びIXａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IXａ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ及びＲ＾９
   は上記の意味を有し、そして Ｚは基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を表わす、 の化合物。