JP2877475B2 - ジチオールイリデン誘導体 - Google Patents

ジチオールイリデン誘導体

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JP2877475B2
JP2877475B2 JP23922690A JP23922690A JP2877475B2 JP 2877475 B2 JP2877475 B2 JP 2877475B2 JP 23922690 A JP23922690 A JP 23922690A JP 23922690 A JP23922690 A JP 23922690A JP 2877475 B2 JP2877475 B2 JP 2877475B2
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利昭 熊沢
宏之 小場瀬
郁文 ▲吉▼竹
栄子 大石
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、肝疾患の予防治療剤として有用な、新規ジ
チオールイリデン誘導体に関する。
従来の技術 肝炎、肝硬変等に代表される肝疾患の治療に対しジチ
オールイリデン誘導体が有効であることが知られている
（例えば、特公昭56−18579号、特開昭60−197658号、
同昭61−137883号、同昭61−275275号公報）。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、種々の肝疾患に対し優れた治療およ
び予防効果を持つ新規ジチオールイリデン誘導体を提供
することにある。
課題を解決するための手段 本発明は、式（Ｉ） ｛式中、R1は、水素、アルキルまたは−（CH2）l 1Z
1〔式中、l1は、１、２または３であり、Z1は−OR4（式
中、R4は水素またはアルキルを表わす）、−NR4AR
4B（式中、R4AおよびR4Bは同一または異なって前記R4の
定義と同じである）、 〔式中、ｍは１または２であり、ａは−CH2−、−Ｏ
−、−Ｓ−または−NR5−（式中、R5は水素、アルキル
または を表わす）を表わす〕または を表わす〕を表わし、R2およびR3は同一または異なっ
て、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OR
6〔式中、R6は水素、アルキル、アルケニル、−COR
4a（式中、R4aは前記R4の定義と同じである）または−C
H2CO2R4a（式中、R4aは前記と同義である）を表わ
す〕、−Ｏ−（CH2）n1−W1−（CH2）n2−W2−（CH2）n
3−Ｈ（式中、W1は−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、W2は
単結合、−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、n1は１、２また
は３であり、n2およびn3は同一または異なって、０、
１、２または３である）、−CO2R7（式中、R7は水素、
アルキル、アルケニルまたは を表わす）、−NHCOR4a（式中、R4aは前記と同義であ
る）またはR2およびR3が互いに隣接して形成されるメチ
レンジオキシを表わし、Ｘは、−Ｏ−または−NR8−
〔式中、R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、−（CH2）l 1aZ2〔式中、l1aは前記l1の定義と同じ
であり、Z2はシクロアルキル、OR4b（式中、R4bは前記R
4の定義と同じである）、−Ｏ−（CH2）n1a−W1a−（CH
2）n2a−W2a−（CH2）n3a−Ｈ（式中、W1a、W2a、n1a、
n2aおよびn3aはそれぞれ前記W1、W2、n1、n2およびn3の
定義と同じである）、−SR4b（式中、R4bは前記と同義
である）、-NR4DR4E（式中、R4DおよびR4Eは同一または
異なって前記R4の定義と同じである）、−CO2R4b（式
中、R4bは前記と同義である。）、 は単結合または二重結合を表わし、単結合のとき、ｂは
−NH−を、二重結合のとき、ｂは＝Ｎ−を表わし、ｃは
−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−NR4b−（式中、R4bは
前記と同義である）を表わし、Q1およびQ2は同一または
異なって、水素、アルキル、−CF3、−OR4c（式中、R4c
は前記R4の定義と同じである）、−CO2R4c（式中、R4c
は前記と同義である）、ハロゲンまたはピリジルを表わ
し、maは前記ｍの定義と同じである〕、 〔式中、ｄは−Ｏ−、−Ｓ−または−NR4b−（式中、R
4bは前記と同義である）を表わし、ｅ、ｆおよびｇは同
一または異なって、＝CH−または＝Ｎ−を表わし、Q1は
前記と同義である〕、 （式中、ｄ、ｇ、Q1およびQ2は前記と同義である）また
は （式中、Q3はQ1あるいはQ2の定義と同じであるか、また
は隣接するQ1あるいはQ2と一緒になって形成されるメチ
レンジオキシを表わし、ｇ、Q1およびQ2は前記と同義で
ある）を表わす〕、−（CH2）l 1a−W3−Z3〔式中、W3は
−Ｏ−、−Ｓ−または−CO−を表わし、Z3は （式中、Q1、Q2、ｂ、ｃおよびmaは前記と同義である）
または （式中、Q1、Q2、Q3およびｇは前記と同義である）を表
わし、l1aは前記と同義である〕、 −（CH2）l 1a−CONH−Z4〔式中、Z4は水素、 （式中、ｐは０、１または２であり、Q1、Q2、ｂ、ｃお
よびmaは前記と同義である）、 （式中、Q1、Q2、Q3およびｇは前記と同義である） （式中、R4bは前記と同義である）または （式中、ｑは１または２を示し、R4bは前記と同義であ
る）を表わす〕、−CH2CH＝CH−Z5〔式中、Z5はフェニ
ルまたは−CO2R4b（式中、R4bは前記と同義である）を
表わす〕、−COR9（式中、R9は水素、アルキル、シクロ
アルキルまたはアルケニルを表わす）、−CO−（CH2）l
2Z2（式中、l2は０、１、２または３であり、Z2は前記
と同義である）、−CO（CH2）l 1a−W4−Z6〔式中、W4は
−Ｏ−、−Ｓ−または−NH−を表わし、Z6は （式中、Q1、Q2、ｂ、ｃおよびmaは前記と同義であ
る）、 （式中、Q1、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは前記と同義であ
る）、 （式中、Q1、Q2、Q3およびｇは前記と同義である）また
は−（CH2）l 1b−Z7〔式中、l1bは前記l1の定義と同じ
であり、Z7は−OR4b（式中、R4bは前記と同義であ
る）、−NR4DR4E（式中、R4DおよびR4Eは前記と同義で
ある）または−CO2R4b（式中、R4bは前記と同義であ
る）を表わす〕を表わす〕または−CSSR9（式中、R9は
前記と同義である）を表わす〕を表わし、Ｙは、−CH2
−または−CO−を表わす｝で表わされるジチオールイリ
デン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関す
る。
式（Ｉ）の各基の定義における、アルキルとしては、
炭素数１〜12の直鎖または分岐状のアルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル等があげられ、アルケニル
としては炭素数２〜20の直鎖または分岐状のアルケニ
ル、例えばビニル、アリル、クロチル、プレニル、ゲラ
ニル等があげられ、アルキニルとしては炭素数２〜６の
アルキニル例えばエチニル、プロピニル等があげられ、
シクロアルキルとしては炭素数３〜８のシクロアルキ
ル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロへキシル、シクロオクチル等があげられ、
ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素があげ
られる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩また
は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩等の有機酸塩があげられる。
つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が
実施方法の条件下変化するか、または方法を実施するの
に不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例え
ば官能基の保護、脱保護等の手段に付することにより容
易に実施することができる。
製造法１ （式中、R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記と同義であ
る） 化合物（Ｉ）は、化合物（II）と２−メチルチオ−1,
3−ジチオリウムアイオダイド（III）〔ジャーナル オ
ブ オルガニック ケミストリー（J.Org.Chem）,39
巻、2456頁,1974年〕とを塩基の存在下に反応すること
により、得ることができる。
塩基としては例えば水素化ナトリウム、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、tert−
ブトキシカリウム等が、反応溶媒としては例えば、メタ
ノール、エタノール、エーテル、イソプロピルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、ジメトキシエタン等が用いられる。
反応は０〜50℃で２〜24時間で終了する。
原料化合物（II）は〔ヨーロピアン ジャーナル オ
ブ メディシナル ケミストリー（Eur.J.Med.Chem.）,
20巻,207頁,1985年；テトラへドロン レター（Tetrahe
dron Letter）,4993頁,41巻,1966年〕等に記載された方
法またはそれに準じて製造することができる。
また、原料化合物（II）の一つ、化合物Ａは次式に従
い製造することができる。
（式中、R2およびR3は前記と同義である） アミノアセトフェン（化合物Ｂ）とブロモ酢酸エチル
を無溶媒または溶媒中、ヨウ素化剤および脱ハロゲン化
水素剤の共存下に、反応させ化合物Ａを得る。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、アセト
ン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、１−４−ジ
オキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム
等が、脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等の塩基が、ヨウ素化剤としては
例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が用いられ
る。反応は40〜100℃で２〜24時間で終了する。
製造法２ ｛式中、Z1aはZ1の定義中、−NR4AR4B、 を表わし、Ｘ、Ｙ、R2、R3およびl1は前記と同義であ
る） 化合物（Ｉ）において、R1が−（CH2）l 1−Z1aである
化合物（Ia）は上記製造工程に従い得ることができる。
まず、化合物（Ｉ）でR1が−（CH2）l 1−OHである化
合物（Ｉ−１）を塩素化することにより化合物（IV）を
得る。
塩素化反応は、例えばメタンスルホニルクロリドとリ
チウムクロリドを用い、好適には2,4,6−コリジン等の
塩基の共存下に行う。反応は０〜50℃で、３〜24時間で
終了する。
次いで、得られた（IV）とヨウ素化剤とを反応させて
化合物（Ｖ）を得る。
ヨウ素化剤としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等が用いられ、反応溶媒としては、例えばア
セトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン等が用い
られる。反応は40〜100℃で１〜24時間で終了する。
得られた化合物（Ｖ）と次式 （式中R4A、R4B、ａおよびｍは前記と同義である） で示される了ミン類（VI）とを反応させて、化合物（I
a）を得ることができる。 反応溶媒としては、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が用いら
れる。反応は０〜40℃で１〜３時間で終了する。
製造法３ （式中、R2、R3、ＸおよびZ1aは前記と同義である） 化合物（Ia）においてＹが−CO−でl1が１である化合
物（Iaa）は、上記製造工程に従い、化合物（Ｉ）にお
いて、Ｙが−CO−でR1が水素である化合物（Ｉ−２）と
化合物（VI）もしくはその塩酸塩およびパラホルムアル
デヒドとを酸の存在下反応させて、得ることもできる。
酸としては例えば塩酸、酢酸、硫酸あるいはこれらの
混合物が用いられる。反応は40〜100℃で５〜15時間で
終了する。
製造法４ （式中、R8aはR8の定義中のアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、−（CH2）l 1a−Z2、−（CH2）l 1a−W3−Z3ま
たは−CH2CH＝CH−Z5を表わし、R1、R2、R3およびＹは
前記と同義である） 化合物（Ｉ）においてＸが−NR8a−である化合物（I
b）は、上記工程に従い、化合物（Ｉ）においてＸが−N
H−である化合物（Ｉ−３）と次式 R8a−Hal （VII） （式中、R8aは前記と同義であり、Halは塩素、臭素また
はヨウ素のハロゲン原子を表わす）で表わされるハロゲ
ン化物（VII）とを、無溶媒または溶媒中、必要により
塩基の存在下、反応させて得ることができる。
溶媒としては例えば、トルエン、エタノール、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、
N,N−ジメチルホルムアミド等が用いられる。
塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等が用いられる。反応は40〜100℃
で５〜15時間で終了する。
製造法５ （式中、Z2aはZ2の定義中の−SR4b、−NR4DR4Eまたは を表わし、R1、R2、R3、Z3およびl1aは前記と同義であ
る） 化合物（Ib）において、R8aが−（CH2）l 1a−Z2aであ
る化合物（Iba）または−（CH2）l 1a−Ｓ−Z3である化
合物は（Ibb）は、製造法４で得られるＸが である化合物（Ｉ−４）より、製造法２と同様の方法で
得ることができる。
製造法６ （式中、Z2bはZ2の定義中のOR4bまたは−Ｏ−（CH2）n
1a−W1a−（CH2）n2a−W2a−（CH2）n3a−Ｈを表わし、
R1、R2、R3およびl1aは前記と同義である） 化合物（Ib）においてR8aが−（CH2）l 1a−Z2bである
化合物（Ibc）は、化合物（Ｉ−４）と次式 （式中、R4b、W1a、W2a、Hal、n1a、n2aおよびn3aは前
記と同義である）で示されるハロゲン化合物（Ｘ）よ
り、製造法４と同様の方法で得ることができる。
製造法７ （式中、各基の定義は前記と同義である） 化合物（Ib）において、R8bが である。
化合物（Ibd）または−（CH2）l 1a−CONHZ4である化
合物（Ibe）は、化合物（Ｉ）においてＸが である化合物（Ｉ−５）より、上記製造工程に従い得る
ことができる。
まず、化合物（Ｉ−５）を無溶媒またはハロゲン系溶
媒中強酸で処理することにより化合物（Ｉ−６）を得
る。
強酸としては、例えば塩酸、臭化水素、トリフルオロ
酢酸等が、ハロゲン系溶媒としては、例えばクロロホル
ム、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン等が用いら
れる。反応は０〜100℃で２〜24時間で終了する。
次に化合物（Ｉ−６）をハロゲン系溶媒中、塩基の存
在下、ハロゲン化剤と反応させて化合物Ｄを得ることが
できる。
ハロゲン系溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,
2−ジクロロエタン、クロロホルム等が用いられ、塩基
としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリン等が用いられる。ハロゲン化剤としては
例えば、塩化チオニル、オキザリルクロリド、五塩化リ
ン等が用いられる。反応は０〜40℃で１〜５時間で終了
する。
化合物Ｄをハロゲン系溶媒中、好ましくは塩基の存在
下、次式 （式中、各基の定義は前記と同義である） で示されるアミン類（XVIII）と反応させることにより
化合物（Ibd）または化合物（Ibe）を各々得ることがで
きる。
ハロゲン系溶媒としては、例えばジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン等が用いられ、塩基
としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が用い
られる。反応は０〜100℃で１〜15時間で終了する。
また、化合物（Ibd）において、R8bが または化合物（Ibe）において、Z4が、 もしくは の場合、ハロゲン系溶媒中、必要であれば塩基の存在下
に、プロリン、アスパラギン酸またはグルタミン酸のte
rt−ブチルエステルと０〜40℃で１〜５時間反応させた
後、強酸を加え40〜100℃で１〜12時間反応させること
により得ることができる。
ハロゲン系溶媒と塩基は前述と同一のものが用いられ
る。
化合物（Ibd）においてZ4が の場合、まずハロゲン系溶媒中、塩基の存在下、２−
（２−ピリジルジチオ）エチルアミン・２塩酸塩を加
え、０〜40℃で１〜24時間反応させて、Z4が である化合物を得る。このものをアセトン−水の混合溶
媒中、リン酸緩衝液（pH6〜８）を加え、Ｄ−ペニシラ
ミンと室温で１〜24時間反応させて、Z4が である化合物を得ることができる。
（式中、各基の定義は前記と同義である。） 化合物（Ib）において、R8aが である化合物（Ibf）は、化合物（Ｉ−６）とｏ−アミ
ノベンゼンチオールとを、ポリリン酸トリメチルシリル
エステル（PPSE）の存在下、反応させて得ることができ
る。
反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等が
用いられる。反応は40〜100℃で１〜３時間で終了す
る。
製造法９ （式中、各基の定義は前記と同義である。） 化合物（Ib）において、R8aが である化合物（Ibq）は、化合物（Ｉ）において、Ｘが である化合物（Ｉ−７）より、上記製造工程に従い得る
ことができる。
化合物（Ｉ−７）をトルエン、キシレン等の溶媒中、
40〜100℃で３〜12時間五酸化リンで処理することによ
り化合物（XI）を得ることができる。
次に、化合物（XI）をN,N−ジメチルホルムアミド
中、アジ化ナトリウムと40〜100℃で６〜28時間反応さ
せることにより化合物（Ibq）を得ることができる。
製造法10 （式中、各基の定義は前記と同義である） 化合物（Ib）において、R8aが である化合物（Ibh）は化合物（XI）より、上記製造工
程に従い得ることができる。
まず、化合物（XI）をピリジン中、トリエチルアミン
の存在下、硫化水素と０〜50℃で２〜５時間反応させる
ことにより、化合物（XII）を得ることができる。
次いで化合物（XII）と次式 BrCH2COQ1 （XIII） （式中、Q1は前記と同義である） で示される化合物（XIII）とを反応させることにより化
合物（Ibh）を得ることができる。
反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等が用いられる。反応は49〜10
0℃で10分間〜１時間で終了する。
製造法11 （式中、R8bはR8の定義中の−COR9、−CO（CH2）l 2Z2ま
たは−CO（CH2）l 1a−W4−Z6を表わし、その他の各基の
定義は前記と同義である） 化合物（Ｉ）において、Ｘが−NR8b−である化合物
（Ic）は、化合物（Ｉ−３）と次式 R8b−Hal （XIV） （式中、R8bおよびHalは前記と同義である） で表わされる酸ハライド（XIV）とを無溶媒または溶媒
中反応させて得ることができる。
溶媒としては例えば、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4−ジオキサ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエ
タン、四塩化炭素等が用いられる。
反応は、０〜50℃で１〜５時間で終了する。脱ハロゲ
ン化水素剤を使用することにより、反応は容易に進行す
るが、脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、ピリミジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の有機塩基類が用いられる。
製造法12 （式中、HalaおよびHalbは同一または異なって前記Hal
の定義と同じであり、その他の各基の定義は前記と同義
である） 化合物（Ic）において、R8bが−CO−（CH2）l 1a−Z2a
である化合物（Ica）または−CO−（CH2）l 1a−W4−Z6
である化合物（Icb）は、化合物（Ｉ−３）より上記工
程に従って得ることができる。
化合物（Ｉ−３）と次式 Hala−CO−（CH2）l 1a−Halb （XV） （式中、各基は前記と同義である） で示されるジハロゲン化合物（XV）とを、脱ハロゲン化
水素剤の存在下溶媒中あるいは無溶媒で反応させて化合
物（XVI）を得る。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の
溶媒が、脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭
酸カリウム等の塩基が用いられる。反応は０〜50℃で３
〜24時間で終了する。
次に化合物（XVI）と次式 （式中、各基の定義は前記と同義である） で示される化合物（XIX）とを反応させて、化合物（1c
a）または化合物（Icb）を得ることができる。
反応は無溶媒または例えばテトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、
N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒
中行われ、０〜100℃で１〜５時間で終了する。必要に
応じ、反応を容易に進行させるために、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリン、炭酸カリウム等の塩基を加えてもよ
い。
製造法13 （式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、アルカリ金属とし
ては、例えばナトリウム、カリウム等が例示される。そ
の他の各基の定義は前記と同義である。） 化合物（Ｉ）において、Ｘが である化合物（Id）は、上記工程に従って得ることがで
きる。
化合物（Ｉ−３）を塩基の存在下、二硫化炭素と０〜
100℃で反応させて化合物（XVII）を得る。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムなど水酸化アルカリ金属等が用いられ、反応溶
媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が単独または混合
して用いられる。
次いで化合物（XVII）と次式 Hal−R9 （XX） （式中、各基の定義は前記と同義である） で示されるハロゲン化物（XX）と０〜100℃で反応させ
て化合物（Id）を得ることができる。
上述した各製造法における中間体および目的化合物
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。また中間体に
おいては、特に精製することなく次の反応に供すること
も可能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に
溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて塩を形成さ
せればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。
各製法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１
表−１にまた、各化合物の塩および付加物の組成を第１
表−２にそれぞれ示す。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例に示す。
試験例１ 四塩化炭素肝障害モデル 体重21〜23gのdd系雄性マウスに、オリーブ油に懸濁
した試験化合物100mg/kgを経口投与し、その投与２時間
後に四塩化炭素0.05mlを腹腔内投与した。四塩化炭素投
与22時間後にマウスを断頭して血液を採取した。血液中
の血清を分離し、血清中のグルタミックピルビックトラ
ンスフェラーゼ（以下、GPTという）活性をオートアナ
ライザー（AU−510、オリンパス社製）を用いて測定し
た。
試験化合物投与群のGPT値のコントロール群（試験化
合物非投与、四塩化炭素投与群）のGPT値に対する抑制
率を求め、マウス四塩化炭素障害に対する効果を判定し
た。
その結果を第２表に示した。
試験例２ 肝再生試験 ウイスター系雄性ラット（体重200〜250g）からHiggi
s and Andersonの方法〔アーチブスオブ パソロジー
（Arch.Pathology）,11巻,186頁（1931年）〕に準じ
て、全肝重量の約70％にあたる右横隔葉、左横隔葉、左
臓側葉の３葉を摘除して、部分肝切除ラットを作製し
た。試験化合物100mg/kgを経口投与で１日１回、６日間
連続投与した。最終投与24時間後に断頭し肝を摘出し
た。
得られた肝重量から、次式に従って肝再生率を測定し
た。
なお、対照群として、肝切除後、水または0.3％CMC溶
液を投与した群を用いた。
その結果を第３表に示した。
試験例３ 急性肝不全実験モデル ８週齢の雄性BALB/cマウス（ｎ＝30）を実験動物とし
て用い、それぞれのマウス尾静脈から1mg/マウス量のPr
opionibacterium acnes（P.acnes）加熱死菌を静注し
た。P.acnes静注７日後にSalmonella enteritidis由来
のlipopolysaccharide（LPS） 100μg/マウス量を追加
静注して急性肝不全を惹起〔特開昭63−185921合公報〕
すると同時に試験化合物100mg/kgを経口投与した。対照
群は水または0.3％CMC溶液を投与した。
急性肝不全惹起後、８時間および24時間めに生存率を
測定し、急性肝不全への効果の指標とした。
その結果を第４表に示した。
試験例４ 急性毒性 試験化合物をdd系マウスオス体重20〜25gに経口（P
O）および腹腔内（ip）投与した。MLD（最小致死量）は
投与７日後の死亡率を測定して判定した。 その結果を
第５表に示した。
化合物（Ｉ）またはその塩を含有する肝疾患治療剤、
例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、点滴
剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して経口的に、
あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴、
坐剤による直腸内投与のような非経口的投与で投与する
ことができる。それらの経口的または非経口的に投与す
る剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、例
えば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化
剤、張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸
留水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、
マンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソル
ビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が
あげられる。
投与量は経口等で50〜9000mg/60kg/日が適当であり、
非経口投与の場合は５〜1500mg/60kg/日が適当である。
以下に実施例および参考例を示す。
実施例1. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−オン（化合
物１） 窒素雰囲気下、60％油性水素化ナトリウム0.4gをｎ−
ペンタン20mlで洗浄後、テトラヒドロフラン20mlを加え
た。これに氷冷下2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−５−オン1.62gをテトラヒドロフラン20ml
に溶解した溶液を滴下し、そのまま氷冷下で15分攪拌し
た後、室温で１時間攪拌した。同溶液を再び氷冷し、２
−メチルチオ−1,3−ジチオリウムアイオダイド2.76gを
加え、室温で18時間攪拌した。これに水50mlと酢酸エチ
ル100mlを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶液；へキサン：酢酸エ
チル＝3:1）に付し、粗生成物1.17gを得た。得られた粗
生成物をイソプロパノールから再結晶することにより化
合物１を0.77g得た。
実施例2. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ペンゾオキセピン−3,5−ジオン
（化合物２） 2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5
−ジオン3.52gとエタノール60mlの懸濁液にジイソプロ
ピルエチルアミン4.2mlを加え10分間攪拌した後、２−
メチルチオ−1,3−ジチオリウムアイオダイド5.52gを添
加し、室温で16時間攪拌した。クロロホルム120ml、水5
0mlを加え、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物を得た。得られた
粗生成物をエタノールから再結晶することにより化合物
２を2.16g得た。
実施例３〜28は、実施例２で用いた2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3.5−ジオンに代えて
第６表に示した原料化合物を用い、実施例２の方法に準
じて行なった。
実施例3. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
3,5−ジオン（化合物３） 実施例4. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−メト
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−3,5−ジオン（化合物４） 実施例5. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−８−メト
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−3,5−ジオン（化合物５） 実施例6. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−クロ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
3,5−ジオン（化合物６） 実施例7. ４−（1.3−ジチオール−２−イリデン）−７−プロ
モ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
3,5−ジオン（化合物７） 実施例8. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−クロ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
3,5−ジオン（化合物８） 実施例9. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−ニト
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
3,5−ジオン（化合物９） 実施例10. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−８−シア
ノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
3,5−ジオン（化合物10） 実施例11. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン3,5−ジオン−７
−イル−カルボン酸エチルエステル（化合物11） 実施例12. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン−８
−イル−カルボン酸メチルエステル（化合物12） 実施例13. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−６−ヒド
ロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−3,5−ジオン（化合物13） 実施例14. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−ヒド
ロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−3,5−ジオン（化合物14） 実施例15. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−８−ヒド
ロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−3,5−ジオン（化合物15） 実施例16. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−8,9−ジヒ
ドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−3.5−ジオン（化合物16） 実施例17. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−（３
−メチル−２−ブテニルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物1
7） 実施例18. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−８−（３
−メチル−２−ブテニルオキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物1
8） 実施例19. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−（3,7
−ジメチル−2,6−オクタジエニルオキシ）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン
（化合物19） 実施例20. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−（3,
7,11−トリメチル−2,6,1c−ドデカトリエニルオキシ）
−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5
−ジオン（化合物20） 実施例21. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−8,9−ジ−
（２−メトキシエトキシメトキシ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物2
1） 実施例22. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−アセ
トキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−3,5−ジオン（化合物22） 実施例23. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−エト
キシカルボニルメチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物23） 実施例24. ２−メチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−3,5−ジオン（化合物24） 実施例25. ２−メチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−７−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物25） 実施例26. ２−メチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−７−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物26） 実施例27. ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物27） 実施例28. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−アセ
トアミド−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−3,5−ジオン（化合物33） 実施例29. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン−
７−カルボン酸（化合物31） 実施例11で得られる化合物11 3.84gを60mlの濃塩酸お
よび60mlの酢酸混合溶媒中で５時間加熱還流した。反応
混合物を200mlの氷水に注ぎ、析出する結晶を別し、
N,N−ジメチルホルムアミドから再結晶することにより
化合物31を1.5g得た。
実施例30. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン−
７−カルボン酸3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカト
リエノイルエステル（化合物32） 実施例29で得られる化合物31 1.76gを含む60mlの乾燥
ジクロロメタンおよび0.9mlのピリジン混合溶媒中へ、
室温で塩化チオニル0.8mlを添加し、そのまま1.5時間攪
拌した。減圧下濃縮した後、乾燥ジクロロメタン100m
l、ピリジン0.9mlおよびファルネソール1.83gを加え、
室温で15時間攪拌した。反応混合物を別し、液を水
30mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去した。得られた残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝
2:1）に付し粗生成物1.98gを得た。得られた粗生成物を
イソプロパノールより再結晶することにより化合物32を
1.7g得た。
実施例31. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン−
７−カルボン酸２−モルホリノエチルエステル塩酸塩
（化合物44Sa） 実施例29で得られる化合物31 2.0gを含む乾燥ジクロ
ロメタン60mlおよびピリジン1mlの混合物に室温で塩化
チオニル0.9mlを加え、1.5時間攪拌した。減圧下溶媒留
去し、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド100ml、ピリジン
1mlおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン2.2
mlを加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物を氷水10
0ml中に注ぎ10N水酸化ナトリウムでpHを9.7に調整し、
析出した結晶を別し、減圧加熱乾燥することにより化
合物44を2.18g得た。
得られた化合物44 2.18gとメタノール50mlの混合物へ
6M塩酸イソプロパノール溶液3mlを加え、室温で20時間
攪拌した。得られた結晶を別後、減圧下加熱乾燥する
ことにより、化合物44Saを2.25g得た。
実施例32. ２−（２−モルホリノエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物30Sa） 実施例27で得られる化合物27 22.2g、2,4,6−コリジ
ン11.2ml、塩化リチウム2.93gおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド200mlの混合物に水冷下メタンスルホニルクロ
リド6.4mlを加え、室温で20時間攪拌した。酢酸エチル6
00mlおよび水300mlを加え、有機層を0.5N塩酸200mlで２
回、水100mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物31.4gを得た。
得られた粗生成物をイソプロピルエーテル100mlから
結晶化させ２−（２−クロロエチル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物ｆ）22.7g
を得た。
上記の方法により得られた化合物f 22.61g、ヨウ化ナ
トリウム30gおよびアセトニトリル250mlの混合物を16時
間加熱還流した。ジクロロメタン１および水500mlを
加え有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、固体の２−（２−ヨードエチ
ル）−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオ
ン（化合物1g）27gを得た。
このようにして得られた上記の化合物g 2.3gをモルホ
リン4.6mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド15mlの混合
物に水冷下徐々に添加した。そのまま氷冷下で１時間攪
拌後室温にもどし３時間攪拌した。ジクロロメタン100m
lおよび水50mlを加え、有機層を水50ml、飽和食塩水50m
lで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：ト
リエチルアミン＝10:10:1）に付し化合物30を1.88g得
た。
このものをエタノール30mlに懸濁させ6M塩酸イソプロ
パノール溶液2mlを加え、室温で３時間攪拌した。析出
する結晶を別後メタノールからトリチュレーションし
化合物30Saを1.44g得た。
実施例33〜39は実施例32の方法に準じ、実施例32で用
いるモルホリンに代え、第７表に示すアミンを用い対応
する化合物を得た。
実施例33. ２−（２−N,N−ジメチルアミノエチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−ベンゾオキセピン−3,5−ジオンフマル酸塩（化合
物28Sa） 実施例34. ２−〔２−（４−ピペラジノ）エチル〕−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合
物29Sa） 実施例35. ２−（２−チオモルホリノエチル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物35S
a） 実施例36. ２−（２−ピペリジノエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物38Sa） 実施例37. ２−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−４−（1,
3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合
物39Sa） 実施例38. １−ピロリジニル｛４−〔２−〔４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−3,5−ジオン−２−イル〕エチル〕
ピペラジニル｝アセトアミド塩酸塩（化合物41Sa） 実施例39. ２−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−４−（1,
3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物42S
a） 実施例40. ２−（N,N−ジメチルアミノメチル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物34S
a） 実施例２で得られる化合物2 20g、パラホルムアルデ
ヒド13.57g、塩酸ジメチルアミン29.5g、酢酸210mlおよ
び濃塩酸7mlの混合物を８時間加熱還流した。反応混合
物を氷水中に注ぎ、10N水酸化ナトリウムでアルカリ性
にし、酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物22gを得
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル：トリエチル
アミン＝10:10:1）に付し、結晶の化合物34を20.4g得
た。
このものをイソプロパノールに懸濁させ、6M塩酸イソ
プロパノール溶液20mlを加え、室温で２時間攪拌後、
別し、メタノール／エタノールより再結晶することによ
り化合物34Saを17.6g得た。
実施例41. ２−（モルホリノメチル）−４−（1,3−ジチオール
−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物37Sa） 実施例40の方法に準じ、ジメチルアミンに代えモルホ
リンを用い化合物37Saを得た。
実施例42. ２−（２−モルホリノエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−７−メトキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸塩
（化合物36Sa） 実施例32の方法に準じて、化合物27に代えて実施例27
と同様の方法で得られる２−（２−ヒドロキシエチル）
−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−メト
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ペンゾオキセピン
−3,5−ジオンを用いて化合物36Saを得た。
実施例43. ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−７−ヒドロキシ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化
合物40） 実施例27と同様の方法で得られる２−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）
−７−（２−メトキシエトキシ）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物
ｈ）3gを4N塩酸70mlに懸濁させ、室温で17時間攪拌し
た。別後イソプロパノールから再結晶し、化合物40を
1.27g得た。
実施例44. ２−（２−モルホリノエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−７−ヒドロキシ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン塩酸
塩（化合物43Sa） 化合物27に代えて実施例43の化合物ｈを用い実施例32
の方法に準じて化合物43Saを得た。
実施例45. ２−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−４−（1,
3−ジチオール−２−イリデン）−７−ヒドロキシ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジ
オン塩酸塩（化合物45Sa） 実施例44の方法に準じモルホリンに代えイミダゾール
を用い化合物45Saを得た。
実施例46. ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−3,5−ジオン−７−イル−カルボン
酸メチルエステル（化合物46） 実施例27で用いた２−（２−ヒドロキシエチル）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−１−べンゾオキセピン−3,5−ジ
オンの代わりにメチル２−（２−ヒドロキシエチル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−
ジオン−７−カルボキシレートを原量として用い実施例
27の方法に準じて化合物46を得た。
実施例47. ２−（２−チオモルホリノエチル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン−７−イル−カル
ボン酸メチルエステル（化合物47） 化合物27に代えて実施例46で得られる化合物46を用
い、モルホリンに代えチオモルホリンを用いて実施例32
の方法に準じ化合物47を得た。
実施例48. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン
（化合物48） 参考例４で得られる化合物e 41.1gをエタノール500ml
に懸濁させジイソプロピルエチルアミン82mlを加えて室
温で15分間攪拌した。２−メチルチオ−1,3−ジチオリ
ウムアイオダイド78gを添加し、室温でさらに５時間攪
拌した。析出した黄色結晶を別し、エタノールより再
結晶することにより化合物48を32.5g得た。
実施例49. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−７−メト
キシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物127） 化合物のｅの代わりに参考例４と同様の方法で得られ
る７−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンゾアゼピン−3,5−ジオンを用い、実施例48の方法に
準じて化合物127を得た。
実施例50. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−6,7−メチ
レンジオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物133） 化合物ｅの代わりに参考例４と同様の方法で得られる
6,7−メチレンジオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオンを用い、実施例48の
方法に準じて化合物133を得た。
実施例51. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデント）−7,8−メ
チレンジオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物145） 化合物ｅの代わりに参考例４と同様の方法で得られる
7,8−メチレンジオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオンを用い、実施例48の
方法に準じて化合物145を得た。
実施例52. ７−ヒドロキシ−４−（1,3−ジチオール−２−イリ
デン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−3,5−ジオン（化合物128） 実施例49で得られる化合物127 2.5gを乾燥ジクロロメ
タン50mlに懸濁させ、アルゴン雰囲気下−78℃で1M三臭
化ホウ素ジクロロメタン溶液25mlを滴下した後、徐々に
室温まで温度を上げ20時間攪拌した。反応溶液を氷水10
0ml中へ注ぎ、10N水酸化ナトリウムで中和した後、析出
した固体を別し、エタノールから結晶化することによ
り化合物128を0.3g得た。
実施例53. １−アセチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアセピ
ン−3,5−ジオン（化合物49） 実施例48で得られる化合物48 2.2g、乾燥ジクロロメ
タン60ml、ピリジン1.3mlの混合物に塩化アセチル0.85m
lを加え室温で３時間攪拌した。1N塩酸、飽和重曹水、
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去し、粗生成物を得た。エタノールから再結晶
することにより化合物49を2.02g得た。
実施例54〜66は、実施例48〜51で得られる化合物と塩
化アセチルに代えて第８表に示す酸塩化物を用い、実施
例53の方法に準じて行った。
実施例54. １−プロピオニル−４−（1,3−ジチオール−２−イ
リデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−１−ベン
ゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物55） 実施例55. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン
−１−イル−オキザロ酸エチルエステル（化合物57） 実施例56. １−バレリル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物61） 実施例57. １−（２−チオフェンアセチル）−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物68） 実施例58. １−イソプチリル−４−（1,3−ジチオール−２−イ
リデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾア
ゼピン−3,5−ジオン（化合物75） 実施例59. １−ブチリル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物76） 実施例60. １−（３メルカプトプロピオニル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物77） 実施例61. １−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物87） 実施例62. １−（２−ブテニロイル）−４−（1,3−ジチオール
−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物110） 実施例63. １−アクリロイル−４−（1,3−ジチオール−２−イ
リデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾア
ゼピン−3,5−ジオン（化合物112） 実施例64. １−シクロプロピルカルボニル−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物126） 実施例65. １−（２−ブテニロイル）−４−（1,3−ジチオール
−２−イリデン）−７−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物1
31） 実施例66. １−（２−ブテニロイル）−４−（1,3−ジチオール
−２−イリデン）−6,7−メチレンジオキシ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン
（化合物134） 実施例67, １−プロピル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物101） 実施例48で得られる化合物48 2.75g、１−ヨウ化プロ
ピル25g、炭酸カリウム7gおよびN,N−ジメチルホルムア
ミド10mlの混合物を100℃に加熱し、4.5時間攪拌した。
無機物を別後アセトンで洗浄し、減圧下溶媒留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝2:1）に付し粗生
成物を得た。得られた粗生成物をイソプロピルエーテル
／イソプロピルアルコールから再結晶することにより化
合物101を1.67g得た。
実施例68〜89は化合物48または実施例51で得られる化
合物145を原料として、１−ヨウ化プロピルの代わりに
第９表に示したハロゲン化物を用い実施例67の方法に準
じて行った。
実施例68. １−ブチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物80） 実施例69. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5ジオン−
１−イル−酢酸エチルエステ−ル（化合物81） 実施例70. １−イソプロピル−４−（1.3−ジチオール−２−イ
リデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾア
ゼピン−3,5−ジオン（化合物83） 実施例71. １−デカニル−４−（1.3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物88） 実施例72. １−（3,4−メチレンジオキシベンジル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物8
9） 実施例73. １−メチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物90） 実施例74. １−エチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物91） 実施例75. １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−４−（1,3−
ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物92） 実施例76. １−（3,7−ジメチル−2,6−オクタジェニル）−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合
物93） 実施例77. １−（３メチル−２−ブテニル）−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンゾアゼピン−ジオン（化合物94） 実施例78. １−シクロへキシルメチル−４−（1,3−ジチオール
−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物95） 実施例79. １−アリル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物96） 実施例80. １−（２−ブテニル）−４−（1,3−ジチオール−２
−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物97） 実施例81. １−イソブチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリ
デン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−3,5−ジオン（化合物98） 実施例82. １−へキシル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物102） 実施例83. １−イソペンチル−４−（1,3−ジチオール−２−イ
リデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾア
ゼピン−3,5−ジオン（化合物103） 実施例84. １−ペンチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物104） 実施例85. １−シンナミル−４−（1,3−ジチオール−２−イリ
デン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−3,5−ジオン（化合物111） 実施例86. １−（２−プロニル）−４−（1,3−ジチオール−２
−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ゾアゼピン−3,5一ジオン（化合物120）実施例87. ４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン
−１−イル−２−ブテン酸エチルエステル（化合物12
1） 実施例88. １−ベンジル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン（化合物137） 実施例89. １−イソプロピル−４−（1,3−ジチオール−２−イ
リデン）−7,8−メチレンジオキシ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物1
40） 実施例90. １−（２−チアゾリノ−２−アミノアセチル）−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩
（化合物67Sa） 実施例48で得られる化合物48 10g、トリエチルアミン
10mlおよび乾燥ジクロロメタン300mlの懸濁液に氷冷
下、クロロアセチルクロリド4.3mlを添加し、室温で20
時間攪拌した。飽和重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物を
得た。得られた粗生成物をイソプロピルアルコールから
結晶化することにより、１−クロロアセチル−４−（1,
3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物
ｉ）11.98gを得た。
上記の方法で得られる化合物ｉ、２−アミノ−２−チ
アゾリン3.06gおよびジオキサン100mlの混合物を1.5時
間加熱還流した。減圧下溶媒留去し、ジクロロメタン30
0mlを加え、水100mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をエタ
ノールから結晶化することにより化合物67を3.16g得
た。
上記の化合物67 3.16gにメタノール100mlおよび4N塩
酸50mlを加え、30分攪拌後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた粗生成物をイソプロピルアルコールから再結晶する
ことにより、化合物67Saを2.34g得た。
実施例91〜105は実施例90で得られる化合物ｉと、２
−アミノ−２−チアゾリンに代え第10表に示すアミンを
用い、実施例90の方法に準じて行った。
実施例91. １−（２−チアゾリルアミノアセチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化
合物50Sa） 実施例92. １−（４−メチルピペラジノアセチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化
合物52Sa） 実施例93. １−モルホリノアセチル−４−（1,3−ジチオール−
２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物53Sa） 実施例94. １−N,N−ジメチルアミノアセチル−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物54S
a） 実施例95. １−N,N−ジエチルアミノアセチル−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物58S
a） 実施例96. １−N,N−ジイソプロピルアミノアセチル−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化
合物59Sa） 実施例97. １−（2,6−ジメチルピペリジノアセチル）−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩
（化合物62Sa） 実施例98. １−（１−イミダゾリルアセチル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物64
Sa） 実施例99. １−〔２−（1,3,4−チアジアゾリル）アミノアセチ
ル〕−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジ
オン塩酸塩（化合物66Sa） 実施例100. １−（３−チアゾリジノアセチル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物73
Sa） 実施例101. １−〔２−〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン−１−イル〕−２−オキソエチル〕−
４−ピペリジニルカルボン酸エチルエステル塩酸塩（化
合物74Sa） 実施例102. １−N,N−ジブチルアミノアセチル−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物78S
a） 実施例103. １−N,N−ジプロピルアミノアセチル−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物79
Sa） 実施例104. １−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩
（化合物113Sa） 実施例105. １−ピペリジノアセチル−４−（1,3−ジチオール−２
−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物114Sa） 実施例106. １−（２−ヒドロキシエチルチオ）アセチル−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合
物117） 実施例90で得られる化合物i 3.0g、２−メルカプトエ
タノール1.2ml、トリエチルアミン3.6mlおよびN,N−ジ
メチルホルムアミド60mlの混合物を100℃で１時間攪拌
した。反応混合物を氷水100mlに注ぎ、ジクロロメタン2
00mlで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付
し、粗生成物4.18gを得た。得られた粗生成物をエタノ
ールから再結晶することにより化合物117を2.83g得た。
実施例107〜111は実施例90で得られる化合物ｉと、２
−メルカプトエタノールの代わりに第11表に示すチオー
ル類を用いて、実施例106の方法に準じて行った。
実施例107. １−〔２−（N,N−ジメチルアミノ）エチルチオアセ
チル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジ
オン塩酸塩（化合物51Sa） 実施例108. １−（１−メチル−２−チオアセチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物6
5） 実施例109. ３−〔２−〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオン−１−イル〕−２−オキソエチルチ
オ〕プロピオン酸（化合物115） 実施例110. ２−〔２−〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−35−ジオン−１−イル〕−２−オキソエチルチオ〕
ニコチン酸（化合物116） 実施例111. １−（２−チアゾリノ−２−チオアセチル）−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合
物138） 実施例112. １−（２−チアゾリノ−２−アミノアセチル）−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−7,8−メチレンジ
オキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物141Sa） 化合物48に代えて実施例51で得られる化合物145 2.5g
を用い、実施例90の方法に準じて１−クロロアセチル−
４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−7,8−メチレ
ンジオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾ
アゼピン−3,5−ジオン2.9gを得、引き続き化合物141を
1.5g得た。
実施例113. １−N,N−ジエチルアミノアセチル−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−７−メトキシ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩
酸塩（化合物129Sa） 化合物145に代えて実施例49で得られる化合物127と、
２−アミノ−２−チアゾリンの代わりにジエチルアミン
を用いる以外は実施例112の方法に準じて、化合物129Sa
を得た。
実施例114. １−N.N一ジエチルアミノアセチル−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−6,7−メチレンジオキシ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−
ジオン塩酸塩（化合物135Sa） 化合物145に代えて実施例50で得られる化合物133を、
２−アミノ−２−チアゾリンの代わりにジエチルアミン
を用いる以外は実施例112の方法に準じて、化合物135Sa
を得た。
実施例115. １−（２−チアゾリノ−２−アミノアセチル）−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−6,7−メチレンジ
オキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物136Sa） 化合物145に代えて実施例50で得られる化合物133を用
いる以外は実施例112の方法に準じ、化合物136Saを得
た。
実施例116. １−N,N−ジエチルアミノプロピオニル−４−（13−
ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合
物109Sa） 実施例48で得られる化合物48 2.75g、トリエチルアミ
ン2.8ml、乾燥ジクロロメタン70mlの混合物に氷冷下、
３−ブロモプロビオニルクロリド1.51mlを添加し、室温
で１時間攪拌した。
飽和重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒留去し、油状の１−（３−クロロ
プロピオニル）−４−（1,3−ジチオール−２−イリデ
ン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−3,5−ジオンを得た。
このものは、精製することなく50mlのN,N−ジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し、ジエチルアミン5.2mlを加
え、100℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水中へ注
ぎ、ジクロロメタンで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸
エチル：トリエチルアミン＝10:1）に付し油状の化合物
109を3.01g得た。
得られた化合物109 3.01gをエタノール50mlに溶解
し、10M塩酸エタノール溶液3mlを加え、室温で２時間攪
拌した。析出した結晶を別後、エタノールで加熱下ト
リチュレーションすることにより化合物109Saを2.15g得
た。
実施例117. １−N,N−ジメチルアミノプロピオニル−４−（1,3−
ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合
物63Sa） トリエチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いる
以外は、実施例116の方法に準じて、化合物63Saを得
た。
実施例118. １−N,N−ジエチルアミノプロピオニル−４−（1,3−
ジチオール−２−イリデン）−７−メトキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオ
ン塩酸塩（化合物132Sa） 化合物48の代わりに化合物127を用い、トリエチルアミ
ンの代わりにジエチルアミンを用いる以外は、実施例11
6の方法に準じて、化合物132Saを得た。
実施例119. １−（アリルチオ）チオカルボニル−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物100） 実施例48で得られる化合物48 2.75g、水酸化カリウム
5.61g、50％ジメチルスルホキシド水溶液50mlおよびエ
タノール25mlの混合物に二硫化炭素10mlを加え、16時間
加熱還流した。反応混合物を氷冷し、アリルブロミド9m
lを加え、室温で１時間攪拌した。水100mlを加えジクロ
ロメタンで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸
エチル＝2:1）に付し、粗生成物3.77gを得た。得られた
粗生成物をエタノールから結晶化することにより化合物
100を3.09g得た。
実施例120. １−（メチルチオ）チオカルボニル−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物56） アリルブロミドの代わりにヨウ化メチルを用いる以外
は実施例119の方法に準じて、化合物56を得た。
実施例121. １−（シクロへキシルチオ）チオカルボニル−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合
物99） アリルブロミドの代わりにシクロヘキシルブロミドを
用いる以外は実施例119の方法に準じて、化合物99を得
た。
実施例122. １−（２−ヒドロキシエチル）−４−（1,3−ジチオ
ール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物60） 実施例48で得られる化合物48 10g、２−ヨウ化エタノ
ール100gおよび炭酸カリウム25gの混合物にN,N−ジメチ
ルホルムアミド10mlを加え、100℃で11時間攪拌した。
反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；酢酸エチル：へキサン＝2:1）に付
し、油状の化合物60を10.34g得た。
実施例123. １−〔２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチ
ル〕−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン
（化合物108） 実施例122で得られる化合物60 5.0g、ジクロロエタン
100mlおよびジイソプロピルエチルアミン5.5mlの混合物
に氷冷下２−メトキシエトキシメチルクロリド2.7mlを
加え、室温で１時間攪拌し、次いで加熱下４時間還流し
た。反応混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：
へキサン＝2:1）に付し、粗生成物6.17gを得た。得られ
た粗生成物をエタノールから再結晶することにより化合
物108を3.74g得た。
実施例124. １−（２−エトキシメトキシエチル）−４−（1,3−
ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物143） ２−メトキシエトキシメチルクロリドの代わりにクロ
ロメチルエチルエタノールを用いる以外は実施例123の
方法に準じて、化合物143を得た。
実施例125. １−（２−メチルチオメトキシエチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物14
4） ２−メトキシエトキシメチルクロリドの代わりにクロ
ロメチルスルフイドを用いる以外は実施例123の方法に
準じて、化合物144を得た。
実施例126. １−〔２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチ
ル〕−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−7,8−
メチレンジオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物142） 実施例51で得られる化合物145を用い、実施例122と同
様の方法で１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−7,8−メチレンジオキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアセピン
−3,5−ジオン（化合物ｊ）を得た。
化合物ｊと、２−メトキシエトキシメチルクロリドを
用いて実施例123の方法に準じて、化合物142を得た。
実施例127. １−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−35−ジオン塩酸塩（化合
物71Sa） 実施例122で得られる化合物60 4.0gを用いて実施例32
と同様な方法により１−（２−ヨードエチル）−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合
物ｋ）4.36gを得た。
得られた化合物k 2.5gを氷冷下ジエチルアミン2.13g
およびN,N−ジメチルホルムアミド35mlの混合物へ加
え、室温で20時間攪拌した。水100mlを加え、ジクロロ
メタンで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られ
た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；酢酸エチル：トリエチルアミン＝10:1）に付し、油
状の化合物71を1.66g得た。
得られた上記化合物71 1.66gにイソプロピルアルコー
ル30mlおよび10M塩酸エタノール溶液0.9mlを加え、室温
で１時間攪拌した。析出した結晶を別し、イソプロピ
ルアルコールから再結晶することにより化合物71Saを1.
58g得た。
実施例128. １−（２−N,N−ジメチルアミノエチル）−４−（1,3
−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化
合物69Sa） ジエチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いる以
外は実施例127の方法に準じて、化合物69Saを得た。
実施例129. １−（２−チオモルホリノエチル）−４−（1,3−ジ
チオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩酸塩（化合物70
Sa） ジエチルアミンの代わりにチオモルホリンを用いる以
外は実施例127の方法に準じて、化合物70Saを得た。
実施例130. １−〔２−（３−ヒドロキシピペリジノ）エチル〕−
４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン塩
酸塩（化合物72Sa） ジエチルアミンの代わりに３−ヒドロキシピペリジン
を用いる以外は実施例127の方法に準じて、化合物72Sa
を得た。
実施例131. １−〔２−（２−ピリジルチオ）エチル〕−４−（1,
3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物13
0） ジエチルアミンの代わりに２−メルカプトピリジンを
用いる以外は実施例127の方法に準じて、化合物130を得
た。
実施例132. １−〔２−（２−チアゾリノ−２−チオ）エチル〕−
４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン
（化合物139） ジエチルアミンの代わりに２−メルカプト−２−チア
ゾリンを用いる以外は実施例127の方法に準じて、化合
物139を得た。
実施例133. 〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオ
ン−１−イル〕−酢酸（化合物82） 実施例48で得られる化合物48 30g、ブロモ酢酸tert−
ブチルエステル260mlおよび炭酸カリウム75gの混合物を
100℃で加熱下９時間攪拌した。反応混合物を室温まで
冷却し、無機物を別後、減圧下過剰の試薬を留去し、
得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝2:1）に付し、油
状の〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジ
オン−１−イル〕酢酸tert−ブチルエステル32.4gを得
た。
化合物ｌにトリフルオロ酢酸150mlを加え室温で20時
間攪拌した。反応混合物を氷水１中に注ぎ１時間攪拌
した。析出した結晶を別乾燥し、化合物82を20.3g得
た。
実施例134. Ｎ−（２−モルホリノエチル）−〔４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン−１−イル〕アセ
トアミド塩酸塩（化合物105Sa） 実施例133で得られる化合物82 3.33g、ピリジン1.6ml
および乾燥ジクロロメタン60mlの混合物に氷冷下塩化チ
オニル1.1mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合
物を氷冷し、４−（２−アミノエチル）モルホリン6.5m
lを滴下し室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を水洗
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下溶媒留去し粗生成物3.9gを得た。得られた粗生成物を
エタノールから再結晶することにより化合物105を2.68g
得た。
上記の化合物105 2.5gにイソプロピルアルコール50ml
および10M塩酸エタノール溶液2mlを加え、室温で１時間
攪拌後、析出した結晶を別し、エタノールから加熱下
トリチュレーションすることにより化合物105Saを1.94g
得た。
実施例135. ２−（２−チアゾリル）−〔４−（1,3−ジチオール
−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンゾアゼピン−3,5−ジオン−１−イル〕アセトアミ
ド塩酸塩（化合物106Sa） ４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに２−
アミノ−２−チアゾリンを用いる以外は実施例134の方
法に準じて、化合物106Saを得た。
実施例136. Ｎ−〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−
ジオン−１−イル〕アセト−３′−トリフルオロメチル
アニリド（化合物123） ４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにｍ−
アミノベンゾトリフルオリドを用いる以外は実施例134
の方法に準じて、化合物123を得た。
実施例137. Ｎ−｛〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5
−ジオン−１−イル〕アセチル｝−Ｌ−プロリン（化合
物119） 実施例133で得られる化合物82 3.33g、ピリジン1.6ml
および乾燥ジクロロメタン70mlの混合物に氷冷下塩化チ
オニル1.1mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合
物を氷冷し、Ｌ−プロリンtert−ブチルエステル5gを添
加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水30mlで２
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
留去した。
得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝1:1）に付し、化
合物119の相当するtert−ブチルエステル2.67gを得た。
得られたエステルにトリフルオロ酢酸35mlを加え、室
温で1.5時間攪拌した。氷水100ml中に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒留去することにより粗生成物2.75
gを得た。得られた粗生成物をイソプロピルアルコール
から再結晶することにより化合物119を1.83g得た。
実施例138. Ｎ−〔〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ペンゾアゼピン−3,5
−ジオン−１−イル〕アセチル〕グルタミン酸（化合物
118） Ｌ−プロリンtert−ブチルエステルの代わりにＬ−グ
ルタミン酸ジtert−ブチルエステルを用いる以外は実施
例137の方法に準じて、化合物118を得た。実施例139. Ｎ−〔〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ペンゾアゼピン−3,5
−ジオン−１−イル〕アセチル〕アスパラギン酸（化合
物122） Ｌ−プロリンtert−ブチルエステルの代わりにＬ−ア
スパラギン酸ジtert−ブチルエステルを用いる以外は実
施例139の方法に準じて、化合物122を得た。
実施例140. ２−〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−
ジオン−１−イル〕アセチルアミノエチルジチオ−２−
メチル−１−（ｓ）−アミノ酪酸（化合物107） 実施例133で得られる化合物82 3.5g、ピリジン1.7ml
および乾燥ジクロロメタン70mlの混合物に氷冷下塩化チ
オニル1.5mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合
物を減圧下溶媒留去し、乾燥ジクロロメタン70mlおよび
トリエチルアミン4.4mlを加え、氷冷下２−（２−ピリ
ジルジチオ）エチルアミン・２塩酸塩4.08gを加え、室
温で20時間攪拌した。反応混合物を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
酢酸エチル：へキサン＝2:1）に付し、１−〔２−（２
−ピリジルジチオ）エチルカルバモイル〕メチル−４−
（1,3−ジチオール−２−イリデン−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン2.26gを得
た。
上記の生成物1.28g、Ｄ−ペニシラミン0.38g、アセト
ン80ml、水20mlおよびリン酸緩衝液（pH6.86）20mlの混
合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒
留去し、水を加え１時間攪拌した。析出した結晶を別
後エタノールで加熱下トリチュレーションすることによ
り化合物107を0.44g得た。
実施例141. １−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−４−（1,3−
ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物86） 実施例133で得られる化合物82 2.5g、Ｏ−アミノベン
ゼンチオール1.4gおよびポリリン酸トリメチルシリルエ
ステル（PPSE）トルエン溶液150mlの混合物を２時間加
熱還流した。減圧下溶媒留去し、水を加え、10N水酸化
ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出後、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝1:1）に付し粗
生成物1.93gを得た。得られた粗生成物をアセトニトリ
ルから再結晶することにより化合物86を1.43g得た。実
施例142. 〔４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5
−テトラヒドロー1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオ
ン−１−イル〕アセトアミド（化合物85） 実施例48で得られる化合物48 6g、ヨードアセトアミ
ド40gおよび炭酸カリウム15gの混合物を100℃に加熱し2
5分間攪拌した。これにジメチルホルムアミド100mlを加
え室温で30分攪拌後、無機物を別し、減圧下溶媒留去
した。得られた粗生成物を、エタノールおよびメタノー
ルの混合溶媒中から結晶化させ、化合物85を3.34g得
た。
実施例143. １−｛２−〔４−（４−ピリジル）チアゾリル〕メチ
ル｝−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ペンゾアゼピン−3,5−ジ
オン（化合物125） 実施例142で得られる化合物85 10.8g、五酸化リン6.9
gおよびキシレン300mlの混合物を10時間加熱還流した。
反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られ
た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；酢酸エチル）に付し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物をエタノールから結晶化させ１−シ
アノメチル−４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−
3,5−ジオン（化合物ｍ）5.94gを得た。
得られた化合物m 3.7g、トリエチルアミン1.6mlおよ
びピリジン100mlの混合物に室温で硫化水素ガスを2.5時
間吹き込んだ。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去
することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をエ
タノールから結晶化させ１−チオカルバモイルメチル−
４−（1,3−ジチオール−２−イリデン）−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン
（化合物ｎ）3.91gを得た。
得られた化合物n l.9g、４−ブロモアセチルビリジン
・臭化水素酸塩2.3gおよびエタノール100mlの混合物を1
5分間加熱還流した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、
水を加え、10N水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、析
出した結晶を別後、エタノールで加熱下トリチュレー
ションすることにより化合物125を1.83g得た。
実施例144. １−（５−テトラゾリル）メチル−４−（1,3−ジチ
オール−２−イリデン）−2,3,4.5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンゾアゼピン−3,5−ジオン（化合物124） 実施例143で得られる化合物m l.7g、アジ化ナトリウ
ム3.51g、塩化アンモニウム0.058g及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド80mlの混合物を100℃に加熱し、25時間攪拌
した。反応混合物中へ氷水100mlを加え、4N塩酸でpHを
3.0に調整し、析出する結晶を別後、エタノールおよ
びN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶することによ
り化合物124を1.15g得た。
参考例１ 2,3,4,5−テトラヒドロ−７−ニトロ−１−ベンゾオ
キセピン−3,5−ジオン（化合物ａ） 2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5
−ジオン1.76gを濃硫酸20mlに溶解し、−30℃に冷却し
た中へ濃硝酸1.1gおよび濃硫酸0.5mlの混合物を滴下し
た。滴下終了後、反応混合液を徐々に室温にもどし氷水
100mlに注いだ。酢酸エチル100mlで抽出後、減圧下溶媒
留去し、固型物を得、さらにイソプロパノールより再結
晶することにより化合物ａを1.2g得た。
NMR（δppm,d6−DMSO）4.42および6.04（各々s,合わせ
て2H）,4.51（s,2H）,7.33（d,1H,J＝8.9Hz）,8.30（d
d,1H,J＝2.9および8.9Hz）,8.70（d,1H,J＝2.9Hz） 参考例２ 2,3,4,5−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−１−ベン
ゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物ｂ） アルゴン雰囲気下、三臭化ホウ素3.8ml、乾燥ジクロ
ロメタン100mlの混合物を−50〜−60℃に冷却した。こ
の中へ2,3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ベ
ンゾオキセピン−3,5−ジオン4.12gを乾燥ジクロロメタ
ン100mlに溶解させた溶液を滴下し、徐々に室温まで温
度を上げながら20時間反応させた。反応混合物を氷水10
0mlに注ぎ、クロロホルム100mlで抽出後、減圧下溶媒留
去し、固型物を得た。トルエンより再結晶することによ
り化合物ｂを2.55g得た。
NMR（δppm,CDCl3＋d6−DMSO）4.06およぴ4.26（各々
s,合わせて2H）,4.36および5.52（各々s,合わせて2H）,
6.52−7.10（m,3H）,9.42（brs,1H） 参考例３ ２−（２−ヒドロキシエチル）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−3,5−ジオン（化合物
ｃ） ナトリウムメトキシド（28％メタノール溶液）11.27g
とテトラヒドロフラン230mlの混合物に氷冷下２′−ア
セチル−α−フェノキシ−γ−ブチロラクトン12.87gを
テトラヒドロフラン80mlに溶解した溶液を30分かけて滴
下し、そのまま氷冷下で１時間反応させた。反応混合物
を氷水500ml中に注ぎ4N塩酸で酸性にした後、酢酸エチ
ル200mlで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去し、固型物4.2gを得た。トルエ
ンより再結晶することより化合物ｃを3.5g得た。
NMR（δppm,COCl3）2.17−2.79（m,2H）,3.19および
3.60（ABq,2H,J＝12.4Hz）,3.91−4.46（m,4H）,7.04−
7.57（m,3H）,7.95（dd,1H,J＝1.6および7.6Hz） 参考例４ 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−
3,5−ジオン（化合物ｅ） ２′−アミノアセトフェノン175g、ブロモ酢酸エチル
215ml、炭酸カリウム356g、ヨウ化ナトリウム387gおよ
びアセトニトリル2lの混合物を還流下20時間反応させ
た。反応混合物を室温まで冷却し、無機物を別し、酢
酸エチルで洗浄後、液を減圧下溶媒留去し、固型物を
得た。
イソプロピルエーテルから再結晶することによりエチ
ル２′−アセチル−アニリノアセテート（化合物ｄ）17
3gを得た。
NMR（δppm,CDCl3）1.29（t,3H,J＝7.1Hz）,2.58（ｓ
・3H）,4.00（d,2H,J＝5.5Hz）,4.24（9.2H,J＝7.1H
z）,6.49−6.73（m,2H）,7.28−7.45（m,1H）,7.77（d
d,1H,J＝1.5および7.9Hz）,9.31（brs,1H） 得られた化合物d 300gをN,N−ジメチルホルムアミド
１に溶解した溶液を、氷冷下、ナトリウムメトキシド
（28％メタノール溶液）525gとN,N−ジメチルホルムア
ミド１の混合溶液に滴下後、氷冷下で１時間攪拌し
た。反応混合物を氷水2l中に注ぎ6N塩酸で酸性にした
後、酢酸エチル3lで２回、2lで１回抽出した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、へキサン：
酢酸エチル＝3:1）に付し、黄色結晶の化合物e l07gを
得た。
NMR（δppm,CDCl3）3.77（s,2H）,4.18（s,2H）,5.04
（brs,1H）,6.81−7.48（m,3H）,7.94（dd,1H,J＝1.7お
よび8.2Hz） 発明の効果 本発明により、肝疾患予防治療効果を有する、新規ジ
チオールイリデン誘導体が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＳ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 409/04 C07D 409/14 C07D 413/04 C07D 417/04 C07D 417/14 A61K 31/55

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ｛式中、R1は、水素、アルキルまたは−（CH2）l 1Z
    1〔式中、l1は、１、２または３であり、Z1は−OR4（式
    中、R4は水素またはアルキルを表わす）、−NR4AR
    4B（式中、R4AおよびR4Bは同一または異なって前記R4の
    定義と同じである）、 〔式中、ｍは１または２であり、ａは−CH2−、−Ｏ
    −、−Ｓ−または−NR5−（式中、R5は水素、アルキル
    または を表わす〕を表わし、R2およびR3は同一または異なっ
    て、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OR
    6〔式中、R6は水素、アルキル、アルケニル、−COR
    4a（式中、R4aは前記R4の定義と同じである）または−C
    H2CO2R4a（式中、R4aは前記と同義である）を表わ
    す〕、−Ｏ−（CH2）n1−W1−（CH2）n2−W2−（CH2）n
    3−Ｈ（式中、W1は−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、W2は
    単結合、−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、n1は１、２また
    は３であり、n2およびn3は同一または異なって、０、
    １、２または３である）、−CO2R7（式中、R7は水素、
    アルキル、アルケニルまたは を表わす）、−NHCOR4a（式中、R4aは前記と同義であ
    る）またはR2およびR3が互いに隣接して形成されるメチ
    レンジオキシを表わし、Ｘは、−Ｏ−または−NR8−
    〔式中、R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、−（CH2）l 1aZ2〔式中、l1aは前記l1の定義と同じ
    であり、Z2はシクロアルキル、OR4b（式中、R4bは前記R
    4の定義と同じである）、−Ｏ−（CH2）n1a−W1a−（CH
    2）n2a−W2a−（CH2）n3a−Ｈ（式中、W1a、W2a、n1a、
    n2aおよびn3aはそれぞれ前記W1、W2、n1、n2およびn3の
    定義と同じである）、−SR4b（式中、R4bは前記と同義
    である）、−NR4DR4E（式中、R4DおよびR4Eは同一また
    は異なって前記R4の定義と同じである）、−CO2R4b（式
    中、R4bは前記と同義である）、 は単結合または二重結合を表わし、単結合のとき、ｂは
    −NH−を、二重結合のとき、ｂは＝Ｎ−を表わし、ｃは
    −CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−NR4b−（式中、R4bは
    前記と同義である）を表わし、Q1およびQ2は同一または
    異なって、水素、アルキル、−CF3、−OR4c（式中、R4c
    は前記R4の定義と同じである）、−CO2R4c（式中、R4c
    は前記と同義である）、ハロゲンまたはピリジルを表わ
    し、maは前記ｍの定義と同じである〕、 〔式中、ｄは−Ｏ−、−Ｓ−または−NR4b−（式中、R
    4bは前記と同義である）を表わし、ｅ、ｆおよびｇは同
    一または異なって、＝CH−または＝Ｎ−を表わし、Q1は
    前記と同義である〕、 （式中、ｄ、ｇ、Q1およびQ2は前記と同義である）また
    は （式中、Q3はQ1あるいはQ2の定義と同じであるか、また
    は隣接するQ1あるいはQ2と一緒になって形成されるメチ
    レンジオキシを表わし、ｇ、Q1およびQ2は前記と同義で
    ある）を表わす〕、−（CH2）l 1a−W3−Z3〔式中、W3は
    −Ｏ−、−Ｓ−または−CO−を表わし、Z3は （式中、Q1、Q2、ｂ、ｃおよびmaは前記と同義である）
    または （式中、Q1、Q2、Q3およびｇは前記と同義である）を表
    わし、l1aは前記と同義である〕、−（CH2）l 1aCONH−Z
    4〔式中、Z4は水素、 （式中、ｐは０、１または２であり、Q1、Q2、ｂ、ｃお
    よびmaは前記と同義である）、 （式中、Q1、Q2、Q3およびｇは前記と同義である）、 （式中、R4bは前記と同義である）または （式中、ｑは１または２を示し、R4bは前記と同義であ
    る）を表わす〕、−CH2CH＝CH−Z5〔式中、Z5はフェニ
    ルまたは−CO2R4b（式中、R4bは前記と同義である）を
    表わす〕、−COR9（式中、R9は水素、アルキル、シクロ
    アルキルまたはアルケニルを表わす）、−CO−（CH2）l
    2Z2（式中、l2は０、１、２または３であり、Z2は前記
    と同義である）、−CO（CH2）l 1a−W4−Z6〔式中、W4は
    −Ｏ−、−Ｓ−または−NH−を表わし、Z6は （式中、Q1、Q2、ｂ、ｃおよびmaは前記と同義であ
    る）、 （式中、Q1、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは前記と同義であ
    る）、 （式中、Q1、Q2、Q3およびｇは前記と同義である）また
    は−（CH2）l 1b−Z7〔式中、l1bは前記l1の定義と同じ
    であり、Z7は−OR4b（式中、R4bは前記と同義であ
    る）、−NR4DR4E（式中、R4DおよびR4Eは前記と同義で
    ある）または−CO2R4b（式中、R4bは前記と同義であ
    る）を表わす〕を表わす〕または−CSSR9（式中、R9は
    前記と同義である）を表わす〕を表わし、Ｙは、−CH2
    −または−CO−を表わす｝で表わされるジチオールイリ
    デン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
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