CN1197451A - 氨基甲酰基甲基脲衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)的氨基甲酰基甲基脲衍生物的制备方法,其特征在于通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物反应。

Description

氨基甲酰基甲基脲衍生物的制备方法
发明领域
本发明涉及对于促胃酸激素和/或缩胆囊素有竞争活性和作为一种药物的活性成分的氨基甲酰基甲基脲衍生物的制备方法，和它的中间体及其制备方法。
发明背景
促胃酸激素和缩胆囊素(CCK)是属于胃肠肽激素类生理活性物质，其通过与受体相互作用而发挥多种功能。促胃酸激素的受体主要存在于胃底腺的壁细胞中，并且缩胆囊素的受体分为两类，即外周型(CCK-A受体)，存在于外周组织例如消化道和中枢型(CCK-B受体)，存在于脑中。此种肽类激素的抑制剂预期可用来预防和/或治疗由于激素对消化道和/或中枢神经系统的作用所引起的多种疾病。为了得到有效的预防和/或治疗，必须使用一种能优先与目标肽激素受体相结合的化合物，其区别于不同亚型肽类激素的受体。例如，对于促胃酸激素受体有特殊作用的促胃酸激素拮抗剂被认为可应用于与促胃酸激素相关的疾病，例如胃及十二指肠溃疡，Zollinger-Ellison综合症，窦G细胞增生和促胃酸激素活性降低。(Taisha，29/7，1992，R.Eissele，H.Patberg，H.Koop，W.Krack，W.Lorenz，A.T.Mcknight&R.Arnold，Gastroenterology，103，1596(1992)，等)。对于CCK-B受体有特殊作用的拮抗剂被认为可以用来增强和延长阿片类(opioid)化合物的镇痛作用(例如，吗啡衍生物如硫酸或盐酸吗啡)，这种拮抗剂可与阿片受体竞争性地结合。〔未来药物(Drugs of the future)18，919(1993)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.87，P.71，0519.1990，Neurobiology〕。
由本申请所开发的某些氨基甲酰基甲基脲衍生物，对于促胃酸激素和/或CCK-B受体是有选择性的强的亲和力，但对于CCK-A受体亲和力较低(WO 95/21856)。氨基甲酰基甲基脲衍生物用通式(I)表示：式中R1是氢或低级烷基；R2是氢或-CH2COR5(R5是低级烷氧基，低级烷基氨基，环烷基，任意取代的苯基或任意取代的杂环基)；R3是任意取代的苯基；R4是任意取代的苯基，任意取代的环烷基，任意取代的烷基或任意取代的杂环基。其中R2是-CH2COR5的化合物有特别强的生理活性并作为抗溃疡药使用，并且那些R2是氢的化合物也可作为有用的中间体。
因为化合物(I)在临床上用于预防和治疗多种疾病，所以建立一种保证稳定供应的方法是必要的。然而，如在WO 91/12264，USP5223529，WO 91/12265，WO 91/13907，WO 91/13874，WO 91/13862，WO93/01167，WO 94/15914，WO 94/15955中所描述的惯用制备方法涉及复杂的步骤，包括保护芳香羧基，去保护等，并且不适合化合物(I)的工业生产。因此，人们强烈地要求发展一种更方便更有效地得到化合物(I)的方法，从而保证化合物(I)的稳定供给和临床上的应用。
                 发明概述
本发明解决了上述问题并且提供了一种制备通式(I)的氨基甲酰基甲基脲衍生物的方法，该方法包括由通式(II)的羧甲基脲衍生物或其反应性衍生物，式中R1是氢或低级烷基；和R3是任意取代的苯基，与通式(III)的苯胺衍生物反应，式中R2是氢或-CH2COR5(R5是低级烷氧基，低级烷基氨基，环烷基，任意取代的苯基或任意取代的杂环基)；R4是任意取代的苯基，任意取代的环烷基，任意取代的烷基或任意取代的杂环基。本发明还提供了作为起始化合物的化合物(II)和(III)及其制备方法。
在化合物(I)定义中的术语定义如下。
术语“烷基”意思是直链或支链C1-C10烃基，除如下定义的低级烷基外还包括壬基和癸基。
术语“低级烷基”意思是直链或支链C1-C8烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基，并且优选C1-C3烃基。
术语“环烷基”意思是C3-C7环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且优选C3-C5环烷基。
术语“低级烷氧基”意思是直链或支链C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。优选C1-C4烷氧基，特别优选叔丁氧基。
术语“低级烷基氨基”意思是如上定义的低级烷基取代的氨基，包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基，等等。
术语“杂环基”意思是5-7个原子的芳杂环和非芳杂环，其中含一或两个杂原子并独立地选自氧、硫和氮。芳杂环的例子包括呋喃基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基和三嗪基，非芳香杂环的例子包括吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉基、咪唑啉基、哌啶基、piperadinyl，吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基、噁烷基和二噁烷基。
R5优选的杂环基是吡咯烷基和吗啉基，R4优选那些含氮原子的杂环，特别是任意被氨基保护的哌啶基。
在R5的定义中，术语“任意取代的苯基”意思是苯基可以被1-3个取代基取代，选自例如在邻位、间位和/或对位的氨基、羟基、卤素、低级烷基和卤代低级烷基。
术语“卤素”意思是溴、氯、氟或碘。
在R5的定义中，术语“任意取代的杂环基”意思是杂环基可以被1-3个取代基取代，选自例如氨基、羟基、卤素、低级烷基和卤代的低级烷基。
在R3定义中，术语“任意取代的苯基”意思是苯基被取代基取代，取代基选自例如卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷基、卤代的低级烷基、-R6-(CH2)n-R7〔R6是一个键，-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，R7是芳杂环基或-COOR8(R8是氢、低级烷基、低级链烯基或芳烷基)，n是0到3的整数〕，NO2、NH2、OH、SMe、CONH2、OCF3、CH2CN、CH2OH、CH2OMe、CH2NH2，等等，优选-COOR8。取代基可以在邻位、间位和/或对位。
术语“芳烷基”意思是烷基被芳基取代，包括苄基、苯乙基、甲苄基、萘甲基等等。苄基被特别优选。
在R4定义中，术语“任意取代的苯基”，“任意取代的烷基”，“任意取代的杂环基”或“任意取代的环烷基”意思是每个基团可以被1-3个取代基取代，取代基选自例如吸电子基团或放电子基团例如氨基、羟基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基和低级烷氧基。取代基可在邻位、间位和/或对位。
术语“卤代烷基”或“卤代的低级烷基”意思是如上定义的烷基或低级烷基被一个或多个，优选1-3个卤原子取代，包括-CF3、-CHF2-、CH2F-、-CH2CCl3-、-CH2CHClCH3-、等等。
              本发明最优选的实施方案
本发明的方法将在下文中详细说明。
本发明的方法中作为起始物的羧甲基脲衍生物(II)和苯胺衍生物(III)可以通过任意已知的方法制备，它们可以通过本发明如下所示的新方法更有效的制得。
(1)羧甲基脲衍生物(II)可以通过通式(IV)的化合物：
             R3NH2  (IV)式中R3的定义如上，与氯甲酸酯反应，并将所得产物与通式(V)化合物反应：式中R1的定义如上。
氯甲酸酯是有部分结构为“ClCOO-”的化合物。例如氯甲酸酯包括任意取代的氯甲酸芳香酯(如氯甲酸苯酯(ClCO2Ph)、ClCO2Ph-NO2)，任意取代的氯甲酸烷基酯(如ClCO2Et、ClCO2CH2Ph)，等等。任意取代的芳基，尤其是ClCO2Ph(Ph是苯基)，优选温和的反应条件。
化合物(IV)与氯甲酸酯的反应在碱存在下进行，例如氢氧化物(NaOH)，碳酸盐(NaCO3)或碱金属的碳酸氢盐(NaHCO3)等等，在-10～30℃，优选-5～5℃，在乙腈、水等溶剂中进行。氯甲酸酯与化合物(IV)一般用量的摩尔比为1.0～1.5当量，优选1.0-1.3当量。
有部分结构为“R3NHCO2-”的化合物(如R3-NHCO2Ph)，可以作为上述反应的中间体，无需分离，与在相同溶剂中的通式(V)的氨基酸衍生物在0-100℃下，优选40-70℃反应0.5-3小时，转变成预期的羧甲基脲衍生物(II)。
保护和去保护反应可以任意地用已知的保护基团以惯用方法在上述反应前后任意地进行。
因此，按照上述方法，以化合物(IV)为起始物，在连续反应中不需分离中间体就可制得化合物(II)。
(2)本发明方法的另一个起始化合物，式中R2是-CH2COR5的苯胺衍生物(III)，可以由通式(VI)化合物：式中R4定义如上，和化合物(VII)反应制得：
Figure A9619723400102
式中R5定义如上和X代表卤素。化合物(VI)与化合物(VII)的反应在碱例如碳酸盐(K2CO3等)的存在下进行，优选在碱金属碘化物(LiI、NaI、KI等)共存下，在溶剂如酰胺类溶剂(HMPA、DMA、DMF等)或腈类溶剂(乙腈等)，在优选的50°-100℃温度范围内进行。反应中的每一物质的用量，以化合物(VI)用量的摩尔比表示化合物(VII)使用1-2当量，优选1-1.5当量，碱使用1-2当量，优选1-1.5当量，碱金属碘化物一般使用0.1-0.5当量。
保护和去保护反应可以用已知的保护基团以惯用方法任意地在上述反应前后进行。
(3)然后，按照上述方法(1)和方法(2)或任何已知方法制备的羧甲基脲衍生物(II)和苯胺衍生物(III)经酰胺化反应。
酰胺化反应一般在将羧甲基脲衍生物(II)或苯胺衍生物(III)转变为已知的活性衍生物后再进行，或者，在适宜的缩合剂存在下进行。可以使用适合的质子惰性溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等。
使用化合物(II)少量过量，优选相对于苯胺化合物(III)为1.5-2.0摩尔当量。
反应一般在-50～50℃范围内进行，优选-30～10℃。
缩合剂优选氯化剂和N-取代的酰胺联合。氯化剂的例子包括SOCl2、POCl3等，并且优选SOCl2。N-取代的酰胺的例子包括DMF(二甲基甲酰胺)、HMPA(六甲基磷酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)等。这些化合物不仅可以作为催化剂，还可以作为溶剂。最佳联合是SOCl2和DMF。
在R3是羧基取代的苯基的化合物(II)中，酰胺化反应可能面临在脂肪羧基和芳香羧基间进行选择的问题，其结果可能得到副产物和降低产率。这个问题可以在反应前保护芳香羧基并在反应后去保护来避免。
然而，按照本发明的方法，在上面提到的氯化剂和N-取代的酰胺存在下进行酰胺化反应时，在相对温和的反应条件下，可以选择性地酰胺化化合物(II)的脂肪羧基而不与芳香羧基反应。
下面的实施例进一步为本发明提供了详细的解释，但是它们只是作为解释性的目的而不是为限制本发明的范围。
通过体内和体外实验证明，制得的化合物(I)具有作为抗溃疡剂的极好特征。本发明，为制备用作药物的氨基甲酰基甲基脲衍生物(I)提供了高效方法，并使稳定地供给该化合物成为可能，并为其改进临床应用作出了贡献。当与制备新的起始化合物的方法结合时，本发明方法的有用的效果可进一步提高，其同样在本发明范畴之内。实施例
Figure A9619723400121
实施例1羧甲基脲衍生物的制备方法
Figure A9619723400122
将碳酸氢钠(54.4g，648mmol)加入在水(125ml)和乙腈(50ml)中的3-氨基苯甲酸盐酸盐(25.0g，144mmol)的悬浮液中，将酸转变为3-氨基苯甲酸钠。在冰冷却下向溶液中滴加氯甲酸苯酯(24.8g，158mmol)并在冰冷却下搅拌混合物30分钟，得到氨基甲酸酯苯甲酸。
加入甘氨酸(16.2g，171mmol)后，在60℃下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯(2X)从反应混合物中萃取出苯酚。将水层倾倒入浓盐酸(45g，432mmol)。抽滤结晶出的沉淀物，用水洗涤，并且干燥得到3〔3-(羧甲基)脲基〕苯甲酸(30.9g，产率90％)，为白色晶体。(参考值，mp：196-197℃，差示扫描量热法(DSC)。)1H-NMR 200MHz(d6-DMSO)δ：3.80(d，J＝5.8Hz，2H)，6.40(t，J＝5.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.60(m，1H)，8.06(t，J＝1.8Hz，1H)，8.99(s，1H)。实施例2：苯胺衍生物的制备方法
在室温下搅拌2-氨基二苯甲酮(20.00g，0.101mol)、碘化钾(8.42g，0.0507mol)、碳酸钾(21.02g，0.152mol)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)和溴乙酸叔丁酯(29.67g，0.152mol)的混合物，然后在80℃反应5.5小时。冷却混合物得到浆液，加入40％的甲胺水溶液(11.81g，0.152mol)分解过量的溴乙酸叔丁酯。向混合物中加入乙酸乙酯(60ml)和6.4％的盐酸(147g，0.259mol)以便分配。用2.1％的碳酸氢钠(41g，0.010mol)洗涤乙酸乙酯层一次，并在减压下除去溶剂。残余物在正己烷(70ml)中结晶，得到2-(N-叔丁氧基羧甲基)氨基)二苯酮(27.41g，产率86.8％)，为黄色晶体，(参数值，mp：88℃(DSC)。)1H-NMR 200MHz(CDCl3)δ：1.50(s，9H)，3.96(d，J＝5.3，2H)，6.55-6.65(m，2H)，7.33-7.66(m，7H)，8.90(t，J＝5.3，1H)。实施例3：氨基甲酰甲基脲的制备方法
搅拌下，将实施例1制得的羧甲基脲衍生物(28.6g，120mmol)溶解在一个四颈烧瓶(20ml)中的N，N-二甲基甲酰胺(74ml)中。向溶液中加入实施例2制得的苯胺衍生物(24.5g，80mmol)和乙酸乙酯(368ml)，并将混合物在氮气下冷却至-10℃。经30分钟或更长时间，向混合物中滴加入亚硫酰氯(29.5g，248mmol)，将混合物温热至5℃并搅拌3小时。加入水(74ml)后，在室温下搅拌混合物1小时。用水(74ml)和碳酸氢钠水溶液(74ml)洗涤分出的有机层各两次，接下来用碳酸钠水溶液(pH10)萃取，得到含目的产物的水溶液。用乙酸乙酯(123ml)萃取该水溶液，然后用硫酸水溶液分离有机层。用水洗涤有机层并在减压下浓缩得到浆液。过滤出粗的晶体，用乙酸乙酯(123ml)洗涤并真空干燥得到2-〔(叔丁氧基羰甲基)-〔3-(m-羧基苯基)脲甲基-羰基]]氨基二苯酮(25.0g，产率58.9％mp：175-180℃)。1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.37(s，9H)，3.71(ABqd，J＝4.7，14.0Hz，2H)，3.95(ABq，J＝16.8Hz，2H)，6.39(bt，J＝5.8Hz，1H)，7.29～8.02(m，13H))，9.00(s，1H)。

Claims (10)

1.制备通式(I)的氨基甲酰基甲基脲衍生物的方法：式中R1是氢或低级烷基；R2是氢或-CH2COR5(R5是低级烷氧基，低级烷氨基，环烷基，任意取代的苯基或任意取代的杂环基)；R3是任意取代的苯基，R4是任意取代的苯基、任意取代的环烷基、任意取代的烷基或任意取代的杂环基，该方法包括通式(II)的羧甲基脲衍生物或其反应活性衍生物：
Figure A9619723400022
式中R1和R3的定义如上。与通式(III)的苯胺衍生物反应，
Figure A9619723400023
式中R2和R4定义如上。
2.权利要求1的方法，其中R2是-CH2COR5，R5定义如上。
3.权利要求1的方法，其中羧甲基脲衍生物(II)或其反应活性衍生物在氯化剂和N-取代的酰胺存在下与苯胺衍生物(III)反应。
4.权利要求1的方法，其中R3是羧苯基。
5.权利要求1的方法，其中通式(II-1)的化合物：在SOCl2和二甲基甲酰胺存在下与通式(III-1)的化合物反应，式是But是叔丁基。
6.通式(II)的化合物：式中R1和R3定义如上。
7.权利要求6的化合物以通式(II-1)表示：
8.权利要求6的化合物(II)的制备方法，该方法包括通式(IV)的化合物：
              R3NH2    (IV)式中R3定义如上，与氯甲酸酯反应，并将所得产物与通式(V)化合物反应，
Figure A9619723400041
式中R1定义如上。
9.通式(III)的化合物：
Figure A9619723400042
式中R2和R4定义如上。
10.权利要求9的化合物以通式(III-1)表示：
Figure A9619723400043
式中But是叔丁基。
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