KR19990036236A - 카바모일메틸우레아 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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시오노 요시히코
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 특징으로하는 화학식 I의 카바모일메틸우레아 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 II
화학식 III

Description

카바모일메틸우레아 유도체의 제조 방법
가스트린 및 콜레시스토키닌(CCK)은 수용체들과 반응함으로써 여러가지 기능을 발휘하는 위장관 펩티드 호르몬 족에 속하는 생리 활성 물질들이다. 가스트린 수용체들은 바닥 분비선의 외벽 세포에 주로 존재하고 콜레시스토키닌 수용체들은 두 가지 유형, 즉 소화장과 같은 말초 조직에 존재하는 말초형(CCK-A 수용체) 및 뇌에 존재하는 중추형(CCK-B 수용체)으로 분류된다. 이런 펩티드 호르몬들의 억제제는 소화장 및/또는 중추 신경계에 대한 호르몬의 영향에 의해 야기되는 여러가지의 질환들을 예방하고/하거나 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 효과적인 예방 및/또는 치료를 이루기위해, 목적하는 펩티드 호르몬 수용체에 우선적으로 결합할수 있어서, 목적하는 호르몬 수용체와 다른 종속-형의 펩티드 호르몬 수용체를 구분할수 있는 화합물을 사용할 필요가 있다. 예를 들면, 가스트린 수용체에 특이적인 가스트린 길항물질은 가스트린과 관련된 질환, 예를 들어 위 및 십이지장의 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 정맥 G 세포의 과대형성 및 가스트린 활성의 감소에 효과적인 것으로 생각된다(타이사(Taisha), 29/7, 1992, 알 아이셀(R. Eissele), 에이치 파트버그(H. Patburg), 에이치 쿠프(H. Koop), 더블유 크랙(W. Krack), 더블유 로렌즈(W. Lorenz), 에이 티 맥나이트(A. T. McKnight) 및 알 아놀드(R. Arnold)의 문헌[Gastroenterology, 103, 1596 (1992)] 등 참조). CCK-B 수용체에 특이적인 길항물질은 아편양제제 수용체에 경쟁적으로 결합하는 아편양제제-형 화합물들(예를 들어, 몰핀 유도체, 예를 들어 몰핀 설페이트 또는 하이드로클로라이드)의 진통 효과의 강화 및 연장에 유용하다고 생각된다(문헌[Drugs of the future 18, 919(1993); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 87, p. 71,1990년 9월 5일, 919, Neurobiology] 참조).
본 출원인은 가스트린- 및/또는 CCK-B-수용체에 대해 선택적이고 강력한 친화력을 가지나 CCK-A-수용체에 대해서는 낮은 친화력을 갖는 특정한 카바모일메틸우레아 유도체를 개발하였다(WO95/21856). 상기 카바모일메틸우레아 유도체들은 하기 화학식 I로 나타낸다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 -CH2COR5(여기에서 R5는 저급 알콕시, 저급 아킬아미노, 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 그룹이다)이고;
R3는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 그룹이다. R2가 -CH2COR5인 화합물은 특히 효능있는 약리학적 활성을 갖고 궤양방지제로서 유용하며, R2가 수소인 화합물은 또한 중간체로서 유용하다.
여러가지 질병들의 치료 및 예방에서 화합물 I의 임상 용도를 위해, 상기 화합물들을 안정하게 제공하는 수단을 정하는 것이 필요하다. 그러나, 통상적인 제조 방법들, 예를 들어 제 WO91/12264호, USP 제 5223529호, 제 WO91/12265호, 제 WO91/13907호, 제 WO91/13874호, 제 WO91/13862호, 제 WO93/01167호, 제 WO94/15914호, 제 WO94/15955호에 기술된 방법들은 방향족 카르복실 그룹의 보호, 탈보호 등을 포함하는 복잡한 과정들을 포함하고 화학식 I의 화합물의 산업적 생산에 적합하지 않다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 보다 효과적이고 간단하게 제공하고, 이에 의해 화학식 I의 화합물의 안정한 공급 및 또한 이의 임상 적용에 기여하는 방법을 개발한 것이 강력하게 요구되었다.
발명의 요약
본 발명은 상기 문제들을 해결하고, 하기 화학식 II의 카르복시메틸우레아 유도체 또는 그의 반응성 유도체와 하기 반응 화학식 III의 아닐린을 반응시킴을 포함하는 화학식 I의 카바모일메틸우레아 유도체의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 -CH2COR5(여기에서 R5는 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 그룹이다)이고;
R3는 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 그룹이다.
본 발명은 또한 출발 화합물로 사용되는 화학식 II 및 III의 화합물과 이의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 정의에 사용되는 용어들은 하기와 같이 정의된다.
"알킬"이라는 용어는 하기에 정의된 저급 알킬이외에 노닐 및 데실을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 C1내지 C10탄화수소 그룹이다.
"저급 알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, s-펜틸, t-펜틸, n-헥실, 네오헥실, i-헥실, s-헥실, t-헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1내지 C8탄화수소 그룹이고, 바람직하게 C1내지 C3탄화수소 그룹이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하는 C3내지 C7사이클로알킬 그룹이고, 바람직하게 C3내지 C5사이클로알킬 그룹이다.
"저급 알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폴시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, i-펜톡시, 네오펜틸옥시, s-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오헥실옥시, i-헥실옥시, s-헥실옥시 및 t-헥실옥시를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1내지 C6알콕시 그룹이다. 바람직한 알콕시는 C1내지 C4알콕시이고, 특히 t-부톡시이다.
"저급 알킬아미노"라는 용어는 상기 정의된 저급 알킬에 의해 치환된 아미노 그룹, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, t-부틸아미노 등이다.
"헤테로사이클 그룹"이라는 용어는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자들을 함유하는 5- 내지 7- 원으로 된 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클 그룹들을 의미한다. 방향족 헤테로사이클 그룹의 예들은 푸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 및 트리아지닐을 포함한다. 비방향족 헤테로사이클 그룹의 예들은 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리닐, 옥사졸리닐, 이미다졸리닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사디닐 및 디옥사닐을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클 그룹은 R5의 경우에, 피롤리디닐 및 모르폴리닐이고, R4의 경우에, N-원자를 함유하는 것들, 특히 아미노-보호 그룹으로 임의로 보호된 피페리디닐이다.
R5의 정의에서, "임의로 치환된 페닐"이라는 용어는 오르토-, 메타- 및/또는 파라-위치에서 예를 들어 아미노, 하이드록시, 할로겐, 저급 아킬 및 할로겐화된 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체들에 의해 치환될수 있는 페닐을 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 의미한다.
R5의 정의에서, "임의로 치환된 헤테로사이클 그룹"이라는 용어는 예를 들어 아미노, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬 및 할로겐화된 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체들에 의해 치환될수 있는 헤테로사이클 그룹을 의미한다.
R3의 정의에서, "임의로 치환된 페닐"이라는 용어는 예를 들어 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬, -R6-(CH2)n-R7[여기에서 R6은 결합, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고, R7은 방향족 헤테로사이클 그룹 또는 -COOR8(여기에서 R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아르알킬이다)이고, n은 0 내지 3의 정수이다], NO2, NH2, OH, SMe, CONH2, OCF3, CH2CN, CH2OH, CH2OMe, CH2NH2등으로부터 선택된 치환체, 바람직하게 -COOR8에 의해 치환될수 있는 페닐을 의미한다. 치환체(들)는 오르토-, 메타- 및/또는 파라-위치에 있을수 있다.
"아르알킬"이라는 용어는 벤질, 페닐에틸, 메틸벤질, 나프틸메틸 등을 비롯한 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 벤질이 특히 바람직하다.
R4의 정의에서, "임의로 치환된 페닐", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 헤테로사이클 그룹" 또는 "임의로 치환된 사이클로알킬"이라는 용어는 예를 들어 전자를 끌어당기거나 방출하는 그룹들, 예를 들면 아미노, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체들에 의해 치환될수 있는 각각의 그룹을 의미한다. 치환체(들)는 오르토-, 메타- 및/또는 파라-위치에 있을수 있다.
"할로겐화된 알킬" 또는 "할로겐화된 저급 알킬"이라는 용어는 -CF3, -CHF2-, -CH2F-, -CH2CCl3-, -CH2CHClCH3등을 포함하는 하나 이상의, 바람직하게 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 또는 저급 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명은 가스트린 및/또는 콜레시스토키닌과 경쟁적인 활성을 갖고 의약의 활성 성분으로서 유용한 카바모일메틸우레아 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 이후에 보다 상세히 설명할 것이다.
본 방법에 대한 출발 물질로서 유용한 카르복시메틸우레아 유도체들 II 및 아닐린 유도체들 III 모두를 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할수 있지만, 하기에 나타낸 바와 같이 본 발명의 신규한 방법에 따라 보다 효율적으로 수득할수 있다.
(1) 카르복시메틸우레아 유도체 II를, 하기 화학식 IV의 화합물을 클로로카보네이트 에스테르와 반응시키고 생성물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 제조할수 있다:
R3NH2
상기 식에서,
R1및 R3은 상기 정의된 것과 같다.
클로로카보네이트 에스테르는 "ClCOO-"의 부분 구조를 갖는 화합물이다. 클로로카보네이트 에스테르의 예들은 임의로 치환된 아릴클로로포르메이트(예를 들어 페닐-클로로포르메이트(ClCO2Ph), ClCO2Ph-NO2), 임의로 치환된 알킬클로로포르메이트(예를 들어 ClCO2Et, ClCO2CH2Ph) 등을 포함한다. 온화한 반응조건에 대해서 임의로 치환된 아릴, 특히 ClCO2Ph(이때 Ph는 페닐이다)가 바람직하다.
화합물 IV와 클로로카보네이트 에스테르간의 반응은 10 내지 30℃, 바람직하게 -5 내지 5℃ 범위의 온도에서, 아세토니트릴, 물 등과 같은 용매중에서, 염기, 예를 들어 알칼리 금속의 하이드록사이드(NaOH), 카보네이트(Na2CO3) 또는 비카보네이트(NaHCO3) 등의 존재하에서 수행한다. 카보네이트 에스테르의 양은 일반적으로 몰비로 화학식 IV의 화합물의 1.0 내지 1.5 당량, 바람직하게 1.0 내지 1.3 당량일수 있다.
상기 반응의 중간체일수 있는 "R3NHCO2-"의 부분 구조를 갖는 화합물(예를 들어 R3-NHCO2Ph)은 약 0.5 내지 3 시간동안 약 0 내지 100℃, 바람직하게 40 내지 70℃의 온도 범위에서 같은 용매중에서 화학식 V의 아미노산 유도체와 단리시키지 않고 반응시 목적하는 카르복시메틸우레아 유도체 II로 전환된다.
보호 및 탈보호 반응을 상기 반응 전 및 후에 공지된 보호 그룹을 사용하여 통상적인 방법으로 임의로 수행할수 있다.
따라서, 상기 방법에 따라, 화학식 II의 화합물을, 중간체의 단리없이 연속적인 반응하는 화합물 IV로부터 제조할수 있다.
(2) 본 방법의 또다른 출발 화합물인 R2가 -CH2COR5인 아닐린 유도체 III를, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할수 있다:
상기 식에서,
R4및 R5는 상기 정의된 것과 같고
X는 할로겐이다.
화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물간의 반응은 50 내지 100℃의 바람직한 온도 범위에서 용매, 예를 들어 아미드 용매(HMPA, DMA, DMF 등) 또는 니트릴 용매(아세토니트릴 등)중에서 알칼리, 예를 들어 카보네이트 염(K2CO3등) 및 바람직하게 알칼리 요오다이드(LiI, NaI, KI 등)의 공존하에서 수행한다. 반응에 사용되는 각각의 물질의 양은 화학식 VI의 화합물에 대한 분자비로 표현될때, 일반적으로 화학식 VII의 화합물에 대해 1 내지 2 당량, 바람직하게 1 내지 1.5 당량, 염기에 대해 1 내지 2 당량, 바람직하게 1 내지 1.5 당량, 및 알칼리 요오다이드에 대해 0.1 내지 0.5 당량이다.
보호 및 탈보호 반응을 상기 반응 전 및 후에 공지된 보호하는 그룹을 사용하여 통상적인 방법으로 임의로 수행할수 있다.
(3) 이어서, 상기 방법 (1) 및 (2), 또는 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라서 제조된 카르복시메틸우레아 유도체 II 및 아닐린 유도체들 III을 아미드화 반응에 의해 반응시킨다.
아미드화 반응은 일반적으로 카르복시메틸우레아 유도체 II 또는 아닐린 유도체 III를 공지된 반응성 유도체(들)로 전환시킨 후에 또는 적합한 축합제의 존재하에서 수행한다. 적합한 비양자성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 디클로로메탄,아세토니트릴 등을 사용할수 있다.
화학식 II의 화합물은 약간의 과량으로, 바람직하게 아닐린 화합물 III의 1.5 내지 2.0 몰 당량으로 사용된다.
반응을 일반적으로 약 -50 내지 50℃, 바람직하게 -30 내지 10℃의 온도 범위에서 수행한다.
축합제는 바람직하게 염소화제 및 N-치환된 아미드의 결합물이다. 염소화제의 예들은 SOCl2, POCl3등을 포함하고, SOCl2가 바람직하다. N-치환된 아미드의 예들은 DMF(디메틸포름아미드), HMPA(헥사메틸포스포 트리아미드), DMA(디메틸 아세트아미드) 등을 포함한다. 이들 화합물은 촉매 뿐만 아니라 용매로도 사용될수 있다. 가장 바람직한 결합은 SOCl2와 DMF이다.
R3가 카르복시-치환된 페닐인 화합물 II의 경우에, 아미드화는 지방족- 및 방향족- 카르복실 그룹간의 선택성의 문제에 직면하게 될수 있고, 이는 부산물을 생성시키고 수율을 감소시킬수 있다. 이 문제는 반응 전 및 후에 방향족 카르복시 그룹을 보호하고 탈보호시킴으로써 피할수 있다.
그러나, 아미드화 반응을 상기 언급된 염소화제 및 N-치환된 아미드의 존재하에 수행하는 본 방법에 따라서, 화합물 II의 지방족 카르복시 그룹은 비교적 온화한 반응 조건하에서, 방향족 카르복실 그룹이 이탈되는 동안 선택적으로 아미드화될수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 상세히 설명하기위해 제공되나, 이들은 단지 설명을 목적으로 하는 것일뿐이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지는 않는다.
이렇게 생성된 화합물 I은 생체내 및 생체외 실험 모두에서 궤양-방지제로서 우수한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 의약으로서 유용한 카바모일메틸우레아 유도체 I의 매우 효과적인 제조 방법을 제공하는 본 발명은 상기 화합물들을 안정하게 공급하는 것을 가능하게 하고, 이에 의해 이의 임상적 적용의 개선에 기여한다. 본 발명의 방법의 유용한 효과는 또한 본 발명의 범위내에 있는 신규한 출발 화합물을 제조하는 방법과 결합될때 추가로 개선될수 있다.
실시예 1 카르복시메틸우레아 유도체의 제조
물(125ml)과 아세토니트릴(50ml)중의 3-아미노벤조산 하이드로클로라이드(25.0 g, 144mmol)의 현탁액에 탄산수소 나트륨(54.4 g, 648mmol)을 가해서 나트륨 3-아미노벤조에이트로서 산을 용해시켰다. 상기 용액에 빙냉하에 페닐 클로로포르메이트(24.8 g, 158 mmol)를 적가하고 혼합물을 빙냉하에 30분동안 교반하여 카바메이트 산을 제조하였다.
글리신(16.2 g, 171 mmol) 첨가후, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반했다. 페놀을 에틸 아세테이트(2x)로 반응 혼합물로부터 추출했다. 수성 층을 진한 염산(45 g, 432 mmol)으로 부었다. 결정성 침전물을 흡입하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 결정으로서 3-[3-(카복시메틸)우레이도]벤조산(30.9 g, 수율 90%)을 수득하였다.(기준치, mp: 196 내지 197℃, 시차 주사 열량 측정(DSC).)
1H-NMR 200MHz (d6-DMSO) δ: 3.80 (d, J=5.8Hz, 2H), 6.40 (t, J=5.8Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.8Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.06 (t, J= 1.8Hz, 1H), 8.99 (s, 1H).
실시예 2 아닐린 유도체의 제조
2-아미노벤조페논(20.00 g, 0.101 mol), 칼륨 요오다이드(8.42 g, 0.0507 mol), 칼륨 카보네이트(21.02 g, 0.152 mol), N,N-디메틸포름아미드(30 ml) 및 t-부틸 브로모아세테이트(29.67 g, 0.152 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 5.5시간동안 80℃에서 반응시켰다. 혼합물을 냉각시켜 슬러리를 수득하고, 여기에 40 % 메틸아민 수용액(11.81 g, 0.152 mol)을 가해서 과량의 t-부틸 브로모아세테이트를 분해시켰다. 상기 혼합물에 분배를 위해 에틸 아세테이트(60 ml)와 6.4 % 염산(147 g, 0.259 ml)을 첨가했다. 에틸 아세테이트 층을 2.1 %의 탄산수소 나트륨(41 g, 0.010 mol)으로 한번 세척하고 감압하에서 농축시켜서 용매를 제거했다. 잔사를 n-헥산(70 ml)으로부터 결정화시켜서 황색 결정으로서 2-[N-(3급-부톡시카보닐메틸)아미노]벤조페논(27.41 g, 수율 86.8 %)을 수득했다.(기준치, mp: 88℃(DSC).)
1H-NMR 200MHz (CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 3.96 (d, J=5.3, 2H), 6.55- 6.65 (m, 2H), 7.33- 7.66 (m, 7H), 8.90 (t, J= 5.3, 1H).
실시예 3 카바모일메틸우레아의 제조
실시예 1에서 제조된 카르복시메틸우레아 유도체(28.6 g, 120 mmol)를 사구 플라스크(200 ml)에서 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드(74 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 실시예 2에서 제조된 아닐린 유도체(24.5 g, 80 mmol) 및 에틸 아세테이트(368 ml)를 가하고 혼합물을 질소 대기하에서 -10℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(29.5 g, 248 mmol)를 30분 이상동안 적가하고 혼합물을 5℃로 가온시키고 3시간동안 교반시켰다. 물(74 ml) 첨가후, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 유기층을 분리시키고 물(74 ml) 및 탄산수소 나트륨 수용액(74 ml)으로 각각 두번 세척한 다음, 나트륨 카보네이트 수용액(pH 10)으로 추출시켜 목적하는 생성물을 포함하는 수성 층을 수득했다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트(123 ml) 및 수성 황산으로 추출시켜 유기 층을 분리시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 감압하에서 농축시켜 슬러리를 수득했다. 조결정들을 여과하고, 에틸 아세테이트(123 ml)로 세척하고 진공에서 건조시켜 2-[(3급-부톡시카보닐메틸)-[3-(m-카르복시페닐)우레이도메틸-카보닐]]아미노벤조페논(25.0 g, 수율 58.9 %, mp: 175 내지 180℃)을 수득했다.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.37 (s, 9H), 3.71 (ABqd, J=4.7, 14.0Hz, 2H), 3.95 (ABq, J= 16.8Hz, 2H), 6.39 (bt, J= 5.8Hz, 1H), 7.29 내지 8.02 (m, 13H), 9.00(s, 1H).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II의 카르복시메틸우레아 유도체 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 카바모일메틸우레아 유도체의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 -CH2COR5(여기에서 R5는 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다)이고;
    R3는 임의로 치환된 페닐이고;
    R4는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -CH2COR5(이때 R5는 상기 정의된 것과 같다)인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    카르복시메틸우레아 유도체 II 또는 이의 반응성 유도체를 염소화제 및 N-치환된 아미드의 존재하에서 아닐린 유도체 III와 반응시키는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3가 카르복시페닐인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II-1의 화합물을 SOCl2및 디메틸포름아미드의 존재하에서 하기 화학식 III-1의 화합물과 반응시키는 방법:
    상기 식에서,
    But는 3급-부틸이다.
  6. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서, R1및 R3은 상기 정의된 것과 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화학식 II-1을 갖는 화합물:
    화학식 II-1
  8. 하기 화학식 IV의 화합물을 클로로카보네이트 에스테르와 반응시키고, 생성물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 6 항의 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IV
    R3NH2
    화학식 V
    상기 식에서,
    R1및 R3은 상기 정의된 것과 같다.
  9. 하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서, R2및 R4는 상기 정의된 것과 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    하기 화학식 III-1을 갖는 화합물:
    화학식 III-1
    상기 식에서, But는 3급-부틸이다.
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