WO1997006135A1 - Procede de preparation de derives de carbamoylmethyluree - Google Patents

Procede de preparation de derives de carbamoylmethyluree Download PDF

Info

Publication number
WO1997006135A1
WO1997006135A1 PCT/JP1996/002078 JP9602078W WO9706135A1 WO 1997006135 A1 WO1997006135 A1 WO 1997006135A1 JP 9602078 W JP9602078 W JP 9602078W WO 9706135 A1 WO9706135 A1 WO 9706135A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
defined above
represented
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002078
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Haruo Koike
Yasufumi Ueda
Koji Matsuda
Mikio Kabaki
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to AU65307/96A priority Critical patent/AU6530796A/en
Priority to EP96925075A priority patent/EP0844236B1/en
Priority to DE69615570T priority patent/DE69615570T2/de
Priority to AT96925075T priority patent/ATE206109T1/de
Priority to US09/000,147 priority patent/US6015921A/en
Publication of WO1997006135A1 publication Critical patent/WO1997006135A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a potent rubamoylmethylperyl derivative having gastrin and / or cholecystokinin antagonistic activity and useful as a medicament, an intermediate useful for the method, and a method for producing the same.
  • the former receptor mainly exists in the fundic gland wall cells, while the latter receptor exists in the peripheral tract such as the digestive tract (CCK-A receptor) and in the brain.
  • Central nervous system (Ji 1 ⁇ -; 8 receptors) Antagonists of these peptide hormones are thought to be useful in preventing and / or treating various abnormalities caused by the effects of these peptide hormones on the gastrointestinal tract and Z or central nervous system.
  • gastrin-related diseases such as gastric and duodenal ulcers, Zollinger-Ellison syndrome, antrum G-cell hyperplasia, and decreased gastrin activity.
  • antagonists specific to the CCK-I B receptor are analgesic by obioid-based drugs (morphine derivatives such as morphine sulfate and morphine hydrochloride) that specifically antagonize opioid receptors. Is thought to be useful for enhancing and sustaining. [See Drugs of the future 18,919 (1993); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 87, P. 71, 05 September 1990, Neurobiology].
  • R 2 is hydrogen or —CH 2 COR 5 (R 5 is lower alkoxy, lower alkylamino, cycloalkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted heterocycle)
  • R 3 represents an optionally substituted phenyl;
  • R represents an optionally substituted phenyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocyclic ring;
  • a compound in which R 2 is —CH 2 COR 5 has particularly strong pharmacological action and is useful as an antiulcer agent or the like, and a compound in which R 2 is hydrogen is also useful as a synthetic intermediate.
  • the present invention solves the above problems, and has the following formula (II):
  • R 3 represents phenyl which may be substituted
  • R 2 is hydrogen or —CH 2 COR; (R 5 is lower alkoxy, lower alkylamino, cycloalkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted heterocycle), R 4 is substituted Represents an optionally substituted phenyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocycle)
  • the present invention provides a method for producing a compound of the formula (I), which comprises reacting an aniline derivative represented by the formula: Further, the present invention also provides a compound (II) and a compound (III) as production raw materials, and a method for producing them.
  • Alkyl means a straight-chain or branched hydrocarbon group of ( ⁇ to (:), and in addition to lower alkyl described below, nonyl, decyl, and the like are exemplified.
  • “Lower alkyl” means a C ⁇ C ⁇ linear or branched hydrocarbon group, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl. , N-pentyl, i-pentyl, neopentyl, s-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, neohexyl, i-hexyl, s-hexyl, t-hexyl, heptyl and octyl Is exemplified. Preferably, it is a hydrocarbon group of-.
  • Cycloalkyl means a C 7 -C 7 , preferably C 3 -C 5 , cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • “Lower alkoxy” means a straight-chain or branched alkoxy group of CC 6 and includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, Examples include n-pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, s-pentyloxy, t-pentyloxy, n-hexyloxy, neohexyloxy, i-hexyloxy, s-hexyloxy, and t-hexyloxy Is done.
  • Preferred is an alkoxy group of ⁇ C ⁇ , and particularly preferred is t-butoxy.
  • “Lower alkylamino” refers to a group formed by substituting the above lower alkyl group with amino, and includes, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, t-butylamino and the like. Can be mentioned.
  • Heterocycle means both aromatic and non-aromatic heterocycles, having one or more numbers of the same or different heteroatoms independently selected from 0, S and N. — Means a seven-membered ring. Examples of such aromatic heterocycles include furyl, phenyl, tetrazolyl, pyrrolyl, virazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl or triazinyl.
  • non-aromatic heterocyclic ring examples include pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolinyl, oxazolidinyl, imidazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomolforinyl, and oxadizonyl.
  • the "heterocycle” in the definition of R 5 especially pyrrolidinyl, such as mosquitoes?
  • pyrrolidinyl such as mosquitoes
  • Morihorini Le the "heterocycle” in the definition of R 4, in particular those having containing a N atom, are especially protected by an amino protecting group Preferred is piperidinyl.
  • Halogen means bromine, chlorine, fluorine, and iodine.
  • R 5 is a substituent group in the "heterocyclic ring which may be substituted", Amino, hydroxy, halogen, lower alkyl, halogenated lower ⁇ alkyl etc. illustration, three chromatic these 1 It may be.
  • the substituent in “optionally substituted phenyl” may be halogen, cyano, lower alkoxy, lower alkyl, halogenated alkyl, or one R 6 — (CH 2 ) n—R 7 [R 6 Is a single bond, — 0—, one S— or —
  • R 7 is an aromatic heterocycle or —COOR 8 (R 8 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or aralkyl), n represents an integer of 0 to 3 ], N0 2, NH ⁇ OH , SMe, CONH 2, OCF 3, CH 2 CN, CH 2
  • OH, CH 2 OMe, CH 2 NH 2 Hitoshiryoku? are exemplified, preferably an COOR 8. These may be substituted at any of ortho, meta and para positions.
  • Alkyl is a group formed by substituting an alkyl group with an aryl group, and means a benzyl, phenylethyl, methylbenzyl, naphthylmethyl, or the like. Particularly preferred is benzyl.
  • a substituent in “optionally substituted phenyl”, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted heterocycle”, or “optionally substituted cycloalkyl” examples thereof include electron-withdrawing or electron-donating groups such as amino, hydroxy, halogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl, and lower alkoxy.One to three of these may be any of ortho, meta, and para positions. May be provided.
  • Halogenated alkyl or “halogenated lower alkyl” means the above alkyl group or lower alkyl group substituted with one to three halogen atoms, preferably one CF 3 , one CHF one CH 2 F, one CH 2 CC 1 3, One CH 2 CHC 1 (11 3 or the like mosquitoes? Are exemplified.
  • Carboxymethyl pereas derivatives useful as starting materials in the process of the invention are Carboxymethyl pereas derivatives useful as starting materials in the process of the invention.
  • the black hole carbonate, "C i COO-" a compound of having the partial structure represented by, optionally substituted ⁇ Li one even if Le chloroformate (e.g., Fuenirukuro port formate (C l C0 2 P h), C 1 C0 2 P h- N0 2 , etc.) and, optionally substituted alkyl chloroformate (e.g., C 1 C0 2 E t, C l C0 9 CH 2 P h , etc.) is exemplified You.
  • the former, especially C 1 CO is considered in terms of relaxed reaction conditions.
  • P h P h represents a phenyl group
  • P h represents a phenyl group
  • compound (II) can be produced from compound (IV) as a starting material by a continuous reaction without isolating an intermediate.
  • the amount of the compound (VI) to be used is usually 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, 1 to 2 equivalents of the base, preferably 1 to 1.5 equivalents, iodine in a molar ratio.
  • Alkali chloride power s 0.1 to 0.5 equivalent.
  • a well-known deprotection reaction of a protecting group may be performed before and after the above reaction.
  • the amidation reaction is usually carried out in the presence of an appropriate condensing agent or a carboxymethylperyl derivative (II) or a diphosphorus derivative (III) converted to a known reactive derivative.
  • an appropriate condensing agent or a carboxymethylperyl derivative (II) or a diphosphorus derivative (III) converted to a known reactive derivative.
  • a suitable aprotic solvent such as ethyl acetate, dichloromethane, and acetonitrile can be used.
  • the amount of compound (II) to be used is slightly excessive, preferably 1.5 to 2 molar equivalents, relative to aniline derivative (III).
  • Reaction temperatures are usually in the range of about 150 to 50 °, preferably 130 to 10 ° C.
  • a combination of a chlorinating agent and an N-substituted amide is preferred.
  • N-substituted amides include DMF (dimethylformamide), HMPA (hexamethylphosphoric triamide), and DMA (dimethylacetamide). These may act not only as a catalyst but also as a solvent.
  • a combination of one S OC and DMF is particularly preferred.
  • R 3 of the compound (II) is a carboxy-substituted phenyl
  • selectivity of an amidation reaction between an aliphatic carboxy and an aromatic carboxy becomes a problem, and the compound (II) is directly converted to a compound.
  • the yield decreases, for example, by-products are generated.
  • Such cases can usually be dealt with by protecting and deprotecting aromatic carboxy before and after the amidation reaction.
  • the compound (I) produced in this manner was found to have excellent properties as an anti-ulcer agent in in vivo and in vitro experimental systems as shown in the following Examples. Accordingly, the present invention provides an extremely efficient method for producing a potent rubamoylmethylperyl derivative (I) useful as a medicament, thereby stably supplying the compound (I) and promoting its clinical application. It is. The effect of the method of the present invention can be further enhanced by combining the method of the present invention for producing a novel starting material.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書
力ルバモイルメチルゥレア誘導体の製造方法
本発明は、 ガス トリン及び/又はコレシストキニン拮抗作用を有し、 医薬 として有用な力ルバモイルメチルゥレア誘導体の製造方法、 並びに、 該方法 に有用な中間体及びその製造方法に関する。
背景技術
ガストリン群消化管べプチドホルモンに属する生理活性物質であるガスト リン及びコレシストキニン （C C K) はいずれもその受容体との相互作用を 介して様々な作用を表す。 これら物質の内、 前者の受容体は主に胃底腺壁細 胞に存在するが、 後者の受容体には消化管など末梢に存在するもの （C C K 一 A受容体） と、 脳内に存在する中枢性のもの （じじ1^ー；8受容体） 力あ る。 これらペプチドホルモンの消化管及び Z又は中枢における作用に起因す る様々な異常を予防及び Z又は治療するには、 これらべプチドホルモンの拮 抗物質が有用であると考えられる。 しかしそのような予防 Z治療を有効に行 うためには、 更に各ホルモンの受容体のサブタイプを相互に区別し、 目的と する受容体と優先的に結合する物質が必要である。 例えば、 胃、 十二指腸潰 瘍、 ゾリンガー一エリソン症候群、 幽門洞 G細胞過形成、 及びガス トリン活 性低下等のガストリン関連疾患の治療には、 ガストリン受容体に特異的な拮 抗薬が有用と考えられる。 [代謝 29Z 7、 1992； R. Eissele, H. Patberg, H. Koop, W. Krack, W. Lorenz, A. T. McKnight及び R. Arnold, Gastroenterology, 103, 1596 (1992)等参照] 。 一方、 C C K一 B受容体に特異的な拮抗薬は、 ォ ピオイ ド受容体と特異的に拮抗するオビオイ ド系薬物 （硫酸モルヒネ、 塩酸 モルヒネ等のモルフィン誘導体等） による鎮痛作用 の増強と持続に有用であると考えられる。 [Drugs of the future 18,919 (1993); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.87， P.71, 05 September 1990, Neurobiology参 照] 。
このような状況下、 本出願人は、 ガス トリン受容体及び/又は CCK一 B 受容体に対して選択的で強い親和性を有するせ、 CCK一 A受容体に対する 親和性は十分に低い化合物としてある種の力ルバモイルメチルゥレア誘導体 を開発した （W095Z21856) 。 該カルバモイルメチルゥレア誘導体は、 式 (I) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 は水素又は低級アルキル ； R2は水素又は—CH2COR5 (R5は 低級アルコキシ、 低級アルキルァミノ、 シクロアルキル、 置換されていても よいフエニル又は置換されていてもよい複素環） ； R3は置換されていても よいフエニル； R は置換されていてもよいフエニル、 置換されていてもよ ぃシクロアルキル、 置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよ い複素環を表す）
で示される。 R2がー CH2COR5である化合物は特に薬理作用が強く抗潰 瘍剤等として有用であり、 R2が水素である化合物は、 合成中間体としても 有用である。
ところで、 上記の化合物 （I) を臨床に適用し、 様々な疾患の予防及び治 療に役立てるためには、 該化合物の安定的な供給が達成される必要がある。 しかしな力 sら、 従来の方法、 例えば W091/12264, USP 5223 8 74、 WO 9 1/1 3862、 WO 93 /0 1 1 67、 WO 94/ 1 59 1 4， WO 94/1 59 1 5, WO 94/1 5955号等に記載の方法を適用 した場合には、 芳香族カルボキシ基部分の保護、 脱保護等、 繁雑な工程を要 するので、 化合物 （I) の工業規模での製造には最適ではなかった。 従つ て、 化合物 （I) の臨床適用のためにも、 その安定供給に貢献しうる、 より 効率的で簡便な該化合物の製造方法の開発が強く求められていた。 明の開示
本発明は、 上記課題を解決するものであって、 式 （I I) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 は水素又は低級アルキル、 R3は置換されていてもよいフヱニル を表す）
で示されるカルボキシメチルゥレア誘導体又はその反応性誘導体と、 式 (I I I) ：
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2は水素又は— CH2COR; (R5は低級アルコキシ、 低級アルキ ルァミノ、 シクロアルキル、 置換されていてもよいフエニル又は置換されて いてもよい複素環） 、 R4は置換されていてもよいフエニル、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、 置換されていてもよいアルキル又は置換されてい てもよい複素環を表す） で示されるァニリン誘導体とを反応させることを特徴とする力ルバモイルメ チルゥレア誘導体 （I ) の製造方法を提供するものである。 更に、 製造原料 である化合物 （I I ) 及び化合物 （I I I ) 並びにそれらの製造方法も提供 する。
化合物 （I ) における用語を以下のように定義する。
「アルキル」 とは (^〜(： の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味し、 下 記の低級アルキルに加えて、 ノニル、 デシルなどが例示される。
「低級アルキル」 とは、 C ^ C^の直鎖又は分技状の炭化水素基を意味 し、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 n—プチル、 s—ブチ ル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 i —ペンチル、 ネオペンチル、 s —ペンチ ル、 t 一ペンチル、 n—へキシル、 ネオへキシル、 i 一へキシル、 s—へキ シル、 t—へキシル、 ヘプチル及びォクチル等が例示される。 好ましくは、 〜 の炭化水素基である。
「シクロアルキル」 とは、 C 〜 C7、 好ましくは、 C3〜C5のシクロアル キルを意味し、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチル等が例示される。
「低級アルコキシ」 とは、 C C6の直鎖又は分技状のアルコキシ基を意 味し、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i 一プロポキシ、 n—ブトキ シ、 s —ブトキシ、 t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 i —ペンチルォキ シ、 ネオペンチルォキシ、 s —ペンチルォキシ、 t—ペンチルォキシ、 n— へキシルォキシ、 ネオへキシルォキシ、 i —へキシルォキシ、 s—へキシル ォキシ、 及び t一へキシルォキシ等が例示される。 好ましくは、 ^ C^の アルコキシ基であり、 特に t—ブトキシが好ましい。 「低級アルキルァミノ」 とは、 上記低級アルキル基がァミノに置換して形 成される基を指し、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プロピルァ ミノ、 i—プロピルァミノ、 n —ブチルァミノ、 t—ブチルアミノ等を挙げ ることができる。
「複素環」 とは、 芳香族系及び非芳香族系複素環の両方を意味し、 0、 S 及び Nから独立して選択される 1又はそれ以上の数の同一又は異なるヘテロ 原子を有する 5— 7員の環を意味する。 そのような芳香族系複素環の例とし て、 フリル、 チェニル、 テトラゾリル、 ピロリル、 ビラゾリル、 ィミダゾリ ル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジニル又はトリアジニルを挙げること ができる。 また非芳香族系複素環の例として、 ピロリジニル、 チアゾリジ二 ル、 ォキサゾリジニル、 イミダゾリジニル、 チアゾリニル、 ォキサゾリ二 ル、 イミダゾリニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チォモ ルホリニル、 ォキサジァゾリル、 ォキサジニル及びジォキサニルを挙げるこ とができる。
R5の定義における 「複素環」 としては、 特にピロリジニル、 モリホリニ ル等カ ?好ましく、 R 4の定義における 「複素環」 としては、 特に N原子を含 有するもので、 とりわけアミノ保護基により保護されていてもよいピペリジ ニルが好ましい。
R5の定義において、 「置換されていてもよいフヱニル」 における置換基 としては、 ァミノ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ハロゲン化低級 アルキル等が例示され、 これらを 1 〜 3個、 オルト、 メタ、 パラ位のいずれ の位置に有していてもよい。
「ハロゲン」 とは、 臭素、 塩素、 フッ素、 ヨウ素を意味する。 R5の定義において、 「置換されていてもよい複素環」 における置換基と しては、 ァミノ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ハロゲン化低級ァ ルキル等が例示され、 これらを 1〜 3個有していてもよい。
H の定義において、 「置換されていてもよいフヱニル」 における置換基 としては、 ハロゲン、 シァノ、 低級アルコキシ、 低級アルキル、 ハロゲン化 アルキル、 又は一 R6— (CH2)n— R7 [R6は単結合、 — 0—、 一 S—又は—
S(〇）一、 一 S(0)2—、 R7は芳香族複素環又は— COOR8 (R8は、 水素、 低級アルキル、 低級アルケニル又はァラルキル)、 nは 0〜3の整数を表す] 、 N02、 NH^ OH、 SMe、 CONH2、 OCF3、 CH2CN、 CH2
OH、 CH2OMe、 C H2NH2等力 ?例示され、 好ましくは、 一 COOR8で ある。 これらは、 オルト、 メタ、 パラ位のいずれに置換していてもよい。
「ァラルキル」 とは、 アルキル基にァリール基力置換して形成される基で あって、 ベンジル、 フエニルェチル、 メチルベンジル、 ナフチルメチル等を 意味する力 特にベンジルが好ましい。
R4の定義において、 「置換されていてもよいフエニル」 、 「置換されて いてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよい複素環」 又は 「置換されて いてもよいシクロアルキル」 における置換基としては、 ァミノ、 ヒドロキ シ、 ハロゲン、 低級アルキル、 ハロゲン化低級アルキル、 低級アルコキシ等 の電子吸引性又は電子供与性の基が例示され、 これらを 1〜 3個、 オルト、 メタ、 パラ位のいずれの位置に有していてもよい。
「ハロゲン化アルキル」 又は 「ハロゲン化低級アルキル」 とは、 上記のァ ルキル基又は低級アルキル基にハロゲン原子が、 好ましくは、 1〜3個置換 したものを意味し、 一 CF3、 一 CHFつ、 一 CH2F、 一 CH2CC 13、 一 CH2CHC 1 ( 113等カ?例示される。
月を卖施するための最良の熊様
以下に、 本発明方法をさらに詳しく説明する。
本発明方法の出発物質として有用なカルボキシメチルゥレア誘導体
(I I) 及びァニリン誘導体 （I I I) は、 当該技術分野で既知の方法で製 造することもできるが、 以下の本発明の新規な方法によれば、 より効率良く 製造することができる。
(1) カルボキシメチルゥレア誘導体 （I I) は、 式 （I V) ：
R3NH2 ( I V)
(式中、 R3は上記定義と同意義である）
で示される化合物を、 クロ口炭酸エステルと反応させた後、 得られる生成物 を式 （V) ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 Riは上記定義と同意義である）
で示される化合物と反応させることにより、 製造される。
クロ口炭酸エステルとは、 " C i COO— " で示される部分構造を有する化 合物であり、 置換されていてもよいァリ一ルクロロホルメート （例えば、 フエニルクロ口ホルメート （C l C02P h) 、 C 1 C02 P h— N02等） や、 置換されていてもよいアルキルクロロホルメート （例えば、 C 1 C02 E t, C l C09CH2P h等） が例示される。 反応条件の緩和さの点から は、 前者、 特に C 1 CO。P h (P hはフヱニル基を表す） が好ましい。 化合物 （IV) とクロ口炭酸エステルとの反応は、 アルカリ金属の水酸化 物 （Na〇H等） 、 炭酸塩 （Na2C03) 、 重炭酸塩 （NaHC03) 等の塩基 の存在下、 ァセトニトリル、 水等の溶媒中、 温度一 10〜 30 °C好ましくは 一 5〜5°Cで反応させることにより行う。 炭酸エステルの使用量は、 モル比 で化合物 （IV) に対して、 通常 1.0〜1.5当量、 好ましくは 1.0〜1. 3当量である。
上記反応の中間体と考えられる "R3NHC02— " で示される部分構造を 有する化合物 （例えば、 R — NHCO Ph) は、 そのまま単離することな く、 同一系溶媒中で式 （V) で示されるアミノ酸誘導体と、 温度約 0〜10 0 °C、 好ましくは 40〜 70 °Cで約 0.5〜 3時間反応させることにより、 目的のカルボキシメチルゥレア誘導体 （I I) に変換される。
尚、 上記反応前後に、 所望により適宜公知の保護基の脱 .着反応を行って もよい。
このように、 上記の方法によれば、 化合物 （I I) は、 出発物質である化 合物 （I V) から、 中間体を単離することなく連続反応で製造することがで きる。
(2) 本発明方法のもう 1つの出発物質であるァニリン誘導体
(I I I) は R2が _CH2CORrの場合、 式 （VI) ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 R4は上記定義と同意義である）
で示される化合物と、 式 （V I I) ： O
II
XCH2CR5 (VII)
(式中、 R5は上記定義に従い、 Xはハロゲンを表す）
で示される化合物を反応させることにより製造される。 化合物 （VI) と化 合物 （VII) との反応は、 炭酸塩 （K2CO3等） の塩基存在下、 好ましく は、 ヨウ化アルカリ （L i I、 N a I、 K I等） を共存させて、 アミ ド系溶 媒 （HMPA、 DMA, DMF等） や二トリル系溶媒 （ァセトニトリル等） 中、 好ましくは温度 50〜 100°Cで行う。 化合物 （V I) に対する使用量 は、 通常、 モル比で、 化合物 （VI I) が 1〜2当量、 好ましくは 1〜 1. 5当量、 塩基が 1〜 2当量、 好ましくは 1〜 1.5当量、 ヨウ化アルカリ力 s 0.1〜 0.5当量である。 尚、 上記反応前後に所望により、 適宜、 公知の保 護基の脱 ·着反応を行ってもよい。
(3) 次いで、 上記の （1) 及び （2) に記載の方法、 又は当業者既知 の任意の方法で得られたカルボキシメチルゥレア誘導体 （I I) とァニリ ン 誘導体 （I I I) とを、 アミ ド化法に従って反応させる。
該アミ ド化反応は、 通常、 カルボキシメチルゥレア誘導体 （I I) 又はァ 二リン誘導体 (I I I) を公知の反応性誘導体に変換してから行うカ 又は 適当な縮合剤存在下にて行う。 溶媒としては、 非プロトン性の適当な溶媒、 例えば、 酢酸ェチル、 ジクロルメタン、 ァセトニトリル等力 吏用できる。 化合物 （I I) の使用量は、 ァニリン誘導体 （I I I) に対してやや過 剰、 好ましくは 1.5〜2モル当量である。
反応温度は、 通常、 約一 50〜 50° 好ましくは一 30°C〜 10°Cの範 囲である。 縮合剤としては、 クロル化剤及び N—置換ァミ ドの組み合わせが好まし レ 。 クロル化剤としては、 S〇C 12、 POC 13等カ例示される力?、 好まし くは S〇C 12である。 N—置換アミ ドとしては、 DMF (ジメチルホルム アミ ド） 、 HMPA (へキサメチルホスホリ ック トリアミ ド） 、 DMA (ジ メチルァセトアミ ド） 等が例示される。 これらは、 触媒としてだけでなく溶 媒としての作用も兼ねる場合もある。
S OC 1つ及び DMFの組み合わせが特に好ましい。 尚、 化合物 （I I) の R3がカルボキシ置換フエニルである場合には、 脂 肪族カルボキシと芳香族カルボキシとの間で、 アミ ド化反応の選択性が問題 になり、 化合物 （I I) を直接アミ ド化反応に付すと、 副生成物が生じるな どして収率が低下する。 このような場合は、 通常、 アミ ド化反応前後に、 芳 香族カルボキシを保護 ·脱保護することにより、 対処可能である。
しかし、 本発明のアミ ド化反応を上記のクロル化剤及び N—置換アミ ド存 在下において行えば、 化合物 （I I) の芳香族カルボキシを遊離のままで も、 脂肪族カルボキシ部分のみを選択的にアミ ド化でき、 しかも反応条件は 比較的緩和である。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、 これらは単なる例示に すぎず、 本発明の範囲を制限するものではない。
このようにして製造された化合物 （I) は、 以下の実施例に示すようにィ ンビボ及びインビトロの実験系において、 抗潰瘍剤として優れた性質を有す ることが明らかにされた。 従って、 本発明は、 医薬として有用な力ルバモイ ルメチルゥレア誘導体 （I) の極めて効率的な製造方法を提供することによ り、 該化合物 （I) を安定に供給し、 その臨床適用を促進するものである。 この本発明方法の効果は本発明で提供する新規な出発物質の製造方法と組み 合わせることによって、 より一層高められる。 実 施 例
Figure imgf000013_0001
CQ2H
Figure imgf000013_0002
実施例 1 力ルボキシメチルウレァ誘導体の製造
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
3—ァミノ安息香酸 '塩酸塩 25.0g ( 144mmol) を水 125ml、 ァセ トニトリル 50 mlで懸濁し、 炭酸水素ナトリウム 54.4g (648 mmol) を 加え、 3—ァミノ安息香酸 Na塩として溶解させる。 氷冷下フエニルクロロホ ルメート 24.8 g (1 58 mmol) を滴下し、 水冷下 30分間撹拌するとカー バメートァシッドが生成する。
さらに、 グリシン 1 6.2 g ( 1 71 mmol) を加え、 60 °Cで 1時間撹拌す る。 この反応液からフエノールを酢酸ェチルで抽出 （2回） 後、 水層を濃塩 酸 45g (432 mmol) 中に流入する。 析出する結晶を吸引濾過、 水洗、 乾 燥して、 白色結晶として 3— [3—（カルボキシメチル） ウレイ ド]安息香酸 3 0.9gを得た。 収率 90% (参考値 mp: 1 96〜 1 97°C， 示差走査熱量測 定法 （DSC)) 。
!H— NMR 200MHz (d6— DMSO) : 3.80 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) 、 6.40 (t,J = 5.8 Hz,l H) 、 7.34 (t, J = 7.8 Hz,l H) 、 7.49 (m，l H) 、 7.60 (m，l H) 、 8.06 (t， J = 1.8 Hz, 1 H) 、 8.99 (s, 1 H) 。
実施.例 2 了二"ン 、 ィ本の 告
Figure imgf000015_0001
2—ァミノべンゾフエノン 2 O.O Og (0.1 0 1 mol) 、 ヨウ化カリウム 8.42g (0.0507 mol) 、 炭酸カリウム 2 1.02g (0.1 52 mol) 、 N ,Ν—ジメチルホルムアミ ド 30 ml及び t—ブチルブロモアセテート 29.67g
(0.1 52 mol) の混合物を室温にて撹拌後、 80 °Cで 5.5時間反応する。 冷却後、 このスラリーに室温にて 40%メチルアミン水溶液 1 1.8 lg (0. 1 52 mol) を加え、 過剰の t一ブチルブロモアセテートを分解し、 酢酸ェチ ル 60ml、 6.4%m l 47g (0.259 mol) を加えて分液する。 酢酸ェ チル層は 2.1 %炭酸水素ナトリウム 4 1g (0.0 10 mol) で 1回洗浄した 後、 減圧下にて溶媒を留去し、 n—へキサン 70mlを加え結晶化させ、 黄色 結晶として 2— [N— (tert—ブトキシカルボニルメチル） ァミノ]ベンゾフエノ ン 27.4 1 gを得た。 収率 86.8 % (参考値 mp: 88。C (DSC)
) o
^-NMR 200 MHz (CDC 13) $ : 1.50 (s，9H) 、 3.96
(d,J = 5.3，2H) 、 6.55〜 6.6 5 (m,2H) 、 7.33〜 7.66 (m,7 H) 、 8.90 ( t , J = 5.3,1 H) 。 実施例 3 力ルバモイルメチルゥレアの製造
Figure imgf000016_0001
200mlの 4頸フラスコに実施例 1で調製したカルボキシメチルゥレア誘 導体 28.6 g (1 20 mmol) と N，N—ジメチルホルムアミ ド 74 mlを入れ撹 拌して溶解する。 次いで、 本溶液に実施例 2で調製したァニリン誘導体 24. 5g ( 80 mmol) と酢酸ェチル 368 mlを加えて窒素雰囲気下、 一 1 0°Cま で冷却する。 同温で塩化チォニル 2 9.5g ( 248 mmol) を 30分以上かけ て滴下し、 5°Cまで昇温して 3時間撹拌する。 この反応混合液に水 74 mlを 加え室温で 1時間撹拌する。 有機層を分取し、 水 74ml、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液 74mlで各々 2回洗浄する。 次いで、 炭酸ナトリウム水溶液 （pH 1 0) で目的物を水層へ抽出した後、 この水溶液に酢酸ェチル 1 2 3mlと硫 酸水を加えて有機層を分取する。 水洗後の有機層を濃縮してスラリーとす る。 粗結晶を濾取し、 酢酸ェチル 1 23 mlで洗浄、 減圧乾燥して 2— [( t e r t一ブトキシカルボニルメチル）一 [3—（m—カルボキシフエニル）ウレ ィ ドメチルカルボ二ル]]アミノベンゾフエノン 2 5.0gを得る。 収率 58. 9 %。 mp: 1 7 5〜 1 80。C。 890s/63d - OAV/一
N
oo
CO
ε
CO
Π
< OO
I
LO
C\J O
CO r
o 00
1
X3
II
CO
1 O
< O
CM

Claims

1. 式 （I I) ：
Figure imgf000018_0001
(式中、 は水素又は低級アルキル、 R3は置換されていてもよいフエニル
一口一一
を表す）
で示されるカルボキシメチルゥレア誘の導体又はその反応性誘導体と、 式
(I I I) ：
囲
Figure imgf000018_0002
(式中、 RJま水素又は一 CH2CORr (R5は低級アルコキシ、 低級アルキ ルァミノ、 シクロアルキル、 置換されていてもよいフエニル又は置換されて いてもよい複素環） 、 R4は置換されていてもよいフエニル、 置換されていて もよぃシクロアルキル、 置換されていてもよいアルキル又は置換されていて もよい複素環を表す）
で示されるァニリン誘導体とを反応させることを特徴とする式 （I) ：
Figure imgf000018_0003
(式中、 R R2、 R3及び R4は上記定義と同意義である） で示される力ルバモイルメチルゥレア誘導体の製造方法。
2. R2がー CH2COR5 (R5は上記定義と同意義） である請求項 1記載の 製造方法。
3. カルボキシメチルゥレア誘導体 （I I) 又はその反応性誘導体とァニ リン誘導体 （I I I) を、 クロル化剤及び N—置換アミ ドの存在下で反応さ せることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
4. R 3が力ルボキシフヱ二ルである請求項 1記載の製造方法。
5. 式：
Figure imgf000019_0001
で示される化合物と、 式：
Figure imgf000019_0002
(式中、 B u tは t e r t—ブチルを表す）
で示される化合物とを、 SOC 1 2およびジメチルホルムアミ ドの存在下で 反応させる、 請求項 1記載の製造方法。
6. 式 （I I) ：
Figure imgf000019_0003
(式中、 及び R3は上記定義と同意義である）
で示される化合物。
7. 式：
Figure imgf000020_0001
で示される請求項 6記載の化合物。
8. 式 （I V) ：
R3NH. (I V)
(式中、 R3は上記定義と同意義である） で示される化合物をクロ口炭酸エス テルと反応させた後、 得られる生成物を式 （V) ：
Figure imgf000020_0002
(式中、 R，は上記定義と同意義である）
で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項 6記載の化合物
(I I) の製造方法。
9. 式 （I I I) ：
Figure imgf000020_0003
(III)
(式中、 R2及ぴ 4は上記定義と同意義である）
で示される化合物。
1 0 . 式
Figure imgf000021_0001
(式中、 B u tは t e r t—ブチルを表す） で示される請求項 9記載の化合物。
PCT/JP1996/002078 1995-08-07 1996-07-25 Procede de preparation de derives de carbamoylmethyluree WO1997006135A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU65307/96A AU6530796A (en) 1995-08-07 1996-07-25 Process for producing carbamoylmethylurea derivatives
EP96925075A EP0844236B1 (en) 1995-08-07 1996-07-25 Process for producing carbamoylmethylurea derivatives
DE69615570T DE69615570T2 (de) 1995-08-07 1996-07-25 Verfahren zur herstellung von carbamoylmethylharnstoff-derivaten
AT96925075T ATE206109T1 (de) 1995-08-07 1996-07-25 Verfahren zur herstellung von carbamoylmethylharnstoff-derivaten
US09/000,147 US6015921A (en) 1995-08-07 1996-07-25 Process for producing carbamoylmethylurea derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20074995 1995-08-07
JP7/200749 1995-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997006135A1 true WO1997006135A1 (fr) 1997-02-20

Family

ID=16429540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/002078 WO1997006135A1 (fr) 1995-08-07 1996-07-25 Procede de preparation de derives de carbamoylmethyluree

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6015921A (ja)
EP (1) EP0844236B1 (ja)
KR (1) KR19990036236A (ja)
CN (1) CN1197451A (ja)
AT (1) ATE206109T1 (ja)
AU (1) AU6530796A (ja)
CA (1) CA2228622A1 (ja)
DE (1) DE69615570T2 (ja)
ES (1) ES2164258T3 (ja)
PT (1) PT844236E (ja)
TW (1) TW358087B (ja)
WO (1) WO1997006135A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009063804A1 (ja) * 2007-11-16 2009-05-22 Kaneka Corporation Ｎ－カルバモイル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05504967A (ja) * 1990-03-07 1993-07-29 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム Ｎ―フエニルグリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品
JPH05504970A (ja) * 1990-03-13 1993-07-29 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物
JPH05506643A (ja) * 1990-02-09 1993-09-30 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム Ｎ―フエニル―ｎ―アセトアミドグリシンアミド類、それらの製造およびそれらを含有する薬物
WO1995021856A1 (fr) * 1994-02-09 1995-08-17 Shionogi & Co., Ltd. Derives du carbamoylmethyluree

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2928873A (en) * 1959-01-07 1960-03-15 U S Vitamin And Pharmaceutical Certain monoamides of hydantoic acid
JP2877475B2 (ja) * 1990-09-10 1999-03-31 協和醗酵工業株式会社 ジチオールイリデン誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05506643A (ja) * 1990-02-09 1993-09-30 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム Ｎ―フエニル―ｎ―アセトアミドグリシンアミド類、それらの製造およびそれらを含有する薬物
JPH05504967A (ja) * 1990-03-07 1993-07-29 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム Ｎ―フエニルグリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品
JPH05504970A (ja) * 1990-03-13 1993-07-29 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物
WO1995021856A1 (fr) * 1994-02-09 1995-08-17 Shionogi & Co., Ltd. Derives du carbamoylmethyluree

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMISCHE BERICHTE, Vol. 112 (1979), p. 727-733. *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, Vol. 18 (1981), p. 515-518. *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, Vol. 38, No. 2 (1973), p. 373-377. *
TRANSL. BY KOJI NAKANISHI, "Morrison Void Organic Chemistry (Medium) 3rd Edit", 3 October 1983, TOKYO KAGAKU DOJIN, page 847. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0844236B1 (en) 2001-09-26
EP0844236A1 (en) 1998-05-27
DE69615570D1 (de) 2001-10-31
DE69615570T2 (de) 2002-07-11
CN1197451A (zh) 1998-10-28
KR19990036236A (ko) 1999-05-25
CA2228622A1 (en) 1997-02-20
AU6530796A (en) 1997-03-05
ATE206109T1 (de) 2001-10-15
TW358087B (en) 1999-05-11
EP0844236A4 (en) 1999-04-14
PT844236E (pt) 2002-01-30
ES2164258T3 (es) 2002-02-16
US6015921A (en) 2000-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ244985A (en) Peptide compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof
SK125395A3 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them
US5686622A (en) Thiazolidine derivatives, their preparation and the medicaments containing the same
IE902295A1 (en) Amino acid analog cck antagonists
WO1991012264A1 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
HU186983B (en) Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof
US5338760A (en) Urea derivatives, their preparation and medicinal products containing them
FI91865C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2712858A1 (en) Novel process for the preparation of vorinostat
WO1997006135A1 (fr) Procede de preparation de derives de carbamoylmethyluree
JPH04230257A (ja) 新規ｎ−ベンジル−ｎ１−フェニル−および−フェナルキル−チオ尿素類
EP0169755B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique subsititués en 2 par une fonction aminée, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
JP4522263B2 (ja) ベンジルアミン誘導体の製造方法
US5739162A (en) Carbamoylmethylurea derivatives
JPH03294253A (ja) 消化管ホルモン拮抗物質
JP2968842B2 (ja) カルバモイルメチルウレア誘導体
US20040220253A1 (en) Synthesis of pyrrole amides
JPH0931042A (ja) カルバモイルメチルウレア誘導体含有医薬組成物及びカルバモイルメチルウレア誘導体の製造中間体
JP3222051B2 (ja) ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体
CN1284878A (zh) 增强nkt细胞的药物
JPH1053528A (ja) ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体からなる医薬
KR20000013029A (ko) N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법, 그 중간체 및그 중간체의 제조방법
DD298410A5 (de) Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH07196626A (ja) 新規なベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96197234.3

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IL IS JP KE KG KR KZ LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996925075

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09000147

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2228622

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019980700904

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996925075

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019980700904

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996925075

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019980700904

Country of ref document: KR