JPH05506643A - Ｎ―フエニル―ｎ―アセトアミドグリシンアミド類、それらの製造およびそれらを含有する薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−フェニル−Ｎ−アセトアミドグリシンアミド類、それらの製造およびそれら を含有する薬物 本発明は、式 の化合物、およびそれらの調製およびそれらを含有する薬物に関する。

式（１）において、 Ｒ２は水素原子またはアルキルまたはアルコキンカルボニル基またはフェニル基 （置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびアルキル、アルコキン、ア ルキルチオ、ニトロおよびアミノ基から選択される１または２以上の置換基によ り置換されている）であり、Ｒ２は水素原子またはアルキル基（置換されていな いか、あるいはアルコキンカルボニル基により置換されている）であり、Ｒ３は アルキル、フェニルアルキル、インダニル、シクロアルキルアルキル、フェニル （置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオおよびジアルキルアミノ基から選択される１または２以上の置換基に より置換されている）またはキノリル基であるか、あるいは Ｒ２およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜９個の炭素 原子および１または２個以上の異種原子（０、Ｎ、Ｓ）を有しかつ置換されてい ないか、あるいは１または２以上のアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキ ルアミノ、フェニルまたはアルコキシ基により置換されている、飽和もしくは不 飽和の単環式または多環式の複素環を形成するか、あるいは複素環の炭素原子と 組み合わせて、４または５員を有しかつ１または２個以上の異種原子（０，Ｎ、 Ｓ）を有することができる単環式のスピロ環を形成し、 Ｒ４はフェニル基（置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびアルキル 、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１または２以上の置換基によ り置換されている）、ナフチル、インドリルまたはキノリル基またはフェニルア ミノ基（ここでフェニル環は置換されていないか、あるいはハロゲン原子および アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル 、シアノ、スルファモイル、トリフルオロメチルスルホンアミド、カルバモイル 、ベンゾイル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニルヒドロキシメチ ル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒド ロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５ −テトラゾリルアルキル、アルキルスルフィニル、モノヒドロキンアルキルまた はポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−０−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ− ０−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−０−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＸ、−ａ　ｌ　ｋ ’−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ。

−Ｃｏ−ＣＯＯＸ、−ａ　Ｉ　ｋ−５ｏ、Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−ａ　Ｉ　ｋ’　、 −Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸおよび−３−ａ　１　ｋ−ＣＯＯＸ基から選択され る１または２以上の置換基により置換されている）であり、Ｘは水素原子または アルキル基であり、ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基であり、そしてａｌｋ ’　はヒドロキシアルキレンまたはヒドロキシアルキル基であり、ただしＲ１が 水素原子であるとき、Ｒ４がナフチルまたはインドリル基またはフェニルアミノ 基（ここでフェニル環は置換されていないか、あるいはアルキル、アルコキン、 ニトロ、ヒドロキシルまたはアルキルチオ基によるか、あるいは１または２個の ハロゲン原子により置換されている）であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合 する窒素原子と一緒になって、置換されていないか、あるいはアルキル基により 置換された１−ピロリジニル基を形成することができなｌｈか、あるいはＲ２お よびＲ３の各々はアルキル基であることができない。

上の定義および下に記載する定義において、特記しない限り、アルキル、アルキ レンおよびアルコキシの基および部分は直鎖もしくは分枝鎖の中に１〜４個の炭 素原子を有し、そしてシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有し、そしてア シル基は２〜４１１の炭素原子を有する。

式（Ｉ）において、ハロゲン原子は好ましくは塩素、臭素またはフッ素である。

Ｒ２およびＲ３がそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成すると き、前記複素環は、好ましくは、ピペリジノ（置換されていないか、あるいは少 なくとも１つのアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルまたはジアルキルカ ルバモイル基により置換されている）、１−パーヒドロアゼピニル、１．　２． 　３．　６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１、　２．　３．　４−テトラヒド ロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、３゜４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベン ゾキサジン−４−イル、３．４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン−４ −イル、Ｎ−アルキル−１゜２、　３．　４−テトラヒドロ−１−キノキサリニ ル、１−パーヒドロキノリル、１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−イソ キノリル、８−アザビンクロ［４，５］デカン−８−イル、２−または３−フェ ニル−１−ピロリジニル、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン −８−イル、チオモルホリノ（置換されていないか、あるいは少なくとも１つの アルキル基により置換されている）または１−インドリニル環である。

少な（とも１つの非対称中心を含有する式（１）の化合物は異性体の形態を有す る。これらの化合物のラセミ体および対掌体は本発明の一部分を形成する。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が置換されていないか、ある いはハロゲン原子およびアルキル、アルコキン、アルキルチオ、ニトロ、アシル 、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、５−テトラゾ リル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミドおよび− ａｌｋ−０−ａｌｋ基から選択される１または２以上の置換基により置換されて いる、式（Ｉ）の化合物は、式： Ｒ，Ｒ，およびＲ３は前述と同一の意味を有する、のアミノ誘導体を、式： ％式％） 式中、 Ｒ５はフェニル基であり、前記フェニル基は置換されていないか、あるいはハロ ゲン原子およびアルキル、アルコキン、アルキルチオ、ニトロ、アンル、シアノ 、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキンカルボニル、５−テトラゾリル、５ −テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミドおよび−ａｌｋ− ０−ａｌｋ基から選択される１または２以上の置換基により置換されている、の イソシアネートに作用させることによって調製することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチル ホルムアミド、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）または 芳香族溶媒中で１０℃〜溶媒の沸点の温度において実施する。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のイソシアネートは、Ｒ，リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ）ら、シ アネート類およびそれらのチオ誘導体の化学（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ ｆ　Ｃｙａｎａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ、Ｔｈｉ。

Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｓ　バタイ（Ｐａｔａｉ）、部２、ウィリー、ニュ ーヨーク（１９７７）に記載されている方法の応用または適合により調製するこ とができる。

式（１１）のアミノ誘導体は、Ｔ、ライ−ランド（Ｗｉｅｌａｎｄ）ら、Ｊｕｓ ｔｕｓ　Ｌｅｉｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、６１３．８４　（１９５８）に 記載されている方法の応用または適合によるか、あるいはガブリエル（Ｇａｂｒ ｉｅｌ）の方法（Ｇｉｂｓｏｎら、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、、７ ．９１９　（１９６８）　）の応用または適合調製することができ、この方法は 、ヒドラジン水和物またはＮ−メチルヒドラジンを、式： 式中、 ＲＩＳＲ２およびＲ３は式（１）におけるのと同一の意味を有する、の誘導体と 反応させることからなる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノー ルまたはプロパツール）を０℃〜施する。

Ｒ１がアルコキシカルボニル基であるものを除外する、式（ＩＶ）のＨＮ　Ｒｔ 　Ｒｓ　（Ｖ　） 式中、 Ｒ７およびＲ３は式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有する、のアミンを、式： 式中、 Ｒ７は式（１）におけるのと同一の意味を有する、の酸またはこの酸の反応性誘 導体に作用させることによって調製することができる。

酸を使用するとき、この反応はペプチド縮合剤、例えば、カーポジイミド（例え ば、シンクロヘキシルカーポジイミド）またはＮ、　Ｎ’　−ジイミダゾールカ ルボニルの存在下に、不活性溶媒、例えば、エーテル（例えば、ＴＨＦまたはジ オキサン）、アミド（ＰＩえば、ＤＭＦ）または塩素化溶媒（例えば、塩化メチ レン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）中でＯ℃〜反応混合物の還流温度に おいて実施する。

酸の反応性誘導体を使用するとき、無水物、混合無水物、酸ハライドまたはエス テル（これはこの酸の活性化または非活性化エステルであることができる）を反 応させることができる。

次いで、この反応は有機媒質中で、適当ならば酸受容体、例えば、窒素有機塩基 （例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ビスアザビシクロ［５，４ ，０］ウンデク−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン− ５−エン）の存在下に、溶媒、例えば、前述の溶媒中で、あるいはこれらの溶媒 の混合物中で、０℃〜反応反応物の還流温度において実施するか、あるいは２相 の水性−有機媒質中で、アルカリ金属の塩基またはアルカリ土類金属の塩基（水 酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）またはアルカリ金属の炭酸塩または重炭 酸塩またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、０〜４０℃の 温度において実施することができる。

式（Ｖｌ）の酸は、式： 式中、 Ｒ６はアルキルであり、そしてＲ３は前述と同一の意味を有する、の対応するエ ステルの加水分解により得ることができる。

この反応は、一般に、トリフルオロ酢酸により、不活性溶媒、例えば、塩素化溶 媒（例えば、クロロホルムまたはジクロロメタン）中で溶媒の沸点において実施 する。

式（ＶＩＩ）のエステルは、式： 式中、 Ｒ１およびＲ６は前述と同一の意味を有する、の誘導体を、式： の誘導体に作用させることによって調製することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルム または１．２−ジクロロエタン）中で、アルカリ性剤、例えば、アルカリ金属の 重炭酸塩の存在下に、２０℃〜溶媒の沸点の温度において実施する。

式（ＩＸ）の誘導体は、Ｗ、グラス７ン（Ｇｒａｓｓｍａｎ）ら、ケミカル・ベ リヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）　、８３．２４４　（１９５０）に記載されてい る方法を適用することによって調製することができる。

式（Ｖｌｌｌ）の誘導体は、アニリンを、式：１１、−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ。

１（Ｘ） Ｆｉａｌ 式中、 Ｈａｌはハロゲン原子であり、そして Ｒ１およびＲ６は前述と同一の意味を有する、の誘導体に作用させることによっ て調製することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルム またはジクロロメタン）中で、溶媒の沸点において実施する。

式（ｒｖ）の誘導体は、また、式（ＩＸ）の誘導体を、式：Ｃ）Ｎｉｌ−Ｃ１ｌ （ＲＩ）−ＣＯＮＲＪｓ　（ＸＩ）式中、 Ｒ，Ｒ，およびＲ８は式（１）におけるのと同一の意味を有する、のアミンに作 用させることによって調製することができる。

この反応は、一般に、式（ＩＸ）の誘導体と式（Ｖｌｌｌ）の誘導体との反応に ついて前述したのと同一の条件下に実施する。

式（ＸＩ）のアミンは、アニリンを、式・Ｂｒ−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＯＮＲ，Ｒｓ 　（ＸＩ　Ｉ）式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は式（１）におけるのと同一の意味を有する、の誘導体に 作用させることによって調製することができる。

この反応は、一般に、アニリンと式（Ｘ）の誘導体との反応について前述したの と同一の条件下に実施する。

Ｒ５がアルコキシカルボニルである式（ＸＩＩ）の誘導体は、式・ＲＩ　ＣＨ２ Ｃ０ＮＲ２Ｒ３（ＸＩ　Ｉ　Ｉ）式中、 Ｒ９はアルコキシカルボニル基であり、そしてＲ８およびＲ５は式（１）におけ るのと同一の意味を有する、の誘導体の臭素化により調製することができる。

この反応は、一般に、適当ならばアセトアミドの存在下に、臭素を使用して実施 する。

式（ＸＩＩＩ）の誘導体は、アルキル水素マロネートまたはこの酸の反応性誘導 体を、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有する、式Ｖののア ミンに作用させることによって調製することができる。

この反応は、式（Ｖ）のアミンと式（Ｖｌ）の酸との反応について前述したのと 同一の条件下に実施する。

Ｒ１が水素原子、アルキル基または置換されていてもよい置換フェニルである、 式（ＶＩＩ）の誘導体は、式：Ｂ　ｒ　ＣＨ（ＲＩ）　ＣＯＣ１（Ｘ　Ｉ　Ｖ） 式中、 Ｒ１は前述と同一の意味を有する、 の酸クロライドを、式（Ｖ）のアミンに作用させることによって調製することが できる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムア ミドまたはテトラヒドロフラン中で、第三アミン、例えば、トリアルキルアミン の存在下に、２５℃に近い温度において実施する。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が置換されていないか、ある いはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル 、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキンカルボニル、５−テトラゾ リル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミドおよび− ａｌｋ−０−ａｌｋ基から選択されるｌ　［１ａｃｕｎａ］または２以上の置換 基により置換されている、式（Ｄの化合物は、式（Ｘ　Ｉ）のアミンを、式：Ｈ ＯＯＣＣＨ２ＮＨＣｏ　Ｒ４（ＸＶ）式中、 Ｒ１は上に定義した通りである、 の酸に作用させることによって調製することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルム または１．２−ジクロロエタン）中で、塩化チオニルにより、溶媒の沸点におい て実施する。

式（ＸＶ）の酸は、式（ＩＩＩ）のイソシアネートをグリシンに作用させること によって調製することができる。

この反応は、一般に、水性媒質中で、アルカリ性剤、例えば、アルカリ金属重炭 酸塩の存在下に、１５〜３０℃の温度において実施する。

Ｒ４が非置換もしくは置換のフェニルアミノ基である、式（Ｉ）の化合物は、ま た、式・ 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）におけるのと同一の意味を有する、の誘導体を 、式： ％式％） 式中、 Ｒ７はフェニル基であり、前記フェニル基は置換されていないか、あるいはハロ ゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、 アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、トリフルオロメチルスルホンアミド 、カルバモイル、ベンゾイル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニル ヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノ アルキル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、アルキルスルフィニ ル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、モノヒドロキ シアルキルまたはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａ　１　ｋ−０−Ｃｏ− ａＩｋ、−ａ　１ｋ−０−ａ　Ｉｋ、−ａ　Ｉｋ−ＣＯＯＸ、−０−ａ　Ｉｋ− Ｃ００Ｘ、−ａ　Ｉ　ｋ’　−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ、　−Ｃｏ− Ｃ００Ｘ、−ａ　ｌ　ｋ−８Ｏ３Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−ａ　１　ｋ’　、−Ｃ（＝ ＮＯＨ）−ＣＯＯＸおよび−３−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ基から選択される１また は２以上の置換基により置換されている、のアミンに作用させることによって調 製することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチル ホルムアミド、塩素化溶媒、または芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエ ン）中で、２０℃〜溶媒の沸点の温度において実施する。

少なくとも１つのスルホからなる式（ＸＶＩＩ）のアミンについて、当業者に知 られている方法によりスルホ官能基を、例えば、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニ ウム塩の形態で保護し、次いでこの官能基を再生することが好ましい。

式（ＸＶＩ）の誘導体は、式（ＩＩ）のアミノ誘導体をＮ、　Ｎ’　−カルポニ ルジイミダゾールに作用させることによって調製することができる。

この反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムア ミドまたは塩素化溶媒または芳香族溶媒中で１０℃〜５０℃の温度において実施 する。式（ＸＶ　Ｉ　）の化合物を単離することができず、そしてその場で式（ ＸＶＩＩ）のアミンと反応させることができる。

式（ＸＶＩＩ）のアミンは、商業的に入手可能であるか、あるいはＧ。

Ｊ、エラセレン（Ｅｓｓｅｌｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサイアティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、３６．３２２　（１ ９１４）；Ｇ、アドリアン（Ａｄｒｉａｎｔ）　ら、Ｂｕｌｌ。

Ｓａｃ、Ｃｈ　ｉｍ、Ｆｒ、　、１５１１　（１９７０）：Ｗ、Ａ、ジャコブス （Ｊａｃｏｂｓ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ −（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、３９．２４２８　（１９１７）；ジャ ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、）　、３９．１４３８　（１９１７）および実施例に記載されている方 法の応用または適合により調製することができる。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのカルボキ シル、−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＨ，−０−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＨ，−ａｌｋ’−Ｃ ＯＯＨｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ，−Ｃｏ−ＣＯＯＨ，−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯ ＯＨまたは−Ｓ−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＨ基により置換されている、式（Ｉ）の化 合物は、対応するエステルを加水分解することによって調製することができる。

この加水分解は、一般に、塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ ムにより、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水またはこ れらの混合物の混合物中で、２０〜４０℃の温度において実施か、あるいはトリ フルオロ酢酸により、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタ ン、クロロホルムまたは１．２−ジクロロエタン）中で、２０℃〜溶媒の沸点の 温度において実施する。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのアミノ基 により置換されており、ただしＲ，が少なくとも１つのニトロ基により置換され たフェニル基である化合物を除外する、式（１）の化合物は、また、対応するニ トロ誘導体を還元することによって調製することができる。

この還元は、ニトロ基をアミノ基に転化することができる、当業者に知られてい る方法により実施する。好ましくは、この還元は水素を使用して、触媒、例えば 、炭素担持パラジウム、酸化白金またはラネーニッケルの存在下に、不活性溶媒 、例えば、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）中で２０〜１０ ０℃の温度において実施する。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少な（とも１つのフェニル ヒドロキシメチル基により置換されている、式（１）の化合物ｈａ、また、対応 するベンゾイル誘導体を還元することによって調製することができる。

この反応は、一般に、還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムにより、不活性溶 媒、例えば、テトラヒドロフラン、アルコール（例えば、メタノールまたはエタ ノール）またはこれらの溶媒の混合物中で、２５℃に近い温度において実施する 。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのアシル基 により置換されている、式（Ｉ）の化合物は、また、対応するヒドロキシアルキ ル化合物を酸化することによって調製することができる。

この酸化は、好ましくは、酸化剤、例えば、二酸化マンガンにより、不活性溶媒 、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）中で、２５ ℃に近い温度において実施する。

Ｒ４かフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのヒドロキ シイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニルま たはアルコキシアミノカルボニルまたは一〇　（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ基により 置換されており、ここでＸがアルキル基である、式（１）の化合物は、また、Ｒ ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのアシル、ホ ルミルまたはアルコキシカルボニルまたは−Ｃｏ−ＣＯＯＸ基により置換されて おり、ここでＸがアルキル基である、対応する誘導体を、式：％式％） 式中、 Ｒ６は水素原子またはアルキル基である、の誘導体と反応させることによって調 製することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノールま たはエタノール）、水またはこれらの溶媒の混合物中で、溶媒の沸点において、 適当ならば塩基、例えば、ピリジンの存在下に実施する。

ホルミルを含有する中間体の誘導体は、アシル化合物の調製について記載した方 法および実施例に記載する方法を適用することによって、ヒドロキシメチル誘導 体を酸化して調製することができる。

Ｒイがフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのアルキル スルフィニル基により置換されている、式（１）の化合物は、また、対応するア ルキルチオ誘導体を酸化することによって調製することができる。

この酸素は、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸により、不活性溶媒、例えば、 塩素化溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）中で、２５℃に近い温 度において実施する。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つの−ａ　Ｉ 　ｋ−Ｃｏ−ａ　ｌ　ｋ基により置換されている、式（Ｉ）の化合物は、また、 アシルクロライドを対応するヒドロキシアルキル化合物と反応させることによっ て調製することができる。

この反応は、一般に、無水溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルムま たは塩化メチレン）中で、塩基、例えば、トリアルキルアミンの存在下に、０〜 ５０℃の温度において実施する。

Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのトリフル オロメチルスルホンアミド基により置換されている、式（１）の化合物は、また 、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのアミン 基により置換されている対応する化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物 と反応することによって調製することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（塩化メチレンまたはク ロロホルム）中で窒素の塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、２５℃に 近い温度において実施する。

Ｒ４が置換されていてもよいフェニル基またはナフチル、インドリルまたはキノ リル基である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ　Ｉ）のアミノ誘導体を、式： ％式％（） 式中、 Ｒ４は上に定義した通りである、 の誘導体またはこの酸の反応性誘導体と応させることによって調製することがで きる。

この反応は、式（Ｖ）のアミンと式（Ｖｌ）の酸との反応について前述したのと 同一の条件下に実施する。

当業者は理解するように、前述の本発明による方法を実施するために、アミノ官 能基のための保護基を導入して副反応を防止することが必要であることがある。

これらの官能基は、例えば、トリフルオロメチルアセトアミドの形態でブロッキ ングし、次いで、本発明による方法を実施した後、アンモニア性メタノールに作 用させることによって再生することができる。

少なくとも１つの非対称部位を含有する式（Ｉ）の化合物の対掌体は、例えば、 Ｗ、　Ｈ，バークル（Ｐｉｒｃｋｌｅ）ら、非対称合成（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｌ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｖｏｌ、１、アカデミツク・プレ７、（Ａｃａｄ ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）（１９８３）の方法を使用するキラルカラムクロマトグ ラフィーによるか、あるいはキラル手順からの合成により、ラセミ体を分割する ことによって得ることができる。

式（１）の化合物は、普通の既知の方法により、例えば、結晶化、クロマトグラ フィーまたは抽出により精製することができる。

式（１）の化合物は、必要に応じて、無機酸または有機酸を有機溶媒、例えば、 アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒中で作用させることによって、 このような酸との付加塩に転化することができる。

カルボキシル、スルホまたはａｌｋ−８ｏ、Ｈからなる式（Ｉ）の化合物は、ま た、それ自体知られている方法を使用して、金属塩または窒素塩基との塩に転化 することができる。これらの塩は、溶媒、例えば、アルコール、エーテルまたは 水中で、金属塩基（例えば、アルカリ金屑塩基またはアルカリ土類金属塩基）、 アンモニアまたはアミンを式（Ｉ）の化合物に作用させるか、あるいは有機酸の 塩との交換反応により、得ることができる。形成した塩は慣用方法により分離す る。

これらの塩は、また、本発明の一部分を形成する。

述べることができる製剤学的に許容されうる塩の例は、次の通りである：無機酸 または有機酸との付加塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息 香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチ オン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−β−オキシナ フトニート、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリ ウム、カリウムおよびリチウム）との塩またはアルカリ土類金属（カルシウムま たはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基（エタノールアミン、ト リメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ ルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リジンまたはＮ−メチルグルタミン ）との塩。

式（１）の化合物は価値ある薬理学的性質を有する。これらの化合物は、コレシ ストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンのレセプタに対して強い親和性を有し、 したがって神経系および胃腸系におけるＣＣＫレセプタおよびガストリンに関連 する疾患の処置および予防において有用である。

こうして、これらの化合物は、精神病、不安の疾患、パーキンソン病、晩発性ジ スキネジー、刺激性結腸症候群、急性膵臓炎、潰瘍および腸の運動の疾患および 食道下部、結腸および腸のある種の腫瘍の処置および予防のために、および食欲 調節剤として使用することができる。これらの化合物は、また、麻酔性および非 麻酔性の薬物の無痛覚活性に対して促進作用を有する。

ＣＣＫレセプタに対する式（１）の化合物の親和性は、Ａ、サイトウ（Ｓａｉｔ ｏ）ら（Ｊ、Ｎｅｒｕｏ、Ｃｈｅｍ、３７．４８３−４９０（１９８１）］の技 術により示唆される技術により、大脳皮質および膵臓において決定した。

これらの試験において、式（１）の化合物のＩＣ，。は、一般に、１０００ナノ モルより小さいか、あるいはそれに等しい。

さらに、ＣＣＫの中枢のレセプタを認識する産生物は胃腸管におけるガストリン レセプタについて同様な特異性を有することが知られている［ポック（Ｂｏｃｋ ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ 、）　、３２．１６−２３　（１９８９）：レイフェルド（Ｒｅｙｆｅｌｄ）ら 、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ−（Ａｍ、Ｊ、Ｐｙｓｉｏｌ、 ）、２４０、Ｇ２５５−２６６（１９８１）：ベインフェルド（Ｂｅ　ｉｎ　ｆ 　ｅ　Ｉｄ）ら、ニューロペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔ　１ｄｅｓ）、３．４ １１−４２７（１９８３）］。

式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ、。は、一般に、マウスに 対して皮下投与したとき４ｏｍｇ／ｋｇより高い。

とくにＷＪ値ある式（１）の化合物は、各記号が次の意味を有するものである二 Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル基であり、そしてＲ３はフェニル基であ るか、あるいはＲ２およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、 少なくとも１つのアルキル基で置換されたピペリジノ基または少な（とも１つの アルキル基で置換されたチオモルホリノ基を形成し、モしてＲイはフェニルアミ ノ基であり、ここでフェニル環はヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシイミ ノアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ，アルキル、アルキルチオ、モノヒドロキシア ルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨから選択される１または２以上の置換 基により置換されている。

好ましい化合物は次の通りであるニ ー　２−　＋２−　［３−（３−ヒドロキメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フ ェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、−（Ｅ）−２ −＋２ｉ３−［３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ −フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ＝フェニルアセトアミド、 −３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ− フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）安息香酸、＝　２−　＋２−　（３− ［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−フェニルアセトア ミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、 −５−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ− フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）サリチル酸、−３−＋３−　［Ｎ−（ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメ チル］ウレイド）フェニル酢酸、−Ｎ−メチル−２−（２−［３−（３−メチル チオフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−フェニルアセト アミド、−（Ｒ５）−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソ エチル］　−２−＋３−　［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド ］−Ｎ−フェニルアセトアミド、−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ） −２−オキソエチル］−２−［３−（３−メチルチオフェニル）ウレイド］−Ｎ −フェニルアセトアミド、 −（Ｅ）−２−＋２−［３−（３−ヒドロキシイミノメチルフェニル）ウレイド ］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、 −３−＋３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル ）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル）プロピオン酸、 −２−ヒドロキシイミノ−２−［３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ ルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニ ル）酢酸（Ａ型）、および−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）− ２−オキソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フ ェニルアセトアミド。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を限定 しない。

実施例１ ０．１５ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを、１０ｃｍ３の無水テトラヒ ドロフラン中の０．３ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ −フェニルアセトアミドの溶液に、２５℃に近い温度において添加する。得られ た懸濁液を２５℃に近い温度において１２時間撹拌し、そして不溶性生成物を濾 過により分離する。アセトニトリルから再結晶化後、０．３ｇの２−　＋２−　 ［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド］−Ｎ−フェニルアセト アミドが得られる、融点２１０℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドは 、次の方法で調製することができる：０．２９ｇのヒドラジ　。

ン水和物を１５ｃｍ３のメタノール中の１．２ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フ タルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液に添加する。反応 混合物を還流下に２時間撹拌する。冷却しそして５ｃｍ３の４Ｎ水性塩酸溶液を 添加した後、不溶性生成物を濾過により分離する。濾液を減圧（２，７ｋＰａ） 下に３０℃において濃縮乾固する。

得られた残留物を１０ｃｍ３の蒸留水中に溶解し、次いで得られた溶液を１０ｃ ｍ３のジエチルエーテルで洗浄し、０．５ｇの水酸化ナトリウムのペレットでア ルカリ性とし、そして２回２０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機 相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃におい て濃縮乾固する。こうして、０．３ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセト アミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトア ミドは、次の方法で調製することができる：０．７ｇのオキサリルジクロライド および次いで１滴のジメチルホルムアミドを２５Ｃｍ３の１．２−ジクロロエタ ン中の１．７ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸の 懸濁液に添加する。この混合物を２５℃に近い温度において２時間撹拌し、次い で１０ｃｍ３の１．２−ジクロロエタン中の１１２ｇのアニリンの溶液を添加す る。得られた溶液を２５℃に近い温度において２時間撹拌し、次いで２回３０ｃ ｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ ）下に４０℃において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、１．２ｇ の２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセト アミドが得られる、融点１４０℃。

２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸は、次の方法で調製 することができる：１７．９ｇのトリフルオロ酢酸を３０ｃｍ３のジクロロメタ ン中のｔ−ブチル２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセテ ートの溶液に添加する。得られた溶液を還流下に１時間撹拌し、次いで減圧（２ ，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。ジエチルエーテルから再結晶化 後、５．９ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸が得 られる、融点２２４℃。

ｔ−ブチル２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセテートは 、次の方法で調製することができる：９２．４ｇ重炭酸ナトリウムを５００ｃｍ ’の１，２−ジクロロエタン中の２０７ｇのｔ−ブチルＮ−フェニルグリシネー トの溶液に添加する。この懸濁液を５℃に近い温度において撹拌し、そして１１ ００ｃｍ３の１．２−ジクロロエタン中の２２３ｇの２−フタルイミドアセチル クロライドの溶液を添加する。反応混合物を還流下に４時間撹拌する。不溶性生 成物を濾過により分離した後、濾液を３００ｃｍ３ので洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

アセトニトリルから再結晶化後、２３６ｇのｔ−ブチル２−（Ｎ−）工二ルー２ −フタルイミドアセトアミド）アセテートが得られる、融点１２８℃。

ｔ−ブチルＮ−フェニルグリシネートは、次の方法で調製することができる２５ ８ｇのｔ−ブチルブロモアセテートを６００Ｃｍ”の１．２−ジクロロエタン中 の５６ｇのアニリンの溶液に添加し、そして得られた溶液を還流下に４時間撹拌 する。冷却後、不溶性生成を濾過により分離し、２００ｃｍ”のり　ＩＮ水性塩 酸溶液でおよび３回２００ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こ うして、５４ｇのｔ−ブチルＮ−フェニルグリシネートが油の形態で得られ、こ れをそのまま引き続く合成において使用する。

２−フタルイミドアセチルクロライドは、Ｗ、グラスマン（Ｇ　ｒ　ａ　ｓｓｍ ａｎｎ）およびＥ、シュルテーウエブリング（Ｓｃｈｕ　Ｉ　ｔ　ｅ　−Ｕｅｂ ｌｉｎｇ）、ケミカル・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）　、８３．２４４　（ １９５０）に記載されている方法により調製することができる。

実施例２ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質とじて０．９ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセ トアミドおよび０．４ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。ジエ チルエーテルおよび酢酸エチル（６０／４０容量）の混合物から再結晶化後、Ｎ −メチル−Ｎ−フェニル−２−（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］ −Ｎ−フェニル−アセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１６８℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア セトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニ ルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製す ることができるが、出発物質として１．４ｇのＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび０．２５ ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、０．９ｇの２−（２−アミノ−Ｎ −フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態 で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）− Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方 法で調製することができるが、出発物質として１０．１ｇの２−（Ｎ−フェニル −２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、３．９ｇのオキサリルジクロライドお よび７．７ｇのＮ−メチルアニリンを使用する。ジイソプロピルエーテルから再 結晶化後、９．６ｇのＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フ タルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点２１６℃。

実施例３ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２゜２ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル）− Ｎ−メチルアセトアミドおよび０．８７ｇの３−メチルフェニルイソシアネート を使用する。得られた生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される６０ｇ のシリカ（０，０６５〜０．　２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩 化メチレン／メタノール（９９／１容量）］により精製し、２０ｃｍ”の分画を 集める。分画３ｏ〜４３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０’Ｃ において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、Ｎ−（４−クロロフェ ニル）−Ｎ−メチル−２−（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコーＮ −フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１６０’Ｃ０２−（２ −アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メ チルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ− フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で 調製することができるが、出発物質としてｌ１ｇのＮ−（４−クロロフェニル） −Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトア ミドおよび２．４ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、６．６ｇの２− （２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ −メチルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成におい て使用する。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドア セトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１０１ｇの２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、３９ｇのオキサリルジク ロライドおよび１゜］、ｇの４−りｏローＮ−メチルアニリンを使用する。ジイ ソプロピルエーテルから再結晶化後、１０．０ｇのＮ−（４−クロロフェニル） −Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトア ミドが得られる、融点１８０℃。

実施例４ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜２ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェ ニル）−Ｎ−メチルアセトアミドおよび領　４６ｇの３−メチルフェニルイソシ アネートを使用する。得られた生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有され る７０ｇのシリカ（０，０６５〜０゜２００　ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶 離剤ニジクロロメタン／メタノール（９９／１容量別により精製し、１５ｃｍ３ の分画を集める。分画２４〜３６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ） 下に４０℃において濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、Ｎ −（２゜４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−［３−（３−メチ ルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる 、融点１００℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフ ェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセト アミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として２．２ｇのＮ〜（２， ４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミド）アセトアミドおよび０，４ｇのヒドラジン水和物を使用する。

こうして、１゜２ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ− （２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドが油の形態で得られ 、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−）二ニルー２− フタルイミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記 載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として４，６ｇ の２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．７ｇのオキ サリルジクロライドおよび３．９ｇの２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン を使用する。得られた生成物を直径３．５ｃｍのカラムの中に含有される１００ ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニジ クロロメタン／メタノール（９９／１容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画 を集める。分画１４〜２３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃ において濃縮乾固する。こうして、２，２ｇのＮ−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセ トアミドがメレンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用 する。

実施例５ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜９ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−メトキシフェニル） −Ｎ−メチルアセトアミドおよび０．７７ｇの３−メチルフェニルイソシアネー トを使用する。得られた生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される７０ ｇのシリカ（０，０６５〜０．２０Ｑｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢 酸エチル／シクロヘキサン（８０／２０容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分 画を集める。分画１４〜２６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ℃において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、１．ＯｇのＮ−（４ −メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル ）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点２０ ２℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−メトキシフェニル ）−Ｎ−メチルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド ）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似す る方法で調製することができるが、出発物質として３．８ｇのＮ−（４−メトキ シフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）アセトアミドおよび０゜８３ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、 １．９ｇの２−（２−アミツーＮ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−メトキ シフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引 き続く合成において使用する。

Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５．０ｇの２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．８６ｇのオキサリ ルジクロライドおよび２゜４ｇの４−メトキン−Ｎ−メチルアニリンを使用する 。こうして、３゜８ｇのＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ −フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１ ６２℃。

実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３゜３ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３，３−ジメチルピペリジノ）エチル］− Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１，６ｇの３−メチルフェニルイソシアネート を使用する。アセトニトリルから再結晶化後、３．２ｇのＮ−［２−オキソ−２ −（３，３−ジメチルピペリジノ）エチル］　−２［３−（３−メチルフェニル ）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１７０℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３，３−ジメチルピペリジノ）エチル］ −Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミ ド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似 する方法で調製することができるが、出発物質として５．０ｇのＮ−［２−オキ ソ−２−（３，３−ジメチルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタル イミドアセトアミドおよび１゜２ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、 ３．３ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（３，３−ジメチルピペリジノ ）エチルコーＮ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引 き続く合成において使用する。

Ｎ−［２−オキソ−２−（３，３−ジメチルピペリジノ）エチルコーＮ−フェニ ルー２−フタルイミドアセトアミドは、２−　（Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載す る方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として６．８ｇの２ −（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２８ｇのオキサリル ジクロライドおよび５゜４ｇの３，３−ジメチルピペリジンを使用する。酢酸エ チル／ジイソプロピルエーテルの混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、５ ．０ｇのＮ−［２−オキソ−２−（３，３−ジメチルピペリジノ）エチル］−Ｎ −フェニルー２−フタルイミドアセトアミドがこうして得られる、融点１５６℃ 。

実施例７ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２−アミノ− Ｎ−［２−（４−メチルピペリジノ）−２−オキソエチルコーＮ−フェニルアセ トアミドおよび１．３ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。得ら れた生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（０，０ ６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノ ール（９５１５容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画２０〜 ３６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固す る。アセトニトリルから再結晶化後、１４ｇのＮ−［２−（４−メチルピペリジ ノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ −フェニルアセトアミドが得られる、融点１８０℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ− フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）− Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方 法で調製することができるが、出発物質として５．７ｇのＮ−［２−（４−メチ ルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセト アミドおよび１．４５ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、２．８ｇの ２−アミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ− フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成におい て使用する。

Ｎ−［２−（４−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２ −フタルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセト アミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として１０．１ｇの２−（Ｎ −フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、３．９ｇのオキサリルジク ロライドおよび７．１ｇの４−メチルピペリジンを使用する。ジイソプロピルエ ーテルから再結晶化後、６．０ｇのＮ−［２−（４−メチルピペリジノ）−２− オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドが得られる、融 点１３８℃。

実施例８ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜４５ｇの （Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジノ）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．６７ｇの３−メチルフェニルイソシ アネートを使用する。エタノールおよびジイソプロピルエーテル（５０１５０容 量）の混合物から再結晶化後、０゜８０ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［２−（２−メチル ピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレ イド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１８８℃。

（Ｒ５）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジノ）−２−オキツエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトア ミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類 似する方法で調製することができるが、出発物質として４．５ｇの（Ｒ３）−Ｎ −［２−（２−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２− フタルイミドアセトアミドおよび１．１ｇのヒドラジン水和物を使用する。こう して、２．９ｇの（Ｒ５）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジノ） −２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これを そのまま引き続く合成において使用する。

（Ｒ５）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フ ェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載 する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５．１ｇの ２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２．１ｇのオキサ リルジクロライドおよび３゜６ｇの（Ｒ５）−２−メチルピペリジンを使用する 。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、４．４ｇの（Ｒ８）−Ｎ−［２−（ ２−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミドが得られる、融点１１０℃。

実施例９ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜０ｇの（ Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［２−（３−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル ］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．４７ｇの３−メチルフェニルイソシア ネートを使用する。エタノールおよびジイソプロピルエーテル（５０１５０容量 ）の混合物から再結晶化後、０．６６ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［２−（３−メチルピ ペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイ ド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１８０℃。

（Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［２−（３−メチルピペリジノ）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトア ミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類 似する方法で調製することができるが、出発物質として３．３ｇの（Ｒ５）−Ｎ −［２−（３−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２− フタルイミドアセトアミドおよび０．８ｇのヒドラジン水和物を使用する。こう して、２ｇの（Ｒ８）−２−アミノ−Ｎ−［２−（３−メチルピペリジノ）−２ −オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

（Ｒ３）−Ｎ−［２−（３−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フ ェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載 する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５．１ｇの ２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２．１ｇのオキサ リルジクロライドおよび３゜６ｇの（Ｒ８）−３−メチルピペリジンを使用する 。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、３．３ｇの（Ｒ５）　−Ｎ−［２− （３−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミドが得られる、融点１３４℃。

実施例１０ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜２ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロアゼピニル）エチル］−Ｎ −フェニルアセトアミドおよび０．５５ｇの３−メチルフェニルイソシアネート を使用する。ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル（６３／３５容量）の混合 物から再結晶化後、０．９ｇのＮ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロアゼピ ニル）エチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニ ルアセトアミドが得られる、融点２４５℃０ ２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロアゼピニル）エチル］− Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド） −Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する 方法で調製することができるが、出発物質として２．１ｇのＮ−［２−オキソ− ２−（１−パーヒドロアゼピニル）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミド アセトアミドおよび０．　５ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１． ２ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロアゼピニル）エチ ルゴーＮ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く 合成において使用する。

Ｎ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロアゼピニル）エチル］−Ｎ−フェニル ー２−フタルイミドアセトアミドは、２−　（Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１０．１ｇの２ −（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、４，２ｇのオキサリ ルジクロライドおよび６ｇのパーヒドロアゼピンを使用する。酢酸エチルから再 結晶化後、３．８ｇのＮ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロアゼピニル）エ チル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドがこうして得られる、融 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜８ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（１−インドリニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニ ルアセトアミドおよび０．８ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する 。酢酸エチルおよびジメチルホルムアミド（８０／２０容量）の混合物から再結 晶化後、０．７ｇのＮ−［２−（１−インドリニル）−２−オキソエチル］　− ２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得 られる、融点１９０℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（１−インドリニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェ ニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ− フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で 調製することができるが、出発物質として３７ｇのＮ−［２−（１−インドリニ ル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドおよ び１．７ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１，８ｇの２−アミノ− Ｎ−［２−（１−インドリニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトア ミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−［２−（１−インドリニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フ タルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似 する方法で調製することができるが、出発物質として４ｇの２−（Ｎ−フェニル −２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．７ｇのオキサリルジクロライドお よび２．８ｇのインドリンを使用する。こうして、３７ｇのＮ−［２−（１−イ ンドリニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミドが得られる、融点２３０℃。

実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２゜Ｏｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリ ジル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０゜９７ｇの３−メチルフェ ニルイソシアネートを使用する。アセトニトリルから再結晶化後、１．４ｇのＮ −［２−オキソ−２−（１，２，３゜６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エチル ］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミ ドが得られる、融点１７１℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピ リジル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェ ニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載 する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として３．６ｇの Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２゜３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エチ ル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドおよび０．９２ｇのヒドラ ジン水和物を使用する。こうして、１．２ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ− ２−（１゜２、　３．　６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エチル］−Ｎ−フェ ニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使 用する。

Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エチ ル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実 施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし て５．１ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２１ ｇのオキサリルジクロライドおよび３．７ｇの１．　２．　３．　６−チトラヒ ドロビリジンを使用する。エタノールから再結晶化後、３７ｇのＮ−［２−オキ ソ−２−（１，、２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エチルＥ−Ｎ−フ ェニルー２−フタルイミドアセトアミドがこうして得られる、融点１８０℃。

実施例１３ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０９ｇの２− （２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセト アミドおよび０．４５ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。アセ トニトリルから再結晶化後、１ｇのＮ−シクロプロピルメチル−２−［２−［３ −（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミ ドが得られる、融点１６８℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−シクロプロピルメチルア セトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニル アセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製する ことができるが、出発物質として１．８ｇのＮ−シクロプロピルメチル−２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび０．４６ｇ のヒドラジン水和物を使用する。こうして、０．９ｇの２−（２−アミノ−Ｎ− フェニルアセトアミド）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミドが油の形態で 得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）アセトアミドは、次の方法で調製することができる・０゜８ｇのＮ、Ｎ’　 −ジイミダゾールカルボニルを２０ｃｍ３の無水テトラヒドロフラン中の１７ｇ の２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸の懸濁液に添加す る。この混合物を２５℃に近い温度において１時間撹拌し、次いで１５ｃｍ３の 無水テトラヒドロフラン中の０．６ｇのトリエチルアミンを単一の量で添加する 。反応混合物を還流下に８時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃ において濃縮乾固する。残留物を２５ｃｍ３の酢酸エチル中に溶解し、そして得 られた溶液を２回１５ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次 いで減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

ジエチルエーテルから再結晶化後、１．５ｇのＮ−シクロプロピルメチル−２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融 点１４４℃。

実施例１４ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜０ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミドお よび領　５５ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。アセトニトリ ルから再結晶化後、１．０ｇのＮ−ｔ−ブチル−２−（２−［３−（３−メチル フェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、 融点２１４℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド は、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミ ドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができ るが、出発物質として１．６ｇのＮ−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フ タルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび０．２３ｇのヒドラジン水和物を 使用する。こうして、１゜１ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド ）−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く 合成において使用する。

Ｎ−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセト アミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニ ルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製す ることができるが、出発物質として１７ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミド０．６４ｇのオキサリルジクロ ライドおよび０．８ｇのｔ−ブチルアミンを使用する。こうして、１．６５ｇの Ｎ−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセト アミドが得られる、融点１６６℃。

実施例１５ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０゜２５ｇの ２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−ベンジルアセトアミドお よび０．１１ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。アセトニトリ ルから再結晶化後、０．１７ｇのＮ−ベンジル−２−＋２−　［３−（３−メチ ルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド］アセトアミドが得られる 、融点２０４℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−ベンジルアセトアミドは 、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミド の調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができる が、出発物質として１．０ｇのＮ−ベンジル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）アセトアミドおよび０．２３ｇのヒドラジン水和物を使用 する。０．２５ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−ベン ジルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使 用する。

Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトア ミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニル アセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製する ことができるが、出発物質として１．０ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）酢酸、０．３８ｇのオキサリルジクロライドおよび０．５９ ｇのベンジルアミンを使用する。こうして、１．０ｇのＮ−ベンジル−２−（Ｎ −フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが油の形態で得られ 、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１６ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３゜０ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ア セトアミドおよび１．２ｇの３−メチルフェニルレイ・ノシアネートを使用する 。テトラヒドロフランから再結晶化後、２．３ｇのＮ−（４−クロロフェニル’ ）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド）アセトアミドが得られる、融点２２０℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル） アセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェ ニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製 することができるが、出発物質として３０ｇのＮ−（４−クロロフェニル）−２ −（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび０．９ ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、３．０ｇの２−（２−アミノ−Ｎ −フェニルアセトアミ）’）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミドが油の 形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド） −Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する 方法で調製することができるが、出発物質として４．０ｇの２−（Ｎ−フェニル −２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．７ｇのオキサリルジクロライドお よび３．０ｇの４−クロロアニリンを使用する。酢酸エチル／ジイソプロピルエ ーテルの混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、４．０ｇのＮ−（４−クロ ロフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトア ミドが得られる、融点２００℃。

実施例１７ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜９ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ−（４−メチルフェニル） アセトアミドおよび０８５ｇの３−メチルフェニルイソシアネート Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−　＋２−　［３−　（３−メチルフェニルウ レイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１７０℃ 。

２−（２−アミノ−Ｎ−フエ二）げセトアミド）−Ｎ−　（４−メチルフェニル ）アセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェ ニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製 することができるが、出発物質として３．１ｇのＮ−　（４−メチルフェニル） −２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび０ ．７３ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１．９ｇの２−（２−アミ ノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−　（４−メチルフェニル）アセトアミド が油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−　（４−メチルフェニル）−２−　（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセ トアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製につし）て実施例１に記載する方法に類 似する方法で調製することができるが、出発物質として４．０ｇの２−（Ｎ−フ ェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．７ｇのオキサリルジクロラ イドおよび２．５ｇの４−メチルアニリンを使用する。酢酸エチル／ジイソプロ ピルエーテル混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、３．１ｇのＮ−（４− メチルフェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセト アミドが得られる、融点１８５℃。

実施例１８ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３゜０ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド’）−Ｎ−（５−インダニル）アセ トアミドおよび１．２ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。アセ トニトリルから再結晶化後、０．８ｇのＮ−（５−インダニル）−２−１２−［ ３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトア ミドが得られる、融点２１０℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（５−インダニル）アセ トアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルア セトアミドのｔＪＩＩｊＩＩ＋について実施例１に記載する方法に類似する方法 で調製することができるが、出発物質として４．０ｇのＮ−（５−インダニル） −２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび０ ．９ｇのヒドラジン水和物を使用する。

こうして、３．０ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（ ５−インダニル）アセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合 成において使用する。

Ｎ−（５−インダニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド ）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ −フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法 で調製することができるが、出発物質として４．Ｏｇの２−（Ｎ−フェニル−２ −フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．７ｇのオキサリルジクロライドおよび ３．１ｇの５−アミノインダンを使用する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ ル混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、４．０ｇのＮ−（５−インダニル ）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得ら れる、融点２１６℃。

実施例１９ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜８ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（２−メチルフェニル）ア セトアミドおよび領　８２ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。

アセトニトリルから再結晶化後、１．２ｇのＮ−（２−メチルフェニル）−２− ＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド １アセトアミドが得られる、融点２００℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド’）−Ｎ−（２−メチルフェニル ）アセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェ ニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製 することができるが、出発物質として６．８ｇのＮ−（２−メチルフェニル）− ２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび１． ５５ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１．８ｇの２−（２−アミノ −Ｎ−フェニルアセトアミド’）−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミドが 油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド） −Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する 方法で調製することができるが、出発物質として６．８ｇの２−（Ｎ−フェニル −２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．７ｇのオキサリルジクロライドお よび５１ｇの２−メチルアニリンを使用する。こうして、６，８ｇのＮ−（２− メチルフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセ トアミドが得られる、融点１６０℃。

実施例２０ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜４ｇのｔ −ブチルＮ−＋２−　［（２−アミノアセチル）フェニルアミノコアセチル１− Ｎ−フェニルグリシネートおよび０．４５ｇの３−メチルフェニルイソシアネー トを使用する。得られた生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇの シリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤、塩化メチ レン／メタノール（９８／２容量）］により精製し、３０ｋＰａの窒素の過剰の 圧力を使用し、そして３５ｃｍ’の分画を集める。分画１９〜２１を一緒にし、 そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。得られた残留物 を２５ｃｍ’のへブタンと撹拌した後、０，４ｇのｔ−ブチル−Ｎ−＋２−　（ ２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）ア セチル１−Ｎ−フェニルグリシネートが得られる、融点７６−８０℃。

ｔ−ブチルＮ−＋２−　［（２−アミノアセチル）フェニルアミノコアセチル１ −Ｎ−フェニルグリシネートは、２−　（２−アミノ−Ｎ−）工ニルアセトアミ ド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似 する方法で調製することができるが、出発物質として２３ｇのｔ−ブチルＮ−（ ２−［（２−フタルイミドアセチル）フェニルアミノコアセチル１−Ｎ−フェニ ルグリシネートおよび０．４ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１． ４ｇのｔ−ブチルＮ−＋２−　［（２−アミノアセチル）フェニルアミノコアセ チル）−Ｎ−フェニルグリシネートが濃厚な油の形態で得られ、これをそのまま 引き続く合成において使用する。

ｔ−ブチルＮ−（２−［（２−フタルイミドアセチル）フェニルアミノコアセチ ル１−Ｎ−フェニルグリシネートは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドア セトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施列１に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５．１ｇの２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２．１ｇのオキサリルジ クロライドおよび３．１ｇのｔ−ブチルＮ−フェニルグリシネートを使用する。

こうして、２゜３ｇのｔ−ブチルＮ−＋２−　［（２−フタルイミドアセチル） フェニルアミノコアセチル１−Ｎ−フェニルグリシネートが得られる、融点８０ ℃。

実施例２１ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜５ｇの（ ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−［１−＜３．　３．−ジメチルピペリジノ）−１−オ キソ−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．３６ｇの３−メチ ルフェニルイソシアネートを使用する。得られた生成物を直径２．２ｃｍのカラ ムの中に含有される４０ｇのノリ力（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマト グラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（容量）〕により精製し、２５ ｃｍ３の分画を集める。分画１４〜２４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ ）下に４０℃において濃縮乾固する。ジエチルエーテルから再結晶化後、１．６ ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２− プロピル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドＪ−Ｎ−フェニルア セトアミドが得られる、融点１４９℃。

（Ｒ５）−２−アミノ−Ｎ−［１−（３，３，−ジメチルピペリジノ）−１−オ キソ−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミツーＮ −フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１ に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１０ ．８ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［１−（３，３゜−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ −２−プロピル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドおよび２．４ ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、６．６ｇの（Ｒ５）−２−アミノ −Ｎ−［１−（３，３，−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プロピル］ −Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成 において使用する。

（Ｒ５）−Ｎ−１１−（３，３，−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プ ロピル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドは、ｔ−ブチル２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−アセテートの調製について実 施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし て６．４ｇの（Ｒ３）−３，３−ジメチル−１−（２−フェニルアミノプロピオ ニル）ピペリジンおよび５゜５ｇの２−フタルイミドアセチルクロライドを使用 する。こうして、１１９ｇの（Ｒ８）−Ｎ−［１−（３，３，−ジメチルピペリ ジノ）−１−オキソ−２−プロピル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセト アミドが得られる、融点１７１℃。

（Ｒ３）　−３，３−ジメチル−１−（２−フェニルアミノプロピオニル）ピペ リジンは、次の方法で調製することができる＋１５ｃｍ３のアセトニトリル中の ５．７ｇの３．３−ジメチルピペリジンおよび６．０ｇのトリエチルアミンの溶 液を、９０ｃｍ３のアセトニトリル中の８６５ｇの２−ブロモプロピオニルクロ ライドの溶液に１時間かけて添加し、する。反応混合物を２５℃に近い温度にお いて１８時間撹拌し、次いで６ｇのトリエチルアミンを添加する。アセトニトリ ルを蒸留し、そして反応混合物を１００℃に近い温度において５時間撹拌する。

冷却後、２ＱＱｃｍ３の酢酸エチルおよび２００ｃｍ”の蒸留水を添加する。有 機相を２回１００ｃｍ３のＩＮ水性塩酸溶液で抽出する。得られた水性相を４Ｎ 水性水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０にアルカリ性とし、そして２回１００ｃｍ ’のジエチルエーテルで抽出する。有機相を一緒にし、１００ｃｍ”の蒸留水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０ ℃において濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、６．５ｇの （Ｒ３）−３，３−ジメチル−１−（２−フェニルアミノ−プロピオニル）ピペ リジンが得られる、融点９８℃。

実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１０ｇの（Ｒ ３）−２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルアセトアミドおよび０．４２ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使 用する。アセトニトリルおよびジメチルホルムアミド（９３／７容量）の混合物 から再結晶化後、０．５ｇの（Ｒ８）−Ｎ−メチル−２−＋２−　［３−（３− メチルフェニル）ウレイドローＮ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−フェニルプロ ピオンアミドが得られる、融点２１４℃。

（Ｒ５）−２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ −フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法 で調製することができるが、出発物質として１５．４ｇの（Ｒ５）−Ｎ−メチル −Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−）二ニルー２−フタルイミドアセトアミド）プロピ オンアミドおよび３．４ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、９，６ｇ の（Ｒ８）−２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ −フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成にお いて使用する。

（Ｒ８）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミド）プロピオンアミドは、ｔ−ブチル２−（Ｎ−）二ニルー２−フタ ルイミドアセトアミド）−アセテートの調製について実施例１に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として９．５ｇの（Ｒ３）− ２−アニリノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび８．３ｇの２−フ タルイミドアセチルクロライドを使用する。ジイソプロピルエーテルから再結晶 化後、１５．５ｇの（Ｒ３）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル −２−フタルイミドアセトアミド）プロピオンアミドが得られる、融点１２０℃ 。

（Ｒ３）−２−アニリノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、（Ｒ８） −３，３−ジメチル−（２−フタルイミドアセトアミド）ピペリジンの調製につ いて実施例２１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発 物質として２０ｇの２−ブロモプロピオニルクロライド、２０ｇのトリエチルア ミン、１２．５ｇのＮ−メチルアニリンおよび３２．６ｇのアニリンを使用する 。直径６ｃｍのカラムの中に含有される７００ｇのシリカ（０，０６５〜０．　 ２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３ ０／７０容量）］により精製し、２００ｃｍ５の分画を集める。分画９〜１３を 一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

シクロヘキサンから再結晶化後、９．６ｇの（Ｒ３）−２−アニリノ−Ｎ−メチ ル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点９０″ｃ。

実施例２３ ０．３７ｇのヒドラジン水和物を１０ｃｍ”のメタノール中の１．６ｇのＮ−（ ３−メチルフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド） アセトアミドの懸濁液に添加する。反応混合物を還流下に４０分間撹拌し、次い で減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。残留物を１５ｃｍ” の無水テトラヒドロフラン中で３０分間撹拌し、そして不溶性生成物を濾過によ り分離する。次いで０゜５ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを濾液に添加 し、この混合物を２５℃に近い温度において３０分間撹拌し、次いで減圧（２， ７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。得られた溶液を直径２．５ｃｍの カラムの中に含有される１５０ｇのシリカ（０，０６５〜０．　２００ｍｍ）の クロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（８０／２０容量）］ により精製し、２５ｃｍ’の分画を集める。分画２１〜２７を一緒にし、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。アセトニトリルから再 結晶化後、０２７ｇのＮ−（３−メチルフェニル）−２−＋２−　［３−（３− メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドがこう して、得られる、融点１８７℃。

Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミド）アセトアミドは、次の方法で調製することができる＝０．７５ｇの３−メ チルアニリンを２５ｃｍ３のトルエン中の２．６ｇのＮ−［２−（１−イミダゾ リル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドの 懸濁液に添加する。反応混合物を還流下に６時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋ Ｐａ）下に４０℃において濃縮乾固する。残留物を３０ｃｍ’の塩化メチレン中 に溶解し、そして得られた溶液を順次に２０ｃｍ’のＩＮ水性塩酸溶液および２ 回１５ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧 （２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、１゜６ｇのＮ− （３−メチルフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド ）アセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合成におい て使用する。

Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フ タルイミドアセトアミドは、次の方法で調製することができる：２．４ｇのＮ、 　Ｎ’　−ジイミダゾールカルボニルを３Ｑｃｍ３の無水テトラヒドロフランの 懸濁液に添加する。反応混合物を２５℃に近い温度において１時間撹拌し、次い で得られた生成物を濾過により分離し、そして２回５ｃｍ”のテトラヒドロフラ ンで抽出し、そして空気乾燥する。こうして、５．３ｇのＮ−［２−（１−イミ ダゾリル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ドが得られる、融点２０６℃。

実施例２４ 実施例２３に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．１ｇの Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチ ル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミド、０．６９ｇのヒドラジン 水和物および０．９１ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。得ら れた生成物を直径１．７ｃｍのカラムの中に含有される２５ｇのシリカ（０，０ ６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エ チル（８０／２０容量）］により精製し、２５０ｍ３の分画を集める。分画１２ 〜２３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。酢酸エチルから再結晶化後、０．９ｇの２−　［３−（３−メチルフェ ニル）ウレイド］−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１− キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１６７℃。

Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチ ル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実 施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし て２５ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、０．９ ５ｇのオキサリルジクロライドおよび１゜Ｏｇの１．　２．　３．　４−テトラ ヒドロキノリンを使用する。こうして、３，２ｇのＮ−［２−オキソ−２−（１ ，２，３゜４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フ タルイミドアセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合 成において使用する。

実施例２５ 実施例２３に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．６ｇの Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（Ｎ−）１二ルー２−フタルイ ミドアセトアミド）アセトアミド、０．３６ｇのヒドラジン水和物および０．３ ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。得られた生成物を直径２． ５ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン］により精製し、２０ｃｍ”の 分画を集める。

分画１０〜１２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃 縮乾固する。酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル（４０／６０容量）混合 物から再結晶化後、０．７ｇのＮ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−２− ＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド ）アセトアミドが得られる、融点１６２℃。

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドア セトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として２．０ｇの２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、０．８２ｇのオキサリル ジクロライドおよび１゜５５ｇのＮ−メチル−４−メチルアニリンを使用する。

シクロヘキサンから再結晶化後、９．６ｇのＮ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェ ニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが 得られる、融点９０℃。

Ｎ−メチル−４−メチルアニリンは、Ａ、　Ｍ、ヒジョート（Ｈｊ　ｏ　ｒｔ） 、Ｅ、Ｊ　デビーア（ＤｅＢｅｅｒ）　、Ｊ、Ｓ、バック（Ｂ　ｕ　ｃ　ｋ）お よびＷ、Ｓ、イブ（Ｉｄｅ）、ジャーナル・オブ・ファーコロシイ・アンド・イ クスペリメンタル・セラビューティクス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃａｌ、Ｅｘｐ、Ｔ ｈｅｒ、）５５．１５２　（１９３５）に記載されている方法により調製するこ とができる。

実施例２６ 実施例２３に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．７ｇの Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミド）アセトアミド、０．６ｇの０．　６ｇのヒドラジン水和物およ び０．８ｇの３−メチルフェニルイソシアネ−トを使用する。得られた生成物を 直径１．７ｃｍのカラムの中に含有される２５ｇのシリカ（０，０６５〜０．２ ００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（８０／ ２０容量）］により精製し、２５ｃｍ”の分画を集める。分画１３〜２７を一緒 にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。ジエチル エーテルから再結晶化後、０．８６ｇのＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル ）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド）アセトアミドが得られる、融点１６５℃。

Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセ トアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法 に類似する方法で調製することができるが、出発物質として２．０ｇの２−（Ｎ −フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、０．７６ｇのオキサリルジ クロライドおよび０．７４ｇのＮ−メチル−３−メチルアニリンおよび０．６ｇ のトリエチルアミンを使用する。こうして、２．７ｇのＮ−メチル−Ｎ−（３− メチルフェニル）２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセト アミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−メチル−３−メチルアニリンは、Ｊ、Ａ　マーツッス（Ｍａｒｔｕｓ）、ホ ルモン（Ｈｏｒｍｏｎｅ）　、１０．８１　（１９３７）＋　［ＣＡ　１３２、 ５１０　（１９３８）　コ　。

実施例２３に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．２ｇの Ｎ−（４−メトキシフェニル）　−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセ トアミド）アセトアミド、０．２８ｇのヒドラジン水和物および０．３８ｇの３ −メチルフェニルイソシアネートおよび０゜３８ｇの３−メチルフェニルイソシ アネートを使用する。得られた生成物を直径１．７ｃｍのカラムの中に含有され る２５ｇのシリカ（００６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤 ：塩化メチレン／酢酸エチル（８０／２０容量）］により精製し、２５ｃｍ”の 分画を集める。分画２〜７を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃ において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、鉤　１２ｇのＮ−（４ −メトキシフェニル’）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド ］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１９４℃。

Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセト アミド）アセトアミドは、Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドの調製について実施例２３に記載 する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として２．６ｇの Ｎ−［２−オキソ−２−（１−イミダシル）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタ ルイミドアセトアミドおよび０．８４ｇの４−メトキシアニリンを使用する。こ うして、１．２５ｇのＮ−（４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−フェニル−２ −フタルイミドアセトアミド）アセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これを そのまま引き続く合成において使用する。

実施例２８ 実施例２３に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．１ｇの Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）アセトアミド、０４ｇのヒドラジン水和物および０．５４ｇの３−メチルフ ェニルイソシアネートを使用する。得られた生成物を直径１．．７ｃｍのカラム の中に含有される２０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグ ラフィー［溶離剤、塩化メチレン］により精製し、２００ｍ３の分画を集める。

分画１０〜２３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。ジエチルエーテルから再結晶化後、０．５５ｇのＮ−エチル− Ｎ−フェニル−２−（２−［３−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得 られる、融点１５８℃。

Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）− Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方 法で調製することができるが、出発物質として２．Ｏｇの２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、０７６ｇのオキサリルジクロライドおよ び１．５ｇのＮ−エチルアニリンを使用する。ジエチルエーテルから再結晶化後 、１．８ｇのＮ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１０５℃。

実施例２９ １２．６ｇの（Ｒ３）−３−（１−ヒドロキシエチル）アニリンを３００ｃｍ３ のトルエン中の１８．０ｇの２−　＋２−　［（１−イミダシル）カルボキノア ミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド の溶液に添加し、そしてこの混合物を還流下に４時間撹拌する。冷却後、３００ ｃｍ３の酢酸エチルを添加し、そして得られた溶液を順次に３００ｃｍ３の蒸留 水、２回３００ｃｍ３のＩＮ水性塩酸溶液、２回３００ｃｍ”の水性飽和重炭酸 ナトリウム溶液および３００ｃｍ”の飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃に おいて濃縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、１３．６ｇの（Ｒ３）−２− （２−＋３−　［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルコラレイド）−Ｎ−フ ェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融 点１６８℃。

２−　［２−［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトア ミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、次の方法で調製することが できる：１５０ｃｍ’の無水テトラヒドロ中の３７ｇの２−（２−アミノ−Ｎ− フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液を、３ ００ｃｍ”の無水テトラヒドロフラン中の３１ｇのＮ、　Ｎ’−ジイミダゾール カルボニルの添加する。この溶液を２５℃に近い温度において３時間撹拌し、次 いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。残留物を５００ｃ ｍ３の酢酸エチル中に溶解し、そして得られた溶液を順次に４回３００ｃｍ３の 蒸留水および３００ｃｍ’の飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃 縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、３３．３ｇの２−　（２−［（１−イ ミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ −フェニルアセトアミドが得られる、融点１２０℃。

実施例３０ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．９ｇの ２−　＋２−　［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセト アミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドｏｔ０６４ｇの３−メチルア ニリンを使用する。得られた生成物を直径２ｃｍのカラムの中に含有される１０ ０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤： 塩化メチレン／メタノール（９５１５容量）］により精製し、２０ｃｍ’の分画 を集める。分画９〜１２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃に おいて濃縮乾固する。酢酸エチルおよびジエチルエーテル（８５／１５容量）の 混合物から再結晶化後、０．２２ｇのＮ−メチル−２−（２−［３−（３−メチ ルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−フェニルアセトア ミドが得られる、融点１７２℃。

実施例３１ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．２５ｇ の２−［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−［２−オキソ−２−（１ ，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトア ミドおよび２．１３ｇの（Ｒ５）−３−（１−ヒドロキシエチル）アニリンを使 用する。得られた生成物を６０ｇのシリカ（０，０６５〜領　２００ｍｍ）のク ロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、２５０ｍ３の分画を集 める。分画８〜１５を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチル（９０／１０）の混 合物から再結晶化後、１．７ｇの（Ｒ８）−（２−［３−（１−ヒドロキシエチ ル）フェニル］ウレイドｌ　−Ｎ＝　［２−オキソ−２−（１，２゜３．４−テ トラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、 融点１２０℃。

２−［（１−イミダシル）カルボキンアミド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１ ，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトア ミドは、２−［２−［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルア セトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例２ ９に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として６ ．７ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ −１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよびＮ、　Ｎ’　−ジ イミダゾールカルボニルを使用する。２．７ｃｍのカラムの中に含有される１５ ０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤： 酢酸エチル／ジクロロメタン（８０／２０容量）］により精製し、得られた生成 物を３Ｑｃｍ’の分画を集める。分画６〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、６．５ｇの２−　［（１ −イミダシル）カルボキシアミトコ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４ −テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドがメリン ゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キ ノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェ ニルアセトアミド）−Ｎ−フェニル−Ｎ−フェニルアセトアミドアセトアミドの 調製について実施例２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが 、出発物質として４．５ｇのＮ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミ ドおよび１０ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、２．２ｇの２−アミ ノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル） エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き 続（合成において使用する。

実施例３２ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．２５ｇ の２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−［２−オキソ−２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセ トアミドおよび２．１６ｇの３−メチルチオアニリンを使用する。得られた生成 物を直径１．７ｃｍのカラムの中に含有される６０ｇのシリカ（０，０６５〜０ ．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（ ７５／２５容量）］により精製し、２５ｃｍ３の分画を集める。分画１１〜１８ を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。ジ イソプロピルエーテルから再結晶化後、１．３ｇの２−［３−（３−メチルチオ フェニル）ウレイドコーＮ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１１ ０℃。

実施例３３ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇの Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［（ １−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１． ３８ｇの（Ｒ８）−３−（１−ヒドロキシエチル）アニリンを使用する。エタノ ールおよびジイソプロピルエーテル（５０１５０容量）の混合物から再結晶化後 、１．４ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキ ソエチルコー２−（２−［３＝　（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド １−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点２００℃。

Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−２−［（１ −イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　＋ ２−　［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１ −Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例２９に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として６，８ｇの２− アミノ−［２−オキソ−２−（３，３−ジメチルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フ ェニルアセトアミドを使用する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、６． ４ｇのＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２ −［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得 られる、融点１０４℃。

実施例３４ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２、Ｏｇの Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−２−［（１ −イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．２ ５ｇの３−メトキシアニリンを使用する。

アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテル（５０１５０容量）の混合物から 再結晶化後、０９６ｇのＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキ ソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルア セトアミドが得られる、融点２００℃。

実施例３５ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２、Ｏｇの Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２〜オキソエチル］　−２−［（ １−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１． ４ｇの３−メトキシチオアニリンを使用する。

酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル（５０１５０容量）の混合物から再結 晶化後、１１ｇのＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）＝２−オキソエチ ル］　−２−Ｃ３−（３−メチルチオフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセ トアミドが得られる、融点１７２℃。

実施例３６ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質とじて１．８ｇの （Ｒ３）−２−＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェ ニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．２４ｇ の（Ｒ８）−３−（１−ヒドロキシエチル）アニリンを使用する。得られた生成 物を直径２．２ｃｍのカラムの中に含有される３０ｇのシリカ（０，０６５〜０ ．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（ ８０／２０容量）］により精製し、２５ｃｍ”の分画を集める。分画７〜１７を 一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸 エチルから再結晶化後、０．９ｇの（Ｒ５）−２−＋２−　［３−［（Ｒ５）− ３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−フェニルアセトアミ ド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１８５℃。

（Ｒ３）−２−（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニ ルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−［ （１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施＊２９に記載する方法に類 似する方法で調製することができるが、出発物質として５．１ｇの（Ｒ３）−２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセ トアミドおよび３゜１ｇのＮ、Ｎ’−ジイミダゾールカルボニルを使用する。こ うして、（Ｒ３）−２−（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ −フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドがメリン実 施例３７ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．２ｇの （Ｒ８）−２−＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェ ニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２２ｇの３ −メチルチオアニリンを使用する。得られた生成物を直径３．３ｃｍのカラムの 中に含有される１００ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグ ラフィー［溶離剤：酢酸エチル／メタノール（５０１５０容量）コにより精製し 、５０ｃｍ３の分画２２〜３２を集める。分画を一緒にし、そして減圧（２，７ ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、１ ゜５ｇの（Ｒ３）−Ｎ−メチル−２−＋２−　［３−（３−メチルチオフェニル ）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−フェニルアセトアミドが得ら れる、融点１７５℃。

実施例３８ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇの （Ｒ８）−Ｎ−［１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プロ ピル］　−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミドおよび１．３８ｇの（Ｒ３）−３−（−ヒドロキシエチル）アニリンを 使用する。得られた生成物を直径２゜４ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇの シリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メ チレン／酢酸エチル（４０／６０容量）］により精製し、２５ｃｍ３の分画を集 める。分画６〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、０．６ｇのＮ−［（Ｒ５）−１− （３，３−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プロピルコ−２−＋３−　 ［（Ｒ５）−３−（１−ヒドロキソエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−フェニ ルアセトアミドが得られる、融点１８６℃。

（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プロ ピル］　−２−［（１−イミダゾリル）カルボキンアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミドは、２−　＋２−　［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フ ェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について 実施例２９に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質 として５．１ｇの（Ｒ８）−２−アミノ−Ｎ−［１−（３，３−ジメチルピペリ ジノ）−１−オキソ−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび３．１ ｇのＮ、　Ｎ’−ジイミダゾールカルボニルを使用する。こうして、６．０ｇの （Ｒ５）−Ｎ−［１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プロ ピル］　−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミドがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用 する。

実施例３９ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．６ｇの （Ｒ３）−Ｎ−［１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プロ ピル］　−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミドおよび３−メチルチオアニリンを使用する。直径３．３ｃｍのカラムの 中に含有される９０ｇのシリカ（０゜０６５〜０．　２００ｍｍ）のクロマトグ ラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（５０１５０容量）］により精製 し、３０ｃｍ’の分画１７〜２４を集める。分画を一緒にし、そして減圧（２， ７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。ジエチルエーテルおよび酢酸 エチル（６０／２容量）の混合物から再結晶化後、２．１ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［ １−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−オキソ−２−プロピル］−２−［３ −（３−メチルチオフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られ る、融点１３０℃。

実施例４０ ５０ｃｍ３の無水１．２−ジクロロエタン中の１．６ｇの（ＲＳ）−１−（α− フェニルアミノフェニルアセチル）ピロリジンおよび１．２ｇの２−［３−（３ −メチルフェニル）ウレイド］酢酸の懸濁液を還流加熱する。０．６８ｇの塩化 チオニルを添加し、ガスの発生が止むまで、還流を維持する。次いで反応混合物 を３Ｑｃｍ３の水性飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、次いで５０ｃｍ３の塩 化メチレンを添加する。有機相を５０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する 。得られた生成物を直径２．２ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（ ０゜０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／メ タノール（５０１５０容量）］により精製し、２５Ｃｍ３の分画９〜２２を集め る。分画を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固 する。酢酸エチルおよびアセトニトリル（９０／１０容量）の混合物から再結晶 化後、０．５５ｇの（Ｒ５）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　 −Ｎ−［２−オキソ−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ− フェニルアセトアミドが得られる、融点１３８℃。

（ＲＳ）−，１−（α−フェニルアミノフェニルアセチル）ピロリジンは、（Ｒ ３）　−３，３−ジメチル−（２−フタルイミドアセトアミド）ピペリジンの調 製について実施例２１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが 、出発物質として２．５８ｇのα−ブロモフェニルアセチルクロライド、領　７ ７ｇのピロリジン、１．５２ｇのトリエチルアミンおよび３．０ｇのアニリンを 使用する。石油エーテルから再結晶化後、１．６５ｇの（Ｒ８）−１−（α−フ ェニルアミノフェニルアセチル）ピロリジンが得られる、融点６５℃。

２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸は、次の方法で調製するこ とができる＝５３ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを、６００ｃｍ’の蒸 留水中の３０ｇのグリシンおよび５３ｇの重炭酸ナトリウムの溶液に１５分かけ て添加する。反応混合物を２５℃に近い温度において４時間撹拌し、次いで２０ ０ｃｍ”の酢酸エチルで洗浄し、そして２００ｃｍ’の４Ｎ塩酸溶液でｐＨ１酸 性化する。得られた生成物を濾過により分離し、水で洗浄し、そして空気乾燥す る。こうして、７２ｇの２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸が 得られる、融点２０８℃。

実施例４１ 実施例４０に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．４ｇの （Ｒ３）−２−アニリノ−Ｎ−ｔ−ブチルフェニルアセトアミド、１２ｇの２− 　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸および１．０ｇの塩化チオニル を使用する。得られた生成物を直径１．７ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇ のシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・酢酸 エチル／メタノール（２０／８０容量）］により精製し、３０ｃｍ３の分画を集 める。分画５〜７を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において 濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、０８ｇの（Ｒ３）−Ｎ−ｔ−ブ チル−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルア セトアミド）フェニルアセトアミドが得られる、融点２１６℃。

（Ｒ５）−２−アニリノ−Ｎ−ｔ−ブチルフェニルアセトアミドは、（Ｒ５）− ３，３−ジメチル−（２−フタルイミドアセトアミド）ピペリジンの調製につい て実施例２１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物 質として２．６ｇのα−ブロモフェニルアセチルクロライド、領　７７ｇのｔ− ブチルアミン、１．５１ｇのトリエチルアミンおよび３１ｇのアニリンを使用す る。２．５５ｇの（Ｒ８）−２−アニリノ−Ｎ−ｔ−ブチルフェニルアセトアミ ドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例４２ 実施例４０に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．６２ｇ の２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、０゜９ｇのｔ−ブチル （Ｒ５）−２−アニリノ−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］アセテート および０．２１ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。８ｃｍ３のジエチルエーテル および酢酸エチル（９０／１０容量）の混合物から再結晶化後、０．６５ｇのｔ −ブチル（Ｒ３）　−２−（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ −フェニルアセトアミドｌ　−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］アセテ ートがこうして、得られる、融点１４８℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］ アセテートは、次の方法で調製することができる：１．８ｃｍ３のアニリンを１ ００ｍ３のアセトニトリル中の４．４ｇのｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２ −［（１−ピロリジニル）カルポニルコアセテートの溶液添加し、反応混合物を 還流下に５時間保持し、次いで２０℃に近い温度において２０時間保持する。不 溶性生成物を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４ ０℃において濃縮乾固する。１０ｃｍ”のジイソプロピルエーテルから再結晶化 後、０．９５ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−［（１−ピロリジニ ル）カルボニル］アセテートが得られる、融点８０℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］ア セテートは、次の方法で調製することができる：０．５１ｃｍ３の臭素を４５ｃ ｍ３のクロロホルム中のｔ−ブチル２−［（１−ピロリジニル）カルボニル）ア セテートおよび１．１８ｇのアセトアミドの溶液に滴々添加し、これを還流下に 保持し、そしてこの混合物を１１時間還流加熱する。冷却後、不溶性物賃を濾過 により分離し、モして濾液を２回ＩＱｃｍ”の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に３５℃において 濃縮乾固する。こうして、４．４ｇのｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−［ （１−ピロリジニル）カルボニル］アセテートが油の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

ｔ−ブチル２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］アセテートは、次の方法で 調製することができる：０．８４ｃｍ’のどロリジン、次いで１０ｃｍ’のジク ロロメタン中の２．１ｇのジシクロへキシルカーポジイミドの溶液を、１６ｃｍ ３のジクロロメタン中の１．６ｇのｔ−ブチル水素マロネートの溶液に添加し、 これを０℃に近い温度に保持する。

この混合物を２５℃に近い温度において７日間撹拌し、不溶性物質を濾過により 分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に３５℃において濃縮乾固する。

こうして、２．６ｇのｔ−ブチル２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］アセ テートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

ｔ−ブチル水素マロネートは、アクタ・ケミ力・スカンジナビア（Ａｃｔａ　Ｃ ｈｅｍ、５ｃａｎ、）、Ｂ２９．６８７　（１９７５）に記載されている方法に より調製することができる。

実施例４３ 実施例４０に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．２ｇの ２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、３−４ｇのｔ−ブチル（ Ｒ３）−２−アニリノ−２−フェニルカルバモイルアセテートおよび０．７５ｃ ｍ’の塩化チオニルを使用する。８ｃｍ”のジエチルエーテルおよび酢酸エチル （９０／１０容量）の混合物から再結晶化後、０．４５ｇのｔ−ブチル（Ｒ５） −２−（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトア ミド）−２−フェニルカルバモイルアセテートがこうして得られる、融点１７６ ℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−フェニルカルバモイルアセテートは、 ｔ−ブチル（Ｒ５）−２−アニリノ−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル） アセテートの調製について実施例４２に記載する方法に類似する方法で調製する ことができるが、出発物質として１００ｃｍ３のアセトニトリル中の２０．４ｇ のｔ−ブチル（ＲＳ）−２−ブロモ−２−フェニルカルバモイルアセテートおよ び９．１ｃｍ”のアニリンを使用する。２５ｃｍ３のジイソプロピルエーテルか ら再結晶化後、３．４ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−フェニルカ ルバモイルアセテートが得られる、融点１２５℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−フェニルカルバモイルアセテートは、ｔ −ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］アセ テートの調製について実施例４２に記載する方法に類似する方法で調製すること ができるが、出発物質として１６ｇのｔ−ブチル２−フェニルカルバモイルアセ テート、５．９ｇのアセトアミドおよびｇｃｍ”の臭素を使用する。こうして、 ２０．４ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−フェニルカルバモイルアセ テートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

ｔ−ブチル２−フェニルカルバモイルアセテートは、ｔ−ブチル２−［（１−ピ ロリジニル）カルボニル］アセテートの調製について実施例４２に記載する方法 に類似する方法で調製することができるが、出発物質として８ｇのｔ−ブチル水 素マロネート、４．５ｃｍ３のアニリンおよび１０．５ｇのジシクロへキシルカ ーポジイミドを使用する。こうして、１６ｇのｔ−ブチル２−フェニルカルバモ イルアセテートは、１−ブチル２−［（１−ピロリジニル）カルボニル］アセテ ートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例４４ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．９５ｇ の２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルア セトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．２ｇの３−エ チルアニリンを使用する。得られた粗生成物を直径２ｃｍのカラムの中に含有さ れる５０ｇのシリカ（０，０６５〜０゜２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶 離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（４０／６０容量）］により精製し、２５０ ｍ３の分画を集める。

分画７〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮 乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、０．７５ｇの２−　＋２− 　［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１０５℃。

実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．９５ｇ の２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルア セトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．２ｇの３−ア ミノベンジルアルコールを使用する。得られた生成物を直径１．５ｃｍのカラム の中に含有される５０ｇのシリカ（０゜０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグ ラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（９５１５容量）］により精製し 、２０ｃｍ３の分画を集める。分画６〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ Ｐａ）下に４０℃において濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化 後、１ｇの２−＋２−　［３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ウレイド］− Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られ る、融点１２０℃。

実施例４６ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇの ２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセト アミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．５５ｇの（Ｒ３） 　−１−（３−アミノフェニル）ブタノールを使用する。得られた粗生成物を直 径１．５ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２０ ０ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／酢酸エチル（５０１ ５０容量）コにより精製し、２５ｃｍ３の分画を集める。分画２０〜２９を一緒 にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸 エチルから再結晶化後、０，９ｇの（Ｒ５）−２−＋２−　＋３−　（１−ヒド ロキシエチル）フェニル］ウレイド）−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチ ル−Ｎ−フェニルアセトアミドがこうして、得られる、融点１５４℃。

（Ｒ５）−１−（３−アミノフェニル）ブタノールは、次の方法で調製すること ができる：０．２ｇの５％の炭素担持パラジウムを４０Ｃ１１３のエタノール中 の２．２ｇの（Ｒ３）−１−（３−ニトロフェニル）ブタノールの溶液に添加す る。この懸濁液を２５℃に近い温度において水素雰囲気（１００ｋＰａ）下に２ 時間撹拌する。次いで、触媒を分離し、そして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に ４０℃において濃縮乾固する。

こうして、１．８ｇの（Ｒ３）−１−（３−アミノフェニル）ブタノールが油の 形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

（Ｒ３）−１−（３−ニトロフェニル）ブタノールは、Ｅ、フエルダ−（Ｆｅｌ ｄｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリいる方法により調製 することができる。

実施例４７ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２、Ｏｇの ２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミトコ−Ｎ−フェニルアセト アミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．１ｇの３−アミノ フェノールを使用する。メタノールから再結晶化後、０．８ｇの２−１２−　［ ３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１８０℃。

実施例４８ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．３５ｇ の２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルア セトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．６５ｇの２− （３−アミノフェニル）エタノールを使用する。

得られた粗生成物を直径４．１ｃｍのカラムの中に含有される１５０ｇのシリカ （０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン ／酢酸エチル（９６／４容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分 画１７〜３２を一緒にし、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮 乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、０．８９ｇの２−　［２−＋３−　 ［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−フェニルアセトア ミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１５２℃。

２−（３−アミノフェニル）エタノールは、Ｂ、カーンマルム（Ｃａｒｎｍａｌ ｍ）ら、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、５ｕｅｃｉｃａ、ｌｌ、３実施例２９に記載す る方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．５８ｇのＮ−［２−（３， ３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［（１−イミダゾリル ）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．９８ｇの３−ヒド ロキシメチルアニリンを使用する。ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（２ ５／７５容量）の混合物から再結晶化後、１．０ｇのＮ−［２−（３，３−ジメ チルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［３−（３−ヒドロキシメチル フェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点２４８℃。

実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇの Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［（ １−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１４ ｇの２−（３−アミノフェニルエタノールを使用する。アセトニトリルから再結 晶化後、０．４５ｇのＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソ エチル］　−２−＋３−　［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド ｌ　−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１７５℃。

実施例５１ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜５ｇの（ Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３゜４−テトラヒドロ −１−キノリル）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．５９ ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。アセトニトリル／ジメチル ホルムアミド混合物（９６／４）から再結晶化後、１．４ｇの（Ｒ３）−２−［ ３−（３−メチルフェニル）ウレイドコーＮ−［１−オキソ−１−（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトア ミドが得られる、融点２１５℃。

（Ｒ８）−２−アミノ−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−キノリル）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（ ２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製に ついて実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発 物質として９．７ｇの（Ｒ５）−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−キノリル）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミ ドアセトアミドおよび２．０７ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、６ ．８ｇの（Ｒ８）−２−アミノ−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−キノリル）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油 の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

（Ｒ３）−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノ リル）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドは、ｔ −ブチル２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−アセテートの 調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが 、出発物質としてを７．８ｇの（Ｒ３）　−１−（２−フェニルアミノプロピオ ニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび６．２ｇの２−フタル イミドアセチルクロライド使用する。こうして、９．８ｇの（Ｒ５）−Ｎ−［１ −オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−プロピ ル］。

−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドが得られる、融点１９１℃。

（Ｒ３）−１−（２−フェニルアミノプロピオニル）　−１，２，３゜４−テト ラヒドロキノリンは、（Ｒ５）−３，３−ジメチル＝（２−フタルイミドアセト アミド）ピペリジンの調製について実施例２１に記載する方法に類似する方法で 調製することができるが、出発物質として８゜５ｇの２−ブロモプロピオニルク ロライド、６．６ｇの１．　２．　３．　４−テトラヒドロキノリン６．１ｇの トリエチルアミンおよび７ｇのアニリンを使用する。シクロヘキサンから再結晶 化後、７．８ｇの（Ｒ５）−１−（２−フェニルアミノプロピオニル）　−１， ２，３，４−テトラヒドロキノリンが得られる、融点９８℃。

実施例５２ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２ｇの（Ｒ ５）−２−［（１〜イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−［１−オキソ−１ （１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−プロピル］−Ｎ−フェ ニルアセトアミドおよび１．３ｇの（Ｒ３）−１−（３−アミノフェニル）エタ ノールを使用する。得られた粗生成物を直径２．４ｃｍのカラムの中に含有され る４０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離 剤ニジクロロメタン／酢酸エチル（６０／４０容量）］により精製し、２５ｃｍ ３の分画を集める。分画１５〜２１を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下 に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、０．９ｇの（Ｒ８ ）−２−＋３−　（Ｒ３）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド ｌ　−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル ）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１７０℃。

（Ｒ８）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド３−Ｎ−［１−オキソ −１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２＝プロピル］−Ｎ −フェニルアセトアミドは、２−　［２−［（１−イミダシル）カルボキシアミ ド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの 調製について実施例２９に記載する方法に類似する方法で調製することができる が、出発物質として５．３ｇの（Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［１−オキソ−１− （１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−プロピルＪ−Ｎ−フェ ニルアセトアミドおよびＮ、　Ｎ’−ジイミダゾールカルボニルを使用する。こ うして、６．５ｇの（Ｒ８）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］ 　−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル） −２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これ をそのまま引き続く合成において使用する。

実施例５３ 実施例２９に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇの （Ｒ８）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−［１−オキソ −１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−プロピル］−Ｎ −フェニルアセトアミドおよび１．　２８ｇの３−メチルチオアニリンを使用す る。得られた粗生成物を直径２．４ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリ カ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメ タン／酢酸エチル（７０／３０容量）コにより精製し、２５ｃｍ”の分画を集め る。分画１２〜２０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。ジエチルエーテル／酢酸エチル混合物（９０／１０容量）から 再結晶化後、０．７５ｇの（Ｒ８）−２−［３−（３−メチルチオアニリンドレ イドコ−Ｎ−［１−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリ ル）−２−プロピル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１６５℃。

実施例５４ １．５ｇのトリエチルアミンおよび次いで２００ｍ３の１，２−ジクロロエタン 中の２．７ｇのインドール−２−カルボニルクロライドを５Ｑｃｍ３の１．２− ジクロロエタン中の３ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液に２５℃に近い温度において添加し 、そして反応混合物を２５°Ｃに近い温度において１８時間撹拌する。５０ｃｍ ３のジクロロメタンおよび次いで３Ｑｃｍ３の水性飽和重炭酸ナトリウム溶液を 添加する。有機相を２回３Ｑｃｍ３の蒸留水を添加し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃においソ濃縮乾固する。ジメチルホ ルムアミド／メタノール混合物（６５／３５容量）から再結晶化後、０゜６ｇの Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカ ルバモイルメチルコインドール−２−カルボキシアミドが得られる、融点２５５ ℃。

インドール−２−カルボニルクロライドは、次の方法で調製することができる＋ ０．２ｃｍ’のジメチルホルムアミドおよび次いで２０Ｃｍ３の無水ジエチルエ ーテル中の３．２５ｇのオキサリルジクロライドの溶液を、８００ｍ３の無水ジ エチルエーテル中の４．０ｇのインドール−２−カルボン酸のり濁液に５℃に近 い温度において添加する。反応混合物を２５℃に近い温度において２時間撹拌し 、次いでエーテル相を減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に３０℃において濃縮乾固す る。こうして、４．Ｏｇのインドール−２−カルボニルクロライドが得られる、 融点１２０℃。

１．８ｇのオキサリルジクロライドを、５０ｃｍ３の無水ジエチルエーテル中の ２．４ｇのナフタレン−２−カルボン酸の呼濁液に５分かけて添加する。この混 合物を２５℃に近い温度において３時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下 に３０℃において濃縮乾固する。得られた残留物を２５ｃｍ３の１．２−ジクロ ロエタン中に溶解し、そしてこの溶液を５℃に保持した５００ｍ３のジクロロメ タン中の３．８ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチ ル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２、Ｏｇのトリエチルアミンの混合物に１ ０分かけて添加する。この混合物を２５℃に近い温度において１６時間撹拌する 。５０ｃｍ３のジクロロメタンおよび次いで３Ｑｃｍ’の水性飽和重炭酸ナトリ ウム溶液を添加する。有機相を２回３０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

酢酸エチルから再結晶化後、１．４ｇのＮ−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル カルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ナフタレン−２−カ ルボキシアミドが得られる、融点１３４℃。

実施例５６ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３゜１ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン−４ −イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．２ｇの３ −メチルフェニルイソシアネートを使用する。

酢酸エチルから再結晶化後、２．４ｇのＮ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４ −２Ｈ−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソエチル］−２−　［３−（３ −メチルフェニル）ウレイドゴーＮ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１ ７０℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン− ４−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−ア ミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について 実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質と して４．５ｇのＮ−［２−（３゜４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン −４−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミドおよび０゜９５ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、３．１ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン−４ −イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ 、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２８−ベンゾチアジン−４−イル）− ２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの 調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが 、出発物質として５．１ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）酢酸、２．１ｇのオキサリルジクロライドおよび６ｇの３．４−ジヒドロ− １，４−２８−ベンゾチアゼピンを使用する。エタノールから再結晶化後、４． ５ｇのＮ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン−４−イ ル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドが得 られる、融点１２０℃。

３．４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアゼピンは、Ｃ，Ｃ，Ｊ。

クルベノール（Ｃｕｌｖｅｎｏｒ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイア ティ−（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、２７８　（１９４９）に記載されている 方法により調製することができる。

実施例５７ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜２ｇのシ ス−２−アミノ−Ｎ−［２−（２，６−シメチルビペリジノ）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．６１ｇの３−メチルフェニルイソシ アネートを使用する。酢酸エチル／アセトニトリル混合物（５０１５０容量）か ら再結晶化後、０．７５ｇのシス−［２−（２，６−シスチルピペリジノ）−２ −オキソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドゴーＮ−フェ ニルアセトアミドが得られる、融点２１２℃。

シス−２−アミノ−Ｎ−［２−（２，６−シメチルビペリジノ）−２−オキソエ チル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセ トアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法 に類似する方法で調製することができるが、出発物質として３．３ｇのシス−［ ２−（２，６−シスチルピペリジノ）＝２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２ −フタルイミドアセトアミドおよび０．８２ｇのヒドラジン水和物を使用する。

こうして、１．２ｇのシス−２−アミノ−Ｎ−［２−（２，６−シスチルピペリ ジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、 これをそのまま引き続く合成において使用する。

シス−［２−（２，６−ノメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェ ニル−２−フタルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載す る方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として３．３８ｇの ２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．４ｇのオキサ リルジクロライドおよび２．５ｇのラス−２，６−シメチルピペリジンを使用す る。こうして、３．３ｇのンスー［２−（２，６−シメチルピベリジノ）−２− オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドがメリンゲの形 態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例５８ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２゜４ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，’４−２Ｈ−ベンゾチアジンー ４−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．９８ｇ の３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。アセトニトリルから再結晶化 後、１．６ｇのＮ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン −４−イル）−２−オキソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレ イドゴーＮ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１８５℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン− ４−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２− アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製につい て実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質 として３８ｇのＮ−［２−（３゜４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン −４−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミドおよび０゜８３ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、２．４ｇの２ −アミノ−Ｎ−’　［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン −４−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得 られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾチアジン−４−イル）− ２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの 調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが 、出発物質として５．１ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）酢酸、２．１ｇのオキサリルジクロライドおよび４．８ｇの３．４−ジヒド ロ−１，４−２Ｈ−ベンゾキサジンを使用する。得られた粗生成物を直径３．２ ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ） のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（６０／１０容量） ］により精製し、２０ｃｍ’の分画を集める。分画１７〜２４を一緒にし、そし て減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチル／イソプ ロピルエーテル混合物（５１５０）から再結晶化後、３．９ｇのＮ−［２−（３ ，４−ジヒドロ−１，４−２８−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドが得られる、融点１７３℃ 。

３．４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ−ベンゾキサジンは、ンライ・ヒデアキら、Ｃ ，Ａ、　、７８．２５３７８Ｚに記載されている方法により調製することができ る。

実施例５９ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜７ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（４−エチル−５−メチルピペリジノ）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．７ｇの３−メチルフェニルイソシア ネートを使用する。酢酸エチルから再結晶化後、０．８ｇのＮ−［２−（４−エ チル−５−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［３−（３−メチ ルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点２０４℃ 。

２−アミノ−Ｎ−［２−（４−エチル−５−メチルピペリジノ）−２−オキソエ チルヨーＮ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセト アミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として２，７ｇのＮ−［２− （４−エチル−５−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミドおよび０．６ｇのヒドラジン水和物を使用する。

こうして、１゜７ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（４−エチル−５−メチルピペリ ジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、 これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−［２−（４−エチル−５−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ− フェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、２−　（Ｎ−フェニル−２−フタ ルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に 記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５．０ ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２．３ｇのオ キサリルジクロライドおよび４−エチル−４−メチルピペリジンを使用する。シ クロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、２．８ｇ のＮ−［２−（４−エチル−５−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　− Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドが得られる、融点１６６℃。

４−エチル−４−メチルピペリジンは、Ｊ、Ｍ、マクマヌス（ＭｃＭａｎｕｓ） ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　、７７４　（１９６５）に記載されている方法により調 製することができる。

実施例６０ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１、Ｏｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（４，４−ジエチルピペリジノ）−２−オキツエチル］− Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．４４ｇの３−メチルフェニルイソシアネー トを使用する。酢酸エチル／アセトニトリル混合物（５０１５０容量）から再結 晶化後、０．７ｇのＮ−［２−（４，４−ジエチルピペリジノ）−２−オキソエ チル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセト アミドが得られる、融点２０５℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（４，４−ジエチルピペリジノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド ）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似す る方法で調製することができるが、出発物質として６．２ｇのＮ−［２−（４， ４−ジエチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミドおよび１゜４５ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、 ２６ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（４，４−ジエチルピペリジノ）−２−オキソ エチルヨーＮ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

Ｎ−［２−（４，４−ジエチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニ ル−２−フタルイミドアセトアミドは、２−　（Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載す る方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として２−（Ｎ−フ ェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、３．８ｇのオキサリルジクロラ イドおよび６．０ｇの４゜４−ジメチルピペリジンを使用する。酢酸エチルから 再結晶化後、４゜２５ｇのＮ−［２−（４，４−ジエチルピペリジノ）−２−オ キソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドがこうして得られ る、融点１３１℃。

４．４−ジメチルピペリジンＪ、　Ｍ、　マクマヌス（ＭｃＭａｎｕｓ）ら、ジ ャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　、 ７７４　（１９６５）に記載されている方法により調製することができる。

実施例６１ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２゜６ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（３，５−ジエチルピペリジノ）−２−オキソエチル］− Ｎ−フェニルアセトアミド、シスおよびトリス異性体の混合物として、および１ ．．０６ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。得られた粗生成物 を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６５〜０． ２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノール（９９ ／１容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画２７〜３６を一緒 にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。エタノー ルから再結晶化後、］、、４ｇのＮ−［２−（３，５−ジエチルピペリジノ）＝ ２−オキソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フ ェニルアセトアミドがシスおよびトリス異性体の混合物として得られる、融点２ １０℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（３，５−ジエチルピペリジノ）−２−オキソエチル］ −Ｎ−フェニルアセトアミド、シスおよびトリス異性体の混合物として、は、２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調 製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、 出発物質として６．８ｇのＮ−［２−（３，５−ジエチルピペリジノ）−２−オ キソエチル］’−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドおよび１．５６ ｇのヒドラジン水和物を使用する。２，６ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（３，５ −ジエチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが、 シスおよびトリス異性体の混合として、油の形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

Ｎ−［２−（３，５−ジエチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニ ル−２−フタルイミドアセトアミド、シスおよびトリス異性体の混合物として、 は、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセ トアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製すること ができるが、出発物質として１０ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドア セトアミド）酢酸、３７４ｇのオキサリルジクロライドおよび６．６ｇの３．５ −ジメチルピペリジン（シスおよびトリス異性体の混合物）を使用する。得られ た粗生成物を直径３．５ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（００６ ５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノー ル（９９／１容量）〕により精製し、２Ｑｃｍ３の分画を集める。分画４〜２８ を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する 。こうして、６゜８ｇのＮ−［２−（３，５−ジエチルピベリジノ）−２−オキ ソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドが、シスおよびトリ ス異性体の混合物として、メリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合 成において使用する。

実施例６２ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２゜０ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（５−エチル−２−メチルピペリジノ）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミド１、シスおよびトリス異性体の混合物として、 および０．８ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。得られた粗生 成物を直径１．５ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇの７リカ（０，０６５〜 ０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノール（ ９８／２容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画２〜８を一緒 にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチ ル／ジエチルエーテル混合物（４０／６０容量）から再結晶化後、０゜５ｇのＮ −［２−（５−エチル−２−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２− ［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１、シス およびトリス異性体の混合物として、得られる、融点１５８℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（５−エチル−２−メチルビペリツノ）−２−オキソエ チル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、シスおよびトリス異性体の混合物として、 は、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトア ミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することがで きるが、出発物質として２．７ｇのＮ−［２−（５−エチル−２−メチルピペリ ジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド、 シスおよびトリス異性体の混合物として、および０．６ｇのヒドラジン水和物を 使用する。

２．０ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（５−エチル−２−メチルピペリジノ）−２ −オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが、シスおよびトリス異性体の混 合物として、油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する 。

Ｎ−［２−（５−エチル−２−メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ− フェニル−２−フタルイミドアセトアミド、シスおよびトリス異性体の混合物と して、は、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−Ｎ−フェニ ルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製す ることがてきるが、出発物質として５．０ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）酢酸、２．３ｇのオキサリルジクロライドおよび３８ｇの ５−エチル−２−メチルピペリジン（シスおよびトリス異性体の混合物）を使用 する。

得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（ ０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／ メタノール（９８／２容量）コにより精製し、３０ｃｍ３の分画を集める。分画 ８〜１８を一緒にし、そして減圧（２７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固す る。こうして、２７ｇのＮ−［２−（５−エチル−２−メチルピペリジノ）−２ −オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドが、シスおよ びトリス異性体の混合物として、メリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

実施例６３ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜９ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ −フェニルアセトアミドおよび０．７６ｇの３−メチルフェニルイソシアネート を使用する。得られた生成物を直径３．２ｃｍのカラムの中に含有される１００ ｇのシリカ（０，０６５〜０．２０Ｑｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤二酢 酸エチル／ンクロヘキサン（５０１５０容量）］により精製し、２５ｃｍ’の分 画を集める。分画７〜１５を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃ において濃縮乾固する。ジエチルエーテル／酢酸エチル塩化メチレン（７５／２ ５容量）から再結晶化後、１．ＯｇのＮ−（２−クロロフェニル）　−Ｎ−メチ ル−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ＝フェニルアセ トアミド）アセトアミドが得られる、融点１７５℃０２−（２−アミノ−Ｎ−フ ェニルアセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド は、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミ ドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができ るが、出発物質として２．６ｇのＮ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２ −（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび０．　 ６ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１．９ｇの２−（２−アミノ− Ｎ−フェニルアセトアミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルアセト アミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ〜フェニル−２−フタルイミドア セトアミトン−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として４．１５ｇの２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．９ｇのオキサリル ジクロライドおよび３゜５ｇの２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを使用する。得 られた粗生成物を直径２．　２ｃｍのカラムの中に含有される６０ｇのシリカ（ ０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シ クロヘキサン（５０１５０容量）］により精製し、２５ｃｍ’の分画６〜１０を 集める。分画を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮 乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、２．６ｇのＮ−（２−クロ ロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）アセトアミドが得られる、融点１７５℃。

２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンは、Ｒ，ステルマー（Ｓｔｏｅｒｍｅｒ）、Ｃ ｈｅｍ、Ｂｅｒ　、３１．２５３１　（１８９８［ｓ　ｉｃ］　）に記載されて いる方法により調製することができる。

実施例６４ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１０．０ｇの ２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド−Ｎ−（３−クロロフェニル）− Ｎ−フェニルアセトアミドおよび３．９ｇの３−メチルフェニルイソシアネート を使用する。得られた生成物を直径３．５ｃｍのカラムの中に含有される１５０ ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢 酸エチル／シクロヘキサン（５０１５０容量）］により精製し、５０ｃｍ３の分 画を集める。分画５〜１８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃ において濃縮乾固する。酢酸エチル／ジエチルエーテル（６０／４０容量）から 再結晶化後、５．５ｇのＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−＋２− 　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセ トアミドが得られる、融点１９６℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド−Ｎ−（３−クロロフェニル）− Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド ）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似す る方法で調製することができるが、出発物質として１５．６ｇのＮ−（３−クロ ロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）アセトアミドおよび３゜３ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１ ０．０ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド−Ｎ−（３−クロロフ ェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドア セトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１６．７ｇの２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、６．７ｇのオキサリル ジクロライドおよび１４０ｇの３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを使用する。酢 酸エチル／ジエチルエーテル混合物（７０／３０容量）から再結晶化後、２．６ ｇのＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタ ルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点２１８℃。

３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンは、Ｒ，ステルマー（Ｓｔｏｅｒｍｅｒ）　、 Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　、３１．２５３１　（１８９８［ｓ　ｉｃ］　）に記載さ れている方法により調製することができる。

実施例６５ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として５３ｇの２− （２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ −フェニルアセトアミドおよび２．３ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを 使用する。得られた生成物を直径３．５ｃｍのカラムの中に含有される１４０ｇ のシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤　ジク ロロメタン／メタノール（９９／１容量）］により精製し、３Ｑｃｍ３の分画を 集める。分画８〜４８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃にお いて濃縮乾固する。ジエチルエーテル／酢酸エチル塩化メチレン（７５／２５容 量）から再結晶化後、１．８ｇのＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル− ２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトア ミド）アセトアミドが得られる、融点１７２°Ｃ０２−（２−アミノ−Ｎ−フェ ニルアセトアミド−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド は、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトア ミドの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することがで きるが、出発物質として８．４ｇのＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル −２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドおよび２ ゜０ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、５．３ｇの２−　（２−アミ ノ−Ｎ−フェニルアセトアミド−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル アセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用す る。

Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として９．４ｇの２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、４３ｇのオキサリルジ クロライドおよび７２ｇの２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを使用する。酢酸 エチル／フクロヘキサン混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、８．４ｇの Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１８４°Ｃ０２−フルオロ −Ｎ−メチルアニリンは、次の方法で調製することができる：１００ｃｍ３の無 水テトラヒドロフラン中の１２．２ｇの２−フルオロホルムアニリドの溶液を、 ２５℃に近い温度に保持した１００ｃｍ３の無水テトラヒドロフラン中の４．９ ｇのの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に添加する。この混合物を２５℃に 近い温度において３時間撹拌する。５℃に近い温度に冷却後、５．７ｃｍ３の水 、４．２ｃｍ３の５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液、次いで１９ｃｍ３の水を順次 に添加する。得られた警濁液を３０分間撹拌し、そして１５０ｃｍ３のジエチル エーテルを添加する。不溶性生成物を濾過により分離し、そして濾液を減圧（２ ，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。残留物を６０ｃｍ３のジクロロ メタン中に溶解し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（２ ，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、７．２ｇの２−フル オロ−Ｎ−メチルアニリンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成に おいて使用する。

２−フルオロホルムアニリドは、次の方法で調製することができる＝１１ｇの２ −フルオロアニリンを１００ｃｍ’の無水ジメチルホルムアミド中の１０．８ｇ のナトリウムメトキシドの溶液に添加する。この混合物を還流下に２時間加熱し 、形成したメタノールを蒸留し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に６０℃におい て濃縮乾固する。残留物を１リツトルの水および３００ｃｍ”のジエチルエーテ ル中に取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２゜７ ｋＰａ）下に３０℃において濃縮乾固する。こうして、１２．２ｇの２−フルオ ロホルムアニリドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使 用する。

実施例６６ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２゜６ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−フルオロフェニル） −Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．１ｇの３−メチルフェニルイソシアネー トを使用する。得られた粗生成物を直径２゜０ｃｍのカラムの中に含有される６ ０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤： 酢酸エチル／シクロヘキサン（５０１５０容量）］により精製し、３Ｑｃｍ”の 分画を集める。分画６〜１０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ℃において濃縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、１．８ｇのＮ−（４−フ ルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレ イド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１３５℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−フルオロフェニル ）−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミ ド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類似 する方法で調製することができるが、出発物質として４．５ｇのＮ−（４−フル オロフェニル）−Ｎ−メチル−２−、（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセト アミド）アセトアミドおよび１．１ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして 、２．６ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−フル オロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのま ま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５．０ｇの２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２．３ｇのオキサリル ジクロライドおよび３゜７５ｇの４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを使用する 。酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、４． ５ｇのＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２− フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１９５℃。

４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンは、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの調 製について実施例６５に記載する方法に類似する方法で調製することができるが 、出発物質として２３．５ｇの４−フルオロホルムアリニリドおよび１４ｇの水 素化リチウムアルミニウムを使用する。こうして、２１ｇの４−フルオロ−Ｎ− メチルアニリンは、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンが油の形態で得られ、こ れをそのまま引き続く合成において使用する。

４−フルオロホルムアリニリドは、２−フルオロホルムアリニリドの調製につい て実施例１に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質 として３３ｇの４−フルオロアニリン、３３．６ｇのナトリウムメトキンドおよ び２５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドを使用する。こうして、２３．５ｇの４ −フルオロホルムアリニリドが得られる、融点６０℃。

実施例６７ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として９゜０ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（３−フルオロフェニル） −Ｎ−フェニルアセトアミドおよび３８ｇの３−メチルフェニルイソシアネート を使用する。得られた粗生成物を直径３゜５ｃｍのカラムの中に含有される２０ ０ｇのシリカ（０，０６５〜０゜２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニ ジクロロメタン／メタノール（９９／１容量）］により精製し、４Ｑｃｍ”の分 画を集める。分画２６〜４６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ℃において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、３．７ｇのＮ−（３ −フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル ）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１８ ０℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（３−フルオロフェニル ）−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトア ミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方法に類 似する方法で調製することができるが、出発物質として１４．７ｇのＮ−（３− フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセ トアミド）アセトアミドおよび３．５ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうし て、９．０ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（３−フ ルオロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１２．０ｇの２ −（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、５．４ｇのオキサリ ルジクロライドおよび９゜１ｇの３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを使用する 。酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、１４ ．７ｇのＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２ −フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１８８℃。

３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンは、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンの調 製について実施例６５に記載する方法に類似する方法で調製することができるが 、出発物質として１２．６ｇの３−フルオロホルムアニリドおよび５．２ｇの水 素化リチウムアルミニウムを使用する。こうして、３−フルオロ−Ｎ−メチル７ ニリンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

３−フルオロホルムアニリドは、２−フルオロホルムアニリドの調製について実 施例６５に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質と してｌ１ｇの３−フルオロアニリン、１０．８ｇのナトリウムメトキシドおよび １００ｃｍ’のジメチルホルムアミドを使用する。こうして、１２．６ｇの３− フルオロホルムアニリドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成にお いて使用する。

実施例６８ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３゜８ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．４ｇの３−メチルフェニルイソ シアネートを使用する。得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有 される８０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［ 溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（７５／２５容量）］により精製し、２０ ｃｍ”の分画を集める。分画３〜８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下 に４０℃において濃縮乾固する。シクロヘキサン／酢酸エチル塩化メチレン（５ ０１５０容量）から再結晶化後、０．５ｇのＮ−（３，４−ジフルオロフェニル ）−Ｎ−メチル−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ− フェニルアセトアミド１アセトアミドが得られる、融点１６３℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルア セトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５０ｇのＮ−（３ ，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミド）アセトアミドおよび１．０ｇのヒドラジン水和物を使用する 。こうして、３゜８ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ −（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得 られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２− フタルイミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記 載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１３．８ ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、５．９ｇのオ キサリルジクロライドおよび１１．４ｇの３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニ リンを使用する。

アセトニトリルから再結晶化後、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メ チル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得 られる、融点２０５℃。

３．４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンは、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリ ンの調製について実施例６５に記載する方法に類似する方法で調製することがで きるが、出発物質として１４．２ｇの３，４−ジフルオロホルムアニリドおよび ３．８ｇの水素化リチウムアルミニウムを使用する。こうして、３．４−ジフル オロ−Ｎ−メチルアニリンが褐色油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合 成において使用する。

３．４−ジフルオロホルムアニリドは、２−フルオロホルムアニリドの調製につ いて実施例６５に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発 物質として１２．８ｇの３．４−ジフルオロアニリン、１０．８ｇのナトリウム メトキシドおよび１００ｃｍ’のジメチルホルムアミドを使用する。こうして、 １４゜２ｇの３，４−ジフルオロホルムアニリドが油の形態で得られ、これをそ のまま引き続く合成において使用する。

実施例６９ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３゜５ｇの２ −（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ−（２，５−ジフルオロフ ェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．３ｇの３−メチルフェニルイソ シアネートを使用する。得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有 される６０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［ 溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（７０／３０容量）］により精製し、２０ ｃｍ３の分画を集める。分画３〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ） 下に４０℃において濃縮乾固する。ジエチルエーテルから再結晶化後、２．４ｇ のＮ−（２，５−ジフルオロＮ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−２−＋ ２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド） アセトアミドが得られる、融点１１８℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフ ェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルア セトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として５．０ｇのＮ−（ ２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）アセトアミドおよび１．０ｇのヒドラジン水和物を使用す る。こうして、３゜５ｇの２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　− Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で 得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２− フタルイミドアセトアミド）アセトアミドは、２−（Ｎ−フェニル−２−フタル イミドアセトアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１に記 載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１２．８ ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、５．９ｇのオ キサリルジクロライドおよび１１．０ｇの２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニ リンを使用する。

アセトニトリルから再結晶化後、７．６ｇのＮ−（２，５−ジフルオロフェニル ）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセト アミドが得られる、融点２２０℃。

２．５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンは、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリ ンの調製について実施例６５に記載する方法に類似する方法で調製することがで きるが、出発物質として１６．６ｇの２，５−ジフルオロホルムアニリドおよび ４．８ｇの水素化リチウムアルミニウムを使用する。こうして、１１．０ｇの２ ．５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンが油の形態で得られ、これをそのまま引 き続（合成において使用する。

２．５−ジフルオロホルムアニリドは、２−フルオロホルムアニリドの調製につ いて実施例６５に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発 物質として１２．８ｇの２，５−ジフルオロアニリン、１０．８ｇのナトリウム メトキシドおよび１００ｃｍ’のジメチルホルムアミドを使用する。こうして、 ２．５−ノフルオロホルムアニリドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続 く合成において使用する。

実施例７０ 実施例４０に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．１ｇの ２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、３．　０ｇのエチル（Ｒ ５）−２−アニリノ−２−フェニルカルバモイルアセテートおよび０．７ｃｍ” の塩化チオニルを使用する。得られた粗生成物を直径２ｃｍのカラムの中に含有 される６０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［ 溶離剤ニジクロロメタン（１００ｃｍ３）、次いでジクロロメタン／メタノール （９９／１容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画５４〜８０ を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に６０℃において濃縮乾固する。３ ００ｃｍ’の石油エーテルから再結晶化後、（Ｒ５）−２−（２−［３−（３− メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）−２−フェニルカル バモイルアセテートが得られる、融点１２５℃。

エチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−フェニルカルバモイルアセテートは、ｔ− ブチル（Ｒ５）−２−アニリノ−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル）アセ テートの調製について実施例４２に記載する方法に類似する方法で調製すること ができるが、出発物質として４Ｑｃｍ３のアセトニトリル中の５７ｇのエチル（ Ｒ３）−２−ブロモ−２−フェニルカルバモイルアセテートおよび３．７ｇのア ニリンを使用する。こうして、６．２ｇのエチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２− フェニルカルバモイルアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く 合成において使用する。

エチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−フェニルカルバモイルアセテートは、ｔ−ブ チル（ＲＳ）−２−ブロモ−２−［（１−ピロリジニル）カルボニル）アセテー トの調製について実施例４２に記載する方法に類似する方法で調製することがで きるが、出発物質として２３０ｃｍ３のクロロホルム中の１０４ｇのエチル２− フェニルカルバモイルアセテート、５．９ｇのアセトアミドおよび２．５ｃｍ３ の臭素を使用する。こうして、１１．５ｇのエチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２− フェニルカルバモイルアセテートが得られる、融点９０℃。

エチル２−フェニルカルバモイルアセテートは、Ｆ、Ｄ、コータタウエイ（Ｃｏ 　ａ　ｔ　ｔ　ａｗａ　ｙ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ− （Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、９７．９３９　（１９１０）に記載されている 方法により調製することができる。

実施例７１ 実施例４０に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．５ｇの ２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、４．２ｇのｔ−ブチル（ Ｒ３）−２−アニリノ−２−［（３，３−ジメチル−１−ピペリジノ）カルボニ ル］アセテートおよび０．８７ｇの塩化チオニルを使用する。得られた粗生成物 を直径２．４ｃ、ｍのカラムの中に含有される１３０ｇのシリカ（０，０６３〜 ０．２００ｍ、ｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン（１００ｃ ｍ’）、次いでジクロロメタン／メタノール（９９／１容量）］により精製し、 ２０ｃｍ’の分画を集める。分画５５〜９９を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ Ｐａ）下に６０℃において濃縮乾固する。３Ｑｃｍ３の石油エーテルから再結晶 化後、０．５ｇのｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−［（３゜３−ジメチ ル−１−ピペリジノ）カルボニル］　−２−［２−［３−（３−メチルフェニル ）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１． ３０℃。

ｔ−ブチル（Ｒ，５）−２−アニリノ−２−［（３，３−ジメチル−１−ピペリ ジノ）カルボニル］アセテートは、次の方法で調製することができる＝２２ｇの アニリンを３．４ｃｍ３のトリエチルアミン中の８゜０ｇのｔ−ブチル（Ｒ５） −２−ブロモ−２−［（３，３−ジメチル−１−ピペリジノ）カルボニル］アセ テートの溶液に添加し、反応混合物を９０℃に５時間加熱し、次いで２０℃に近 い温度に２０時間加熱する。

固体の塊を２０５ｃｍ３のジエチルエーテルで処理し、不溶性生成物を濾過によ り分離し、そして２回１００ｃｍ’のジエチルエーテルで洗浄する。濾液を減圧 （２，７ｋＰａ）下に５０℃において濃縮乾固する。

こうして、６．０ｇのｔ−ブチル（Ｒ５）−２−アニリノ−２−［（３゜３−ジ メチル−１−ピペリジノ）カルボニル］アセテートが得られる、融点７０℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−［（３，３−ジメチル−１−ピペリジノ ）カルボニル］アセテートは、ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−［（１− ピロリジニル）カルボニル）アセテートの調製について実施例４２に記載する方 法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１０．２ｇのｔ− ブチル２−　［（３，３−ジメチル−１−ピペリジノ）カルボニル］アセテート 、４．７ｇのアセトアミドおよび１５０ｃｍ”のクロロホルム中の２．０５ｇの 臭素を使用する。

こうして、１０．８ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−［（３゜３−ジ メチル−１−ピペリジン）カルボニル］アセテートが油の形態で得られ、これを そのまま引き続く合成において使用する。

ｔ−ブチル２−　［（３，３−ジメチル−１−ピペリジノ）カルボニル］アセテ ートは、次の方法で調製することができる：１６．２ｇのＮ、　Ｎ゛　−ジイミ ダゾールカルボニルを４５０ｃｍ３の無水テトラヒドロフラン中の１６ｇのｔ− ブチル水素マロネートの溶液に少しずつ添加する。

反応混合物を２０℃に近い温度において４時間撹拌し、次いで１１．７Ｃｍ３の ３．３−ジメチルピペリジンを添加する。反応混合物を２０℃に近い温度におい てさらに２０時間撹拌し、次いで１す・ソトルの水で希釈し、そして３回２００ ｃｍ３の塩化メチレンで抽出する。有機相を一緒にし、２回１０００ｍ３の水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に６０℃に おいて濃縮乾固する。こうして、２２．０ｇのｔ−ブチル２−［（３，３−ツメ チル−１−ピペリジノ）カルボニル］アセテートが油の形態で得られ、これをそ のまま引き続（合成において使用する。

実施例７２ ６．６ｇのエチル３−アミノベンゾエートを、１００ｃｍ’のトルエン中の７． ８ｇの２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミドゴーＮ−フェニル アセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液に添加する。こ の混合物を還流下に２時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４５℃にお いて濃縮乾固する。残留物を２０００ｍ３の酢酸エチル中に溶解し、得られた溶 液を５Ｑｃｍ’の２Ｎ水性塩酸溶液、次いで２回５０ｃｍ３の水で洗浄する。有 機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃にお いて濃縮乾固する。得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有され る１００ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶 離剤：酢酸エチルコにより精製し、２０ｃｍ’の分画を集める。分画４〜１１を 一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

酢酸エチルから再結晶化後、３．８ｇのエチル３−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメヂル］ウレイ ド）ベンゾエートが得られる、融点１７４℃。

実施例７３ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．３ｇの ２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．７８ｇの３−ア ミノベンゾニトリルを使用する。得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの 中に含有される２５ｇのシリカ（０゜０６５〜０．　２００ｍｍ）のクロマトグ ラフィー［溶離剤・ジクロロメタン／酢酸エチル（５０１５０容量）］により精 製し、２５ｃｍ３の分画を集める。分画７〜１７を一緒にし、そして減圧（２， ７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、 ０゜７ｇの２−　＋２−　［３−（３−シアノフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェ ニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点 ２０４℃。

実施例７４ ５ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を、９０ｃｍ’の水／テトラヒドロフ ラン／ジオキサン混合物（３０／４０／３０容量）中の２．４ｇのエチル３−　 ＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニ ルカルバモイルメチルロウレイド）ベンゾエートの溶液に添加する。この混合物 を２５℃に近い温度において１６時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に 約５０℃において濃縮乾固する。

得られた溶液を５０ｃｍ３の水で希釈し、２回５０ｃｍ’の酢酸エチルで洗浄し 、４Ｎ水性塩酸溶液でｐＨ３に酸性化し、そして２回３０ｃｍ’の酢酸エチルで 抽出する。有機相を一緒にし、３０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃において濃縮乾固する。酢酸エチ ルから再結晶化後、１．４ｇの３−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカ ルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルロウレイド）安息香酸が 得られる、融点２３２℃。

実施例７５ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３ｇの２− １２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミ ド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび３゜３ｇの３−アミノベン ゾフェノンを使用する。ジクロロメタンから再結晶化後、１．３ｇの２−１２− 　［３−（３−ベンゾイルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１ −Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点２１５℃。

３−アミノベンゾフェノンは、Ｇ、Ｊ　エラセレン（Ｅｓｓｅｌｅｎ）Ｊｒ　お よびり、クラーケ（Ｃ１ａｒｋｅ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル −ソサイアテイ−（Ｊ、　Ａ、ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）、３６．３２２　（ １９１４）に記載されている方法により調製することができる。

実施例７６ ０３ｇのホウ水素化ナトリウムを、メタノール／テトラヒドロフラン／水混合物 （７０／２８／２容量）中の２ｇの２−　（２−［３−（３−ベンゾイルフェニ ル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセ トアミドの懸濁液に１時間かけて添加する。

この混合物を２５℃に近い温度において３０分間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋ 　Ｐ　ａ）下に３５℃において濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ３のジクロロメ タン中に溶解し、得られた溶液を３０ｃｍ３の２Ｎ水性塩酸溶液で洗浄し、次い で３Ｑｃｍ３の水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧 （２，７ｋＰａ）下に３５℃において濃縮乾固する。酢酸エチル／ジエチルエー テル混合物（６０／４０容量）から再結晶化後、１．４ｇの（ＲＳ）−２−［２ −［３−（３−α−ヒドロキシベンジルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルア セトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１６０ ℃。

実施例７７ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質とじて３．５ｇの ２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２，５ｇの３−ニト ロアニリンを使用する。得られた粗生成物を直径２．２ｃｍのカラムの中に含有 される６０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［ 溶離剤ニジクロロメタン／酢酸エチル（８０／２０容量）］により精製し、２０ ｃｍ３の分画を集める。分画１２〜２０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ 　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチル／アセトニトリル混合物（ ９０／１０容量）から再結晶化後、１．１ｇのＮ−メチル−２−［２−［３−（ ３−ニトロフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドｌ−Ｎ−フェニル アセトアミドが得られる、融点１２５℃。

実施例７８ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．９５ｇ の２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２．６４ｇの１−（ ３−アミノフェニル）ピペリジンを使用する。

得られた粗生成物を直径１．５ｃｍのカラムの中に含有される３５ｇのシリカ（ 領　０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン ／酢酸エチル（５０１５０容量）］により精製し、２５ｃｍ３の分画を集める。

分画２０〜２６を一緒にし、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃 縮乾固する。アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物（９０／１０容量） から再結晶化後、０．７５ｇのＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２−［３−（ ３−ピペリジノフエニル）ウレイド３−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミ ドが得られる、融点２３５℃。

１−（３−アミノフェニル）ピペリジンは、Ｇ、アドリアント（Ａｄｒｉａｎｔ ）およびＣ，グアセット（Ｇｌａｃｅｔ）　、Ｂｕｔ　１．Ｓ。

ｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、　、１５１１　（１９７０）に記載されている方法により 調製することができる。

実施例７９ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．９ｇの ２−＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセト アミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２．６ｇの３−アミノ ベンゼンスルホンアミドを使用する。得られた粗生成物を直径１．５ｃｍのカラ ムの中に含有される４５ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマト グラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、２５ｃｍ’の分画を集める。

分画３〜７を一緒にし、そしてアセトニトリル／酢酸エチル混合物）７０／３０ 容量）から再結晶化後、０．９ｇのＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［２−［３ −（３−スルファモイルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１ア セトアミドが得られる、融点１７５℃。

３−アミノベンゼンスルホンアミドは、Ｗ、　Ａ、ジャコブス（Ｊａｃｏｂｓ） およびＭ、ヘイデルバーガー（ＨｅｒｄｅＩｂｅｒｇｅｒ）、ジャーナル・オブ ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、）　、３９．２４２８　（１９１７）に記載されている方法 により調製することができる。

実施例８０ 実施例７２に記載する方法にＭ似する手順に従うが、出発物質として１．９６ｇ の２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．３６ｇの３−ア ミノベンズアミドを使用する。アセトニトリル／酢酸エチル混合物（５５／４５ 容量）から再結晶化後、１．．２５ｇの３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド） ベンズアミドが得られる、融点１７０℃。

３−アミノベンズアミドは、児Ａ、ジャコブス（Ｊａｃｏｂｓ）およびＭ、ヘイ デルバーガー（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ ケミカル・ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）　、３９．１４３８　（１９１７）に記載されている方法により調製 することができる。

実施例８１ １．６４ｇの４−ニトロフェニルイソシアネートを、２５℃に近い温度において 、５０ｃｍ’の無水テトラヒドロフラン中の３．０ｇの２−（２−アミノ−Ｎ− フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液に添加 する。この混合物を２５℃に近い温度において１２時間撹拌し、そして不溶性生 成物を濾過により分離する。酢酸エチルから再結晶化後、３，２ｇのＮ−メチル −２−＋２−　［３−（４−ニトロフェニル）ウレイドｊ〜Ｎ−フェニルアセト アミド）−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点２１５℃。

実施例８２ ０３ｇの５％炭素担持パラジウムを、１００ｃｍ”のエタノール中の１．８ｇの Ｎ−メチル−２−＋２−　［３−（４−二トロフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェ ニルアセトアミド１−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液に添加する。得られた墾 濁液を５０℃に近い温度において水素の雰囲気（４００ｋＰａ）下に２時間撹拌 する。冷却後、触媒を濾過により分離し、そしてこの溶液を減圧（２，７ｋＰａ ）下に３５℃において濃縮乾固する。得られた残留物を６０ｃｍ３のアセトニト リル／ジイソプロピルエーテル混合物（２０／８０容量）中に溶解し、そして５ ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中の３．５Ｎ塩酸溶液を添加する。形成した不 溶性生成物を濾過により分離し、空気乾燥し、そしてエタノールから再結晶化す る。こうして、０，９ｇの２−　＋２−　［３−（３−アミノフェニル）ウレイ ド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド塩 酸塩が得られる、融点２２０℃。

実施例８３ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．２８ｇ の２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルア セトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．０５ｇの５− アミノサリチル酸を使用する。得られた粗生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含 有される４０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー ［溶離剤：テトラヒドロフラン／水（９９／１容量）］により精製し、２５ｃｍ ’の分画を集める。

分画２〜４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。水／アセトニトリル（５５／４５容量）から再結晶化後、０゜１８ｇの ５−　［３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フ ェニルカルバモイルメチルコラレイド）サリチル酸が得られる、融点１８９℃。

実施例８４ ２．３ｇの二酸化マンガンを、２つの部分で、５０ｃｍ３の塩化メチレン中の０ ，８ｇの（Ｒ３）−２−（２−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレ イド１−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４＝テトラヒドロ−１−キノリ ル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液に添加する。この混合物を２５ ℃に近い温度において７０時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により分離し、モ して濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。ジイソプロ ピルエーテルから再結晶化後、０．３ｇの２−　［３−（３−アセチルフェニル ）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −キノリル）エチル〕−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１３０℃。

実施例８５ 実施例８４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．４ｇの （Ｒ３）−２−（２−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド１− Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび４ ７ｇの二酸化マンガンを使用する。酢酸エチルから再結晶化後、０６５ｇの２− 　（２−［３−（３−アセチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミ ド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１７０℃。

実施例８６ ２ｃｍ３の蒸留水および０．１７ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を、１００ｍ３ のエタノール中の１．１ｇの２−　（２−［３−（３−アセチルフェニル）ウレ イド］−Ｎ−フェニルアセトアミドｌ　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミ ドの溶液添加する。この混合物を還流下に３時間撹拌する。冷却後、不溶性生成 物を濾過により分離し、３回ＩＱｃｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。メ タノールから再結晶化後、０゜４５ｇの（Ｅ）−２−＋２−　［２−［３−（１ −ヒドロキシイミノエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−フェニルアセトアミド ］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１７０℃。

実施例８７ １Ｑｃｍ’の塩化メチレン中の１．５ｇのｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、０℃ に近い温度に保持したｌＱｃｍ３の塩化メチレン中の１．１ｇの２−　［３−（ ３−メチルチオフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶 液に１０分かけて添加する。この混合物を２５℃に近い温度において２時間撹拌 し、次いで２５ｃｍ３の塩化メチレンで希釈する。この溶液を２００ｍ３の水性 飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、２０ｃｍ３の水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、次 いで２０ｃｍ３の飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネ シウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃口おいて濃縮乾固する 。得られた粗生成物を直径１．２ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリカ （０，０６２〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー１０ｃｍ３の分画を集め る。分画６〜１３を一緒にし、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において 濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル塩化メチレン（９０／１０ 容量）から再結晶化後、０．５ｇの（ＲＳ）−２−［３−（３−メチルスルフィ ニルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テト ラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融 点１４０℃。

実施例８８ ２ｃｍ３の水中の０．１６ｇのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、１０ｃ ｍ”のエタノール中の０．９２ｇの２−　（２−［３−（３−アセチルフェニル ）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセト アミドの溶液に添加する。この混合物を還流下に３時間撹拌し、次いで２５℃に 近い温度において１２時間撹拌し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃にお いて約３ｃｍ３の体積に濃縮乾固する。次いで２０ｃｍ”の蒸留水を添加し、そ して不溶性生成物を濾過により分離し、そして空気乾燥する。メタノール／ジイ ソプロピルエーテル（６０／４０容量）から再結晶化後、０．３１ｇの（Ｚ）− ２−（２−（３−［３−（１−メトキシイミノエチノリフェニル］ウレイド］− Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られ る、融点１６５℃。

実施例８９ ０８１ｇのピリジノ、次いで３ｃｍ３の水中の０１７ｇのヒドロキシルアミン塩 酸塩を、５ｃｍ３のメタノール中の１ｇの２−　＋２−　［３−（３−ホルミル フェニル）ウレイド］　−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルアセトアミドの溶液に添加する。この混合物を還流下に３時間撹拌する。冷 却後、不溶性生成物を濾過により分離し、３回３ｃｍ３の水で洗浄し、そして空 気乾燥する。ジメチルホルムアミド／水混合物（５０１５０容量）から再結晶化 後、０．５ｇの（Ｅ）−２−＋２−　［３−（３−ヒドロキシイミノメチルフェ ニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア セトアミドが得られる、融点２１９℃。

２−　＋２−　［３−（３−ホルミルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　［３−（３−ア セチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１゜２、　３．　４ −テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製に ついて実施例８４に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出 発物質として１．３ｇの２−　＋２−　［３−（３−ヒドロキシメチルフェニル ）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセト アミドおよび２．７ｇの二酸化マンガンを使用する。得られた粗生成物を直径１ ．３ｃｍのカラムの中に含有される２５ｇのシリカ（０，０６５〜領　２００ｍ ｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、２５ｃｍ３の 分画を集める。分画３〜７を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４ ０℃において濃縮乾固する。こうして、１．１ｇの２−　＋２−　［３−（３− ホルミルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルアセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続（ 合成において使用する。

実施例９０ ０．３０ｇのトリエチルアミン、次いで０６２４ｇの塩化チオニルを、５℃に近 い温度に保持した３０ｃｍ３の塩化メチレン中の１．３８ｇの（Ｒ３）−２−＋ ２−　［３−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−フェ ニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの溶液添加する。

この混合物を５℃に近い温度において１時間撹拌し、次いで２５℃に近い温度に おいて１２時間撹拌する。得られた溶液を１０ｃｍ３の水で洗浄する。有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃 縮乾固する。

得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される６０ｇのシリカ（ ０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／ 酢酸エチル（５０１５０容量）］により精製し、２５Ｃｍ’の分画を集める。分 画を６〜１１−緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。酢酸エチル／ジエチルエーテル混合物（７０／３０容量）から再結晶化 後、０．３２ｇの（Ｒ３）−１−＋３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェ ニル）エタノールが得られる、融点１６８℃。

実施例９１ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．９６ｇ の２−　［２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ トアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．５ｇの（Ｒ５） −３−（１−メトキシエチル）アニリンを使用する。アセトニトリルから再結晶 化後、０．７１ｇの２−　＋２−　＋３−　［３−（１−メトキシエチル）フェ ニル］ウレイドｌ　−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル アセトアミドが得られる、融点１９４℃。

（Ｒ３）−３−（１−メトキシエチル）アニリンは、次の方法で調製することが できる＝７ｇの水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％）を、１０℃に近い 温度に保持した３００ｃｍ’の無水ジメチルホルムアミド中の２０ｇの（Ｒ３） −３−（１−ヒドロキシエチル）アニリンの溶液に５分かけて添加する。この混 合物を１０℃に近い温度において３０分間撹拌し、次いで２０．７ｇのヨウ化メ チルを１０分かけて添加する。次いでこの混合物を４０℃に近い温度において２ 時間撹拌し、次いで５００ｃｍ３の中に注ぐ。水性相を３回２５０ｃｍ”の酢酸 エチルで抽出し、次いで一緒にした有機相を２回３００ｃｍ３の水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において 濃縮乾固する。得られた粗製残留物を直径４．２ｃｍのカラムの中に含有される ３００ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離 剤　塩化メチレン／酢酸エチル（５０１５０容量）］により精製し、５０ｃｍ’ の分画を集める。分画７〜１２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４ ０℃において濃縮乾固する。次いで５ｇの（ＲＳ）　−３−（１−メトキシエチ ノリアニリンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用す る。

実施例９２ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として４．０ｇの Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［（ １−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよびを使 用する。得られた粗生成物を直径２．０ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇの シリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メ チレン／酢酸エチル（４０／６０容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集 める。分画５〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物（６０／４０容量 ）から再結晶化後、２．６ｇのエチル３−　＋３−　ＩＮ−［２−（３，３−ジ メチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ ウレイド）ベンゾエートが得られる、融点１６４℃。

実施例９３ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇの エチル３−　＋３−　（Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキ ソエチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートおよび ４ｃｍ”のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。酢酸エチル／ジメチルホ ルムアミド混合物（９０／１０容量）から再結晶化後、１．１ｇの３−　（３− ｉＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェ ニルカルバモイルメチルコウレイド１安息香酸が得られる、融点２７０℃。

実施例９４ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇの エチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル） −Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニルアセテートおよび３ｃ ｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。酢酸エチルから再結晶化後、 ０．９ｇの３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ ル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル酢酸が得られる、 融点２８８℃。

エチル３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニルアセテートは、エチル３ −　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フ ェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの調製について実施例７２ に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として１． ７５ｇの２−（２−（１−イミダゾリル）カルボキンアミド］−Ｎ−フェニルア セトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．６ｇのエチル ３−アミノフェニルアセテートを使用する。得られた粗生成物を直径１．８ｃｍ のカラムの中に含有される３０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のク ロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／酢酸エチル（５０１５０容量）〕 により精製し、２００ｍ３の分画を集める。分画１３〜２３を一緒にし、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、１．５ｇの エチル３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニルアセテートが油の形態で 得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

エチル３−アミノフェニルアセテートは、次の方法で調製することができる：０ ．１ｇの５％炭素担持パラジウムを２０ｃｍ３のエタノール中の２．０ｇのエチ ル３−ニトロフェニルアセテートの溶液に添加する。

この懸濁液を水素の雰囲気（１００ｋＰａ）下に２５℃に近い温度において２時 間撹拌する。次いで触媒を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、１゜７ｇのエチル３−アミノフ ェニルアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使 用する。

エチル３−ニトロフェニルアセテートは、セガース（Ｓｅｇｅｒｓ）およびＡ、 プルイランツ（Ｂｒｕｙｌａｎｔｓ）　、Ｂｉ　；、Ｓａｃ、Ｃｈｉｍ、Ｂｅ１ ｇ、　、６４．８７　（１９５５）に記載されている方法により調製することが できる。

実施例９５ ２．５ｇのトリフルオロ酢酸を２００ｍ５の１．２−ジクロロエタン中の１．５ ｇのｔ−ブチル３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメ チル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェノキシアセテートの 懸濁液に添加し、この混合物を還流下に１時間加熱し、次いで２５℃に近い温度 に１２時間放置し、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固す る。得られた残留物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリカ（０ ，０６５〜０．２゜Ｏｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢 酸エチル（容量）］により精製し、２０ｃｍ’の分画を集める。分画６〜１７を 一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

得られた溶液を１０ｃｍ３の４Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解しそして得 られた溶液を濾過した後、１００ｍ３の４Ｎ水性塩酸溶液を添加する。不溶性生 成物を濾過により分離し、５回５ｃｍ３ので洗浄し、そして空気乾燥する。こう して、０．５５ｇの３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェノキシ酢酸が 得られる、融点１３０℃。

ｔ−ブチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ ル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェノキシアセテートは、 エチル３−　！３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル） −Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの調製について実 施例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質と して３．５ｇの２−＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ− フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび４ｇの ｔ−ブチル３−アミノフェノキシアセトアミドを使用する。得られた粗生成物を 直径２゜５ｃｍのカラムの中に含有される９０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２ ００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（８０／ ２０容量）］により精製し、２５ｃｍ”の分画を集める。分画を一緒にし、そし て減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。イソプロパツールか ら再結晶化後、１．３ｇのｔ−ブチル３−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェ ノキンアセテートが得られる、融点１７４℃。

ｔ−ブチル３−アミノフェノキシアセトアミドは、は、次の方法で調製すること ができる＋０．２ｇの５％炭素担持パラジウムを５０ｃｍ’のエタノール中の５ ４ｇのｔ−ブチル３−ニトロフェノキシアセテートの溶液に添加する。この懸濁 液を水素の雰囲気（１００ｋＰａ、）下に２５℃に近い温度において２時間撹拌 する。次いで触媒を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に ４０℃において濃縮乾固する。こうして、４．８ｇのｔ−ブチル３−アミノフェ ノキシアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において 使用する。

ｔ−ブチル３−ニトロフェノキシアセテートは、次の方法で調製することができ る二１．４４ｇの水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％）を、５０ｃｍ’ の無水ジメチルホルムアミド中の４．１７ｇの３−二トロフェノールの溶液に１ ０分かけて添加する。得られた混合物を２５℃に近い温度において３０分間撹拌 し、次いで５．８５ｇのｔ−ブチルブロモアセテートを１０分間撹拌する。この 混合物を２５℃に近い温度において２時間撹拌し、次いで１５０ｃｍ３の中に注 ぎ、そして２回５０ｃｍ’の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機相を硫酸マ グネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に３５℃において濃縮乾固 する。シクロヘキサンから再結晶化後、５．４ｇのｔ−ブチル３−ニトロフェノ キンアセテートが得られる、融点５２℃。

実施例９６ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として領　８ｇの エチル３−　（３−＋Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３゜４−テトラヒドロ −１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベン ゾエートおよび１．５５ｃｍ”のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。得 られた粗生成物を１００ｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。こ の溶液を１０ｃｍ’の酢酸エチルで洗浄し、次いで１１ｃｍ”のＩＮ水性塩酸溶 液で酸性化する。

不溶性生成物を濾過により分離し、３回２ｃｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥 する。こうして、０．３５ｇの３−　（３−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２， ３，４−テトラヒドロ−１〜キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメ チル］ウレイド）安息香酸が得られる、融点２８０℃。

実施例９７ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３ｇの２− ［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１， ２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミ ドおよび２．４ｇのエチル３−アミノベンゾエートを使用する。得られた粗生成 物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（０，０６５〜０ ．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（４ ０／６０容量）］により精製し、２５ｃｍ３の分画を集める。分画８〜１６を一 緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エ チル／ジイソプロピルエーテル混合物（７０／３０容量）から再結晶化後、１． ２ｇのエチル３−　＋３−　ＩＮ−［２−オキソ−２−（１，２゜３．４−テト ラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイ ド）ベンゾエートが得られる、融点１７４℃。

実施例９８ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．７４ｇ のＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−２−［ （１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよびＩ ｇの３−（ｌ−ヒドロキシイミノエチル）アニリンを使用する。得られた粗生成 物を直径２．　２ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６５〜 ０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、 ２０ｃｍ’の分画６〜１３を集める。分画を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰ ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、０．３ ｇの（Ｅ）−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル３ −２−　（３−［３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］ウレイドｌ　 −２−＋３−　［３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル］ウレイド１− Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点２４８℃。

３−（１−ヒドロキシイミノエチル）アニリンは、次の方法で調製することがで きる：３．１６ｇのピリジル、次いで１０ｃｍ’の水中の３゜０６ｇのヒドロキ シルアミン塩酸塩を２００ｍ３のメタノール中の５゜４ｇの３−アミノアセトフ ェノンの溶液に添加する。この混合物を還流下に５時間加熱し、２０℃に近い温 度に冷却し、そして２００ｍ３の水中に注ぐ。得られた溶液をＩＮ水性水酸化ナ トリウム溶液を使用してｐＨ８にする。不溶性生成物を濾過により分離し、５回 ２０ｃｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、４．２ｇの３−（１ −ヒドロキシイミノエチル）アニリンが得られる、融点１３３℃。

実施例９９ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質としてメチル（Ｒ ８）−３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）マンプレートおよび４．３５ｃｍ ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。水／ジメチルホルムアミド塩化 メチレン（６３／３５容量）から再結晶化後、１．６ｇの（Ｒ５）−３−［３− ［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバ モイルメチル］ウレイド）マンデル酸が得られる、融点２４６℃。

メチル（Ｒ５）−３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ〜フェニルカルバモイル メチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）マンプレートは、エチ ルｌ［３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェ ニルカルバモイルメチル］ウレイド１ベンゾエートの調製について実施例７２に 記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として３．５ ｇの２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニル アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび３２４ｇのメチ ル（Ｒ３）−３−アミノマンプレートを使用する。得られた粗生成物を直径３ｃ ｍのカラムの中に含有される７０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）の クロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（５０１５０容量）］ により精製し、３０ｃｍ”の分画を集める。分画１８〜２９を一緒にし、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。２．５ｇのメチル（Ｒ ３）−３−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ −フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）マンプレートがメリンゲの形態で得 られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

メチル（Ｒ８）−３−アミノマンプレートは、次の方法で調製することができる ＋０．５ｇの５％炭素担持パラジウムを１５０ｃｍ’のエタノール中の１５ｇの メチル（Ｒ３）−３−二トロマンデレートの溶液に添加する。この懸濁液を水素 の雰囲気（１００ｋＰａ）下に２５℃に近い温度において２時間撹拌する。次い で触媒を濾過により分離し、そして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃にお いて濃縮乾固する。こうして、１３．１ｇのメチル（Ｒ３）−３−アミノマンプ レートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

メチル（Ｒ５）−３−二トロマンデレートは、Ｊ、、Ｓ、フォスイック（Ｆｏｓ ｄｊｃｋ）およびＪ、Ｃ，カランドラ（Ｃａｌａｎｄｒａ）、ジャーナル・オプ ・アメリカン・ケミカル・ンサイアティー（Ｊ、　Ａｍ。

方法により調製することができる。

実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質としてエチル３− 　＋３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチノリウレイドｊフェニル１プロピオネートおよび ５．　８ｃｍ’のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。酢酸エチル／ジメ チルホルムアミド混合物（９０／１０容量）から再結晶化後、０．９ｇの０．９ ｇの３−　［３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ ル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル）プロピオン酸が 得られる、融点２０８℃。

エチル３　１３　＋３　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル ）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル）プロピオネートは 、エチル３−１３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル） −Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの調製について実 施例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質と して３．１３ｇの２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ −フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび３． ０ｇのエチル３−（３−アミノフェニル）プロピオネートを使用する。得られた 粗生成物を直径２ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６５〜 ０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、 ２０ｃｍ３の分画を集める。分画４〜７を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ ）下に４０℃において濃縮乾固する。３ｇのエチル３−　＋３−　（３−［Ｎ− （Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル メチル］ウレイド）フェニル）プロピオネートが油の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。　エチル３−（３−アミノフェニル）プロ ピオネートは、メチル（Ｒ８）−３−アミノマンプレートの調製について実施例 ９９に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として ６．６ｇのエチル（Ｅ）−３−ニトロシンナメートおよび０．２ｇの５％炭素担 持パラジウムをを使用する。こうして、７．５ｇのエチル３−（３−アミノフェ ニル）プロピオネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成におい て使用する。

エチル（Ｅ）−３−二トロシンナメートは、次の方法で調製することができる・ ５ｃｍ３の純粋な硫酸を３００ｃｍ３のエタノール中の３１ｇの（Ｅ）−３−二 トロコハク酸の溶液に添加する。この混合物を還流下に３時間撹拌する。冷却し そして５０ｃｍ３の水を添加した後、この溶液を減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ℃において約６０ｃｍ”の体積に濃縮乾固する。２５０ｃｍ’の酢酸エチルを添 加し、次いで有機相を２回１００ｃｍ’の２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液および ２回１００ｃｍ”の・水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２ ，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、３２ｇのエチル（Ｅ ）−３−ニトロシンナメートが得られる、融点７０℃。

（Ｅ）−３−二トロ桂皮酸は、次の方法で調製することができる＋３０゜２ｇの ３−ニトロベンズアルデ、−ド、２０．８ｇのマロン酸、１５゜８ｇのピリジン および５滴のピペリジンの混合物を還流下に１時間加熱する。冷却後、５０ｃｍ ’の水を添加し、そして不溶性生成物を濾過により分離し、３回５０ｃｍ’ので 洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、３１ｇの（Ｅ）−３−二トロ桂皮酸が 得られる、融点２０５℃。

実施例１０１ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１゜Ｏｇの エチル（Ｅ）−３−［３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ ツリーＮ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）シンナメートおよび２ｃｍ ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。酢酸エチルから再結晶化後、０ ．４ｇの（Ｅ）−３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル メチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）桂皮酸が得られる、融 点２１０℃。

エチル（Ｅ）　−３−＋３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメ チル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）　シンナメートは、エチ ル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ −フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートの調製について実施例 ７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として ３．６ｇの２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フ ェニルアセトアミド）−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドおよび３．５ｇ のエチル（Ｅ）　−３−アミノシンナメートを使用する。得られた粗生成物を直 径２ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６５〜Ｏ７２００ｍ ｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、２０ｃｍ３の 分画５〜１７を集める。分画を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ℃において濃縮乾固する。こうして、エチル（Ｅ）−３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ− メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル コラレイド）　シンナメートがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続 く合成において使用する。

エチル（Ｅ）−３−アミノシンナメートは、バイエル（Ｂａｙｅｒ）５８８８あ ２ｑ）に記載されている方法により調製することができる。

実施例１０２ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２−　＋２ −　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１ −Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび７ｇのテトラ−ｎ−ブチルアン モニウム３−アミノベンゼンスルホネートを使用する。得られた粗生成物を６０ ｍ３のアセトン中に溶解し、そして４ｃｍ３のアセトン中の４ｃｍ３のカリウム ノナフルオロブタン−スルホネートの溶液を添加する。不溶性生成物を濾過によ り分離し、２回３ｃｍ３のアセトンおよび４回３ｃｍ”のジイソプロピルエーテ ルで洗浄し、次いで直径２．４ｃｍのカラムの中に含有される３０ｇのシリカ（ ０，０６５〜１２００　ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：テトラヒドロフ ラン／水（９２／８容量）］により精製し、ｉｏａｍ’の分画を集める。分画４ 〜１１を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４５℃において濃縮乾固す る。残留物を５ｃｍ３のアセトン中で３０分間撹拌し、そして不溶性生成物を濾 過により分離し、２回２ｃｍ’のアセトンおよび４回２ｃｍ３のジイソプロピル エーテルで洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、０．２ｇのカリウム３−　 ＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニ ルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゼンスルホネートが得られる、融点的２ ８０℃。

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３−アミノベンゼンスルホネートは、メチル３ −アミノマロネートの調製について実施例９９に記載する方法に類似する方法で 調製することができるが、出発物質として１３ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニ ウム３−ニトロベンゼンスルホネートおよび０．２ｇｏ５％炭素担持パラジウム を使用する。こうして、１２．４ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３−アミ ノベンゼンスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成にお いて使用する。

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３−ニトロベンゼンスルホネートは、次の方法 で調製することができる。６６ｇのナトリウム３−ニトロベンゼンスルホネート 、次いで９．８ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水素サルフェートを８００ ｃｍ”の水性リン酸２水素カリウム溶液に添加する。この混合物を５００ｃｍ’ の塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（ ２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、１３ｇのテトラ− ｎ−ブチルアンモニウム３−ニトロベンゼンスルホネートが油の形態で得られ、 これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１０３ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２３５ｇの ２−＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルアセトアミドおよび１．８ｇの（Ｒ３）−２＝（３−アミノフェニル）− ２−ヒドロキシエタノールを使用する。エタノールから再結晶化後、１．３ｇの （Ｒ３）−２−＋２−　＋３−　［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニ ル］ウレイド１−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセ トアミドが得られる、融点１９０℃。

（Ｒ８）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエタノールは、メチル （Ｒ８）−３−アミノマンプレートの調製について実施例９９に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として２．３ｇの（Ｒ８）− ２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エタノールおよび０．１５ｇの５ ％炭素担持パラジウムを使用する。

こうして、１．８ｇの（Ｒ８）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ エタノールが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する 。

（Ｒ３）　−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エタノールは、次の 方法で調製することができる：２．２ｇの２−（３−ニトロフェニル）オキシラ ンを９０ｃｍ３の２Ｎ水性硫酸溶液に添加する。得られた混合物を９５℃に近い 温度において３時間撹拌する。冷却しそして１８ｃｍ”のＩＯＮ水性水酸化ナト リウム溶液の添加後、不溶性油を２回１５０ｃｍ”の酢酸エチルで抽出する。− 緒にした有機相を１００ｃｍ’の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次い で減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、２．３ｇ の（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エタノールが得られ る、融点４５℃。

２−（３−ニトロフェニル）オキシランは、次の方法で調製することができる： ０．６８ｇのホウ水素化ナトリウムを１００ｃｍ３のエタノール中の４．９ｇの ３−ニトロフェナシルプロミドの溶液に添加する。

この混合物を２５℃に近い温度において１２時間撹拌し、次いで１５０ｃｍ３の 水中に注ぐ。得られた溶液を減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において約１５０ ｃｍ”の体積に濃縮乾固し、次いで３回１００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃に おいて濃縮乾固する。直径３．２ｃｍのカラムの中に含有される１００ｇのシリ カ（０，０６５〜０．　２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・塩化メチ レン］により精製し、３０ｃｍ３の分画を集める。分画４〜８を一緒にし、そし て減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、２．２ｇ の２−（３−ニトロフェニル）オキシランが油の形態で得られ、これをそのまま 引き続く合成において使用する。

実施例１０４ 実施例７７に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．９ｇの メチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル） −Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）グリオキシレートおよび１．　 ８ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。粗生成物を２Ｑｃｍ”の ４Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。得られた溶液を２回２０ｃｍ”の 酢酸エチル、次いで２０ｃｍ３の４Ｎ水性塩酸溶液を添加する。こうして、０． ６６ｇの３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル ）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニルグリコジル酸が得ら れる、融点２２０℃。

メチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル） −Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）グリオキシレートは、２−　［ ３−（３−アセチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２ ，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミド の調製について実施例８４に記載する方法に類似する方法で調製することができ るが、出発物質として１．７ｇのメチル（Ｒ３）−３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ ウレイド）マンプレートおよび５．３ｇの二酸化マンガンを使用する。粗生成物 を直径２゜５ｃｍのカラムの中に含有される７０ｇのシリカ（０，０６５〜０． ２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（６０ ／４０容量）］により精製し、２５ｃｍ３の分画を集める。分画２５〜３３を一 緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうし て、１．３ｇのメチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ モイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）グリオキシレー トがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１０５ 実施例８１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．６ｇの ２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェ ニルアセトアミドおよび０．２４ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用 する。得られた粗生成物を直径１．５ｃｍのカラムの中に含有される３０ｇのシ リカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロ メタン／酢酸エチル（８０／２０容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集 める。分画６〜１０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。ジエチルエーテルから再結晶化後、０．３ｇのＮ−イソプロピ ル−２−＋２−　（３−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−フェ ニルアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点 １７０℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェ ニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ− メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例７２に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として１．３ｇのＮ−イソプ ロピル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド） アセトアミドおよび０．　２８ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、領 　６ｇの２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−イソプロピル −Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成 において使用する。

Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセ トアミド）アセトアミドは、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドの調製について実施例７２に記載 する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として３．４ｇの ２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．４ｇのオキサ リルジクロライドおよび３０ｇのＮ−イソプロピルアニリンを使用する。ジエチ ルエーテルから再結晶化後、１．３ｇのＮ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融 点１５２℃。

Ｎ−イソプロピルアニリンは、Ｋ、　Ａ、シエレンバーグ（Ｓｃｈｅｌｌｅｎｇ ｅｒｇ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ ｅｍ、）　、２８．３２５９　（１９６３）に記載されている方法により調製す ることができる。

実施例１０６ ０．４９ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを、２５℃に近い温度において 、５Ｑｃｍ３の無水テトラヒドロフラン中の１．２ｇの２＝アミノ−Ｎ−［２− （８−アザスピロ［４，５コデカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フ ェニルアセトアミドの溶液に添加する。この混合物を２５℃に近い温度において １２時間撹拌し、そして不溶性生成物を濾過により分離する。酢酸エチルから再 結晶化後、０．７ｇのＮ−［２−（８−アザスピロ［４，５コデカンー８−イル ）−２−オキソエチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ −フェニルアセトアミドが得られる、融点１８３℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２− オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、次の方法で調製することができ る：０．４３ｇのヒドラジン水和物を１００ｃｍ３のメタノール中の２ｇのＮ− ［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］− Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドの溶液に添加する。反応混合物を 還流下に２時間加熱する。

冷却しそして２５ｃｍ”のＩＮ水性塩酸溶液を添加した後、不溶性生成物を濾過 により分離する。濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃において濃縮乾固する 。残留物を７５ｃｍ３の水中に溶解し、次いでこの溶液を４０ｃｍ３のジエチル エーテルで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、そして２回４Ｑｃ ｍ”の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃において濃縮乾固する。次いで、１．２ ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）− ２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそ のまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル ］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、次の方法で調製すること ができる：１．６５ｇのオキサリルジクロライドおよび次いで０．１ｃｍ３のジ メチルホルムアミドを４０ｃｍ３の１，２−ジクロロエタン中の４ｇの２−（２ −フタルイミド−Ｎ−フェニルアセトアミド）酢酸の墾濁液に添加する。この混 合物を２５℃に近い温度において２時間撹拌し、次いで３．３ｇの８−アザスピ ロ［４，５］デカンを添加する。この溶液を２５℃に近い温度において２時間撹 拌し、次いで２回４０ｃｍ”の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。得られた生成物を直径 ２．５ｃｍのカラムの中に含有される７０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（７５／２ ５容量）］により精製し、２５ｃｍ３の分画を集める。分画を一緒にし、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチル／シクロヘ キサン混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、２．１ｇのＮ−［２−（８− アザスピロ［４゜５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル −２−フタルイミドアセトアミドが得られる、融点１９０℃。

８−アザスピｏ　［４，５］デカンは、Ｊ、Ｍ、？クマヌス（Ｍ　ｃ　Ｍ　ａｎ ｕｓ）ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃ ｈｅｍ、）　、７７４　（１９６５）に記載されている方法により調製すること ができる。

実施例１０７ 実施例１０６に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．８ｇ の（Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル） ピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ〜フェニルアセトアミドおよび０．６４ ｇの３−メチルフェニルイソシアネートを使用する。酢酸エチル／ジイソプロピ ルエーテル混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、０．９２ｇの（Ｒ５）− Ｎ−［２−（３−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジノ）−２−オキソエチル］−２＝［２−［ ３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる 、融点１５６℃。

（Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルｌくモイル） ピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−アミノ −Ｎ−［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として２．９ｇの（ＲＳ）　 −Ｎ−［２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジノ）−２−オキ ソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドおよび０．５７ｇの ヒドラジン水和物を使用する。こうして、１．８ｇの（Ｒ５）−２−アミノ−Ｎ −［２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジノ）−２−オキソエ チル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続 く合成において使用する。

（Ｒ３）−Ｎ−［２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルノくモイル）ピペリジノ） −２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、Ｎ− ［２−（８−アザスピロ［４，５コデカン−８−イル）−２−オキソエチル］− Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドの調製について実施例１０６に記 載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として３．４ｇ の２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１，４ｇのオキ サリルジクロライドおよび４．６ｇの（Ｒ３）−Ｎ、Ｎ−ジエチルニベコタミド を使用する。

こうして、２．９ｇのＮ−［２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルノくモイル）ピ ペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ドが非晶質粉末の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する 。

実施例１０８ 実施例１０６に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．０ｇ の２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１− イソキノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．８ｇの３−メチ ルフェニルイソシアネートを使用する。得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカ ラムの中に含有される７０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマ トグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノール（９８／２容量）］により精 製し、２００ｍ３の分画を集める。分画１２〜２６を一緒にし、そして減圧（２ ，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、１ ゜０ｇの２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ −２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル）エチル］−Ｎ−フ ェニルアセトアミドが得られる、融点１３５℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イ ソキノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−アミツーＮ−［２− （８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フ ェニルアセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似する方法 で調製することができるが、出発物質として２．９ｇのＮ−［２−オキソ−２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル）エチル］−Ｎ−フェニル ー２−フタルイミドアセトアミドおよび０．６３ｇのヒドラジン水和物を使用す る。こうして、２．０ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３゜ ４−テトラヒドロ−１−イソキノリル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが 油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

Ｎ−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル） エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドは、Ｎ−［２−（８− アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル ー２−フタルイミドアセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に 類似する方法で調製することができるが、出発物質として４．３ｇの２−（Ｎ− フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１６５ｇのオキサリルジクロ ライドおよび３゜６ｇの１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリンを使 用する。得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇの シリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メ チレン／メタノール（９８／２容量）］により精製し、３０ｃｍ’の分画を集め る。分画６〜１５を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃にお いて濃縮乾固する。こうして、２．９ｇのＮ−［２−オキソ−２−（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタル イミドアセトアミドが非晶質粉末の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成 において使用する。

実施例１０９ ０８６ｇのヒドラジン水和物を４０ｃｍ３のメタノール中の４ｇの２−（Ｎ−フ ェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−（８−キノリル）アセトアミドの警 濁液に添加する。反応混合物を還流下に４０分間加熱し、次いで減圧（２，７ｋ 　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

残留物を３０ｃｍ３の無水テトラヒドロフラン中で３０分間撹拌し、そして不溶 性生成物を濾過により分離する。次いで０．７５ｇの３−メチルフェニルイソノ アネートを濾液に添加し、この混合物を２５℃に近い温度において３０分間撹拌 し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られた 残留物を直径２．２ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのソリ力（０，０６５ 〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・塩化メチレン］により精製 し、２５ｃｍ３の分画を集める。分画１１〜１３を一緒にし、そして減圧（２， ７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。活性／酢酸エチル塩化メチレ ン（５５／４５容量）から再結晶化後、１４ｇの２−＋２−　［３−（３−メチ ルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドｌ　−Ｎ−（８−キノリル ）アセトアミドが得られる、融点１７０℃。

２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）−（８−キノリル）アセ トアミドは、Ｎ−［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２− オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドの調製について 実施例１０６に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物 質として３．４ｇの２−（Ｎ−）ユニルー２−フタルイミドアセトアミド）酢酸 、１．５ｇのオキサリルジクロライドおよび１．７６ｇの８−アミノキノリンを 使用する。こうして、４ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミ ド）＝（８−キノリル）アセトアミドが非晶質粉末の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

実施例１１０ 実施例１０６に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として５．９ｇ のエチル（Ｒ３）−１−［２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセ チルコピベリジン−３−カルボキシレートおよび２゜２６ｇの３−メチルフェニ ルイソシアネートを使用する。得られた粗生成物を直径４．２ｃｍのカラムの中 に含有される２５０ｇのシリカ（０゜０６２〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラ フィー　［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（５０１５０容量）］により精製 し、４０ｃｍ３の分画を集める。分画４〜１０を一緒にし、そして減圧（２，７ ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、１４ｇ の（Ｒ８）−１−［２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ −フェニルアセトアミド）アセチル）　ピペリジン−３−カルボキシレートが得 られる、融点１６６℃。

エチル（Ｒ３）−１−［２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセチ ルコピペリジン−３−カルボキシレートは、２−アミノ−Ｎ−［２−（８−アザ スピロ［４，５コデカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセ トアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似する方法で調製する ことができるが、出発物質として８．１ｇのエチル（ＲＳ）−１−［２−（Ｎ− フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセチルコピペリジン−３−カルボ キシレートおよび０．８５ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、５．６ ｇのエチル（Ｒ８）−１−［２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）ア セチルコピペリジン−３−カルボキシレートが油の形態で得られ、これをそのま ま引き続く合成において使用する。

エチル（Ｒ３）−１−［２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド） アセチルコピペリジン−３−カルボキシレートは、Ｎ−［２−（８−アザスピロ ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタ ルイミドアセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似する方 法で調製することができるが、出発物質として６，８ｇの２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２．８ｇのオキサリルジクロライドおよ び７．８５ｇのオキサリルジクロライドおよび７８５ｇのエチル（Ｒ５）−二ベ コテ−トを使用する。こうして、エチル（Ｒ３）−１−［２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）アセチルコピペリジン−３−カルボキシレート が非晶質粉末の形態で得られ、これをそのまま弓１き続く合成において使用する 。

実施例１１１ 実施例１０６に記載する方法に類似する手順に従う力（、出発物質として１，８ ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１−〕く−ヒドロキノリルエチル］ −Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．７３ｇの３−メチルフェニルイソシアネ ートを使用する。アセトニトリルシカＡら再結晶イヒ後、１．４ｇの２−　［３ −（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（１−パーヒ ドロキノリルエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（シスおよびトランス異性体 の混合物）が得られる、融点２２３℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（１−〕く−ヒドロキシ１ノルエチル］− Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−アミノ−Ｎ−［２−（８−アザスピロ［４， ５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドの調 製について実施例１０６に記載する方法１二類似する方法で調製することができ るが、出発物質として２．７ｇのＮ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロキノ リルエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドおよび０．６ｇの ヒドラジン水和物を使用する。こうして、１．８ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−オ キ゛ノー２−（１−バーヒドロキシリルエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが 油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

Ｎ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロキノリルエチル］−Ｎ−フェニル−２ −フタルイミドアセトアミドは、Ｎ−［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン −８−イル）−２−オキソエチルコーＮ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似する方法で調製すること ができるが、出発物質として３．４ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミド）酢酸、１゜４ｇのオキサリルジクロライドおよび４．１７ｇのパ ーヒドロキノリン（シスおよびトランス異性体の混合物）を使用する。得られた 粗生成物を直径２．０ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６ ５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチ ル（８０／２０容量）］により精製し、２０ｃｍ”の分画を集める。分画１０〜 １７を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する 。こうして、２．７ｇのＮ−［２−オキソ−２−（１−パーヒドロキノリルエチ ル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドが非晶質粉末の形態で得ら れ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１１２ 実施例１０６に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．８ｇ の（Ｒ３）−２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−〕〕ニルルー１−ピロ リジニルエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．７ｇの３−メチルフェ ニルイソシアネートを使用する。酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０１５ ０容量）から再結晶化後、１．８ｇの（Ｒ８）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２− フェニル−１−ピロリジニル）エチル］　−２−［３−（３−メチルフェニル） ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融点１５２℃。

（Ｒ８）−２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−１−ピロリジ ニル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−アミノ−Ｎ−［２−（８− アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル アセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似する方法で調製 することができるが、出発物質として２．８ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［２−オキソ− ２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタル イミドアセトアミドおよび０．６ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、 １．８ｇの（Ｒ５）−２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−１ −ピロリジニル）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、こ れをそのまま引き続く合成において使用する。

（ＲＳ）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル ］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドは、Ｎ−［２−（８−アザス ピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２− フタルイミドアセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似す る方法で調製することができるが、出発物質として４．０ｇの２−（Ｎ−フェニ ル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、１．６５ｇのオキサリルジクロライ ドおよび３．５ｇの（Ｒ３）−２−フェニルピロリジンを使用する。得られた粗 生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される［溶離剤：酢酸エチル／シク ロヘキサン（７５／２５容量）コにより精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分 画８〜１４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。こうして、２．８ｇの（Ｒ３）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニ ル−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミ ドがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

（Ｒ５）−２−フェニルピロリジンは、Ａ、エチェンネ（Ｅｔｉｅｎｎｅ）およ びＹ　コレイア（Ｃｏｒｒｅｉａ）、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、　、 ３７０４　（１９６９）に記載されている方法により調製することができる。

実施例１１３ 実施例１０６に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として５．０ｇ の２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）　−Ｎ−（４−（ジメチルア ミノ）フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１゜９５ｇの３−メチルフ ェニルイソシアネートを使用する。アセトニトリルから再結晶化後、１．７ｇの Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−＋２−　［３−（ ３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが 得られる、融点１９０℃。

２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ ）フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−アミノ−Ｎ−［２−（８−ア ザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルア セトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似する方法で調製す ることができるが、出発物質として８．６ｇのＮ−（４−（ジメチルアミノ）フ ェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド） アセトアミドおよび１．８ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、５．０ ｇの２＝（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（４−（ジメチルア ミノ）フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドは、Ｎ−［２−（８−アザスピロ ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタ ルイミドアセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似する方 法で調製することができるが、出発物質として８．４ｇの２−（Ｎ−フェニル− ２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、３．４ｇのオキサリルジクロライドおよ び８．０ｇの４−（ジメチルアセトアミド）−Ｎ−メチルアニリンを使用する。

酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、８．６ ｇのＮ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−フェニ ル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点１９０℃。

４−（ジメチルアセトアミド）−Ｎ−メチルアニリンは、次の方法で調製するこ とができる：８０ｃｍ’の無水テトラヒドロフラン中の９゜４ｇの４−（ジメチ ルアセトアミド）ホルムアニリドの溶液を１００ｃｍ３の無水テトラヒドロフラ ン中の４．０４ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に１５分かけて添加し 、２５℃に近い温度において撹拌する。この混合物を２５℃に近い温度において ３時間撹拌する。５℃に近い温度に冷却した後、４．６ｃｍ”の水、３．４ｃｍ ”の５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液、次いで１５．５ｃｍ”の水を順次に添加す る。懸濁液を３０分間撹拌し、そして１５０ｃｍ３のジエチルエーテルを添加す る。不溶性生成物を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下に ４０℃において濃縮乾固する。残留物を６０ｃｍ３のジクロロメタン中に溶解し 、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に ４０℃において濃縮乾固する。こうして、８ｇの４−（ジメチルアセトアミド） −Ｎ−メチルアニリンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成におい て使用する。

４−（ジメチルアセトアミド）ホルムアニリドは、次の方法で調製することがで きる　１３６ｇの４−（ジメチルアセトアミド）アニリンを１００ｃｍ３の無水 ジメチルホルムアミド中の１０．８ｇのナトリウムメトキシドの溶液に添加する 。この混合物を還流下に２時間加熱し、形成したメタノールを蒸留し、次いで減 圧（２，７ｋＰａ）下に６０℃において濃縮乾固する。残留物を１リツトルの水 および３００ｃｍ’の中に取る。有機相を沈降により分離し、硫酸マグネシウム で乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃において濃縮乾固する。こう して、９．４ｇの４−（ジメチルアセトアミド）アニリンが得られる、融点１０ ５℃。

実施例１１４ 実施例１０６に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．０ｇ の２−アミノ−Ｎ−［２−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８ −イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．４ｇの３ −メチルフェニルイソシアネートを使用する。ンクロヘキサン／酢酸エチル混合 物（５０１５０容量）から再結晶化後、０．６ｇのＮ−［２−アザ−１，４−ジ オキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］　−２−［３ −（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、 融点１３０℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８− イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−アミノ−Ｎ− ［２−（８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］− Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例１０６に記載する方法に類似す る方法で調製することができるが、出発物質として２．７ｇのＮ−［２−アザ− １，４−ジオキサスピロ［４゜５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］− Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドおよび０．５８ｇのヒドラジン水 和物を使用する。こうして、１．０ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−アザ−１，４− ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェ ニルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使 用する。

Ｎ−［２−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２− オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、次の方法で 調製することができる＋５．３ｇのＮ、　Ｎ’　−ジイミダゾールカルボニルを １００ｃｍ’の無水テトラヒドロフラン中の１０ｇの２−（Ｎ−フェニル−２− フタルイミドアセトアミド）酢酸に添加する。この混合物を２５℃に近い温度に おいて３時間撹拌し、次いで４．７５ｇの８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［ ４，５］デカンを添加する。この混合物を２５℃に近い温度において１５時間撹 拌する。不溶性生成物を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋＰａ） 下に４０℃において濃縮乾固する。得られた残留物を直径２．５ｃｍのカラムの 中に含有される７０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラ フィー［溶離剤・酢酸エチルコにより精製し、５０ｃｍ３の分画を集める。分画 ５〜９を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物（５０１５０容量）から再 結晶化後、２．７ｇのＮ−［２−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５コデカ ン−８−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセト アミドが得られる、融点２００℃。

実施例１１５ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．５ｇの エチル３−　（３−［Ｎ−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルアセ トアミド］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）ウレイド）ベンゾエートおよび ４．９ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。酢酸エチル／ジメチ ルホルムアミド混合物（９０／１０容量）から再結晶化後、０４５ｇの３−　＋ ３−　＋Ｎ−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド］− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）ウレイド）安息香酸が得られる、融点２５０ ℃。

エチル３−（３−ＩＮ−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルアセト アミド］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）ウレイド）ベンゾエートは、エチ ル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ −フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの調製について実施例 ７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として １１６ｇのＮ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−［（１−イミダゾリル） カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチルアセトアミドお よび９．２ｇのエチル３−アミノベンゾエートを使用する。得られた粗生成物を 直径５ｃｍのカラムの中に含有される１００ｇのシリカ（０，０６５〜０゜２０ ０ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（４０／６ ０容量）］により精製し、２００ｍ３の分画を集める。分画６〜１０を一緒にし 、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして 、２．５ｇのエチル３−　＋３−　ＩＮ−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ −フェニルアセトアミド］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）ウレイド）ベン ゾエートが得られる、融点１０５℃。

Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキ シアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１−Ｎ−メチルアセトアミドは、２−　 （２−［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド１ −Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例２９に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として９．４ｇの２− （２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）− Ｎ−フェニルアセトアミドおよび４．３ｇのＮ、　Ｎ’　−ジイミダゾールカル ボニルを使用する。こうして、１１．６ｇのＮ−（２−フルオロフェニル）　− ２−（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトア ミド１−Ｎ−メチルアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く 合成において使用する。

実施例１１６ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．１ｇの ２−１２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセタ ミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび７．０ｇのテトラ−ｎ− ブチルアンモニウム３−アミノ−ベンジルスルホネートを使用する。得られた粗 生成物を３Ｑｃｍ’のアセトン中に溶解し、そして１０ｃｍ３のアセトン中の２ ．４５ｇのカリウムノナフルオロブタン−スルホネートの溶液を添加し、２回３ ｃｍ３のアセトンで洗浄し、そして空気乾燥する。エタノールから再結晶化後、 ０．７ｇのカリウム３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンジルスルホネ ートが得られる、融点１９４℃。

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３−アミノベンジルスルホネートは、メチル（ Ｒ３）−３−アミノマンプレートの調製について実施例９９に記載する方法に類 似する方法で調製することができるが、出発物質として１１．６ｇのテトラ−ｎ −ブチルアンモニウム３−ニトロベンジルスルホネートおよび０．３ｇの５％炭 素担持パラジウムを使用する。こうして、１０．５ｇのテトラ−ｎ−ブチルアン モニウム３−アミノベンジルスルホネートが油の形態で得られ、これをそのまま 引き続く合成において使用する。

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３−ニトロベンジルスルホネートは、次の方法 で調製することができる：６．９ｇのナトリウム３−ニトロベンジルスルホネー ト、次いで９．９ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水素スルホネートを８０ ０ｃｍ’の０，５モルの水性カリウム２水素ホスフエート溶液に添加する。この 混合物を５００ｃｍ’の塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥し、そして減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうし て、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３−ニトロベンジルスルホネートが油の形 態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

ナトリウム３−ニトロベンジルスルホネートは、ブルゴッチ（Ｐｕｒｇｏ　ｔ　 ｔ　ｉ）およびモンチ（Ｍｏｎ　ｔ　ｉ）　、Ｇａｚ、Ｃｈ　ｉｍ、Ｉ　ｔ　ａ ｌ、　、３０、ＩＩ、２４７゜ 実施例１１７ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．７ｇの メチル（Ｒ８）−２−（３−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル）プロピ オネートおよび１．３ｃｍ”のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。得ら れた粗生成物を４ｃｍ”のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この溶 液を濾過し、次いでＩＮ水性塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。不溶性生成物を濾 過により分離し、５回２ｃｍ’ので洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、０ ．５ｇの（Ｒ５）−２−［３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカル バモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル）プ ロピオン酸が得られる、融点１４０℃。

メチル（Ｒ５）−２−＋３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ モイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル）プロ ピオネートは、エチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ モイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの 調製について実施例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができる が、出発物質として１１ｇの２−＋２−［（１−イミダゾリル）カルボキンアミ ド］−Ｎ−フェニルアセタミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよ び１０ｇのメチル（Ｒ８）−２−（３−アミノフェニル）プロピオネートを使用 する。

粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される［溶離剤：塩化メチレン／ 酢酸エチル（６０／４０容量）］により精製し、２５ｃｍ３の分画を集める。分 画５〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。こうして、０．７ｇのメチル（Ｒ８）−２−＋３−　＋３−　（Ｎ−（ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメ チル］ウレイド）フェニル）プロピオネートが得られる、融点１８４℃。

メチル（Ｒ８）−２−（３−アミノフェニル）プロピオネートは、メチル（Ｒ３ ）−３−アミノマンプレートの調製について実施例９９に記載する方法に類似す る方法で調製することができるが、出発物質として４ｇのメチル（Ｒ３）−２− （３−ニトロフェニル）プロピオネートおよび０．３ｇの５％炭素担持パラジウ ムを使用する。こうして、３．３ｇのメチル（Ｒ３）−２−（３−アミノフェニ ル）プロピオネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において 使用する。

メチル（Ｒ９）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオネートは、次の方法で調 製することができる：塩酸を４０ｃｍ”のメタノール中の５ｇの（Ｒ８）−２− （３−ニトロフェニル）プロピオニトリルの溶液の中に３時間泡立てて通人する 。得られた混合物を濾過により分離する。

濾液を減圧（２，７に、Ｐａ）下に４０℃において濃縮乾固する。得られた粗生 成物を直径３．５ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（０，０６５〜 ０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ ８０／２０容量）］により精製し、１００ｃｍ３の分画を集める。分画１および ２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

こうして、メチル（Ｒ３）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオネートが油の 形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

（ＲＳ）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオニトリルは、Ｅ、フエルダー（ Ｆｅｌｄｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスされている方法に より調製することができる。

実施例１１８ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．６ｇの ２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセ タミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１．２ｇの５−アミノ −２−メチルフェニルメタノールを使用する。

得られた粗生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０， ０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸 エチル（９５１５容量）］により精製し、２００ｍ８の分画を集める。分画２１ 〜２９を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固す る。こうして、０．８２ｇの２−（２−［３−（３−ヒドロキシメチル−５−メ トキンフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニルアセタミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルアセトアミドが得られる、融点１８１℃。

５−アミノ−２−メチルフェニルメタノールは、メチル（Ｒ８）−３−アミノマ ンプレートの調製について実施例９９に記載する方法に類似する方法で調製する ことができるが、出発物質として３ｇの２−メトキン−５−ニトロフェニルメタ ノールおよび０．５ｇの５％炭素担持パラジウムを使用する。こうして、１．２ ｇの５−アミノ−２−メチルフェニルメタノールがメリンゲの形態で得られ、こ れをそのまま引き続（合成において使用する。

メチル（Ｒ８）−３−アミノマンプレートは、次の方法で調製することができる ：２．０ｇの水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％）を、１１０ｃｍ３の 無水ジメチルホルムアミド中の９．３ｇの２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル メタノールの溶液を１０分かけて添加する。

得られた混合物を２５℃に近い温度において３０分間撹拌し、次いで７゜８ｇの ヨウ化メチルを１０分かけて添加する。この混合物を２５℃に近い温度において ２時間撹拌し、次いで５００ｃｍ３の水中に注ぎ、そして３回１５０Ｃｍ３の酢 酸エチルで抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減 圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に３５℃において濃縮乾固する。酢酸エチルから再結 晶化後、８ｇのメチル（Ｒ８）−３−アミノマンプレートが得られる、融点１２ ４℃。

２−ヒドロキシ−５−二トロフェニルメタノールは、次の方法で調製することが できる＋２．０ｇのホウ水素化ナトリウムを３００ｃｍ３のエタノール中の１０ ｇの２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの溶液に１０分かけて添加す る。この混合物を２５℃に近い温度において１２時間撹拌し、次いで２００ｃｍ ”のＩＮ水性塩酸溶液中に注ぐ。

得られた溶液を減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において約２００ｃｍ３に濃縮 乾固し、次いで２回１００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。こうして、８．５ｇの２−ヒドロキシ−５−二トロフェニルメ タノールが得られる、融点１２６℃。

実施例１１９ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．３ｇの メチル２−メトキシ−５−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ ルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートおよび ２．６ｃｍ”のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。この溶液をＩＮ水性 塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。

不溶性生成物を濾過により分離し、５回２Ｃｍｓの水で洗浄し、そして空気乾燥 する。こうして、０．５３ｇの２−メトキシ−５−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイ ド１安息香酸が得られる、融点１６５℃。

メチル２−メトキシ−５−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ イルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートは、 エチル３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの調製について実施 例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし て２．３５ｇの２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ −フェニルアセタミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２．２ ｇのメチル５−アミノ−２−メトキシベンゾエートを使用する。粗生成物を直径 ４０ｃｍのカラムの中に含有される１５０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤、塩化メチレン／酢酸エチル（９５１５容 量）］により精製し、３０ｃｍ３の分画を集める。分画１４〜３０を一緒にし、 そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチルから 再結晶化後、１．３ｇのメチル２−メトキシ−５−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイ ド）ベンゾエートが得られる、融点１４０℃。

メチル５−アミノ−２−メトキシベンゾエートは、メチル（Ｒ５）−３−アミノ マンプレートの調製について実施例９９に記載する方法に類似する方法で調製す ることができるが、出発物質として２０ｇのメチル２−メトキシ−５−ニトロベ ンゾエートおよび０．５ｇの５％炭素担持パラジウムを使用する。こうして、１ ７ｇのメチル５−アミノ−２−メトキシベンゾエートが油の形態で得られ、これ をそのまま引き続く合成において使用する。

メチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエートは、次の方法で調製することがで きる＝２５ｇのメチル２−クロロ−５−ニトロベンゾエートを６００ｃｍ３のメ タノール中の７．３ｇのナトリウムメトキシドの溶液に添加する。この混合物を 還流下に３時間撹拌し、次いで１０００ｃｍ３の０．ＩＮ水性塩酸溶液中に注ぐ 。不溶性生成物を濾過により分離し、５回６００ｍ３の水で洗浄し、そして空気 乾燥する。こうして、１９．７ｇのメチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエー トが得られる、融点９９℃。

メチル２−クロロ−５−ニトロベンゾエートは、次の方法で調製することができ る：８０ｃｍ３のメタノールおよび１６ｃｍ３のメタンスルホン酸を、５８０ｃ ｍ３の１，２−ジクロロエタン中の３０．１ｇの２−クロロ−５−二トロ安息香 酸の溶液に添加する。この混合物を還流下に１２時間撹拌し、次いで２５℃に近 い温度において１２時間撹拌する。

この溶液を２回２００ｃｍ３の水、２回１５０ｃｍ３の水性飽和重炭酸ナトリウ ム溶液および２回１５０ｃｍ３の水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し 、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に３５℃において濃縮乾固する。こうして、３ １ｇのメチル２−クロロ−５−ニトロベンゾエートが得られる、融点７０℃。

実施例１２０ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．５ｇの メチル２−クロロ−５−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル メチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートおよび２ ．９ｃｍ’のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。得られた粗生成物を２ ４ｃｍ’のＯ，ＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この溶液を２０ｃ ｍ”の酢酸エチルで洗浄し、そしてＩＮ水性塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。不 溶性生成物を５回２ｃｍ”の水で洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、０． ８ｇの２−クロロ−５−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ ルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）安息香酸が得られる 、融点２４０℃。

メチル２−クロロ−５−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ ルメチル）７Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートは、エ チル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートの調製について実施 例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし て２．１ｇの２−　［２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フ ェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２．０ｇ のメチル５−アミノ−２−クロロベンゾエートを使用する。得られた粗生成物を 直径３ｃｍのカラムの中に含有される６０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（３０／７ ０容量）］により精製し、３０ｃｍ’の分画を集める。分画１２〜２３を一緒に し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、 １．５ｇのメチル２−クロロ−５−［３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカ ルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエー トが得られる、融点２１０℃。

メチル５−アミノ−２−クロロベンゾエートは、次の方法で調製することができ る＋４．１７ｃｍ３の１１．９Ｎ水性塩酸溶液および４．２ｇの鉄粉末を、８０ ０ｃｍ３のエタノール中の６ｇのメチル２−クロロ−５−ニトロベンゾエートの 懸濁液に添加する。この混合物を還流下に４時間撹拌し、次いで不溶性生成物を 濾過により分離し、１００ｃｍ３ので洗浄する。濾液を約１００ｃｍ３に濃縮し 、３回５０ｃｍ３の酢酸エチルで洗浄し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ ７のアルカリ性にし、そして３回５０ｃｍ３ので抽出する。−緒にした有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に３０℃におい て濃縮乾固する。こうして、２ｇのメチル５−アミノ−２−クロロベンゾエート が油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１２１ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．６ｇの ｇのメチル２−メトキシ−５−［３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ モイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートお よび３．１ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。得られた粗生成 物を８ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この溶液を１０ｃ ｍ”ので洗浄し、モして濾液をＩＮ水性塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。不溶性 生成物を５回２ａｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、１．１ｇ の２＝メトキシ−５−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメ チル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）が得られる、融点１３０ ℃。

メチル２−メトキシ−５−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ ルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートは、エ チル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートの調製について実施 例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし て２．２ｇの２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ− フェニルアセタミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２．６ｇ のメチル５−アミノ−２−メトキシフェニルアセテートを使用する。得られた粗 生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される７０ｇのシリカ（０゜０６２〜０ ゜２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル（６ ５／３５容量）］により精製し、２５ｃｍ”の分画を集める。分画１８〜３３を 一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固する。こ うして、１．７ｇのメチル２−メトキシ−５−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド） ベンゾエートがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において 使用する。

メチル５−アミノ−２−メトキシフェニルアセテートは、メチル（Ｒ８）−３− アミノマンプレートの調製について実施例９９に記載する方法に類似する方法で 調製することができるが、出発物質として３．１ｇの２−メトキシ−５−ニトロ フェニルアセテートおよび０．３ｇの５％炭素担持パラジウムを使用する。こう して、２．２ｇのメチル５−アミノ−２−メトキシフェニルアセテートが油の形 態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

２−メトキシ−５−ニトロフェニルアセテートは、次の方法で調製することがで きる：塩酸を４０ｃｍ’のメタノール中の４ｇの２−メトキシ−５−ニトロフェ ニルアセトニトリルの溶液に３時間泡立てて通人する。得られた混合物を還流下 に１時間撹拌し、次いで２５℃に近い温度において１２時間撹拌する。不溶性生 成物を濾過により分離し、５回ＩＱｃｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。

こうして、３．２ｇの２−メトキシ−５−ニトロフェニルアセテートが得られる 、融点９２℃。

２−メトキシ−５−二トロフェニルアセトニトリルは、次の方法で調製すること ができる：１０ｃｍ３の３．５モルのシアン化カリウム溶液を６０ｃｍ３の中の メタノール中の６．２ｇの２−メトキシ−５−ニトロプロミドの溶液に添加する 。この混合物を還流下に４時間撹拌し、次いで減圧に濃縮乾固する。得られた残 留物を１００ｃｍ３のジエチルエーテルおよび１００ｃｍ３の水中に取る。有機 相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に３５℃におい て濃縮乾固する。

得られた粗生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリカ（０， ０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン］によ り精製し、２０ｃｍ’の分画を集める。分画３〜８を一緒にし、そして減圧（２ ，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、４２ｇの２−メトキ シ−５−ニトロフェニルアセトニトリルが得られる、融点１００℃。

２−メトキシ−５−ニトロプロミドは、次の方法で調製することができる：Ｃ４ −Ｃｓ、９ｇの四臭化炭素、次いで８．９ｇのトリフェニルホスフィンを１５０ ｃｍ’のアセトニトリル中の５．２ｇの２−メトキシ−５−ニトロフェニルメタ ノールの溶液に１０分かけて添加する。この混合物を２０℃に近い温度において １時間撹拌し、次いで減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。

得られた粗生成物を直径４．０ｃｍのカラムの中に含有される２５ｇのシリカ（ ０，０６５〜０゜２００　ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン ／石油工一チル（４０／６０容量）］により精製し、１２５ｃｍ３の分画を集め る。

分画５〜１２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮 乾固する。こうして、５．６ｇの２−メトキシ−５−ニトロプロミドが得られる 、融点７８℃。

実施例１２２ 実施例８１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１ｇの（Ｒ ５）　−２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．３８ｇの３−メチルフェニルイソシ アネートを使用する。酢酸エチル／ジエチルエーテル混合物（６０／４０容量） から再結晶化後、０．９ｇの（Ｒ３）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレ イド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ− フェニルアセトアミドがこうして得られる、融点１２５℃。

（Ｒ５）−２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エ チル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセト アミド）−Ｎ−フェニル−Ｎ−フェニルアセトアミドアセトアミドの調製につい て実施例２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質 として１５．７ｇの（Ｒ３）　−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリ ジノ）エチル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイミドアセトアミドおよび３．２ｇ のヒドラジン水和物を使用する。こうして、８．６ｇの（Ｒ５）−２−アミノ− Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニルア セトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する 。

（Ｒ８）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ− フェニルー２−フタルイミドアセトアミドは、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドの調製について 実施例２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質と して１３．５ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、 ５．１ｇのオキサＩＪ７レジクロライド、２．６ｇのピリジンおよび５．９ｇの （Ｒ，５）−２−フェニルピリジンを使用する。こうして、１５．８ｇの（Ｒ５ ）−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニ ル−２−フタルイミドアセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま 引き続く合成において使用する。

（Ｒ３）−２−フェニルピリジンは、Ｃ，Ｇ、オーツ＜−Ｉ（−が−（Ｏｖｅｒ ｂｅｒｇｅｒ）およびり、　Ｐヘリン（Ｈｅｒｉｎ）、ジャーナル・オブ・オー ガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、できる。

実施例１２３ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．１ｇの （Ｒ３）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−［２−オキソ −２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび ０．５５ｇの３−ヒドロキメチルフェニ１ノンを使用する。粗生成物を直径２． ５ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇの７リカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ ）のり０７トグラフイー［溶離剤　塩化メチレン／酢酸エチル（４０／６０容量 ）］により精製し、４００ｍ３の分画を集める。分画７〜１１を一緒にし、そし て減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチル／ジイソ プロピルエーテル混合物（２０／８０容量）から再結晶化後、（ＲＳ）−２−［ ３−（３−ヒドロキメチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（ ２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドが得られる、融 点１０４℃。

（Ｒ３）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−［２−オキ ソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、 ２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア セトアミドの調製について実施例７２に記載する方法に類似する方法で調製する ことができるが、出発物質として（Ｒ８）−２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２ −（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび５． ２ｇのＮ、　Ｎ’　−ジイミダゾールカルボニルを使用する。こうして、７．３ ｇの（Ｒ８）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−［２− オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フェニルアセトアミド がメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１２４ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質としてエチル（Ｒ ８）−３−＋３−　ＩＮ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチ ル］　−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）　ウレイ白フェニルアセテートおよ び１．ｌＣｍ３のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を使用する。この生成物を３ｃｍ３ のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この溶液を濾過し、次いで３ｃ ｍ３のＩＮ水性塩酸溶液で酸性化する。不溶性生成物を濾過により分離し、５回 ２ｃｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、０．５ｇの（Ｒ３）− ３−＋３−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ− フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）フェニル酢酸が得られる、融点１３５ ℃。

エチル（Ｒ５）−３−＋３−　＋Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリ ジノ）エチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）ウレイド）フェニルアセテ ートは、エチル３−　（３−［Ｎ　−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル メチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの調製に ついて実施例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出 発物質として１．３ｇの（Ｒ３）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミ ド］　−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）エチル］−Ｎ−フ ェニルアセトアミドおよび１ｇのエチル３−アミノフェニルアセテートを使用す る。得られた粗生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（ ０゜０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマ゛グラフィー［溶離剤：塩化メチレン／ 酢酸エチル（７０／３０容量）］により精製し、３０　ｃ　ｍ”の分画を集める 。分画１１〜３８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において 濃縮乾固する。こうして、０．８ｇのエチル（ＲＳ）−３−［３−［Ｎ−［２− オキソ−２−（２−フェニルピペリジノ）工チル］−Ｎ−フェニルカルバモイル メチル）ウレイド）フェニルアセテートがメリンゲの形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

実施例１２５ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．９ｇの エチル３−　［３−［Ｎ　−（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ− フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートおよび１．９ｃｍ３のＩ Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。得られた粗生成物を５ｃｍ３のＩＮ水 性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。

この溶液を濾過し、次いでＩＮＮ水性塩酸ｌ液液ｐＨ１に酸性化する。不溶性生 成物を濾過により分離し、５回２ｃｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。こ うして、０．６ｇの３−　＋３−Ｎ−（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル ）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）安息香酸が得られる、融点２ ８０℃。

エチル３−　＋３−　［Ｎ−（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ− フェニルカルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートは、エチル３−　＋３− 　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカル バモイルメチルコラレイド）ベンゾエートの調製について実施例７２に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし７て１．５ｇの２ −（（１−イミダゾリル）カルボキンアミド］　−Ｎ−（２−オキソ−２−チオ モルホリノエチル）−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１３ｇのエチル３−アミ ノベンゾエートを使用する。得られた粗生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有 される７０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［ 溶離剤・塩化メチレン／酢酸エチル（５０１５０容量）コにより精製し、３Ｑｃ ｍ３の分画を集める。分画１および２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ） 下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、こうして、２．５ｇのエチル３− 　＋３−　［Ｎ−（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ−フェニルカ ルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートが得られる、融点１８３℃。

２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（２−オキソ−２−チ オモルホリノエチル）−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−（２−［（１−イミ ダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルアセトアミドの調製について実施例２９に記載する方法に類似する方法 で調製することができるが、出発物質として１．８ｇの２−アミノ−Ｎ−（２− オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ−フェニルアセトアミドおよびＮ、　 Ｎ’　−ジイミダゾールカルボニルを使用する。こうして、１．５ｇの２−［（ １−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（２−オキソ−２−チオモルホ リノエチル）−Ｎ−フェニルアセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これをそ のまま引き続く合成において使用する。

２−アミノ−Ｎ−（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ−フェニルア セトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−フェニ ル−Ｎ−フェニルアセトアミドアセトアミドの調製について実施例２に記載する 方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として４．８ｇのＮ− （２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ−フェニル−２−フタルイミド アセトアミドおよび１．１ｇのヒドラジン水和物を使用する。こうして、１８ｇ の２−アミノ−Ｎ−（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ−フェニル アセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用す る。

Ｎ−（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ−フェニル−２−フタルイ ミドアセトアミドは、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フ タルイミドアセトアミド）アセトアミドの調製について実施例２に記載する方法 に類似する方法で調製することができるが、出発物質として４．９ｇの２−（Ｎ −フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２．０ｇのオキサリルジク ロライドおよび３．０ｇのチオモルホリンを使用する。こうして、５．９ｇのＮ −（２−オキソ−２−チオモルホリノエチル）−Ｎ−フェニル−２−フタルイミ ドアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用 する。

実施例１２６ 実施例８１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．７ｇの ２−アミノ−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび０．２８ｇの３−メチルフェニルイソシ アネートを使用する。酢酸エチル／アセトニトリル混合物（８０／２０容量）か ら再結晶化後、０．６ｇのＮ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２ −オキソエチル］−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニ ルアセトアミドが得られる、融点１８６℃。

２−アミノ−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソエチ ル］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセト アミド）−Ｎ−フェニル−Ｎ−フェニルアセトアミド゛アセトアミドの調製につ いて実施例２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物 質として８．０ｇのＮ−［２−（２゜２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキ ソエチル］−Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミドおよび１．７７ｇの ヒドラジン水和物を使用する。こうして、４，４ｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（ ２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルアセト アミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フ ェニル−２−フタルイミドアセトアミドは、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミドの調製について実 施例２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質とし て７．０ｇの２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸、２． ９ｇのオキサリルジクロライド、２１ｇのピリジンおよび３．５ｇの２．２−ジ メチルチオモルホリンを使用する。こうして、８．１ｇのＮ−［２−（２，２− ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルー２−フタルイ ミドアセトアミドが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使 用する。

２．２−ジメチルチオモルホリンは、Ｊ、マクマヌス（ＭｃＭａｎｕＳ）ら、ジ ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）　、７６６　（１９６５）に記載されている方法により調製するこ とができる。

実施例１２７ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として］、、３ｇ のエチル３−１３−　ＩＮ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２− オキソエチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートお よび２．５ｃｍ’のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。粗生成物を５ｃ ｍ３の１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この溶液を濾過し、次いで ＩＮ水性塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。不溶性生成物を濾過により分離し、５ 回２ｃｍ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。こうして、０６ｇの３−　（３ −（Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソエチル］−Ｎ −フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）安息香酸が得られる、融点２７５℃ 。

エチル３−　＋３−　＋Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）＝２− オキソエチル〕−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド１ベンゾエートは 、エチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル ）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの調製について 実施例７２に記載する方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質 として２．０ｇのＮ−［２−（２゜２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソ エチル］　−２−Ｅ　（１−イミダゾリル）カルボキンアミド］−Ｎ−フェニル アセトアミドおよび１６ｇのエチル３−アミノベンゾエートを使用する。得られ た粗生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される６０ｇのシリカ（０，０６５ 〜０゜２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル （６０／４０容量）］により精製し、２５ｃｍ’の分画を集める。分画９〜２５ を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こ うして、１．３ｇのエチル３−　＋３−　［Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオ モルホリノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイ ド）ベンゾエートがメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き続く合成にお いて使用する。

Ｎ−［２−（２，２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキソエチル］−２−［ （１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２− 　［２−［（１−イミダシル）カルボキシアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド １−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製について実施例２９に記載す る方法に類似する方法で調製することができるが、出発物質として３．６ｇの２ −アミノ−Ｎ−［２−（２゜２−ジメチルチオモルホリノ）−２−オキシエチル ］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび２．７ｇのＮ、Ｎ’　−ジイミダゾールカ ルボニルを使用する。こうして、４．３ｇのＮ−［２−（２，２−ジメチルチオ モルホリノ）−２−オキソエチル］　−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシ アミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドがメリンゲの形態で得られ、これをそのま ま引き続く合成において使用する。

実施列１２８ ０．５６ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を１５ｃｍ３のメタノール中の領　６５ ｇのすトリウムメトキシドの溶液に添加する。この混合物を２５℃に近い温度に おいて３０分間撹拌し、次いで１０ｃｍ３のメタノール中のエチル３〜１３−　 ＩＮ　−［Ｎ　−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル ］−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの溶液を添加す る。この混合物を還流下に２時間撹拌し、次いで２５℃において１２時間撹拌す る。不溶性生成物を濾過により分離する。濾液を０．ＩＮ水性塩酸溶液でｐＨ１ に酸性化し、次いで２回５Ｑｃｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機相 を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において 濃縮乾固する。得られた粗生成物を直径１．５ｃｍのカラムの中に含有される４ ０ｇのシリカ（０，０６５〜領　２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・ 酢酸エチル／メタノール（９／１０容量）］により精製し、２９ｃｍ３の分画を 集める。分画５〜１０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃にお いて濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、０．３ｇの３−　（３−（ Ｎ−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル３−Ｎ −フェニルカルバモイルメチル］ウレイド）ベンゼンヒドロキサム酸が得られる 、融点２２０℃。

実施例１２９ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．６５ｇ の２−　［２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミトコ−Ｎ−フェニルアセ タミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび領　５ｇの（Ｅ）−３ −（３−アミノフェニル）ブレブー３−エン−１−オールを使用する。得られた 粗生成物を直径２ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリカ（０，０６５〜 ０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤　塩化メチレン／酢酸エチル（ ５０１５０容ｉｔ）］により精製し、１０ｃｍ３の分画を集める。分画８〜１５ を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢 酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物（１５／８５容量）から再結晶化後、 （Ｅ）−２−（２−＋３−　［３−（３−ヒドロキメチルプロペン−１−イル） フェニル］ウレイド１−Ｎ−フェニルアセタミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル アセトアミドが得られる、融点１２０℃。

（Ｅ）−３−（３−アミノフェニル）ブレブー３−エン−１−オールは、次の方 法で調製することができる：１ｇの水素化リチウムアルミニウムを一１５℃に近 い温度に保持した７５ｃｍ３のジエチルエーテル中のエチル（Ｅ）−アミノシン ナメートの溶液に１０分かけて添加する。

得られた懸濁液を一１０℃に近い温度において２時間撹拌し、次いで１゜２ｃｍ ’の水、０．８５ｃｍ３の５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液および３゜９ｃｍ”の 水を添加する。不溶性生成物を濾過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋ Ｐａ）下に４０℃において濃縮乾固する。得られた粗生成物を直径２．０ｃｍの カラムの中に含有される３５ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロ マトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、２０ｃｍ’の分画を集め る。分画６〜１０を一緒にし、そして０５ｇの（Ｅ）−３−（３−アミノフェニ ル）ブレブー３−エン−１−オールが得られる、融点８５℃。

実施例１３０ 実施例７２に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質とじて１．７ｇの ２−＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミトコ−Ｎ−フェニルアセタ ミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび１，５ｇの５−（３−ア ミノベンジル）テトラゾールを使用する。得られた粗生成物を直径３ｃｍのカラ ムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマト グラフィー［溶離剤・塩化メチレン／酢酸エチル（９０／１０容量）］により精 製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ ）下に４０℃において濃縮乾固する。アセトニトリル／ジイソプロピルエーテル 混合物（５０１５０容量）から再結晶化後、０．４ｇのＮ−メチル−Ｎ−フェニ ル−２−［２−＋３−　＋３−　［（５−テトラゾリル）メチル］フェニル）ウ レイド１−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点２０６℃ 。

５−（３−アミノベンジル）テトラゾールは、次の方法で調製することができる 。５％炭素担持パラジウムを８０ｃｍ”のエタノール中の３゜９ｇの５−（３− ニトロベンジル）テトラゾールの溶液に添加する。懸濁液を水素の雰囲気（１０ ０ｋＰａ）下に２５℃に近い温度において２時間撹拌する。次いで触媒を濾過に より分離し、モして濾液を減圧（２゜７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固す る。こうして、３．１ｇの５＝（３−アミノベンジル）テトラゾールが得られる 、融点１４０℃。

５−（３−ニトロベンジル）テトラゾールは、次の方法で調製することができる ・１４３ｇの窒化ナトリウムおよび１．１７ｇの無水塩化アンモニウムを２５ｃ ｍ３の無水ジメチルホルムアミド中の１．６ｇの３−ニトロフェニルアセトニト リルの溶液に添加する。この混合物を１００℃に近い温度において２２時間撹拌 し、次いで減圧（１，２ｋＰａ）下に８０℃において濃縮乾固する。得られた残 留物を２５ｃｍ’の２Ｎ水性塩酸溶液で取り、そしてこの混合物を２回５Ｑｃｍ ’の塩化メチレンで抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして減圧（２，７ｋＰａ）下に３５℃において濃縮乾固する。こうして、１゜ ６ｇの５−（３−ニトロベンジル）テトラゾールが得られる、融点１４０℃。

３−ニトロフェニルアセトニトリルは、次の方法で調製することができる：２０ ｃｍ３の８．５モルの水性シアン化カリウム溶液を１２００ｍ３のメタノール中 の２０．６ｇの３−二トロペンジルクロライドの溶液に添加する。この混合物を 還流下に４時間撹拌し、そして減圧で２゜７ｋＰａ）下に４５℃において濃縮乾 固する。残留物を２００ｃｍ３のジエチルエーテルおよび１５０ｃｍ３の水中に 取る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下 に３５℃において濃縮乾固する。得られた粗生成物を直径２ｃｍのカラムの中に 含有される５０ｇのシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィ ー［溶離剤・塩化メチレン］により精製し、３０ｃｍ”の分画を集める。

分画４〜９を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。こうして、１１ｇの３−ニトロフェニルアセトニトリルが得られる、融 点６０℃。

実施例１３１ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．４ｇの メチル２−ヒドロキシイミノ−２−＋３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド） アセテート、Ａ型、および７．７ｃｍ３の０゜ＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を 使用する。得られた生成物を２ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解 し、濾過し、次いで濾液を４Ｎ水性塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。不溶性生成 物を濾過により分離し、３回１ｃｍ３ので洗浄し、そして空気乾燥する。こうし て、０．３５ｇの２−ヒドロキシイミノ−２−＋３−　［３−［Ｎ−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラ レイド）酢酸、Ａ型、得られる、融点１５８℃。

メチル２−ヒドロキシイミノ−２−［３−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）アセ テートのＡ型およびＢ型は、は、次の方法で調製することができる＋０．１４ｇ のピリジン、次いで２．５ｇの水中の０゜１５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を ５ｃｍ３のメタノール中のメチル２−　＋３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ −フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド ）フェニルグリオキシレートの溶液に添加する。この混合物を還流下に３時間撹 拌し、そして２５０ｍ３の水中に注ぐ。不溶性生成物を濾過により分離し、３回 ２ｃｍ３の水で洗浄し、そして直径２．Ｑｃｍのカラムの中に含有される２０ｇ のシリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のり０７トグラフイー［溶離剤：塩化 メチレン／酢酸エチル（５０１５０容量）］により精製し、ｌＱｃｍ３の分画を 集める。分画５〜１０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃にお いて濃縮乾固する。こうして、０．４ｇのメチル２−ヒドロキシイミノ−２−（ ３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フ ェニルカルバモイルメチルコラレイド）アセテート、Ａ型、がメリンゲの形態で 得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。分画２２〜３０を一緒 にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして 、０．３ｇのメチル２−ヒドロキシイミノ−２−＋３−　（３−［Ｎ−（Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコ ラレイド）アセテート、Ｂ型、がメリンゲの形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

実施例１３２ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０．３ｇの メチル２−ヒドロキシイミノ−２−（３−［３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ ニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）アセ テート、Ｂ型、および５．８ｃｍ３の０゜ＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用 する。得られた粗生成物を２Ｃ１１３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解 し、濾過し、次いで濾液を４Ｎ水性塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。不溶性生成 物を濾過により分離し、３回０．５ｃｍ３ので洗浄し、そして空気乾燥する。こ うして、０゜１ｇの２−ヒドロキシイミノ−２−（３−［３−［Ｎ−（Ｎ−メチ ル−ウレイド）酢酸、Ｂ型、得られる、融点２２０℃。

実施例１３３ ０．４７ｇのトリエチルアミンおよび１．３２ｇのトリフルオロメタンスルホン 酸無水物を、２５ｃｍ”の塩化メチレン中の１．７ｇの２−＋２−　［３−（３ −アミノフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド１−Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルアセトアミドの溶液に添加する。この混合物を２５℃に近い温度におい て１８時間撹拌し、３０ｃｍ３の塩化メチレンで希釈し、そして３回５Ｑｃｍ’ の水で洗浄する。有機相を減圧（２，７ｋＰａ）下に３５℃において濃縮乾固し 、そして直径２゜５ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６５ 〜領　２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノール （９５１５容量）コにより精製し、３０ｃｍ’の分画を集める。分画１０〜２０ を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する 。酢酸エチルから再結晶化後、０．２ｇのＮ−メチル−Ｎ＝フェニル−２−＋２ −　［３−（３−４リフルオロメチルスルフアモイルフエニル）ウレイド］−Ｎ −フェニルアセトアミド）アセトアミドが得られる、融点２３２℃。

実施例１３４ 実施例７４に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．０ｇの エチル３−　［３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）フェニルチオアセテートおよび１ ．．９ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液を使用する。得られた粗生成物を ３０ｃｍ’のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液中に溶解する。この溶液を３Ｑｃｍ ’の酢酸エチルで洗浄し、濾過し、そして濾液をＩＮ水性塩酸溶液でｐＨ１に酸 性化する。不溶性生成物を５回２ｃｒｎ３の水で洗浄し、そして空気乾燥する。

こうして、０６５ｇの３−（３［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル メチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）フェニルチオ酢酸が得 られる、融点１８５℃。

エチル３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル） −Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイド）フェニルチオアセテートは、２ −　（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア セトアミドの調製について実施例７２に記載する方法に類似する方法で調製する ことができるが、出発物質として１．４４ｇの２−　［２−［（１−イミダゾリ ル）カルボキンアミド］−Ｎ−フェニルアセタミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ ルアセトアミドおよび１゜６ｇのエチル３−アミノフェニルチオアセテートを使 用する。得られた粗生成物を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇの シリカ（０，０６５〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メ チレン／酢酸エチル（９５１５容量）］により精製し、５０ｃｍ３の分画を集め る。分画１１〜１７を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。こうして、１．０ｇのエチル３−（３−［Ｎ−（Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルコラレイ ド）フェニルチオアセテートが得られる、融点１２０℃。

エチル３−アミノフェニルチオアセテートは、次の方法で調製することができる ・１６．７ｇのエチルブロモアセテートを２００Ｃｍ３のエタノール中の１２５ ｇの３−アミノチオフェノールの溶液に５分かけて添加する。この混合物を２０ ℃に近い温度において３時間撹拌し、次いで減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０ ℃において濃縮乾固する。得られた生成物を１００ｃｍ３の酢酸エチルおよび１ ００ｃｍ３のＩＮ水性水酸化ナトリウム溶液の混合物中に溶解する。有機相を分 離し、２回５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（ ２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。得られた生成物を直径５ ｃｍのカラムの中に含有される２５０ｇのソリ力（０，０６５〜０．　２００ｍ ｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・酢酸エチル／シクロヘキサン（７０／３０ 容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画１２〜１９を一緒にし 、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。こうして、エ チル３−アミノフェニルチオアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引 き続く合成において使用する。

本発明は、また、純粋な状態または組成物の形態の少なくとも１種の式（１）の 化合物またはこのタイプの化合物の塩から成る薬物に関し、この組成物において 式（Ｉ）の化合物は任意の他の製剤学的に適合性の、不活性または生理学的に活 性である生成物と組み合わされる。本発明による薬物は、経口的に、非経口的に または経直腸的に、あるいは局所的に投与することができる。

使用できる経口的投与のための固体の組成物は、錠剤、丸剤、粉末（ゼラチンカ プセル剤、サシニー）および顆粒である。これらの組成物において、本発明によ る活性生成物を１種または２種以上の不活性希釈剤、例えば、澱粉、セルロース 、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン雰囲気下に混合する。これら の組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、１種または２種以上の滑剤、例 えば、ステアリ酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング（コーティ ングした錠剤）またはグレーズを含有することができる。

使用できる経口的投与のための液状組成物は、不活性希釈剤、例えば、水、エタ ノール、植物油またはパラフィン油を含有する、製剤学的に許容されうる溶液、 懸濁液、乳濁液、ンロソブおよびエリキシルである。

これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤 、香味剤または安定剤を含有することができる。

非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸 濁液または乳濁液である。使用できる溶媒または賦形剤は、次の通りである：水 、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とくにオリーブ油 、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エステル、または池の有機溶媒 。これらの組成物は、また、アジュバント、とくに湿潤剤、等張化剤、乳化剤お よび分散剤を含有することができる。滅菌は、種々の方法において、例えば、滅 菌濾過によって、組成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、あるいは加 熱によって実施することができる。それらは、また、使用時に、注射可能な無菌 の媒質中に溶解できる、無菌の固体組成物の形態で調製することができる。

経直腸的投与のための組成物は、活性化合物の外に、賦形剤、例えば、カカオバ ター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する、座薬または 経直腸的カプセル剤である。

局所的適用のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、芽洗浄液、口洗 浄液、鼻の点滴剤またはエアゾール噴霧剤であることができる。

ヒトの治療において、本発明による生成物は、本発明による化合物は神経系およ び胃腸系におけるＣＣＫおよびガストリンに関連する疾患の処置および予防にお いてと（に有用である。こうして、これらの化合物は、精神病、不安の疾患、パ ーキンソン病、晩発性ジスキネジー、刺激性結腸症候群、急性膵臓炎、潰瘍およ び腸の運動の疾患および食道下部、結腸および腸のある種の腫瘍の処置および予 防のために、および食欲調節剤として使用することができる。

投与量は、所望の効果、処置の期間および使用する投与のモードに依存する。投 与量は、大人について経口的に投与して、一般に、領　０５ｇ〜Ｉｇ／日であり 、単一の投与量は１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。

一般に、医師は、年令、体重および処置すべき患者の他のすべての因子に依存し て適当な薬量学を決定するであろう。

次の実施例は、本発明による製剤学的組成物を例示する。

実施例Ａ ３０ｍｇの活性化合物および次の組成を有するカプセル剤を、慣用の技術により 調製するニ ー　（Ｅ）−２−＋２−（３−［３−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル ］ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトア ミド　５０ｍｇ −セルロース　１８ｍｇ −　ラクトース　５５ｍｇ −　コロイド状シリカ　１ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉　１０ｍｇ−タルク　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ 実施例Ｂ ５０ｍｇの活性化合物および次の組成を有する抗生物質を、慣用の技術により調 製するニ ー　２−　＋２−　［３−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ウレイド］−Ｎ− フェニルアセタミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド０ｍｇ −ラクトース　１０４ｍｇ −セルロース　４０ｍｇ −ボリビドン　１０ｍｇ −　ナトリウムカルボキンメチル澱粉　２２ｍｇ−タルク　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ −コロイド状シリカ　２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび二酸化チタン（７２／３． ５／２４．５）の混合物、２４０ｍｇの完全にコーティングされた１個の錠剤に ついて適量 実施例Ｃ ｌ０ｍｇの活性化合物および次の組成を有する注射可能な溶液を調製するニ ー　３−　＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド］−安息香酸０ｍｇ −安息鉱酸　８０ｍｇ −ベンジルアルコール　０．０６ｃｍ’−安息鉱酸ナトリウム　８０ｍｇ −９５％エタノール　０．４゜ｍ３ −　水酸化ナトリウム　２４ｍｇ −プロピレングリコール　１．６ｃｍ”−水　適量　４ｃｍ３ 要　約 式： 式中、 Ｒ１は水素原子またはアルキル、アルコキシカルボニルまたは非置換もしくは置 換のフェニル基であり、 Ｒ２は水素原子または非置換もしくは置換のアルキル基であり、Ｒ３はアルキル 、フェニルアルキル、インダニル、シクロアルキルアルキルまたは非置換もしく は置換のフェニル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒 素原子と一緒になって、複素環を形成し、そして Ｒ４は非置換もしくは置換のフェニル基、ナフチル、インドリルまたはキノリル 基またはフェニルアミノ基（ここでフェニル環は非置換もしくは置換である）で ある、 の化合物、それらの製造およびそれらを含有する薬物。

国際調査報告 １ｍｓ＋１−―−１ＡｐｐＨｃ＆　１６ｅ、ＰＣｒ／ｌ＋Ｒ９１１０００８フ国 際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ｒ１は水素原子またはアルキルまたはアルコキシカルボニル基またはフェニル基 （置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオ、ニトロおよびアミノ基から選択される１または２以上の置換基によ り置換されている）であり、Ｒ２は水素原子またはアルキル基（置換されていな いか、あるいはアルコキシカルボニル基により置換されている）であり、Ｒ３は アルキル、フェニルアルキル、インダニル、シクロアルキルアルキル、フェニル （置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオおよびジアルキルアミノ基から選択される１または２以上の置換基に より置換されている）またはキノリル基であるか、あるいは Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜９個の炭素 原子および１または２個以上の異種原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を有しかつ置換されてい ないか、あるいは１または２以上のアルキル、アルコキシカルぼニル、ジアルキ ルアミノ、フェニルまたはアルコキシ基により置換されている、飽和もしくは不 飽和の単環式または多環式の複素環を形成するか、あるいは複素環の炭素原子と 組み合わせて、４または５員を有しかつ１または２個以上の異種原子（Ｏ、Ｎ、 Ｓ）を有することができる単環式のスピロ環を形成し、 Ｒ４はフェニル基（置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびアルキル 、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１または２以上の置換基によ り置換されている）、ナフチル、インドリルまたはキノリル基またはフェニルア ミノ基（ここでフェニル環は置換されていないか、あるいはハロゲン原子および アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル 、シアノ、スルファモイル、トリフルオロメチルスルホンアミド、カルバモイル 、ベンゾイル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニルヒドロキシメチ ル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒド ロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５ −テトラゾリルアルキル、アルキルスルフィニル、モノヒドロキシアルキルまた はポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ− Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ′−ＣＯ ＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ａｌｋ′、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸおよび−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ基から選択される１または２以上の置換基により置換されている）であり、Ｘ は水素原子またはアルキル基であり、ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基であ り、そしてａｌｋ′はヒドロキシアルキレンまたはヒドロキシアルキル基であり 、ただしＲ１が水素原子であり、Ｒ２およびＲ３の各々がアルキル基であるか、 あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換さ れていないか、あるいはアルキル基により置換された１−ピロリジニル基であり 、そしてＲ４がナフチルまたはインドリル基またはフェニルアミノ基（ここでフ ェニル環は置換されていないか、あるいはアルキル、アルコキシ、ニトロ、ヒド ロキシルまたはアルキルチオ基によるか、あるいは１または２個のハロゲン原子 により置換されている）である化合物を除外し、ただしアシル基は２〜４個の炭 素原子を有し、アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基およびアルキル、アル キレンおよびアルコキシ部分は直鎖もしくは分枝鎖の中に１〜４個の炭素原子を 有し、そしてシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有する、の化合物、なら びにそれらが少なくとも１つの非対称中心を含有するとき、それらのラセミ体お よび対掌体、およびそれらの塩。 ２、Ｒ２をよびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ （置換されていないか、あるいは少なくとも１つのアルキル、アルコキシカルボ ニル、フェニルまたはジアルキルカルバモイル基により置換されている）、１− バーヒドロアゼビニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１，２ ，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、３，４−ジヒドロ −１，４−２Ｈ−ベンゾキサジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−１，４−２Ｈ −ベンゾチアジン−４−イル、Ｎ−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ− １−キノキサリニル、１−パーヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ −２−イソキノリル、８−アザビシクロ［４，５］デカン−８−イル、２−また は３−フェニル−１−ピロリジニル、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４， ５］デカン−８−イル、チオモルホリノ（置換されていないか、あるいは少なく とも１つのアルキル基により置換されている）または１−インドリニル環から選 択される複素環を形成する、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物。 ３、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はアルキル基であり、そしてＲ３はフェニル基 であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になっ て、少なくとも１つのアルキル基で置換されたピペリジノ基または少なくとも１ つのアルキル基で置換されたチオモルホリノ基を形成し、そしてＲ４はフェニル アミノ基であり、ここでフェニル環はヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ イミノアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、アルキル、アルキルチオ、モノヒドロキ シアルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨから選択される１または２以上の 置換基により置換されている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに それらが少なくとも１つの非対称中心を含有するとき、それらのラセミ体および 対掌体、およびそれらの塩。 ４、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が置換されていないか、 あるいはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ア シル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、５−テト ラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミドおよ び−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ基から選択される１または２以上の置換基により置換さ れている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物を調製するにあたり、式：▲数 式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲１記載の意味を有する、のアミノ誘導体を、 式： ＯＣＮ−Ｒ５　（ＩＩＩ） 式中、 Ｒ５はフェニル基であり、前記フェニル基は置換されていないか、あるいはハロ ゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ 、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル、５ −テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミドおよび−ａｌｋ− Ｏ−ａｌｋ基から選択される１または２以上の置換基により置換されている、の イソシアネートと反応させ、次いで生成物を単離し、そして、必要に応じて、塩 に転化する、ことを特徴とする方法。 ５、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、こごでフェニル環が置換されていないか、 あるいはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ア シル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、５−テト ラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミドおよ び−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ基から選択される１または２以上の置換基により置換さ れている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物を輿製するにあたり、式：▲数 式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲１記載の意味を有する、のアミンを、式： ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４（ＸＶ）式中、 Ｒ１は上に定義した通りである、 の酸と反応させ、次いで生成物を単離し、そして、必要に応じて、塩に転化する 、ことを特徴とする方法。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲１記載の意味を有する、の誘導体を、式： Ｈ２Ｎ−Ｒ７（ＸＶＩＩ） 式中、 Ｒ７はフェニル基であり、前記フェニル基は置換されていないか、あるいはハロ ゲン原子およびアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、 アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、トリフルオロメチルスルホンアミド 、カルバモイル、ベンゾイル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、フェニル ヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノ アルキル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、アルキルスルフィニ ル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、モノヒドロキ シアルキルまたはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌ ｋ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ａｌｋ′−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ′、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸおよび−Ｓ− ａｌｋ−ＣＯＯＸ基から選択される１または２以上の置換基により置換されてい る、のアミンと反応させ、次いで生成物を単離し、そして、必要に応じて、塩に 転化する、ことを特徴とする、Ｒ４が非置換もしくは置換のフェニルアミノ基で ある、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。７、Ｒ４がフェニ ルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのカルボキシル、−ａｌ ｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ′−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ −ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨまたは−Ｓ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＨ基により置換されている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物を 調製するにあたり、対応するエステルを加水分解し、生成物を単離しそして、必 要に応じて、塩に転化する、ことを特徴とする方法。 ８、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのアミ ノ基により置換されており、ただしＲ１が少なくとも１つのニトロ基により置換 されたフェニル基である化合物を除外する、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合 物を調製するにあたり、対応するニトロ誘導体を還元し、生成物を単離しそして 、必要に応じて、塩に転化する、ことを特徴とする方法。 ９、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのフェ ニルヒドロキシメチル基により置換されている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の 化合物を調製するにあたり、対応するベンゾイル誘導体を還元し、生成物を単離 しそして、必要に応じて、塩に転化する、ことを特徴とする方法。 １０、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのア シル基により置換されている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物を置要製す るにあたり、対応するヒドロキシアルキル化合物を酸化し、生成物を単離しそし て、必要に応じて、塩に転化する、ことを特徴とする方法。 １１、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのヒ ドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボ ニルまたはアルコキシアミノカルボニルまたは−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ基に より置換されており、ここでＸがアルキル基である、請求の範囲１記載の式（Ｉ ）の化合物を調製するにあたり、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニ ル環が少なくとも１つのアシル、ホルミルまたはアルコキシカルボニルまたは− ＣＯ−ＣＯＯＸ基により置換されており、ここでＸがアルキル基である、対応す る誘導体を、式： Ｈ２Ｎ−ＯＲ８（ＸＶＩＩＩ） 式中、 Ｒ８は水素原子またはアルキル基である、の誘導体と反応させ、生成物を単離し そして、必要に応じて、塩に転化する、ことを特徴とする方法。 １２、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのア ルキルスルフィニル基により置換されている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化 合物を調製するにあたり、対応するアルキルチオ誘導体を酸化し、生成物を単離 しそして、必要に応じて、塩に転化する、ことを特徴とする方法。 １３、Ｒ、がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つの− ａｌｋ−ＣＯ−ａｌｋ基により置換されている、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の 化合物を調製するにあたり、アシルクロライドを対応するヒドロキシアルキル化 合物と反応させ、生成物を単離しそして、必要に応じて、塩に転化する、ことを 特徴とする方法。 １４、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環が少なくとも１つのト リフルオロメチルスルホンアミド基により置換されている、請求の範囲１記載の 式（Ｉ）の化合物を調製するにあたり、Ｒ４がフェニルアミノ基であり、ここで フェニル環が少なくとも１つのアミノ基により置換されている対応する化合物を トリフルオロメタンスルホン酸無水物と応させ、生成物を単離しそして、必要に 応じて、塩に転化する、ことを特徴とする方法。 １５、Ｒ４が非置換もしくは置換のフェニル基またはナフチル、インドリルまた はキノリル基である、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物を調製するにあたり 、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲１記載の意味を有する、の誘導体を、式： ＨＯＯＣ−Ｒ４（ＸＩＸ） 式中、 Ｒ４は上に定義した通りである、 の誘導体と応させ、生成物を単離しそして、必要に応じて、塩に転化する、こと を特徴とする方法。 １６、活性成分として、請求の範囲１記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物 を含有することを特徴とする薬物。 １７、活性成分として、請求の範囲２または３記載の少なくとも１種の式（Ｉ） の化合物を含有することを特徴とする薬物。 １８、神経系および胃腸系におけるＣＣＫおよびガストリンに関連する疾患を処 置または予防するための請求の範囲１６および１７記載の薬物。