JP2001524962A - 慢性気管支炎の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 慢性気管支炎の治療を必要としている哺乳動物に治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することによって慢性気管支炎を治療する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 慢性気管支炎の治療方法 発明の分野 本発明は、慢性気管支炎を治療するための１Ｈ−インドール−３−グリオキシ ルアミド化合物の使用に関する。 発明の背景 呼吸器疾患は、ますます重要になっている疾患の範疇である。該疾患の発病率 は、世界の工業化および大気汚染の増加とともに着実に増加することが予想され る。関連する呼吸疾患に慢性気管支炎がある。 ヒトでは、下気道通道系（the lower conductive airway system）は気管（tr achea）から始まり、一連の逆「Ｙ」字型空気通道路（air conductive passages ）へ分かれる。ヒトの下気道系の部分は二本の幹気管支(the two stem bronchi) 、小気管支および細気管支からなる。気管を出発枝とみなすと、気管支は１から ３段階に分岐し、細気管支は４から１６段階に分岐している。これらの気管分岐 が慢性気管支炎の部位である。 慢性気管支炎は、喀痰を伴う咳を引き起こすのに十分な過剰の気管気管支の粘 液産生と関連する症状である。慢性気管支炎において解剖学的変化を経験する主 要構造は気道である。気管支壁は血管拡張、鬱血および粘膜浮腫によって狭めら れる。さらに、慢性気管支炎は粘液産生腺の過形成および肥大に関連する。顕著 な気管支炎にかかった患者は、咳および痰産生の病歴と共に、過体重およびチア ノーゼになることがよくある。 タバコの喫煙は慢性気管支炎と高い相関性がある。過剰の粘液産生および慢性 の咳は、しばしば「喫煙者の咳」と称される慢性気管支炎の顕著な症状である。 小気管まわりの炎症は呼吸細気管支炎として知られ、通常、タバコ喫煙者の肺に 生じる最も初期の変化の１つである。 慢性気管支炎は気管支喘息と容易に区別できる。喘息では、気管支壁および細 気管支壁の平滑筋組織が収縮し、気管の閉塞および気管妨害の増加を引き起こす 。 喘息は一時的な疾患である。喘息発作の間、肺の小気管を囲む平滑筋が特定の刺 激に応答して収縮する。喘息の症状は呼吸困難、咳およびウィージング（笛音、 wheezing）からなることが多い。 改良された治療剤を用いることによって慢性気管支炎を治療する新規方法の開 発に対する大きい要求が依然として存在している。 発明の要旨 １Ｈ−インドール−３−グリオキシアミド化合物が、哺乳動物における気管支 炎の治療および予防に有用であることが発見された。 本発明の方法は、慢性気管支炎を患っているヒトに、治療有効量の１Ｈ−イン ドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することを特徴とする。 本発明の方法は、慢性気管支炎を患っているヒトに、治療有効量の式ＩＩ： ［式中、Ｘ、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は以下に定義のとおりで ある］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することを 特徴とする。 また、本発明は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化 合物を投与することによって、慢性気管支炎を患っているヒトにおける気管気管 支粘液の過剰産生の発生を減少させる方法でもある。 また、本発明は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化 合物を投与することによって、ヒトの下気道通道系(lower airway conductive s ystem)における炎症の発生を減少させる方法でもある。 また、本発明は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化 合物を投与することによって、ヒトにおける「喫煙者のせき」を治療する方法で もある。 発明の詳細な説明 定義： 本明細書中で用いる用語「気管支炎」には、急性気管支炎、慢性気管支炎、急 性細気管支炎および慢性細気管支炎が含まれる。慢性気管支炎は、本発明の方法 によって治療される主要な疾患症状である。 用語「治療有効量」とは、それを必要としているヒトの気管支炎の特徴的症状 を有意に緩和するのに十分な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物 の量である。 用語「哺乳動物」にはヒトが含まれる。 用語「非経口」は、消化管を介さず、他の経路、例えば皮下、筋肉内、眼窩内 、包内、脊髄内、胸骨内または静脈内経路によることを意味する。 用語「活性化合物」は、本発明の方法で用いる１Ｈ−インドール−３−グリオ キシルアミド化合物を意味する。 処置法： １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与して、存在する気管 支炎症状を治療し、該症状の影響を軽減することによって、ヒトの気管支炎を治 療的に処置することができる。また、例えばその職業、生活様式あるいは刺激へ の暴露が既存の気管支炎の症状を悪化させることが予測されるような患者におい て、気管支炎の症状の悪化を予測して、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア ミド化合物を投与し、ヒトの気管支炎の処置を予防的に行うこともできる。 一般に、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を哺 乳動物、例えばヒトが受取るように投与する。治療有効量は慣用的に、個々の患 者について、用量を増加させながら活性化合物を投与し、該患者に対する効果、 例えば咳および粘液産生の減少、肺活量測定などを観察することによって決定さ れる。一般に、ヒトにおいて、１０から３０００ナノグラム／ｍＬ、好ましくは １００から８００ナノグラム／ｍＬの範囲の１Ｈ−インドール−３−グリオキシ ルアミド化合物の血液レベル濃度を達成するような方法および用量で本化合物を 投与しなければならない。 投与方法 任意の慣用方法によって、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物 を投与することができる。活性成分である１Ｈ−インドール−３−グリオキシル アミド化合物を、カプセル剤、錠剤および粉末剤のような固形投与剤型、または エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤のような液状投与剤型で経口投与するこ とができる。また、これを非経口、皮下、静脈内、筋肉内に；吸入（例えば鼻腔 スプレー−粉末または液滴）によって、あるいは軟膏、クリームまたはローショ ンとして局所的に、経皮パッチとして皮膚に；あるいは坐剤として経直腸で投与 することもできる。 一般に、純粋な化合物ではなく、製剤として本化合物を投与する。１Ｈ−イン ドール−３−グリオキシルアミド化合物を含む製剤およびその製造方法は、引用 によりその開示内容が本明細書中に包含される欧州特許出願第９５３０２１６６ ．４号（ＥＰＯ公報第０ ６７５ １１０号）および米国特許第５，６５４，３２ ６号に記載されている。 適当な製剤の例は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド 化合物を製薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む製剤、選択された具 体的な投与経路に適合する組成物である。用語「製薬的に許容される」とは、製 剤中、担体、希釈剤または賦形剤が１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド 化合物と混合しても化学反応を起こさず、治療される患者に有害でないものでな ければならないことを意味する。製剤中、０．１から９９．９重量パーセントの １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を用いることができる。 好ましくは、医薬製剤を単位投与剤型にする。単位投与剤型は、カプセル剤ま たは錠剤単独か、あるいは適当な数のカプセル剤または錠剤とすることができる 。関与する具体的な処置に応じて、単位投与量の組成物中の活性成分の量を約０ ．１から約１０００ミリグラムの範囲で変更あるいは調節することができる。 医薬製剤には、当分野に既知の任意の適当な担体を用いることができる。この ような製剤中、担体は固形物、液状物または固形物および液状物の混合物であっ てよい。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠崩壊剤お よびカプセル化物質としても作用する１つまたはそれ以上の物質であってよい。 経口投与用の錠剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン 酸カルシウムのような適当な賦形剤を、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン 酸のような崩壊剤および／またはゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤お よびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤とと もに含ませてもよい。錠剤では、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化 合物を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形およびサイズ に圧縮成形する。好ましくは粉末剤および錠剤は、約１から約９９重量％の１Ｈ −インドール−３−グリオキシルアミド化合物を含有する。 滅菌液状形態の製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含 まれる。製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、塩水、デキストロース溶液、 滅菌有機溶媒またはこれらの混合物に活性成分を溶解あるいは懸濁することがで きる。 引用によりその開示内容が本明細書中に包含される米国特許第５，２９６，２ ２２号および第５，２７１，９４０号に記載のように、経皮パッチのような適用 のし方によって、皮膚を通して投与される、本発明の化合物を含む医薬製剤を用 いて本発明の方法を実施することができる。式ＩＩで示される本化合物の脂肪親 和性プロドラッグ誘導体は、経皮吸収投与系およびデリバリー系に特に適してい る。 方法の一般的側面： 本発明の化合物は、医薬的に配合禁忌でない他の治療物質または予防物質およ び／または薬剤（すなわち、気管支炎の治療に有用な他の薬剤）と同時に投与す ることができることは当業者には明らかであろう。慢性気管支炎に対する他の薬 剤の例には、メチルキサンチン(例えば、テオフィリンのエチレンジアミン塩)、 強いベータ₂−アドレナリン作動刺激性を有する交感神経興奮剤および抗コリン 作動薬がある。 急性気管支炎または慢性気管支炎の患者に対して、治療法は何日も、何月も、 あるいは何年にも及ぶかもしれない。患者の便利さと忍耐のためには、経口投与 が好ましい。経口投与する場合、約０．０１から２５ｍｇ／体重ｋｇ、より好ま しくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲の各用量を１日当たり１か ら４回経口投与する。 患者の苦痛を迅速に緩和することが必要とされる場合には、しばしば非経口投 与（特に静脈内投与）が好ましい。１日を通して連続的に、あるいは断続的に０ ．０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の非経口投与量を投与してもよい。非経 口投与では、生理的食塩水ビヒクル(例えば、０．９％の規定食塩水、０．４５ ％の規定食塩水など)、デキストロースビヒクル（例えば、５％デキストロース 水溶液）または食塩水およびデキストロースビヒクルの混合物（５％デキストロ ース中の０．９％の規定食塩水）中の本化合物を投与してもよい。また、吸入治 療は、単独あるいは他の投与経路を補助するものとして有用である。吸入治療で は、粘液産生を減少させ、ならびに／あるいは急性または慢性気管支炎の臨床的 症状を消散させるのに必要な用量を容易に決定でき、用いることができる。 もちろん、本発明にしたがって、治療効果または予防効果を得るために投与さ れる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の具体的な投与量は、例 えば投与される化合物、投与経路、患者の体格および年齢、慢性気管支炎の重篤 度および処置される症状を含む、患者を取り巻く具体的な状況によって決定され る。 気管支炎の治療方法に用いられる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド 化合物： 慢性気管支炎の発生に関して患者を治療する方法または予防する方法は、治療 有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物を投与することを特 徴とする。本明細書中に教示する慢性気管支炎の治療方法および予防方法の実施 に適当な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は、引用によりその 開示内容が本明細書中に包含される欧州特許出願第９５３０２１６６．４号（Ｅ ＰＯ公報第０ ６７５ １１０号）および米国特許第５，６５４，３２６号に記載 されている。 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の定義： 用語「酸リンカー」は、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物中 の二価の連結基を表し、−(Ｌ_a)−と記す。この酸リンカー基は、以下の一般的 関係で、インドール核の第４位または第５位を酸性基に連結する機能を有する： 用語「酸リンカー長」は、インドール核の第４位または第５位を酸性基と連結 する連結基：−(Ｌ_a)−の最短の鎖の原子（水素を除く）の数を表す。 本発明の方法で用いる化合物は、一般式(ＩＩ)： ［式中、Ｘはそれぞれ、独立して酸素または硫黄であり； Ｒ₁₁は(ａ)、（ｂ）および（ｃ）からなる群から選択され； (ここに（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキ ニル；または シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビ シクロヘプタジエニル、トルリル(tolulyl)、キシレニル、インデニル、スチル ベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル 、アセナフチレニルおよびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリルおよび式 (ｂｂ)： （式中、ｎは１から８である） で示される関連するビベンジリル同族体からなる群から選択される炭素環式基で あり；あるいは、 （ｂ）は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇ −Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール(alkaryl)、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル キル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニ ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキ シ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ア ルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルア ミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシ アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、アミノ、アミジ ノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂ Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジ ド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシ アミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボ ニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（式中、ｎは１から８である）からなる群から選 択される１つまたはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換されて いる（ａ）のメンバーであり；あるいは、 （ｃ）は基：−(Ｌ₁)−Ｒ₈₁（式中、−(Ｌ₁)−は式： （式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシお よびハロから独立して選択され； ｐは１から５であり、 ｚは単結合、−(ＣＨ₂)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)−、−ＮＨ−ま たは−Ｓ−である） で示される二価の連結基であり；ならびに、 Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）から選択される基である） である)； Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₂アルキル)または−Ｓ−(Ｃ₁−Ｃ₂アルキル)で あり； Ｒ₁₄は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌ_a)−(酸性基)（ここに、酸リン カー：−(Ｌ_a)−は２または３原子長の酸リンカーであり、式： （式中、Ｑは−(ＣＨ₂)−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択 され；Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、ヒドロキシおよびハロから独立し て選択される） で示され；ならびに、 酸性基は −５−テトラゾリル、 −ＳＯ₃Ｈ、 （式中、ｎは１から８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、な らびにＲ₉₉は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである） から選択される） から選択され； Ｒ₁₅は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌ_a)−(酸性基)（ここに、酸リン カー：−(Ｌ_a)−は３から８原子長の酸リンカーであり、酸リンカー基：−(Ｌ_a) −は式： （式中、ｒは１から７であり、ｓは０または１であり、Ｑは−(ＣＨ₂)−、−Ｏ −、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択され；ならびにＲ₈₄およびＲ₈₅は それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから独立して選 択される） で示され；ならびに、 酸性基は −５−テトラゾリル、 −ＳＯ₃Ｈ、 （式中、ｎは１から８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、な らびにＲ₉₉は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである） から選択される） から選択され； ただし、Ｒ₁₄またはＲ₁₅の少なくとも一方は基：−(Ｌ_a)−(酸性基)でなけれ ばならず； Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシ レニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシア ルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルア ミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボ ニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ− (Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、 アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、− (ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニ ジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキ シ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセター ル、チオカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（式中、ｎは１から８である）か らなる群から選択される非妨害性置換分から独立して選択される］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッ グ誘導体である。 本発明の方法に好ましいクラスの化合物は、Ｘがいずれも酸素であり、Ｒ₁₄ま たはＲ₁₅の一方のみが−(Ｌａ)−(酸性基)であり、酸性基がカルボキシルである 式（ＩＩ）で示される化合物である。 本発明の方法に用いるのにより好ましい化合物は、式(Ｉ)： ［式中、Ｘは共に酸素であり； Ｒ₁は （式中、Ｒ₁₀は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選択される基であ り、ならびにｔは０から５である） からなる群から選択され； Ｒ₂はハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から 選択され； Ｒ₄およびＲ₅は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌ_a)−(酸性基)（ここに 、−(Ｌ_a)−は酸リンカーである）から独立して選択され； ただし、Ｒ₄についての酸リンカー基：−(Ｌ_a)−はからなる群から選択され； ただし、Ｒ₅についての酸リンカー：−(Ｌ_a)−は （式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ およびハロから独立して選択される） からなる群から選択され； ただし、Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも一方は基：−(Ｌ_a)−(酸性基)でなければ ならず、Ｒ₄またはＲ₅の基：−(Ｌ_a)−(酸性基)の（酸性基）は−ＣＯ₂Ｈ、−Ｓ Ｏ₃Ｈまたは−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)₂から選択され； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ、水素および非妨害性置換分から独立して選択され、 ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される： Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アル アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロ アルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコ キシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アル キルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシア ミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスル フィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハ ロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、 −Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベンジ ルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ)、−ＣＨＯ、アミ ノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(Ｃ Ｈ₂)_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ 、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、 ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、 チオカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル(式中、ｎは１から８である)］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドまたは製薬的に許容され るその塩またはエステルプロドラッグ誘導体である。 本発明の方法に有用である具体的な好ましい１Ｈ−インドール−３−グリオキ シルアミド化合物およびそのすべての製薬的に許容される塩、溶媒和物およびプ ロドラッグ誘導体には以下のものが含まれる： （Ａ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキオエチル)−２−メチル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロピオン酸 、 （Ｃ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキオエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｄ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｅ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｆ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロ ロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 、 （Ｇ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［４（−フルオロ フェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 、 （Ｈ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−［（ １−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｉ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｊ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［(３−クロロフ ェニル)メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｋ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｌ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ キシ］酢酸、 （Ｍ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル− １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｎ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ ル］オキシ］酢酸、 （Ｏ）４−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］酪酸、 （Ｐ）（Ａ）から（Ｐ）の任意の組み合わせの混合物。 本発明の方法の実施に好ましい具体的な１Ｈ−インドール−３−グリオキシル アミド化合物は以下のものである： （ＡＡ）（（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビ フェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキ シ）酢酸イソプロピルエステル； （ＢＢ）（（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビ フェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキ シ）酢酸モルホリニルエチルエステル；ならびに、 （ＣＣ）（（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビ フェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキ シ）酢酸Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル。 本発明の方法の実施に最も好ましいのは、式： で示される群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドである 。 式(Ｉ)、(ＩＩ)で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物 、（Ａ）から(Ｐ)、（ＡＡ）から（ＣＣ）で明示した化合物、および化合物(Ｖ ａ)、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシル アミド化合物の塩およびプロドラッグは、本発明の方法に特に有用である。 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物が酸性または塩基性の官能 基を有する場合、親化合物よりも水に溶けやすく、生理的に適当な種々の塩を形 成させることができる。代表的な製薬的に許容される塩には、リチウム塩、ナト リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などの アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が含まれるがこれらに限定されない。 ナトリウム塩が好ましい。遊離の酸化合物から、溶液中の酸化合物を塩基（例え ば、ナトリウム塩を製造するためのＮａＯＨ）と反応させるか、あるいは酸化合 物をイオン交換樹脂に暴露することによって都合よく塩を製造できる。 本発明の方法で用いられる比較的無毒な１Ｈ−インドール−３−グリオキシル アミド化合物の無機塩基および有機塩基付加塩、例えばアンモニウム、第四アン モニウム、および本発明の化合物と塩を形成させるのに十分な塩基性を有する窒 素を含む塩基から誘導されるアミンカチオンの塩は製薬的に許容される塩の定義 に含まれる(例えば、S．M．Berge，et al.，"Pharmaceutical Salts,"J．Phar． Sci.，66:1-19（1977）参照)。さらに１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミ ド化合物に存在する塩基性基（群）を適当な有機または無機の酸と反応させ、酢 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、 ホウ酸塩、ブロミド、カムシラート(camsylate)、炭酸塩、クロライド、クラブ ラン酸塩、クエン酸塩、クロライド、エデト酸塩、エジシラート(edisylate)、 エストラート(estolate)、エシラート(esylate)、フルオライド、フマル酸塩、 グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアル サニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート(hexylresorcinate)、ブロミド、クロライ ド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビ オネート(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート(malseate) 、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、 ムチン酸塩(mucate)、ナプシラート(napsylate)、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸 塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリ チル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩 、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉 草酸塩のような塩を形成させることもできる。 ある１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は１つまたはそれ以上 のキラル中心を有し、それゆえ光学活性形態で存在し得る。同様に、ラセミ混合 物ならびにシス異性体およびトランス異性体の混合物を含むＲ−異性体およびＳ −異性体およびその混合物を本発明の方法で使用することも考慮されている。 プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有する１Ｈ−インドー ル−３−グリオキシルアミド化合物の誘導体であり、加溶媒分解により、あるい は生理条件下で、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる。１Ｈ−イン ドール−３−グリオキシルアミド化合物の誘導体は、その酸誘導体形態および塩 基誘導体形態両方において活性を有するが、酸誘導体形態の方が、哺乳動物生物 内での可溶性、組織適合性または徐放性についての利点を有することが多い(Bun dgard，H.，Design of Prodrugs，pp．7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985) 。プロドラッグには当業者に周知の酸誘導体、例えば親酸性化合物を適当なアル コールと反応させることによって製造されるエステル、または親酸化合物を適当 なアミンと反応させることによって製造されるアミドが含まれる。本発明の化合 物の酸性基（例えばカルボキシル）から誘導される単純脂肪族または芳香族エス テル（例えばメチルエステルまたはエチルエステル）は好ましいプロドラッグで ある。 適当な単純エステルプロドラッグは式： ［式中、ＲはＣ₁−Ｃ₅アルキルである］ で示されるものである。 二重エステルタイプのプロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステ ルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが 望ましいケースもある。 慢性気管支炎の治療方法に用いられる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア ミド化合物は、欧州特許出願第９５３０２１６６．４号、公報第０ ６７５ １１ ０号（１９９５年１０月４日公開）に記載のように合成することができる。また 、このような合成方法には化学文献に記載されている周知の方法および以下の製 造反応式に示す手法が含まれる： 製造反応式製造反応式の説明： 酸素原子を介し４位が酸性官能基で置換されているグリオキシルアミドは反応 式１に略述した反応を用いて得る(１から５の変換については、引用によりその 開示内容が本明細書中に包含される文献Robin D．Clark，Joseph M．Muchowski ， Lawrence E．Fisher，Lee A．Flippin，David B．Repke，Michel Souchet，Synt hesis，1991，871-878参照)。Ｐｄ／Ｃを触媒として用い、オルト−ニトロトル エン１を２−メチルアニリン２に容易に還元する。還元は、エタノールまたはテ トラヒドロフラン（ＴＨＦ）または両者の混合物中、低圧の水素を用いて行うこ とができる。ＴＨＦ中、このアニリン２をジ−tert−ブチルジカルボネートとと もに還流温度で加熱し、好収率でＮ−tert−ブチルカルボニル誘導体３に変換す る。sec−ブチルリチウムを用い、ＴＨＦ中、−４０℃から−２０℃で化合物３ のニアニオンのニリチウム塩を製造し、適当な置換Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルア ルカンアミドと反応させる。この生成物４をヘキサンから結晶化し、精製するこ とができ、あるいはメチレンクロライド中のトリフルオロ酢酸と直接反応させて 、１，３−非置換インドール５を得ることができる。ジメチルホルムアミド中、 この１，３−非置換インドール５を室温（２０−２５℃）で０．５−１．０時間 、水素化ナトリウムと反応させる。得られた化合物５のナトリウム塩を当量のア リールメチルハライドで処理し、混合物を０−１００℃の範囲の温度、通常は室 温で、４−３６時間攪拌して、１−アリールメチルインドール６を得る。メチレ ンクロライド中、このインドール６を三臭化ホウ素とともに約５時間攪拌し、Ｏ −脱メチル化する(引用によりその開示内容が本明細書中に包含されるTsung-Yin g Shem and Charles A Winter，Adv．Drug Res.，1977，12，176参照)。化合物 ５から６の変換に関して記載の条件と類似の反応条件下、ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）中、塩基として水素化ナトリウムを用い、４−ヒドロキシインドール ７をアルファブロモアルカン酸エステルでアルキル化する。メチレンクロライド 中、α−［(インドール−４−イル)オキシ］アルカン酸エステル８をオキサリル クロライドと反応させ、化合物９を得、これを精製せずに、アンモニアと直接反 応させ、グリオキサミド（glyoxamide）１０を得る。ＭｅＯＨ中の１Ｎ水酸化ナ トリウムを用いて、この生成物を加水分解する。最終グリオキサミド１１を遊離 のカルボン酸として、あるいはそのナトリウム塩として、あるいは両者の形態で 単離する。 実施例１ 本実施例１は、本発明の方法の実施に有用な［［３−(２−アミノ−１，２− ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４ −イル］オキシ］酢酸（ならびにそのナトリウム塩およびメチルエステル）の製 造を例示する。 以下の式で示される化合物である［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエ チル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オ キシ］酢酸の製造： パートＡ ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造 乾燥氷−エタノール浴で温度を−４０℃以下に維持したＴＨＦ２５０ｍＬ中の Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（２１．３ ｇ、０．０９mol）に、１．３Ｍ sec−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液１ ４０ｍＬ（０．１８mol）をゆっくり加えた。この浴を除いて温度を０℃にまで 上げ、次いで浴を戻した。温度を−６０℃にまで冷却した後、等容量のＴＨＦ中 のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド１８．５ｇ（０．１８mol）を滴加 した。この反応混合物を５分間攪拌し、冷却浴を除去し、さらに１８時間攪拌し た。次いでこれをエーテル３００ｍＬおよび０．５ＮＨＣｌ ４００ｍＬの混合 液に注いだ。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減 圧下で濃縮し、粗製の１−［２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メト キシフェニル］−２−ブタノン２５．５ｇを得た。この物質をメチレンクロライ ド２５０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５０ｍＬ中に溶解し、総計１７時間攪拌し た。この混合物を減圧下で濃縮し、残りの油状物に酢酸エチルおよび水を加えた 。 酢酸エチルを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残 留物を３回、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ンで溶出させ、２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール１３．９ｇを得た 。 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯとして）： 計算値： Ｃ，７５．４０； Ｈ，７．４８； Ｎ，７．９９ 実測値： Ｃ，７４．４１； Ｈ，７．６４； Ｎ，７．９７パートＢ ２−エチル−４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インド− ルの製造 ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．２ｇ、２４mmol）をＤＭ Ｆ３０ｍＬに溶解し、６０％ＮａＨ／鉱油９６０ｍｇ（２４mmol）を加えた。１ ．５時間後、ベンジルブロミド２．９ｍＬ（２４mmol）を加えた。４時間後、混 合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルをまとめ、ブライン で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロ マトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、２−エチル− ４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール３．１ｇ（収率４９％ ）を得た。パートＣ ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インド ールの製造 実施例１、パートＤで用いる方法により、２−エチル−４−メトキシ−１−( フェニルメチル)−１Ｈ−インドール３．１ｇ（１１．７mmol）を１Ｍ ＢＢｒ₃ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂４８．６ｍＬで処理して脱メチル化し、得られた物質をシリカゲル クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）にかけ、２−エチル −４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール１．５８ｇ（収率 ５４％）を得た。融点８６−９０℃。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯとして）： 計算値： Ｃ，８１．２４； Ｈ，６．８２； Ｎ，５．５７ 実測値： Ｃ，８１．０８； Ｈ，６．９２； Ｎ，５．４１パートＤ ［［２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イ ル］オキシ］酢酸メチルエステルの製造 実施例１、パートＥに記載の手法を用い、２−エチル−４−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（１．５６ｇ、６．２mmol）を６０％Ｎ ａＨ／鉱油２４８ｍｇ(６．２mmol)、次いでメチルブロモアセテート０．６ｍＬ （６．２mmol）で処理した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出のシリカゲルク ロマトグラフィーによって生成物を精製し、［［２−エチル−１−(フェニルメ チル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル１．３７ｇ （６９％収率）を得た。８９−９２℃。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７４．２８； Ｈ，６．５５； Ｎ，４．３３ 実測値： Ｃ，７４．０３； Ｈ，６．４９； Ｎ，４．６０パートＥ ［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル の製造 実施例１、パートＦの手法を用い、［［２−エチル−１−(フェニルメチル)− １Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル１．３６ｇ（４．２ mmol）をまずオキサリルクロライド０．４ｍＬ(４．２mmol)、次いで過剰のアン モニアと反応させ、白色固形物を得た。これを酢酸エチルとともに攪拌し、不溶 性物質を分離し、乾燥し、［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２ −エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物１．３７ｇを得た。この混合物 の融点は１７２−１８７℃であった。パートＦ ［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造 ［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニ ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル７８８ ｍｇ(２mmol)、１ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬおよびＭｅＯＨ３０ｍＬの混合物を加熱 し、還流温度で０．５時間維持し、室温で０．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した 。残留物を酢酸エチルおよび水に取り、水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２− ３にまで酸性化した。沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、［［３−(２−ア ミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ− イ ンドール−４−イル］オキシ］酢酸５５９ｍｇ(７４％収率)を得た。融点２３０ −２３４℃。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として）： 計算値： Ｃ，６５．９６； Ｈ，５．８０； Ｎ，７．３３ 実測値： Ｃ，６６．９５； Ｈ，５．５５； Ｎ，６．９９本発明の実施に有用な選択されたプロドラッグ１Ｈ−インドール−３−グリオキ シルアミド化合物の合成 （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニ ル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢 酸イソプロピルエステル（上記式Ｉの化合物）の合成には、出発物質として（（ ３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル)−３ −イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸また はその塩（上記式ＩＩの化合物）を用いる。この出発物質は、引用によりその開 示内容が本明細書中に包含される米国特許第５，６５４，３２６号の実施例４の 反応式または方法によって製造することができる。欧州特許出願第９５３０２１ ６６．４号、公報第０ ６７５ １１０号（１９９５年１０月４日公開）に類似の 方法が示されている。また、周知の他の方法および化学文献に記載されている他 の方法を用いて、出発物質を製造してもよい。出発物質の合成に有用な手法を以 下に記載の実施例１Ａに示す： 実施例１Ａ （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニ ル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢 酸の製造方法 パートＡ １−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−４ −メトキシ−１Ｈ−インドールの製造 ４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール８０５ｍｇ（５mmol）をＤＭＦ １５ｍＬ中の（ＤＭＦを加える前にヘキサンで洗浄した）６０％ＮａＨ／鉱油２ ００ｍｇ（５mmol）と反応させ、０．５時間攪拌した後、３−(クロロメチル)ビ フェニル１．０ｇ（５mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、 水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、１−((１，１'−ビフェニ ル)−３−イルメチル)−２−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール１．２５ ｇ（７６％収率）を得た。融点１２７−１３１℃。 パートＢ １−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−４− ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの製造 １−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−４−メトキシ −１Ｈ−インドール１２５ｍｇ（３．８mmol）の溶液を１Ｍ ＢＢｒ₃／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂１５ｍＬで処理してＯ−脱メチル化した。反応混合物を室温で５時間攪拌し 、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーし、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、１−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチ ル)−２−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール１０３０ｍｇ（８７％収 率）を得た。 パートＣ （（１−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル −１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステルの製造 １−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−４−ヒドロキシ−２−メチ ル−１Ｈ−インドール（１０３０ｍｇ、３．３mmol）をメチルブロモアセテート ０．３１ｍＬ（３．３mmol）およびＤＭＦ中の６０％ＮａＨ／鉱油１３２ｍｇ（ ３．３mmol）で処理してアルキル化し、約１７時間攪拌を維持した。この混合物 を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出の シリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物を精製し、（（１−((１，１' −ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル） オキシ）酢酸メチルエステル１０００ｍｇ（７９％収率）を得た；融点９９−１ ０２℃。 パートＤ （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'− ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オ キシ）酢酸メチルエステルの製造 メチレンクロライド１５ｍＬ中の（（１−((１，１'−ビフェニル)−３−イル メチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエス テル１０００ｍｇ（２．６mmol）にオキサリルクロライド（０．２３ｍＬ、２． ６mmol）を加え、混合物を室温で１．３時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃 縮し、残留物をメチレンクロライド１５ｍＬに溶解し、アンモニアを０．２５時 間バブル（bubble）し、０．２５時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ 水とともに攪拌し、不溶物質をろ過し、（（３−(２−アミノ−１，２−ジオキ ソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ −インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステル３００ｍｇを得た。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出させ、生成物をさ らに６７１ｍｇ得た。融点１７５−１７９℃。生成物の総計の収率は８２％であ った。 パートＥ （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'− ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オ キシ）酢酸の製造 （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニ ル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢 酸メチルエステル９５６ｍｇ（２．１mmol）の混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ１０ｍ ＬおよびＭｅＯＨ２０ｍＬ中、還流温度で加水分解し、（（３−(２−アミノ− １，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２ −メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸ナトリウム塩４０３ｍｇ （４１％収率）を得る。融点２６５℃以上。 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅Ｎａとして）： 計算値： Ｃ，６７．２４； Ｈ，４．５６； Ｎ，６．０３ 実測値： Ｃ，６７．２０； Ｈ，４．５８； Ｎ，６．０３ また、（（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビ フェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキ シ）酢酸３４６ｍｇ（３７％収率）をも得る。融点２３６−２３８℃。 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅として）： 計算値： Ｃ，７０．５８； Ｈ，５．０１； Ｎ，６．３３ 実測値： Ｃ，７０．５８； Ｈ，５．２５； Ｎ，６．１１ 実施例１Ａによって製造した出発インドールから出発し、出発物質の酸形態ま たは塩形態をエステル化することにより、本発明の（（３−(２−アミノ−１， ２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メ チル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸イソプロピルエステル化合物 を製造する。化学分野に慣用の任意のエステル形成方法を用いることができる。 本発明の化合物の製造に用いる適当な手法は以下の実施例１Ｂに記載のものであ る： 実施例１Ｂ （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル) −３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 イソプロピルエステルの製造 ジメチルホルムアミド１５ｍＬを含むフラスコ中、２−ブロモプロパン０．１ １ｍＬおよび（（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１' −ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル） オキシ）酢酸ナトリウム塩００５ｍｇを攪拌しながら加えた。この反応混合物を 室温で一晩攪拌した。反応は不完全であった。次いでＫＩ １８０ｍｇを加え、 混合物を加熱した。２４時問後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃５０ｍＬに 注ぎ、酢酸エチルで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶 化した。 元素分析（分子式Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅として）： 計算値％： Ｃ＝７１．８９； Ｈ＝５．８３； Ｎ＝５．７８ 実測値％： Ｃ＝７１．７７； Ｈ＝５．７０； Ｎ＝５．８４ 実施例１Ｃ （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル) −３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルの製造 ジメチルホルムアミド１０ｍＬを含むフラスコ中、４−(２−クロロエチル)モ ルホリン塩酸塩（Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA，Item No．C4，220-3から入手）１３３ｍｇおよびＣｓＣＯ₃２３１ｍｇおよび（（３− (２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル)−３−イ ルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸ナトリウ ム塩３００ｍｇを攪拌しながら加えた。スラリーを６０℃にまで加熱し、溶液を 形成させた。加熱を一晩継続し、反応を完了させた。Ｈ₂Ｏ ２０ｍＬをフラスコ に加え、有機相を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗 浄し、乾燥し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、生成物を得、ＩＲおよび ＮＭＲによってこれが表題化合物であることを証明した。 元素分析（分子式Ｃ₃₂Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₆として）： 計算値％： Ｃ＝６９．１７； Ｈ＝５．９９； Ｎ＝７．５６ 実測値％： Ｃ＝６９．２３； Ｈ＝５．８４； Ｎ＝７．２７ 実施例１Ｄ （（３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル) −３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルの製造 ジメチルホルムアミド１０ｍＬを含むフラスコ中、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエ チルアセトアミド（Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA;Item No ．25,099-6から入手）０．１ｍＬおよび（（３−(２−アミノ−１，２−ジオキ ソエチル)−１−((１，１'−ビフェニル)−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ −インドール−４−イル）オキシ）酢酸ナトリウム塩３００ｍｇを攪拌しながら 加えた。スラリーを６０℃にまで加熱し、溶液を形成させた。加熱を一晩継続し 、反応を完了させた。翌朝、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃５０ｍＬに注ぎ 、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化した。 元素分析（分子式Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆として）： 計算値％： Ｃ＝６９．１７； Ｈ＝６．５１； Ｎ＝７．５６ 実測値％： Ｃ＝６８．７３； Ｈ＝５．８８； Ｎ＝７．４０ 実施例２ この実施例は本発明の方法の実施および効果を例示する。 慢性のタバコ喫煙者である男性のボランティア被験者を、７日間の第Ｉ期薬物 動力学研究の参加者とした。インドール化合物である［［３−(２−アミノ−１ ，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドー ル−４−イル］オキシ］酢酸ナトリウム塩を連続７日間の連続静脈内注入で被験 者に投与した。被験者の血中の活性化合物濃度の測定値は約４００ナノグラム／ ミリリットルであった。標準の肺活量計によって肺パラメーターを測定した。 投与後２日目に、慢性の「喫煙者の咳」が有意に軽減し、呼吸が改善され、咳 と粘液が減少し、ならびに許容運動量が増加したことを男性被験者が報告した。 この症状緩和は実験の間中継続し、インドール化合物の投与を打ち切ってから約 １日後に停止した。以下の表１に記載のように、実験中および実験後に行ったＰ ＥＦＲ肺活量測定によって投与中に報告されたこのような改善が証明された。 ＦＶＣ（forced vital capacity） −強制肺活量 ＦＥＶ１（forced expiratory volume） −強制呼気量（１分間） ＭＭＥＦ（maximum mid-expiratory flow） −最大中間呼気流 ＰＥＲＦ（peak expiratory flow rate） −ピーク呼気流速 化合物投与−（＋）１から７日目まで活性化合物を投与 （−）７日目より後は活性化合物を投与せず Ｌ−リットル Ｌ／ｓ−リットル／秒 したがって、インドール化合物の投与中、ＰＥＦＲは１１．２Ｌ／秒に増加し 、患者によって報告された呼吸の改善が確認された。インドール化合物の投与停 止後、ＰＥＦＲは８．０６−８．０８に減少し、「喫煙者の咳」が再発したとい う患者の報告が確認された。 上記のように本発明をある具体的な態様によって説明したが、これらの実施例 は、以下の請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定することを意図するもので はない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物に治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合 物を投与することを特徴とする気管支炎にかかっている哺乳動物の治療方法。 ２．現在気管支炎にかかっているか、あるいは以前に気管支炎にかかっていた ヒトの治療方法であって、式(ＩＩ)： ［式中、Ｘはそれぞれ、独立して酸素または硫黄であり； Ｒ₁₁は(ａ)、(ｂ)および(ｃ)からなる群から選択され； （ここに(ａ)はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキ ニル；または シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビ シクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テ ルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフ チレニルおよびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリルおよび式(ｂｂ)： （式中、ｎは１から８である） で示される関連するビベンジリル同族体からなる群から選択される炭素環式基で あり；あるいは、 （ｂ）は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、 Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ア ルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシ アミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルス ルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル 、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベン ジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ 、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂Ｈ、クロ ロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazi de)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨ ード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよび Ｃ₁−Ｃ₆カルボニル（式中、ｎは１から８である）からなる群から選択される１ つまたはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換されている（ａ） のメンバーであり；あるいは、 （ｃ）は基：−(Ｌ₁)−Ｒ₈₁（式中、−(Ｌ₁)−は式： （式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、カルボキシ、カ ルボアルコキシまたはハロから独立して選択され； ｐは１から５であり、 ｚは単結合、−(ＣＨ₂)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)−、−ＮＨ−ま たは−Ｓ−である） で示される二価の連結基であり；ならびに、 Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）から選択される基である） である)； Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₂アルキル)または−Ｓ−(Ｃ₁−Ｃ₂アルキル)で あり； Ｒ₁₄およびＲ₁₅は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌ_a)−(酸性基)から独 立して選択され； （ただし、Ｒ₁₄またはＲ₁₅の少なくとも一方は基：−(Ｌ_a)−(酸性基)である ことを条件とし；さらに、 Ｒ₁₄が−(Ｌ_a)−(酸性基)である場合、Ｒ₁₄は酸リンカー長が２または３の酸 リンカーを有する置換分であり、Ｒ₁₄の酸リンカー基：−(Ｌ_a)−は式： （式中、Ｑは−(ＣＨ₂)−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択 され、ならびにＲ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、ヒドロキシおよびハロから 独立して選択される） で示されることを条件とし；さらに、 Ｒ₁₅が−(Ｌ_a)−(酸性基)である場合、Ｒ₁₅は酸リンカー長が３から８原子の 酸リンカーを有する置換分であり、Ｒ₁₅の酸リンカー基：−(Ｌ_a)−は式：（式中、ｒは１から７であり、ｓは０または１であり、Ｑは−(ＣＨ₂)−、−Ｏ −、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択され、ならびにＲ₈₄およびＲ₈₅は それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから独立して選択 される）から選択されることを条件とする）； Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシ レニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシア ルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルア ミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボ ニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ− (Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、 アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、− (ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニ ジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキ シ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセター ル、チオカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（式中、ｎは１から８である）か らなる群から選択される非妨害性置換分から独立して選 択される］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許 容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療有効量を該ヒトに投 与することを特徴とする方法。 ３．式ＩＩで示される化合物に関し、Ｘがいずれも酸素であり、Ｒ₁₄またはＲ₁₅ の一方のみが−(Ｌａ)−(酸性基)であり、（酸性基）がカルボキシルである請 求項２に記載の方法。 ４．現在気管支炎にかかっているか、あるいは以前に気管支炎にかかっていた ヒトの治療方法であって、式(Ｉ)： ［式中、Ｘは共に酸素であり； Ｒ₁は （式中、Ｒ₁₀は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選択される基であ り、ならびにｔは０から５である） からなる群から選択され； Ｒ₂はハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から 選択され； Ｒ₄およびＲ₅は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌ_a)−(酸性基)（ここに 、−(Ｌ_a)−は酸リンカーである）から独立して選択され； （ただし、Ｒ₄の酸リンカー基：−(Ｌ_a)−は からなる群から選択されることを条件とし； Ｒ₅の酸リンカー：−(Ｌ_a)−は （式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ およびハロから独立して選択される） からなる群から選択されることを条件とし；および Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも一方は基：−(Ｌ_a)−(酸性基)であり、ここにＲ₄ま たはＲ₅の基：−(Ｌ_a)−(酸性基)の（酸性基）は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈまたは− Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)₂から選択されることを条件とする）； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ、水素および非妨害性置換分から独立して選択され、 ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される： Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アル アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロ アルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコ キシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アル キルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシア ミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスル フィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハ ロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、 −Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベンジ ルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ)、−ＣＨＯ、アミ ノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(Ｃ Ｈ₂)_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ 、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、 ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、 チオカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル(式中、ｎは１から８である)］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシリアミド化合物または製薬的に許 容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療有効量を該ヒトに投 与することを特徴とする方法。 ５．現在、慢性気管支炎にかかっているか、あるいは以前に慢性気管支炎にか かっていたヒトの治療方法であって、その治療を必要としているヒトに以下の（ Ａ）から（Ｐ）までの化合物からなる群から選択される１Ｈ−インドール−３− グリオキシルアミド化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプ ロドラッグ誘導体の治療有効量を投与することを特徴とする方法： （Ａ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキオエチル)−２−メチル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロピオン酸 、 （Ｃ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキオエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｄ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｅ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｆ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロ ロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 、 （Ｇ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［４（−フルオロ フェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 、 （Ｈ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−［（ １−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｉ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｊ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［(３−クロロフ ェニル)メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｋ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｌ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ キシ］酢酸、 （Ｍ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル− １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｎ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ ル］オキシ］酢酸、 （Ｏ）４−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］酪酸、ならびに、 （Ｐ）（Ａ）から（Ｏ）の混合物。 ６．現在、気管支炎にかかっているか、あるいは以前に気管支炎にかかってい たヒトの治療方法であって、その治療を必要としているヒトに、式： で示される化合物からなる群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシ ルアミド化合物の治療有効量を投与することを特徴とする方法。 ７．該治療が現在、慢性気管支炎にかかっているヒトの治療であり、該治療有 効量が、過剰の気管気管支の粘液産生を減少させる量である請求項４に記載の方 法。 ８．該組成物を静脈内投与する請求項４に記載の方法。 ９．該化合物を経口投与する請求項４に記載の方法。 １０．該治療が以前に慢性気管支炎にかかっていた哺乳動物の治療であり、０ ．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量の該化合物を投与す る請求項４に記載の方法。 １１．治療有効量の化合物が、該化合物および適当な担体または賦形剤を含む 医薬製剤の形態である請求項４に記載の方法。 １２．現在気管支炎にかかっているか、あるいは以前に慢性気管支炎にかかっ ていたヒトを含む哺乳動物の気管支炎治療用薬剤を製造するための１Ｈ−インド ール−３−グリオキシルアミド化合物の使用。 １３．現在気管支炎にかかっているか、あるいは以前に慢性気管支炎にかかっ ていたヒトを含む哺乳動物の気管支炎治療用薬剤を製造するための、式(ＩＩ)：［式中、Ｘはそれぞれ、独立して酸素または硫黄であり； Ｒ₁₁は(ａ)、（ｂ）および（ｃ）からなる群から選択され； (ここに（ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキ ニル；またはシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボ ルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチ ルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニ ル、アセナフチレニルおよびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリルおよび 式(ｂｂ)： （式中、ｎは１から８である） で示される関連するビベンジリル同族体からなる群から選択される炭素環式基で あり；あるいは、 （ｂ）は、Ｃ₂−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇ −Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂− Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アル キルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシア ミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ 、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキ シアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アル キル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨＯ、アミノ、アミ ジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ₂)_n−Ｃ Ｏ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラ ジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキ シアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカル ボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（式中、ｎは１から８である）からなる群から 選択される１つまたはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され ている（ａ）のメンバーであり；あるいは、 （ｃ）は基：−(Ｌ₁)−Ｒ₈₁（式中、−(Ｌ₁)−は式： （式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、カルボキシ、カ ルボアルコキシまたはハロから独立して選択され； ｐは１から５であり、 ｚは単結合、−(ＣＨ₂)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)−、−ＮＨ−ま たは−Ｓ−である） で示される二価の連結基であり；ならびに、 Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）から選択される基である） である)； Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₂アルキル)または−Ｓ−(Ｃ₁−Ｃ₂アルキル)で あり； Ｒ₁₄およびＲ₁₅は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌ_a)−(酸性基)から 独立して選択され； （ただし、Ｒ₁₄またはＲ₁₅の少なくとも一方は基：−(Ｌ_a)−(酸性基)である ことを条件とし；さらに、 Ｒ₁₄が−(Ｌ_a)−(酸性基)である場合、Ｒ₁₄は酸リンカー長が２または３の酸 リンカーを有する置換分であり、Ｒ₁₄の酸リンカー基：−(Ｌ_a)−は式： （式中、Ｑは−(ＣＨ₂)−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択 され、ならびにＲ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、ヒドロキシおよびハロから 独立して選択される） で示されることを条件とし；さらに、 Ｒ₁₅が−(Ｌ_a)−(酸性基)である場合、Ｒ₁₅は酸リンカー長が３から８原子の 酸リンカーを有する置換分であり、Ｒ₁₅の酸リンカー基：−(Ｌ_a)−は式： （式中、ｒは１から７であり、ｓは０または１であり、Ｑは−(ＣＨ₂)−、−Ｏ −、−ＮＨ−および−Ｓ−からなる群から選択され、ならびにＲ₈₄およびＲ₈₅は それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから独立して選択 される）から選択されることを条件とする）； Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ、水素、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール 、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、 キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシ アルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル アミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカル ボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂− Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n− Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−ＣＨ Ｏ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ 、−(ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グ アニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒド ロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセ タール、チオカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（式中、ｎは１から８である ）からなる群から選択される非妨害性置換分から独立して選択される］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許 容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の使用。 １４．現在気管支炎にかかっているか、あるいは以前に慢性気管支炎にかかっ ていたヒトを含む哺乳動物の気管支炎を治療する薬剤を製造するための、式(Ｉ) ：［式中、Ｘは共に酸素であり； Ｒ₁は （式中、Ｒ₁₀は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選択される基であ り、ならびにｔは０から５である） からなる群から選択され； Ｒ₂はハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から 選択され； Ｒ₄およびＲ₅は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌ_a)−(酸性基)（ここに 、−(Ｌ_a)−は酸リンカーである）から独立して選択され； （ただし、Ｒ₄の酸リンカー基：−(Ｌ_a)−はからなる群から選択されることを条件とし； Ｒ₅の酸リンカー：−(Ｌ_a)−は （式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ およびハロから独立して選択される） からなる群から選択されることを条件とし； Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも一方は基：−(Ｌ_a)−(酸性基)でなければならず、 Ｒ₄またはＲ₅の基：−(Ｌ_a)−(酸性基)の（酸性基）は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈま たは−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)₂から選択されることを条件とする）； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ、水素および非妨害性置換分から独立して選択され、 ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される： Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アル アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロ アルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコ キシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボ ニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アル キルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキ ルスルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシア ルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル) 、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ)、−ＣＨ Ｏ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ 、−(ＣＨ₂)_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グ アニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒド ロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセ タール、チオカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル(式中、ｎは１から８である) ］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許 容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の使用。 １５．現在、慢性気管支炎にかかっているか、あるいは以前に慢性気管支炎に かかっていたヒトを含む哺乳動物の慢性気管支炎を治療する薬剤を製造するため の、以下の（Ａ）から（Ｐ）の化合物からなる群から選択される１Ｈ−インドー ル−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物 またはプロドラッグ誘導体の使用： （Ａ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキオエチル)−２−メチル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロピオン酸 、 （Ｃ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキオエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｄ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｅ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｆ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロ ロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 、 （Ｇ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［４（−フルオロ フェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 、 （Ｈ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−［（ １−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｉ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｊ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［(３−クロロフ ェニル)メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｋ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ シ］酢酸、 （Ｌ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ キシ］酢酸、 （Ｍ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル− １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｎ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ ェニル］−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ ル］オキシ］酢酸、 （Ｏ）４−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］酪酸、ならびに、 （Ｐ）（Ａ）から（Ｏ）の混合物。 １６．現在気管支炎にかかっているか、あるいは以前に慢性気管支炎にかかって いたヒトを含む哺乳動物の気管支炎を治療する薬剤を製造するための、式： で示される化合物からなる群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシ ルアミド化合物の使用。