JP2001517707A - 嚢胞性繊維症の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 嚢胞性繊維症の処置方法であって、それを必要としているヒトに治療的有効量のｓＰＬＡ₂阻害剤、例えば１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドを投与することによる方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の属する分野） 本発明は、嚢胞性繊維症の処置方法に関するものである。より詳細には、本発
明は、治療有効量のｓＰＬＡ₂阻害剤を投与することによって嚢胞性繊維症の症 状を処置する方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 嚢胞性繊維症は肺、消化系および生殖系の遺伝的障害である。アメリカ合衆国
では全人口の２５００人に１人が生まれつき嚢胞性繊維症である。これは一般に
、早期幼少期に現れ、概して、年齢を増すとともにより深刻になる一生の病気で
ある。平均寿命および生活の質は著しく低下する。現時点では嚢胞性繊維症の治
療法はない。

【０００３】 嚢胞性繊維症では、粘液、唾液および腸内液を生産する腺が適切に働かない。
肺中の濃厚な粘液は汚染物の除去を妨害し、呼吸の問題、感染および肺損傷を引
き起こし得る。また、濃厚な分泌液は膵臓の管を詰まらせ、膵臓から腸への酵素
の輸送を遮断することがある。これらの酵素は食べ物の分解を助けて、体を適当
に成長させ、体重を増加させるものである。

【０００４】 生殖系における濃厚な分泌液が原因で、嚢胞性繊維症の男性は通常、生殖不能
であり、女性は受胎能力が低いことがある。

【０００５】 嚢胞性繊維症の主要な治療には以下のものが含まれる： １．遺伝子治療 ２．呼吸運動 ３．嚢胞性繊維症における高濃度のＤＮＡを分解する物質、例えばヒト組換えＤ
Ｎアーゼ ４．塩および水の平衡状態を回復させる薬物、例えばアミロリド、ヌクレオチド
三亜リン酸 ５．肺感染に対する抗生物質 ６．吸入ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト ７．膵臓の酵素を食事とともに摂取。

【０００６】 米国特許第５，４５３，４４３号は、嚢胞性繊維症を含む列記された多くの疾
患症状に対して有用なホスホリパーゼＡ₂酵素の阻害剤として、ビス（アリール オキシ）アルカン群を記載している。

【０００７】 嚢胞性繊維症における気道炎症に関する作用機構は、未だよく理解されていな
いが、アラキドン酸はある役割を担っているかもしれない（"Cystic Fibrosis G
ene Mutation (dF508) is Associated with Intrinsic Abnormality in Ca₂ ⁺ -
Induced Arachidonic Acid Release by Epithelial Cells" by Miele, L.; Cord
ella-Miele, Eleonora; Xing, Mingzhao; Frizzell, R.; Mukherjee, Anil., DN
A and Cell Biology, Vol 16, No. 6, 1997, Many Ann Liebert, Inc., pp. 749
-759 を参照のこと）。

【０００８】 米国特許第５，６５４，３２６号は、ｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放出を阻害す るための１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ₂阻害剤の使用を 記載している。

【０００９】 したがって、嚢胞性繊維症の多くの症状に対する、新規で効果的な、簡単に投
与できる処置が実質的に必要とされている。それゆえ、本発明の目的は、嚢胞性
繊維症を効果的に処置する方法を提供することである。

【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、治療的有効量の選択されたｓＰＬＡ₂阻害剤を投与することによっ て、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの症状を緩和する方法である。

【００１１】 また本発明は、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトにおける、残留している肺分
泌液の浄化を促進する方法である。

【００１２】 また本発明は、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトにおける、肺粘液の浄化を促
進する方法である。

【００１３】 また本発明は、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの肺における炎症の阻害方法
である。

【００１４】 また本発明は、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトにおける、呼吸樹の急性また
は慢性の感染の合併症を減少させるためのｓＰＬＡ₂阻害剤の使用である。

【００１５】 また本発明は、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの予防または治療処置用の医
薬品の製造を目的とするｓＰＬＡ₂阻害剤の使用である。

【００１６】 （発明の詳細な記述） 定義： 一般的定義： 用語「治療（的）有効量」とは、ヒトにおける嚢胞性繊維症の症状を大きく緩
和するために十分なｓＰＬＡ₂阻害剤の量である。

【００１７】 用語「非経口」とは、消化管を介さず、他の経路、例えば皮下、筋肉中、眼窩
内、被膜内、髄腔内、胸骨内または静脈内経路によることを意味する。

【００１８】 用語「活性化合物」とは、本発明の方法で用いられる１つまたはそれ以上のｓ
ＰＬＡ₂阻害剤を意味する。

【００１９】 Ｉ．本発明の方法で有用なｓＰＬＡ₂阻害剤 選択されたクラスの分泌性ホスホリパーゼＡ₂（ｓＰＬＡ₂）阻害剤は、本発明
の方法の実施において有用である。

【００２０】 本発明の方法において嚢胞性繊維症の処置に有用な、適当なｓＰＬＡ₂のクラ スの具体例は以下のものである： １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド群 １Ｈ−インドール−３−ヒドラジド群 １Ｈ−インドール−３−アセトアミド群 １Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド群 １Ｈ−インドール−１−ヒドラジド群 １Ｈ−インドール−１−アセトアミド群 インドリジン−１−アセトアミド群 インドリジン−１−酢酸ヒドラジド群 インドリジン−１−グリオキシルアミド群 インデン−１−アセトアミド群 インデン−１−酢酸ヒドラジド群 インデン−１−グリオキシルアミド群 カルバゾール群＆テトラヒドロカルバゾール群 ピラゾール群 フェニルグリオキサミド群 ピロール群 ナフチルグリオキサミド群 フェニルアセトアミド群 ナフチルアセトアミド群。 上記ｓＰＬＡ₂阻害剤の各タイプを以下の段落（ａ）から（ｍ）で論考する。こ こではその分子配置の詳細がその製造方法に沿って記載されている。

【００２１】 ａ）１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ₂阻害剤およびその 製造方法は、引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される米国特許第５
，６５４，３２６号に記載されている。１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア
ミドｓＰＬＡ₂阻害剤のもう１つの製造方法は、引用によりその全開示内容が本 明細書中に包含される、"Process for Preparing 4-substituted 1-H-Indole-3-
glyoxyamides"と題される１９９８年６月２６日提出の米国特許出願第０９／１ ０５３８１号に記載されている。米国特許出願第０９／１０５３８１号は、工程
（ａ）から（ｉ）を含む以下の方法を記載している： 式Ｉ：

【化６９】 ［式中、 Ｒ¹は −Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル、

【化７０】

【化７１】 および

【化７２】 からなる群から選択され、ここに、 Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、ｔは両 端を含む０から５までの整数であり； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、
アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁴は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂またはその塩およびプ
ロドラッグ誘導体からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル 、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される
］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体の
製造方法であって、 ａ）式Ｘ：

【化７３】 ［式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨＥＴである］ で示される化合物をＳＯ₂Ｃｌ₂でハロゲン化し、式ＩＸ：

【化７４】 で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ：

【化７５】 で示される化合物を加水分解し、脱カルボキシル化して、式ＶＩＩＩ：

【化７６】 で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ：

【化７７】 で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：

【化７８】 で示される化合物でアルキル化し、式ＶＩ：

【化７９】 で示される化合物を形成させ； ｄ）水と共沸混合物を形成する溶媒の存在下、式：Ｒ¹ＮＨ₂で示されるアミン
を用いて、式ＶＩ：

【化８０】 で示される化合物をアミノ化および脱水し、式Ｖで示される化合物を形成させ； ｅ）式Ｖ：

【化８１】 で示される化合物を、触媒の存在下、沸点が少なくとも１５０℃で誘電率が少な
くとも１０である極性炭化水素溶媒中で還流することによって酸化し、式ＩＶ：

【化８２】 で示される化合物を形成させ； ｆ）式ＩＶ：

【化８３】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^4aは−Ｃ Ｏ₂Ｒ^4b、−ＳＯ₃Ｒ^4b、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^4b）₂または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^4b）Ｈ （ここに、Ｒ^4bは酸保護基である）である）で示されるアルキル化剤でアルキル
化し、式ＩＩＩ：

【化８４】 で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ：

【化８５】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させ、式ＩＩ
：

【化８６】 で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式ＩＩ：

【化８７】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉで示される化合物を形成させ、； ｉ）場合により式Ｉで示される化合物を塩化する工程を含む方法である。

【００２２】 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ₂阻害剤出発物質を製造 するための合成方法論は、化学分野の当業者が利用可能な任意の適当な方法であ
ってよい。しかし、このような方法論は、使用方法、具体的には嚢胞性繊維症で
苦しんでいるか、あるいは嚢胞性繊維症にかかりやすい哺乳類の処置方法である
本発明の一部ではない。

【００２３】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトを含む哺乳類の処置のため
のものであり、式（Ｉａ）：

【化８８】 ［式中、 両Ｘは酸素であり； Ｒ₁は

【化８９】 および

【化９０】 （ここに、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選択される基であ
り、ｔは０から５の数である） からなる群から選択され； Ｒ₂は基：ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルから選択さ れ； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） から独立して選択され、ここに−（Ｌ_a）−は酸リンカーである。ただし、Ｒ₄に
関する酸リンカー基：−（Ｌ_a）−は、

【化９１】

【化９２】

【化９３】

【化９４】 および

【化９５】

【化９６】 からなる群から選択され、Ｒ₅に関する酸リンカー：−（Ｌ_a）−は、

【化９７】

【化９８】

【化９９】

【化１００】

【化１０１】

【化１０２】

【化１０３】 および

【化１０４】 （ここに、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ（carba
lkoxy）およびハロからそれぞれ独立して選択される。） からなる群から選択されることを条件とする； ただし、Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式中 、Ｒ₄またはＲ₅の−（Ｌ_a）−（酸性基）の（酸性基）は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂から選択される）でなければならない； Ｒ₆およびＲ₇は、水素および非妨害性置換分からそれぞれ独立して選択され、
ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される：Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−
Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェ
ニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アル
ケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシア
ミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルス
ルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂− Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、―ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブ ロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ 、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（
hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、ヒドロキシ、ヒドロキシ
アミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボ ニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここにｎは１から８である）］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体の
治療的有効量を該ヒトに投与することを含む方法である。

【００２４】 本発明の方法の実施に好ましいのは、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア
ミド化合物群および、本発明の方法に有用である、対応する全ての製薬的に許容
されるその塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体であり、これには以下のもの
が含まれる： （Ａ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェ ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｂ）dl−２−[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸 （Ｃ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
ニル]−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸 （Ｄ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
ニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸 （Ｅ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
ニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸 （Ｆ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロロ
フェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｇ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[４(−フルオロフェ
ニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｈ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(１−
ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｉ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェ ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｊ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(３−クロロフェニ
ル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｋ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
ニル]−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸 （Ｌ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
ニル]−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
酢酸 （Ｍ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｎ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
ニル]−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル] オキシ]酢酸 （Ｏ）４−[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−( フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]酪酸 （Ｐ） 全ての組み合わせの（Ａ）から（Ｐ）の混合物。

【００２５】 式（Ｉ）で示される化合物群および（Ａ）から（Ｏ）に挙げた化合物群の特に
有用なプロドラッグは単純芳香族および脂肪族エステル、例えばメチルエステル
、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチル
エステル、sec−ブチル、tert−ブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコール アミドエステルおよびモルホリノ−Ｎ−エチルエステルである。エステルプロド
ラッグの製造方法は米国特許第５，６５４，３２６号に開示されている。プロド
ラッグのさらなる合成方法は、引用により、その全開示内容が本明細書中に包含
される、１９９７年１０月２７日提出の米国仮特許出願第６０／０６３２８０号
（題名：N,N-diethylglycolamido ester Prodrugs of Indole sPLA2 Inhibitors
）；引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される、１９９７年１０月２
７日提出の米国仮特許出願第６０／０６３６４６号（題名：Morpholino-N-ethyl
Ester Prodrugs of Indole sPLA2 Inhibitors）；および引用によりその全開示
内容が本明細書中に包含される、１９９７年１０月２７日提出の米国仮特許出願
第６０／０６３２８４号（題名：Isopropyl Ester Prodrugs of Indole sPLA₂ I
nhibitors）に開示されている。

【００２６】 本発明方法の実施に最も好ましいのは、以下の式で表される［［３−（２−ア
ミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の酸、ナトリウム塩、メチルエステル、
およびモルホリノ−Ｎ−エチルエステル形態である：

【化１０５】

【化１０６】

【化１０７】 および

【化１０８】

【００２７】 非常に好ましい他の化合物は式：

【化１０９】 で示されるインドール−３−グリオキシルアミドモルホリノエチルエステルであ
り、その製造は、１９９７年１０月２７日提出の米国仮特許出願第６０／０６３
，６４６号にさらに記載されている。

【００２８】 以下の反応式で、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ₂阻害 剤の合成方法をさらに記載する： １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド反応式

【化１１０】

【化１１１】

【００２９】 反応式の説明： 酸素原子を介して、４位が酸性官能基で置換されているグリオキシルアミドを
得るため、反応式１で概説されている反応を用いる（１から５への変換に関して
は、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される、Robin D. Clark, Jose
ph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Mic
hel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878 を参照のこと）。オルト−ニトロトル
エン１は、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて、２−メチルアニリン２に容易に還元さ
れる。この還元はエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または両者の
混合物中、低圧の水素を用いて行うことができる。ＴＨＦ中、アニリン２をジ−
tert−ブチルジカルボネートとともに加熱還流し、良好な収率でＮ−tert−ブチ
ルカルボニル誘導体３に変換する。−４０℃から−２０℃のＴＨＦ中、sec−ブ チルリチウムを用いて３のジアニオンのジリチウム塩を製造し、適当な置換Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させる。この生成物４をヘキサンか
ら結晶化して精製することができ、あるいはメチレンクロライド中のトリフルオ
ロ酢酸と直接反応させ、１，３非置換インドール５を得ることができる。この１
，３非置換インドール５を、室温（２０−２５℃）のジメチルホルムアミド中、
０．５−１．０時間、水素化ナトリウムと反応させる。得られた５のナトリウム
塩を等量のアリールメチルハライドで処理し、この混合物を０−１００℃の範囲
の温度、通常は室温で４から３６時間攪拌し、１−アリールメチルインドール６
を得る。このインドール６を、メチレンクロライド中、三臭化ホウ素とともに約
５時間攪拌することによってＯ−脱メチル化する（引用によりその開示内容が本
明細書中に包含される、Tsung-Ying Shem and Charles A Winter, Adv. Drug Re
s., 1977, 12, 176 を参照のこと）。５から６への変換に関して記載の条件と同
様の反応条件下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基として水素化ナトリ
ウムを用い、４−ヒドロキシインドール７をαブロモアルカン酸エステルでアル
キル化する。このａ−［（インドール−４−イル）オキシ］アルカン酸エステル
８をメチレンクロライド中のオキサリルクロライドと反応させ、９を得、これを
精製することなしに直接アンモニアと反応させ、グリオキサミド１０を得る。Ｍ
ｅＯＨ中の１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてこの生成物を加水分解する。最終グリ
オキシルアミド１１を、遊離のカルボン酸またはそのナトリウム塩形態、あるい
は両形態で単離する。

【００３０】 本発明方法の実施に有用な最も好ましい化合物、［［３−（２−アミノ−１，
２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−４−イル］オキシ］酢酸（およびそのナトリウム塩およびメチルエステル）
は以下の手法により製造することができる。

【００３１】 式：

【化１１２】 で示される化合物、［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エ チル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の
製造： パートＡ ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造。 シクロヘキサン中の１．３Ｍ sec−ブチルリチウム１４０ｍＬ（０．１８mol ）の溶液を、乾燥氷−エタノール浴で温度を−４０℃以下に保ちながら、ＴＨＦ
２５０ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニ
リン（２１．３ｇ、０．０９mol）にゆっくり加える。浴を除去し、温度を０℃ にまで上昇させ、次いでもう一度浴を置く。温度を−６０℃にまで冷却した後、
等しい容量のＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド１８．５ｇ（
０．１８mmol）を滴加する。この反応混合物を５分間攪拌し、冷却浴を除去し、
さらに１８時間攪拌する。次いでエーテル３００ｍＬおよび０．５Ｎ ＨＣｌ４ ００ｍＬの混合物に注ぐ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の１−［２−（tert−ブトキシカルボニルア
ミノ）−６−メトキシフェニル］−２−ブタノン２５．５ｇを得る。この物質を
メチレンクロライド２５０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５０ｍＬ中に溶解させ、
トータルで１７時間攪拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、残留油状物に酢酸
エチルおよび水を加える。酢酸エチルを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）し、濃縮する。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、残 留物を３回シリカクロマトグラフィーし、２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール１３．９ｇを得た。 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯとして）： 計算値： Ｃ，７５．４０； Ｈ，７．４８； Ｎ，７．９９； 実測値： Ｃ，７４．４１； Ｈ，７．６４； Ｎ，７．９７。

【００３２】 パートＢ ２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インド
ールの製造。 ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．２ｇ、２４mmol）をＤＭ
Ｆ３０ｍＬに溶解させ、６０％ ＮａＨ／鉱油９６０ｍｇ（２４mmol）を加える 。１．５時間後、臭化ベンジル２．９ｍＬ（２４mmol）を加える。４時間後、こ
の混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチルをまとめ、ブラ
インで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル クロマトグラフィーし、２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させ、２−エチル −４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール３．１ｇ（４９％
収率）を得た。

【００３３】 パートＣ ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イン
ドールの製造。 メチレンクロライド５０ｍＬ中の２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−インドール３．１ｇ（１１．７mmol）および１Ｍ ＢＢｒ₃／Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂４８．６ｍＬの溶液を室温で５時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残留物
を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）する。減圧下 で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーし、２０％ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで溶出させ、２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール１．５８ｇ（収率５４％）を得た。融点８６−９０℃。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯとして）： 計算値： Ｃ，８１．２４； Ｈ，６．８２； Ｎ，５．５７； 実測値： Ｃ，８１．０８； Ｈ，６．９２； Ｎ，５．４１。

【００３４】 パートＤ ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−
イル］オキシ］酢酸 tert−ブチルエステルの製造。 ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（
５．８２ｇ、２０mmol）をＤＭＦ２５ｍＬ中の炭酸セシウム７．８２ｇ（２４mm
ol）に加え、この混合物を３５℃で３０分間攪拌する。２０℃にまで冷却した後
、ＤＭＦ５ｍＬ中のtert−ブチルブロモアセテート（４．６５ｇ、２３．８mmol
）の溶液を加え、ＴＬＣ分析により反応の完了が示されるまで攪拌を維持する（
数時間）。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮し、固形物６．８ｇを 得た。質量スペクトル：３６５。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₃として）： 計算値： Ｃ，７５．５９； Ｈ，７．７５； Ｎ，３．８３； 実測値： Ｃ，７５．８７； Ｈ，７．４８； Ｎ，３．９４。

【００３５】 パートＥ ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ウレイド−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル］オキシ］酢酸 tert−ブチルエステルの製造。 ジエチルエーテル中の［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−４−イル］オキシ］酢酸 tert−ブチルエステル２．３ｇ（６．３mmol ）およびビス（２，２，２−トリクロロエチル）−アゾジカルボキシレート４．
８ｇ（１２．６mmol）の溶液を室温で２４時間攪拌する。得られた固形物をろ過
し、減圧乾燥する。この付加生成物（１ｇ、１．３mmol）をＴＨＦ１０ｍＬに溶
解させ、亜鉛（１ｇ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）で処理する。室温で３０分間
攪拌した後、ＴＨＦ１ｍＬ中の過剰のトリメチルシリルイソシアネートを加え、
室温で１８時間攪拌を継続する。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固して、副題の物 質０．３８５ｇ（６９％収率）を得た。質量スペクトル：４２３。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄として）： 計算値： Ｃ，６８．０７； Ｈ，６．９０； Ｎ，９．９２； 実測値： Ｃ，６７．９２； Ｈ，６．８４； Ｎ，９．７０。

【００３６】 パートＦ ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１
−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造。 ［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル７８８
ｍｇ（２mmol）、１ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬおよびＭｅＯＨ３０ｍＬの混合物を加 熱して、０．５時間還流温度で維持し、室温で０．５時間攪拌し、減圧下で濃縮
する。残留物を酢酸エチルおよび水に取り、水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２−３にまで酸性化する。沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、［［３−（２−
アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸５５９ｍｇ（７４％収率）を得た。融
点２３０−２３４℃。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として）： 計算値： Ｃ，６５．９６； Ｈ，５．８０； Ｎ，７．３３； 実測値： Ｃ，６６．９５； Ｈ，５．５５； Ｎ，６．９９。

【００３７】 ｂ）本発明方法の実施に有用な１Ｈ−インドール−３−ヒドラジドｓＰＬＡ₂阻 害剤は、引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される米国特許第５，５
７８，６３４号に記載されている。本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでい
る、ヒトを含む哺乳類を処置するためのものであり、式（Ｉｂ）：

【化１１３】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ₁は基（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択され、ここに （ｉ）はＣ₄−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルキニル、 Ｃ₄−Ｃ₂₀ハロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルであり、 （ｉｉ）はアリールまたは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、カルボキシル
、アミノまたはヒドロキシアミノによって置換されているアリールであり、 （ｉｉｉ）は基：

【化１１４】 （式中、ｙは１から８であり、Ｒ₇₄は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル であり、Ｒ₇₅はアリールまたは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ニトロ、フ
ェニル、−ＳＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、アミノ、ヒドロキシアミノまたは置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ
環式環で置換されているアリールである）であり； Ｒ₂はハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、エテニル、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₂ アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＮであり； 各Ｒ₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール 、アルアルキルであるか、あるいはＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうち、任意の隣接
する２つのヒドロカルビル（hydrocarbyl）基は、それらが結合している環の炭 素原子とともに、５員または６員の置換または非置換炭素環式環を形成している
か；またはＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアル コキシ、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキ
シル、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、アリールチオ、チオアセ タール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hidra
zido）、−ＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＮＲ₈₂Ｒ₈₃および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃（ここに
、Ｒ₈₂およびＲ₈₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロキシ
アルキルであるか、あるいはＲ₈₂およびＲ₈₃は、Ｎといっしょになって、５〜８
員のヘテロ環式環を形成する）であるか；または式：

【化１１５】 （式中、 各Ｒ₇₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ヒドロキシから独立して選択され、ある いは両Ｒ₇₆はいっしょになって、＝Ｏであり； ｐは１から８であり； Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨまたは−Ｓ−で あり； Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ₈₂Ｒ₈₃）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ₃Ｈ、

【化１１６】

【化１１７】

【化１１８】

【化１１９】

【化１２０】

【化１２１】 （ここに、Ｒ₈₆は水素、金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルから独立して選択される ）である）で示される基である］ で示される１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、および製薬的に許容される
その塩およびプロドラッグの治療的有効量を該ヒトに投与することを含む方法で
ある。

【００３８】 構造式（Ｉ）で示される１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの合成は、以
下の反応式によって概説されるような既知の方法によって行うことができる： 反応式１

【化１２２】 。

【００３９】 塩基の存在下、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のア
ルキルハライドまたはアリールアルキルハライドによって、１Ｈ−インドール−
３−酢酸エステルを容易にアルキル化し（meth a）、中間体１−アルキル−１Ｈ
−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩを得ることができる。カリウムｔ−ブト
キシドおよび水素化ナトリウムのような塩基は特に有用である。インドールＩＩ
を塩基と反応させて、まずＩＩの塩を形成させ、次いでアルキル化剤を加えるの
が好都合である。アルキル化はたいてい室温で行うことができる。１−アルキル
−１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩをエタノール中のヒドラジンまた
はヒドラジンヒドレートで処理し（meth b）、所望の１−アルキル−１Ｈ−イン
ドール−３−酢酸ヒドラジドＩを得る。この形態Ｉへの縮合は、通常、溶媒の還
流温度で１〜２４時間行われる。 ｃ）１Ｈ−インドール−３−アセトアミドｓＰＬＡ₂阻害剤およびこれらの阻害 剤の製造方法は、引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される、米国特
許第５，６８４，０３４号に記載されている。本発明の方法は、嚢胞性繊維症で
苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を処置するためのものであり、該方法は式（Ｉ
Ｉｂ）：

【化１２３】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ₁₁は基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）から選択され、ここに
、 （ｉ）はＣ₆−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アルキニル、 Ｃ₆−Ｃ₂₀ハロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルであり、 （ｉｉ）はアリールまたは、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシル、カ ルボキシル、アミノまたはヒドロキシアミノによって置換されているアリールで
あり、 （ｉｉｉ）は−（ＣＨ₂）_n−（Ｒ₈₀）または−（ＮＨ）−（Ｒ₈₁）であり、こ
こにｎは１から８であり、Ｒ₈₀は（ｉ）で引用されている基であり、Ｒ₈₁は（ｉ
）または（ｉｉ）で引用されている基から選択され、 （ｉｖ）は

【化１２４】 （式中、Ｒ₈₇は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ₈₈は、非置換の、ある いはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−
Ｃ₁₀アルコキシル、フェニル、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアル
キル、カルボキシルまたはアミノヒドロキシアミノによって置換されている、フ
ェニル、ナフチル、インデニルおよびビフェニルから選択される基、あるいは置
換または非置換の５〜８員ヘテロ環式環である）であり； Ｒ₁₂はハロ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルチオまたはＣ₁−Ｃ₂アルコキシであり； 各Ｒ₁₃は独立して、水素、ハロまたはメチルであり； Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリ
ール、アルアルキルであるか、あるいはＲ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇のうち、任
意の隣接する２個のヒドロカルビル基は、それらが結合している環の炭素原子と
いっしょになって、５または６員の置換または非置換炭素環式環を形成している
か；またはＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアル コキシ、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキ
シル、−ＳＨ、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、チオアセター ル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジ
ノ、ヒドラジド（hydrazido）、−ＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＮＲ₈₂Ｒ₈₃および−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃（ここに、Ｒ₈₂およびＲ₈₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロキシアルキルであるか、あるいはＲ₈₂およびＲ₈₃は、Ｎと いっしょになって、５〜８員ヘテロ環式環を形成する）であるか；あるいは、 式：

【化１２５】 （式中、 Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ヒドロキシからそれぞれ独立 して選択され、あるいはＲ₈₄およびＲ₈₅はいっしょになって＝Ｏであり； ｐは１から５であり； Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨ−または−Ｓ− であり； Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ₈₂Ｒ₈₃）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ₃Ｈ、

【化１２６】

【化１２７】

【化１２８】

【化１２９】

【化１３０】

【化１３１】

【化１３２】 （ここに、ｎは１から８であり、Ｒ₈₆は水素、金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルか ら独立して選択され、Ｒ₉₉は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルから選択される）で ある）で示される基である］ で示される化合物および製薬的に許容されるその塩およびプロドラッグ誘導体の
治療的有効量を該ヒトに投与することを含む。

【００４０】 本発明の方法において有用な構造式（ＩＩｂ）で示される１Ｈ−インドール−
３−アセトアミドの合成は、既知の方法によって行うことができる。これらの化
合物の合成に有用な手法を以下の反応式に示す：

【化１３３】 。

【００４１】 塩基の存在下、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のア
ルキルハライドまたはアリールアルキルハライドによって、１Ｈ−インドール−
３−アセトアミドＩＩをアルキル化し（method a）、中間体１−アルキル−１Ｈ
−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩを得ることができる。カリウムｔ−ブト
キシドおよび水素化ナトリウムのような塩基が有用である。インドールＩＩを塩
基と反応させて、まずＩＩの塩を形成させ、次いでアルキル化剤を加えるのが好
都合である。１−アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩをエタ
ノール中のヒドラジンまたはヒドラジンヒドレートで処理し（method b）、所望
の１−アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドＩＶを得る。この形態
ＩＶへの縮合は、溶媒の還流温度で１から２４時間行う。酢酸ヒドラジドＩＶを
、エタノール中、ラネーニッケルとともに加熱し（method c）、水素化してアセ
トアミドＩを得る。この中間体酢酸エステルＩＩＩをまず加水分解して酢酸誘導
体Ｖにし（method d）、これをクロロギ酸アルキル、次いでアンモニア無水物で
処理してアミドＩを得る（method e）。

【００４２】 ｄ）引用により、その全開示内容が本明細書中に包含される、米国特許第５，６
４１，８００号に記載のヒドラジド、アミドまたはグリオキシルアミドタイプの
１Ｈ−インドール−１−官能性ｓＰＬＡ₂阻害剤。本発明の方法は、嚢胞性繊維 症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類の処置のためのものであり、該方法は、１
Ｈ−インドール−１−アセトアミドまたは製薬的に許容されるその塩、溶媒和物
またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を該ヒトに投与することを含み、ここ
に該化合物は以下の式（Ｉｃ）で示されるものである：

【化１３４】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式 中、−（Ｌ_a）−は、酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独 立して選択され（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a）−（ 酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分によっ
て置換されている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分によって置換
されているヘテロ環式基からそれぞれ独立して選択される］。

【００４３】 本発明の方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な１Ｈ−インドー ル−１−ヒドラジド化合物は以下のものである： 式（ＩＩｃ）：

【化１３５】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（ 式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独 立して選択され（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a）−（ 酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換
されている炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換分で置換されている
ヘテロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示される１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド化合物または製薬的に許容される
その塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。

【００４４】 ｅ）インドリジンｓＰＬＡ₂阻害剤およびその製造方法は、引用によりその全開 示内容が本明細書中に包含される、１９９５年、７月２０日提出の米国特許出願
第０８／７６５５６６号（題名："Synovial Phospholipase A2 Inhibitor Compo
unds Having an Iodolizine Type Nucleus, Parmaceutical Formulations Conta
ining Said compounds, and Therapeutic Methods of Using said Compounds"）
；および１９９７年５月１４日発行の欧州特許公報第０７７２５９６号に記載さ
れている。本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を
処置するためのものであり、該方法は、式（Ｉｄ）：

【化１３６】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁₁は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は、１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換さ
れている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は１〜１２原子を有す
る二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ
クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
たはトータル１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基 ）（式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）か ら独立して選択される基であり（ただし、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の少なくとも一方は基
：−（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置
換されている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されている
ヘテロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示される１Ｈ−インドール−１−官能性化合物または製薬的に許容されるその
塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を該ヒトに投与すること
を含む。

【００４５】 本発明方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な、特に好ましい１ Ｈ−インドール−１−官能性化合物は以下のものである： 式（ＩＩｄ）：

【化１３７】 で示されるインドリジン−１−酢酸ヒドラジド化合物または製薬的に許容される
その塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。

【００４６】 本発明方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な、特に好ましい１ Ｈ−インドール−１−官能性化合物は以下のものである； 式（ＩＩＩｄ）：

【化１３８】 で示されるインドリジン−１−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許容さ
れるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。

【００４７】 本発明方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な、もう１つの好ま しい１Ｈ−インドール−１−官能性化合物は以下のものである； 以下に記載の式（ＩＶｄ）で示されるインドリゾン−３−アセトアミド化合物
または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体：

【化１３９】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄から選択され； 各Ｒ₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
ている（ａ）の一員であり； （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
たはトータル１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₅およびＲ₆は水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（ 式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独 立して選択される基であり（ただし、Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも一方は基：−（
Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₇およびＲ₈は水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換さ
れている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘテ
ロ環式基からそれぞれ独立して選択される］。

【００４８】 本発明方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な、特に好ましい１ Ｈ−インドール−１−官能性化合物は以下のものである； 以下に記載の式（Ｖｄ）で示されるインドリジン−３−ヒドラジド化合物また
は製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体：

【化１４０】 。

【００４９】 本発明方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な、特に好ましい１ Ｈ−インドール−１−官能性化合物は以下のものである： 以下に記載の式（ＶＩｄ）で示されるインドリジン−３−グリオキシルアミド
化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体：

【化１４１】 。

【００５０】 本発明方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な、特に好ましい１ Ｈ−インドール−１−官能性化合物は以下のものである： 以下の式で示される基から選択される、インドリジン−１−アセトアミド官能
性化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体
：

【化１４２】

【化１４３】

【化１４４】

【化１４５】

【化１４６】

【化１４７】

【化１４８】 および上記化合物群の混合物群。

【００５１】 本発明方法の実施において、ｓＰＬＡ₂阻害剤として有用な、他の特に好まし い１Ｈ−インドール−１−官能性化合物は以下のものである： 以下の式で示される基から選択される、インドリジン−１−グリオキシルアミ
ド官能性化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ
誘導体：

【化１４９】

【化１５０】

【化１５１】

【化１５２】

【化１５３】

【化１５４】

【化１５５】

【化１５６】

【化１５７】

【化１５８】

【化１５９】

【化１６０】

【化１６１】

【化１６２】

【化１６３】

【化１６４】

【化１６５】

【化１６６】

【化１６７】

【化１６８】

【化１６９】

【化１７０】

【化１７１】

【化１７２】

【化１７３】

【化１７４】

【化１７５】

【化１７６】

【化１７７】

【化１７８】

【化１７９】

【化１８０】

【化１８１】

【化１８２】

【化１８３】

【化１８４】

【化１８５】

【化１８６】

【化１８７】

【化１８８】

【化１８９】

【化１９０】

【化１９１】

【化１９２】

【化１９３】

【化１９４】

【化１９５】

【化１９６】

【化１９７】

【化１９８】

【化１９９】

【化２００】

【化２０１】

【化２０２】

【化２０３】 および上記化合物群の混合物群。

【００５２】 以下の反応式の1つまたはそれ以上によってインドリジン化合物を製造するこ とができる。

【００５３】 合成反応式中では、以下の略語を用いる。 Ｂｎ ベンジル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ ５．４．０］ウンデク−７−ウン

【００５４】 反応式１ｅ−パート１

【化２０４】 ＴＨＦ中、リチウムジイソプロピルアミドを用いて、２−メチル−５−メトキ
シピリジンのアニオンを形成させ、ベンゾニトリルと反応させ、２を製造する。
２の窒素を、１−ブロモ−２−ブタノンでアルキル化し、次いで塩基で触媒して
環化し、３を製造し、これをＬＡＨで還元して４にする。４をオキサリルクロラ
イドおよびアンモニアで連続処理して、８を得る。別法として４をエチルオキサ
リルクロライドでアシル化して、５を得、これを水酸化リチウムで６に変換し、
次いでクロロギ酸エチルおよび水酸化アンモニウムで連続処理することによって
８にする。８をＢＢｒ₃によって脱メチル化し、９を得、塩基および４−ブロモ 酪酸エチルを用いてこれをＯ−アルキル化し、１０を形成させる。１０を水性塩
基によって加水分解し、１１を製造する。

【００５５】 反応式２ｅ−パート１

【化２０５】 Ｐｄ／Ｃの存在下、水素によって化合物１２（N. Desidiri, A. Galli, I. Se
stili, and M. L. Stein, Arch. Pharm. (Weinheim）325, 29, (1992)）を還元 して１４にし、これを水酸化アンモニウムを用いてアンモノリシスし、１５を得
る。ベンジルクロライドおよび塩基を用いて１５をＯ−アルキル化し、１６を得
る。１−ブロモ−２−ケトンによって１３または１６の窒素原子をアルキル化し
、次いで塩基で触媒して環化し、インドリジン１７を得、これをアロイルハライ
ドによってアシル化し、１８を形成させる。

【００５６】 反応式２ｅ−パート２

【化２０６】 ホウ水素化 tert−ブチルアミンおよび塩化アルミニウムによって１８を還元 し、１９を得、これをＰｄ／Ｃの存在下、水素で還元して２０を得る。ブロモ酢
酸ベンジルおよび塩基によって２０をＯ−アルキル化し、２１を形成させ、これ
を、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素を用いて脱ベンジル化することによって酸２２に変
換する。

【００５７】 反応式３ｅ−パート１

【化２０７】 水素化ナトリウムおよびベンジルクロライドを用いて、化合物２３（N. Desid
eri F. Manna, M. L. Stein, G. Bile, W. Filippeelli, and E. Marmo, Eur. J
. Med. Chem. Chim. Ther., 18, 295, (1983)）をＯ−アルキル化し、２４を得 る。１−ブロモ−２−ブタノンまたはクロロメチルシクロプロピルケトンによっ
て２４をＮ−アルキル化し、次いで塩基で触媒して環化することによって２５を
得、これをアロイルハライドによってアシル化し、２６を得る。２６のエステル
官能基を加水分解し、次いで酸性化して、酸を形成させ、これを熱で脱カルボキ
シル化し、２７を得る。２７のケトン官能基をＬＡＨによって還元し、インドリ
ジン２８を製造する。

【００５８】 反応式３ｅ−パート２

【化２０８】 塩基の存在下、３−ブロモ−４−フェニル−ブタン−２−オンまたは３−ブロ
モ−４−シクロヘキシル−ブタン−２−オンおよびピリジン−２−酢酸エチル、
または置換誘導体の混合物を加熱し、インドリジン３１を製造する。高温のＤＭ
ＳＯ中の水性塩基で３１を処理し、次いで酸性化して、３２を得、これを熱で脱
カルボキシル化し、３３にする。

【００５９】 反応式４ｅ−パート１

【化２０９】 ２８または３３をオキサリルクロライドおよび水酸化アンモニウムで連続処理
し、３５を形成させ、Ｐｄ／Ｃの存在下、これを水素によって脱ベンジル化し、
３６を得る。水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸エステルを用いてインドリジン
３６をＯ−アルキル化し、３７、３８または３９を形成させ、これを水性塩基で
加水分解し、次いで酸性化してインドリジン４０に変換する。

【００６０】 反応式４ｅ−パート２

【化２１０】 ３６ｈをＯ−アルキル化し、ニトリル４１を製造し、これをアジ化トリアルキ
ルスズと反応させ、４２に変換する。

【００６１】 反応式５ｅ

【化２１１】

【化２１２】

【化２１３】 ヒドロキシピリジンをＯ−アルキル化し、４４を得、これを２−ハロケトンと
ともに加熱して、４５を製造する。４５を塩基で処理することによって４６に環
化し、これを酸クロライドとともに加熱して、アシルインドリジン４７を製造し
、これを水素化アルミニウムで還元し、対応するアルキルインドリジン４８にす
る。４８をオキサリルクロライド、次いでアンモニアで連続処理して４９を得る
。４９のエーテル官能基を開裂させ、５０を得る。５０をＯ−アルキル化してオ
キシ酢酸エステル誘導体５１を形成させ、次いで加水分解してオキシ酢酸５２に
する。

【００６２】 反応式６ｅ−パート１

【化２１４】

【化２１５】 ピリジン４３をＯ−アルキル化し、５３を製造する。５３を２−ハロケトンと
ともに加熱して、中間体Ｎ−アルキル化ピリジニウム化合物を得、これを塩基で
処理して５４に環化する。５４をアシルクロライドとともに加熱して、アシルイ
ンドリジン５５を得、これをホウ水素化ナトリウム−塩化アルミシウムで還元し
てアルキルインドリジン５６にする。別法では、アルキルハライドを用いて５４
をＣ−アルキル化し、５６を製造する。５６をオキサリルクロライド、次いでア
ンモニアで連続処理して、５７を得、これを加水分解して５８を製造する。化合
物５８ｂをそのナトリウム塩５９ａに変換し、これを適当なアルキルハライドと
反応させて５９ｂ−ｋを製造する。

【００６３】 反応式６ｅ−パート２

【化２１６】 化合物３６ｂをＯ−アルキル化し、５９ｌ−ｐを得る。

【００６４】 反応式７ｅ

【化２１７】

【化２１８】 ピリジン６０を２−ハロケトンによってＮ−アルキル化して、中間体ピリジニ
ウム化合物を製造し、これを塩基によって環化して６１を得る。６１をアシルク
ロライドと反応させ、６２を製造し、これを tert−ブチルアミン−ボランおよ び塩化アルミニウムによって６３に還元する。６３をオキサリルクロライド、次
いでアンモニアで連続処理して６４を製造し、これをＢＢｒ₃でＯ−脱メチル化 して６５を得る。６５のナトリウム塩を４−ブロモ酪酸エチルと反応させて、６
６を得、これを酸６７に加水分解する。

【００６５】 反応式８ｅ

【化２１９】 化合物３６ｄおよび６５ｃをオメガ−ブロモカルボン酸エステルによってＯ−
アルキル化して、６８を得、これを酸６９に加水分解する。化合物を３６ｄおよ
び６５ｃをプロピオラクトンおよび塩基で処理して７０を製造する。

【００６６】 反応式９ｅ

【化２２０】 tert−ブチルアミン−ボランおよび塩化アルミニウムによって化合物６６を７
１に還元する。

【００６７】 反応式１０ｅ

【化２２１】

【化２２２】 ピリジン４４ｂをブロモ酢酸エチルと反応させて、７２を製造し、これをＣＳ ₂ および塩基、次いでアクリル酸エチルで処理して７３を形成させる。７３を塩 基およびブロモ酢酸エチルと反応させ、レギオ異性体７４ａ＋ｂ、６−および８
−ベンジルオキシ化合物の混合物を製造する。７４ａ＋ｂを塩基で処理してアク
リル酸エチルを除去し、７５を形成させ、６−ベンジルオキシ誘導体の異性体か
らこれを分離し、Ｓ−アルキル化して、７６を得る。７６を加水分解して７７を
形成させ、これを熱で脱カルボキシル化し、７８を製造する。化合物７８をＣ−
アルキル化して７９を形成させ、これをオキサリルクロライド、次いでアンモニ
アで連続処理し、８０を形成させる。８０のエーテルを開裂させて８１を得、こ
のナトリウム塩をブロモ酢酸メチルでアルキル化して８２を形成させ、これを酸
８３に加水分解する。

【００６８】 反応式１１ｅ−パート１

【化２２３】 アミノピコリン８４をそのＮ−ＣＢＺ誘導体８５に変換し、そのアニオンをブ
ロモ酢酸メチルでアルキル化し、８６を製造する。塩基の存在下、８６をα−ブ
ロモアルキルケトンと反応させ、８７を製造する。８７をオキサリルクロライド
、次いでアンモニアで連続処理し、８８を得、Ｎ−ＣＢＺ官能基を加水分解して
８９に変換する。８９を加水分解し酸９０を得る。

【００６９】 反応式１１ｅ−パート２

【化２２４】 化合物８８を tert−ブチルアミン−ボランおよび塩化アルミニウムによって ９１に還元し、酸９２に加水分解する。

【００７０】 反応式１２ｅ

【化２２５】

【化２２６】 ピリジン２４をブロモ酢酸メチルによってＮ−アルキル化し、塩基を用いて環
化し、硫酸ジメチルを用いてｏ−メチル化して９４を得る。９４のエステル官能
基を加水分解し、次いで熱で脱カルボキシル化して２−メトキシ−８−ベンジル
オキシインドリジンを得、これを第３位でＣ−アルキル化し、次いでオキサリル
クロライドおよびアンモニアと連続反応させ、９５を得る。８−ベンジルオキシ
基を加水分解し、次いでＯ−アルキル化して９６を得、これを９７に加水分解す
る。

【００７１】 ｆ）引用により、その全開示内容が本明細書中に包含される、１９９５年７月２
０提出の米国特許出願第０８／７７６６１８号（題名：Synovial Phospholipase
A2 Inhibitor Compounds having an Indene Type Nucleus, Pharmaceutical Fo
rmulations Containing said Compounds, and Therapeutic Methods of Using S
aid Compounds"）に記載のインデンｓＰＬＡ₂阻害剤は、本発明方法の実施にお いて有用である。

【００７２】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を処置する
ためのものであり、この方法は、式（Ｉｆ）：

【化２２７】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはハロであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は１〜１２原子を有す
る二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は、水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） （式中、−（Ｌ_a）−は、酸リンカー長１から１０を有する酸リンカーである） から独立して選択され（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a ）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換
されている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘ
テロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインデン−１−アセトアミド化合物または製薬的に許容されるその塩
、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を該ヒトに投与することを
含む。

【００７３】 適当なインデン化合物には、以下のものも含まれる： 式（ＩＩｆ）：

【化２２８】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
たはトータルで１〜３個の水素でない原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式 中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独立 して選択され（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a）−（酸 性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換さ
れている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘテ
ロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインデン-１−酢酸ヒドラジド化合物または製薬的に許容されるその 塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。

【００７４】 本発明の方法で用いるのに適当なインデン化合物には、以下のものも含まれる
： 式（ＩＩＩｆ）：

【化２２９】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分によって置
換されている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、
またはトータルで１〜３個の水素でない原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式 中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独立 して選択され（ただしＲ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a）−（酸性 基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換さ
れている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘテ
ロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインデン−１−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許容される
その塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体。

【００７５】 インデン化合物の製造方法は以下のものである； 反応式１ｆ

【化２３０】 アニスアルデヒド１、プロピオン酸無水物およびプロピオン酸ナトリウムの混
合物を加熱して２を製造し、これを、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素で還元して３を得
る。３を酸環化して６を得る。別法として、３のメトキシ基に対する芳香族パラ
位を臭素化してブロックし、４を得、これを酸で環化して５にし、次いで水素お
よびＰｄ／Ｃを用いて脱臭素化し、６を得る。６をホスホノ酢酸トリエチルのア
ニオンと反応させ、７および／または８を製造する。８を基臭素化して９を得、
これをＰｔＯ₂の存在下、水素で還元して７を得る。別法では、８を酸で処理し て７を得る。

【００７６】 反応式２ｆ

【化２３１】

【化２３２】 塩基の存在下、化合物７をベンズアルデヒドおよびその誘導体と縮合させ、１
０を得る。ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ヘキサフ
ルオロホスホネートを用いてインデン１０を活性エステルに変換し、次いで水酸
化アンモニウムと反応させ、１１を形成させる。１１をＢＢｒ₃で脱メチル化し て１２を形成させ、水素化ナトリウムおよびオメガ−ブロモアルカン酸エステル
を用いてこれをＯ−アルキル化し、１３を製造する。水性塩基で１３を加水分解
し、１４を得る。

【００７７】 反応式３ｆ

【化２３３】 水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸メチルを用いて化合物１２ｃをＯ−アルキ
ル化し、１５を製造し、Ｐｄ／Ｃの存在下、これを水素で還元し、異性体１６ａ
および１６ｂの混合物を得る。１６ａおよび１６ｂを水性塩基で加水分解し、そ
れぞれ１７ａおよび１７ｂを得る。

【００７８】

【化２３４】 化合物１０ｄをリチウムジイソプロピルアミンで処理し、次いで空気を溶液中
にバブルして１８を得る。ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ヘキサフルオロホスホネートを用いてインデン１８を活性エステルに変換
し、次いで水酸化アンモニウムと反応させ、ヒドロキシアセトアミド１９を形成
させる。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの存在下、Ｎ−メチルモル
ホリン Ｎ−オキシドを用いて化合物１９を２０に酸化する。

【００７９】 ｇ）カルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾールｓＰＬＡ₂阻害剤およびこれ らの化合物の製造方法は、引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される
、１９９８年４月２１日提出の米国特許出願第０９／０６３０６６号（題名："S
ubstituted Carbazoles and 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles"）に記載されてい る。本発明の方法には、これらの化合物を用いて哺乳類を処置する方法が含まれ
る。

【００８０】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を処置する
ためのものであり、この方法は式（Ｉｅ）：

【化２３５】 ［式中、 Ａはフェニルまたは、窒素が第５位、第６位、第７位または第８位であるピリ
ジルであり； ＢまたはＤの一方は窒素であり、他方は炭素であり； Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が第１位、第２位または第３位である
ピリジル、または第１位、第２位または第３位の硫黄または酸素、および第１位
、第２位、第３位、または第４位の窒素からなる群から選択される１つのヘテロ
原子を有する６員ヘテロ環式環であり；

【数２】 は二重結合または単結合であり； Ｒ²⁰は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）は−（Ｃ₅−Ｃ₂₀）アルキル、−（Ｃ₅−Ｃ₂₀）アルケニル、（Ｃ₅−Ｃ_{2 0} ）アルキニル、炭素環式基、またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ⁸⁰であり（ここに−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素
、窒素および硫黄から選択される１〜１２個の原子を有する二価の連結基であり
、−（Ｌ）−中の原子の組み合わせは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）１
個の硫黄のみ、（ｉｉｉ）１個の酸素のみ、（ｉｖ）１個または２個の窒素およ
び水素のみ、（ｖ）炭素、水素および１個の硫黄のみ、（ｖｉ）炭素、水素およ
び酸素のみ、からなる群から選択され；Ｒ⁸⁰は（ａ）または（ｂ）から選択され
る基である）； Ｒ²¹は非妨害性置換分であり； Ｒ１’は−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨ₂または−ＣＯＮＨ₂であり； Ｒ２’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_tＲ５’からなる群から選択され；ここに
、 Ｒ^{5 ’}はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵（ここにＲ¹⁵は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−Ｃ Ｆ₃である）、フェニルまたは、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル で置換されているフェニル、および−（Ｌ_a）−（酸性基）（式中、−（Ｌ_a）−
は酸リンカー長１〜７を有する酸リンカーである）であり、ｔは１〜５であり； Ｒ^{3 ’}は非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換されている炭素 環式基、ヘテロ環式基および、非妨害性置換分で置換されているヘテロ環式基か
ら選択される； ただし、Ｒ^{3 ’}がＨであり、Ｒ²⁰がベンジルであり、ｍが１または２である場 合、Ｒ^{2 ’}は−Ｏ（ＣＨ₂）_mＨではなく； Ｄが窒素である場合、Ｚのヘテロ原子は第１位、第２位または第３位の硫黄ま
たは酸素および第１位、第２位、第３位または第４位の窒素からなる群から選択
されることを条件とする。］ で示されるカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾールまたは製薬的に許容さ
れるそのラセミ体、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または
塩の治療的有効量を該ヒトに投与することを含む。

【００８１】 本発明方法の実施において好ましいのは、式（ＩＩｅ）：

【化２３６】 ［式中、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルであり； Ｒ²¹は非妨害性置換分であり； Ｒ¹は−ＮＨＮＨ₂または−ＮＨ₂であり； Ｒ²は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_mＲ⁵からなる群から選択され、ここに、 Ｒ⁵はＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、

【化２３７】 （式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルである）、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ
、−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１５、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ１５（ここに、Ｒ１５は− （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＦ₃である）、フェニルまたは、−ＣＯ₂Ｈまた
は−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されているフェニルであり、ｍは１〜３ であり； Ｒ³はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェ ニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロまたは
−ＣＦ₃で置換されているフェニル；−ＣＨ₂ＯＳｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フリ
ル、チオフェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ₂）_nＲ ⁸ （式中、Ｒ⁸はＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、
ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は独立して−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは−フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルであり、ｎは１〜８である）であり； Ｒ⁴はＨ、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）シクロアルキル、ピリ ジル、フェニルまたは、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フェニル（
Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシ
またはナフチルで置換されているフェニルである］ で示される化合物または製薬的に許容されるそのラセミ体、溶媒和物、互変体、
光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩である。

【００８２】 本発明方法の実施に好ましい、そのすべての塩およびプロドラッグ誘導体を含
む具体的化合物は以下のものである： ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−４−カルボン酸ヒドラジド； ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸ナトリウム塩； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オキ
シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ キシ酢酸メチル； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル)オ
キシ)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４ −イル｝オキシ酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カル バゾール−４−イル｝オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カルバ ゾール−４−イル｝オキシ酢酸； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−(４−トリフルオロメチルフ
ェニル)−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸； ９−ベンジル−５−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−２−メトキシカ
ルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ−２
−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−５
−カルボキサミド； [５−カルバモイル−２−ペンチル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４− イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(１−メチルエチル)−９−(フェニルメチル)カルバゾ ール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル) シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−フェニル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４− イル]オキシ酢酸[５−カルバモイル−２−(４−クロロフェニル)−９−(フェニ ルメチル)カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(２−フリル)−９−(フェニルメチル)カルバゾール− ４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル) シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸リチウム塩； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４− イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フェノキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４ −イル}オキシ酢酸； {９−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４− イル}オキシ酢酸； {９−[(２−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾ ール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ベンジルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４− イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾ ール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(１−ナフチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
シ酢酸； {９−[(２−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(３，５−ジメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール− ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−ヨードフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(２，３−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２，６−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２，６−ジクロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール− ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
キシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
キシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバオー ル−５−イル]オキシ酢酸 ([9-Benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbaole-5-yl]oxyacetic acid)； {９−[(２−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
シ酢酸； {９−[(３−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル]オキシ
酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル]オキ
シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキシ
酢酸； [９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル]オ
キシ酢酸； [９−[(シクロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル]オ
キシ酢酸； ５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[[(プロペン−３−イル)オキシ
]メチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(プロピルオキシ)メチル]カ ルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−カ
ルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル) オキシ)−カルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバゾ
ール−４−カルボキサミド；および [９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバオー ル−５−イル]オキシ酢酸 または製薬的に許容されるそのラセミ体、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロ
ドラッグ誘導体または塩。

【００８３】 本発明方法の実施に適当な、他の望ましいカルバゾール化合物は、式（ＸＸＸ
）：

【化２３８】 ［式中、 Ｒ¹は−ＮＨＮＨ₂または−ＮＨ₂であり； Ｒ²は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_mＲ⁵からなる群から選択され、ここに、 Ｒ⁵はＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；

【化２３９】 （式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルである）；−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ
、−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵；−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵（ここに、Ｒ¹⁵は−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＦ₃である）、フェニルまたは、−ＣＯ₂Ｈまたは−Ｃ Ｏ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されているフェニルであり、ｍは１〜３であり ； Ｒ³はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェ ニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロまたは
−ＣＦ₃で置換されているフェニル；−ＣＨ₂ＯＳｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フリ
ル、チオフェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ₂）_nＲ ⁸ （式中、Ｒ⁸はＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、
ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は独立して−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは−フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルであり、ｎは１〜８である）であり； Ｒ⁴はＨ、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）シクロアルキル、ピリ ジル、フェニルまたは、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フェニル（
Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシ
またはナフチルで置換されているフェニルであり； Ａはフェニルまたは、窒素が第５位、第６位、第７位または第８位であるピリ
ジルであり； Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が第１位、第２位または第３位である
ピリジルまたは、第１位、第２位または第３位の硫黄または酸素および第１位、
第２位、第３位または第４位の窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子
を有する６員ヘテロ環式環であり、あるいは、 ヘテロ環式環の１個の炭素は、場合により＝Ｏで置換されている。 ただし、ＡまたはＺの一方はヘテロ環式環であることを条件とする。］ で示される化合物または製薬的に許容されるそのラセミ体、溶媒和物、互変体、
光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩から選択される。

【００８４】 本発明の方法に適当な、さらに望ましい具体的化合物は以下のものから選択さ
れる： (Ｒ，Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２ ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル)オキシ酢酸；(Ｒ，Ｓ)−(９−
ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−５−イル)オキシ酢酸；[Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル
−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル]オキシ酢 酸；４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド[１，２−ａ]インドール；(４−カルボキサミド− ９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ[３，４−ｂ]インドール−５
−イル)オキシ酢酸；３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミドール−５−メトキ シ−９−フェニルメチルピラノ[３，４−ｂ]インドール；２−[(２，９ビス−ベ
ンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリ
ン−５−イル)オキシ]酢酸または製薬的に許容されるそのラセミ体、溶媒和物、
互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。

【００８５】 嚢胞性繊維症の処置に特に好ましい化合物は、以下の式（Ｘｅ）および（ＸＩ
ｅ）で示されるものである：

【化２４０】 および

【化２４１】 。

【００８６】 カルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾールタイプの上記化合物すべてに関
して、これらを（ｉ）酸形態、または（ｉｉ）製薬的に許容される（例えばＮａ
、Ｋ）形態、または（ｉｉｉ）プロドラッグ誘導体（例えばメチルエステル、エ
チルエステル、ｎ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル）で用いるのが
好都合である。

【００８７】 プロドラッグは、本発明の方法で用いられるｓＰＬＡ₂阻害剤の誘導体であり 、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、生理的条件下での加溶媒分解によ
り、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる。本発明化合物の誘導体は
、その酸誘導体および塩基誘導体の両形態で活性を有するが、しばしば酸誘導体
形態は、哺乳類生物内における可溶性、組織適合性、または遅延放出について好
都合である（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier,
Amsterdam 1985 を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体 、例えば親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造される
エステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって製造され
るアミドが含まれる。本発明化合物の酸性基から誘導された単純脂肪族および芳
香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステルタイプのプロドラッ
グ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル
）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましい場合もある。特に好ましい
プロドラッグは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、sec−ブチル、tert−ブチルエステ ル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、およびモルホリノ−Ｎ−エチ
ルエステルを含むエステルプロドラッグである。エステルプロドラッグの製造方
法は米国特許第５，６５４，３２６号に記載されている。さらに別のプロドラッ
グ合成方法は、引用により、その全開示内容が本明細書中に包含される、１９９
７年１０月２７日提出の米国仮特許出願第６０／０６３２８０号（題名：N,N-di
ethylglycolamido ester Prodrugs of Indole sPLA2 Inhibitors）；引用により
、その全開示内容が本明細書中に包含される、１９９７年１０月２７日提出の米
国仮特許出願第６０／０６３６４６号（題名：Morpholino-N-ethyl Ester Prodr
ugs of Indole sPLA2 Inhibitors）；および引用により、その全開示内容が本明
細書中に包含される、１９９７年１０月２７日提出の米国仮特許出願第６０／０
６３２８４号（題名：Isopropyl Ester Prodrugs of Indole sPLA₂ Inhibitors ）に開示されている。

【００８８】 本発明方法の実施に有用なカルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾールｓＰ
ＬＡ₂阻害剤化合物は、以下の一般的方法によって製造することができる： 以下の反応式Ｉｇ（ａ）および（ｃ）にしたがって、Ｚがシクロヘキセンであ
る式Ｉｅの化合物を製造する。

【００８９】 反応式Ｉｇ（ａ）

【化２４２】 ［式中、 Ｒ¹は−ＮＨ₂であり、Ｒ³（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、− （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、ハロまたは−ＣＦ₃で置換されているフェニル；−ＣＨ₂ＯＳ ｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシア
ルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル；または−（ＣＨ₂）_nＲ⁸（式中、Ｒ⁸はＨ、−Ｃ
ＯＮＨ₂、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は 独立して水素、−ＣＦ₃、フェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルフェニルまたは−フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ｎは１〜８で
ある）であり； Ｒ¹が−ＮＨＮＨ₂である場合、Ｒ³（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、 ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；
−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロまたは−ＣＦ₃で置換されているフェニル；−Ｃ Ｈ₂ＯＳｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フリル、チオフェニル、−Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキ シアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル；または−（ＣＨ₂）_nＲ⁸（式中、Ｒ⁸はＨ、
−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、ここＲ⁹およびＲ¹⁰は独立して水素
、−ＣＦ₃、フェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェ ニルまたは−フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ｎは１〜８である）であり
； Ｒ^2(a)は−ＯＣＨ₃または−ＯＨである。］

【００９０】 適当な置換ニトロベンゼン（１）を、好ましくは室温で、還元剤、例えば、Ｐ
ｄ／Ｃ存在下の水素で処理することによってアニリン（２）に還元することがで
きる。

【００９１】 アルキル化剤、例えば適当な置換アルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウ
ムを用いて、化合物（２）を、約０〜２０℃の温度でＮ−アルキル化し、（３）
を形成させる。別法として、第一アルキル化工程に関し、適当な置換ベンジルハ
ライドを用いてもよい。得られた中間体を、好ましくは約８０℃の温度で、２−
カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンで処理するか、あるいはカリウム ヘキサメチルジシラジドおよびブロモケトエステルで処理してさらにＮ−アルキ
ル化し、（４）を製造する。

【００９２】 生成物（４）を、ベンゼン中、好ましくは８０℃で、ＺｎＣｌ₂とともに、約 １〜２日間還流して、テトラヒドロカルバゾール（５）に環化する（参考文献１
）。化合物（５）を、約１００℃の温度で、ヒドラジンによって処理し、ヒドラ
ジド（６）に変換するか、あるいはベンゼン中、メチルクロロアルミニウムアミ
ドと反応させてアミド（７）に変換する。（参考文献２） 別法として、（６）
をラネーニッケル活性触媒で処理して（７）を製造してもよい。

【００９３】 Ｒ^3(a)が

【化２４３】 である場合も、この手法によってアミドに変換することができることは容易に理
解されよう。

【００９４】 好ましくは０℃〜室温で、脱アルキル化剤、例えば三臭化ホウ素またはナトリ
ウムチオエトキシドを用い、化合物（６）および（７）を脱アルキル化して、Ｒ ^2(a) が−ＯＨである化合物（７）を得、次いでこれを塩基、例えば水素化ナトリ
ウムおよびアルキル化剤、例えばＲ⁵が、上に定義するカルボン酸またはホスホ ン酸ジエステルまたはニトリルであるＢｒ（ＣＨ₂）_mＲ⁵で再アルキル化してさ らに化合物（９）に変換することができる。水性塩基で処理して、Ｒ²をカルボ ン酸に変換することができる。Ｒ²がニトリルである場合、アジ化トリブチルス ズと反応させて、テトラゾールに変換することができ、あるいは塩基性過酸化水
素と反応させてカルボキサミドに変換することができる。Ｒ²がホスホン酸ジエ ステルである場合、脱アルキル化剤、例えば臭化トリメチルシリルと反応させ、
酸に変換することができる。ジエステルを水性塩基と反応させ、モノエステルを
得ることもできる。

【００９５】 Ｒ²およびＲ³が両方ともメトキシである場合、１００℃のジメチルホルムアミ
ド中のナトリウムエタンチオレートで処理して、選択的に脱メチル化することが
できる。

【００９６】 参考文献１ Julia, M.; Lenzi, J. Preparation d'acides tetrahydro-1,2,3
,4-carbazole-1 ou -4. Bull.Soc.Chim.France, 1962, 2262-2263. 参考文献２ Levin, J.I.; Turos, E.; Weinreb, S.M. An alternative proce
dure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides. Syn.Comm.
, 1982, 12, 989-993.

【００９７】 中間体（５）の別の合成方法を以下の反応式Ｉ（ｂ）に示す： 反応式Ｉｇ（ｂ）

【化２４４】 ［式中、ＰＧは保護基であり； Ｒ^3aは上記反応式１で定義されるものである］。

【００９８】 重炭酸ナトリウムの存在下、５０℃で８〜２４時間、ジメチルホルムアミド中
の２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンを用いてアニリン（２）をＮ
−アルキル化する。好ましい保護基にはメチル、炭酸基およびシリル基、例えば
ｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。上記反応式Ｉ（ａ）に記載のベンゼン条
件において、ＺｎＣｌ₂を用いて、反応生成物（４’）を（５’）に環化する。 室温のジメチルホルムアミド中、４〜８時間水素化ナトリウムおよび適当なアル
キルハライドで処理して（５’）をＮ−アルキル化し（５）を得る。

【００９９】 反応式ＩＩｇ

【化２４５】 ［式中、Ｒ^3(a)は反応式Ｉｇで定義されるものである］ 上記反応式Ｉで論考するように、好ましくは室温〜約１００℃で、カルバゾー
ル（５）を水性塩基で処理してカルボン酸（１０）に加水分解する。次いで中間
体を、例えばオキサリルクロライドおよびジメチルホルムアミドを用いて酸クロ
ライドに変換し、次いで約−７５℃で（Ｓ）または（Ｒ）−４−アルキル−２−
オキサゾリジンのリチウム塩とさらに反応させ、クロマトグラフィーによって分
離可能な（１１ａ）および（１１ｂ）を得る。

【０１００】 ジアステレオマーを、約０℃〜室温においてリチウムベンジルオキシドで手短
かに処理し、対応するエナンチオマーベンジルエステル（１２）に変換する。（
参考文献３） 次いでエステル（１２）をメチルクロロアルミニウムアミドで処
理して（７）に変換し（上記参考文献２）、あるいは別法として、上記のように
、例えば水素およびパラジウム−炭素を用いて水素化して酸を製造し、次いでア
ジ化アシル、例えばアジ化ジフェニルホスホリルと反応させ、次いでアンモニア
で処理して（７）に変換する。上の反応式Ｉに記載の手法を用いて、化合物（９
ａ）または（９ｂ）を得ることができる。

【０１０１】 参考文献３ Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J. Asymmetric alkylation
reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantio
selective synthesis of alpha-substituted carboxylic acid derivatives. J.
Am.Chem.Soc., 1982, 104, 1737-1738.

【０１０２】 以下の反応式ＩＩＩ（ａ）−（ｆ）にしたがって、Ｚがフェニルである式Ｉｅ
の化合物を製造することができる： 反応式ＩＩＩ（ａ）

【化２４６】 １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドまたは４−
カルボキシヒドラジド（１３）を、溶媒、例えばカルビトール中、Ｐｄ／Ｃの存
在下で還流することによって脱水素化し、カルバゾール−４−カルボキサミドを
製造する。別法として、適当な溶媒、例えばジオキサン中、（１３）をＤＤＱで
処理し、カルボゾール（carbozole、１４）を得る。

【０１０３】 置換分パターンに応じて、上に記載の酸化により、窒素の脱アルキル化が生じ
得る。例えば、Ｒ³の第８位がメチルで置換されている場合、酸化により、窒素 の脱アルキル化が生じ、これを、上の反応式Ｉ（ａ）に記載のように、水素化ナ
トリウムおよび適当なアルキルハライドで処理して再アルキル化し、所望の生成
物（１４）を製造することができる。

【０１０４】 反応式ＩＩＩ（ｂ）

【化２４７】 ［式中、Ｒ^3(a)は上記反応式Ｉ（ａ）で定義されるものであり、 ＰＧは酸保護基であり、 Ｘはハロである。］ Sakamoto et al, Chem Pharm. Bull. 35 (5), 1823-1828 (1987) の全般的条 件において、酸の存在下、還元剤、例えば塩化スズを用いて、Ｘが好ましくは塩
素、臭素またはヨウ素であり、保護基が好ましくは−ＣＨ₃である安息香酸誘導 体（１６）を対応するアニリン（２５）に還元する。

【０１０５】 別法として、非妨害性溶媒、例えば水、エタノールおよび／またはテトラヒド
ロフラン中、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、亜ジチオン酸ナトリウムで
還元し、出発物質（１６）を得る。

【０１０６】 別法として、非妨害性溶媒、好ましくは酢酸エチル中、硫化白金−炭素触媒を
用い、１〜６０気圧の水素で、水素化して還元し、出発物質（１６）を形成させ
る。

【０１０７】 この反応は、約０℃〜１００℃の温度、好ましくは室温で行い、条件に応じて
約１〜４８時間で実質的に完了する。

【０１０８】 例えば、Iida, et al.,（参考文献５）の全般的手法を利用し、約１０〜１５ ０℃の温度の脱水条件下、非妨害性溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはメチ
レンクロライドを用い、あるいは用いずに、アニリン（２５）とジオン（１５）
を縮合させる。この過程で生成した水を、蒸留、ディーン−スターク装置での共
沸混合物除去あるいは乾燥剤、例えばモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、
炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムなどの添加によって除去することができる。

【０１０９】 本方法は、触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン
酸を用いて、あるいは用いずに行うことができる。他の適当な触媒の例には、塩
酸、フェニルスルホン酸、塩化カルシウムおよび酢酸が含まれる。

【０１１０】 他の適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベン
ゼン、キシレンおよび四塩化炭素が含まれる。

【０１１１】 不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン気流による蒸留によって、得られた水
を除去しながら、約１００〜１５０℃の温度で本方法の縮合を適切に行うのが好
ましい。

【０１１２】 この反応は約３０分〜２４時間で実質的に完了する。

【０１１３】 次いで、約２５〜２００℃の温度の非妨害性溶媒、例えばアセトニトリル、ト
リエチルアミンまたはトルエン中、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）₂ま たはＰｄ（ＰＰｈ₃）₄など、ホスフィン、好ましくはトリアルキルホスフィンま
たはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリ
ルホスフィン、またはトリシクロヘキシルホスフィンなど、塩基、例えば重炭酸
ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、中
間体（２６）を容易に環化し、（１９）を形成させることができる。

【０１１４】 他の適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルスルホキ
シドまたはジメチルホルムアミドが含まれる。

【０１１５】 他の適当なパラジウム触媒の例には、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＣＯＣ
Ｆ₃）₂、［（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄）₃Ｐ］₂ＰｄＣｌ₂、［（ＣＨ₃ＣＨ₂）₃Ｐ］₂ＰｄＣｌ ₂ 、［（Ｃ₆Ｈ₁₁）₃Ｐ］₂ＰｄＣｌ₂および［（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ］₂ＰｄＢｒ₂が含まれ
る。

【０１１６】 他の適当なホスフィンの例には、トリイソプロピルホスフィン、トリエチルホ
スフィン、トリシクロペンチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，４−
ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンが含まれる。

【０１１７】 他の適当な塩基の例には、トリプロピルアミン、２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）
、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムが含まれる。

【０１１８】 溶媒としてのアセトニトリルおよび塩基としてのトリエチルアミン中、トリフ
ェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）プロパン、またはトリシクロヘキシルホスフィンの存在下、触媒とし
て酢酸パラジウム（ＩＩ）を用い、約５０〜１５０℃の温度で本方法の環化を行
うのが好ましい。この反応は約１時間〜１４日間で実質的に完了する。

【０１１９】 別法として、好ましい環化方法は、溶媒、例えばジメチルアセトアミド（ＤＭ
ＡＣ）中、１２０−１４０℃で、塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、pallad
acycle 触媒、例えばトランス−ジ（μ−アセテート）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ− トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）を用いて、中間体（２６）
を反応させることから構成される。

【０１２０】 塩基の存在下、Ｘがハロであるアルキル化剤：ＸＣＨ₂Ｒ₄を用いて中間体（１
９）をアルキル化し、（２０）を形成させることができる。適当な塩基には、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム
、重炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化リチウムおよびトリトンＢ（水酸化Ｎ−ベンジルトリメチ
ルアンモニウム）が含まれる。

【０１２１】 この反応は、クラウンエーテルの存在下あるいは非存在下で行うことができる
。炭酸カリウムおよびトリトンＢが好ましい。アルキル化剤の量は重要ではない
が、出発物質と比べ、過剰のアルキルハライドを用いて、本発明を行うのが最良
である。

【０１２２】 反応混合物に、触媒量のヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化リチ
ウムを加えてもよく、加えなくてもよい。この反応は、有機溶媒、例えばアセト
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で行
うのが好ましい。他の適当な溶媒には、テトラヒドロフラン、メチルエチルケト
ンおよびｔ−ブチルメチルエーテルが含まれる。

【０１２３】 この反応は、約−１０〜１００℃の温度、好ましくは室温で行い、条件に応じ
て約１〜４８時間で実質的に完了する。場合により、相転移試薬、例えば臭化テ
トラブチルアンモニウムまたは塩化テトラブチルアンモニウムを用いることがで
きる。

【０１２４】 非妨害性溶媒中、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ンを用いて中間体（２０）を酸化し、脱水素化して、（２１）を形成させること
ができる。

【０１２５】 適当な溶媒には、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチル
エーテル、メチルエチルケトンおよびｔ−ブチルメチルエーテルが含まれる。ト
ルエン、ベンゼン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランは好ましい溶媒である
。この反応は、約０〜１２０℃の温度で行う。５０〜１２０℃の温度が好ましい
。この反応は、条件に応じて、約１〜４８時間で実質的に完了する。

【０１２６】 非妨害性溶媒の存在下、アンモニアを用いて中間体（２１）をアミノ化し、ａ
（２２）を形成させることができる。アンモニアをアンモニアガスまたはアンモ
ニウム塩、例えば水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸ア
ンモニウム、塩化アンモニウムなどの形態にすることができる。適当な溶媒には
、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサンおよび水が含まれる。濃水酸化アンモニウム水溶液およびテトラヒド
ロフランまたはメタノールの混合物が本方法に好ましい。この反応は、約２０〜
１００℃の温度で行う。５０〜６０℃の温度が好ましい。この反応は、条件に応
じて、約１〜４８時間で実質的に完了する。

【０１２７】 非妨害性溶媒中、塩基の存在下、（２２）を、式：ＸＣＨ₂Ｒ⁹（式中、Ｘはハ
ロであり、Ｒ⁷⁰は−ＣＯ₂Ｒ⁷¹、−ＳＯ₃Ｒ⁷¹、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁷¹）₂または− Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁷¹）Ｈであり、ここにＲ⁷¹は酸保護基またはプロドラッグ官能基
である）で示されるアルキル化剤で処理してアルキル化し、（２３）を形成させ
る。ブロモ酢酸メチルおよびブロモ酢酸ｔ−ブチルは好ましいアルキル化剤であ
る。

【０１２８】 適当な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウ
ム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、およびトリトンＢ（水酸
化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム）が含まれる。この反応はクラウンエー
テルの存在下あるいは非存在下で行うことができる。炭酸セシウムおよびトリト
ンＢが好ましい。

【０１２９】 アルキル化剤の量は重要ではないが、この反応は、出発物質に対して過剰のア
ルキルハライドを用いて行うのが最良である。この反応は有機溶媒、例えばアセ
トン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で
行うのが好ましい。他の適当な溶媒には、テトラヒドロフラン、メチルエチルケ
トンおよびｔ−ブチルメチルエーテルが含まれる。

【０１３０】 この反応は約−１０〜１００℃の温度、好ましくは室温で行い、条件に応じて
約１〜４８時間で実質的に完了する。場合により、相転移試薬、例えば臭化テト
ラブチルアンモニウムまたは塩化テトラブチルアンモニウムを用いてもよい。

【０１３１】 場合により、塩基または酸を用いて中間体（２３）を加水分解し、所望の生成
物（２４）を形成させてもよく、さらに場合により塩化させてもよい。

【０１３２】 （２３）の加水分解は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水性炭酸カリウム、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸リチウム、水
性重炭酸カリウム、水性重炭酸ナトリウム、水性重炭酸リチウム、好ましくは水
酸化ナトリウム、および低級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノールなどを用いて行う。他の適当な溶媒には、アセトン、テトラヒ
ドロフランおよびジオキサンが含まれる。

【０１３３】 別法として、非妨害性溶媒を用いて、あるいは用いずに、有機および無機の酸
、例えばトリフルオロ酢酸および塩酸によって酸保護基を除去してもよい。適当
な溶媒には、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセ
トンが含まれる。ｔ−ブチルエステルを適切なトリフルオロ酢酸によって除去す
るのが好ましい。

【０１３４】 この反応は、約−１０℃〜１００℃の温度、好ましくは室温で行い、条件に応
じて、約１〜４８時間で実質的に完了する。

【０１３５】 非妨害性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
中、塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、化合物（１
５）をアルキルハライド＝ＸＰＧ（式中、Ｘはハロであり、ＰＧは酸保護基であ
る）とエステル化することによって出発物質（１６）を製造する。好ましいアル
キルハライドはヨウ化メチルである。この反応は約０〜１００℃の温度、好まし
くは室温で行い、条件に応じて、約１〜４８時間で実質的に完了する。

【０１３６】 別法として、脱水触媒、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ま
たはカルボニルジイミダゾールの存在下、アルコール：ＨＯＰＧ（式中、ＰＧは
酸保護基である）と縮合させて、出発物質（１６）を製造してもよい。

【０１３７】 さらに、米国特許第４，８８５，３３８号および日本公開特許公報第０５２８
６９１２号、平成、１９９３年１１月は、２−フルオロ−５−メトキシアニリン
誘導体の製造方法を教示している。

【０１３８】 反応式ＩＩＩｇ（ｃ）

【化２４８】 ［式中、Ｒは反応式ＩＩＩｇ（ｂ）に定義のとおりであり； Ｒ^3(a)は上に記載の反応式Ｉｇ（ａ）に定義のとおりであり； Ｘはハロである。］ Miyaura, et al.,（参考文献８ａ）または Trecourt, et al.,（参考文献８ｂ
）の全般的手法にしたがい、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、トルエンまたはエタノ
ール中、パラジウム触媒、例えばＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄、塩基、例えば重炭酸ナトリ
ウムの存在下、安息香酸誘導体（１６）（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）とボロン酸
誘導体（２７）（市販されているか、あるいは市販の出発物質から既知の技術に
より容易に製造できるもの）を縮合させ、化合物（２８）を得る。

【０１３９】 Cadogan, et al.（参考文献６）の全般的手法にしたがい、化合物（２８）を トリアルキルまたはトリアリールの亜リン酸塩またはホスフィン、例えば亜リン
酸トリエチルまたはトリフェニルホスフィンで処理することによってカルバゾー
ル生成物（２９）に変換する。

【０１４０】 非妨害性溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシド中、塩基、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、適当な置換ア
ルキルまたはアリールハライド：ＸＣＨ₂Ｒ⁴で、化合物（２９）をＮ−アルキル
化し、カルバゾール（３０）を得る。

【０１４１】 化合物（３０）を、０〜１１０℃の範囲の温度で、不活性溶媒、例えば水また
はアルコール中、三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシド、次いでアンモ
ニアまたはアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムで処理し、あるいは不活性
溶媒、例えばトルエン中、メチルクロロアルミニウムアミドで処理して、対応す
るアミド（２２）に変換する。

【０１４２】 上記のように、Ｒ^3(a)の第８位がクロロで置換されている場合、（３０）を三
臭化ホウ素で脱アルキル化すると、窒素の脱ベンジル化が生じる。アルキル化は
、二工程の方法によって容易に行うことができる。まず、テトラヒドロフラン中
、水素化ナトリウムを用い、ハロ酢酸アルキル（haloalkyl acetate）、例えば ブロモ酢酸メチルで処理してＯ−アルキル化し、次いでジメトキシホルムアミド
中、例えば水素化ナトリウムのような塩基および適当な置換アルキルまたはアリ
ールハライドを用いてＮ−アルキル化する。上の反応式ＩＩＩｇ（ｂ）に前もっ
て記載されているように、化合物（２２）をカルバゾール生成物（２４）に変換
することができる。

【０１４３】 所望のプロドラッグへの変換は、当業者に既知の技術、例えば第一級ハライド
または第二級ハライドで処理することによって行い、エステルプロドラッグを製
造することができる。

【０１４４】 反応式ＩＩＩｇ（ｄ）

【化２４９】 別法として、化合物（２８）のニトロ基を還元剤、例えば、パラジウム−炭素
存在下の水素を用い、非妨害性溶媒、例えばエタノール中、１〜６０気圧、０〜
６０℃の温度で還元し、対応するアニリン（３２）を得る。Trecourt, et al.（
参考文献８ｂ）に記載の全般的手法にしたがい、化合物（３２）をカルバゾール
（２９）に変換する。このアニリンを硫酸および亜硝酸ナトリウム、次いでアジ
化ナトリウムで処理し、アジ化中間体を形成させ、これを不活性溶媒、例えばト
ルエン中で加熱して、カルバゾール（２９）に環化する。反応式ＩＩＩｇ（ｂ）
およびＩＩＩｇ（ｃ）に前もって記載されているように、化合物（２９）をカル
バゾール生成物（２４）に変換する。

【０１４５】 参考文献： ８）a. N. Miyaura, et al., Synth. Commun. 11, 513 (1981) b. F. Trecourt, et al., Tetrahedron, 51, 11743 6) ６）J. Cadogan et al., J. Chem. Soc., 4831 (1965)

【０１４６】 反応式ＩＩＩｇ（ｅ）

【化２５０】 非プロトン溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、還元剤、例えば三水素化
アルミニウムを用いて（４０）を還元することができる。この反応は不活性雰囲
気、例えば窒素下、室温で行うのが好ましい。

【０１４７】 酸スカベンジャー、例えばトリエチルアミンの存在下、適当なアシル化剤を用
いてスルホニル化してもよい。

【０１４８】 反応式ＩＩＩｇ（ｆ）

【化２５１】 二工程のワンポット法では、上の反応式Ｉ（ａ）に記載のように製造した中間
体（５０）を、まず活性化剤、例えばカルボニルジイミダゾールで活性化する。
この反応は、極性または非極性の非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン中
で行うのが好ましい。塩基、好ましくはジアザビシクロウンデセンの存在下、Ｈ ₂ ＮＳＯＲ¹⁵と反応させることにより、活性化中間体をアシル化する。

【０１４９】 反応式ＩＩＩｇ（ｇ）

【化２５２】 ［式中、ＰＧは酸保護基であり； Ｒ²²は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル。］

【０１５０】 窒素雰囲気下、室温で、極性非プロトン溶媒、好ましくは無水ＤＭＦ中、塩基
、例えばＮａＨを用い、出発物質（２０）をアルキルハライドまたはアルケニル
ハライドでＯ−アルキル化する。シクロへキセノン官能基からフェノール官能基
への芳香族化工程は、無水溶媒、例えば１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ中、メ
チルベンゼンスルフィナートの存在下、テトラヒドロカルバゾール中間体（６０
）を塩基、例えばＮａＨで処理することによって行い、ケトスルホキシド誘導体
を形成させることができる。約１００℃で１−２時間加熱した時点で、ケトスル
ホキシド誘導体（６０）はフェノール誘導体（６１）になる。極性非プロトン溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中、（６１）の溶液をアンモニアガスで処理し、
エステル（６１）からアミド（６２）へ変換することができる。例えばブロモ酢
酸メチルでの（６２）のフェノール性Ｏ−アルキル化は、室温の無水ＤＭＦ中、
Ｃｓ₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃を塩基として用いて行い、（６３）を形成させること
ができる。５０℃のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ溶液中、１−２時間、塩基として
ＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いてエステル（６３）を加水分解し、所望の生成物
（６４）を誘導することができる。

【０１５１】 Ｒ²²が−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニルである場合、水素雰
囲気下、触媒としてＰｔＯ₂を用い、ＴＨＦ中で（６３）を処理することによっ て二重結合の水素付加を行うことができる。次いで、５０℃のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＯＨ
／ＴＨＦ溶液中、１−２時間、塩基としてＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いて、エ
ステル（６３）を加水分解し、上の反応式ＩＩＩ（ｇ）に記載のように所望の生
成物を誘導することができる。

【０１５２】 環Ａがフェニルであり、Ｚ中のヘテロ原子が硫黄、酸素または窒素である式Ｉ
ｅの化合物を以下の反応式ＩＶ（ａ）−（ｆ）に記載のように製造することがで
きる。

【０１５３】 反応式Ｉｖｇ（ａ）

【化２５３】 ［式中、 ＰＧは酸保護基であり、 Ｘはハロであり、 Ｒ³（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、フェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ
または−ＣＦ₃で置換されているフェニル；−ＣＨ₂ＯＳｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、フリル、チオフェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ ₂ ）_nＲ⁸（式中、Ｒ⁸はＨ、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、ここに Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは−フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルであり、ｎは１〜８である）である。］

【０１５４】 インドール−３−酢酸エステル（１０１）（参考文献１０）を、アルカリ金属
アミドおよびベンジルオキシメチルクロライドで処理してアルキル化し、（１０
２）を得、これを触媒的に水素化し、アルコール（１０３）に変換する。このア
ルコールをアルキル化してホルムアルデヒドアセタール（１０４）を得、これを
ルイス酸で環化して、ピラノ［３，４−ｂ］インドール（１０５）を得る。メチ
ルクロロアルミニウムアミドによって、このエステルをアミド（１０６）に変換
し、次いで三臭化ホウ素を用いてフェノール（１０７）にする。このフェノール
をＯ−アルキル化し、（１０８）を得、これを酸（１０９）に加水分解する。

【０１５５】 １０）Dillard, R. et al., J, Med Chem. Vol 39, No. 26, 5119-5136.

【０１５６】 反応式ＩＶｇ（ｂ）

【化２５４】 ［式中、ＰＧは酸保護基であり、 Ｗはハロ、アルキルまたはアリールスルホニルであり、 Ｒ³（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、フェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ
または−ＣＦ₃で置換されているフェニル；−ＣＨ₂ＯＳｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、フリル、チオフェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ ₂ ）_nＲ⁸（式中、Ｒ⁸はＨ、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、ここに Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは−フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルであり、ｎは１〜８である）である。］

【０１５７】 このアルコール（１０３）をアルデヒドおよび酸と反応させて、ピラノインド
ール（１１０）を製造する。

【０１５８】 （１０３）のヒドロキシル官能基を、トリフェニルホスフィンおよびＣＨ₃Ｘ （式中、Ｘはハロゲンである）で処理することによって、ハライドまたは硫酸官
能基に変換し、Ｘがハライドである式（１１１）の化合物を製造し；あるいはト
リエチルアミンおよびメタンスルホニルクロライドで処理することによって、ス
ルホネートを製造する。チオール酢酸のナトリウム塩で置換して（１１４）を得
、次いでこれを塩基で加水分解してチオール（１１５）にし、これを適当な置換
アルデヒドおよび酸と反応させ、チオピラノインドール（１１６）を製造する。

【０１５９】 また、中間体（１１１）をアジ化ナトリウムと反応させ、アジド誘導体（azid
o derivative、１１２）を得、これを、触媒を用いて水素で還元し、アミンを得
、アルデヒドおよび酸を用いてこれをカルボリン（１１３）に変換する。

【０１６０】 水素化ナトリウムおよび適当な置換アルキルハライド：ＸＣＨ₂Ｒ⁴を用いて中
間体（１１３）、（１１０）および（１１６）をＮ−アルキル化してもよい。

【０１６１】 反応式Ｉｖｇ（ｃ）

【化２５５】

【化２５６】 ［式中、ＰＧは酸保護基であり、 Ｒ^3(a)は上記定義のとおりである。］

【０１６２】 ４−メトキシインドール（１１７）をエポキシプロピオン酸塩（epoxy propio
nate）でアルキル化することによってインドール酢酸誘導体（１１８）に変換す
る。（１１８）を臭素化試薬で処理してブロモ異性体（１１９）および（１２０
）の混合物を得、これを塩基で処理してスピロ化合物（１２１）を得る。（１２
１）を臭化ベンジルとともに加熱して、異性体ブロモ化合物（１２２）および（
１２３）の混合物を得、これをチオ酢酸カリウムと反応させ、異性体混合物を得
、これから（１２４）を分離することができる。チオエステルを加溶媒分解して
チオール（１２５）を製造し、これをアルキル化して（１２６）を得る。（１２
６）をルイス酸でチオピラノ［３，４−ｂ］インドール（１２７）に変換する。
メチルクロロアルミニウムアミドを用いてエステル官能基をアミドに変換し、メ
チルエステルを三臭化ホウ素によって開裂させ、生成物フェノールをブロモ酢酸
エステルでＯ−アルキル化し、（１３０）を得、これを（１３１）に加水分解す
る。

【０１６３】 反応式ＩＶｇ（ｄ）

【化２５７】 ［式中、Ｘはハロであり、 Ｒ^3(a)は上記反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりであり、 Ｒは−（ＣＨ₂）_mＲ⁵である。］

【０１６４】 極性非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは塩化メチレン中のtert
−ブチルジメチルシリルクロライドおよびイミダゾールで（１３２）を処理する
ことによって酸素を保護し（１３３）にする。

【０１６５】 約１０℃で出発し、室温にまであたためながら、ｎ−ブチルリチウム次いで塩
化亜鉛で処理し、次いで適当なハロアルキルエステル、例えばブロモ酢酸メチル
またはブロモ酢酸エチルと反応させることによって、インドール（１３３）の第
３位をアルキル化する。この反応は、適当な極性非プロトン溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中、室温で行うのが好ましい。

【０１６６】 次いで、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、（１３４）を適
当なアルキルハライドと反応させることによって、インドール−窒素をアルキル
化し、（１３５）を製造する。

【０１６７】 （１３５）のエステル官能基をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよ
びトリメチルシリルクロライドで処理してトリメチルシリルケテンアセタール（
１３６）に変換する。ケテンアセタール（１３６）をメチレンクロライド中のビ
ス（クロロメチル）スルフィドおよび臭化亜鉛で処理し、環化された生成物（１
３７）を得る。メチルクロロアルミニウムアミドと Weinreb 反応させることに よって、アミド（１３８）に変換できる。フッ化物源、例えばテトラブチルアン
モニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を用いて酸素保護基を除去し、得られたアニ
オンを、例えばブロモ酢酸エチルと concommitant 反応させ、エステル（１３９
）を得る。このエステルを脱保護し、所望の酸（１４０）を得る。

【０１６８】 反応式ＩＶｇ（ｅ）

【化２５８】 ［式中、Ｒ^3(a)は反応式Ｉ（ａ）に記載のとおりであり、 Ｒは反応式ＩＶ（ｄ）に記載のとおりである。］

【０１６９】 ケテンアセタール（１３６）を、メチレンクロライド中のビス（クロロメチル
）エーテルおよび臭化亜鉛で処理し、環化された生成物（１４１）を得る。メチ
ルクロロアルミニウムアミドと Weinreb 反応させ、アミド（１４２）に変換で きる。フッ化物源、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、酸
素保護基を除去し、得られたアニオンをブロモ酢酸エチルと concommitant 反応
させ、エステル（１４３）を得る。このエステルを脱保護し、所望の酸（１４４
）を得る。

【０１７０】 反応式ＩＶｇ（ｆ）

【化２５９】

【化２６０】

【０１７１】 塩基性条件下、アルキルハライドを用いて市販の４−メトキシインドール（２
３１）をＮ−アルキル化し、Ｎ−アルキルインドール（２３２）を得る。適当な
酸クロライドでアシル化し、グリオキシル酸エステル生成物（glyoxalate ester
product）（２３３）を得、これを種々の水素化物還元剤で還元し、中間体アル
コール（２３４）を得ることができる。このアルコールを適当な脱離基に変換し
、硫黄求核分子で置換して、チオエーテル生成物（２３５）を得る。酸クロライ
ドに変換し、自然環化して、チオケトン生成物（２３６）を得る。塩基性条件下
、エステルを開裂させ、対応する酸を得、酸クロライドを形成させ、適当なアミ
ンと反応させることによってアミド生成物（２３７）を得る。メチルエーテルを
開裂させ、フェノール（２３８）を得、塩基性条件下、アルキルハライドを用い
てこれをアルキル化し、Ｏ−アルキル化生成物（２３９）を得ることができる。
塩基性条件下、このエステルを開裂させ、所望の生成物（２４０）を得る。別法
では、ベンジル性ケトン（benzylic ketone）を水素化物還元剤で還元し、次い で得られたアルコールを脱酸素化して脱酸素化生成物（２４４）を得る。塩基性
条件下、オキシ酢酸エステル（oxyacetic ester）の開裂を進行させ、所望のオ キシ酢酸（oxyacetic acid）（２４２）を得る。

【０１７２】 以下の反応式Ｖｇ（ａ）−（ｅ）に記載のように、Ｚが、窒素を含む芳香族環
またはヘテロ環式環である化合物を製造することができる。

【０１７３】 反応式Ｖｇ（ａ）

【化２６１】 置換ハロアニリン（１４５）をＮ−ベンジル−３−ピペリドンと縮合させ、エ
ナミン（１４６）を得る。（１４６）を酢酸パラジウム（ＩＩ）で処理して閉環
させ、得られた生成物を臭化シアンで処理して（１４７）に変換する。水素化ナ
トリウムを塩基として用い、（１４７）を適当な臭化アルキルで処理することに
よってアルキル化する。標準的条件下、このＮ−アルキル化生成物を塩基性過酸
化水素で加水分解し（１４８）を得る。（１４８）をメチレンクロライド中の三
臭化ホウ素で処理することによって脱メチル化する。得られたフェノール（１４
９）を、塩基の存在下、ブロモ酢酸メチルでＯ−アルキル化し、水酸化物で加水
分解する標準的な手順によって変換し、中間体塩を得、次いでこれを水性酸中で
プロトン化し、所望のδ−カルボリン（１５０）を得る。

【０１７４】 反応式Ｖｇ（ｂ）

【化２６２】 ［式中、Ｘはハロであり、 Ｒは反応式ＩＶ（ｄ）に定義のとおりであり、 Ｒ^3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりである。］

【０１７５】 反応式ＩＶ（ｄ）に記載のように製造されたケテンアセタール（１３６）を、
塩化亜鉛の存在下、ベンジルビス（メトキシメチル）アミンと反応させ、テトラ
ヒドロ−ベータ−カルボリン（１５１）を得る。

【０１７６】 （１５１）を水酸化リチウムで処理し、塩酸で中和し、次いで１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびアンモニアで処
理して、Ｒ²⁰が水素である脱シリル化アミド（１５２）を得、これを、例えばブ
ロモ酢酸エチルでアルキル化し、エーテル（１５３）を得ることができる。

【０１７７】 別法では、（１１５）を適当な Weinreb 試薬で処理し、アミド（１５２）（ ここに、Ｒ²⁰はｔ−ブチルジメチルシリルである）を得、これをテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライドで脱シリル化し、例えばブロモ酢酸エチルでアル
キル化して、エステル（１５３）を得る。水酸化リチウムで媒介する加水分解に
より、酸（１５４）を得、これを、塩酸（hydrochloride acid）の存在下、適当
な触媒上で水素化して、テトラヒドロ−ベータ−カルボリン塩酸塩（１５５）を
得ることができる。次いで化合物（１５５）を、カルビトール中、パラジウム−
炭素とともに還流して芳香族化し、ベータ−カルボリン（１５６）を得ることが
できる。

【０１７８】 反応式Ｖｇ（ｃ）

【化２６３】 ［式中、Ｘはハロであり、 Ｒは反応式ＩＶ（ｄ）に定義のとおりであり、 Ｒ^3(a)は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりである。］

【０１７９】 ワンポット反応では、インドール（１３３）を１当量のｎ−ブチルリチウム、
二酸化炭素ガス、１当量のｔ−ブチルリチウムおよび１−ジメチルアミノ−２−
ニトロエテンで連続処理して、（１５７）を得る。ニトロアルケン（１５７）を
水素化アルミニウムリチウムでアミン（１５８）に還元し、還流エタノール中、
グリオキシル酸メチル（参考文献９）と環化して、テトラヒドロカルボリン（１
５９）を得る。（１５９）の両窒素をアルキル化して、中間体（１６０）を生じ
させ、これを適当な Weinreb 試薬で処理してアミド（１６１）を得る。フッ化 物で補助して脱シリル化し、例えばヨード酢酸エチルでアルキル化して、エステ
ル（１６２）を得、これを適当な触媒上で水素化し、塩基で加水分解して酸（１
６３）を得ることができる。パラジウム−炭素の存在下、（１６３）をカルビト
ール中で還流することによってカルボリン（１６４）に芳香族化する。

【０１８０】 参考文献９： Kelley, T. R.; Schmidt, T. E.; Haggerty, J. G. A convenient preparaton
of methyl and ethyl glyoxylate, Synthesis, 1972, 544-5.

【０１８１】 反応式Ｖｇ（ｄ）

【化２６４】

【化２６５】 市販の酸（１７０）を水素化アルミニウムリチウムで還元し、クロロクロム酸
ピリジニウムで酸化し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドでシリル化し、（
１７１）を得る。アジ化ナトリウムで処理して、アジ化物（１７２）を得、これ
をエタノール中のニトロメタンおよび水酸化カリウムと反応させ、次いで無水酢
酸およびピリジンで処理し、ニトロオレフィン（１７３）を得る。キシレン中で
加熱して環化し、インドール（１７４）を製造する。例えばヨウ化ベンジルおよ
び水素化ナトリウムでアルキル化して（１７５）を得、これをパラジウム−炭素
の存在下で水素化してアミン（１７６）を得る。市販のオキサル酢酸モノエチル
エステルの酸クロライドでアシル化して（１７７）を得、これを熱で環化してラ
クタム（１７８）にする。ラクタムカルボニルをＮａＢＨ₂Ｓ₃で処理して、選択
的に還元し、アミン（１７９）を得ることができる。

【０１８２】 アミン（１７９）をジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよびピリジンで保護して
（１８０）を製造し、適当な Weinreb 試薬によってこれをアミド（１８１）に 変換する。フッ化物で補助して脱シリル化し、例えばヨード酢酸エチルおよび炭
酸カリウムでアルキル化し、塩基で加水分解し、酸で加水分解して、テトラヒド
ロ−α−カルボリン（１８２）を製造する。

【０１８３】 別法では、アミン（１７９）をカルビトールまたは他の適当な高沸点溶媒中で
還流して芳香族化して、α−カルボリン（１８３）を得、これを適当な Weinreb
試薬によってアミド（１８４）に変換することができる。上記ように、フッ化 物で補助して脱シリル化し、ヨード酢酸エチルおよび炭酸カリウムでアルキル化
し、塩基で加水分解して、α−カルボリン（１８５）を得る。

【０１８４】 反応式Ｖｇ（ｅ）

【化２６６】 ［式中、Ｘはハロであり、 Ｒ^3(a)は上記定義のとおりである。］

【０１８５】 反応式Ｖ（ｅ）に記載の反応手順によってδ−カルボリン（１９８）を製造す
る。２−カルボエトキシインドール（１９０）のＮ−アルキル化、続く標準的な
２個の炭素の同族体化手順（a standard two carbon homologation sequence） により、２−（３−プロペン酸）インドール（１９４）を得る。この手順では、
ピリジンおよびピペリジンの混合物を塩基として用いてアルデヒド（１９３）を
マロン酸と縮合させた。メチルエステル形成および水素化（１９５）後、ビス（
２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート（ＢＴＣＥＡＤ）、次
いで酢酸中の亜鉛で処理して閉環させた（１９６）。環式アミドを水素化アルミ
ニウムリチウムで還元し、次いでトリメチルシリルイソシアネートで処理して尿
素（１９７）を得た。脱メチル化および続くアルキル化およびエステル加水分解
工程の通常の条件下で所望のｄ−カルボリン（１９８）に変換した。

【０１８６】 逆インドール（reverse indoles）、すなわちＢが炭素であり、Ｄが窒素であ る化合物を以下の反応式ＶＩｇに記載のように製造することができる。

【０１８７】 反応式ＶＩｇ

【化２６７】

【０１８８】 アリールヒドラジン（２００）を置換プロピオンアルデヒド（prpionaldehyde
s）と縮合させてヒドラゾンを形成させ、これを、室温の三塩化リンで処理して インドール（２０１）に環化する（参考文献１）。インドールを塩基、例えば水
素化ナトリウムおよびα−ブロモエステルと反応させてＮ−アルキル化し、イン
ドール（２０２）を得、これをルイス酸（例えば塩化アルミニウム）または基開
始剤（radical initiators）（例えば水素化トリブチルスズ）によってテトラヒ
ドロカルバゾール（２０３）に環化する。化合物（２０３）を例えば、Ｐｄ／Ｃ
の存在下、カルビトールのような溶媒中で還流してカルバゾールに変換できる。

【０１８９】 Ａがピリジルである式Ｉの化合物を、以下の反応式ＶＩＩｇ（ａ）−（ｂ）に
記載のように製造できる。

【０１９０】 反応式ＶＩＩｇ（ａ）

【化２６８】 ［式中、Ｘはハロであり、 Ｒは（ＣＨ₂）_mＲ⁵である。］

【０１９１】 市販の４−クロロインドール（２１０）を３当量のｔ−ブチルリチウム次いで
二酸化炭素、１当量のｎ−ブチルリチウム、１−ジメチルアミノ−２−ニトロエ
テンおよび酸で処理し、カルボン酸（２１１）を得、これをエステル化して（２
１２）を得ることができる。第１位をアルキル化し、次いで水素化して、アミノ
エチルインドール（２１４）を得る。ホスゲンを用いて（２１５）に環化し、次
いで芳香族化してカルボリン（２１６）を得る。（２１６）を適当な Weinreb 試薬で処理してアミド（２１７）を得、これを例えばブロモ酢酸エチルでアルキ
ル化し、水酸化ナトリウムでけん化してカルボリン（２１８）を得ることができ
る。

【０１９２】 反応式ＶＩＩｇ（ｂ）

【化２６９】 ［式中、Ｒ３（ａ）は反応式Ｉ（ａ）に定義のとおりであり、 Ｘはハロであり、 Ｒは（ＣＨ₂）_mＲ⁵である。］

【０１９３】 １，３−ジオン構造物（２２８）は市販されているか、あるいは市販の出発物
質から既知の技術によって容易に製造される。エタノールのような不活性溶媒中
、適当な置換安息香酸誘導体を還元剤、例えば塩酸中のＳｎＣｌ₂で処理して、 あるいは水素ガスおよび硫化白金または炭素またはパラジウム−炭素を用いて水
素化し、対応するアニリンに還元し、アニリン誘導体（２２０）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＩ）を製造する。適当な保護基、例えばカルボエトキシル、ベンジル、
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）またはＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル
）保護基などを用いて（２２８）のアミノ基を保護する。

【０１９４】 Chen, et al.,（参考文献１０）または Yang, et al.,（参考文献１１）の全 般的手法にしたがい、非妨害性溶媒、例えばメタノール、トルエンまたはメチレ
ンクロライドを用いて、あるいは用いずに、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸
またはトリフルオロ酢酸を用いて、あるいは用いずに、Ｎ−クロロスクシンイミ
ドおよび硫化ジメチルを用いて、あるいは用いずに、ジオン（２２８）およびア
ニリン誘導体（２２０）を縮合させ、カップリング生成物（２２１）を得る。

【０１９５】 Yang, et al.,（参考文献８）の全般的手法にしたがい、塩基性条件下、不活 性溶媒中、銅（Ｉ）塩を用いて化合物（２２１）を環化する。この誘導体（２２
１）を、不活性溶媒、例えばＨＭＰＡ中、０〜２５℃の範囲の温度下、塩基、例
えば水素化ナトリウムで処理する。銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）を加え、
得られた混合物を２５〜１５０℃の範囲の温度で１〜４８時間攪拌し、化合物（
２２２）を得る。

【０１９６】 また、Chen, et al.,（参考文献１０）の全般的手法にしたがい、化合物（２ ２１）を環化してもよい。不活性溶媒、例えばＨＭＰＡ中、２５〜１５０℃の範
囲の温度で、誘導体（２２１）を塩基、例えば重炭酸ナトリウム、およびパラジ
ウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄で処理し、化合物（２２２）を得る。

【０１９７】 特に好ましい方法では、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ／ア
セトニトリルの共存溶媒を用い、中間体（１７１）を、遷移金属触媒、例えばＰ
ｄ（ＯＡｃ）₂（Ｏ−ｔｏｌ）₃Ｐで処理して（２２２）を製造する。

【０１９８】 非妨害性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、
塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、化合物（２２２）
を適当な置換ベンジルハライドでＮ−アルキル化し、ケトン（２２３）を得る。
二工程のワンポット法では、（２２２）を、非妨害性溶媒、例えばカルビトール
またはシメン中、酢酸およびパラジウム−炭素で処理し、次いで水素ガスおよび
パラジウム−炭素で処理して芳香族化し、窒素保護基を開裂させ、フェノール性
誘導体（２２４）を製造する。

【０１９９】 標準的条件下、０〜１１０℃の温度で、不活性溶媒、例えば水またはアルコー
ル、好ましくはメタノール中の、（好ましくは）アンモニアまたはアンモニウム
塩、例えば酢酸アンモニウムを用いて、あるいは不活性溶媒、例えばトルエン中
のＭｅＣｌＡｌＮＨ₂を用いて、エステル（２２４）を対応するアミド（２２５ ）に変換する。不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシド中、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存
在下、化合物３８のフェノール性酸素を適当なハロエステル、例えばブロモ酢酸
メチルでアルキル化し、エステル−アミド（２２６）を得る。他のハロエステル
、例えばブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、ブロモ酢酸ブチルなどを用い
て対応するエステルを製造することもできる。

【０２００】 不活性溶媒、例えばメタノール−水中の水酸化リチウムを用いて化合物（２２
６）をけん化し（２２７）を得る。慣用技術、例えばクロマトグラフィーまたは
再結晶により、中間体および最終生成物を単離精製することができる。標準的方
法、例えば再結晶またはクロマトグラフィーによってレギオ異性体生成物および
中間体を分離することができる。

【０２０１】 参考文献： １０）L. -C. Chen et al., Synthesis 385 (1995) １１）S. -C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399 (1991)

【０２０２】 ｈ）ピラゾールｓＰＬＡ₂阻害剤 引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される、１９９７年１２月３日
提出の米国特許出願第０８／９８４２６１号に（その製造方法とともに）記載さ
れているピラゾールｓＰＬＡ₂阻害剤を用いて本発明の方法を実施することがで きる。適当なピラゾール化合物は式（Ｉｈ）：

【化２７０】 ［式中、 Ｒ¹はフェニル、イソキノリン−３−イル、ピラジニル、ピリジン−２−イル 、第４位が−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシル、−ＣＮまたは
−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂（式中、ｎは０−２である）で置換されているピリジン −２−イルであり； Ｒ²はフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ₂、ＣＯ₂（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＣＦ₃からなる群から選択される、１〜３個の置換 分で置換されているフェニル；ナフチル；チオフェンまたは１〜３個のハロ基で
置換されているチオフェンであり； Ｒ³は水素；フェニル；フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；ピリジル；ナフチ ル；キノリニル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチアゾリル；−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ Ｏ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェノキシおよびＳＲ⁴（式中、Ｒ⁴は−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルまたはハロフェニルである）からなる群から選択される１〜２個の置
換分で置換されているフェニル；−Ｏ（ＣＨ₂）_pＲ⁵（式中、ｐは１〜３であり 、Ｒ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂またはテトラゾリルである）、フェニ ルおよび−ＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルまたは、ハロ
または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで置換されているフェニル）からなる群から選択
される１個の置換分で置換されているフェニル；または２個の置換分であって、
それらが結合しているフェニル環といっしょになって、メチレンジオキシ環を形
成している置換分で置換されているフェニルであり； ｍは１〜５である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩である。

【０２０３】 特に好ましいのは以下のピラゾールタイプｓＰＬＡ₂阻害剤である： 上記式（Ｉ） （式中、 Ｒ¹はピリジン−２−イルまたは、第４位が−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＮまたは−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂（式中、ｎは０〜２であ
る）で置換されているピリジン−２−イルであり； Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ₂、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルおよび−ＣＦ₃からなる群から選択される１〜３個の置換分で置換され ているフェニルであり； Ｒ３はフェニル；フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、 ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェノキシおよびＳＲ₄（式中、Ｒ⁴は−（Ｃ₁−Ｃ ₄ ）アルキルまたはハロフェニルである）からなる群から選択される１または２ 個の置換分で置換されているフェニル；−Ｏ（ＣＨ₂）_pＲ⁵（式中、ｐは１〜３ であり、Ｒ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂またはテトラゾリルである）フ ェニルおよび−ＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルまたは、
ハロまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで置換されているフェニルである）からなる
群から選択される１個の置換分で置換されているフェニル；または、２個の置換
分であって、それらが結合しているフェニル環といっしょになって、メチレンジ
オキシ環を形成している置換分で置換されているフェニルである） で示されるピラゾール化合物。

【０２０４】 本発明の方法に有用な、適当なピラゾールタイプｓＰＬＡ₂阻害剤の具体例は 以下のものである： ３−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニルアミノ）−４−（２−（４−
アセトアミド）ピリジル）−５−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルチ
オ）−（１Ｈ）−ピラゾールおよび３−（２，６−ジクロロフェニルスルホニル
アミノ）−４−（２−（４−アセトアミド）ピリジル）−５−（３−（４−フル
オロフェノキシ）ベンジルチオ）−（１Ｈ）−ピラゾールからなる群から選択さ
れる化合物群。

【０２０５】 式Ｉｈで示されるピラゾール化合物は以下の反応式Ｉｈに記載のように製造す
る。 反応式Ｉｈ

【化２７１】 ［式中、Ｌは脱離基である。］

【０２０６】 極性非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは不活性ガス、
例えば窒素下、アセトニトリル化合物（１）を過剰の強塩基、例えば水素化ナト
リウムで処理して脱プロトン化する。脱プロトン化された中間体を二硫化炭素で
処理し、次いで式：Ｒ³（ＣＨ₂）_mＬ（式中、Ｌは脱離基、好ましくは臭素であ り、Ｒ³およびｍは上記定義のとおりである）で示される適当な置換アルキルハ ライド（２）で２回アルキル化し、中間体化合物（３）を製造する。この反応は
室温で行い、１〜２４時間で実質的に完了する。

【０２０７】 室温で、中間体（３）をヒドラジンと約１〜２４時間反応させて環化し、アミ
ノ置換ピラゾール（４）を形成させる。

【０２０８】 式Ｒ²ＳＯ₂Ｃｌ（式中、Ｒ²は上記定義のとおりである）で示されるスルホニ ルクロライド（５）で処理することにより、中間体（４）のアミノ基を選択的に
スルホニル化し、生成物（６）を製造することができる。この反応は溶媒、例え
ばピリジン中、室温で１〜２４時間行うのが好ましい。２，６−ジメチルフェニ
ルスルホニルクロライドは、J. Org. Chem. 25, 1996 (1960）に記載のように製
造することができる。すべての他のスルホニルクロライドは市販されている。

【０２０９】 ｉ）フェニルグリオキサミドｓＰＬＡ₂阻害剤（およびその製造方法）は、引用 により、その全開示内容が本明細書中に包含される、１９９７年１１月２４日提
出の米国特許出願第０８／９７９４４６号（題名：Phenyl Glyoxamides as sPLA ₂ Inhibitors）に記載されている。

【０２１０】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を処置する
ためのものであって、この方法は、以下に示す、本発明の方法に有用なフェニル
グリオキサミドタイプｓＰＬＡ₂阻害剤の治療的有効量を該ヒトに投与すること を含む： 式（Ｉｉ）：

【化２７２】 ［式中、 Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは０または１である）であり； Ｙは−ＣＯ₂−、−ＰＯ₃−、−ＳＯ₃−であり； Ｒは独立して−Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
であり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたは、ハロで 置換されているフェニルであり； ｎは１〜８であり； ｐは、Ｙが−ＣＯ₂−または−ＳＯ₃−である場合、１であり、Ｙが−ＰＯ₃− である場合、１または２である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。

【０２１１】 適当なフェニルグリオキサミドタイプｓＰＬＡ₂阻害剤の具体例は２−（４− カルボキシブタ−１−イル−オキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）−フェ
ニルグリオキサミドである。

【０２１２】 本発明の方法で有用なこれらのフェニルグリオキサミド化合物は以下のように
製造する： Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨであり、Ｘ、Ｙおよびｎおよびｐが上記定義のと
おりである化合物を以下の反応式Ｉｉにしたがって製造できる。 反応式Ｉｉ

【化２７３】 ［式中、Ｒ’は−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。］

【０２１３】 アルキルハライド溶媒、例えばクロロホルム中、４−Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノ
ピリジンを触媒として用いて、（１）をオキサリルクロライドとともに還流し、
中間体（２）を得る。

【０２１４】 Friedel-Crafts 条件下、適当なルイス酸触媒、例えば塩化アルミニウムを用 いて、化合物（２）を内部環化（internally cyclized）して、化合物（３）を 形成させる。この反応は約０℃〜室温で行い、約２４時間進行させるのが好まし
い。

【０２１５】 （３）を濃水酸化アンモニウムで処理して、アミド（４）にアミノリシスでき
る。

【０２１６】 適当なアルキル化剤、例えばＢｒ（ＣＨ₂）_nＹ（式中、Ｙは−ＣＯ₂Ｒ、−Ｐ Ｏ₃Ｒ²またはＳＯ₃Ｒであり、Ｒは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）で処理する ことによって化合物（４）のヒドロキシルを容易にアルキル化し、中間体（５）
を形成させることができる。この反応は極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムおよび適当な触媒、例えばヨウ化カリウムの存在下
で行うのが好ましい。

【０２１７】 極性プロトン溶媒、例えばメタノール中、（５）を適当な塩基、例えば水性水
酸化ナトリウムで処理することにより、カルボン酸もしくはスルホン酸または酸
塩（６）に変換してもよい。

【０２１８】 ｎが２である場合、カルボン酸（６）を得るためには、ブロモアセタールをア
ルキル化剤として用いなければならない。次いで、水性条件でナトリウムジクロ
マテートを用いて酸化し、アルキル化された部分（５）を酸（６）に変換する。

【０２１９】 Ｙが−ＰＯ₃−である場合、アルキルハライド溶媒、例えばメチレンクロライ ド中、脱アルキル化剤、例えばトリメチルシリルブロミド、および過剰の炭酸カ
リウムを用い、次いでメタノールで処理して酸（６）への変換を行うのが好まし
い。

【０２２０】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴が水素以外である場合、以下の反応式ＩＩｉに記載の
ように製造を進行させる。 反応式ＩＩｉ

【化２７４】 ［式中、Ｒ’は反応式Ｉｉに定義のとおりである。］

【０２２１】 上の反応式Ｉｉ、工程（ａ−ｂ）に記載の手法にしたがい、適当なＲ¹、Ｒ²置
換フェノール（７）をラクトン（８）に変換する。

【０２２２】 （２ａ）を水性酸、例えば塩酸と反応させ、反応物から塩化アルミニウムを除
去して中間体（９）に変換する。触媒としてのジメチルホルムアミドとともにオ
キサリルクロライドを用いて、酸（９）を対応する酸クロライドに変換する。好
ましくは減圧下、溶媒を除去してこの酸クロライドをラクトン（１０）に再環化
する。上の反応式Ｉ、工程（ｃ）に記載のように、このラクトン（１０）を過剰
のアンモニアで処理してグリオキサミド（１１）に変換する。

【０２２３】 反応式Ｉ、工程（ｄ）および（ｅ）に概説されている手法にしたがい、（１１
）をアルキル化してエステル（１２）を製造し、次いで酸に変換する。

【０２２４】 別法では、ワンポット法により、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルム
アミド中、好ましくは約０℃〜２０℃の温度で、ラクトン（１０）をナトリウム
アミドで処理し、次いで適当なアルキルハライドでアルキル化して、（１０）を
（１２）に変換することができる。

【０２２５】 （ｊ）ピロールｓＰＬＡ₂阻害剤およびその製造方法は、引用によりその全開示 内容が本明細書中に包含される、１９９７年１２月５日提出の米国特許出願第０
８／９８５５１８号（題名："Pyrroles as sPLA₂ Inhibitors"）に開示されてい
る。

【０２２６】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を処置する
ためのものであり、この方法は、以下のような、本発明の方法で有用なピロール
ｓＰＬＡ₂阻害剤の治療的有効量を該ヒトに投与することを含む。

【０２２７】 式（Ｉｊ）：

【化２７５】 ［式中、 Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニルまたは、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキルチオ、ハロおよびフェニルからなる群から選択される１個または２個の置
換分で置換されているフェニルであり； Ｒ²は水素、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素であるか、あるいはいっしょになって＝Ｏであり
； Ｒ⁵は−ＮＨ₂または−ＮＨＮＨ₂であり； Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素であり、あるいはＲ⁶およびＲ⁷の一方が水素であ
る場合、他方は−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（ＣＨ₂）_nＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は−Ｃ
Ｏ₂Ｒ¹¹、−ＰＯ₃（Ｒ¹¹）₂、−ＰＯ₄（Ｒ¹¹）₂または−ＳＯ₃Ｒ¹¹であり、ここ
にＲ¹¹は独立して水素または−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ｎは０〜４である
）であり；あるいはＲ⁶およびＲ⁷はいっしょになって＝Ｏまたは＝Ｓであり； ＸはＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ⁸（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルまたは、オルト位
がＲ⁸で置換されているフェニル（ここに、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_nＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は
−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＰＯ₃（Ｒ¹¹）₂、−ＰＯ₄（Ｒ¹¹）または−ＳＯ₃Ｒ¹¹であり、 Ｒ¹¹、上記、ｎは１〜４である）である）および、水素、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の
置換分または、２個の置換分であって、それらが結合しているフェニル環といっ
しょになってナフチル基を形成する置換分でさらに置換されているフェニルであ
り； Ｒ⁹は水素またはメチルまたはエチルである］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。

【０２２８】 本発明の方法で有用な好ましいピロールｓＰＬＡ₂阻害剤は式Ｉｊ： ［式中、Ｒ¹はフェニルであり； Ｒ²はメチルまたはエチルであり； Ｒ⁵は−ＮＨ₂であり； Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素であり； ＸはＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは、オルト位がＲ⁸で置換されているフェニ
ルであり、ここに、 Ｒ⁸は−ＣＯ₂Ｒ¹¹であり； Ｒ⁹はメチルまたはエチルである］ で示される化合物である。

【０２２９】 本発明の方法で有用な、適当なピロールｓＰＬＡ₂阻害剤の具体例は２−［１ −ベンジル−２，５−ジメチル−４−（２−カルボキシフェニルメチル）ピロー
ル−３−イル］グリオキサミドである。

【０２３０】 ピロール化合物は以下のように製造する： Ｒ⁵が−ＮＨ₂である式Ｉで示される化合物は以下の反応式Ｉｊで示されるよう
に製造できる。 反応式Ｉｊ

【化２７６】

【０２３１】 適当な置換ガンマ−ジケトン（１）を、式：ＮＨＣＨ₂Ｒ¹で示されるアルキル
アミンと反応させ、ピロール（２）を得る。Friedel-Crafts 条件下、適当なル イス酸触媒、例えば塩化スズ、塩化アルミニウムまたは四塩化チタン（好ましく
は塩化スズ）を用い、式：ＺＣＲ⁶Ｒ⁷Ｘ（式中、Ｚは適当なハロゲンであり、Ｘ
のＲ⁸は保護された酸またはエステルである）で示されるアルキルハライド化合 物またはアリールアルキルハライド化合物でピロール（２）を環アルキル化する
。この反応は水素化炭化水素溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で行い、約１
〜約２４時間進行させるのが好ましい。

【０２３２】 中間体（３）をオキサリルクロライド次いでアンモニアで連続処理し、（４）
に変換する。二工程方法により（４）を選択的に還元する。例えばホウ水素化ナ
トリウムを用いる水素化物還元において、ヒドロキシ中間体（５）を製造し、触
媒的還元または水素化物還元（好ましくはパラジウム−炭素）を利用して、これ
をさらに還元し、（６）を製造することができる。慣用技術により、容易にＲ⁸ を脱保護して酸にすることができる。例えばアルキルエステルを保護基として用
いる場合、これを塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理して脱保護することがで
きる。

【０２３３】 ｋ）ナフチルグリオキサミドｓＰＬＡ₂阻害剤およびその製造方法は、引用によ り、その全開示内容が本明細書中に包含される、１９６６年１２月９日提出の米
国特許出願第０９／０９１０７９号（題名："Naphthyl Glyoxamides as sPLA2 I
nhibitors"）に記載されている。

【０２３４】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を処置する
ためのものであり、この方法は本発明の方法で有用な、以下のナフチルグリオキ
サミドｓＰＬＡ₂阻害剤の治療的有効量を該ヒトに投与することを含む。

【０２３５】 式Ｉｋ：

【化２７７】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または非妨害性置換分であり、ただしＲ ¹ またはＲ²の少なくとも一方は水素でなければならず； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり； Ｙは（ＣＨ₂）_nＺ（式中、ｎは１−３の数であり、Ｚは、ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
または−ＰＯ（ＯＨ）₂からなる群から選択される酸基である）である］ で示されるナフチルグリオキサミド化合物または製薬的に許容されるその塩、溶
媒和物またはプロドラッグ誘導体。

【０２３６】 本発明の方法において有用な、適当なナフチルグリオキサミドｓＰＬＡ₂阻害 剤の具体例は、以下の構造式を有するものである：

【化２７８】 。

【０２３７】 ナフチルグリオキサミド化合物は以下のように製造する： Ｘが酸素である式Ｉで示される化合物は以下の反応式Ｉｋによって製造するこ
とができる。 反応式Ｉｋ

【化２７９】

【化２８０】

【０２３８】 上記反応式では、１，５−ジヒドロキシナフタレン出発物質（１）を水に拡散
させ、次いで２当量の水酸化カリウムで処理する。得られた溶液を氷浴で冷却し
、１当量の無機の強酸、例えば塩酸を加え、カリウム塩（２）を製造する。

【０２３９】 次いで基（２）をメチル化剤、例えば硫酸ジメチルで処理することによってア
ルキル化し、エーテル（３）を製造することができる。

【０２４０】 Ullman-type 反応にて、炭酸カリウムおよび酸化銅を用い、エーテル（３）を
適当な置換フェノールと反応させ、（４）を製造する。

【０２４１】 極性プロトン溶媒、例えば酢酸中、還流温度下、（４）を４０％ ＨＢｒ／Ｈ ＯＡＣ溶液で処理することによって、脱メチル化し、（５）を製造することがで
きる。

【０２４２】 アルキルハライド溶媒、例えばメチレンクロライド中、化合物（５）をオキサ
リルクロライドおよび４−デメチルアミノピリジン（4-demethylamino pyridine
）とともに還流し、オキサリルクロライド（６）を製造する。

【０２４３】 Friedel-Crafts 条件下、塩化アルミニウムまたは他の同様の金属ハライドを 触媒として用いて、（６）を内部環化することができる。この反応はアルキルハ
ライド溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中で都合良く行うことができる。

【０２４４】 環化された化合物（７）を、アルカリアミド塩基、例えばナトリウムアミドと
反応させ、次いでヨウ化カリウムを触媒として用い、アルキル化剤、例えばブロ
モ酢酸メチルで処理することによって、アルキル化し、加水分解することができ
る。

【０２４５】 最後に、エステル（８）をアルカリ塩基、例えば水性水酸化ナトリウムで処理
し、次いで希薄水性無機酸、例えば塩酸で処理することによって酸（９）を得る
。次いで酸化合物（９）を有機溶媒、酢酸エチルで抽出する。

【０２４６】 適当な有機溶媒、例えばメチレンクロライド／ヘキサン中、標準的再結晶手法
を用いて最終生成物（９）を精製することができる。

【０２４７】 Ｘがメチレンである式Ｉで示される化合物は以下の反応式ＩＩｋに示されるよ
うに製造することができる。 反応式ＩＩｋ

【化２８１】

【化２８２】 。

【０２４８】 適当な置換臭化フェニルを用いて、グリニャール試薬を製造する。次いでこの
フェニルグリニャールを４−メトキシナフチルニトリルと反応させ、得られた化
合物を希薄酸、例えば塩酸で加水分解し、ベンゾイルナフチレン化合物（１ａ）
を形成させる。

【０２４９】 （１ａ）を還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムで処理することによって還元
し、化合物（２ａ）を形成させる。この反応は溶媒−触媒、例えばトリフルオロ
酢酸中で行い、氷浴中で開始した後、反応の進行とともに室温にまで上昇させる
。

【０２５０】 次いでクロロメチル化工程から出発し、反応式Ｉの手法にしたがって、（２ａ
）から所望のナフチルグリオキサミドを製造することができる。

【０２５１】 当業者であれば、反応式ＩおよびＩＩの置換臭化ベンジル、置換フェノールお
よび置換ナフチルニトリル化合物は市販されているか、あるいは市販されている
出発物質から既知の技術によって容易に製造することができることが容易に理解
できよう。

【０２５２】 ｌ）フェニルアセトアミドｓＰＬＡ₂阻害剤およびその製造方法は、引用により その全開示内容が本明細書中に包含される、１９９７年１１月２４日提出の米国
特許出願第０８／９７６８５８号（題名："Phenyl Acetamides as sPLA₂ Inhibi
tors"）に記載されている。

【０２５３】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類を処置する
ためのものであり、この方法は、式（Ｉｌ）：

【化２８３】 ［式中、 Ｒ¹は−Ｈまたは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺであり； Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで
あり； Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は−ＹＲ⁷であり、他方は−Ｈであり、ここにＹは−Ｏ− または−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁷はフェニルまたは、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フェニルまたは１個または２個のハロ基で置換され
ているフェニルからなる群から選択される１個または２個の置換分で置換されて
いるフェニルであり； Ｚは−ＣＯ₂Ｒ、−ＰＯ₃Ｒ₂または−ＳＯ₃Ｒ（ここに、Ｒは−Ｈまたは−（Ｃ ₁ −Ｃ₄）アルキルである）であり； ｎは１〜８であり； ただし、Ｒ⁶がＹＲ⁷である場合、Ｒ¹は水素であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ⁵がＹＲ⁷であり、ここに、Ｙ が−Ｏ−である場合、Ｒ⁷はフェニルではあり得ず； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ⁵がＹＲ⁷であり、ここに、Ｙ がＣＨ₂である場合、Ｒ⁷は１個のメトキシ基または２個のクロロ基で置換されて
いるフェニルではあり得ない］ で示されるフェニルアセトアミドｓＰＬＡ₂阻害剤または製薬的に許容されるそ の塩、ラセミ体または光学異性体の治療的有効量を該ヒトに投与することを含む
。

【０２５４】 本発明の方法において有用な、好ましい適当なフェニルアセトアミドｓＰＬＡ ₂ 阻害剤は以下のものである： 式Ｉ（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はＨであり、Ｙは酸素またはＣＨ₂であり、Ｒ⁷ はフェニルまたは、メタ位が、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシ、フェニルまたは、ハロで置換されているフェニルから選択される１個
または２個の置換分で置換されているフェニルであり、ｎは４〜５である）で示
される化合物。

【０２５５】 、本発明の方法において有用な、適当なフェニルアセトアミドｓＰＬＡ₂阻害 剤の具体例は、２−（４−カルボキシブトキシ）−４−（３−フェニルフェノキ
シ）フェニルアセトアミドである。

【０２５６】 フェニルアセトアミド化合物は以下のように製造する： 式Ｉ（式中、Ｒ¹およびＲ²はＨであり、Ｒ⁵またはＲ⁶はＹＲ⁷であり、ここに Ｒ⁷はフェニルまたは置換フェニルであり、Ｙは酸素である）で示される化合物 は以下の反応式Ｉｌ（ａ）に記載のように製造することができる。 反応式Ｉｌ（ａ）

【化２８４】 ［式中、Ｘはハロであり； Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して−Ｈ、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ ₁ −Ｃ₄）アルコキシ、フェニルまたは、１個または２個のハロ基で置換されてい
るフェニルであり； ＰＧはカルボキシル保護基である。］

【０２５７】 修飾された Ullmann 条件下、不活性ガス、例えばアルゴン下で極性非プロト ン溶媒、例えばピリジン中、適当な置換カルボキシ保護ハロフェニル化合物（１
）（ここに、ハロゲンは、好ましくは臭素である）を、炭酸カリウムおよび酸化
銅とともに還流することによって適当な置換フェノール（２）とカップリングさ
せる。この反応は実質的に１〜２４時間で完了する。

【０２５８】 溶媒、例えばジエチレングリコールを用い、中間体（３）を塩基、例えば水性
水酸化カリウムで処理することによって、脱保護する。この反応は約１００−１
５０℃で行うのが好ましく、１−２４時間で実質的に完了する。

【０２５９】 次いで、まず約０℃〜室温でアルキルハライド溶媒、例えばメチレンクロライ
ド中、ジメチルホルムアミドを触媒として用い、オキサリルクロライドで処理し
、次いで再びアルキルハライド溶媒中、過剰のアンモニアガスで処理することに
よって容易にアミド（５）に変換することができる。

【０２６０】 別法では、以下の反応式Ｉ（ｂ）の手法にしたがい、式Ｉで示される化合物を
製造することができる。

【０２６１】 上の反応式Ｉ（ａ）、工程ａに記載のように置換フェノール（２）を適当な置
換ベンジルハライド（６）とカップリングさせ、（７）を製造する。

【０２６２】 アルキルハライド溶媒、例えばクロロホルム中、ハロゲン化剤、例えばＮ−ブ
ロモスクシンイミドおよび触媒、例えば２，２’アゾビスイソブチロニトリルを
用いて（７）をハロゲン化し、（８）を製造する。

【０２６３】 極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、（８）をシアン化ナト
リウムで処理してニトリル（９）を製造し、次いでこれを水性酸、例えば塩酸で
処理することによって、容易にアミド（１０）に変換できる。

【０２６４】 反応式Ｉｌ（ｂ）

【化２８５】 ［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は反応式Ｉ（ａ）に示すとおりであり、 Ｘはハロである。］

【０２６５】 別の手法では、反応式ＩＩｌに記載のように、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素
であり、Ｙが−Ｏ−または−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁷がフェニルである式Ｉの化合物
を製造することができる。 反応式ＩＩｌ

【化２８６】 ［式中、Ｘはハロゲンである。］

【０２６６】 適当なジフェニル化合物（１１）をパラホルムアルデヒドおよびハロゲン化剤
、例えば酢酸中の４０％臭化水素で処理する。結合しているフェニル環のメタ位
またはパラ位のいずれかにＸ置換分を有する２個の位置異性体が生じる。

【０２６７】 上の反応式Ｉ（ｂ）、工程（ｃ）に記載のように、（１２）をジメチルホルム
アミド中のシアン化ナトリウムで処理することによって、ハロゲンを置換し、ニ
トリル異性体（１３）を製造することができる。次いで慣用のクロマトフラフィ
ー技術によって異性体を容易に分離でき、極性非プロトン溶媒、例えばジメチル
スルホキシド中、各異性体を過酸化水素および炭酸カリウムで処理することによ
って、それぞれアミド（１４）に変換することができる。

【０２６８】 Ｒ¹が−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺである化合物は、以下の反応式ＩＩＩｌに記載のよう に製造できる。 反応式ＩＩＩｌ

【化２８７】

【化２８８】 ［式中、Ｒは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、 ｐ＝１または２である。］

【０２６９】 適当な置換ジフェニル化合物（１５）を、アルキルハライド溶媒、例えばクロ
ロホルム中、オキサリルクロライドとともに還流することによって、中間体（１
６）を製造する。この反応は４，４−Ｎ−ジメチルアミノピリジンで触媒するの
が好ましい。

【０２７０】 Friedel-Crafts 条件下、適当な金属ハライド、例えば塩化アルミニウムを触 媒として用いて、ラクトン（１７）に環化することができる。濃水酸化アンモニ
ウムを用いてラクトン環をアミノリシスすることにより、グリオキサミド（１８
）に変換することができる。

【０２７１】 （１８）を適当なアルキル化剤、例えば（Ｘ）（ＣＨ₂）_nＢ（式中、ＢはＣＯ ₂ ＰＧ、−ＰＯ₃ＰＧまたは−ＳＯ₃ＰＧであり、Ｘはハロであり、ＰＧは酸保護 基、好ましくはメチルである）で処理することによってヒドロキシ基をアルキル
化し、所望のアルキル連結エステル（１９）を製造する。

【０２７２】 好ましくは０℃〜２０℃の範囲の温度下、適当な還元剤、例えばメタノール中
のホウ水素化ナトリウムで処理することによって、グリオキサミド（１９）中の
カルボニルを部分還元し、中間体（２０）を製造する。適当な塩基、例えば水酸
化ナトリウムで処理することによって所望の酸または酸塩（２１）を得ることが
できる。

【０２７３】 中間体（２０）を、不活性ガス、例えばアルゴン下、強酸、例えばトリフルオ
ロ酢酸中、トリエチルシランで処理することによってさらに還元し、（２２）を
製造し、次いで、強塩基を用いて、再び酸または塩（２３）に変換することがで
きる。

【０２７４】 ｍ）ナフチルアセトアミドｓＰＬＡ₂阻害剤およびその製造方法は、引用により その全開示内容が本明細書中に包含される、１９９６年１２月９日提出の米国特
許出願第０９／０９１０７７号（題名："Benzyl naphthalene sPLA₂ Inhibitors
"）に記載されている。

【０２７５】 本発明の方法は、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類の処置方法
であって、以下の式（Ｉｍ）で示されるナフチルアセトアミドｓＰＬＡ₂阻害剤 の治療的有効量を該ヒトに投与することを含む方法である：

【化２８９】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または非妨害性置換分であり（ただし、
Ｒ¹およびＲ²の少なくとも一方は水素でなければならない）； Ｒ³は水素、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＹ、

【化２９０】

【化２９１】 であり、ここにｎは２〜４であり、Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂またはＳＯ₃Ｈで
あり； Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ₂−である］。

【０２７６】 以下の反応式Ｉｍにより、Ｘが酸素である化合物を製造することができる。 反応式Ｉｍ

【化２９２】

【０２７７】 上記反応式の第一工程では、適当な置換１−ブロモ−４−メチルナフタレンお
よび適当な置換フェニルを極性非プロトン溶媒、例えばピリジンに溶解させる。
この混合物を過剰の炭酸カリウムおよび過剰の銅−青銅で処理し、窒素雰囲気下
で還流して（１）を製造する。

【０２７８】 非極性アルキルハライド溶媒、例えば四塩化炭素中、２，２−アゾビスイソブ
チロニトリルを触媒として用い、化合物（１）を臭素化剤、例えばＮ−ブロモス
クシンアミドとともに還流することによって臭素化し、（２）を製造する。

【０２７９】 （２）をシアン化ナトリウムで処理して（３）を製造する。この反応は極性非
プロトン溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、約６０℃にまで加
熱しながら行うのが最良である。

【０２８０】 シアノ化合物（３）を二工程で加水分解して酸（４）を製造する。極性プロト
ン溶媒、例えばジエチレングリコールを共存溶媒として用い、シアノ化合物（３
）をアルカリ金属塩、例えば水酸化カリウムで処理し、混合物を約９０〜９５℃
に加熱する。次いで得られた生成物を無機の強酸、例えば塩酸と反応させる。

【０２８１】 別の二工程方法により、（４）を所望のナフチルアセトアミド化合物（５）に
変換する。まず酸（４）をアルキルハライド溶媒、例えばメチレンクロライドに
溶解させる。酸／アルキルハライド溶液を氷浴中で冷却し、次いで、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）を触媒として用いてオキサリルクロライドで処理し、酸ク
ロライドを製造する。この溶液を室温にまであたため、次いで室温においてアン
モニアガスで処理し、（５）を製造する。

【０２８２】 適当な有機溶媒、好ましくはメチレンクロライド／へキサン中、標準的再結晶
手法を用いて所望の生成物（５）を精製することができる。

【０２８３】 以下の反応式ＩＩｍにしたがって、Ｘがメチレンである化合物を製造できる：
反応式ＩＩｍ

【化２９３】

【化２９４】

【０２８４】 化合物（１ａ）をグリニャール反応により製造する。適当な置換臭化フェニル
をマグネシウムおよびエーテルと反応させることによってグリニャール試薬出発
物質を製造する。次いでこの試薬を適当な置換ナフチルニトリルと反応させ、得
られた化合物を水性酸、例えば塩酸で加水分解し、ベンゾイルナフチル（１ａ）
を形成させる。

【０２８５】 （１ａ）をモル過剰の還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムで処理することに
よって還元する。この反応は氷浴中で溶媒−触媒、例えばトリフルオロ酢酸を用
いて開始し、次いで還元を進行させながら、室温にまであたためる。

【０２８６】 （２ａ）を、極性酸性溶媒、例えば酢酸／リン酸混合液中の過剰のホルムアル
デヒドおよび濃塩酸で処理することによってクロロメチル化する。この反応は約
９０℃の温度で行うのが最良である。

【０２８７】 塩化物化合物（３ａ）をシアン化物で求核置換することによってニトリル４（
ａ）を製造する。この反応は、（３ａ）を、極性非プロトン溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）中の小モル過剰のシアン化ナトリウムとともに約５時
間還流し、次いで室温に冷えるまでの間、この反応を継続させることによって行
う。

【０２８８】 次いで、三工程方法により、ニトリル（４ａ）から所望のナフチルアミド（５
ａ）を製造する。極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＳＯ中に溶解させたニトリル
（４ａ）の溶液に、炭酸カリウムを加え、このニトリル溶液をわずかに塩基性に
する。次いでこのニトリルを過酸化水素水溶液で処理して加水分解する。この過
酸化物溶液に水を加えることによってナフチルアセトアミドを結晶化することが
できる。

【０２８９】 ナフタレン環の第６位に保護フェノール、例えばメトキシ基を有する１−ブロ
モ−４−メチル−ナフタレンを出発物質として用いて、Ｒ³が水素でない化合物 を容易に製造することができる。この方法を上記のように行い、化合物（１）−
（３）を製造する。（３）を酢酸中の４０％臭化水素溶液で処理することによっ
て、シアノ基（３）を酸加水分解し、保護フェノールを脱保護することができる
。次いでこの脱保護フェノールを反応させて、ナフチル環の第６位における適当
な置換分を製造できる。例えば、このフェノールを適当なアルキルハライドでア
ルキル化し、次いで塩基、例えば水性水酸化ナトリウム、次いで希薄塩酸で処理
して酸に変換することによって、Ｒ³が−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨである化合物を 製造できる。

【０２９０】 当業者であれば、置換フェノールおよび臭化フェニル出発物質が市販されてい
るか、あるいは市販の出発物質から既知の技術によって容易に製造可能であるこ
とが理解できよう。本発明の化合物の製造に用いられるすべての他の反応物およ
び試薬は市販されている。

【０２９１】 本発明の方法で用いるのに適当な製剤 本発明の方法で用いられるｓＰＬＡ₂阻害剤を投与して、活性物質を、この物 質のヒト体内における作用部位と接触させる任意の方法により嚢胞性繊維症を処
置することができる。これらは、個別の治療物質として、あるいは治療物質の組
み合わせとしての医薬と組み合わせて用いるのに利用可能な任意の慣用方法によ
って投与することができる。ｓＰＬＡ₂阻害剤は単独で投与することができるが 、一般に、選択された投与経路および標準的製薬実施に基づいて選択される製薬
的担体とともに投与する。

【０２９２】 適当な製剤は、治療的有効量のｓＰＬＡ₂阻害剤を、製薬的に許容される希釈 剤または担体とともに含むものであり、この組成物は選択された特定の投与経路
に適合させる。「製薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤がｓＰ
ＬＡ₂阻害剤（「活性化合物」）と製剤中で化学反応を起こさず、また処置され る患者に対して有害であってはならないことを意味する。

【０２９３】 医薬製剤用に、当分野に既知の任意の適当な担体を用いることができる。この
ような製剤中、担体は固形物、液状物または固形物および液状物の混合物とする
ことができる。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤
崩壊剤およびカプセル化材料としても作用し得る１つまたはそれ以上の物質であ
ってよい。

【０２９４】 経口投与用の錠剤には、適当な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、デンプンまたは
アルギン酸、および／または結合剤、例えばゼラチンまたはアカシア、および滑
沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとともに含
ませることができる。錠剤中、ｓＰＬＡ₂阻害剤を、必要な結合性質を有する担 体と適当な割合で混合し、所望の形およびサイズに成形する。粉末剤および錠剤
には、約１〜約９９重量％のｓＰＬＡ₂阻害剤を含ませるのが好ましい。

【０２９５】 滅菌液状形態の製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含
まれる。製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、食塩水、デキストロース溶液
、滅菌有機溶媒またはこれらの混合物中に、活性化合物を溶解または懸濁するこ
とができる。

【０２９６】 活性化合物は、固形投与剤型、例えばカプセル剤、錠剤および粉末剤、あるい
は液状投与剤型、例えばエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤として経口投与
することができる。また、滅菌液状投与剤型として非経口投与することもできる
。また、鼻腔スプレー剤または肺吸入剤の剤型として吸入によって投与すること
もできる。また、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、溶
液剤、スプレー剤、エアロゾル剤、リポソーム剤またはパッチ剤として局所投与
することもできる。当分野の標準的参考文献である Remington's Pharmaceutica
l Sciences, Mack Publishing Company に記載のように、活性化合物の投与剤型
には、通常、適当な担体、希釈剤、保存剤または他の賦形剤を含ませる。

【０２９７】 活性化合物および粉末化担体、例えばラクトース、スクロース、マンニトール
、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
を含むゼラチンカプセル剤を製造してもよい。同様の希釈剤を用いて、圧縮成形
された錠剤および粉末剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤の両者
は、薬剤を、何時間にもわたって継続して放出する持続放出生成物として製造す
ることができる。圧縮成形された錠剤を糖でコーティング、あるいはフィルムコ
ーティングして、いかなる不快な味をも遮断し、かつ錠剤を大気から保護し、あ
るいは胃腸管で選択的に崩壊するように腸溶性のコーティングを施すことができ
る。

【０２９８】 患者が受け入れやすいように、経口投与用の液状投与剤型には、着色料および
香料を含ませることができる。

【０２９９】 非経口溶液剤および静脈内溶液剤用に、水、適当な油状物、食塩水、水性デキ
ストロース（グルコース）および関連する糖溶液およびグリコール、例えばプロ
ピレングリコールまたはポリエチレングリコールは適当な担体である。非経口投
与用溶液には、活性化合物、適当な安定化剤および、必要ならば、緩衝物質を含
ませる。抗酸化剤、例えば、単独、あるいは混合された、重亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は適当な安定化剤である。また、クエン
酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムを用いる。さらに、非経口溶液剤には
、保存剤、例えばベンズアルコニウムクロライド、メチルパラベンまたはプロピ
ルパラベンおよびクロロブタノールを含ませることができる。

【０３００】 局所的軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤およびペースト剤には、活性化合物ととも
に、希釈剤、例えばワックス、パラフィン、デンプン、ポリエチレングリコール
、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、動物性および植物性脂肪、タルクおよび
酸化亜鉛、またはこれらあるいは他の希釈剤の混合物を含ませる。

【０３０１】 局所溶液剤および乳剤には、例えば、活性化合物とともに、慣用の希釈剤（界
面活性剤の存在下を除いて、分子量２００以下の溶媒を除外）、例えば溶媒、溶
解剤および乳化剤を含ませることができ；具体例は水、エタノール、２−プロパ
ノール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、油状物、グ
リセロール、およびソルビトールの脂肪酸エステルまたはその混合物である。ま
た、局所投与用の組成物には、保存剤または抗−酸化剤を含ませてもよい。

【０３０２】 粉末剤およびスプレー剤には、活性化合物とともに、通常の希釈剤、例えばラ
クトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリ
アミド粉末またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。エアロゾルス
プレー剤には通常、プロペラントを含ませることができる。リポソーム剤は、活
性化合物を包含し得る脂質二重層を形成する、動物性脂肪または植物性脂肪など
の材料から製造できる。

【０３０３】 吸入投与用には、ｓＰＬＡ₂阻害剤またはこの阻害剤を含む製剤を、好ましく は組成物が完全に溶解し、吸入容量内で適当な用量が投与可能な濃度で、液状形
態、例えば水または食塩水に溶解あるいは分散させることができる。噴霧器（例
えば De Vilbiss 646）および圧縮空気生成装置（compressed air generator, P
ulmoaide, DeVilbiss）を用いて、本化合物または本化合物を含む製剤を霧にし て、必要に応じ、１日１回から数回、気道表面にデリバリーすることができる。
幼児用には、サイズおよび体重に合わせて用量を調節してもよい。

【０３０４】 本発明の化合物を含む製剤を、経皮パッチなどの装置により、皮膚を通して投
与してもよい。パッチはポリアクリルアミドのような基質から、半透膜は適当な
ポリマーから製造し、物質が皮膚へデリバリーされる割合を制御することができ
る。他の適当な経皮パッチ製剤および構成は、引用により、その開示内容が本明
細書中に包含される、米国特許第５，２９６，２２２号および第５，２７１，９
４０号に記載されている。ｓＰＬＡ₂阻害剤の脂肪親和性プロドラッグ誘導体は 、経皮吸収投与およびデリバリー系に特に適当である。

【０３０５】 本発明の範囲内の製剤には、ｓＰＬＡ₂阻害剤の、嚢胞性繊維症に関して治療 的に有効な任意の協同物質（co-agents）、例えば、以下の段落、「協同物質− 複合治療」（"CO-AGENT - COMBINED THERAPY"）に記載のような、Ｎ−アセチル −システイン、ヒト組換えＤＮアーゼ、抗生物質などの治療的有効量との混合物
が含まれる。

【０３０６】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの肺の粘液の浄化を促すために用いられる製
剤には、患者に、肺粘膜が水を再吸収するのを阻害するのに有効な量のナトリウ
ムチャンネル遮断剤、例えばアミロリドを同時に投与する過程をさらに含ませて
もよい。

【０３０７】 上記すべての製剤に関して、好ましい活性化合物は、前記の１Ｈ−インドール
−３−グリオキシルアミド化合物であり、その製造方法は（引用により、その開
示内容が本明細書中に包含される）米国特許第５，６５４，３２６号に記載され
ている。全クラスの１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドのうち、最も好
ましい化合物は、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチ
ル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、ナ
トリウム塩であり；ならびに、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドは、
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−４イル）オキシ）酢酸、メチルエステルである
。

【０３０８】 本発明の方法で用いられる活性化合物の割合および重量 製剤の０．１〜９９．９重量％の濃度の１Ｈ−インドール−３−グリオキシル
アミド化合物を用いることができる。

【０３０９】 医薬製剤は単位投与剤型とするのが好ましい。単位投与剤型はカプセル剤また
は錠剤そのものであるか、あるいは適当数のこれらのいずれかであり得る。組成
物の単位用量中の、活性化合物の量は、必要とされる具体的処置に応じて、約０
．１〜約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変化させ、調節することができる
。

【０３１０】 内部投与に適当な組成物（投与剤形）には、単位当たり約１ミリグラム〜約５
００ミリグラムの活性化合物を含ませる。これらの医薬組成物には、通常、組成
物の全重量を基準として、約０．５〜９５重量％量の活性化合物を含ませる。

【０３１１】 有用な医薬組成物の例およびその成分の割合を以下に記載する： カプセル剤：各標準的２ピースゼラチン硬カプセルに、活性化合物の粉末５０ｍ
ｇ、ラクトース１７５ｍｇ、タルク２４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６
ｍｇを充填することによってカプセル剤を製造することができる。

【０３１２】 ゼラチン軟カプセル剤：大豆油中の活性化合物の混合物を製造し、容量型ポンプ
（a positive displacement pump）を用いてゼラチン中に注入し、活性化合物５
０ｍｇを含むゼラチン軟カプセルを形成させる。このカプセルを石油エーテル中
で洗浄し、乾燥する。

【０３１３】 錠剤：常法により、錠剤を製造し、投与単位が活性化合物５０ｍｇ、ステアリン
酸マグネシウム６ｍｇ、微結晶セルロース７０ｍｇ、コーンスターチ１１ｍｇお
よびラクトース２２５ｍｇとなるようにすることができる。適当にコーティング
して、味を良くし、あるいは吸収を遅延させることができる。

【０３１４】 懸濁剤：各５ｍＬが、細分化された活性化合物２５ｍｇ、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液１
．０ｇ、U.S.P.，およびバニリン０．０２５ｍｇを含むように、経口投与用の水
性懸濁剤を製造する。

【０３１５】 注射液：１０容量％のプロピレングリコールおよび水中、１．５重量％の活性化
合物を攪拌することによって、注入投与に適当な非経口組成物を製造する。この
溶液を一般に用いられる技術によって滅菌する。

【０３１６】 鼻腔スプレー：各１ｍＬが活性化合物１０ｍｇ、メチルパラベン１．８ｍｇ、プ
ロピルパラベン０．２ｍｇおよびメチルセルロース１０ｍｇを含むような水溶液
を製造する。この溶液を１ｍＬバイアルに分配する。製剤の０．１〜９９．９重
量％の濃度の活性化合物を用いることができる。

【０３１７】 エアロゾル製剤は、粒子サイズ約０．５〜約１０ミクロンに分散させることが
でき、これは気道表面で約１０^-10〜１０^-2モル／Ｌの阻害剤濃度を達成するの に十分なｓＰＬＡ２阻害剤を有する。

【０３１８】 本発明方法の実施 本発明方法のｓＰＬＡ₂阻害剤の使用は、嚢胞性繊維症の初期病理過程であり 得る炎症の程度を阻止し、減少させることによって肺組織および肺機能の悪化が
進行するのを妨げる。本発明の方法は、好ましくは嚢胞性繊維症で苦しんでいる
患者の生命の早期、最も好ましくは嚢胞性繊維症が診断された直後の子供の時に
用いる。

【０３１９】 本発明の方法は、ｓＰＬＡ₂阻害剤（好ましくは、本明細書中で好ましいと教 示されているｓＰＬＡ₂阻害剤）を含む医薬製剤または上の段落で教示されてい るようなｓＰＬＡ₂阻害剤を含む製剤を用いて実施することができる。

【０３２０】 嚢胞性繊維症の根元的な原因は、本発明の方法によって阻止することができな
いであろうが、ｓＰＬＡ₂阻害剤（およびその製剤）の投与によって重篤度の症 状が減少し、程度が改善されるであろう。

【０３２１】 もちろん投与する用量は、既知の要因、例えば具体的な物質の薬力学性質およ
びその投与方法および経路；服用者の年齢、健康および体重；症状の性質および
程度；同時処置の種類、処置の頻度、および所望の効果に応じて変化するであろ
う。通常、活性化合物の１日の用量は、体重１キログラム当たり約０．１〜２０
０ミリグラムとすることができる。１日当たり、普通には０．５〜５０、好まし
くは１〜２５ミリグラム／キログラムを１〜６回に分けて、あるいは持続放出剤
型で投与するのが、所望の結果を得るのに効果的である。

【０３２２】 一般に、ｓＰＬＡ₂阻害剤を投与して、ヒトに治療的有効量を服用させる。治 療的有効量は、簡単には、多量の活性化合物を投与し、患者に対する効果、例え
ば１日当たりの痰の生成量の減少、標準的肺機能項目によって評価される肺機能
の改善、運動の改善、細菌感染頻度の減少、または嚢胞性繊維症に関連する他の
症状の減少を観察することにより、個々の患者に対して決定することができる。

【０３２３】 嚢胞性繊維症の症状（または上記「発明の要旨」に列記されている他の症状）
を予防し、処置するのに必要なｓＰＬＡ２阻害剤の正確な量は、患者の年齢およ
び全般的状態および疾患の重篤度、投与方法などに応じ、ヒトによって変化する
。当業者であれば、嚢胞性繊維症に関連する症状の効果的な排除、減少または防
止（例えば肺粘液の浄化）を判断することによって適当な量を決定することがで
きる。

【０３２４】 一般に本化合物は、ヒトのｓＰＬＡ₂阻害剤の血液レベル濃度が約１０〜３０ ００ナノグラム／ｍＬ、好ましくは１００〜８００ナノグラム／ｍＬの濃度にな
るような方法および用量で投与しなければならない。

【０３２５】 多くの嚢胞性繊維症に対する処置療法は何月または何年もの多くの日数にわた
り得る。経口投与は患者の便宜および寛容性の面で好ましい。経口投与により、
それぞれ約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約
２ｍｇ／ｋｇである用量を一日当たり１回から４回投与する。

【０３２６】 患者の苦痛を迅速に緩和することが必要とされる場合、しばしば非経口投与（
特に静脈内投与）が好ましい。非経口投与により、一日を通して継続して、ある
いは断続的に投与される０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を用いることが
できる。非経口投与用には、化合物を、生理食塩水ビヒクル（例えば、０．９％
通常食塩水、０．４５％通常食塩水など）、デキストロースビヒクル（例えば、
５％デキストロース水溶液）または食塩水およびデキストロースビヒクルを組み
合わせたもの（５％デキストロース中の０．９％通常食塩水）中で投与すること
ができる。

【０３２７】 また吸入治療は、単独で、あるいは他の投与経路の補助として有用であり得る
。吸入治療では、嚢胞性繊維症の臨床的症状を減少させるのに必要な用量を容易
に決定でき、用いることができる。

【０３２８】 協同物質−複合治療 また、本発明の方法では、ｓＰＬＡ₂阻害剤（すなわち、本発明製剤中の活性 化合物）を、嚢胞性繊維症の症状を緩和するのに有用であることが知られている
別の薬理的に活性な物質と組み合わせて投与することができる。例えば、本明細
書中に教示されているｓＰＬＡ２阻害剤は以下の治療物質と組み合わせることが
できる： １．粘液浄化を増加させるための物質 ａ．Ｎ−アセチル−システイン ２．嚢胞性繊維症の痰中のＤＮＡである物質 ａ．ヒト組換えＤＮアーゼ ３．水および塩含量を回復させる薬物 ａ．アミロリド ｂ．ヌクレオチド三リン酸 ４．肺感染を制御する物質 ａ．抗生物質 （ｉ）ペニシリン （ｉｉ）セファロスポリン、セフタザダイム（ceftazadime） （ｉｉｉ）アミノグリコシド ５．吸入薬物 ａ．ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト ｂ．抗コリン作動性物質 ６．経口ステロイド ７．膵臓酵素 ８．遺伝子治療。

【０３２９】 嚢胞性繊維症の試験方法 嚢胞性繊維症の診断基準は、標準的医学文献（例えば、Harrison's Principle
s of Internal Medicine, Thirteenth ed., 1994, by McGraw-Hill, Inc., ISBN
0-07-032370-4, pgs., 1194-1197）に認められるものである。これらの基準を 用いて、本発明の方法を用いて開始した場合の、処置の頻度および程度、および
処置を止める時期を決定することができる。

【０３３０】 肺容量、痰の程度の性質などをいずれかの常法によって測定して、肺疾患を有
する嚢胞性繊維症の患者を評価することができる。

【０３３１】 十分な栄養物摂取に関する慣用の基準によって、胃腸疾患を有する嚢胞性繊維
症の患者を評価することができる。

【０３３２】 本発明を具体的態様によって説明してきたが、これらは請求の範囲に記載する
本発明の範囲を限定するためのものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 ４Ｃ２０４ 31/436 31/436 ４Ｃ２０６ 31/4365 31/4365 31/437 31/437 31/4439 31/4439 31/505 31/505 31/535 31/535 31/66 31/66 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 15/00 15/00 Ｃ０７Ｄ 231/42 Ｃ０７Ｄ 231/42 471/04 １０３ 471/04 １０３Ｈ １０３Ｓ １０３Ｚ １０４ １０４Ａ １０４Ｚ 471/14 １０１ 471/14 １０１ 491/052 491/052 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ 495/04 １１１ 495/04 １１１ // Ｃ０７Ｄ 207/337 207/337 207/34 207/34 207/36 207/36 209/22 209/22 209/88 209/88 401/04 401/04 401/06 401/06 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 BB01 CC22 CC47 DD08 DD12 DD15 EE01 4C065 AA03 AA04 AA05 BB04 CC01 CC09 DD01 EE02 HH01 HH08 JJ03 KK02 KK08 LL01 PP03 PP06 4C069 AC05 AC07 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC01 CC11 CC21 EE07 EE15 FF03 GG01 HH08 HH28 LL01 4C086 AA01 AA03 BC05 BC12 BC13 BC36 BC62 CB05 GA07 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA81 ZC20 4C204 BB01 CB03 CB25 DB03 DB16 FB06 GB25 4C206 CB16 GA06 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA81 ZC20

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 嚢胞性繊維症で苦しんでいる哺乳類の処置方法であって、以
   下の種類から選択されるｓＰＬＡ₂阻害剤の治療的有効量を該哺乳類に投与する ことを含む方法： １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド、１Ｈ−インドール−３−ヒドラジ
   ド、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１Ｈ−インドール−１−グリオキシ
   ルアミド、１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド、１Ｈ−インドール−１−アセト
   アミド、インドリジン−１−アセトアミド、インドリジン−１−酢酸ヒドラジド
   、インドリジン−１−グリオキシルアミド、インデン−１−アセトアミド、イン
   デン−１−酢酸ヒドラジド、インデン−１−グリオキシルアミド、カルバゾール
   、テトラヒドロカルバゾール、ピラゾール、フェニルグリオキサミド、ピロール
   、ナフチルグリオキサミドまたはフェニルアセトアミド。
2. 【請求項２】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、式（
   Ｉａ）： 【化１】 ［式中、 両Ｘは酸素であり； Ｒ₁は 【化２】 および 【化３】 （ここに、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルから独立して選択される基であ
   り、ｔは０から５の数である） からなる群から選択され； Ｒ₂は基：ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルから選択さ れ； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） から独立して選択され、ここに−（Ｌ_a）−は酸リンカーであり、ただし、Ｒ₄に
   関する酸リンカー基：−（Ｌ_a）−は、 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 および 【化８】 【化９】 からなる群から選択され、Ｒ₅に関する酸リンカー：−（Ｌ_a）−は、 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 および 【化１７】 （ここに、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルカリール、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよび ハロからそれぞれ独立して選択される） からなる群から選択されることを条件とし； Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式中、Ｒ₄また
   はＲ₅の−（Ｌ_a）−（酸性基）の（酸性基）は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈまたは−Ｐ
   （Ｏ）（ＯＨ）₂から選択される）でなければならず； Ｒ₆およびＲ₇は、水素および非妨害性置換分からそれぞれ独立して選択され、
   ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される：Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
   ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−
   Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェ
   ニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アル
   ケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂ア
   ルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシア
   ミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルス
   ルホニル、Ｃ₂−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂− Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキ
   シ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブ ロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ 、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、hydrazide、 ヒドラジノ、hydrazido、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホ スホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆カルボニ ル（ここにｎは１から８である）］ で示される本発明の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドまたは製薬的に
   許容されるその塩または脂肪族エステルプロドラッグ誘導体の治療的有効量を該
   ヒトに投与することを含む方法。
3. 【請求項３】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、その
   処置を必要としているヒトに、以下の（Ａ）から（Ｐ）の化合物からなる群から
   選択される、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に
   許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与す
   ることを含む方法： （Ａ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェ ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｂ）dl−２−[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１
   −(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸 （Ｃ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
   ニル]−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
   酸 （Ｄ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
   ニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
   酸 （Ｅ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
   ニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
   酸 （Ｆ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロロ
   フェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｇ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[４(−フルオロフェ
   ニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｈ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(１−
   ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｉ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェ ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｊ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(３−クロロフェニ
   ル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｋ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
   ニル]−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
   酸 （Ｌ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
   ニル]−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
   酢酸 （Ｍ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−１
   −(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸 （Ｎ）[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−([１，１’−ビフェ
   ニル]−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル] オキシ]酢酸 （Ｏ）４−[[３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−( フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]酪酸 および、 （Ｐ） （Ａ）から（Ｏ）の混合物。
4. 【請求項４】 ｓＰＬＡ₂阻害剤を経口投与する、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 ｓＰＬＡ₂阻害剤を非経口投与する、請求項１に記載の方法 。
6. 【請求項６】 現在、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって
   、その処置を必要としているヒトに、式： 【化１８】 【化１９】 および 【化２０】 で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の治療的有効量を
   投与することを含む方法。
7. 【請求項７】 以下のタイプの嚢胞性繊維症の病理作用を緩和し、あるいは
   阻止するための哺乳類の処置方法であって、該哺乳類に、［［３−（２−アミノ
   −１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
   ンドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの治療的有効量を投与する ことを含む方法。
8. 【請求項８】 投与が静脈内投与である、請求項１、２、３、６または７に
   記載の方法。
9. 【請求項９】 投与が経口投与である、請求項１、２、３、６または７に記
   載の方法。
10. 【請求項１０】 投与量が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日
    の範囲である、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。
11. 【請求項１１】 治療的有効量が本化合物および適当な担体または賦形剤を
    含む医薬製剤形態である、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法
    。
12. 【請求項１２】 現在、嚢胞性繊維症で苦しんでいる、ヒトを含む哺乳類の
    嚢胞性繊維症を処置するための薬剤を製造するための、以下のｓＰＬＡ₂阻害剤 類から選択されるｓＰＬＡ₂阻害剤の使用： １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド、１Ｈ−インドール−３−ヒドラジ
    ド、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１Ｈ−インドール−１−グリオキシ
    ルアミド、１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド、１Ｈ−インドール−１−アセト
    アミド、インドリジン−１−アセトアミド、インドリジン−１−酢酸ヒドラジド
    、インドリジン−１−グリオキシルアミド、インデン−１−アセトアミド、イン
    デン−１−酢酸ヒドラジド、インデン−１−グリオキシルアミド、カルバゾール
    、テトラヒドロカルバゾール、ピラゾール、フェニルグリオキサミド、ピロール
    、ナフチルグリオキサミドまたはフェニルアセトアミド。
13. 【請求項１３】 骨粗鬆症の処置用の薬剤を製造するための、式： 【化２１】 【化２２】 および 【化２３】 で示される化合物から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化
    合物の使用。
14. 【請求項１４】 現在、嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であっ
    て、その処置を必要としているヒトに、式（Ｉｂ）： 【化２４】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ₁は基（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択され、ここに （ｉ）はＣ₄−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルキニル、 Ｃ₄−Ｃ₂₀ハロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルであり、 （ｉｉ）はアリールまたは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、カルボキシル
    、アミノまたはヒドロキシアミノによって置換されているアリールであり、 （ｉｉｉ）は 【化２５】 （式中、ｙは１から８であり、Ｒ₇₄は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル であり、Ｒ₇₅はアリールまたは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ニトロ、フ
    ェニル、−ＳＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、アミノ、ヒドロキシアミノまたは置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ
    環式環で置換されているアリールである）であり； Ｒ₂はハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、エテニル、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₂ アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＮであり； 各Ｒ₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール 、アルアルキルであるか、またはＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇の組の、任意の隣接す
    る２つのヒドロカルビル基は、それらが結合している環の炭素原子とともに、５
    員または６員の置換または非置換炭素環式環を形成しているか；またはＣ₁−Ｃ_{1 0} ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアルコキシ、Ｃ₄−Ｃ₈シ クロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−ＳＨ、−Ｃ
    Ｎ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ） Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、ヒドラジノ、hidrazido、−ＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＮＲ ₈₂ Ｒ₈₃および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃（ここに、Ｒ₈₂およびＲ₈₃は独立して、水素
    、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ₈₂およ
    びＲ₈₃は、Ｎといっしょになって、５〜８員のヘテロ環式環を形成する）である
    か；または式： 【化２６】 （式中、 各Ｒ₇₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ヒドロキシから独立して選択され、ある いは両Ｒ₇₆はいっしょになって、＝Ｏであり； ｐは１から８であり； Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨまたは−Ｓ−で あり； Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ₈₂Ｒ₈₃）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ₃Ｈ、 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 （ここに、Ｒ₈₆は水素、金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルから独立して選択される ）である）で示される基である］ で示される１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドまたは製薬的に許容されるそ
    の塩またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む方法。
15. 【請求項１５】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＩｂ）： 【化３３】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ₁₁は基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）から選択され、ここに
    、 （ｉ）はＣ₆−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アルキニル、 Ｃ₆−Ｃ₂₀ハロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルであり、 （ｉｉ）はアリールまたは、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−Ｓ
    Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシル、カ ルボキシル、アミノまたはヒドロキシアミノによって置換されているアリールで
    あり、 （ｉｉｉ）は−（ＣＨ₂）_n−（Ｒ₈₀）または−（ＮＨ）−（Ｒ₈₁）であり、こ
    こにｎは１から８であり、Ｒ₈₀は（ｉ）で引用されている基であり、Ｒ₈₁は（ｉ
    ）または（ｉｉ）で引用されている基から選択され、 （ｉｖ）は 【化３４】 （式中、Ｒ₈₇は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、Ｒ₈₈は、非置換の、ある いはハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、Ｃ₁−
    Ｃ₁₀アルコキシル、フェニル、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアル
    キル、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシアミノによって置換されている、群：
    フェニル、ナフチル、インデニルおよびビフェニルから選択され、あるいは置換
    または非置換の５〜８員ヘテロ環式環である）であり； Ｒ₁₂はハロ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキルチオまたはＣ₁−Ｃ₂アルコキシであり； 各Ｒ₁₃は独立して、水素、ハロまたはメチルであり； Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリ
    ール、アルアルキルであるか、またはＲ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇のうち、任意
    の隣接する２個のヒドロカルビル基は、それらが結合している環の炭素原子とい
    っしょになって、５または６員の置換または非置換炭素環式環を形成しているか
    ；またはＣ₁−Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアルコ キシ、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ
    ル、−ＳＨ、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、チオアセタール 、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、hydrazide、ヒドラジノ、hydrazido、 −ＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＮＲ₈₂Ｒ₈₃および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈₂Ｒ₈₃（ここに、Ｒ₈₂お
    よびＲ₈₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ヒドロキシアルキル
    であるか、あるいはＲ₈₂およびＲ₈₃は、Ｎといっしょになって、５〜８員ヘテロ
    環式環を形成する）であるか；または、 式： 【化３５】 （式中、 Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ヒドロキシからそれぞれ独立 して選択され、あるいはＲ₈₄およびＲ₈₅はいっしょになって＝Ｏであり； ｐは１から５であり； Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）−、−ＮＨ−または−Ｓ− であり； Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ₈₂Ｒ₈₃）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ₃Ｈ、 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 （ここに、ｎは１から８であり、Ｒ₈₆は水素、金属またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルか ら独立して選択され、Ｒ₉₉は水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルから選択される）で ある）で示される基である］ で示される１Ｈ−インドール−３−アセトアミドｓＰＬＡ₂阻害剤または製薬的 に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを
    含む方法。
16. 【請求項１６】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｃ）： 【化４３】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害置換分で置換されて
    いる（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
    する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式 中、−（Ｌ_a）−は、酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独 立して選択される基であり（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（
    Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分によっ
    て置換されている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分によって置換
    されているヘテロ環式基からそれぞれ独立して選択される基である］ で示される１Ｈ−インドール−１−アセトアミド化合物または製薬的に許容され
    るその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを
    含む方法。
17. 【請求項１７】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＩｃ）： 【化４４】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
    ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
    する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（ 式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独 立して選択される基であり（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（
    Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換
    されている炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害置換分で置換されているヘ
    テロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示される１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド化合物または製薬的に許容される
    その塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含
    む方法。
18. 【請求項１８】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｄ）： 【化４５】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁₁は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は、１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害置換分で置換され
    ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は１〜１２原子を有す
    る二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ
    クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害置換分であり； Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、水素、非妨害置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） （式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から 独立して選択される基であり（ただし、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の少なくとも一方は基：
    −（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置
    換されている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換分で置換されているヘ
    テロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインドリジン−１−アセトアミド化合物または製薬的に許容されるそ
    の塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む
    方法。
19. 【請求項１９】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＩｄ）： 【化４６】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁₁は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は、１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害置換分で置換され
    ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は１〜１２原子を有す
    る二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ
    クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害置換分であり； Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、水素、非妨害置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） （式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から 独立して選択される基であり（ただし、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の少なくとも一方は基：
    −（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、水素、非妨害置換分、炭素環式基、非妨害置換分で置換さ
    れている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換分で置換されているヘテロ
    環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインドリジン−１−酢酸ヒドラジド化合物または製薬的に許容される
    その塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含
    む方法。
20. 【請求項２０】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＩＩｄ）： 【化４７】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁₁は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は、１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害置換分で置換され
    ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は１〜１２原子を有す
    る二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₁₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ
    クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害置換分であり； Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、水素、非妨害置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） （式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から 独立して選択され、ただし、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a） −（酸性基）でなければならず； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、水素、非妨害置換分、炭素環式基、非妨害置換分で置換さ
    れている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換分で置換されているヘテロ
    環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインドリジン−１−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許容さ
    れるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与すること
    を含む方法。
21. 【請求項２１】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＶｄ）： 【化４８】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄から選択され； 各Ｒ₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
    ている（ａ）の一員であり； （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
    する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₅およびＲ₆は水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（ 式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独 立して選択される基であり（ただし、Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも一方は基：−（
    Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₇およびＲ₈は水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害置換分で置換され
    ている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘテロ
    環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインドリジン−３−アセトアミド化合物または製薬的に許容されるそ
    の塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む
    方法。
22. 【請求項２２】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｖｄ）： 【化４９】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄から選択され； 各Ｒ₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害置換分で置換されて
    いる（ａ）の一員であり； （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
    する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害置換分であり； Ｒ₅およびＲ₆は水素、非妨害置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式 中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独立 して選択される基であり（ただし、Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも一方は基：−（Ｌ _a ）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₇およびＲ₈は水素、非妨害置換分、炭素環式基、非妨害置換分で置換されて
    いる炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害置換分で置換されているヘテロ環式
    基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインドリジン−３−ヒドラジド化合物または製薬的に許容されるその
    塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む方
    法。
23. 【請求項２３】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＶＩｄ）： 【化５０】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄から選択され； 各Ｒ₃は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロであり； Ｒ₁は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害置換分で置換されて
    いる（ａ）の一員であり； （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
    する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₅およびＲ₆は水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（ 式中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独 立して選択される基であり（ただし、Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも一方は基：−（
    Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₇およびＲ₈は水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害置換分で置換され
    ている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘテロ
    環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインドリジン−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許容さ
    れるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与すること
    を含む方法。
24. 【請求項２４】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｆ）： 【化５１】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはハロであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
    ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は１〜１２原子を有す
    る二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は、水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） （式中、−（Ｌ_a）−は、酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）か ら独立して選択される基であり（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：
    −（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換
    されている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘ
    テロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインデン−１−アセトアミド化合物または製薬的に許容されるその塩
    、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む方法
    。
25. 【請求項２５】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＩｆ）： 【化５２】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； 各Ｒ₁は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、またはハロであり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害置換分で置換されて
    いる（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は１〜１２原子を有す
    る二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ま
    たはトータルで１〜３個の水素以外の原子を有する非妨害置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は、水素、非妨害性置換分、または基：−（Ｌ_a）−（酸性基） （式中、−（Ｌ_a）−は、酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）か ら独立して選択される基であり（ただし、Ｒ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：
    −（Ｌ_a）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は、水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換
    されている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘ
    テロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインデン−１−酢酸ヒドラジド化合物または製薬的に許容されるその
    塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む方
    法。
26. 【請求項２６】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＩＩｆ）： 【化５３】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄であり； Ｒ₃は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）はＣ₇−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキニル、 炭素環式基またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分によって置
    換されている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ₈₀であり、ここに−（Ｌ）−は、１〜１２原子を有
    する二価の連結基であり、Ｒ₈₀は（ａ）または（ｂ）から選択される基であり； Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、
    またはトータルで１〜３個の水素でない原子を有する非妨害性置換分であり； Ｒ₆およびＲ₇は水素、非妨害性置換分または基：−（Ｌ_a）−（酸性基）（式 中、−（Ｌ_a）−は酸リンカー長１〜１０を有する酸リンカーである）から独立 して選択される基であり（ただしＲ₆およびＲ₇の少なくとも一方は基：−（Ｌ_a ）−（酸性基）でなければならない）； Ｒ₄およびＲ₅は水素、非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換さ
    れている炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換分で置換されているヘテ
    ロ環式基からそれぞれ独立して選択される］ で示されるインデン−１−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許容される
    その塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含
    む方法。
27. 【請求項２７】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｅ）： 【化５４】 ［式中、 Ａはフェニルまたは、窒素が第５位、第６位、第７位または第８位であるピリ
    ジルであり； ＢまたはＤの一方は窒素であり、他方は炭素であり； Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が第１位、第２位または第３位である
    ピリジル、または第１位、第２位または第３位の硫黄または酸素、および第１位
    、第２位、第３位、または第４の窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原
    子を有する６員ヘテロ環式環であり； 【数１】 は二重結合または単結合であり； Ｒ²⁰は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに、 （ａ）は−（Ｃ₅−Ｃ₂₀）アルキル、−（Ｃ₅−Ｃ₂₀）アルケニル、−（Ｃ₅− Ｃ₂₀）アルキニル、炭素環式基、またはヘテロ環式基であり、 （ｂ）は１個またはそれ以上の独立して選択される非妨害性置換分で置換され
    ている（ａ）の一員であり、 （ｃ）は基：−（Ｌ）−Ｒ⁸⁰であり（ここに−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素
    、窒素および硫黄から選択される１〜１２個の原子を有する二価の連結基であり
    、−（Ｌ）−中の原子の組み合わせは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）１
    個の硫黄のみ、（ｉｉｉ）１個の酸素のみ、（ｉｖ）１個または２個の窒素およ
    び水素のみ、（ｖ）炭素、水素および１個の硫黄のみ、（ｖｉ）炭素、水素およ
    び酸素のみ、からなる群から選択され；Ｒ⁸⁰は（ａ）または（ｂ）から選択され
    る基である）； Ｒ²¹は非妨害性置換分であり； Ｒ１’は−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨ₂または−ＣＯＮＨ₂であり； Ｒ２’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_tＲ５’からなる群から選択され；ここに
    、 Ｒ^{5 ’}はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵（ここにＲ¹⁵は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−Ｃ Ｆ₃である）、フェニルまたは、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル で置換されているフェニル、および−（Ｌ_a）−（酸性基）（式中、−（Ｌ_a）−
    は酸リンカー長１〜７を有する酸リンカーである）であり、ｔは１〜５であり； Ｒ^{3 ’}は非妨害性置換分、炭素環式基、非妨害性置換分で置換されている炭素 環式基、ヘテロ環式基および、非妨害性置換分で置換されているヘテロ環式基か
    ら選択される。 ただし、Ｒ^{3 ’}がＨであり、Ｒ²⁰がベンジルであり、ｍが１または２である場 合、Ｒ^{2 ’}は−Ｏ（ＣＨ₂）_mＨではなく； Ｄが窒素である場合、Ｚのヘテロ原子は第１位、第２位または第３位の硫黄ま
    たは酸素および第１位、第２位、第３位または第４位の窒素からなる群から選択
    される。］ で示される化合物または製薬的に許容されるそのラセミ体、溶媒和物、互変体、
    光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩の治療的有効量を投与することを含む
    方法。
28. 【請求項２８】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＩＩｅ）： 【化５５】 ［式中、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルであり； Ｒ²¹は非妨害置換分であり； Ｒ¹は−ＮＨＮＨ₂または−ＮＨ₂であり； Ｒ²は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_mＲ⁵からなる群から選択され、ここに、 Ｒ⁵はＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 【化５６】 （式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
    ルである）、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ
    、−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１５、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ１５（ここに、Ｒ１５は− （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＦ₃である）、フェニルまたは、−ＣＯ₂Ｈまた
    は−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されているフェニルであり、ｍは１〜３ であり； Ｒ³はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェ ニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロまたは
    −ＣＦ₃で置換されているフェニル；−ＣＨ₂ＯＳｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フリ
    ル、チオフェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ₂）_nＲ ⁸ （式中、Ｒ⁸はＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、
    ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は独立して−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは−フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルであり、ｎは１〜８である）であり； Ｒ⁴はＨ、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）シクロアルキル、ピリ ジル、フェニルまたは、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
    −（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フェニル（
    Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシ
    またはナフチルで置換されているフェニルである］ で示される化合物または製薬的に許容されるそのラセミ体、溶媒和物、互変体、
    光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩の治療的有効量を投与することを含む
    方法。
29. 【請求項２９】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（ＸＸＸ）： 【化５７】 ［式中、 Ｒ¹は−ＮＨＮＨ₂または−ＮＨ₂であり； Ｒ²は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_mＲ⁵からなる群から選択され、ここに、 Ｒ⁵はＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）； 【化５８】 （式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
    ルである）；−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ
    、−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵；−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵（ここに、Ｒ¹⁵は−（Ｃ₁−
    Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＦ₃である）、フェニルまたは、−ＣＯ₂Ｈまたは−Ｃ Ｏ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されているフェニルであり、ｍは１〜３であり ； Ｒ³はＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェ ニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロまたは
    −ＣＦ₃で置換されているフェニル；−ＣＨ₂ＯＳｉ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フリ
    ル、チオフェニル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ₂）_nＲ ⁸ （式中、Ｒ⁸はＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＮまたはフェニルであり、
    ここにＲ⁹およびＲ¹⁰は独立して−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは−フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルであり、ｎは１〜８である）であり； Ｒ⁴はＨ、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₄）シクロアルキル、ピリ ジル、フェニルまたは、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
    −（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、フェニル（
    Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシ
    またはナフチルで置換されているフェニルであり； Ａはフェニルまたは、窒素が第５位、第６位、第７位または第８位であるピリ
    ジルであり； Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が第１位、第２位または第３位である
    ピリジルまたは、第１位、第２位または第３位の硫黄または酸素および第１位、
    第２位、第３位または第４位の窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子
    を有する６員ヘテロ環式環であり、あるいは、 ヘテロ環式環の１個の炭素は、場合により＝Ｏで置換されており； ただし、ＡまたはＺの一方はヘテロ環式環であることを条件とする］ で示される化合物から選択されるカルバゾール化合物または製薬的に許容される
    そのラセミ体、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩の
    治療的有効量を投与することを含む方法。
30. 【請求項３０】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、以下から選択される化合物の治療的有効量を投
    与することを含む方法： ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
    ル−４−カルボン酸ヒドラジド； ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
    ル−４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸ナトリウム塩； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オキ
    シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ キシ酢酸メチル； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル)オ
    キシ)−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４ −イル｝オキシ酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カル バゾール−４−イル｝オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カルバ ゾール−４−イル｝オキシ酢酸； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−(４−トリフルオロメチルフ
    ェニル)−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸； ９−ベンジル−５−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−７−メトキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−２−メトキシカ
    ルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ−２
    −メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−１
    ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−５
    −カルボキサミド； [５−カルバモイル−２−ペンチル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４− イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(１−メチルエチル)−９−(フェニルメチル)カルバゾ ール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル) シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−フェニル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４− イル]オキシ酢酸[５−カルバモイル−２−(４−クロロフェニル)−９−(フェニ ルメチル)カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(２−フリル)−９−(フェニルメチル)カルバゾール− ４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル) シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸リチウム塩； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ酢
    酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４− イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フェノキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４ −イル}オキシ酢酸； {９−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４− イル}オキシ酢酸； {９−[(２−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾ ール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ベンジルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４− イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾ ール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(１−ナフチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
    シ酢酸； {９−[(２−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(３，５−ジメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール− ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−ヨードフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イ ル}オキシ酢酸； {９−[(２，３−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２，６−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２，６−ジクロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール− ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
    キシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
    キシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
    キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバオー ル−５−イル]オキシ酢酸； {９−[(２−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
    シ酢酸； {９−[(３−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキ
    シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル]オキシ
    酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル]オキ
    シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキシ
    酢酸； [９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル]オ
    キシ酢酸； [９−[(シクロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル]オ
    キシ酢酸； ５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[[(プロペン−３−イル)オキシ
    ]メチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(プロピルオキシ)メチル]カ ルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−１，２，
    ３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−カ
    ルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル) オキシ)−カルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバゾ
    ール−４−カルボキサミド；および [９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバオー ル−５−イル]オキシ酢酸 (Ｒ，Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２ ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル)オキシ酢酸；(Ｒ，Ｓ)−(９−
    ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロカルバゾール−５−イル)オキシ酢酸；[Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル
    −１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル]オキシ酢 酸；４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６，７，
    ８，９−テトラヒドロピリド[１，２−ａ]インドール；(４−カルボキサミド− ９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ[３，４−ｂ]インドール−５
    −イル)オキシ酢酸；３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミドール−５−メトキ シ−９−フェニルメチルピラノ[３，４−ｂ]インドール；２−[(２，９ビス−ベ
    ンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリ
    ン−５−イル)オキシ]酢酸 または製薬的に許容されるそのラセミ体、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロ
    ドラッグまたは塩。
31. 【請求項３１】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｘｅ）または（ＸＩｅ）： 【化５９】 および 【化６０】 で示される化合物または製薬的に許容されるその塩またはエステルプロドラッグ
    誘導体の治療的有効量を投与することを含む方法。
32. 【請求項３２】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｈ）： 【化６１】 ［式中、 Ｒ¹はフェニル、イソキノリン−３−イル、ピラジニル、ピリジン−２−イル 、第４位が−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシル、−ＣＮまたは
    −（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂（式中、ｎは０−２である）で置換されているピリジン −２−イルであり； Ｒ²はフェニル；−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ₂、ＣＯ₂（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＣＦ₃からなる群から選択される、１〜３個の置換 分で置換されているフェニル；ナフチル；チオフェンまたは１〜３個のハロ基で
    置換されているチオフェンであり； Ｒ³は水素；フェニル；フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；ピリジル；ナフチ ル；キノリニル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチアゾリル；−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
    −ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ Ｏ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェノキシおよびＳＲ⁴（式中、Ｒ⁴は−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルまたはハロフェニルである）からなる群から選択される１〜２個の置
    換分で置換されているフェニル； −Ｏ（ＣＨ₂）_pＲ⁵（式中、ｐは１〜３であり、Ｒ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、 −ＣＯＮＨ₂またはテトラゾリルである）、 フェニルおよび −ＯＲ⁶（式中、Ｒ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルまたは、ハロまた
    は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで置換されているフェニル からなる群から選択される１個の置換分で置換されているフェニル；または ２個の置換分であって、それらが結合しているフェニル環といっしょになって、
    メチレンジオキシ環を形成している置換分で置換されているフェニルであり； ｍは１〜５である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の治療的有効量を投与するこ
    とを含む方法。
33. 【請求項３３】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｉ）： 【化６２】 ［式中、 Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは０または１である）であり； Ｙは−ＣＯ₂−、−ＰＯ₃−、−ＳＯ₃−であり； Ｒは独立して−Ｈまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
    であり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたは、ハロで 置換されているフェニルであり； ｎは１〜８であり； ｐは、Ｙが−ＣＯ₂−または−ＳＯ₃−である場合、１であり、Ｙが−ＰＯ₃− である場合、１または２である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の治療的有効量を投与するこ
    とを含む方法。
34. 【請求項３４】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉ）： 【化６３】 ［式中、 Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニルまたは、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
    ルキルチオ、ハロおよびフェニルからなる群から選択される１個または２個の置
    換分で置換されているフェニルであり； Ｒ²は水素、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオであり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素であるか、あるいはいっしょになって＝Ｏであり
    ； Ｒ⁵は−ＮＨ₂または−ＮＨＮＨ₂であり； Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素であり、あるいはＲ⁶およびＲ⁷の一方が水素であ
    る場合、他方は−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（ＣＨ₂）_nＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は−Ｃ
    Ｏ₂Ｒ¹¹、−ＰＯ₃（Ｒ¹¹）₂、−ＰＯ₄（Ｒ¹¹）₂または−ＳＯ₃Ｒ¹¹であり、ここ
    にＲ¹¹は独立して水素または−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ｎは０〜４である
    ）であり；あるいはＲ⁶およびＲ⁷はいっしょになって＝Ｏまたは＝Ｓであり； ＸはＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｒ⁸（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルまたは、オルト位
    がＲ⁸で置換されているフェニル（ここに、Ｒ⁸は（ＣＨ₂）_nＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は
    −ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＰＯ₃（Ｒ¹¹）₂、−ＰＯ₄（Ｒ¹¹）または−ＳＯ₃Ｒ¹¹であり、 Ｒ¹¹、上記、ｎは１〜４である）である）および、水素、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
    ル、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシからなる群から選択される１個または２個の
    置換分または、２個の置換分であって、それらが結合しているフェニル環といっ
    しょになってナフチル基を形成する置換分でさらに置換されているフェニルであ
    り； Ｒ⁹は水素またはメチルまたはエチルである］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の治療的有効量を投与するこ
    とを含む方法。
35. 【請求項３５】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｋ）： 【化６４】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または非妨害置換分であり、ただしＲ¹ またはＲ²の少なくとも一方は水素でなければならず； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり； Ｙは（ＣＨ₂）_nＺ（式中、ｎは１−３の数であり、Ｚは、ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ
    または−ＰＯ（ＯＨ）₂からなる群から選択される酸基である）である］ で示されるナフチルグリオキサミド化合物または製薬的に許容されるその塩、溶
    媒和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む方法。
36. 【請求項３６】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｌ）： 【化６５】 ［式中、 Ｒ¹は−Ｈまたは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＺであり； Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨであり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで
    あり； Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は−ＹＲ⁷であり、他方は−Ｈであり、ここにＹは−Ｏ− または−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁷はフェニルまたは、ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
    、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フェニルまたは１個または２個のハロ基で置換され
    ているフェニルからなる群から選択される１個または２個の置換分で置換されて
    いるフェニルであり； Ｚは−ＣＯ₂Ｒ、−ＰＯ₃Ｒ₂または−ＳＯ₃Ｒ（ここに、Ｒは−Ｈまたは−（Ｃ ₁ −Ｃ₄）アルキルである）であり； ｎは１〜８であり； ただし、Ｒ⁶がＹＲ⁷である場合、Ｒ¹は水素であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ⁵がＹＲ⁷であり、ここに、Ｙ が−Ｏ−である場合、Ｒ⁷はフェニルではあり得ず； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶が水素であり、Ｒ⁵がＹＲ⁷であり、ここに、Ｙ がＣＨ₂である場合、Ｒ⁷は１個のメトキシ基または２個のクロロ基で置換されて
    いるフェニルではあり得ない］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩、ラセミ体または光学異性体
    の治療的有効量を投与することを含む方法。
37. 【請求項３７】 嚢胞性繊維症で苦しんでいるヒトの処置方法であって、そ
    の処置を必要としているヒトに、式（Ｉｍ）： 【化６６】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または非妨害置換分であり（ただし、Ｒ ¹ およびＲ²の少なくとも一方は水素でなければならない）； Ｒ³は水素、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＹ、 【化６７】 【化６８】 であり、ここにｎは２〜４であり、Ｙは−ＣＯ₂Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂またはＳＯ₃Ｈで
    あり； Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ₂−である］ で示されるナフチルアセトアミド化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒
    和物またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量を投与することを含む方法。
38. 【請求項３８】 投与が静脈内投与である、請求項１３または１４または１
    ５または１６または１７または１８または１９または２０または２１または２２
    または２３または２４または２５または２６または２７または２８または２９ま
    たは３０または３１または３２または３３または３４または３５または３６また
    は３７に記載の方法。
39. 【請求項３９】 投与が経口投与である、請求項１３または１４または１５
    または１６または１７または１８または１９または２０または２１または２２ま
    たは２３または２４または２５または２６または２７または２８または２９また
    は３０または３１または３２または３３または３４または３５または３６または
    ３７に記載の方法。
40. 【請求項４０】 処置が嚢胞性繊維症で苦しんでいる哺乳類に対するもので
    あり、１０〜３０００ナノグラム／ｍＬのヒト血液レベル阻害剤濃度を達成する
    、治療的有効量の阻害剤を投与する、請求項８または１５または１６または１７
    または１８または１９または２０または２１または２２または２３または２４ま
    たは２５または２６または２７または２８または２９または３０または３１また
    は３２または３３または３４または３５または３６または３７に記載の方法。