JP2003527369A - スルホンアミド誘導体 - Google Patents

スルホンアミド誘導体

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ウィントン・デニス・ジョーンズ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者のグルタミン酸受容体の機能を向上させるのに有用な特定のスルホンアミド誘導体、さらに多種多様な状態、例えば精神障害および神経疾患を処置するのに有用な特定のスルホンアミド誘導体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （本発明の技術背景） 本発明は、特定のスルホンアミド誘導体を用いたグルタミン酸受容体の機能の
増強に関する。また、本発明は新規スルホンアミド誘導体、その製造方法および
それを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 哺乳類の中枢神経系(ＣＮＳ)では、送達(sending)ニューロンにより放出され
る神経伝達物質と、受容(receiving)ニューロン上の表面受容体との間の、受容
ニューロンを励起させる相互作用により、神経刺激の伝達は調節されている。Ｃ
ＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ-グルタメートは、哺乳類におけ
る最も主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)と呼ばれている。グ
ルタメートに応答する受容体は、興奮性アミノ酸受容体(ＥＡＡ受容体)と呼ばれ
ている。WatkinsおよびEvans,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981)、Mona
ghan、BridgesおよびCotman,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989)、Watki
ns、Krogsgaard-LarsenおよびHonore,Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990年)を参照の
こと。興奮性アミノ酸は、長期増強(学習および記憶)、シナプス可塑性の発達、
運動の調節、呼吸、心血管制御および感覚による知覚などの種々の生理的過程で
機能しており、生理的に非常に重要である。
【０００３】 興奮性アミノ酸受容体は、２つの一般的な型に分類される。ニューロンの細胞
膜中のカチオンチャンネルの開口に直接共役している受容体は、「イオンチャン
ネル型(ionotropic)」と呼ばれる。この型の受容体は、選択的アゴニストである
Ｎ-メチル-Ｄ-アスパルテート(ＮＭＤＡ)、α-アミノ-３-ヒドロキシ-５-メチル
イソオキサゾール-４-プロピオン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸(ＫＡ)の脱分極
作用により規定される、少なくとも３つのサブタイプに分けられている。２つ目
の一般的な型の受容体は、Ｇタンパク質または二次メッセンジャーと共役する「
代謝調節型(metabotropic)」興奮性アミノ酸受容体である。この第２の型は、ホ
スホイノシチド加水分解の増加、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増
加または減少、イオンチャンネル機能の変化へ通じる、複合二次メッセンジャー
系と共役している。(SchoeppおよびConn、Trends in Pharmacol.Sci.,14,13(199
3))。両方の型の受容体とも、興奮経路を通る通常のシナプス伝達を媒介するだ
けでなく、発生および生涯を通じてシナプス連絡の改変に関与している。(Schoe
pp,BockaertおよびSladeczek,Trends in Pharmacol.Sci.,11,508(1990)；McDona
ldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41(1990))。
【０００４】 ＡＭＰＡ受容体は、ＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる４つのタンパク質
サブユニットから組み立てられているのに対し、カイニン酸受容体は、ＧｌｕＲ
５〜ＧｌｕＲ７ならびに、ＫＡ-１およびＫＡ-２のサブユニットから成る。(Won
gおよびMayer、Molecular Pharmacology,44:505〜510,1993)。これらのサブユニ
ットが、天然状態でどのように連結されているかはまだ不明である。しかしなが
ら、各サブユニットの特定のヒト変異体の構造は解明されており、個々のサブユ
ニット変異体を発現する細胞系がクローン化され、それらと結合するか、または
相互作用するため、その機能を変調できる化合物を同定するよう設計された試験
系に組み込まれている。このように、欧州特許出願、公開番号第EP-A2-0574257
号には、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、ＧｌｕＲ２Ｂ、ＧｌｕＲ３Ａお
よびＧｌｕＲ３Ｂが開示されている。欧州特許出願、公開番号第EP-A1-0583917
号には、ヒトサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂが開示されている。
【０００５】 ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体に特有な性質の一つは、グルタメートに対す
る迅速な不活性化および脱感作である。(YamadaおよびTang,The Journal of Neu
roscience,1993年9月,13(9):3904〜3915およびKathryn M.Partin,J.Neuroscienc
e,1996年11月1日,16(21):6634〜6647)。迅速な脱感作および不活性化の生理的な
関係があるとしても、完全には理解されていない。
【０００６】 ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体のグルタメートに対する迅速な脱感
作および不活性化が、特定の化合物を用いて阻害され得ることが知られている。
しばしば、これらの化合物のこの作用は、別の呼び方で、受容体の「増強」と呼
ばれる。ＡＭＰＡ受容体機能を選択的に強化するそのような化合物の一つには、
シクロチアジドがある。(Partinら、Neuron,第11巻,1069〜1082,1993)。
【０００７】 国際特許出願公開公報第WO 9625926号には、カイニン酸およびＡＭＰＡによっ
て誘導される膜電流を増強するといわれている、フェニルチオアルキルスルホン
アミド、S-オキシドおよびホモログの群が開示されている。
【０００８】 米国特許明細書第3,143,549号には、1-メチル-2-フェニルエチルジメチルスル
ホンアミドを含む、特定のフェニルアルキルスルホンアミドが開示されている。
この化合物は、特定の中枢神経系活性、特に抗不安特性および精神安定特性を有
するといわれている。
【０００９】 米国特許明細書第3,267,139号には、中枢神経系活性および抗痙攣活性を有す
る、特定のN'-トリメチルアセチル-N-フェニルアルキルスルホンアミドおよび-
フェニルシクロプロピルスルホンアミドが開示されている。この化合物もまた、
実験動物においてパーキンソン様の症状を誘発するといわれている。
【００１０】 米国特許明細書第3,860,723号には、特定のフェニルアルキルスルホンアミド
を用いて、健康な動物の飼料摂取を増大させる方法が開示されている。
【００１１】 Foyeら、J. Pharm. Sci.(1971),60(7),1095-6には、N-1-メチル-2-フェニルエ
チルメタンスルホンアミドを含む、血圧降下作用を有するフェニルアルキルメチ
ルスルホンアミドが開示されている。
【００１２】 英国特許明細書第1,059,360号には、1-(1-メチル-2-フェニルエチルアミノス
ルホニル)ピペリジンを含む、鎮痛作用、麻酔作用および抗痙攣作用を有する特
定のフェニルアルキルスルホンアミドが開示されている。
【００１３】 米国特許明細書第4,210,749号には、N-1-メチル-2-フェニル-3-メトキシエチ
ルブタン-スルホンアミドが開示されている。
【００１４】 Gualtieriら、J. Pharm. Sci.,(1973),62(5),849-851には、N-1-メチル-2-フ
ェニルエチルブタンスルホンアミド、および防蚊剤としての評価が開示されてい
る。
【００１５】 Foyeら、J. Pharm. Sci.(1979),68(5),591-5には、N-1-メチル-2-(4-クロロフ
ェニル)エチルメタン-スルホンアミドが開示されている。
【００１６】 FoyeおよびSane、J. Pharm. Sci.(1977),66(7),923-6には、N-メタンスルホニ
ル、およびアンフェタミンおよびその特定の4-置換アナログのN-トリフルオロメ
タンスルホニル誘導体、並びに中枢神経系および拒食症効果についての評価が記
載されている。
【００１７】 欧州特許出願公開番号第EP-A1-0657442号には、PEG2アゴニストおよびアンタ
ゴニストとしての特定のナフチルオキシ酢酸誘導体が開示されている。N-(2,2-
ジフェニルエチル)-メタンスルホンアミドが、中間体として53頁38行目に開示さ
れている。
【００１８】 米国特許明細書第3,629,332号には、N-(α-メチルフェニルエチル)トリフルオ
ロメタンスルホンアミド、ジフルオロメタンスルホンアミドおよびフルオロメタ
ンスルホンアミドを含む、植物成長修飾因子としての特定のN-アリール-およびN
-ヘテロアリールアルキルフルオロアルカンスルホンアミドが開示されている。
また、この化合物の幾つかは、殺虫活性、ダニ駆除活性、線虫駆除活性、鎮痛活
性および抗炎症活性を含む、他の生物学的活性を有するといわれている。
【００１９】 ＡＭＰＡ受容体の増強は、種々の動物試験において記憶を改善することが示さ
れている。(Staubliら、Proc. Natl. Acad. Sci.,Vol.91,pp 777-781,1994,Neur
obiologyおよびAraiら、The Journal of Pharmacology and Experimental Thera
peutics、278：627-638,1996)。
【００２０】 加えて、動物におけるグルタミン酸受容体の機能を増強する特定のスルホンア
ミドは、以下の国際特許出願公開公報に開示されている： 1998年8月6日に公開されたWO 98/33496；1999年9月2日に公開されたWO 99/43285
；2000年2月10日に公開されたWO 00/06539；WO 00/06537、WO 00/06176、WO 00/
06159、WO 00/06158、WO 00/06157、WO 00/06156、WO 00/06149、WO 00/06148お
よびWO 00/06083；並びに2000年11月9日に公開されたWO 00/66546。
【００２１】 本発明は、以下の式Ｉ：
【化７】 [式中、 R1は、置換されていることある芳香族基、または置換されていることあるヘテ
ロ芳香族基であり； R2は、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、ク
ロロ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロゲン、(1-4C)アルキル若しくは(1
-4C)アルコキシによって置換されていることあるフェニル、または式：R3R4Nで
表される基であり （ここに、 R3およびR4は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルであるか、またはそれらが結合
している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基またはオク
タヒドロアゾシニル基を形成する）； R5は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールであり；お
よび R6は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールである] で表される化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。
【００２２】 本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけ
るグルタミン酸受容体の活性を増強させる方法をさらに提供する。
【００２３】 本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけ
る認知障害を処置する方法を提供する。
【００２４】 本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけ
る鬱病を処置する方法を提供する。
【００２５】 本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけ
るアルツハイマー病を処置する方法を提供する。
【００２６】 加えて、本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、該患
者における精神病、または精神病と関連のある認知障害を処置する方法をさらに
提供する。
【００２７】 その他の側面に基づき、本発明はグルタミン酸受容体の機能を増強させるため
の医薬品の製造のための式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容される塩の使用
を提供する。
【００２８】 加えて、本発明はグルタミン受容体の機能を増強させるための、式Ｉの化合物
またはその製薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００２９】 さらに、本発明は、式Ｉの化合物および製薬的に許容される希釈剤または担体
を含む、医薬組成物を提供する。
【００３０】 また、本発明は、式Ｉの化合物の新規中間体および合成方法を包含する。
【００３１】 （発明の詳しい説明） 本明細書中において、「グルタミン酸受容体機能を増強する」という用語は、
例えばＡＭＰＡ受容体などのグルタミン酸受容体のグルタメートまたはアゴニス
トに対する反応性のあらゆる増加を意味し、これにはグルタメートに対するＡＭ
ＰＡ受容体の迅速な脱感作または不活性化の阻害を含むが、これらに限定されな
い。
【００３２】 多種多様な状態が、式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩により、グ
ルタミン酸受容体の機能の増強剤としての作用によって処置されるか、あるいは
予防できる。そのような状態には、精神医学的および神経学的障害、例えば認知
障害、アルツハイマー病などの神経変性障害、年齢に関連した痴呆症、年齢によ
り引き起こされる記憶障害、遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、ミオク
ローヌスおよびパーキンソン病のような運動障害、薬物誘導状態の反転(reversa
l)(コカイン、アンフェタミン、アルコール誘導状態等)、鬱病、注意欠陥障害、
注意欠陥多動障害、精神病、精神病に関連した認知欠損、薬物誘導による精神病
、および性的不全のようなグルタメート機能低下に関連した状態が含まれる。ま
た、式Ｉの化合物は、記憶(短期および長期の両方)および学習能力を高めるのに
有用な場合がある。本発明は、これらの各症状の処置における、式Ｉの化合物の
使用を提供する。
【００３３】 本発明には、式Ｉによって規定される化合物の製薬的に許容される塩が含まれ
る。本発明の化合物は十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基または両方の
官能基を有することができ、したがって、多くの有機および無機の塩基、および
無機および有機の酸のいずれかと反応して、製薬的に許容される塩を形成できる
。
【００３４】 本明細書中で用いる用語「製薬的に許容される塩」とは、上記式の化合物の塩
であって、生物に対して実質的に無毒である塩を意味する。典型的な製薬的に許
容される塩には、本発明の化合物を、製薬的に許容される無機または有機の酸、
または有機または無機の塩基と反応させることによって製造される塩が含まれる
。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られる。そのような塩には
、Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)に挙げられている製薬的
に許容される塩が含まれ、それらは当業者には周知である。
【００３５】 酸付加塩の形成に一般に用いられる酸は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスル
ホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。そのような製
薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩
、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カ
プリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩
、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、プロ
ピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、ケイ皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、ブチン-1
,4-二酸、ブチン-1,4-ジカルボン酸塩、ヘキシン-1,4-ジカルボン酸塩、ヘキシ
ン-1,6-二酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ
安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸
塩、ナフタレン-2-安息香酸塩、フタル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、p-ブロ
モベンゼンスルホン酸塩、p-クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、
2-ナフタレンスルホン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒
石酸塩(tartarate)などがある。好ましい製薬的に許容される酸付加塩には、塩
酸および臭化水素酸などの無機酸と形成される塩、並びにマレイン酸、シュウ酸
およびメタンスルホン酸などの有機酸と形成される塩がある。
【００３６】 塩基付加塩には、無機塩基、例えばアンモニウム、またはアルカリ金属若しく
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導されるものが
含まれる。したがって、本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが
含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩形態は特に好ましい。
【００３７】 通常、本発明の任意の塩の一部を形成する具体的な対イオンは、塩が全体とし
て製薬的に許容され、対イオンが塩に全体として望ましくない性質を与えない限
り、重要な性質ではないことは理解されるべきである。さらに、上記塩は水和物
を形成してもよく、あるいは実質的な無水形態で存在し得ることが理解される。
【００３８】 本明細書中で用いる「立体異性体」という用語は、同じ結合によって構成され
た同じ原子により作られるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を
示す。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書中で用いる「エナンチオマー
」という用語は、その分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２
つの立体異性体を指す。「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合し
ている炭素原子を指す。本明細書中で用いる「ジアステレオマー」という用語は
、エナンチオマーでない立体異性体を指す。さらに、１つのキラル中心でのみ異
なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と
称する。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」という用語は
、等しい割合のエナンチオマーから成る混合物を指す。
【００３９】 本明細書中で用いる「エナンチオマー富化」という用語は、一方のエナンチオ
マーの量が、他方のものに比べて増加することを指す。達成されたエナンチオマ
ー富化を表現する適当な方法は、以下の式：
【数１】 ［式中、Ｅ1は第一のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第二のエナンチオマーの
量である］ を用いて決められる、エナンチオマー過剰率または「ｅｅ」の概念である。従っ
て、ラセミ混合物中で存在するように２つのエナンチオマーの最初の比が50：50
であり、最終比を50：30とするのに充分なエナンチオマー富化を達成する場合に
は、第一のエナンチオマーに関するｅｅは25％である。しかしながら、最終比が
90:10の場合には、第一のエナンチオマーに関するｅｅは80％である。90％より
大きいｅｅが好ましく、95％より大きいｅｅが大変好ましく、99％より大きいｅ
ｅが最も好ましい。エナンチオマー富化は、キラルカラムを用いたガスクロマト
グラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの標準的な技術および方法
を用いて、当業者により容易に決定される。適切なキラルカラム、溶出剤および
エナンチオマー対を効果的に分離するのに必要とされる条件の選択は、当業者の
知識の範囲内である。加えて、式Ｉの化合物の特定の立体異性体およびエナンチ
オマーは、J. Jacquesら、「Enantiomers、Racemates、and Resolutions」、Joh
n WileyおよびSons、Inc.,1981、およびE.L. ElielおよびS.H. Wilen,「Stereoc hemistry of Organic Compounds 」,(Wiley-Interscience 1994)、および1998年4
月29日に公開された欧州特許出願番号第EP-A-838448号などに開示されているよ
うな周知の技術および方法を利用して、当業者が製造できる。分離の例には、再
結晶技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４０】 本発明の化合物中のいくつかは、１つまたはそれ以上のキラル中心を有し、多
様な立体異性体配置として存在し得る。これらのキラル中心のため、本発明の化
合物はラセミ化合物、エナンチオマーの混合物および単独のエナンチオマー、同
じくジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。このよ
うなラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーは本発明の範囲内に
含まれる。
【００４１】 本明細書中で「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、キラル中心の特定の配置を示
すのに有機化学で通常使用されるように用いる。「Ｒ」(rectus)という用語は、
最も低い優先順位の置換基に向い、結合に沿って見た場合に、置換基の優先順位
(１番高いものから２番目に低いものへ)が時計回りの関係にあるキラル中心の配
置を指す。「Ｓ」(sinister)という用語は、最も低い優先順位の置換基に向い結
合に沿って見た場合に、置換基の優先順位(１番高いものから２番目に低いもの
へ)が反時計回りの関係にあるキラル中心の配置を指す。基の優先順位はその原
子番号(原子番号の高いものから低いものへの順番)に基づく。優先順位の部分的
な表および立体化学についての論考が、「Nomenclature of Organic Compounds:
Principles and Practice」(J.H.Fletcherら編,1974)の第103〜120頁に記載され
ている。
【００４２】 本明細書中で用いる「芳香族基」という用語はアリールと同じ意味であり、フ
ェニルおよび、1-または2-ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラ
ヒドロナフチルなどの多環式芳香族炭素環式の環を含む。
【００４３】 「ヘテロ芳香族基」という用語には、酸素、硫黄および窒素から選択される１
〜４個のヘテロ原子を含む芳香族の５〜６員環、ならびにベンゼン環または酸素
、硫黄および窒素から選択される１〜４個の原子を含む別の５〜６員環と融合さ
れた、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６
員環からなる二環式基が含まれる。ヘテロ芳香族基の例は、チエニル、フリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(oxadiazoyl)、ピラゾリル
、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾ
チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イン
ドリルおよびキノリルである。
【００４４】 用語「置換されている芳香族またはヘテロ芳香族基」の中で用いられる「置換
されている」という用語は、本明細書中において、式Ｉの化合物中に存在する場
合、グルタミン酸受容体機能の増強剤としての式Ｉの化合物の機能を阻害しない
原子および基から選択される置換基である置換基が、１個またはそれ以上(例え
ば、１または２個)存在する場合を意味する。
【００４５】 置換されている芳香族基または置換へテロ芳香族基に存在し得る置換基の例と
しては、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；(1-10C)アルキル；(2-
10C)アルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；ヒドロキシ(3-8C
)シクロアルキル；オキソ(3-8C)シクロアルキル；ハロ(1-10C)アルキル；式：(C
H2)yX1R9で表される基 （ここに、 yは0、または1〜4の整数であり、 X1はO、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13であり、
R9は水素、(1-10C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(3-8C)シクロアルキルであり、
そしてR10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して水素または(1-10C)アルキ
ルであるか、あるいはR9およびR10、R11、R12またはR13は、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基
またはモルホリノ基を形成する）； N-(1-4C)アルキルピペラジニル；N-フェニル(1-4C)アルキルピペラジニル；チエ
ニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；
チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒ
ドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；
(1-4C)アルコキシカルボニル ジヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニ
ル ジメチル-ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル
；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリ
ル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；および式：R14-(La)n-X2-(Lb)mで表
される基が含まれる （ここに、 X2は結合、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCO
NH、OCH2CONHまたはCH=CHであり、 LaおよびLbは、それぞれ(1-4C)アルキレンであり、 nおよびmの一方は0または1であり、他方は0であり、 そしてR14はハロゲン；ニトロ；シアノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)アルケニ
ル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ
-1,2-チアジニル)；ハロ(1-10C)アルキル；シアノ(2-10C)アルケニル；フェニル
；および式：(CH2)zX3R15の１つまたは２つによって置換されていることあるフ
ェニルまたはヘテロ芳香族基である （上記、式：(CH2)zX3R15において、 zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、
NHSO2NR17、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)COまたはNR19COOであり、 R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アル
キル、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニル
アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、N-(1
-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ(1-4C)アルキル、(
3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル、
あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルア
ミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある
芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、 そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-10C)ア
ルキルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ニル基またはモルホリノ基を形成する)）。
【００４６】 用語(1-10C)アルキルには、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルキルおよび(1-4C)ア
ルキルが含まれる。具体的な意義には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、ノニルおよびデシルがある。
【００４７】 用語(2-10C)アルケニルには、(3-10C)アルケニル、(2-8C)アルケニル、(2-6C)
アルケニルおよび(2-4C)アルケニルが含まれる。具体的な意義には、ビニルおよ
びプロパ-2-エニルがある。
【００４８】 用語(2-10C)アルキニルには、(3-10C)アルキニル、(2-8C)アルキニル、(2-6C)
アルキニルおよび(3-4C)アルキニルが含まれる。具体的な意義には、プロパ-2-
イニルがある。
【００４９】 用語(3-8C)シクロアルキルはそのまま、または用語(3-8C)シクロアルキルオキ
シにおいては、単環式および多環式の基が含まれる。具体的な意義には、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2
.2]オクタンがある。この用語には、(3-6C)シクロアルキル：シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００５０】 本明細書中に用いるように、用語「1〜4の整数」または「1〜3の整数」には、
整数1、2、3および4、または整数1、2および3のそれぞれが含まれる。
【００５１】 用語(5-8C)シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００５２】 用語ヒドロキシ(3-8C)シクロアルキルには、ヒドロキシ-シクロペンチル、例
えば3-ヒドロキシシクロペンチルが含まれる。
【００５３】 用語オキソ(3-8C)シクロアルキルには、オキソシクロペンチル、例えば3-オキ
ソシクロペンチルが含まれる。
【００５４】 用語「ハロゲン」、「ハロ」または「ハライド」には、その他に規定しない限
り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００５５】 用語ハロ(1-10C)アルキルには、ハロ(1-6C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、
フルオロ(1-10C)アルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、フルオロ(1-4C)アルキル
、クロロ(1-6C)アルキルおよびクロロ(1-4C)アルキル、例えばトリフルオロメチ
ル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびクロロメチルが含まれる。
【００５６】 用語(1-10C)アルコキシには、(1-6C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが含
まれる。
【００５７】 用語シアノ(2-10C)アルケニルには、2-シアノエテニルが含まれる。
【００５８】 用語(2-4C)アルキレンには、エチレン、プロピレンおよびブチレンが含まれる
。好ましい意義にはエチレンがある。
【００５９】 用語チエニルには、チエン-2-イルおよびチエン-3-イルが含まれる。
【００６０】 用語フリルには、フル-2-イルおよびフル-3-イルが含まれる。
【００６１】 用語オキサゾリルには、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イルおよびオ
キサゾール-5-イルが含まれる。
【００６２】 用語イソオキサゾリルには、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-
イルおよびイソオキサゾール-5-イルが含まれる。
【００６３】 用語オキソジアゾールには、[1,2,4]オキソジアロール-3-イルおよび[1,2,4]
オキソジアロール-5-イルが含まれる。
【００６４】 用語ピラゾリルには、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イルおよびピラゾー
ル-5-イルが含まれる。
【００６５】 用語チアゾリルには、ピアゾール-2-イル、ピアゾール-4-イルおよびピアゾー
ル-5-イルが含まれる。
【００６６】 用語チアジアゾールイルには、[1,2,4]チアジアゾール-3-イルおよび[1,2,4]
チアジアゾール-5-イルが含まれる。
【００６７】 用語イソチアゾリルには、イソピアゾール-3-イル、イソピアゾール-4-イルお
よびイソピアゾール-5-イルが含まれる。
【００６８】 用語イミダゾリルには、イミダゾール-2-イル、イミダゾリル-4-イルおよびイ
ミダゾリル-5-イルが含まれる。
【００６９】 用語トリアゾールイルには、[1,2,4]トリアゾール-3-イルおよび[1,2,4]トリ
アゾール-5-イルが含まれる。
【００７０】 用語テトラゾールイルには、テトラゾール-5-イルが含まれる。
【００７１】 用語ピリジルには、ピリド-2-イル、ピリド-3-イルおよびピリド-4-イルが含
まれる。
【００７２】 用語ピリダジニルには、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリダジン
-5-イルおよびピリダジン-6-イルが含まれる。
【００７３】 用語ピリミジルには、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5
-イルおよびピリミジン-6-イルが含まれる。
【００７４】 用語ベンゾフリルには、ベンゾフル-2-イルおよびベンゾフル-3-イルが含まれ
る。
【００７５】 用語ベンゾチエニルには、ベンゾチエン-2-イルおよびベンゾチエン-3-イルが
含まれる。
【００７６】 用語ベンズイミダゾリルには、ベンズイミダゾール-2-イルが含まれる。
【００７７】 用語ベンゾオキサゾリルには、ベンゾオキサゾール-2-イルが含まれる。
【００７８】 用語ベンゾチアゾリルには、ベンゾピアゾール-2-イルが含まれる。
【００７９】 用語インドリルには、インドール-2-イルおよびインドール-3-イルが含まれる
。
【００８０】 用語キノリルには、キノール-2-イルが含まれる。
【００８１】 用語ジヒドロチアゾリルには、4,5-ジヒドロピアゾール-2-イルが挙げられ、
および用語(1-4C)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリルには、4-メトキシカ
ルボニル-4,5-ジヒドロピアゾール-2-イルが含まれる。
【００８２】 用語-(1-4C)アルキル(3-8C)シクロアルキルには、以下の式：
【化８】 が含まれる。
【００８３】 用語-(1-4C)アルキル芳香族には、以下の式：
【化９】 が含まれる。
【００８４】 R2についての意義に例には、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル
、2-メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオ
ロエチル、クロロメチル、エテニル、プロパ-2-エニル、メトキシエチル、フェ
ニル、4-フルオロフェニルまたはジメチルアミノがある。好ましいR2には、エチ
ル、2-プロピルまたはジメチルアミノがある。
【００８５】 R9についての意義の例には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、t-ブチル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、2-ピロリジニル、モルホリノまたは2-テトラヒドロフリルがある。
【００８６】 R9は、好ましくは(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(3-6C)シクロアルキル
、ピロリジニル、モルホリノまたはテトラヒドロフリルである。
【００８７】 R15についての意義の例には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、t-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-メトキシカル
ボニルエチル、シクロヘキシル、10-カンホリル、フェニル、2-フルオロフェニ
ル、3-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチ
ルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、
1-(5-ジメチルアミノ)ナフチルおよび2-チエニルがある。
【００８８】 X1は、好ましくはO、CO、CONHまたはNHCOである。
【００８９】 zは、好ましくは0である。
【００９０】 式：(CH2)yX1R9および(CH2)zX3R15で表される基についての具体的な意義には
、(1-6C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシを含む、(1-10C)アルコキシ；(3-6C
)アルケニルオキシ、例えばプロパ-2-エニルオキシを含む、(3-10C)アルケニル
オキシ；(3-6C)アルキニルオキシ、例えばプロパ-2-イニルオキシを含む、(3-10
C)アルキニルオキシ；並びに(1-6C)アルカノイル、例えばホルミルおよびエタノ
イルが含まれる。
【００９１】 yについての具体的な意義の例には、0および1がある。
【００９２】 zについての具体的な意義の例には、0、1、2および3がある。
【００９３】 LaおよびLbは、好ましくはそれぞれ独立してCH2である。
【００９４】 X2は、好ましくは結合、O、NH、CO、CH(OH)、CONH、NHCONHまたはOCH2CONHで
あり、結合、OおよびCONHであることが特に好ましい。
【００９５】 好ましくは、式：(CH2)yX1R9で表される基は、CHO；COCH3、OCH3；OCH(CH3)2
；NHCOR9（ここに、R9はメチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、エテニル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピロリジ
ニルまたはモルホリノである）；CONHR9（ここに、R9はシクロプロピルまたはシ
クロペンチルである）；NHCOCOOCH3；または2-テトラヒドロフリルメトキシであ
る。
【００９６】 好ましくは、式：(CH2)zX3R15で表される基は、NH2；CH2NH2；(CH2)2NH2；(CH 2 )3NH2；CONH2；CONHCH3；CON(CH3)2；N(C2H5)2；CH2OH；CH(OH)CH3；CH(OH)CH2 CH2；CHO；COCH3；COOH；COOCH3；CH2NHCOOC(CH3)3；(CH2)2NHCOOC(CH3)3；SO2N
H2；NHSO2CH3；NHSO2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2NHSO2CH(CH3)2、N(COCH3)2；式：(C
H2)2NHSO2R15で表される基 （ここに、R15はCH3、CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)2CH3、(CH3)3CH3、ベンジル、CH 2 CF3、2-メトキシカルボニルエチル、シクロヘキシル、10-カンホリル、フェニ
ル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル
、4-トリフルオロメチルフェニル、4-メトキシフェニル、1-(2-ジメチルアミノ)
ナフチルまたは2-チエニルである）； CH(OH)CH2NHSO2CH3；(CH2)3NHSO2CH(CH3)2；COCH2N(OCOC(CH3)2SO2CH3；COCH2NH
SO2CH3；(CH2)2NHCOR15である （ここに、R15はCH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、フェニル、3-フルオロフェニル
、4-フルオロフェニル、ベンジル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、
2-チエニル、CH=CH、CH=CHCN、OCH3またはO(CH2)3CH3である）。
【００９７】 (La)n-X2-(Lb)mについての具体的な意義の例は、結合、O、NH、S、SO、SO2、CO
、CH2、COCH2、COCONH、CH(OH)CH2、CONH、NHCO、NHCONH、CH2O、OCH2、OCH2CON
H、CH2NH、NHCH2およびCH2CH2であり、結合、CONHおよびCH2Oであることが特に
好ましい。
【００９８】 R14は、好ましくは置換されていることあるフェニル、ナフチル、フリル、チ
エニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾールイル、ピリジル、ピリミ
ジルベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル基である。
【００９９】 R14についての具体的な意義は、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロ
フェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロ-フェニル、3-クロロフェニル、4-ク
ロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、4-ヨ
ードフェニル、2,3-ジフルオロ-フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフ
ルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、4-シアノフェ
ニル、3-ニトロフェニル、4-ヒドロキシイミノフェニル、2-メチルフェニル、4-
メチルフェニル、4-エチルフェニル、3-プロピルフェニル、4-t-ブチルフェニル
、2-プロパ-2-エニルフェニル、4-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,2-チアジニ
ル)フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル
、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ブロモメチルフェニル、2-フルオロ-4-ト
リフルオロメチルフェニル、4-(2-シアノエテニル)フェニル、4-フェニル、2-ホ
ルミルフェニル、3-ホルミルフェニル、4-ホルミルフェニル、2-アセチルフェニ
ル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニル、2-プロパノイルフェニル、2-(2
-メチル-プロパノイル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4
-メトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、2-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒ
ドロキシメチルフェニル、2-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、3-(1-ヒドロキシ
エチル)フェニル、4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、2-(1-ヒドロキシプロピル
)フェニル、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル、2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチ
ル-プロピル)フェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-アミノフェニル、
4-アミノフェニル、4-N,N-ジエチルアミノフェニル、4-アミノメチルフェニル、
4-(2-アミノエチル)フェニル、4-(3-アミノプロピル)フェニル、4-カルボキシフ
ェニル、4-カルバモイルフェニル、4-N-メチルカルバモイルフェニル、4-N,N-ジ
メチルカルバモイルフェニル、2-イソプロピルアミノメチルフェニル、4-t-ブト
キシカルボニルアミノメチルフェニル、4-(2-イソプロポキシ-カルボキサミド)
エチルフェニル、4-(2-t-ブトキシカルボキサミド)エチル-フェニル、4-イソプ
ロピルスルホニルアミノフェニル、4-(2-メタン-スルホニルアミノ)エチルフェ
ニル、4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル-フェニル、4-(3-イソプロピルスル
ホニルアミノ)プロピルフェニル、4-(1-(2-(2-プロパン)スルホニルアミノ)プロ
ピル)フェニル、4-(2-プロピルスルホニル-アミノ)エチルフェニル、4-(2-イソ
プロピルスルホニルアミノ)エチルフェニル、4-(2-ブチルスルホニルアミノ)エ
チルフェニル、4-(1-イソプロピル-スルホニルアミノメチル)エチルフェニル、4
-(1-ヒドロキシ-2-メタン-スルホニルアミノ)エチルフェニル、4-(2-(2,2,2-ト
リフルオロエチル)-スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-シクロヘキシルス
ルホニルアミノ)-エチルフェニル、4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニ
ルアミノ)-エチルフェニル、4-(2-N,N-ジメチルアミノスルホニルアミノ)-エチ
ルフェニル、4-(2-フェニルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(2-フルオ
ロフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-フルオロ-フェニル)ス
ルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)スル
ホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-トリフルオロ-メチルフェニル)スルホ
ニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノエチ
ル)フェニル、4-(2-(1-(5-ジメチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル
)フェニル、4-(2-(2-チエニル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-ベン
ズアミドエチル)-フェニル、4-(2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、
4-(2-(3-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-フルオロベンズアミ
ド)-エチル)フェニル、4-(2-(4-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-
(2-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(1-(2-(2-メトキシ-カルボニル
エタンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(1-(2-(10-カンフルスルホニルア
ミノ)エチル)フェニル、4-(1-(2-(ベンジルスルホニル-アミノ)エチル)フェニル
、4-(2-フェニルアセトアミド)エチル)フェニル、4-メタンスルホニルアミノエ
タノイルフェニル、4-(N-(t-ブトキシ-カルボニル)メタンスルホニルアミノエタ
ノイル)フェニル、4-(2-(2-チエニルカルボキサミド)エチル)フェニル、チエン-
2-イル、5-ヒドロキシ-メチルチエン-2-イル、5-ホルミルチエン-2-イル、チエ
ン-3-イル、5-ヒドロキシメチルチエン-3-イル、5-ホルミルチエン-3-イル、2-
ブロモチエン-3-イル、フル-2-イル、5-ニトロフル-2-イル、フル-3-イル、イソ
オキサゾール-5-イル、3-ブロモイソオキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3
-イル、5-トリメチルシリルイソオキサゾール-3-イル、5-メチルイソオキサゾー
ル-3-イル、5-ヒドロキシメチルイソオキサゾール-3-イル、5-メチル-3-フェニ
ルイソオキサゾール-4-イル、5-(2-ヒドロキシエチル)イソオキサゾール-3-イル
、5-アセチルイソオキサゾール-3-イル、5-カルボキシイソオキサゾール-3-イル
、5-N-メチルカルバモイルイソオキサゾール-3-イル、5-メトキシカルボニルイ
ソオキサゾール-3-イル、3-ブロモ[1,2,4]オキソジアロール-5-イル、ピラゾー
ル-1-イル、ピアゾール-2-イル、4-ヒドロキシメチルピアゾール-2-イル、4-メ
トキシカルボニルピアゾール-2-イル、4-カルボキシピアゾール-2-イル、イミダ
ゾール-1-イル、2-スルフヒドリル-イミダゾール-1-イル、[1,2,4]トリアゾール
-1-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチルテトラゾール-5-イル、2-エチルテト
ラゾール-5-イル、2-イソプロピル-テトラゾール-5-イル、2-(2-プロペニル)テ
トラゾール-5-イル、2-ベンジル-テトラゾール-5-イル、ピリド-2-イル、5-エト
キシカルボニルピリド-2-イル、ピリド-3-イル、6-クロロピリド-3-イル、ピリ
ド-4-イル、5-トリフルオロ-メチルピリド-2-イル、6-クロロピリダジン-3-イル
、6-メチルピリダジン-3-イル、6-メトキシピラジン-3-イル、ピリミジン-5-イ
ル、ベンゾチエン-2-イル、ベンゾピアゾール-2-イルおよびキノール-2-イルで
ある。
【０１００】 R1で示される置換されていることある芳香族基またはヘテロ芳香族基には、置
換されていることあるフェニル、フリル、チエニル(例えば3-チエニル)およびピ
リジル(例えば3-ピリジル)がある。
【０１０１】 R1で示される置換されていることある(5-8C)シクロアルキル基の例には、置換
されていることあるシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシ
クロオクチルがあり、シクロヘキシルであることが好ましい。
【０１０２】 より好ましい、R1は2-ナフチルまたは以下の式で表される基である：
【化１０】 ［式中、 R20は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；(1-10C)アルキル；(2
-10C)アルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロ-アルキル；ヒドロキシ(3-
8C)シクロアルキル；オキソ(3-8C)シクロアルキル；ハロ(1-10C)アルキル；式：
(CH2)yX1R9で表される基 （ここに、 yは0、または1〜4の整数であり、 X1はO、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOO、OCONR13であり、 R9は水素、(1-10C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(3-8C)シクロアルキルであり、
そしてR10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素または(1-10C)アル
キルであり、またはR9およびR10、R11、R12またはR13は、それらが結合している
窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基ま
たはモルホリノ基を形成する）； N-(1-4C)アルキルピペラジニル；N-フェニル(1-4C)アルキルピペラジニル；チエ
ニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；
チアゾリル；テトラゾールイル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒ
ドロチエニル；ジヒドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジ
ヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニル-ジヒドロチアゾリル；(1-4C)
アルコキシカルボニルジメチル-ジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；
テトラヒドロフリル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；イン
ドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾチアゾリ
ル；および式：R14-(La)n-X2-(Lb)mで表される基であり （ここに、 X2は結合、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCONH、NHCOO、COCONH、OC
H2CONHまたはCH=CH、NHCOであり、 LaおよびLbは、それぞれ(1-4C)アルキレンであり、 nおよびmの一方は、0または1であり、他方は0であり、 およびR14は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)アルケニ
ル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ
-1,2-チアジニル)；ハロ(1-10C)アルキル；シアノ(2-10C)アルケニル；フェニル
；式：(CH2)zX3R15の１つまたは２つによって置換されていることあるフェニル
またはヘテロ芳香族基である； （上記、式：(CH2)zX3R15において zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、NHSO2NR 17 、NHCONH、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)COまたはNR19COOであり、 R15は、水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)ア
ルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニ
ルアミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、(N
-(1-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ(1-4C)アルキル
、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル
、あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキル
アミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることあ
る芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、 そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-10C)ア
ルキルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ニル基またはモルホリノ基を形成する）；および R21は、水素原子、ハロゲン原子、(1-4C)アルキル基または(1-4C)アルコキシ
基である］。
【０１０３】 R20についての具体的な意義の例は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキ
シイミノ、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-メチルプロピル
、1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロ
ペンチル、3-オキソシクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロ
ポキシ、アセチル、アセチルアミノ、エチルカルボキサミド、プロピルカルボキ
サミド、1-ブタノイルアミド、t-ブチルカルボキサミド、アクリロイルアミド、
2-ピロリジニルカルボキサミド、2-テトラヒドロフリルメトキシ、モルホリノカ
ルボキサミド、メチルオキサリルアミド、シクロ-プロピルカルボキサミド、シ
クロブチルカルボキサミド、シクロペンチル-カルボキサミド、シクロヘキシル
カルボキサミド、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、
ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジン-1-イル、N-メチルピペラジニル、
N-ベンジルピペラジニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、イソ
オキサゾール-3-イル、ピアゾール-2-イル、テトラゾール-5-イル、ピリド-2-イ
ル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリミジン-5-イル、4,5-ジヒドロピアゾ
ール-2-イル、4,5-ジヒドロ-4-メトキシカルボニルピアゾール-2-イル、4,5-ジ
ヒドロ-4-メトキシ-カルボニル-5,5-ジメチルピアゾール-2-イル、ベンゾチエン
-2-イル、ベンゾピアゾール-2-イル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオ
ロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニ
ル、3,5-ジクロロフェニル、3-ニトロフェニル、4-シアノフェニル、2-メチルフ
ェニル、4-メチルフェニル、4-(4-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)
フェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロ-メチルフェニル、4
-(2-シアノエテニル)フェニル、2-ホルミルフェニル、3-ホルミルフェニル、4-
ホルミルフェニル、3-アセチル-フェニル、4-アセチルフェニル、4-カルボキシ
フェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシメチルフェ
ニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル、4-(1-
ヒドロキシエチル)フェニル、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル、2-アミノフ
ェニル、4-アミノフェニル、4-N,N-ジエチルアミノフェニル、4-アミノメチルフ
ェニル、4-(2-アミノエチル)-フェニル、4-(3-アミノプロピル)フェニル、4-(2-
アセチルアミノエチル)-フェニル、4-t-ブトキシカルボキシlアミノエチル)フェ
ニル、4-(2-t-ブトキシカルボキシlアミノエチル)フェニル、ベンジルスルホニ
ルアミノ、4-イソプロピルスルホニルアミノフェニル、4-(2-メタンスルホニル-
アミノエチル)フェニル、4-(2-エチルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-
プロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-ブチルスルホニル-アミノエ
チル)フェニル、4-(2-イソプロピルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(1-ヒ
ドロキシ-2-メタンスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-ジメチルアミノス
ルホニルアミノエチル)フェニル、4-(1-(2-(2-プロピル)スルホニルアミノプロ
ピル)フェニル、4-(2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)スルホニルアミノエチル)フ
ェニル、4-(2-シクロヘキシルスルホニル-アミノエチル)フェニル、4-(2-フェニ
ルスルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(2-フルオロフェニル)スルホニルア
ミノエチル)フェニル、4-(2-(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノエチル)フ
ェニル、4-(2-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニ
ル、4-(2-(4-トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、
4-(2-(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノエチル)フェニル、4-(2-(1-(5-ジ
メチルアミノ)ナフタレンスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-(2-チエニ
ル)スルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-ベンズアミドエチル)-フェニル、
4-(2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-メトキシベンズアミ
ド)エチル)フェニル、4-(2-(3-フルオロベンズアミド)-エチル)フェニル、4-(2-
(4-メトキシベンズアミド)エチル)フェニル、4-(2-(2-メトキシベンズアミド)エ
チル)フェニル、4-(2-(2-チエニル-カルボキサミド)エチル)フェニル、4-カルバ
モイルフェニル、4-メチル-カルバモイルフェニル、4-ジメチルカルバモイルフ
ェニル、4-(2-(2-メチルプロパンアミド)エチル)フェニル、4-(2-(3-メチル-ブ
タンアミド)エチル)フェニル、ベンジルメチル、ベンズアミド、2-フルオロベン
ズアミド、3-フルロベンズアミド、4-フルオロベンズアミド、2,4-ジフルオロベ
ンズアミド、3-クロロベンズアミド、4-クロロベンズアミド、4-ブロモベンズア
ミド、4-ヨードベンズアミド、4-シアノベンズアミド、3-メチルベンズアミド、
4-メチルベンズアミド、4-エチルベンズアミド、4-プロピルベンズアミド、4-t-
ブチルベンズアミド、4-ビニルベンズアミド、2-トリフルオロメチルベンズアミ
ド、3-トリフルオロメチルベンズアミド、4-トリフルオロメチルベンズアミド、
2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド、2-メトキシベンズアミド、3-
メトキシベンズアミド、4-メトキシベンズアミド、4-ブトキシベンズアミド、4-
フェニルフェニル-カルボキサミド、4-ベンジルカルボキサミド、4-フェノキシ
メチル-カルボキサミド、2-フルオロベンジルアミノ、ベンジルオキシ、2-フル
オロ-ベンジルオキシ、2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-フルオロフェニルカ
ルバモイル、4-(1-(2-(2-メトキシカルボニルエタンスルホニルアミノ)エチル)
フェニル、4-(1-(2-(10-カンフルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(1-(2-
(ベンジルスルホニルアミノ)エチル)フェニル、4-(2-フェニルアセトアミド)-エ
チル)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、4-(N-t-ブト
キシカルボニル)メタンスルホニルアミノエタノイル)フェニル、2-チエニルカル
ボキサミド、2-フリルカルボキサミド、3-(5-メチル-イソオキサゾリル)カルボ
キサミド、5-イソオキサゾリルカルボキサミド、2-ベンゾチエニルカルボキサミ
ド、4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾリル)-カルボキサミド、4-ピリジルカ
ルボキサミド、2-(5-ニトロフリル)-カルボキサミド、2-ピリジルカルボキサミ
ド、6-クロロ-2-ピリジル-カルボキサミド、2-チエニルスルホンアミド、2-チエ
ニルメチルアミノ、3-チエニルメチルアミノ、2-フリルメチルアミノ、3-フリル
メチルアミノ、3-アセチルウレイドおよび2-(2-チエニル)エチルウレイドである
。
【０１０４】 R21についての具体的な意義の例は、水素および塩素である。R21は、R20に対
してオルト位であることが好ましい。
【０１０５】 R1についての具体的な意義の例は、2-ナフチル、4-ブロモフェニル、4-シアノ
フェニル、4-ベンズアミドフェニル、4-メチルフェニル、4-イソプロピル-フェ
ニル、4-イソブチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-イ
ソプロポキシフェニル、4-シクロペンチルフェニル、4-シクロヘキシルフェニル
、4-(2-ヒドロキシメチルフェニル)フェニル、4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)
-フェニル、4-(2-フリル)フェニル、4-(3-フリル)フェニル、4-(2-チエニル)-フ
ェニル、4-(3-チエニル)フェニル、4-(ピロリジン-1-イル)フェニル、4-(ピペリ
ジン-1-イル)フェニル、3-クロロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル、4-ベンジルオ
キシフェニル、4-(2-フルオロフェニル)フェニル、4-(3-フルオロ-フェニル)フ
ェニル、4-(2-ホルミルフェニル)フェニル、4-(3-ホルミルフェニル)-フェニル
、4-(4-ホルミルフェニル)フェニル、4-(4-メチルフェニル)フェニルおよび4-(2
-メトキシフェニル)フェニルである。
【０１０６】 以下の式If、IgおよびIh：
【化１１】 ［式中、 zは0、または1、2、3または4の整数であり； R15aは、(1-6C)アルキル、フルオロ(1-4C)アルキル、またはハロゲン、(1-4C)
アルキル、ハロ(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによっ
て置換されていることあるフェニルであり；および R1aおよびR1bは、それぞれ独立して水素、ハロゲン；ニトロ；シアノ；(1-10C
)アルキル；ハロ(1-10C)アルキル；フェニル；チエニル；(CH2)zX3R15bであり （ここに、zは0、または1、2、3または4の整数であり、X3はO、S、NR16、CO、CO
O、OCOであり、R15bは水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(
1-10C)アルキル、(3-10C)アルケニル、またはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(
1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは
２つによって置換されていることあるフェニルである）；そして R16は、水素または(1-10C)アルキルである］ で表される化合物、または製薬的に許容されるそれらの塩が、本発明の範囲内に
含まれ、および特に好ましいことが理解される。
【０１０７】 好ましくは、式：Ifにおいて、R1aは水素であり、R1bはメチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロロ、シアノ、NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、2-チエニル、3-チエニル
、-CHO、トリフルオロメチル、-CH2CN、-CO2CH3または-CO2CH2CH3であるか；ま
たはR1aおよびR1bは、共に水素、フルオロまたはクロロである。
【０１０８】 好ましくは、式：IgおよびIhにおいて、R15aはメチル、エチル、イソプロピル
またはトリフルオロメチルである。
【０１０９】 好ましくは、式：IgおよびIhにおいて、zは0、1または2である。
【０１１０】 式Iで表される化合物は、反応式Iに記載するように調製することができる。こ
の試薬および出発物質は、当業者であれば用意に入手できる。いずれの置換基も
、特に規定しない限り、以上にて規定したものである。
【０１１１】
【化１２】 反応式I、工程Aにおいて、構造(1)の化合物を、構造(2)の化合物を用いてO-ア
ルキル化する。例えば、室温にて、化合物(1)を適当な有機溶媒、例えばN,N-ジ
メチルホルムアミドに溶解させ、約1.0〜約1.1当量の適当な塩基、例えばN,N-ジ
メチルホルムアミド中の水素化ナトリウムを添加する。この反応混合物を約30分
〜2時間攪拌し、N,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させた約1当量の化合物(2)
（ここに、ハロは、BrまたはClであり、RはHまたは(1-10C)アルキルである）を
、この反応混合物に滴加する。これに、約1.2当量のヨウ化ナトリウムを添加す
る。その後、この反応混合物を還流温度にて、約2〜6時間加熱した後、室温にま
で放冷する。そしてエーテル(3)を、当分野で周知の技術、例えば抽出技術およ
びクロマトグラフィーによって分離精製する。例えば、その冷却した反応混合物
を水で希釈し、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルを用いて抽出する。その有機
抽出物をあわせ、水で洗浄し、炭酸カリウムにより乾燥させ、濾過し、そして減
圧下にて濃縮し、粗エーテル(3)を得る。その後、この粗物質を、適当な溶出液
、例えばヘキサン/酢酸エチル(1：1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し、精製エーテル(3)を得る。
【０１１２】 反応式I、工程Bにおいて、エーテル(3)を構造(4)のアミドに、標準状態下にて
変換する。例えば、エーテル(3)を、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン中の過剰量のアンモニア（例えば、メタノール中の2M アンモニア溶液）とあ
わせ、その反応混合物を約24〜約48時間、室温にて攪拌する。そして、この反応
混合物を、減圧下にて濃縮し、アミド(4)を得る。
【０１１３】 反応式I、工程Cにおいて、アミド(4)は、当分野にて周知の条件下にて還元し
、構造(5)アミンを得る。例えば、Jerry March、「Advanced Organic Chemistry
」第2版、McGraw-Hill Book Company、1977、頁1122を参照のこと。より具体的
には、例えば、アミド(4)を、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶
解し、適当な還元剤、例えばボラン-メチルスルフィド複合体の1当量を用いて処
理する。その後、この反応混合物を、還流温度にて約8〜16時間、窒素雰囲気下
にて加熱し、そして室温にまで冷却する。その後、テトラヒドロフラン/メタノ
ール(1：1)混合物を発泡が止むまで添加し、この反応を停止させる。そして、5N
水酸化ナトリウム水溶液を添加し、その反応物を還流温度にて、約5時間加熱す
る。その後、その反応物を放冷し、適当な有機溶媒、例えばメチレンクロライド
を用いて抽出する。この有機抽出物をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下にて濃縮して、粗アミン(5)を得る。この物質は、適当な有機溶
媒、例えばジエチルエーテル中にアミン(5)を溶解し、過剰量の無水HClガスを用
いて処理することによって、相当するHCl塩に変換することができる。その混合
物を約1〜6時間攪拌維持し、その結果得られる沈殿物を濾過収集し、アミン(5)
塩酸塩を得る。あるいは、その混合物を減圧下にて濃縮し、アミン(5)塩酸塩を
得ることもできる。
【０１１４】 反応式I、工程Dにおいて、アミン(5)を当分野で周知の条件下にて、式：ClSO2 R2の塩化スルホニルを用いてスルホニル化し、式Iの化合物を得る。例えば、ア
ミン(5)を、適当な有機溶媒、例えばメチレンクロライド中に溶解し、窒素雰囲
気下にて、過剰量の適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンを用いて処理する
。その溶液を約0℃に冷却し、約1.0〜1.2当量の式：ClSO2R2の塩化スルホニルを
用いてゆっくり処理し、そして、この反応混合物を室温にまで温め、約8〜16時
間攪拌する。その後、式Iの化合物を当分野で周知の技術により分離精製する。
例えば、この反応混合物を水を用いて停止させ、その有機相を水層から分離する
。その後、この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃
縮し、式Iの粗化合物を得る。その後、この粗物質を適当な溶出液、例えばヘキ
サン/酢酸エチル(1：1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
式Iの精製された化合物を得る。
【０１１５】 式Iの化合物（ここに、R1は4-ブロモフェニル基である）は、その相当するブ
ロミドを、パラジウム(II)触媒、例えば[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]-ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))の存在下、非プロトン性溶媒、
例えばジエチルエーテル中にて、-78℃〜25℃の温度範囲で、適切なアルキル-ま
たはシクロアルキルグラニャール試薬、例えばシクロペンチル-臭化マグネシウ
ムを用いて処理することにより、他の式Iの化合物（ここに、R1は4-置換アルキ
ル-またはシクロアルキルフェニル基、例えば4-シクロペンチルフェニルである
）に変換することができる。
【０１１６】 別法としては、式Iの化合物（ここに、R1は4-ブロモフェニル基である）は、
その相当するブロミドを、非プロトン性溶媒、例えばトルエン中にて、第3アミ
ン塩基、例えばトリエチル-アミンの存在下、80〜140℃、好ましくは90〜110℃
の温度範囲で、パラジウム(0)触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン
)-パラジウム(0)およびヘキサアルキルジスタンナン（ここに、アルキル基はメ
チルまたはn-ブチルである）を用いて処置することにより、4-(トリメチルスタ
ンニル)フェニル基または4-(トリ-n-ブチルスタンニル)フェニル基に変換するこ
とができる。
【０１１７】 その後、式Iの化合物（ここに、R1は4-(トリ-n-ブチルスタンニル)フェニル基
である）は、パラジウム(0)触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)、またはパラジウム(II)触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィ
ン)-パラジウム(II)ジクロライドの存在下、非プロトン性溶媒、例えばジオキサ
ン中にて、80〜140℃、好ましくは90〜110℃の温度範囲で、アリール-若しくは
ヘテロアリールブロミド、例えば2-ブロモチオフェン-5-カルボキシアルデヒド
、またはアリール-若しくはヘテロアリールヨージド、またはアリール-若しくは
ヘテロアリールトリフレートを用いて反応させ、相当する4-(アリール)フェニル
若しくは4-(ヘテロアリール)フェニル置換化合物を得ることができる。
【０１１８】 式Iの化合物（ここに、R1は4-ブロモフェニル基である）は、その相当するブ
ロミドを、減圧下、パラジウム(II)触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)ジクロライドおよびギ酸ナトリウムの存在下、非プロトン性溶媒
、例えばジメチルホルムアミド中にて、70〜110℃、好ましくは90℃の温度範囲
で、一酸化炭素ガスをその反応物中にバブルして反応させることにより、4-置換
カルボキシアルデヒドフェニル(ホルミルフェニル)基に変換することができる。
【０１１９】 式Iの化合物（ここに、R1は4-ヒドロキシフェニル基である）は、その相当す
るヒドロキシフェニル基を、水素化ナトリウムの存在下、非プロトン性溶媒、例
えばジメチルホルムアミド中にて、25〜100℃、好ましくは50〜90℃の温度範囲
で、適切なアルキルハライド、例えばベンジルブロミドを用いて処理することに
より、他の式Iの化合物（ここに、R1はアルコキシ基である）に変換することが
できる。
【０１２０】 より具体的には、式IaおよびIbの化合物は、反応式IIに記載のように調製する
ことができる。その試薬および出発物質は、当業者であれば用意に入手できる。
いずれの置換基も、特に規定しない限り、以上にて規定したものである。
【０１２１】
【化１３】 反応式II、工程Aにおいて、構造(1a)の化合物を、上記反応式I、工程Aに記載
の手順に類似する様式にて、構造(2)の化合物を用いてO-アルキル化し、構造(3a
)のエーテルが得る。
【０１２２】 反応式II、工程Bにおいて、エーテル(3a)を、上記反応式I、工程Bに記載の手
順に類似する様式にて、構造(4a)のアミドに変換する。
【０１２３】 反応式II、工程Cにおいて、アミド(4a)を、上記反応式I、工程Cに記載の手順
に類似する様式にて還元し、構造(5a)のアミンが得る。
【０１２４】 反応式II、工程Dにおいて、アミン(5a)を、上記反応式I、工程Dに記載の手順
に類似する様式にて、式：ClSO2R2の塩化スルホニルを用いてスルホニル化し、
式Iaの化合物が得る。
【０１２５】 反応式II、工程Eいおいて、式Iaの化合物を、構造(6)のボロン酸 （ここに、 R1aおよびR1bは、それぞれ独立して水素、ハロゲン；ニトロ；シアノ；(1-10C)
アルキル；(2-10C)アルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；4-
(1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)；ハロ(1-10C)アルキル；シアノ(2
-10C)アルケニル；フェニル；チエニル；式：(CH2)zX3R15である （上記、式：(CH2)zX3R15において、 zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、NHSO2NR 17 、NHCONH、OCONR19またはNR19COOであり、 R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アル
キル、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニル
アミノ(1-4C)アルキル、(N-(1-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホ
ニルアミノ(1-4C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シ
クロアルキル、カンホリル、あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)ア
ルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによ
って置換されていることある芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、 そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して、水素または(1-10C)
アルキルであり、またはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニ
ル基またはモルホリノ基を形成する）） を用い、当業者に周知の条件下にてカップリングし、式Ibのビフェニル化合物が
得る。例えば、1998年8月6日に公開された、国際特許出願公開番号：WO 98/3349
6を参照のこと。より具体的には、例えば、式Iaの化合物を、約1.0〜約1.2当量
のボロン酸(6)、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、
および適当な有機溶媒、例えば1,4-ジオキサン中の過剰量の適当な塩基、例えば
炭酸ナトリウム水溶液と、窒素雰囲気下にてあわせる。この反応混合物を、還流
温度にて約8〜約16時間加熱する。冷却した後、その反応を水で停止させ、式Ib
の化合物を、当分野で周知の技術、例えば抽出技術およびシリカゲルクロマトグ
ラフィーのそれぞれにより分離精製する。例えば、この停止させた反応物を適当
な有機溶媒、例えばメチレンクロライドを用いて抽出し、その有機抽出物をあわ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、式Ibの
粗化合物を得る。その後、この粗物質を、適当な溶出液、例えばヘキサン/酢酸
エチル(1：1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製された
式Ibの化合物を得る。
【０１２６】 別法としては、反応式II、工程Eにおいて、式Iaの化合物を約1.1〜約1.2当量
のボロン酸(6)、触媒量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)、および適当な有機溶媒、例えば1,2-ジメトキシエタン中の、過剰量の適当な
塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液と、窒素雰囲気下にてあわせる。この反応混
合物を、還流温度にて約8〜約16時間加熱する。冷却した後、その反応を水で停
止させ、式Ibの化合物を、当分野で周知の技術、例えば抽出技術およびシリカゲ
ルクロマトグラフィーのそれぞれによって分離精製する。例えば、その停止させ
た反応物を、適当な有機溶媒、例えばメチレンクロライドを用いて抽出し、その
有機抽出物をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下
にて濃縮し、式Ibの粗化合物を得る。その後、この粗物質を適当な溶出液、例え
ばヘキサン/酢酸エチル(1：1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、精製された式Ibの化合物を得る。
【０１２７】 別法として、カップリング反応は、適当な有機溶媒、例えばn-プロパノールま
たはアセトンと共に、二酢酸パラジウムを用いて行なうことができる。例えば、
Organic Synthesis 1998、75、61；Goodson、F. E.；Wallow、T. I.；Novak、B.
M. and Organic Synthesis 1998、75、53；Huff、B. E.；Koenig、T. M.；Mitc
hell、D.；Staszak、M. A（ここでは、類似のカップリング条件が用いられてい
る）を参照のこと。
【０１２８】 ボロン酸(6)は、例えば、ホウ酸トリアルキル、例えばホウ酸トリイソプロピ
ルを、適切な有機リチウム化合物を用いて、低温(reduced temperature)下にて
反応させることによって調製することができる。例えば、2-フルオロベンゼンボ
ロン酸は、2-フルオロブロモベンゼンをテトラヒドロフラン中のブチルリチウム
を用いて、約-78℃にて反応させ、2-フルオロフェニルリチウムを得て、その後
この有機リチウム化合物をホウ酸トリイソプロピル用いて反応させて調製するこ
とができる。次いで、これを水性HClを用いて加水分解する。
【０１２９】 式Ic、IdおよびIeの化合物は、反応式IIIに記載のように調製することができ
る。この試薬および出発物質は、当業者であれば用意に入手できる。いずれの置
換基も、特に規定しない限り、以上にて規定のものである。
【０１３０】
【化１４】 反応式III、工程Aについて、式Ib'の化合物（ここに、zは0、または整数1、2
、3または4である）を、当分野で周知の条件下にて式Icのアミンに還元する。例
えば、Jerry March、「Advanced Organic Chemistry,」第2版、McGraw-Hill Boo
k Company、1977、頁835を参照のこと。より具体的には、例えば、式Ib'の化合
物を、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中に溶解し、過剰量の適当な
還元剤、例えばボラン-メチルスルフィド複合体を用いて処理する。その後、こ
の反応混合物を、還流温度にて約8〜16時間加熱し、そして室温にまで放冷する
。この反応混合物を、発泡が止まるまで、テトラヒドロフラン/メタノール(1：1
)を用いて処理する。そして、その反応物を5N 水酸化ナトリウム水溶液で処理し
、還流温度にて約3〜6時間加熱する。その後、その反応物を室温にまで冷却し、
適当な有機溶媒、例えばメチレンクロライドを用いて抽出する。その有機抽出物
をあわせ、炭酸カリウムにより乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、式
Icの粗アミンを得る。その後、その粗物質を当分野で周知の技術、例えばシリカ
ゲルクロマトグラフィー、またはその相当するHCl塩を形成させ、次いで結晶化
させてることによって精製する。例えば、式Icの粗アミンを適当な有機溶媒、例
えばジエチルエーテル中に溶解させ、過剰量の無水HClガスを用いて処理する。
その混合物を約1〜3時間攪拌維持し、その結果得られる沈殿物を濾過収集する。
その沈殿物を冷ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下にて乾燥させ、精製した式Ic
のアミンHCl塩を得る。
【０１３１】 反応式III、工程Bにおいて、式Icのアミンを、標準的な条件下において、式：
ClSO2R15で表される塩化スルホニル （ここに、 R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アルキル
、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニルアミ
ノ(1-4C)アルキル、(N-(1-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニル
アミノ(1-4C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロ
アルキル、カンホリル、あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキ
ル、ジ(1-4C)アルキルアミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって
置換されていることある芳香族基またはヘテロ芳香族基である） を用いてスルホニル化し、式Idの化合物を得る。例えば、式Icのアミンを適当な
有機溶媒、例えばメチレンクロライド中に、窒素雰囲気下にて溶解し、過剰量の
適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンを用いて処理する。その溶液を約0℃
にまで冷却し、約1.1〜約1.5当量の式：ClSO2R15の塩化スルホニルを用いて処理
する。この添加が完了した後、この反応混合物を室温にまで温め、約8〜16時間
攪拌する。その後、その反応を水で停止させ、その有機層を分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、式Idの粗化合物を得る
。この粗物質を適当な溶出液、例えば酢酸エチル/ヘキサン(1：1)を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製された式Idの化合物を得る。
【０１３２】 反応式III、工程Cにおいて、式Icのアミンを当分野で周知の条件下にて、式Ie
のアミドに変換する。例えば、アミド形成は、当分野で周知の標準的なペプチド
カップリング法、例えばアジド法、混合炭酸無水物(クロロギ酸イソブチル)法、
またはカルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカル
ボジイミド、または水溶性カルボジイミド)法を用いて行なうことができる。こ
れらの方法の幾つか、例えばカルボジイミド法は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールを添加することによって向上させることができる。より具体的には、例えば
、式Icのアミンを適当な有機溶媒、例えばメチレンクロライド中に、窒素雰囲気
下にて溶解させ、過剰量の適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンを用いて処
理する。その溶液を約0℃にまで冷却し、約1.1〜約1.5当量の式：ClCOR15の酸塩
化物を用いて処理する。添加した後、その反応混合物を室温にまで温め、約8〜1
6時間攪拌する。その後、この反応を水で停止させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、式：Ieの粗アミドを得る。この粗物質
を、適当な溶出液、例えば酢酸エチル/ヘキサン(1：1)を用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、精製された式：Ieの化合物を得る。
【０１３３】 以下の実施例により、本発明をさらに例示し、以上に一般に記載する式：Iの
化合物の典型的な合成を示す。この試薬および出発物質は、当業者であれば用意
に入手できる。本明細書にて用いる用語「クロマトロン(Chromatotron)(登録商
標)」(Harrison Research Inc.、840 Moana Court、Palo Alto California 9430
6)は、遠心性(centrifugal)薄層クロマトグラフィーを行なうのに用いる器具と
して当業者に認識されている。本明細書で用いるように、以下の用語は、次の意
味を有する：「eq」は当量を意味する；「g」はグラムを意味する；「mg」はミ
リグラムを意味する；「L」はリッターを意味する；「mL」はミリリッターを意
味する；「μL」はマイクロリッターを意味する；「mol」はモル(moles)意味す
る；「mmol」はミリモルを意味する；「psi」はポンド／平方インチを意味する
；「min」は分を意味する；「h」または「hr」は時間を意味する；「℃」は摂氏
を意味する；「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味する；「HPLC」は高性能
液体クロマトグラフィーを意味する；「Rf」は保持因子を意味する；「Rt」は保
持時間を意味する；「δ」は、テトラメチルシランからダウンフィールドのパー
ト パー ミリオン(part per million down-field from tetramethylsilane)を意
味する；「THF」はテトラヒドロフランを意味する；「DMF」はN,N-ジメチルホル
ムアミドを意味する「DMSO」はメチルスルホキシドを意味する；「LDA」はリチ
ウムジイソプロピルアミドを意味する；「EtOAc」は酢酸エチルを意味する；「a
q」は水性を意味する；「iPrOAc」は酢酸イソプロピルを意味する；「MTBE」はt
ert-ブチルメチルエーテルを意味する；「メチルDAST」は三フッ化ジメチルアミ
ノ硫黄を意味し、「DAST」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し、「DBU」は
、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを意味する；本明細書で用いるよ
うに、「Pd(dppf)2Cl2 触媒」はCH2Cl2を伴う([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体を意味する；本明細書で用いるよ
うに、用語「Me」、「Et」、「Pr」、「iPr」および「Bu」は、それぞれメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを意味し、「RT」は室温を意味する
。
【０１３４】 実施例1 [2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１５】 2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン酸メチルの製造
【化１６】 反応式IまたはII、工程A：攪拌棒（スターラーバー）を備えた3L 丸底フラス
コ中、室温、窒素雰囲気下にて、290mLのN-N-ジメチルホルムアミド中の4-ブロ
モフェノール(50.0g、289mmol)を、290mLのN-N-ジメチルホルムアミド中の水素
化ナトリウム(7.6g、317mmol)に滴加した。45分混合した後、290mLのN-N-ジメチ
ルホルムアミド中の2-ブロモプロピオン酸塩(47.0g、290mmol)を、付加ロートか
ら滴加し、次いでヨウ化ナトリウム(52.0g、347mmol、正味)を添加した。その後
、この反応混合物を、80℃にし、3時間還流させた。この反応混合物を室温にま
で放冷し、それを1.6LのH2Oで希釈し、酢酸エチル500mLを用いて３回抽出した。
有機層をH2O 500mLを用いて２回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そ
して減圧下にて濃縮し、81.8gの粘性の茶色油状物を得た。この粗物質を、ヒュ
ーレットパッカード(Hewlett-Packard)HPLC 2000を用い、1：1のヘキサン：酢酸
エチル、溶媒系で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化
合物の中間体(37.0g、49%)を粘性油状物として得た。エレクトロスプレー-MS 26
0、d(M＊+1)。
【０１３５】2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミドの製造
【化１７】 反応式IまたはII、工程B：2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン酸メチル (37.01g
、143mmol)、アンモニア(メタノール中の2M水溶液、1.86L)、およびテトラヒド
ロフラン(475mL)を、3 L 丸底フラスコ中、室温、窒素雰囲気下であわせ、スタ
ーラーバーにより48時間攪拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し
、標題化合物の中間体(35.9g、100%)を粘性油状物として得た。エレクトロスプ
レー-MS 245、d(M*+1)。
【０１３６】標題化合物の製造 反応式IまたはII、工程CおよびD：温度計、スターラーバーおよび冷却器を備
えた1000mLの3-頭フラスコにおいて、2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミド(6
.7g、27.4mmol)を、ボラン-メチルスルフィド複合体(過剰の硫化メチルにおいて
濃度10M、27.5mL)、およびテトラヒドロフラン(330mL)とあわせた。この反応混
合物を、攪拌しながら70℃にて、一晩中、窒素雰囲気下で加熱還流した。この反
応混合物を室温にまで放冷し、1：1のテトラヒドロフランメチルアルコール82.4
mLを、発泡が止まるまでゆっくり滴加した。次に、5N 水酸化ナトリウム(257mL)
を添加し、その反応混合物を5時間還流した。そして、その混合物を室温にまで
放冷し、メチレンクロライド200mLで3回抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、粘性の紫油状物5.3ｇを得
た。この油状物をジエチルエーテル中に溶解させ、無水塩酸ガスを用いて(沈殿
が生じるまで)酸性化した。その酸混合物を室温で1時間攪拌維持し、白色沈殿を
形成させた。その沈殿物を減圧濾過により集め、白色固体4.4gを得た。そして、
その沈殿物をメチレンクロライド(185mL)中に溶解し、温度計を備えた500mL 3頭
フラスコ中のトリエチルアミン(10mL、69mmol)に、窒素雰囲気下にて添加した。
その後、その混合物を0℃にまで冷却し、2-プロパン塩化スルホニル(5.0mL、41m
mol)を注射器により添加した。その混合物を室温にまでし、窒素系にて一晩中攪
拌した。その反応を過剰量の水を用いて停止させ、その有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、粘性油状物5.03gを得た。
シリカカートリッジを用いるヒューレットパッカード(Hewlett-Packard)HPLC 20
00を用い、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系で溶出して精製し、標題化合物(3
.5g、38%)をゆっくり結晶化する黄色粘性油状物として得た。エレクトロスプレ
ー-MS 337、d(M*+1)。 元素分析 理論値：C 42.87、H 5.40、N 4.16。 実測値：C 42.82、H 5.38、N 4.12。
【０１３７】 実施例1A [(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの
製造
【化１８】 (2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン酸の製造
【化１９】 反応式II、工程A：水素化ナトリウム(54.92g、1.37moles)およびTHF(500.0mL)
の混合物に、還流温度にてTHF(200.0mL)中に溶解した4-ブロモフェノール(47.6g
、0.275moles)溶液を、60.0 分間かけて添加した(基質の添加速度によって調節
できる活性ガス(vigorous gas)の放出が観察される)。その後、その反応物を、
ガスの放出が見られなくなるまで加熱還流した。そして、ネスト(nest)(S)α-ク
ロロプロピオン酸(59.72g、0.550moles)を慎重に60.0分間かけて添加した(ガス
放出はその添加速度によって調節できる)。その後、この反応物を120.0分間加熱
還流し、そして還流温度にて慎重に脱イオン水(1000.0mL)を用いて停止させた。
そして、その反応物を室温にまでし、その有機物をメチレンクロライド(1400.0m
L)を用いて抽出した。そして、生成物のナトリウム塩を含む水層に、新鮮なメチ
レンクロライド(700.0mL)を加え、その混合物を6N HCl(180.0mL)を用いて、室温
にて慎重に酸性化した。その後、低有機層を分離し、次いで無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥させ、濾過し、そして減圧下にてヘキサンに溶媒を交換し、濁黄褐
色沈殿物として標題化合物の中間体(65.06g、96.4%)を得た；1H nmr(CDCl3)δ1.
65-1.66(d、3H、J=6.83Hz)、4.72-4.76(m、1H)、6.76-6.78(d、2H、J=9.03Hz)、
7.37-7.39(d、2H、J=9.03)、11.0；13C nmr(CDCl3)δ18.61、72.40、114.43、11
7.15、132.75、156.57、178.31)。
【０１３８】(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミドの製造
【化２０】 反応式II、工程B：(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン酸(以上にて調製し
た)およびTHF(300.0mL)の溶液に、室温にて(N-メチルモルホリン)NMM(11.02mL)
を添加し、直ちに(クロロジメトキシトリアジン)CDMT(17.6g)を添加した。攪拌
の45分後、NMM(17.64mL)および塩化アンモニウム(8.04g)をこの反応混合物に添
加した。そして、その反応物に蓋をし、24.0時間攪拌した。その沈殿した固体物
を濾過し、その濾過物を減圧下にて濃縮し、油状物を得た。その後、その油状物
にメチレンクロライド(150.0mL)および1N HCl(200.0mL)を激しく攪拌しながら加
えた。その後、その有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、次いでヘキサンで溶媒交換し黄褐色沈殿物を得た。その後、その沈殿物を50℃
にてハウスバキューム(house vacuum)で乾燥させ、標題化合物の中間体(18.93g
、77.4%)を得た；1H nmr(CDCl3)δ 1.56-1.58(d、3H、J=6.83Hz)、4.6(m、1H)、
5.58(b、1H)、6.47(b、1H)、6.78-6.81(d、2H、J=9.03Hz)、7.40-7.42(d、2H、J
=9.03Hz)。
【０１３９】(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピルアミンの製造
【化２１】 反応式II、工程C：(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミド(18.93g、77.
93mmoles)およびTHF(300.0mL)の溶液に、室温にて10M ボランジメチルスフィド(
23.42mL、233.8mmoles)溶液を20分間かけて添加した。この反応はガスの放出を
伴い発熱した。そして、4.5時間加熱還流し、ジオキサン中の4N HCl溶液を用い
て30.0分間かけて慎重に停止させた(注：ガスが発生する)。その反応物を10.0分
間攪拌した後、エタノール(105.7mL)を30.0分間かけて慎重に添加した。その反
応物を濃縮し、一定の重量の白色スラリー(54.0g)とした。その後、このスラリ
ーにトルエン(200.0mL)を添加し、次いでその白色スラリーに対しての低沸点溶
媒を共沸点除去し、次いで酢酸エチル(100.0mL)およびエチルエーテル(100.0mL)
を添加した。その反応混合物を激しく攪拌し、濾過し、次いでハウスバキューム
下、45℃にて18.0時間乾燥させ、白色沈殿として標題化合物の中間体(13.0g、63
%)を得た；1H nmr(DMSO)δ 1.21-1.22(d、3H、J=6.1Hz)、2.90-2.98(m、1H)、3.
03-3.05(m、1H)、4.67-4.70(m、1H)、6.96-6.98(d、2H、J=9.03Hz)、7.43-7.45(
d、2H、J=9.03Hz)；13C nmr(DMSO)δ 17.48、43.75、71.63、113.37、119.26、1
32.88、156.82)。
【０１４０】標題化合物の製造 反応式II、工程D：(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピルアミン(19.0g、71.2
75mmoles)およびメチレンクロライド(200.0mL)の反応混合物に、室温にて2N NaO
H(150.0mL)を一時に激しく45分間攪拌しながら添加した。その有機層を分離し、
無水硫酸マグネシウム乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮し、油状物 (16
.22g)とした。その後、このメチレンクロライド(225.0mL)中の油状物の溶液に、
室温にてトリエチルアミン(23.6mL、169.23mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリ
ジン(0.43g)を攪拌しながら加えた。この溶液を乾燥冷/アセトン浴槽を用いて-2
0℃にまで冷却し、そしてメチレンクロライド(25mL)中に溶解したイソプロピル
塩化スルホニル(9.5mL、84.62mmol)溶液を、温度を-20℃に維持しながら、30分
間にわたって添加した。そして、その反応物を攪拌し、一晩かけて室温にした。
この反応をTLC(1：1 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて、反応が完了するまで監視
した。この反応を3N HCl溶液(100.0mL)を用いて停止させ、その有機層を分離し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで濾過し、減圧下にて濃縮し、
油状物として標題化合物(23.7g、100%)を得た；1H nmr(CDCl3)δ 1.25-1.26(d、
3H、J=6.35Hz)、1.33-1.35(d、6H、J=6.83Hz)、3.14-3.19(m、1H)、3.22-3.26(m
、1H)、3.34-3.36(m、1H)、4.43-4.46(m、1H)、4.74-4.76(m、NH)。 6.77-6.79(
d、2H、J=9.03Hz)、7.35-7.37(d、2H、J=9.03Hz)；13C nmr(CDCl3)δ 16.91、48
.59、53.94、74.13、113.84、118.09、132.72、156.51)。
【０１４１】 実施例1B [(2R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの
製造
【化２２】 標題化合物は、(R)-2-クロロプロプリオン酸から、実施例1Aに記載の手順と類
似の様式にて調製することができる。
【０１４２】 実施例2 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-(3-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロ
ピル}アミンの製造
【化２３】 反応式II、工程E：[2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミン(260mg、0.773mmol、実施例1にて調製した)、チオフェン-3-ボロン
酸(120mg、0.938mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5m
g、0.004mmol)、炭酸ナトリウム(水1.3mL中にて276mg)および1,4-ジオキサン(5m
L)を冷却器、スターラーバーを備えた温度調節オイル浴槽中の15mL 丸底フラス
コにてあわせた。この反応混合物を窒素雰囲気下にて一晩中、加熱還流(70℃)し
た。その反応を水を用いて停止させ、メチレンクロライド25mLを用いて3回抽出
し、そしてその有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下
で濃縮し、茶色粘性油状物230mgを得た。この物質を、2000μmローターを用いた
クロマトトロン(登録商標)(このクロマトトロン(登録商標)はHarrison Research
Inc.,840 Moana Court、Palo Alto CA 94306から入手した)を利用し、1：1のヘ
キサン：酢酸エチル溶出液を利用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物(126mg、48.4%)を得た。エレクトロスプレー-MS 340.0(M＊+1)。 元素分析 理論値：C 56.61、H 6.24、N 4.13. 実測値：C 56.41、H 6.12、N 4.11.
【０１４３】 実施例3 {2-[4-(3-アミノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア ミンの製造
【化２４】 反応式II、工程E：標題化合物(230mg、82%)を、[2-(4-ブロモフェノキシ)プロ
ピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(270mg、0.803mmol、実施例1にて調製
した)、3-アミノベンゼンボロン酸一水和物(150mg、0.968mmol)、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、0.004mmol)、2M 炭酸ナトリウム(水
1.4mL中の290mg)および1,4-ジオキサン(5.5mL)から、実施例2に記載の手順と類
似の様式にて製造した。 エレクトロスプレー-MS 347.2(M＊-1)。
【０１４４】 実施例4 [(メチルエチル)スルホニル][2-(4-フェニルフェノキシ)プロピル]アミンの製
造
【化２５】 反応式II、工程E：標題化合物(290mg、48.4%)を、[2-(4-ブロモフェノキシ)プ
ロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(450mg、1.34mmol、実施例1にて調製
した)、ベンゼンボロン酸(200mg、1.64mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)(8.5mg、0.007mmol)、2 M 炭酸ナトリウム(水2.3mL中にて48
0mg)および1,4-ジオキサン(9mL)から、実施例2に記載の手順と類似の様式にて調
製した。 エレクトロスプレー-MS 334.0(M＊+1)。
【０１４５】 実施例5 {2-[4-(2-クロロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア ミンの製造
【化２６】 反応式II、工程E：標題化合物(125mg、38%)を、[2-(4-ブロモフェノキシ)プロ
ピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(300mg、0.89mmol、実施例1にて調製し
た)、2-クロロベンゼンボロン酸(170mg、1.09mmol)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)(5.6mg、0.005mmol)、2M 炭酸ナトリウム(水1.5mL中
にて320mg)および1,4-ジオキサン(9mL)から、実施例2に記載の手順と類似の様式
にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 368.0(M＊+1)。
【０１４６】 実施例6 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-メチルフェニル)フェノキシ]プロピル}ア ミンの製造
【化２７】 反応式II、工程E：標題化合物(18mg、6%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(275mg、0.818mmol、実施
例1にて調製した)、3-メチルベンゼンボロン酸(135mg、0.993mmol)、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)、2M 炭酸ナトリウ
ム(水1.4mL中にて295mg)および1,4-ジオキサン(5.5mL)から、実施例2に記載の手
順と類似の様式にて調製した。この粗物質を2000μmローターを用い、クロマト
トロン(登録商標)を利用した、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系にて精製し、
未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物110mgを得た。この混合物を
、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%において、45分間
かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相クロマトグラフィ
ーによりさらに精製した。 エレクトロスプレー-MS 348.0(M＊+1)。
【０１４７】 実施例7 {2-[4-(4-クロロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア ミンの製造
【化２８】 反応式II、工程E：標題化合物(10.9mg、3.2%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモ
フェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(270mg、0.803mmol、
実施例1にて調製した)、4-クロロベンゼンボロン酸(151mg、0.966mmol)、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.4mL中にて295mg)および1,4-ジオキサン(5.5mL)から、実施例2に記載
の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを用い、ク
ロマトトロン(登録商標)を利用した、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系にて精
製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物115mgを得た。この混
合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%において、4
5分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相クロマトグ
ラフィーによりさらに精製した。 エレクトロスプレー-MS 369.0(M＊+1)。
【０１４８】 実施例8 {2-[4-(3-クロロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア ミンの製造
【化２９】 反応式II、工程E：[2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミン(300mg、0.892mmol、実施例1にて調製した)、3-クロロベンゼンボロ
ン酸(170mg、1.09mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)(25mg、0.036mmol)、2M 炭酸ナトリウム(水1.5mL中にて320mg)および1,2-ジメ
トキシエタン(6.0mL)を、冷却器、スターラーバーを備えた、温度調節オイル浴
槽中の15ｍL 丸底フラスコにてあわせ、窒素系下、還流温度85℃にて一晩中加熱
した。この反応混合物を水で停止させ、メチレンクロライド25mLで3回抽出した
。この有機抽出物をあわせ、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そ
して減圧下にて濃縮し、茶色粘性油状物190mgを得た。この物質を、2000μmロー
ターを用いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル
溶媒系におけるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(175mg
、53%)を黄色発泡体として得た。エレクトロスプレー-MS 369.0(M＊+1)。
【０１４９】 実施例9 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(2-メチルフェニル)フェノキシ]プロピル}
アミンの製造
【化３０】 反応式II、工程E：標題化合物(120mg、34%、黄色発泡体)を、2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(343mg、1.02mmol、実施例
1にて調製した)、2-メチルベンゼンボロン酸(165mg、1.21mmol)、ジクロロビス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(30mg、0.043mmol)、2M 炭酸ナトリウ
ム(水1.75mL中にて370mg)および1,2-ジメトキシエタン(6.8mL)から、実施例8に
記載の手順と類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 348.0(M＊+1)。
【０１５０】 実施例10 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロ ピル}アミンの製造
【化３１】 反応式II、工程E：標題化合物(243mg、77.6%、黄色発泡体)を、[2-(4-ブロモ
フェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(310mg、0.922mmol、
実施例1にて調製した)、3-(2-チエニル)ベンゼンボロン酸(145mg、1.13mmol)、
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(26mg、0.037mmol)、2M
炭酸ナトリウム(水1.6mL中にて335mg)および1,2-ジメトキシエタン(6mL)から、
実施例8に記載の手順と類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 340.0(M＊+1)。実施例10の化合物は、本発明の範囲から
特に除かれている。
【０１５１】 実施例11 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロ
ピル}アミンの製造
【化３２】 反応式II、工程E：標題化合物(145mg、54%、黄色発泡体)を、[2-(4-ブロモフ
ェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(265mg、0.788mmol、実
施例1にて調製した)、2-チエニルボロン酸(125mg、0.946mmol)、ジクロロビス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(22mg、0.031mmol)、2M 炭酸ナトリウ
ム(水1.35mL中にて285mg)および1,2-ジメトキシエタン(5.25mL)から、実施例8に
記載の手順と類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 340.0(M＊+1)。
【０１５２】 実施例12 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベ
ンズアルデヒドの製造
【化３３】 反応式II、工程E：標題化合物(82mg、30%、黄色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(252mg、0.749mmol、実施
例1にて調製した)、4-ホルミルベンゼンボロン酸(135mg、0.900mmol)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg、0.030mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.3mL中にて270mg)および1,2-ジメトキシエタン(5mL)から、実施例8に
記載の手順と類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 362.0(M＊+1)。
【０１５３】 実施例13 [2-(4-(2H-ベンゾ[3,4-d]1,3-ジオキソラン-5-イル)フェノキシ)プロピル][(メ チルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化３４】 反応式II、工程E：標題化合物(68mg、24%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(250mg、0.7435mmol、実施
例1にて調製した)、3,4-メチレンジオキシベンゼンボロン酸(150mg、0.904mmol)
、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg、0.030mmol)、2
M 炭酸ナトリウム(水1.3mL中にて270mg)および1,2-ジメトキシエタン(5mL)から
、実施例8に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmロー
ターを用いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル
溶媒系において精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物140m
gを得た。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5
〜70%において、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用い
た逆相クロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 378.0(M＊+1)。
【０１５４】 実施例14 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-メチルフェニル)フェノキシ]プロピル}
アミンの製造
【化３５】 反応式II、工程E：標題化合物(40mg、16%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(239mg、0.711mmol、実施
例1にて調製した)、4-メチルベンゼンボロン酸(116mg、0.853mmol)、ジクロロビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg、0.028mmol)、2M 炭酸ナトリ
ウム(水1.2mL中にて255mg)および1,2-ジメトキシエタン(4.75mL)から、実施例8
に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを用
いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系に
おいて精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物207mgを得た
。 この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%に
おいて、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 348.0(M＊+1)。
【０１５５】 実施例15 3-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベ
ンズアルデヒドの製造
【化３６】 反応式II、工程E：標題化合物(130mg、46%、黄色発泡体)を、[2-(4-ブロモフ
ェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(265mg、0.788mmol、実
施例1にて調製した)、3-ホルミルベンゼンボロン酸(160mg、0.964mmol)、ジクロ
ロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(22mg、0.031mmol)、2M 炭酸ナ
トリウム(水1.35mL中にて285mg)および1,2-ジメトキシエタン(5.25mL)から、実
施例8に記載の手順と類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 362.0(M＊+1)。
【０１５６】 実施例16 [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フェノ
キシ}プロピル)アミンの製造
【化３７】 反応式II、工程E：標題化合物(44mg、15%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(240mg、0.714mmol、実施
例1にて調製した)、3-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(162mg、0.853mmol)
、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg、0.028mmol)、2
M 炭酸ナトリウム(水1.2mL中にて255mg)および1,2-ジメトキシエタン(4.75mL)か
ら、実施例8に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmロ
ーターを用いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチ
ル溶媒系において精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物19
2mgを得た。 この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾
配5〜70%において、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用
いた逆相クロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 402.0(M＊+1)。
【０１５７】 実施例17 2-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベ
ンズアルデヒドの製造
【化３８】 反応式II、工程E：標題化合物(68mg、21%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(300mg、0.892mmol、実施
例1にて調製した)、2-ホルミルベンゼンボロン酸(180mg、1.085mmol)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(25mg、0.036mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.5mL中にて320mg)および1,2-ジメトキシエタン(6mL)から、実施例8に
記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを用い
たクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系にお
いて精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物280mgを得た。
この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%にお
いて、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相クロ
マトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 362.0(M＊+1)。
【０１５８】 実施例18 [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェノ
キシ}プロピル)アミンの製造
【化３９】 反応式II、工程E：標題化合物(68mg、21.5%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフ
ェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(267mg、0.794mmol、実
施例1にて調製した)、4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(180mg、0.948mmo
l)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(22mg、0.031mmol)
、2M 炭酸ナトリウム(水1.35mL中にて285mg)および1,2-ジメトキシエタン(5.25m
L)から、実施例8に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000
μmローターを用いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢
酸エチル溶媒系において精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混
合物190mgを得た。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル
の勾配5〜70%において、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラム
を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 402.0(M＊+1)。
【０１５９】 実施例19 {2-[4-(4-メトキシフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル] アミンの製造
【化４０】 反応式II、工程E：標題化合物(34mg、14%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(225mg、0.669mmol、実施
例1にて調製した)、4-メトキシベンゼンボロン酸(125mg、0.822mmol)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg、0.028mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.15mL中にて245mg)および1,2-ジメトキシエタン(4.5mL)から、実施例
8に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを用
いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系に
おいて精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物220mgを得た
。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%に
おいて、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 364.0(M＊+1)。
【０１６０】 実施例20 {2-[4-(2-フルオロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル] アミンの製造
【化４１】 反応式II、工程E：標題化合物(50mg、18%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(260mg、0.773mmol、実施
例1にて調製した)、2-フルオロベンゼンボロン酸(130mg、0.929mmol)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(22mg、0.031mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.3mL中にて280mg)および1,2-ジメトキシエタン(5.2mL)から、実施例8
に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを用
いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系に
おいて精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物230mgを得た
。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%に
おいて、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 352.0(M＊+1)。
【０１６１】 実施例21 {2-[4-(4-フルオロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル] アミンの製造
【化４２】 反応式II、工程E：標題化合物(60mg、21%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(275mg、0.818mmol、実施
例1にて調製した)、4-フルオロベンゼンボロン酸(140mg、1.001mmol)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(23mg、0.033mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.4mL中にて295mg)および1,2-ジメトキシエタン(5.5mL)から、実施例8
に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を2000μmローターを用い
たクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系にお
いて精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物310mgを得た。
この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%にお
いて、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相クロ
マトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 352.0(M＊+1)。
【０１６２】 実施例22 {2-[4-(3-メトキシフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル] アミンの製造
【化４３】 反応式II、工程E：標題化合物(110mg、35%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフ
ェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(290mg、0.862mmol、実
施例1にて調製した)、3-メトキシベンゼンボロン酸(160mg、1.053mmol)、ジクロ
ロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(25mg、0.036mmol)、2M 炭酸ナ
トリウム(水1.5mL中にて310mg)および1,2-ジメトキシエタン(5.75mL)から、実施
例8に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを
用いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系
において精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物350mgを得
た。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%
において、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相
クロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 364.0(M＊+1)。
【０１６３】 実施例23 {2-[4-(3-フルオロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル] アミンの製造
【化４４】 反応式II、工程E：標題化合物(85mg、30%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(275mg、0.818mmol、実施
例1にて調製した)、3-フルオロベンゼンボロン酸(140mg、1.001mmol)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(23mg、0.033mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.4mL中にて295mg)および1,2-ジメトキシエタン(5.5mL)から、実施例8
に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを用
いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系に
おいて精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物270mgを得た
。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%に
おいて、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 352.0(M＊+1)。
【０１６４】 実施例24 [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]フェノ
キシ}プロピル)アミンの製造
【化４５】 反応式II、工程E：標題化合物(75mg、17%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェ
ノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(375mg、1.115mmol、実施
例1にて調製した)、3-フルオロベンゼンボロン酸(255mg、1.343mmol)、ジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(32mg、0.046mmol)、2M 炭酸ナト
リウム(水1.9mL中にて400mg)および1,2-ジメトキシエタン(7.5mL)から、実施例8
に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmローターを用
いたクロマトトロン(登録商標)を利用し、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系に
おいて精製し、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物270mgを得た
。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5〜70%に
おいて、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用いた逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 402.0(M＊+1)。
【０１６５】 実施例25 {2-[4-(4-シアノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア ミンの製造
【化４６】 4-シアノベンゼンボロン酸の製造
【化４７】 Pernia、G. J.；et al.、J. Am. Chem. Soc.、 118、10220-10227(1996)の文
献方法の改法に従い、THF(1.1L)中の4-ブロモベンゾニトリル(91g、0.50mole)溶
液を活性型(activated)3Å分子ふるいの存在下、室温にて乾燥させた。この溶液
を濾過し、-100℃にまで冷却した。次いで、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウ
ム溶液 (355mL；0.567mol)を、この冷却した溶液に、-105〜-93℃の温度内に維
持しながら15分かけて添加した。この結果得られたオレンジ反応混合物に、ホウ
酸トリメチル(81g、0.78mol)を、反応温度を-72℃にわずかに上昇させ、3分かけ
て添加した。この反応混合物を再び-100℃にまで5分かけて冷却した後、ゆっく
り室温にまで、2.3時間けけて温めた。この反応混合物を4N HClを用いてpH 2.2
にまで酸性化しCH2Cl2(200mL)で希釈した。その水層を分離し、その有機層をブ
ライン(2×200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、そして気圧を下げ、淡
い黄色固体物を得た。この固体物を、さらに1N NaOH中に溶解させ、CH2Cl2 / TH
F(1：1、2×200mL)中に抽出し、精製した。この水相を4N HClを用いてpH 2.2に
まで酸性化し、CH2Cl2 / THF(1：1、500mL)中に抽出した。そのあわせた有機抽
出物を濃縮し、粗固体物 (64.6g)を得て、それをジエチルエーテル(160mL)を用
いて粉末化し、減圧下にて乾燥させ、標題化合物の中間体(44.0g、59.9%)を白色
粉末として得た。1 H NMR(d6-アセトン、300 MHz)：δ 8.03(d、2H、J=8.1)、7.75(d、2H、J=8.4)
、7.54(s、2H)。
【０１６６】標題化合物の製造 反応式II、工程E：標題化合物(128mg、60%)を、[2-(4-ブロモフェノキシ)プロ
ピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(200mg、0.595mmol、実施例1にて調製
した)、4-シアノベンゼンボロン酸(105mg、0.715mmol)、テトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0)(3.7mg、0.003mmol)、2M 炭酸ナトリウム(水1mL中
にて212mg)および1,4-ジオキサン(4mL)から、実施例2に記載の手順と類似の様式
にて調製した。上記の実施例25についての標題化合物名、{2-[4-(4-シアノフェ
ニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンは、択一的な名
称である、4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フ
ェニル]ベンゼンカルボニトリルと等価であることは理解される。 エレクトロスプレー-MS 359.0(M＊+1)。 元素分析 理論値：C 63.66、H 6.19、N 7.82。 実測値：C 63.67、H 5.84、N 8.00。
【０１６７】 実施例25A 4-[4-((1R)-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニ
ル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化４８】 (2R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミドの製造
【化４９】 および、(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミドの製造
【化５０】 2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミド(実施例1にて調製した)を、(2R)-2-(4
-ブロモフェノキシ)プロパンアミドおよび(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパ
ンアミドのエナンチオマー中に、当分野で周知の一般的な技術を用いて分離する
。例えば、2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミドは、キラルセル(Chiralcel)
OD(登録商標)カラム(Chiral Technologies、Inc.、730 Springdale Drive、Exto
n、Pennsylvania 19341、 4.6×250 mm)でのキラルクロマトグラフィーにおいて
、流速1mL/minの溶出液20% イソプロパノール/ヘプタンを用いて、その相当する
エナンチオマーに分離することができる。(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミドについての元素分析 C(理論値)：44.2872 C(実測値)：41.17 H(理論値)：4.1295 H(実測値)：4.02 N(理論値)：5.7383 N(実測値)：5.72(2R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミドについての元素分析 C(理論値)：44.2872 C(実測値)：44.51 H(理論値)：4.1295 H(実測値)：4.21 N(理論値)：5.7383 N(実測値)：5.60。
【０１６８】 [(2R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの 製造
【化５１】 反応式II、工程CおよびD：(2R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミド(4.0g
、16.4mmol)、ボラン ジメチルスルフィド試薬(16.4mL、164mmol)およびTHF(196
mL)を、温度計、冷却器およびゴム栓を備えた2000mL 3頭丸底フラスコ中にてあ
わせた。窒素雰囲気下にて、攪拌し、この反応混合物を70℃にて一晩中還流した
。TLCにより、この反応が完了すると周囲温度にまで冷却した。THF：メタノール
(49.2mL、1：1)を注射器により添加し、発泡すると5N NaOHを注射器により添加
した。この反応混合物を55℃にてさらに5時間加熱し、このボラン複合体が完全
に崩壊していないか決定するために時折監視した。完了した時に、この反応混合
物を室温にまで冷却し、メチレンクロライドを用いて3回抽出した。その有機層
を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、粘性の黄色油状
物5.88を得た。この油状物をジエチルエーテル200mL中に溶解させ、濃HClガスを
用いてpH<2にまで酸性化した。この酸溶液を室温にて1時間攪拌した後、減圧濾
過し白色沈殿とした。その沈殿物を減圧下にて、2時間40℃にて加熱し、白色固
体物2.85を得た。この固体物を温度計、ゴム栓を備えた500mL 3頭丸底フラスコ
中のメチレンクロライド 110mLに、窒素系にて溶解した。その後、この反応混合
物を0℃にまで冷却し、トリエチルアミン(5.7mL、41.0mmol)およびイソプロピル
塩化スルホニル(2.76mL、24.6mmol)それぞれを注射器により添加し、完了するま
で監視し、一晩中攪拌した。この反応をTLCにより完了するまで監視した。その
後、この反応を水200mLを用いて停止させ、その層を分離した。その有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、粘性の茶色
油状物4.16gを得た。この生成物を、ウォーターズプレップ(waters Prep)2000で
の2つのPrep-Paksを用いた、50：50のヘキサン：酢酸エチル溶媒系におけるクロ
マトグラフィーを用いてさらに精製した。標題化合物の中間体(2.81g、51 %)を
ゆっくり結晶化する粘性の茶色油状物として得た。
【０１６９】標題化合物、4-[4-((1R)-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エト キシ)フェニル]ベンゼンカルボニトリルの製造 反応式II、工程E：4-シアノベンゼンボロン酸(171mg、1.16mmol、実施例25に
て調製した)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(69mg、0.063
mmol)、2M 炭酸ナトリウム(1.6mL)および[(2R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピ
ル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(310mg、0.922mmol)を、冷却器、スター
ラーバーを備えた、温度調節オイル浴槽中の15mL 丸底フラスコにおいて、ジメ
チルエチレングリコール(6.15mL、DME)とあわせ、窒素系にて一晩中85℃にまで
還流した。この反応物を室温にまで放冷し、水15mLを用いて停止させ、酢酸エチ
ル15mLで3回抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト(Ce
lite)(登録商標)を通じて濾過し、そして減圧下にて濃縮し、粘性黒色油状物470
mgを得た。この物質を、クロマトトロン(登録商標)での4000 uMローターを用い
、1：1 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系においてさらに精製し、白色結晶物として
標題化合物(57.5mg、18%)を得た。 MS-ES M＊+1(359.5)。 元素分析： C(理論値)：63.66 C(実測値)：62.81 H(理論値)：6.19 H(実測値)：5.99 N(理論値)：7.81 N(実測値)：7.73。
【０１７０】 実施例25B 4-[4-((1S)-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニ
ル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化５２】 標題化合物を、実施例25Aに記載の手順と類似に様式にて、 (2S)-2-(4-ブロモ
フェノキシ)プロパンアミド(実施例25Aにて調製した)から調製した。
【０１７１】 実施例26 2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル] フェニル}エタンニトリルの製造
【化５３】 4-(シアノメチル)-フェニルボロン酸,ピナコールエステルの製造
【化５４】 Murata、M.、et al.、Y. J. Org. Chem、62、6458-6459(1997)の方法を用いて
、4-ヨードフェニルアセトニトリル(23.9g、0.100mol)、Et3N(42mL、0.30mol)、
アセトニトリル(400mL)およびPd(dppf)2Cl2 触媒([1,1'-ビス(CH2Cl2とのジフェ
ニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体)を、1L フラスコ中
にてあわせ、その結果得られた溶液を排除し、窒素を用いて3回取り除いた。ピ
ナコールボラン(22mL、0.15mol)を添加し、その混合物を3時間加熱還流した。部
分標本の1H NMR 分析は、出発物質の4-ヨードフェニルアセトニトリルの完全な
消費を示した。その混合物を室温にまで冷却し、濃縮し油状物とし、CH2Cl2中に
とった。この溶液を0.1 N HCl(3×100mL)を用いて抽出し、その有機相を分離濃
縮し、再びメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)中に溶解した。このMTBE溶液をシ
リカゲル(300g)充填したフィルターに通じた。その溶出液を濃縮し、赤黒い油状
物とした。この油状物をヘキサン(500mL)で抽出し、その水性画分を黒色油状物(
5g)から取り除いた。この油状物にMTBE(5mL)を加え、懸濁液を得て、それをセラ
イト(登録商標)を通じて濾過した。この濾過したものをヘキサン画分とあわせ、
その溶液を濃縮し油状物とした。最後に、この油状物を再びジ-イソプロピル エ
ーテル(150mL)中に溶解し、そしてヘキサン(400mL)で希釈した。この混合物を2
時間放置した後、濾過して黒濁沈殿物を取り除いた。その結果得られた琥珀色の
濾液を濃縮し、油状物とし、再びヘキサン(400mL)中に溶解し、加熱することな
く75mLにまで濃縮した。この処理の結果、所望の標題化合物の中間体の沈殿物が
金色の柔軟な固体物として得られ、それを空気乾燥させ、23.0g(96.2%)を得た：
1H NMR(CDCl3、300 MHz)：δ 7.8(d、2H)；7.35(d、2H)；3.8(s、2 H)1.15(s、1
2H)。
【０１７２】4-(シアノメチル)-フェニルボロン酸の製造
【化５５】 Coutts、S. J.、et al.、Tetrahedron Lett.、35、5109-5112(1994)の方法を
用いて、4-(シアノメチル)-フェニルボロン酸,ピナコールエステル(25.0g、0.10
3mol)を、アセトン(500mL)および水(27mL)中に溶解した。この溶液に、1N酢酸ア
ンモニウム水溶液(256mL)を加え、次いでNaIO4(66.9g、0.300mol)を加えた。こ
の濁混合物を窒素下にて室温で2時間攪拌し、粘度の高い懸濁液を得た。この反
応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをアセトン(3×30mL)そして水(1×50m
L)で洗浄した。その濾過物を濃縮し、固体物とし、それを水(30mL)中に溶解し、
そして濾過した。その濾液を捨てた。収集した個体物をあわせたものをアセトン
(200mL)中にスラリーし、濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物をアセトン(
100mL)中に溶解した。アセトン-不溶性物質を少量、濾過して取り除いた。その
あわせた濾液を濃縮し、標題化合物の中間体(18.9g、114％)を得た。1 H NMR(d6-アセトン、300 MHz)はこのロットにおけるH2Oの存在を明らかにした
：δ7.90(d、2H、J=8.1)、7.38(d、2H、J= 8.1)、7.25(br、s、2H)、3.97(s、2H
)。
【０１７３】標題化合物の製造 反応式II、工程E：標題化合物(80mg、48%)を、[2-(4-ブロモフェノキシ)プロ
ピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(150mg、0.446mmol、実施例1にて調製
した)、4-(シアノメチル)-フェニルボロン酸(197mg、1.502mmol)、テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.0mg、0.003mmol)、2M 炭酸ナトリウ
ム(水1mL中にて212mg)および1,4-ジオキサン(4mL)から、実施例2に記載の手順と
類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 373.0(M＊+1)。 元素分析 理論値：C 64.49、H 6.49、N 7.52。 実測値：C 64.65、H 6.08、N 7.56。
【０１７４】 実施例27 [(メチルエチル)スルホニル][2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}
フェノキシ)プロピル]アミンの製造
【化５６】 ベンゾトリアゾールイル メチルスルホン酸塩の製造
【化５７】 標題化合物の中間体を、Tet. Lett.、40(1)、117(1999)を適用した方法に従っ
て調製した。メチレンクロライド(100mL)中のヒドロキシベンズトリアゾール水
和物のスラリー(10.0g、74.0mmoles)に、トリエチルアミン(15.0g、148mmoles)
を添加し、メチレンクロライド(4-5mL)ですすいだ。その溶液を4℃にまで冷却し
、メチレンクロライド(25mL)中のメタン塩化スルホニルの溶液(8.48g、74.0mmol
es)を攪拌しながら滴加した。HPLC分析により、78.9% ヒドロキシベンズトリア
ゾールおよび21.1% ベンゾトリアゾールイルメチルスルホン酸塩(相対的な領域
パーセント)が明らかにされた。トリエチルアミンのさらに一部(7.0g、69.2mmol
es)をこの反応容器に導入し、さらにメチレンクロライド(25mL)中のメタン塩化
スルホニル(8.48g、74.0mmoles)を8℃にて滴加した。HPLC分析により、9% ヒド
ロキシベンズトリアゾールおよび85% ベンゾトリアゾールイルメチルスルホン酸
塩(相対的な領域パーセント)が明らかにされた。
【０１７５】 この反応混合物を室温にまで温めた後、セライトで蓋をしたシリカゲルプラグ
(20g)を通じて吸引濾過した。この固体物の濾過媒体を、新鮮なメチレンクロラ
イド(2×100mL)ですすいだ。その濾液を減圧下にて濃縮し、黄色糊状物(38.8g)
とした。その粗糊状物を、MTBE(200mL)および水(150mL)中に分配して、透明な、
2つの相の混合物とした。その有機相を分離し、水(2×150mL)で抽出した。その
有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮し、自発的に固
体化し、黄色固体物となる、黄色油状物12.2gを得た。
【０１７６】 この固体物を、温かいMTBE(50mL)中に溶解し、ヘプタン(50mL)をゆっくり加え
、攪拌し、ゆっくり室温にまで冷却することによって再結晶を行なった。その混
合物をさらに15〜20分攪拌し、そして室温にて吸引濾過し、その固体物をヘプタ
ン(5×)ですすいだ。その固体物を吸引乾燥させ、白色固体としてベンゾトリア
ゾールイルメチルスルホン酸塩9.04g(57.3%)を得た。その濾液を再び濾過し、第
2番目の塊をヘプタンで2回すすいだ。そのさらなる固体物を収集し、さらにベン
ゾトリアゾールイルメチルスルホン酸塩の白色固体物0.46gを得て、全収率 (9.5
g、62.5%)とした。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.1(d、1 H)、7.4-7.7(m、3 H)、
3.6(s、3H)。
【０１７７】3-(アミノ)-フェニルボロン酸,ピナコールエステルの製造
【化５８】 メチレンクロライド(50mL)中の3-アミノフェニルボロン酸水和物 97%(4.48g、
0.029mol)およびピナコール(3.42g、0.030mol)を17時間攪拌した。17時間の時点
のHPLC分析により、ボロン酸の幾らかが未反応であることが明らかとなった。室
温で攪拌した2日後、その反応は完了した(HPLC)。この反応混合物を10% K2CO3(2
×50mL)を用いて抽出し、その有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過した
後、その有機相を減圧下にて濃縮し、3-(アミノ)-フェニルボロン酸,ピナコール
エステル4.41g(71.7%)を黄褐色粉末として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)：δ 7.
10-7.24(3H、m)、6.79(1H、ddd、J=1.8、2.7、7.2)、3.62(2H、br s)、1.34(12H
、s)。
【０１７８】3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニルボロン酸,ピナコールエステルの製造
【化５９】 DMF(50mL)中の3-(アミノ)-フェニルボロン酸,ピナコールエステル(5.00g、22.
8mmoles)およびベンゾトリアゾールイルメチル(5.35g、25.1mmoles)溶液を、攪
拌しながら窒素下にて50℃にまで加熱した。この反応をHPLCにより確認した。ア
ニリンからスルホンアミドへの変換の完了は、 反応の44時間後に観察された。
その混合物を放冷し、MTBE(250mL)、そして水(100mL)で希釈した。その異種混合
物をよく振とうし、分離させた。その有機相を単離し、水(2×100mL)、10% K2CO 3 (1×100mL)、そして再び水(1×100mL)を用いて抽出した。この有機相を分離し
、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、そして濃縮し、単および複スルホンアミドの混合
物0.78gを茶色油状物として得た。
【０１７９】 所望の3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニルボロン酸,ピナコールエステル
を、10% K2CO3 洗浄を冷却(0℃)し、そして濃硫酸を、白色沈殿が観察されるま
で、攪拌しながら滴加して酸性化することによって、アルカリ水層から取りだし
た。その混合物を熱を加えないで、さらに0.5時間攪拌した後、吸引濾過し、そ
の固体物を水(3×)ですすぎ、一晩中空気乾燥させ、純3-[(メチルスルホニル)ア
ミノ]フェニルボロン酸,ピナコールエステル1.06g(16%)を白色固体物として得た
。
【０１８０】3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニルボロン酸,ピナコールエステルの別の製
造 3-(アミノ)-フェニルボロン酸,ピナコールエステル(54.6g、249mmoles)を、メ
チレンクロライド(250mL)中に溶解し、活性型3Aふるい(26g)を用いて処理した。
この混合物を2L 丸底フラスコ中にて重力濾過し、メチレンクロライド(250mL)で
さらにすすいだ。トリエチルアミン(50.4g、498mmoles)を、この反応容器に攪拌
しながら室温で加え、メチレンクロライド (100mL)ですすいだ。この反応混合物
を1〜2℃に攪拌しながら、窒素下にて冷却し、メチレンクロライド(100mL)中の
メタン塩化スルホニル(28.3g、247mmoles)溶液を40分かけて滴加し、メチレンク
ロライド (25mL)ですすいだ。その混合物はこの付加を通じて、5℃にまで発熱し
た。攪拌の30分後、この反応物を室温にまで温めた。室温での攪拌の6日後に、1
N HCl(250mL)を室温にて攪拌しながら滴加した。30分攪拌した後、その有機相を
分離し、乾燥(Na2SO4)させ、シリカゲル(100g)を、旋回させながらその混合物に
加えた。その混合物を、セライトで蓋をしたシリカプラグ(800g)を通じて吸引濾
過し、その濾過媒体を以下の洗浄液を通じてすすいだ： １．メチレンクロライド(4×200mL)：無色透明な濾液。 ２．EtOAc(3×1000mL)：淡い黄色濾液。 ３．EtOAc(1×1000mL)：無色透明な濾液。
【０１８１】 以上の濾過により喪失したものを、減圧下にて濃縮した。
【表１】 ロット2濃縮物(73.3g)を、EtOAc(210mL)を用いて希釈し、結晶核として3-[(メ
チルスルホニル)アミノ]フェニルボロン酸,ピナコールエステルを用い結晶化し
た。その後、ヘプタン(630mL)をこの生成溶液に、室温にて攪拌しながら滴加し
た。沈殿が生じた。その混合物を1〜2℃にまで、1.5時間冷却し、吸引濾過した
。収集した個体物をヘプタン(2×200mL)ですすいだ。その固体物を吸引し、20分
間空気乾燥させ、3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニルボロン酸,ピナコール
エステル50.0g(68.2%)を白色固体物として得た。1NMR(DMSO-d6、δ 9.7(s、1H)
、7.5-7.3(m、4H)、2.95(s、3H)、1.24(s、12H)；H2O：3.3(s)。
【０１８２】 反応式II、工程E：標題化合物(30mg、10%)を、[2-(4-ブロモフェノキシ)プロ
ピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(260mg、0.773mmol、実施例1にて調製
した)、3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニルボロン酸,ピナコールエステル(2
76mg、0.929mmol、prepared above)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)(5mg、0.004mmol)、2M 炭酸ナトリウム(水1.3mL中にて280mg)および1,
4-ジオキサン(5.2mL)から、実施例2に記載の手順と類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 425.1(M＊-1)。
【０１８３】 実施例28 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]安
息香酸エチルの製造
【化６０】 4-(エトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸の製造
【化６１】 4-カルボキシベンゼンボロン酸(350mg、2.109mmol)を、冷却器、温度計、スタ
ーラーバーおよびゴム栓を備えた100mL 3頭丸底フラスコにおいてエタノール(10
mL、無水)中に溶解させた。エタノール/HCl混合液(10mL、pH およそ3.0)を添加
し、その混合物を1時間、還流(70℃)にて加熱した。そして、この反応混合物を
室温にまで放冷し、一晩中攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した後、
酢酸エチル中に溶解させ、そして水で洗浄した。その有機層を炭酸カリウムによ
り乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、白色固体520mgを得た。この物
質を、6000μmローターを用い、クロマトトロン(登録商標)を利用した、1：1の
ヘキサン：酢酸エチル溶媒系におけるシリカゲルクロマトグラフィーを介して精
製し、未反応の出発物質および生成物の共溶出混合物470mgを得た。この混合物
を水中、0.1% トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの5〜70％勾配を用いて、Vydac
C-18 カラムにおける逆相クロマトグラフィーにより、標題化合物の中間体(350
mg、85.5%)を白色固体として得た。 エレクトロスプレー-MS 195.0(M＊+1)。
【０１８４】標題化合物の製造 反応式II、工程E：標題化合物(6mg、1%、白色発泡体)を、[2-(4-ブロモフェノ
キシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(505mg、1.502mmol、実施例1
にて調製した)、4-(エトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(350mg、1.804mmol)
、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(45mg、0.064mmol)、2
M 炭酸ナトリウム(水2.6mL中にて540mg)および1,2-ジメトキシエタン(10mL)から
、実施例8に記載の手順と類似の様式にて調製した。この粗物質を、2000μmロー
ターを用いたクロマトトロン(登録商標)を利用して精製し、1：1のヘキサン：酢
酸エチル溶媒系において、未反応の出発物質および標題化合物の共溶出混合物20
mgを得た。この混合物を、水中、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの勾配5
〜70%において、45分間かけて溶出速度200mL/分にて、Vydac C-18カラムを用い
た逆相クロマトグラフィーにより精製した。 エレクトロスプレー-MS 406.0(M＊+1)。
【０１８５】 実施例29 N-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル] フェニル}アセトアミドの製造
【化６２】 反応式III、工程C：氷浴槽において、温度計を備えた10mL 丸底フラスコ中、
メチレンクロライド(2.5mL)中の{2-[4-(3-アミノフェニル)フェノキシ]プロピル
}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(125mg、0.3587mmol、実施例3にて調製した
)溶液に、窒素系下にてトリエチルアミン(0.125mL、0.8968mmol)を添加した。そ
の混合物を0℃にまで冷却し、塩化アセチル(0.04mL、0.5381mmol)を注射により
添加した。その混合物を室温にまで温め、そして一晩中窒素系下にて攪拌した.
その反応を過剰量の水を用いて停止させ、その有機層を無水硫酸ナトリウムによ
り乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、粘性油状物265mgを得た。精製は4000
μmローターにおいてクロマトトロン(登録商標)を用いて行ない、1：1のヘキサ
ン：酢酸エチル溶媒系において溶出し、標題化合物(104mg、74%)をゆっくり結晶
する発泡体として得た。 エレクトロスプレー-MS 391.0(M＊+1)。
【０１８６】 実施例30 2-メチル-N-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ) フェニル]フェニル}プロパンアミドの製造
【化６３】 反応式III、工程C：メチレンクロライド(2.8mL、無水)中に溶解させた{2-[4-(
3-アミノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(14
5mg、0.416mmol、実施例3にて調製した)溶液に、トリエチルアミン(0.15mL、1.0
4mmol)を窒素系下にて添加した。その混合物を0℃にまで冷却し、塩化イソブチ
リル(0.13mL、1.25mmol)を注射器により添加した。その混合物を室温にまで温め
、窒素系下にて一晩中攪拌した。その反応を過剰量の水を用いて停止させ、その
有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し
、粘性油状物280mgを得た。精製は、4000μmローターにおけるクロマトトロン(
登録商標)を用いて行ない、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系において溶出し
、標題化合物(136mg、78%)をゆっくり結晶化する発泡体として得た。 エレクトロスプレー-MS 419.0(M＊+1)。
【０１８７】 実施例31 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}フ ェニル)フェノキシ]プロピル}アミン の製造
【化６４】 反応式III、工程B：メチレンクロライド(2.5mL、無水)中に溶解させた{2-[4-(
3-アミノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(12
5mg、0.3587mmol、実施例3にて調製した)溶液に、トリエチルアミン(0.125mL、0
.8968mmol)を窒素系下にて添加した。その混合物0℃にまで冷却し、2-プロパン
塩化スルホニル(0.06mL、0.5381mmol)を注射器により添加した。その混合物を室
温にまで温め、窒素系下にて一晩中攪拌した。 この反応を過剰量の水を用いて
停止させ、そしてその有機層を無水硫酸ナトリウムにより、濾過し、減圧下にて
濃縮し、粘性油状物431mgを得た。精製は、4000μmローターにおけるクロマトト
ロン(登録商標)を用いて行ない、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系において溶
出し、２つの分離できない共溶出スポット400mgを得た。この混合物を、水中、0
.1% トリフルオロ酢酸/アセトニトリル勾配5〜70%にて、溶出速度200mL/分で45
分間かけ、Vydac C-18 カラムにおける逆相クロマトグラフィーにより精製し、
標題化合物(16.7mg、1%)をゆっくり結晶化する発泡体として得た。 エレクトロスプレー-MS 455.0(M＊+1)。
【０１８８】 実施例32 (2-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スル ホニル]アミン塩酸塩の製造
【化６５】 反応式III、工程A：温度計、スターラーバーおよび冷却器を備えた100mL 3頭
フラスコにおいて、{2-[4-(4-シアノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエ
チル)スルホニル]アミン(1.0g、2.79mmol、実施例25にて調製した)、ボラン-メ
チルスルフィド複合体(13.95mL、27.9mmol)およびテトラヒドロフラン(33.5mL)
をあわせ、攪拌しながら70℃にて一晩中、窒素系下にて加熱還流した。この反応
混合物を室温にまで放冷し、1：1 テトラヒドロフラン：メチルアルコール混合
物8.5mLを、発泡が止むまでゆっくり滴加した。次いで、5N 水酸化ナトリウム
を滴加し、この反応混合物を5時間還流した。そして、その混合物を室温にまで
放冷し、メチレンクロライド50mLを用いて3回抽出した。その有機層を炭酸カリ
ウムにより乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、粘性の紫油状物2.47g
を得た。この油状物をジエチルエーテル中に溶解させ、無水塩化水素ガスを用い
て酸性化した。この酸混合物を室温にて1時間攪拌させ、白色沈殿を形成させた
。その沈殿物を減圧濾過により集め、標題化合物(1.34g、100%)を白濁固体物と
して得た。 エレクトロスプレー-MS 363.0(M＊+1)。
【０１８９】 実施例33 [(メチルエチル)スルホニル]({4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル ]アミノ}エトキシ)フェニル]フェニル}メチル)アミンの製造
【化６６】 反応式III、工程B：標題化合物(140mg、69.5%)を、(2-{4-[4-アミノメチル)フ
ェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン塩酸塩(150mg
、0.430mmol、実施例32にて調製した)メチレンクロライド(2.5mL、無水)、トリ
エチルアミン(0.07mL、0.471mmol)および2-プロパン塩化スルホニル(0.07mL、0.
565mmol)から、実施例29に類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 469.0(M＊+1)。
【０１９０】 実施例34 [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]ア ミノ}メチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)アミンの製造
【化６７】 反応式III、工程B：標題化合物(23mg、11%)を、(2-{4-[4-(アミノメチル)フェ
ニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン塩酸塩(150mg、0
.430mmol、実施例32にて調製した)メチレンクロライド 2.5mL、無水)トリエチル
アミン(0.07mL、0.471mmol)およびトリフルオロメチル塩化スルホニル(9.06mL、
0.565mmol)から、実施例29に類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 495.0(M＊+1)。
【０１９１】 実施例35 2-メチル-N-({4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ )フェニル]フェニル}メチル)プロパンアミドの製造
【化６８】 反応式III、工程C：標題化合物(59mg、19%)を、(2-{4-[4-(アミノメチル)フェ
ニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン塩酸塩(250mg、0
.717mmol、実施例32にて調製した)メチレンクロライド(4.6mL、無水)トリエチル
アミン(0.07mL、0.8621mmol)および塩化イソブチリル(0.06mL、1.0345mmol)から
、実施例29に類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 433.0(M＊+1)。
【０１９２】 実施例36 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フ ェニル)フェノキシ]プロピル}アミンの製造
【化６９】 反応式III、工程B：標題化合物(10mg、3%)を、(2-{4-[4-(アミノメチル)フェ
ニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン塩酸塩(250mg、0
.717mmol、実施例32にて調製した)メチレンクロライド(4.6mL、無水)トリエチル
アミン(0.12mL、0.8621mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.08mL、1.0345mmol)
から、実施例29に類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 441.0(M＊+1)。
【０１９３】 実施例37 N-({4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル ]フェニル}メチル)アセトアミドの製造
【化７０】 反応式III、工程C：標題化合物(98mg、42%)を、(2-{4-[4-(アミノメチル)フェ
ニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン塩酸塩(200mg、0
.5739mmol、実施例32にて調製した)メチレンクロライド(3.8mL、無水)トリエチ
ルアミン(0.12mL、0.6620mmol)および塩化アセチル(0.08mL、0.6069mmol)から、
実施例29に類似の様式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 405.0(M＊+1)。
【０１９４】 実施例38 (tert-ブトキシ)-N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エトキシ)フェニル]フェニル}エチル)カルボキサミドの製造
【化７１】 2,2,2-トリフルオロ-N-(2-フェニルエチル)アセトアミドの製造
【化７２】 ジクロロメタン(1.2L)中のフェネチルアミン(242g、2.0moles)溶液に、トリエ
チルアミン(213g、2.1moles)を添加し、-5℃にまで冷却した。トリフルオロ酢酸
無水物(441g、2.1moles)を、10分かけて、この反応混合物に滴加した。この付加
の間に、この反応混合物は22℃にまで発熱した。この混合物を室温にて30分間攪
拌した。酢酸(5mL)を添加し、その混合物を水(3×50mL)で抽出した。その有機相
を、ヘキサンを用いて共蒸発させ、直接以下の反応に用いることができる、固体
物質として標題化合物の中間体、2,2,2-トリフルオロ-N-(2-フェニルエチル)ア
セトアミド431g(99.3%)を得た。
【０１９５】2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-ヨードフェニル)エチル]アセトアミドの製造
【化７３】 氷酢酸(1.5L)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド(43
1g、1.98moles)室温の溶液に、水(400mL)、硫酸(200g、2.04moles)、過ヨウ素酸
(105g、0.46mol)および最後にヨウ素(201g、0.791mol)を添加した。その混合物
を始め、55℃にまで加熱し、そして2時間かけて70℃にまで加熱した。この温度
経過が、反応の出発時における過剰な発熱を防止した。3時間後、GC分析は、10%
の出発物質が残留していることを示した。ヨウ素(7g、0.027mol)および過ヨウ素
酸(3.5g、0.015mol)のさらに一部を、この反応混合物に導入した。反応容器の上
部に昇華したヨウ素を、最小限の酢酸を用いて反応液中に洗い落とした。この反
応混合物を、さらに70℃に30分間加熱し、一晩中室温にて放置した。
【０１９６】 酢酸ナトリウム(351g、4.08moles)を添加し硫酸を中性化し、その混合物が脱
色するまで亜硫酸ナトリウムを添加した。その混合物を10℃にまで冷却し、濾過
した。そのフィルターケーキを1：1の酢酸-水(400mL)、水(500mL)で洗浄し、1：
9の酢酸-水(1L)において再びスラリーした。最後の水洗浄および水(1L)を用いた
再スラリーの後、集められた固体物を濾過し、45℃にて減圧乾燥させた。この方
法により、標題化合物の中間体、2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-ヨードフェニル)
エチル]アセトアミド354g(52.1%)を白色粉末として得た。1 H NMR(CDCl3、300 MHz)：δ 7.66(d、2H、J=8.4)；6.94(d、2H、J=8.4)；6.31(
br s、1 H)；3.59(q、2H、J=6.9)；2.84(t、2H、J=6.9)。
【０１９７】ピナコールボランの製造
【化７４】 ピナコール(177g、1.5moles)およびCH2Cl2(1.6L)で5L 丸底フラスコを充填さ
せた。ボラン-ジメチルスルフィド(10 M,159mL、0.16mol)をカニューレを介して
このフラスコに加え、その混合物を0℃にて4時間攪拌した。その後、この反応混
合物を攪拌しながら一晩中、室温にまで温めた。
【０１９８】 17時間後、この反応混合物は、まだ幾らかガス(水素)を放出していた；しかし
ながら、その反応物を温め、圧力をゆっくり減少させた(760mmから200mmに)。こ
の方法により、その反応物からCH2Cl2(1.3L)が蒸発した。残存している液体をカ
ニューレにより500mL フラスコに移し、2.5時間かけて大気圧から50 mmに減圧し
た。ガス抜きを続けたため、当初、発泡が粘性の液体にいくらか観察され、やが
て治まった。この方法により、次の反応に適した粗ピナコールボラン157g(81.7%
)を得た。
【０１９９】2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-ボロン酸)フェニル)エチル]アセトアミド、ピナコ ールエステルの製造
【化７５】 Murata、M.、et al.、J. Org. Chem、62、6458-64592(1997)に記載の方法と類
似の様式にて、2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-ヨードフェニル)エチル]アセトアミ
ド(313g、0.912mol)、Et3N(277g、2.73moles)、アセトニトリル(2.5L)およびPd(
dppf)2Cl2 触媒を、5 L 反応器においてあわせ、結果として得られた溶液を棄て
、窒素で3回一掃した。上記で形成させたピナコールボラン(146g、1.14moles)を
加え、その混合物70℃にて3.5時間加熱した。部分標本のGC分析により、標題化
合物の中間体(76.9%)の形成に伴って、出発物質、2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-
ヨードフェニル)エチル]アセトアミド(0.4%)の大規模な消費が示された。その混
合物を室温にまで冷却し、濃縮して油状物とし、そしてヘプタン中に溶解した。
このヘプタンを不溶性の黒色残留物からデカントし、濃縮して黄色油状物210gと
した。このヘプタン不溶性タールをヘプタン(500mL)および水(500mL)を用いて希
釈した。この混合物を70℃にまで温め、分離した。そのヘプタン相を濃縮し油状
物とした。このヘプタン-抽出産物をあわせ、バイオテック(Biotage)クロマトグ
ラフィー(2.5 Kg シリカゲル、CH2Cl2で予め飽和させておいた)を介して精製し
た。標題化合物の中間体96-98.5%を含む画分(GCによる)をあわせ、濃縮し固体物
とし、それをシクロヘキサン(100mL)を用いて粉末化し、濾過し、そして減圧過
にて乾燥させ、標題化合物の中間体120gを得た。標題化合物の中間体および2,2,
2-トリフルオロ-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド20-52% (ヨウ素原子の還元
的除去によって得られる副産物)を含む混合画分をあわせ、濃縮し、シクロヘキ
サンを用いて結晶化させた。このクロップをシクロヘキサンを用いて粉末化し、
さらに標題化合物の中間体(9g)を得た。この処理の結果、所望の標題化合物の中
間体、2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-(ボロン酸)フェニル)エチル]アセトアミド,
ピナコールエステル総量129g(31.9%)を白色固体物として分離した。：1H NMR(CD
Cl3、300 MHz)：δ 7.78(d、2H、J=7.8)；7.20(d、2H、J=7.5)；6.21(br s、1 H
)；3.62(q、2H、J=6.6)；2.90(t、2H、J=6.6)；1.32(s、12H)。
【０２００】{2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-(ボロン酸)フェニル)エチル]アセチルアミノ}ギ
酸tert-ブチル,ピナコールエステルの製造
【化７６】 CH2Cl2(1.0L)中の2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(4-ボロン酸)フェニル)エチル]ア
セトアミド,ピナコールエステル(100g、0.291mol)溶液に、4-N,N ジメチルアミ
ノピリジン(1.78g、0.0146mol)を加え、次いで二炭酸ジ-tert-ブチル (70.0g、0
.320mol)を加えた。この結果得られた溶液を、室温にて一晩中攪拌維持した。17
時間後、この反応混合物を脱イオン水(2×300mL)を用いて洗浄した。その有機相
を濃縮して個体物とし、減圧過にて乾燥させ、標題化合物の中間体128.9g(99.8%
)を白色粉末として得た。 (CDCl3、300 MHz)：δ 7.75(d、2H、J=4.8)；7.22(d、2H、J=4.5)；3.92(t、2H
、J=4.8)；2.91(t、2H、J=4.5)；1.48(s、9H)；1.33(s、12H)。
【０２０１】4-{2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}ボロン酸、ピナコールエステ
ルの製造
【化７７】 n-プロパノール(750mL)およびジエチルエーテル(150mL)中の{2,2,2-トリフル
オロ-N-[2-(4-(ボロン酸)フェニル)エチル]アセチルアミノ}ギ酸tert-ブチル,ピ
ナコールエステル(125g、0.282mol)の攪拌した溶液に、水(500mL)中の炭酸ナト
リウム(44.8g、0.423mol)溶液を加えた。2時間後、HPLC分析により、トリフルオ
ロアセトアミド基の加水分解がほぼ終了したことが示された。その水相を分離し
、その有機相を濃縮し、粘性の高い白色糊状物とした。この糊状物をペンタン中
に溶解し、濾過した。その濾液を同様に濃縮し、再びペンタン/ジエチルエーテ
ル(1：1)中に溶解させ、そして濾過し、白色固体物を得た。このクロップをあわ
せ、減圧過にて乾燥させ、標題化合物の中間体、4-{2-[(tert-ブトキシ)カルボ
ニルアミノ]エチル}ボロン酸,ピナコールエステル106g(108%)を白色粉末として
得た。 (CDCl3、300 MHz)：δ 7.67(d、2H、J=4.8)；7.24(d、2H、J=4.5)；6.01(br s、
1H)；3.30(q、2H、J=4.2)；2.81(t、2H、J=4.2)；1.39(s、9H)；1.32(s、12H)。
【０２０２】標題化合物の製造 反応式II、工程E：[2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホ
ニル]アミン(1.875g、5.576mmol、実施例1にて調製した)、4-{2-[(tert-ブトキ
シ)カルボニルアミノ]エチル}ボロン酸,ピナコールエステル、(2.26g、6.508mmo
l)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(155mg、0.221mmol)
、2M 炭酸ナトリウム(水9.25mL中にて1.96g)および1,2-ジメトキシエタン(36mL)
を、冷却器、スターラーバーおよび温度計を備えた100mL 3-neck 丸底フラスコ
にてあわせ、そして窒素系にて、85℃で一晩中加熱還流した。その室温反応混合
物を水で停止させ、メチレンクロライド25mLで3回抽出した。この有機抽出物を
あわせ、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、セライトを通じて濾過し、減圧
下にて濃縮し、茶色粘性油状物4.0gを得た。この物質を、2シリカ カートリッジ
を用い、ヒューレットパッカードHPLC 2000を利用した、1：1のヘキサン：酢酸
エチル溶媒系におけるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
(tert-ブトキシ)-N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ
}エトキシ)フェニル]フェニル}エチル)カルボキサミド(610mg、29%)を、白色固
体物として得た。 エレクトロスプレー-MS 477.0(M＊+1)。
【０２０３】 実施例39 (2-{4-[4-(2-アミノエチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)ス ルホニル]アミン塩酸塩の製造
【化７８】 (tert-ブトキシ)-N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミ
ノ}エトキシ)フェニル]フェニル}エチル)カルボキサミド(410mg、0.860mmol、実
施例38にて調製した)、トリフルオロ酢酸(0.86mL)およびメチレンクロライド(5.
75mL)をあわせ、スターラーバーにより15mL 丸底フラスコ中、窒素系にて室温で
1時間攪拌した。そして、この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして過剰量の5
N 水酸化ナトリウム中に溶解し、メチレンクロライド25mLで3回抽出した。次い
で、この有機抽出物をあわせ、水50mLで洗浄し、炭酸カリウムを用いて乾燥させ
、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、粗物質480mgを得た。この粗物質をジエチ
ルエーテル中に溶解し、無水塩化水素ガスを、溶液が酸性になるまでバブルした
。次に、この酸性溶液をスターラーバーにより、さらに1時間攪拌し、そして減
圧濾過し、白色沈殿が得られ、減圧下にて40℃で30分間乾燥させ、標題化合物(3
05mg、94%)を黄色固体物として得た。 エレクトロスプレー-MS 377.0(M＊+1)。
【０２０４】 実施例40 [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ }エチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)アミンの製造
【化７９】 反応式III、工程B：氷浴槽中、窒素雰囲気下の、温度計を備えた10mL 丸底フ
ラスコにおいて、メチレンクロライド(2.7mL)中に溶解された(2-{4-[4-(2-アミ
ノエチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン塩
酸塩(150mg、0.3984mmol、実施例39にて調製した)に、トリエチルアミン(0.07mL
、0.478mmol)を加えた。一度、その混合物を0℃にまで冷却し、2-プロパン塩化
スルホニル(0.05mL、0.4382mmol)を注射器により加え、そしてその混合物を一晩
中攪拌しながら、徐々に室温にまで温めた。この反応を過剰量の水を用いて停止
させ、そしてその有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて
濃縮し、粘性油状物265mgを得た。精製は、4000μmローターにおけるクロマトト
ロン(登録商標)を用いて行ない、1：1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系において溶
出し、標題化合物(200mg、100%)をゆっくり結晶化する発泡体として得た。 エレクトロスプレー-MS 483.0(M＊+1)。
【０２０５】 実施例41 N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニ ル]フェニル}エチル)アセトアミドの製造
【化８０】 反応式III、工程C：標題化合物(108mg、39%、ゆっくり結晶化する発泡体)を、
(2-{4-[4-(2-アミノエチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン塩酸塩(250mg、0.664mmol、実施例39にて調製した)、メチレン
クロライド(4.5mL、無水)、トリエチルアミン(0.09mL、0.664mmol)および塩化ア
セチル(0.05mL、0.664mmol)から、実施例40に記載の手順と類似の様式にて調製
した。 エレクトロスプレー-MS 419.0(M＊+1)。
【０２０６】 実施例42 2-メチル-N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキ シ)フェニル]フェニル}エチル)プロパンアミドの製造
【化８１】 反応式III、工程C：標題化合物(110mg、37%、ゆっくり結晶化する発泡体)を、
(2-{4-[4-(2-アミノエチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン塩酸塩(250mg、0.664mmol、実施例39にて調製した)、メチレン
クロライド(4.5mL、無水)、トリエチルアミン(0.09mL、0.664mmol)および塩化イ
ソブチリル(0.07mL、0.664mmol)から、実施例40に記載の手順と類似の様式にて
調製した。 エレクトロスプレー-MS 447.0(M＊+1)。
【０２０７】 実施例43 [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル} フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンの製造
【化８２】 反応式III、工程B：標題化合物(318mg、100%、ゆっくり結晶化する発泡体)を
、(2-{4-[4-(2-アミノエチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)
スルホニル]アミン塩酸塩(250mg、0.664mmol、実施例39にて調製した)、メチレ
ンクロライド(4.5mL、無水)、トリエチルアミン(0.09mL、0.664mmol)およびメタ
ン塩化スルホニル(0.05mL、0.664mmol)から、実施例40に記載の手順と類似の様
式にて調製した。 エレクトロスプレー-MS 455.0(M＊+1)。
【０２０８】 実施例44 [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-(2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル] アミノ}エチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)アミンの製造
【化８３】 反応式III、工程B：標題化合物(130mg、38%、ゆっくり結晶化する発泡体)を、
(2-{4-[4-(2-アミノエチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)ス
ルホニル]アミン塩酸塩(250mg、0.664mmol、実施例39にて調製した)、メチレン
クロライド(4.5mL、無水)、トリエチルアミン(0.09mL、0.664mmol)およびトリフ
ルオロメタン塩化スルホニル(0.07mL、0.664mmol)から、実施例40に記載の手順
と類似の様式にて調製した。
【０２０９】 実施例45 [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニ
ル]アミノ}エトキシ)フェニル]フェノキシ}プロピル）アミンの製造
【化８４】 [2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（200m
g、0.595mmol）、シクロペンチルボロン酸（60mg、0.714mmol）、([1,1'-ビス(
ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）のCH2Cl2との複合
体（4mg、0.024mmol）、および2M 水酸化ナトリウム（1mL）を、温度調節された
油浴中の、冷却装置およびスラーラーバーを備えた15mL丸底フラスコ中、THF（4
mL）と混合し、窒素系にて65℃で一晩還流した。室温に冷却した後、反応混合物
を水15mLでクエンチし、酢酸エチル15mLで3回抽出した。有機抽出物をまとめ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、ならび
に減圧下で濃縮し、粘性の黒色油状物210mgを得た。この物質を、1：1のへキサ
ン：酢酸エチル溶媒系にて、クロマトトロン装置で4000μMローターを用いてさ
らに精製し、標題化合物（50mg、16％）を白色結晶として得た。 エレクトロスプレー-MS（511.4；単項）M＊-1 元素分析： C(理論値)：56.23 C(実測値)：55.92 H(理論値)： 7.08 H(実測値)： 6.98 N(理論値)： 5.46 N(実測値)： 5.60
【０２１０】 実施例46 N-アセチル-N-{3-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキ
シ)フェニル]フェニル}アセトアミドの製造
【化８５】 スターラーバーを備えた15mL丸底フラスコ中、{2-[4-(3-アミノフェニル)フェ
ノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン（150mg、0.3764mmol、実
施例3を参照）、トリエチルアミン0.125mL、0.8968mmol）、およびメチレンクロ
ライド2.5mL）を混合し、窒素系にて氷浴中で0℃に冷却した。温度を0〜5℃に維
持しながらアセチルクロライド（0.04mL、0.5381mmol）をシリンジで加えた。こ
の反応物を一晩攪拌し、徐々に室温に戻した。反応混合物を水15ｍＬでクエンチ
し、メチレンクロライド15mLで3回抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、ならびに減圧下で濃縮し、茶色泡沫265mgを得た。こ
の物質を、1：1へキサン：酢酸エチル溶媒系にて、クロマトトロン装置で4000μ
Mローターを用いてさらに精製し、標題化合物（74mg、48％）を白色結晶として
得た。 エレクトロスプレー-MS（434.0；単項）M＊+1
【０２１１】 実施例47 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]安
息香酸メチルの製造
【化８６】 窒素系にて、温度計、スターラーバー、冷却装置を備えた三つ頸丸底フラスコ
中、[2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン（50
0mg、1.487mmol）をビス(ピニコラト)ジボロン（415mg、1.636mmol）、酢酸カリ
ウム（440mg、4.461mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パ
ラジウム(II)クロライド複合体（0.045mmol）およびジメチルホルムアミド（10m
L）と混合した。反応混合物を攪拌しながら80℃で3時間還流した。この反応混合
物を室温に冷却し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
（II）クロライド複合体（0.045mmol）、次いで2Ｍ炭酸ナトリウム（3.7mL）を
加え、攪拌しながら80℃で一晩還流した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエー
テル100mLで希釈し、水100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機層を炭酸カ
リウムで乾燥し、濾過し、ならびに減圧下で濃縮し、茶色固形物1.53gを得た。
この物質を、1：1へキサン：酢酸エチル溶媒系にて、クロマトトロン装置で6000
μMローターを用いてさらに精製し、標題化合物(50mg、9％）を黄色結晶として
得た。 エレクトロスプレー-MS(393.0；単項）M＊+1 元素分析： C(理論値)：61.36 C(実測値)：60.32 H(理論値)： 6.44 H(実測値)： 6.27 N(理論値)： 3.56 N(実測値)： 3.56
【０２１２】 実施例48 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]安
息香酸の製造
【化８７】 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]
安息香酸メチル(30mg、0.077mmol)、水酸化リチウム(11mg、0.268mmol)、THF(1.
2mL)、メタノール(0.4mL)および脱イオン水(0.4mL)を15mL丸底フラスコ中で混合
し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1N水酸化ナトリウムに
溶解した。この溶液を、1N塩酸を用いて酸性(pH=2)にし、メチレンクロライドで
3回抽出した。有機抽出物をまとめ、水15mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、ならびに減圧下で濃縮し、黄色固形物85mgを得た。この物質を、1
：1メチレンクロライド：酢酸エチル溶媒系にて、クロマトトロン装置で1000μM
ローターを用いてさらに精製し、標題化合物（65mg、100％）を蝋質の茶色ペー
ストとして得た。 エレクトロスプレー-MS（393.0；単項）M＊+1
【０２１３】 実施例49 [(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの
製造
【化８８】 (2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピルアミン塩酸塩の製造
【化８９】 反応式II、工程C：温度計、還流冷却装置、および添加ろうとを備えた2000mL
三つ頸丸底フラスコ中、(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパンアミド(4.0g、16
.39mmol、実施例1Aを参照)、ボランジメチルスルフィド複合体(16.4mL、163.9mm
ol)、およびテトラヒドロフラン(50mL)を混合した。窒素系にて、反応混合物を
攪拌しながら、70℃で一晩還流した。この反応混合物を冷却し、1：1テトラヒド
ロフラン：メタノール(50mL)をゆっくり加えた。泡立ちが停止した後、5N水酸化
ナトリウム(150mL)を加え、反応混合物を攪拌しながら、55℃で5時間還流した。
次いで反応混合物を室温に冷却し、メチレンクロライド400mLで3回抽出した。有
機抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油
状物3.73gを得た。
【０２１４】 この物質を過剰のジエチルエーテルに溶解し、この溶液を攪拌しながら、無水
の塩化水素ガスをバブルし、白色結晶を析出させた（pH=2）。この溶液をさらな
る時間攪拌し、沈殿を減圧濾過し、ジエチルエーテル100mLで2回洗浄した。この
沈殿を減圧オーブンにて40℃で2時間乾燥し、中間体標題化合物(2S)-2-(4-ブロ
モフェノキシ)プロピルアミンHCl(1.48g)を白色粉末として得た。
【０２１５】最終標題化合物の製造 反応式II、工程D：上で製造した(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピルアミン
を、窒素系の、温度計、スターラーバーを備えた500mL三つ頸丸底フラスコ中で
トリエチルアミン(5.7mL)およびメチレンクロライド(110mL)と混合した。反応混
合物を攪拌しながら、氷浴中で0℃に冷却し、イソプロピルスルホニルクロライ
ド(2.75mL、24.585mmol)をシリンジで加えた。この混合物を一晩攪拌し、徐々に
室温に戻した。反応物を水100mLでクエンチし、メチレンクロライド100mLで2回
抽出した。有機抽出物をまとめ、ブライン200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、ならびに減圧下で濃縮し、粘性の茶色油状物2.08gを得た。Water
s Prep 2000 HPLCにて1Waters Prep-Pak（登録商標）を用い、3：1へキサン：酢
酸エチル溶媒系にてこの物質をさらに精製し、最終化合物(1.63g、30％)を粘性
の黄色油状物として得た。 エレクトロスプレー-MS（336.0, 338.0；二重項）M＊+1 元素分析： C(理論値)：42.87 C(実測値)：42.34 H(理論値)： 5.40 H(実測値)： 5.05 N(理論値)： 4.17 N(実測値)： 4.33
【０２１６】 実施例50 [(2S)-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェノキシ)プロピル][(
メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化９０】 反応式II、工程E：[(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミン(1.61g、4.788mmol、実施例1Aを参照）、3-[(メチルスルホニ
ル)アミノ]フェニルボロン酸,ピナコールエステル(1.80g、6.033mmol、実施例27
)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(360mg、0.3112mmol)、2
M炭酸ナトリウム(8.15mL)およびジメチレングリコール(32mL)を混合して、温度
調節された油浴中の、冷却装置、およびスターラーバーを備えた100mL丸底フラ
スコに入れ、窒素系にて85℃で一晩還流した。室温に冷却した後、反応混合物を
水50mLでクエンチし、酢酸エチル50mLで3回抽出した。有機抽出物をまとめ、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、セライト（登録商標）を通して濾過し、ならびに
減圧下で濃縮して、粘性の黒色油状物2.76gを得た。Waters Prep 2000 HPLCにて
1Waters Prep-Pak（登録商標）を用い、3：1へキサン：酢酸エチル溶媒系におい
てこの物質をさらに精製し、標題化合物(640mg、31％）を粘性の黄色油状物とし
て得た。 エレクトロスプレー-MS(427.0；単項)M＊-1 元素分析： C(理論値)：53.50 C(実測値)：52.91 H(理論値)： 6.14 H(実測値)： 6.08 N(理論値)： 6.57 N(実測値)： 6.47
【０２１７】 実施例51 [(2R)-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェノキシ)プロピル][(
メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化９１】 反応式II、工程E：[(2R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミン(1.01g、3.004mmol、実施例1Bを参照）、3-[(メチルスルホニ
ル)アミノ]フェニルボロン酸、ピナコールエステル(1.125g、3.785mmol、実施例
27)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(226mg、0.1953mmol）
、2M炭酸ナトリウム(5.1mL)およびジメチレングリコール(20mL)を混合し、温度
調節された油浴中の、冷却装置およびスターラーバーを備えた100mL丸底フラス
コ中に入れ、窒素系にて85℃で一晩還流した。室温に冷却した後、反応混合物を
水50mLでクエンチし、酢酸エチル50mLで3回抽出した。有機抽出物をまとめ、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、セライト（登録商標）を通して濾過し、ならびに
減圧下で濃縮し、粘性の黒色油状物1.07gを得た。Waters Prep 2000 HPLCにて1W
aters Prep-Pak（登録商標）を用い、3：1へキサン：酢酸エチル溶媒系において
この物質をさらに精製し、標題化合物（340mg(0.80、27％）を粘性の黄色油状物
として得た。 エレクトロスプレー-MS(427.0；単行)M＊-1 元素分析： C(理論値)：53.50 C(実測値)：53.31 H(理論値)： 6.14 H(実測値)： 6.14 N(理論値)： 6.57 N(実測値)： 6.41
【０２１８】 実施例52 4-[4-((1S)-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニ
ル]ベンゼンカルボニトリルの製造
【化９２】 反応式II、工程E：[(2S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)
スルホニル]アミン（325mg、0.9665mmol、実施例1Aを参照）、4-シアノボロン酸
(179mg、1.218mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(73m
g、0.063mmol)、2M炭酸ナトリウム(1.65mL)およびジメチレングリコール(6.45mL
)を混合し、温度調節された油浴中の、冷却装置、およびスターラーバーを備え
た50mL丸底フラスコに入れ、窒素系にて85℃で一晩還流した。室温に冷却した後
、反応混合物を水25mLでクエンチし、酢酸エチル25mLで3回抽出した。有機抽出
物をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥した後、セライト（登録商標）を通して濾
過し、ならびに減圧下で濃縮し、粘性の黒色油状物590mgを得た。この物質を、1
：1へキサン：酢酸エチル溶媒系にて、クロマトトロン装置で4000μMローターを
用いてさらに精製し、標題化合物(130.5mg、38％）を粘性の黄色油状物として得
た。 エレクトロスプレー-MS(359.0；単項)M＊-1 元素分析： C(理論値)：63.66 C(実測値)：63.11 H(理論値)： 6.19 H(実測値)： 6.02 N(理論値)： 7.81 N(実測値)： 7.78
【０２１９】 式Iの化合物のグルタミン酸受容体媒介応答を増強する能力は、以下により詳
細に説明するように、蛍光カルシウム指示色素(Molecular Probes,Eugene,Orego
n,Fluo-3)を用い、GluR4でトランスフェクトしたHEK293細胞へのグルタメートに
より喚起されるカルシウムの流入(efflux)を測定することにより決定できる。
【０２２０】 一つの試験では、ヒトGluR4Bを安定に発現するHEK293細胞(欧州特許出願公開
第EP-A1-583917号の記載に従って得られる)の集密的細胞単層を含む96ウェルプ
レートを調製する。次にウェル中の組織培養培地を捨て、各ウェルを200μlの緩
衝液(10mMグルコース、138mM塩化ナトリウム、1mM塩化マグネシウム、5mM塩化カ
リウム、5mM塩化カルシウム、10mM N-[2-ヒドロキシエチル]-ピペラジン-N-[2-
エタンスルホン酸]、pH7.1〜7.3)で1度洗浄する。その後、緩衝液中の20μM Flu
o3-AM染料(Molecular Probes Inc.(Eugene,Oregon)より得た)を各ウェルに入れ
、プレートを暗中で60分間インキュベートする。インキュベーション後、各ウェ
ルを100μlの緩衝液で洗浄し、200μlの緩衝液を添加し、プレートを30分インキ
ュベートする。
【０２２１】 また試験で用いる溶液は次のように調製する。30μM、10μM、3μMおよび1μM
の試験化合物希釈液を、試験化合物の10mM DMSO溶液から、緩衝液を用いて調製
する。100μMシクロチアジド溶液を、3mLの緩衝液に100mMシクロチアジドを3μl
添加することにより調製する。コントロールの緩衝液は、498.5μlの緩衝液に1.
5μlのDMSOを添加することにより調製する。
【０２２２】 その後、各試験を以下のように行う。各ウェル中の200μlのコントロール緩衝
液を捨て、45μlのコントロール緩衝溶液で置き換える。FLUOROSKAN II 蛍光計(
Labsystems(Needham Heights,MA,USA, Life Sciences International Plc.の1部
門)より得た)を用いて、ベースライン蛍光測定を行う。その後、緩衝液を除き、
45μlの緩衝液および緩衝液中の試験化合物45μlで、適当なウェルを置き換える
。5分間のインキュベーション後、2回目の蛍光測定を行う。その後、各ウェルに
400μMのグルタメート溶液を15μl添加し(最終グルタメート濃度100μM)、3回目
の測定を行う。試験化合物およびシクロチアジド溶液の活性を、3回目の測定値
から2回目のを引くことにより決定し(試験化合物若しくはシクロチアジド存在ま
たは不在下におけるグルタメート添加による蛍光)、100μMシクロチアジドによ
る蛍光の増幅に対する相対値で表す。
【０２２３】 別の試験では、安定にヒトGluR4を発現するHEK293細胞(欧州特許出願公開第EP
-A1-0583917号に記載のように得られる)を、ＡＭＰＡ受容体増強剤の電気生理学
的特性決定で用いる。細胞外の記録溶液は、140mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES
、１mM MgCl2、2mM CaCl2、10mMグルコースを含み、NaOHでpH=7.4にされ、295mO
sm kg-1である。細胞内の記録溶液は、140mM CsCl、1mM MgCl2、10mM HEPES(N-[
2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N1-[2-エタンスルホン酸])、10mM EGTA(エチレ
ン-ビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸)を含み、CsOHでpH=7.2にされ、29
5mOsm kg-1である。これらの溶液で、記録ピペットは2〜3MΩの抵抗を持つ。全
細胞電圧クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.,391:85〜100(1981年))を用
い、細胞を−60mVで電圧クランプし、1mMのグルタメートに対するコントロール
電流応答を誘導する。その後、試験化合物の存在下での1mMグルタメートに対す
る応答を決定する。この試験で、試験濃度10μMまたはそれ以下で、1mMグルタメ
ートにより誘導される電流値が10％より多い増加を示せば、化合物は活性である
と考えられる。
【０２２４】 試験化合物の有効性を決定するため、ベイジング(bathing)溶液中、およびグ
ルタメートと共に適用された溶液両方において、試験化合物の濃度を、最大効果
が認められるまで、半対数単位で増加させる。この方法で集められたデータを、
ヒル方程式に当てはめ、試験化合物の有効性を示すEC50値を得る。試験化合物活
性の可逆性は、コントロールグルタメート1mM応答を評価することにより決定す
る。一旦、グルタメート刺激に対するコントロールの応答が再確立されると、こ
れらの応答の100μMシクロチアジドによる増強は、ベイジング溶液およびグルタ
ミン酸含有溶液中の両方においてその含有により決定される。この方法では、シ
クロチアジドの有効性に対する試験化合物の有効性を決定できる。
【０２２５】 本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩、
および製薬的許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０２２６】 医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により調製
される。本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を担体と混合するか、
担体により希釈するか、または、担体中に封入するかし、そしてそれは、カプセ
ル、小袋(サシェ(sachet))、紙または他の容器の形態とすることができる。担体
が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒質とな
る固形、半固形、または液状材料であり得る。組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、ト
ローチ剤、サシェ剤、カシェ剤(cachet)、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン
剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば10重量％までの活性化合物を含
む軟膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、無菌の注入可能な溶液剤およ
び無菌の包装粉末剤の剤型とすることができる。
【０２２７】 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、ス
クロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ゴム、アカシア、リン酸カルシ
ウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水 シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム
ならびに鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存
剤、甘味料または香料を添加剤として含んでもよい。本発明の組成物は、患者に
投与された後に即効性の、継続的な、または、遅延された活性成分の放出を行う
よう、当分野において周知の製法を採用することより製剤化することができる。
【０２２８】 組成物は、各用量が約1mg〜約500mg、より好ましくは約5mg〜約300mg(例えば2
5mg)の活性成分を含む単位投与剤型で製剤化するのが好ましい。「単位投与剤型
」という用語は、ヒトおよび他の哺乳類を対象とした単位投与に適当な、各単位
が所望の治療効果を奏するよう計算された予め決められた量の活性材料を、適当
な医薬的担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、物理的に独立した単位を指す。
以下の製剤例は単なる例示であり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するこ
とを意図したものではない。
【０２２９】 製剤例１ ゼラチン硬カプセルを以下の成分を用いて製造する：
【表２】 上記成分を混合し、各460ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０２３０】 製剤例２ 60ｍｇの活性成分を含む各錠剤を以下のように製造する：
【表３】 本明細書中で用いられる用語「活性成分」とは、式Ｉの化合物を表す。活性成
分、澱粉およびセルロースをＮｏ.45メッシュＵ.Ｓ.ふるいにかけ、完全に混合
する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、Ｎｏ.14メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいにかける。このように製造された顆粒を50℃で乾燥し、Ｎｏ.18メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいにかける。予めＮｏ.60メッシュＵ.Ｓ.ふるいにかけたカル
ボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその後
、顆粒に添加して混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各150ｍｇの重量の錠剤を
得る。
【０２３１】 本明細書中で使用する「患者」という用語は、マウス、モルモット、ラット、
イヌまたはヒト等の哺乳類を指す。好ましい患者がヒトであることが理解される
。
【０２３２】 本明細書中で用いられる用語「処置する（"treating" or "to treat"）」とは
、症状を緩和し、一時的または永続的な原因を排除し、あるいは指定される障害
の症状の発症を予防し、あるいは遅延させることを意味する。したがって、本発
明の方法には、治療的および予防的処方の両方が含まれる。
【０２３３】 本明細書中で使用する「有効量」という用語は、指定される障害の患者の処置
において、患者への１回の投与または複数回の投与時に有効である式Ｉの化合物
の量を表す。
【０２３４】 有効量は、当業者である担当の診断医によって、既知の技術の利用および類似
する状況下において得られた結果の観察により容易に決定され得る。有効量また
は用量の決定においては、担当の診断医は以下のような多数の要因を考慮するが
これらに限定されない：哺乳類の種類；その大きさ；年齢、および全般的健康；
具体的疾患または障害；個々の患者の応答；投与される具体的な化合物；投与様
式；投与される製剤のバイオアベイラビリティーの特徴；選択される投与計画；
薬物の同時使用；および他の関連する状況。
【０２３５】 式Ｉの化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、頬側または鼻
腔内経路を含む種々の経路により投与できる。別法として、式Ｉの化合物を継続
的な点滴により投与することもできる。典型的な1日当りの用量は、約0.01mg／k
g〜約100mg／kgの式Iの化合物を含むであろう。好ましくは、1日当りの用量は約
0.05mg／kg〜約50mg／kgであり、より好ましくは約0.1mg／kg〜約25mg／kgであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/36 31/36 31/381 31/381 Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/08 Ｃ０７Ｃ 311/08 Ｃ０７Ｄ 317/54 Ｃ０７Ｄ 317/54 333/16 333/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウィントン・デニス・ジョーンズ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、イースト・126ストリート1227番 (72)発明者 ハミデ・ザーリンマエ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、セイブル・ラン924番 (72)発明者 デニス・マイケル・ジマーマン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンスビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番 Ｆターム(参考） 4C022 BA07 4C023 BA07 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BB02 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA66 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZC39 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA11 MA01 MA04 MA33 MA37 MA42 MA43 MA51 MA55 MA57 MA61 MA63 MA71 MA86 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZC39 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 ［式中、 R1は、置換されていることある芳香族基、または置換されていることあるヘテ
    ロ芳香族基であり； R2は、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、ク
    ロロ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロゲン、(1-4C)アルキル若しくは(1
    -4C)アルコキシによって置換されていることあるフェニル、または式：R3R4Nで
    表される基であり （ここに、R3およびR4は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルであるか、またはそ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基
    、ピペリジニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基
    またはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）； R5は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールであり；お
    よび R6は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールである］ で表される化合物（ただし、化合物[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-(2-チ
    エニル)フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンを除く）、またはその製薬的に許
    容される塩。
  2. 【請求項２】 R2が(1-6C)アルキル、または式：R3R4N（ここに、R3およびR 4 は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルである）で表される基である、請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R2が(1-6C)アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R2がイソプロピルである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R5が水素であり、R6が(1-6C)アルキルである、請求項１〜４
    のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R6がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 R1が置換されていることある芳香族基である、請求項６に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 R1がナフチル基であるか、あるいは以下の群から独立して選
    択される１つまたは２つの置換基によって置換されていることあるフェニル基、
    フリル基、チエニル基またはピリジル基である、請求項６に記載の化合物： ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシイミノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)ア
    ルケニル；(2-10C)アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；ヒドロキシ(3-8C)シク
    ロアルキル；オキソ(3-8C)シクロアルキル；ハロ(1-10C)アルキル；式：(CH2)yX 1 R9で表される基 （ここに、 yは0、または1〜4の整数であり、 X1はO、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOOまたはOCONR13であ
    り、 R9は水素、(1-10C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、ピロリ
    ジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(3-8C)シクロアルキルであり、
    そしてR10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して水素または(1-10C)アルキ
    ルであるか、あるいはR9およびR10、R11、R12またはR13は、それらが結合してい
    る窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基
    またはモルホリノ基を形成する）； N-(1-4C)アルキルピペラジニル；N-フェニル(1-4C)アルキルピペラジニル；チエ
    ニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；
    チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒ
    ドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；
    (1-4C)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニル
    ジメチルジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テ
    トラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；
    ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；および式：R14-(La)n-X2-(Lb)mで表され
    る基 （ここに、 X2は結合、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCO
    NH、OCH2CONHまたはCH=CHであり、 LaおよびLbは、それぞれ(1-4C)アルキレンであり、 nおよびmの一方は0または1であり、他方は0であり、 そしてR14はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(1-10C)アルキル、
    (2-10C)アルケニル、(2-10C)アルキニル、(3-8C)-シクロアルキル、4-(1,1-ジオ
    キソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)、ハロ(1-10C)アルキル、シアノ(2-10C)アル
    ケニル、フェニルおよび式：(CH2)zX3R15の１つまたは２つによって置換されて
    いることあるフェニル基またはヘテロ芳香族基である； （上記、式：(CH2)zX3R15において、 zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、
    NHSO2NR17 NHCONH、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)COまたはNR19COOであり、 R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アル
    キル、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニル
    アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、(N-(
    1-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ-(1-4C)アルキル
    、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル
    、あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキル
    アミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることあ
    る芳香族基またはへテロ芳香族基であり、 そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-10C)ア
    ルキルであるか、あるいはRl5およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
    ニル基またはモルホリノ基を形成する)）。
  9. 【請求項９】 R1が置換されていることあるフェニルである、請求項７に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 フェニルが以下の置換基によって置換されている、請求項
    ９に記載の化合物： ハロゲン；ニトロ；シアノ；(1-10C)アルキル；(2-10C)アルケニル；(2-10C)
    アルキニル；(3-8C)シクロアルキル；ハロ(1-10C)アルキル；式：(CH2)yX1R9で
    表される基 （ここに、 yは0、または1〜4の整数であり、 X1はO、S、NR10、CO、COO、OCO、CONR11、NR12CO、NR12COCOOまたはOCONR13であ
    り、 R9は水素、(1-10C)アルキル、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、ピロリ
    ジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノまたは(3-8C)シクロアルキルであり、
    そしてR10、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して水素または(1-1OC)アルキ
    ルであるか、あるいはR9およびR10、R11、R12またはR13は、それらが結合してい
    る窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基
    またはモルホリノ基を形成する）； N-(1-4C)アルキルピペラジニル；N-フェニル(1-4C)アルキルピペラジニル；チエ
    ニル；フリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；
    チアゾリル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニル；ジヒドロチエニル；ジヒ
    ドロフリル；ジヒドロチオピラニル；ジヒドロピラニル；ジヒドロチアゾリル；
    (1-4C)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリル；(1-4C)アルコキシカルボニル
    ジメチルジヒドロチアゾリル；テトラヒドロチエニル；テトラヒドロフリル；テ
    トラヒドロチオピラニル；テトラヒドロピラニル；インドリル；ベンゾフリル；
    ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル；および式：R14-(La)n-X2-(Lb)mで表され
    る基 （ここに、 X2は結合、O、NH、S、SO、SO2、CO、CH(OH)、CONH、NHCO、NHCONH、NHCOO、COCO
    NH、OCH2CONHまたはCH=CHであり、 LaおよびLbは、それぞれ(1-4C)アルキレンであり、 nおよびmの一方は0または1であり、他方は0であり、 そしてR14はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(1-10C)アルキル、
    (2-10C)アルケニル、(2-10C)アルキニル、(3-8C)-シクロアルキル、4-(1,1ジオ
    キソテトラヒドロ-1,2-チアジニル)、ハロ(1-10C)アルキル、シアノ(2-10C)アル
    ケニル、フェニルおよび式：(CH2)zX3R15の１つまたは２つによって置換されて
    いることあるフェニル基またはヘテロ芳香族基である； （上記、式：(CH2)zX3R15において、 zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHSO2、SO2NH、
    NHS02NR17、NHCONH、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)COまたはNR19COOであり、 R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アル
    キル、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニル
    アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、(N-(
    1-4C)アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ-(1-4C)アルキル
    、(3-10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル
    、あるいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキル
    アミノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることあ
    る芳香族基またはヘテロ芳香族基であり、 そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-10C)ア
    ルキルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
    ニル基またはモルホリノ基を形成する)）。
  11. 【請求項１１】 フェニルが、式：R14-(La)n-X2-(Lb)mで表される基（ここ
    に、nおよびmは共に0であり、そしてX2は結合である）によって置換されている
    、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R14が、以下の置換基の１つまたは２つによって置換され
    ていることあるフェニルである、請求項１１に記載の化合物： ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシイミノ、(1-10C)アルキル、(2-10C)ア
    ルケニル、(2-10C)アルキニル、(3-8C)-シクロアルキル、4(1,1-ジオキソテトラ
    ヒドロ-1,2-チアジニル)、ハロ(1-10C)アルキル、シアノ(2-10C)アルケニル、フ
    ェニル、および式：(CH2)zX3R15で表される基 （ここに、 zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHS02、S02NH、NHS0 2 NR17、NHCONH、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)CO、またはNR19COOであり、 R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アルキル
    、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニルアミ
    ノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、(N-(1-4C
    )アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ-(1-4C)アルキル、(3-
    10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル、あ
    るいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミ
    ノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳
    香族基またはヘテロ芳香族基であり、 そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-1OC)アルキ
    ルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル
    基またはモルホリノ基を形成する）。
  13. 【請求項１３】 R14が、以下の置換基の１つまたは２つによって置換され
    ているフェニルである、請求項１２に記載の化合物： ハロゲン、ニトロ、シアノ、(1-10C)アルキル、(2-10C)アルケニル、ハロ(1-1
    0C)アルキル、シアノ(2-10C)アルケニル、フェニル、および式：(CH2)zX3R15で
    表される基 （ここに、 zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、CO、CH(OH)、COO、OCO、CONR17、NR18CO、NHS02、SO2NH、NHS0 2 NR17、NHCONH、OCONR19、N(CO(1-4C)アルキル)CO、またはNR19COOであり、 R15は水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アルキル
    、(1-4C)アルコキシカルボニル(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルスルホニルアミ
    ノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホニル(1-4C)アルキル、(N-(1-4C
    )アルコキシカルボニル)(1-4C)アルキルスルホニルアミノ-(1-4C)アルキル、(3-
    10C)アルケニル、(3-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、カンホリル、あ
    るいはハロゲン、(1-4C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミ
    ノおよび(1-4C)アルコキシの１つまたは２つによって置換されていることある芳
    香族基またはヘテロ芳香族基であり、 そしてRl6、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-1OC)アルキ
    ルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル
    基またはモルホリノ基を形成する)。
  14. 【請求項１４】 R14が、以下の置換基の１つまたは２つによって置換され
    ているフェニルである、請求項１３に記載の化合物： ハロゲン、ニトロ、シアノ、(1-10C)アルキル、ハロ(1-10C)アルキル、シアノ
    (2-1OC)アルケニル、フェニル、および式：(CH2)zX3R15で表される基 （ここに、 zは0、または1〜4の整数であり、 X3はO、S、NR16、COO、CONR17、NR18CO、NHS02、SO2NH、OCONR19、N(CO(1-4C)ア
    ルキル)CO、またはNR19COOであり、 R15は、水素、(1-10C)アルキル、フェニル(1-4C)アルキル、ハロ(1-10C)アルキ
    ル、(3-10C)アルケニル、(3-8C)-シクロアルキル、(1-4C)アルキルアミノスルホ
    ニル(1-4C)アルキルであり、 そしてR16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立して水素または(1-10C)アルキ
    ルであるか、あるいはR15およびR16、R17、R18またはR19は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリ
    ノ基を形成する）。
  15. 【請求項１５】 以下の化合物から成る群から選択される化合物、またはそ
    の製薬的に許容される塩： [2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-(3-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロ
    ピル}アミン； {2-[4-(3-アミノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミン； [(メチルエチル)スルホニル][2-(4-フェニルフェノキシ)プロピル]アミン； {2-[4-(2-クロロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミン； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-メチルフェニル)フェノキシ]プロピル}ア
    ミン； {2-[4-(4-クロロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミン； {2-[4-(3-クロロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミン； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(2-メチルフェニル)フェノキシ]プロピル}ア
    ミン； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロ
    ピル}アミン； 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベ
    ンズアルデヒド； [2-(4-(2H-ベンゾ[3,4-d]1,3-ジオキソラン-5-イル)フェノキシ)プロピル][(メ
    チルエチル)スルホニル]アミン； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-メチルフェニル)フェノキシ]プロピル}ア
    ミン； 3-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベ
    ンズアルデヒド； [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フェノキ
    シ}プロピル)アミン； 2-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]ベ
    ンズアルデヒド； [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェノキ
    シ}プロピル)アミン； {2-[4-(4-メトキシフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]
    アミン； {2-[4-(2-フルオロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]
    アミン； {2-[4-(4-フルオロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]
    アミン； {2-[4-(3-メトキシフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]
    アミン； {2-[4-(3-フルオロフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]
    アミン； [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]フェノキ
    シ}プロピル)アミン； {2-[4-(4-シアノフェニル)フェノキシ]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]ア
    ミン； 2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]
    フェニル}エタンニトリル； [(メチルエチル)スルホニル][2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フ
    ェノキシ)プロピル]アミン； 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]安
    息香酸エチル； N-{4-[4-(l-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]
    フェニル}アセトアミド； 2-メチル-N-4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)
    フェニル]フェニル}プロパンアミド； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}フ
    ェニル)フェノキシ]プロピル}アミン； (2-{4-[4-(アミノメチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スル
    ホニル]アミン塩酸塩； [(メチルエチル)スルホニル]({4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]
    アミノ}エトキシ)フェニル]フェニル}メチル)アミン； [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]ア
    ミノ}メチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)アミン； 2-メチル-N-({4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ
    )フェニル]フェニル}メチル)プロパンアミド； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フ
    ェニル)フェノキシ]プロピル}アミン； N-({4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル
    ]フェニル}メチル)アセトアミド； (tert-ブトキシ)-N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ
    }エトキシ)フェニル]フェニル}エチル)カルボキサミド； (2-4-[4-(2-アミノエチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)[(メチルエチル)スル
    ホニル]アミン塩酸塩； [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}
    エチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)アミン； N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニ
    ル]フェニル}エチル)アセトアミド； 2-メチル-N-(2-{4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキ
    シ)フェニル]フェニル}エチル)プロパンアミド； [(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}
    フェニル)フェノキシ]プロピル}アミン； [(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[4-(2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]
    アミノ}エチル)フェニル]フェノキシ}プロピル)アミン； 4-[4-((1R)-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニ
    ル]ベンゼンカルボニトリル； [(メチルエチル)スルホニル](2-4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル
    ]アミノ}エトキシ)フェニル]フェノキシ}プロピル)アミン； N-アセチル-N-{3-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキ
    シ)フェニル]フェニル}アセトアミド； 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]安
    息香酸メチル； 4-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]安
    息香酸； [(2S)-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェノキシ)プロピル][(
    メチルエチル)スルホニル]アミン； [(2R)-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}フェノキシ)プロピル][(
    メチルエチル)スルホニル]アミン；および 4-[4-((1S)-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニ
    ル]ベンゼンカルボニトリル。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、および製薬的
    に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 以下の式： 【化２】 [式中、 R1は、置換されていることある芳香族基、または置換されていることあるヘテ
    ロ芳香族基であり； R2は、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、ク
    ロロ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロゲン、(1-4C)アルキル若しくは(1
    -4C)アルコキシによって置換されていることあるフェニル、または式：R3R4Nで
    表される基であり （ここに、 R3およびR4は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルであるか、またはそれらが結合
    している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
    ニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基またはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する）； R5は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールであり；お
    よび R6は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールである］ で表される、有効量の化合物（ただし、化合物[(メチルエチル)スルホニル]{2-[
    4-(3-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンを除く）、またはその
    製薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、該患者におけるグルタミン
    酸受容体の機能を増強させるための方法。
  18. 【請求項１８】 以下の式： 【化３】 [式中、 R1は、置換されていることある芳香族基、または置換されていることあるヘテ
    ロ芳香族基であり； R2は、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、ク
    ロロ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロゲン、(1-4C)アルキル若しくは(1
    -4C)アルコキシによって置換されていることあるフェニル、または式：R3R4Nで
    表される基であり （ここに、 R3およびR4は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルであるか、またはそれらが結合
    している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
    ニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基またはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する）； R5は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールであり；お
    よび R6は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールである] で表される、有効量の化合物（ただし、化合物[(メチルエチル)スルホニル]{2-[
    4-(3-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンを除く）、またはその
    製薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、該患者における鬱病の処置
    方法。
  19. 【請求項１９】 以下の式： 【化４】 [式中、 R1は、置換されていることある芳香族基、または置換されていることあるヘテ
    ロ芳香族基であり； R2は、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、ク
    ロロ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロゲン、(1-4C)アルキル若しくは(1
    -4C)アルコキシによって置換されていることあるフェニル、または式：R3R4Nで
    表される基であり （ここに、 R3およびR4は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルであるか、またはそれらが結合
    している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
    ニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基またはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する）； R5は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールであり；お
    よび R6は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールである] で表される、有効量の化合物（ただし、化合物[(メチルエチル)スルホニル]{2-[
    4-(3-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンを除く）、またはその
    製薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、該患者における記憶または
    学習能力を改善するための方法。
  20. 【請求項２０】 以下の式： 【化５】 [式中、 R1は、置換されていることある芳香族基、または置換されていることあるヘテ
    ロ芳香族基であり； R2は、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、ク
    ロロ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロゲン、(1-4C)アルキル若しくは(1
    -4C)アルコキシによって置換されていることあるフェニル、または式：R3R4Nで
    表される基であり （ここに、 R3およびR4は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルであるか、またはそれらが結合
    している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
    ニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基またはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する）； R5は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールであり；お
    よび R6は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールである] で表される、有効量の化合物（ただし、化合物[(メチルエチル)スルホニル]{2-[
    4-(3-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンを除く）、またはその
    製薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、該患者におけるアルツハイ
    マー病の処置方法。
  21. 【請求項２１】 以下の式： 【化６】 [式中、 R1は、置換されていることある芳香族基、または置換されていることあるヘテ
    ロ芳香族基であり； R2は、(1-6C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、ク
    ロロ(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロゲン、(1-4C)アルキル若しくは(1
    -4C)アルコキシによって置換されていることあるフェニル、または式：R3R4Nで
    表される基であり （ここに、 R3およびR4は、それぞれ独立して(1-4C)アルキルであるか、またはそれらが結合
    している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
    ニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基またはオク
    タヒドロアゾシニル基を形成する）； R5は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールであり；お
    よび R6は、水素、(1-6C)アルキル；(2-6C)アルケニル；またはアリールである] で表される、有効量の化合物（ただし、化合物[(メチルエチル)スルホニル]{2-[
    4-(3-(2-チエニル)フェニル)フェノキシ]プロピル}アミンを除く）、またはその
    製薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、該患者における精神病、ま
    たは精神病と関連のある認知障害の処置方法。
  22. 【請求項２２】 アルツハイマー病を処置する用の医薬品の製造のための、
    請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩の使用。
  23. 【請求項２３】 アルツハイマー病を処置するための、請求項１に記載の化
    合物またはその製薬的に許容される塩の使用。
  24. 【請求項２４】 鬱病を処置するための、請求項１に記載の化合物またはそ
    の製薬的に許容される塩の使用。
  25. 【請求項２５】 精神病または精神病と関連のある認知障害を処置するため
    の、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩の使用。
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WO (1) WO2001068592A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US20050068073A1 (en) * 2003-09-26 2005-03-31 Xudong Shi Regulated adaptive-bandwidth PLL/DLL using self-biasing current from a VCO/VCDL
US20130058915A1 (en) 2010-03-02 2013-03-07 Children's Medica Center Corporation Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US9382194B2 (en) 2011-10-31 2016-07-05 Imax Diagnostic Imaging Holding Limited Iodination process for the preparation of 3, 5-disubstituted-2, 4, 6-triiodo aromatic amines compounds
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
BR112015031249A2 (pt) 2013-06-13 2017-07-25 Veroscience Llc método de tratamento, método para tratar um distúrbio metabólico ou um elemento chave do mesmo, método para normalizar um ritmo diário de liberação de dopamina no sumn, método para estimular a liberação de dopamina de neurônios dopaminérgicos no sumn de um indivíduo e composição farmacêutica
CN103922923B (zh) * 2014-03-24 2016-03-02 广东广益科技实业有限公司 一种2-（4-甲氧基苯氧基）丙酸钠的工业化生产方法
US10934244B2 (en) 2015-06-15 2021-03-02 Nmd Pharma A/S Compounds for use in treating neuromuscular disorders
CN105524099B (zh) * 2016-01-12 2017-04-26 沧州普瑞东方科技有限公司 一种制备联硼酸酯的工艺
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE120047C (ja) *
US2566271A (en) * 1947-05-23 1951-08-28 Eastman Kodak Co Photographic developer containing substituted sulfonamide groups
US3535328A (en) * 1967-09-01 1970-10-20 Exxon Research Engineering Co Certain substituted aminothioethoxy pyridines
FR2364888A1 (fr) * 1976-09-17 1978-04-14 Oreal Nouvelles paraphenylenediamines substituees sur le noyau en position 2 et leur application dans la teinture des fibres keratiniques
GB2065121A (en) * 1979-12-13 1981-06-24 Pfizer Ltd Isoquinoline Derivatives
US4929530A (en) 1988-03-16 1990-05-29 Fuji Photo Film Co., Ltd. Light image forming material and image-recording method using such
JPH0317053A (ja) * 1989-06-14 1991-01-25 Fuji Photo Film Co Ltd アルキルアミドの製造方法
DK0471236T3 (da) 1990-07-30 1995-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridinderivater og deres anvendelse
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
WO1999015129A2 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Bristol-Myers Squibb Company SELECTIVE cPLA2 INHIBITORS
JP2001517707A (ja) * 1997-09-26 2001-10-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 嚢胞性繊維症の処置方法
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO2000006537A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
MXPA02001709A (es) * 1999-08-31 2002-10-23 Neurogen Corp Pirrolocarboxamidas fusionadas: ligandos receptores de acido gaba-aminobutirico cerebral.
NZ512526A (en) * 1999-09-03 2004-01-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-sulfonamido-6-sulfamidoalkoxypyrimidine derivatives, pharmaceuticals thereof, and their use for the treatment of disorders associated with a role of endothelin.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1265857A1 (en) 2002-12-18
AU2001241512A1 (en) 2001-09-24
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WO2001068592A1 (en) 2001-09-20
US6911476B2 (en) 2005-06-28

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