JPH05501864A

JPH05501864A - 化合物

Info

Publication number: JPH05501864A
Application number: JP2510523A
Authority: JP
Inventors: キャンピオン　コリン; ディヴィッドソン　アレン　ホーンズビー; ディッケンス　ジョナサン　フィリップ; クリミン　マイケル　ジョン
Original assignee: ブリティッシュ　バイオ―テクノロジー　リミテッド
Priority date: 1989-08-24
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 1993-04-08
Anticipated expiration: 2014-03-17
Also published as: AU639706B2; NO920702L; US5910609A; NZ235050A; CA2064786A1; JP2871849B2; DK0489032T3; GB8919251D0; NO920702D0; KR927003624A; FI920771A0; AU6045490A; WO1991002716A3; DE69012575T2; DE69012575D1; TW202456B; EP0489032B1; US5453438A; EP0489032A1; WO1991002716A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化　合　物本発明は、ヒドロキサム酸の誘導体である薬学的及び獣医学的に活性な化合物に関する。

本発明の化合物は、コラーゲン分解を開始するコラゲナーゼ、ストロメリシン（プロトグリカナーゼ）、ゼラチナーセ及びコラゲナーゼ（ＩＶ）のような組織の破壊に関与するメタロプロテアーゼの阻害剤として作用する。慢性関節リウマチに於ける関節軟骨及び骨の分解の鍵酵素の１つとしてコラゲナーゼを結び付ける証拠がある（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕ＋ｍｔｉｓａ　２０．１２３１−１２３９．　１９７７）　ｏ組織の破壊に関与するコラゲナーゼ及び他のメタロプロテアーゼの強力な阻害剤はコラーゲン溶解活性が重要である慢性関節リウマチ及び関連疾患の治療に有用である。従って、この型のメタロプロテアーゼの阻害剤は組織の破壊を含む症状の治療及び予防に用いられ、従って、関節症、皮膚科学的症状、骨吸収、炎症性疾患及び腫瘍浸潤の治療並びに創傷治療の促進に有用である。特に、本発明の化合物は骨粗しよう症のようなオステオベニア、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍化及び腫瘍浸潤の治療に有用であり得る。

メタロプロテアーゼを阻害する数多くの、トペプチド状化合物が記載されている。恐らくこれらの中で最も著名なものはアンギオテンシン変換酵素に関連するものであり、かかる化合物はデカペプチドアンギオテンシン■の強力な昇圧物質（Ｐｒｅｓｓｏｒ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）アンギオテンシン■への変換を阻止する作用がある。この型の化合物はＥＰ−Ａ−００１２４０１に記載されている。

ある種のヒドロキサム酸はＵＳ−Ａ−４５９９３６１及びＥＰ−Ａ−０２３６８７２に於けるようにコラゲナーゼ阻害剤として示唆されている。他のヒドロキサム酸はＡＣＥ阻害剤として製造された（例えばＵＳ−１−４１０５７８９）が、さらに他のヒドロキサム酸はＵＳ−Ａ−４４９６５４０のようにエンケファリナーセ阻害剤として記載されている。

ＥＰ’−Ａ−００１２４０１は下記式の抗高血圧性化合物及びその薬学的に許容できる塩を記載している。

Ｒ及びＲ８は同じか又は異なり、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アシルアミノアルコキシ、アシルオキシアルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アリールオキシ又は置換アルアルコキシ（ここで置換基はメチル、ハロ又はメトキシである）、アミノ、アルキルアミ人ジアルキルアミノ、アルアルキルアミノ又はヒドロキシアミノであり、Ｒ１は水素、分枝鎖、環式及び不飽和アルキル基を含む、１〜２０個の炭素原子のアルキル、置換アルキル（ここで置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシである）、アリールオキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチす、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ（Ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はアルキル、アルコキシ又はハロである）、アルアルキル又はヘテロアルアルキル、アルアルケニル又はヘテロアルアルケニル、置換アルアルキル、置換ヘテロアルアルキル、置換アルアルケニル又は置換ヘテロアルアルケニル（ここで置換基はハロ又はジハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アクリルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ又はスルホンアミドである）、アルキル部分上でアミン又はアシルアミノで置換されたアルアルキル又はヘテロアルアルキルであり、Ｒ２及びＲ７は水素又はアルキルであり、Ｒ３は水素、アルキル、フェニルアルキル、アミノメチルフェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アセチルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、ハロアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、メルカプトアルキル及びアルキルチオアルキルであり、Ｒ４は水素又はアルキルであり、Ｒ５は水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヒドロキ：、・フェニルアルキ／１．、ヒトし１キ、ジアルキル、アミノアルキル、グアニジジアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、メルカプトアルキル又はアルキルチオアルキルであり、Ｒ４とＩご５とは一緒に連結して２〜，１個の炭素原子のアノトキ１ノン僑、２　’□　Ｊ個の炭素原子と１個の硫黄原子９！＝のアル午し〕橋、二重結合を含む３〜４個の炭素原子のアルキレン僑、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルで置換されたＦ記のような″′ｒルキｌ、／ン橋を形成することができる。

［、’Ｓ−、八−４へ９９３６１はＦ記式の化合物を記載し、ている。

０Ｒ２０１１ＩＩ　ｌ　ＩＩＨＯＨＮＣ−Ａ−ＣＮＨ−ＣＨ−ＣＮ）ＩＲ’Ｒ，ｌはＣ１−０６アルギルであり、Ｒ２はＣＩ−Ｃｏアルキル、ベンジル、ベンジルオキシベンンル、　（ＣＩ−Ｃａアルコキシ）ベンジル又はベンジルオキシ（ＣＩ−Ｃｓアルキル）であり、ａは随意のＲ又はＳ立体化学構造を有するギラル中心であり、Ａは又は−（ＣＲ’　＝ＣＲ’　）−基゛びあり、てこで１）及びＣは随意のＲ又はＳ立体化学構造を有するキラル中心Ｃあり、Ｒ′ｆま水素、＋ｌ：、　−（１， ’７ＪＩｙキル、フェニル又はフェニル（（Ｔ＋　Ｃｏアルキル）で１ちり、Ｒ４は水素、ＣＩ　Ｃ６アルキル、′クユ、て、ルＣＣｖ−Ｃ１ｌアルｉニール）、ジ″１０７″７１．〆キル又は゛イク「ジアルキル（Ｃ。

−０６アルキル）である。

ＥＰ−、Ａ−０２３６８７２は一般的に下記式の化・合物ゲ゛びかがる化か物（酸又は塩基である）の薬学的に受容できる塩を記載している。、Ａは式ＨＮ　（ＯＨ）　−ＣＯ−又はＨＣＯ−Ｎ　（ＯＨ）−の基を示し、Ｒ１はＣ２Ｃ５アルキル基を示し、Ｒ２は、官能基が保護されることができ、アミノ基がアシル化されることができかつカルボキシル基が、アミド化されることができる天然アミノ酸の特性基を示し、但しＲ２は水素又はメチル基であることができないことを条件とし、Ｒ３は水素あるいはアミ人ヒドロキシ、メルカプト、ＣＩ　Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アシルアミ六Ｃ＋　Ｃｓアルキルチオ、アリール＜ｃｌ　Ｃａアルキル）、アミン（ＣＩ−Ｃａアルキル）、ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、メルカプト（Ｃ，−Ｃ，アルキル）又はカルボキシ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）基（ここでアミノ、ヒドロキシ、メルカプト又はカルボキシル基は保護されることができかつアミノ基はアシル化されることができあるいはカルボキシル基はアミド化されることができ、Ｒ４は水素又はメチル基を示し、Ｒ５は水素あるいはＣＩ　Ｃｓアシル、ＣＩ　Ｃａアルコキシ−ＣＩ　Ｃｍアルキル、ジ（ＣＩ−Ｃ６アルコキシ）メチレン、カルボキシ、（Ｃ１ｃｍアルキル）カルビニル、（ＣＩ　’−ｃａアルコキシ）カルビニル、アリールメトキシカルビニル、（ＣＩ　Ｃｏアルキル）アミノカルビニル又はアリールアミノカルビニル基を示し、かつＲ６はヒドロキシ又はメチレン基を示し、あるいはＲ２とＲ６とは一緒に−（ＣＨり、−基（ここでｎは４〜ｉｉの数を示す）を示し、Ｒ４とＲ５とは一緒にトリメチレン基を示す。

ＵＳ−Ａ−４１０５７８９は一般に下記一般式を有する化合物及びその塩を記載している。

Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキレン、ヒドロキシフェニル低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、グアニジン低級アルキレン、メルカプト低級アルキレン、低級アルキルメルカプト低級アルキレン、イミダゾリル低級アルキレン、インドリル低級アルキレン又はカルバモイル低級アルキレンであり、Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ１は低級アルキル又はフェニル低級アルキレンであり、Ｒ４はヒドロキシ、低級アルコキシ又はヒドロキシアミノであり、かつｎは１又は２である。

ＵＳ−Ａ−４４９６５４０は下記一般式の化合物及びその薬学的に許容できる塩を記載している。

Ａ−Ｂ−ＮＨＯＨ上記一般式中、Ａは芳香族基含有アミノ酸残基の１つ、Ｌ−トリプトフィル、Ｄ −トリプトフィル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チロシル、Ｌ−フェニルアラニル又はＤ −フェニルアラニルであり、Ｂはアミノ酸の１つ、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ −アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン又はＤ−イソロイシンである。

既知のコラゲナーゼ阻害剤及び（又は）ストロメリシン阻害剤（遊離塩基又は塩のいずれかとして）の溶解性の改良は望ましいであろうし、又、活性の増加もめられている。しかし、既知の化合物のどんな変化が活性を増加し又は保持さえするのに望ましいかということは単純な問題ではなく、既知のヒドロキサム酸誘導体のある種の変更は活性の損失をもたらすことがわかっている。

本発明の第１の面によれば、一般式Ｉの化合物、又はその塩、及び（又は）Ｎ− オキシド及び（又は）（該化合物がチオ化合物である場合）そのスルホキシド又はスルホンが提供される。

上記一般式中、Ｒ１は水素原子又はＣ，−Ｃ，アルキル、ＣＩ　Ｃｓアルケニル、フェニル、フェニル（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオメチル、フェニルチオメチル、置換フェニルチオメチル、フェニル（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルチオメチル又はヘテロシクリルチオメチル基を示し、あるいはＲ＋は−８−Ｒ’　（ここでＲ１は基を示す）を示し、Ｒ２は水素原子あるいはＣＩ　Ｃｍアルキル、ＣＩ　Ｃｍアルケニル、フェニル（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、シクロアルキル（ＣＩ　−Ｃｓ　）アルキル又はシクロアルケニル（ｃ、−Ｃｓ　）アルキルを示し、Ｒ３はアミノ酸側鎖あるいはＣＩ　Ｃ−アルキル、ベンジル、（ｃ、−Ｃｓ　）アルコキシベンジル、ベンジルオキシ（ＣＩ　Ｃ６）アルキル又はベンジルオキシベンジル基を示し、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ５は基（ＣＨＩ）、、Ａを示し、ＱはＣＨ２又はＣＯを示し、ｍは１〜３の整数であり、ｎは１〜６の整数であり、Ａはヒドロキシ、　（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃｔ　Ｃｔ）アシルオキシ、（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルチオ、フェニルチオ、（Ｃ２−Ｃ７’）アシルアミノ又はＮ−ピロリドン基を示す。

本明細書中、以後、特に断らない限り“化合物”という用語は“塩”を含む。

本明細書中で用いられるとき、“ＣＩ　Ｃｓアルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含み、かつ同種の用語（“ＣＩ　Ｃｓアルコキシ”のような）は同様に解釈されるべきである。

“ＣＩ　Ｃ−アルケニル”という用語は、１〜６個の炭素原子を有しかつ１個の二重結合（適用可能な場合にはＥ又はＺ立体化学の）をも有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分を意味する。この用語は、例えばα、β−不飽和メチレン、ビニル、■−プロペニル、１−及び２−ブテニル及び２−メチル−２−プロペニルを含む。

“シクロアルキル”という用語は３〜８個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。

“シクロアルケニル”という用語は３〜８個の炭素原子を有する不飽和脂環式部分を意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロへキセニルを含む。

“ヘテロシクリルチオメチル”という用語は、複素環式チオール、例えばピリジン−２−チオール、ピリジン−４−チオール、チオフェン−２−チオール又はピリミジン−２−千オールで置換されたメチル基を意味する。

“置換”という用語は、フェニル又は他の芳香族環に適用されるとき、４個までの置換基で置換されることを意味し、該置換基のおのおのは、独立に、Ｃｌ−０６アルキル、ＣＩ　Ｃｏアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ＣＩ　Ｃｍアルキルチオール、アミン、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＣＯＯＨｌ　ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＮＨＲＡにこでＲＡはＣ，−Ｃ，アルキル基又はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、又はヒスチジンのようなアミノ酸の特性的側鎖を示す）であることができる。

“アミノ酸側鎖”という用語は、下記のＲ又はＳアミノ酸ニゲリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システィン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸中の− ＣＨ（ＮＨ，）（ＣＯＯＨ）部分に結合する特性的側鎖を意味する。

本発明の化合物中には、不整炭素原子が存在するので数個のキラル中心がある。

数個の不整炭素の存在は、おのおののキラル中心に於て適当なＲ又はＳ立体化学を有する多数のジアステレオマーを生じる。一般式Ｉ及び適当な場合には本明細書中のすべての他の式はすべてかかる立体異性体及びその混合物（例えばラセミ混合物）を含むと理解されるべきである。置換基Ｒ３に近接するキラル中心がＳ立体化学を有する化合物が好ましい。

さらに又は他の好ましい化合物には、独立に、あるいは何らかの組み合わせで、Ｒ１が水素原子あるいはＣｒ　Ｃｍアルキル（メチルのような）、フェニルチオメチル又はヘテロシクリルチオメチル（チオフェニルチオメチルのような基を示し、Ｒ２がＣｓ　Ｃｍアルキル（イソブチル又はｎ−ペンチルのような）基を示し、Ｒ８がベンジル、４　（Ｃ１ｃｓ）アルコキシフェニルメチル又はベンジルオキシベンジル基を示し、Ｒ４が水素原子を示し、あるいはｎが１．２又は３の値を有し、かつ（あるいは）Ａがヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アセチルアミノ、チオエチル又はＮ−ピロリドン基を示す化合物が含まれる。

特に好ましい化合物には］、、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミド、２、（４−（Ｎ− ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル− プロリン、３、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミド、４、Ｃ４ −（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｄ−プロリノール−５、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリノール、６、Ｃ４ −＜Ｎ−ヒドロキシアミバー２Ｒ−イソブチルスクシニル’１−Ｌ−フゴニルアラニンーＮ−（５−Ｎ−メチル−ペンチルカルボキサミド）アミド、７、（４− （Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−エチルチオエチル）アミド、８、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミバー２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド、９、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ，−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−Ｎ−アセチルエチル）アミド、１０、Ｃ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド、１１、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミドナトリウム塩、１２、Ｃ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミド、１３、Ｃ４−ＣＮ− ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド、１４、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、１５、（４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、１６、（４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｄ−プロリノール、１７、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミドナトリウム塩、及び適当である場合にはその遊離塩基、遊離酸及び塩が含まれる。化合物１３及びＩＯが特に好ましく、化合物１３が最も好ましい。

一般式■の化合物は、技術上知られている任意の適当な方法でかつ（あるいはそれ自体が本発明の部分を形成する下記の方法で製造されることができる。

本発明の第２の面によれば、上で定義された一般式■の化合物の製造方法であって、（ａ）一般式■ （上記一般式■中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４及びＲ５は一般式■中で定義された通りでありかつＺはベンジル基のような保護基を示す）の化合物を脱保護する（例えば水素化により）」−程、あるいは（ｂ）一般式■ （上記一般式■中、Ｒ１、Ｒｘ　、ＲＩ　Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ＋で定義された通りである）の化合物をヒドロギシ刀、了ミン又はその＋）−１ｊ　ｒ７ム塩と反応させる工程、及び（ｅ）随抱に、工程（ａ）又は工程（１））の後、一般式１の化合物を別の一般式の化合物（７変える工程を含む製造方法が提供さｉｒ′Ｌろ、。

、υトホー扛・１・又はスルホンである一般式Ｉの化合物は一般式■のチオール化合物から酸化１、二よって誘導さｌする。別法では、一般式■又は■のナオールを酸化することができる。ジスルフィドである一般式Ｉの化合物（すなわちＲ１がＳＲ”を示す化合物）は一般式■のチオール化合物から１、例えばメタノ− ・ル中のヨ＝′７素に、よる穏やかな酸化によ−、て誘導され得るっ一般式■の化合物は、例えば通常のがツブ１１ユ、グ技術（−よって、一般式■化合物を０ −保護（例ズばペンシル）ビトロキジルア己・と力・：！プリングさせることにより、あるいは一般式Ｖ（上記一般式Ｖ中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ３は一般式１中で定義された通りであり、Ｚはベンジルのような保護基を示す）の化合物を一般式■ ＮＨＲ’Ｒ５（ＶＩ）の化合物と反応させることによって得られ得る。

一般式Ｖの化合物は、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に於ける一般式■ （上記一般式■中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式１中で定義された通りであり、Ｒ１１はＣＩ　Ｃｓアルコキシ、ペンジルオキシヌは置換（例えば４−二トロ）ベンジルオキシ基を示し、Ｚは保護基を示す）の化合物の加水分解によって製造され得る。

一般式■の化合物は、例えば通常のカップリング技術によって、一般式■、（」 −記一般式■中、Ｒ’　、Ｒ１及びＲ３は一般弐Ｉ中で定義された通りであり、Ｒ−はＣＩ　Ｃｓアルコキシ、ベンジルオキシ又は置換ベンジルオキシ基を示す）の化合物を〇− 保護（例えばベンジノリヒドロキシルアミンとカップリングさせることによって製造され得る。

（上記一般式■中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は一般式１中で定義された通りであり、Ｒ８はＣＩ　Ｃｓアルキル又はベンジル基を示し、Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルコキシ、ベンジルオキシ又は置換ベンジルオキシを示し、Ｒ７はＣ，−ＣＳアルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を示す）の化合物を水素化しかつ（例えば熱的に）脱カルボキシルすることによって製造され得る。

式■の化合物は、一般式Ｘ（上記一般式Ｘ中、Ｒ１及びＲ２は一般式Ｉ中で定義された通りであり、Ｒ１はＣ，−ＣＳアルキル又はベンジル基を示し、Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を示す）の置換酸を一般式Ｘ■ （上記一般ぬ■中、Ｒ３は一般式Ｉ中で定義された通りであり、Ｒ１１はＣ１Ｃｓアルコキシ、ベンジルオキシ又は置換ベンジルオキシ基を示す）のアミノ酸誘導体と反応させることによって製造され得る。

別法では、一般式Ｘ■ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ中で定義された通りであり、Ｒ８はＣＩ　Ｃｓアルキル又はベンジル基を示す）の化合物を脱エステル化することによって、一般式■の化合物を製造することができる。

一般式ｘ■の化合物は、一般式ｘ■ （上記一般式ｘ■中、Ｒ１及びＲ２は一般式Ｉ中で定義された通りであり、Ｒ８はＣ，−Ｃ，アルキル又はベンジル基を示す）の置換酸を一般式ＸＩＶ（上記一般式ＸＩＶ中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ中で定義された通りである）のアミノ酸誘導体と反応させることによって、式■の化合物の製造と類似の方法で製造され得る。

もう１つの合成側では、Ｒ１が水素原子を示す、上で定義された通りの一般式Ｘの化合物を一般式ＸＩＶの化合物と反応させて一般式ＸＶ（上記一般式Ｘｖ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は一般式■中で定義された通りであり、Ｒ８はＣＩ　Ｃｓアルキル又はベンジル基を示し、Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を示す）の化合物を製造することができる。

Ｒ８がベンジルを示しかつＲ１がベンジルオキシカルボニルを示す一般式Ｘｖの化合物を水素化してマロン酸にすることができ、次にホルムアルデヒド水溶液及びピペリジンで処理して式ＸＶＩ（上記一般式ＸＶＩ中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ中で定義された通りである）の化合物を得る。

一般式ＸＶＩの化合物は、適当なチオールによる処理によって、Ｒ１が置換チオメチル誘導体である一般弐■の酸を与える。チオメチル誘導体は、適宜にスルホキシド又はスルホンへ酸化され得る。

上記の出発物質（一般式■、Ｘ、ＸＩＩ［及びＸＩＶの化合物）及び反応剤は市販物質であるかあるいは市販物質から通常の方法で製造され得るのかいずれかである。

例えば、Ｒ１が水素原子を示すとき、一般式Ｘ■の置換酸は、アルデヒドｒ雇Ｒ ”ＣＨＯα■）（上記式ｍ中、Ｒ９は水素原子あるいはＣＩ　Ｃｓアルキル、ＣＩ　Ｃｓアルケニル、フェニル（ＣＩ　−ＣＳ　）アルキル、シクロアルキル（ｃ＋　−ｃｍ　）アルキル又はシクロアルケニル（ＣＩ　−ｃｓ　）アルキル基を示す）を一般式η唇（上記一般弐罵中、Ｒ８はＣＩ　Ｃｍアルキル又はベンジル基を示す）のコハク酸誘導体と塩基触媒下で反応させて一般式ＸＩＸａ及びＸＩＸｂの酸の混合物を得、水素化、エステル化及び加水分解によって一般式Ｘ■の酸へ変えることができる反応によって製造され得る。

別法では、一般式■のエステルを一般ヌＸ■のエステル安定化ホスホランと反応させて一般式■■（上記一般式■■中、Ｒ８はＣ，−Ｃ，アルキル基を示す）の化合物を得、これをさらに水素化によって一般式Ｘ■の酸へ変えることができる。

さらに、一般式へ■ （上記一般式ＸＸＩＩＩ中、Ｙはハロを示し、Ｒ８は上で定義された通りであり、Ｒ”は上で定義されたＲ１又はＲ２である）のエステルを式薫■ （上記一般式ＸＸＩＶ中、Ｒ”は上で定義されたＲ１又はＲ１であり、かつハロエステル中に用いられる置換基とは別の基である）のマロン酸誘導体と反応させることによって、置換エステルを製造することができる。

一般式■及び■の化合物は一般式Ｉの化合物の製造に於ける有効な中間体である。本発明の第３の面によれば、一般式■の化合物が提供される。本発明の第４の面によれば、一般式■の化合物が提供される。

上で述べたように、一般式１の化合物は、組織の分解に関与するメタロプロテアーゼの活性な阻害剤であるので、ヒト又は獣医学に於て有用である。

本発明の第５の面によれば、ヒト及び獣医学に於て、特に組織の分解を含む疾患、特に慢性関節リウマチの処置（治療又は予防を意味する）に、かつ（又は）創傷治癒の促進に用いるための一般式■の化合物が提供される。

本発明の第６の面によれば、組織の分解を含む疾患、特に慢性関節リウマチの処置に於ける、かつ（又は）創傷治癒の促進に於ける一般式■の化合物の使用が提供される。従って、一般式■の化合物は、組織の分解を含む疾患、特に慢性関節リチウムの治療方法及び（又は）創傷治療の方法に用いられ、いずれの場合に於ても該方法はヒト又は獣患者に有効量の一般式Ｉの化合物を投与することを含む。

一般式Ｉの化合物のコラゲナーゼ（組織の分解に関与するメタロプロテアーゼ）の阻害剤として作用する効力はＣａＷＳ　ｔｏｎとＢａｒｒｅｔｔの方法（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｉ、　９９゜３４０−３４５．１９７９）で測定され、ストロメリシンの阻害剤として作用する効力はＣａｗｓｔｏｎらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｊ、、　１９５．１５９−１６５．１９８１）を用いて測定された。これらの両方法は、実施例中でより充分に記載され、かつ特許法が許す範囲で参照文として本明細書に含まれるものとする。

本発明の第７の面によれば、一般式Ｉの化合物と薬学的及び（又は）獣医学的に受容できる担体とを含む薬学的又は獣医学的調合物が提供される。１つ以上の一般式Ｉの化合物が、１つ以上の無毒性の薬学的及び（又は）獣医学的に受容できる担体及び及び（又は）希釈剤及び（又は）佐剤並びに所望ならば他の活性成分と共に存在することができる。

本発明の第８の面によれば、一般式Ｉの化合物と薬学的及び（又は）獣医学的に受容できる担体とを混合することを含む、本発明の第７の面による薬学的又は獣医学的調合物の製造方法が提供される。

一般式■の化合物は任痣のルートによる投与のために調合されることができかつ治療される疾患に依存する。、調合物は、錠剤、カブ七ル剤、散剤、顆粒剤、トａ〜ヂ剤、経（−１、経鼻、局所用又は滅菌非経口用液剤又１式懸濁剤の９ような液又は１、−ル製剤の形である。：とが゛こ′きる。、経「−」投与用の錠剤及びりブ廿ルは単位服用量授与形である、二とができ、か一つ結合剤１、例えばシロップ、−アラビアゴム、セラづ一ン、ソ、ルビット、トラガント又はポリヒ工−ルビロリトン、充填剤、例えば乳糖、砂糖、とうもろこｔ＋’殿粉、燐酸カルシウム、ソルビット又はグリシン、錠剤用潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ、崩壊剤、例えば馬鈴薯殿粉のような通ｈＬの賦形〜１、あるいはラウリル硫酸すトリウムのような受容できる湿潤剤を含むことがて゛きる５、錠剤は、通常の製剤−ヒの実際でよく知られている方法で−１−ゲイジグされることができる。

経［Ｊ用液体製剤は、例えば本庄又は油毘懸高剤、淋：剤、乳剤、シＯツブ剤又は二一りｔンル剤の形であることができ、あるいは使用前に水又は他の適当なビヒクルによる還元のための乾燥生成物として授与されることができる。かかる液体製剤は懸濁剤、例えばソ几、ヒ・ソト、シロ・ツブ、フイチルイールロース、ブドウ糖シロップ、七−）−パン、水素化食用脂、乳化剤、例え；よレシチン、芒ノ第１．・イン酸ソルビｋ・２、叉はアラビアゴム、非水ヒビクル（食ｍ浦を含むことができる）、例えば扁桃的、分別−へ・ミ２油；グリセリン、プ［７ピレングリニＪ−ル又はエタノ−・ルのよ・うな菌性ニスデル、防腐剤、例えばｐ −オギシ安息香酸メチル又はプロピルあるいはソルヒン酸、及び所望ならば通常の着否月及び着色料のような通常の添加物を含むことができる。

経（］投与に含まれる。１′７１量供位は約１＝２５ｆ）＋ｎｇ、好ましくは２５−２５０ｍｇの一般式■の化合物を含むことができる。、＠乳動物の適当な１日針服用Ｉは患者の状態によって広（変わる可能性があり、最終的には医師又は獣医の判断によるであろう。しかし、約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、特に約Ｉ−１００ｍｇ／ｇ体重の一般式Ｉの化合物の服用量が適当であり得る。

皮膚への局所投与のためには、本発明の薬物をクリーム、ローション又は軟膏に調製することができる。本発明の薬物のために用いることができるクリーム又は軟膏調合物は、例えば英国薬局方のような製剤学の基準教科書中に記載されているような、技術北公知の通常の調合物である。

眼への局所投与用には、本発明の薬物を適当な滅菌した水性又は非水性ビヒクル中の液剤又は懸濁剤に調製することができる。添加物、例えばメタ重亜硫酸すＩ・リウム又はエデト酸二ナトリウムのような緩衝剤、フェニル酢酸水銀、フェニル硝酸水銀、塩化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジンのような、殺菌剤及び防かび剤を含む保存剤、及びヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅ　ｌ　１ｏｓｅ　）のような濃稠化剤も含むことができる。

局所投与のために用いられる用量は、勿論、治療される面積の大きさによる。

眼のためには、各服用量は、典型的には、１０〜１００■の一般式Ｉの化合物の範囲である。

活性成分を、滅菌媒質中で非経口的に投与することも可能である。ビヒクル及び使用濃度によって、本発明の薬物をビヒクル中に懸濁又は溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような佐剤をビヒクル中に溶解することができる。

慢性関節リウマチの治療に用いるためには、本発明の化合物を、経口ルートで、あるいは罹患関節中への関節内注射によって投与することができる。７０ｋｇの哺乳動物用の１日分用量は一般式Ｉの化合物ｌＯ■〜Ｉｇの範囲である。

以下実施例によって本発明を説明するが、これらの実施例は決し７て本発明の範囲を限定するためのものではない。

実施例中では下記の略号を使用した。

ＤＣＣ−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＭ−ジクロロメタンＤＣＵ−ジシクロヘキシル尿素ＤＩＰＥ−ジイソプロピルエーテルＤＭＦ−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホキシドＨＯＢＴ−ヒドロキシベンズトリアゾールＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリンＴＦＡ−トリフルオロ酢酸ＴＨＦ−テトラヒドロフランＷＳＣＤＩ−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド実施例郵施例１Ｃ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニンーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（ａ）　［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル− ３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサン酸ベンジル（５２ｇ、１１５ミリモル）を室温に於てＴ　Ｆ　Ａ（２５０ｔｎ１）中の５％水と共に１．５時間攪拌した。この時間後、減圧下にＴＦＡを蒸発させた後、残留物をトルエン（３ｘ　２５０ｍＡ’）と共沸させた。

この反応から得た粗製酸をＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　Ｉ）に溶解した後、ＨＯＢＴ（１６ｇ、１１８ミＩＪ（−／す、ＮＭＭ　（１２ｇ、ｌ　１８　ミＵモル）及ＭＳＣＤＩ（２２ｇ、１１５ミリモル）を室温に於て添加した。２０分後、さらに同等量のＮＭＭ　（１２ｇ、１１８ミリモル）を添加した後、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２３ｇ、１０７ミリモル）を添加した。この溶液を１晩中攪拌した後、減圧下に濃縮した。油状残留物をＤＣＭに溶解した後、１０％クエン酸（２ｘ２５０ｍｆ）　、１０％炭酸水素ナトリウム（２ｘ　２５０ｍＩり及び飽和食塩水（２５０ｍｆ）で１回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過した後、減圧下に溶媒を除去して、表題化合物を油（５０，９ｇ、７９％）として得た。

δＨ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，、ジアステレオマーの３：１混合物）多量ジアステレオ−７，４０（１５Ｈ，ｍ、Ｐｈ　）。少量ジアステレオマーは０．６３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

（ｂ）　［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル上記生成物（５０，９ｇ、９１ミリモル）をエタノール（１００ｍＡ’）に溶解し、活性炭ペレットと共に１時間室温で攪拌した。酢酸エチル中ｌθ％パラジウム担持炭（２０ｇ）をこのエタノール溶液中にスラリー化した。エタノール（１００ｍｌ）中シクロヘキセン（２０ｍｊ’）を添加し、混合物を５時間還流させた。反応混合物を濾過して触媒を除いた後、溶媒を減圧下に蒸発して黄色油（２９，８ｇ）を残した。この油をキシレン（５００ｍｆ）中に溶解し、１０分間還流下に加熱した。キシレンを減圧下に除去して粗製物を油（２６，５ｇ）として残した。

（ｃ）　〔４−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ、 −フェニルアラニンメチルエステル上記粗製酸（２６，５ｇ、７９ミリモル）をＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　ｌ、５００ｍｊｌ’）に溶解した後、ＮＭＭ　（９，６ｇ、９５ミリモル）、ＨＯＢＴ　（１２，８ｇ、９５ミリモル）及びＷＳＣＤＩ　（１８，２ｇ、９５ミリモル）を添加し、混合物を、ＴＬＣが活性エステルへの完全な転化を示すまで（約１０分間）室温で攪拌した。

活性エステルを含むこの溶液へベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５，２ｇ、９５ミリモル）及び上記溶媒混合物（８０ｍＩり中のさらに同等量（９，６ｇ、９５ミリモノりのＮＭＭを添加した。１晩中室温で攪拌した後、ＤＣＭ　（２５０ｒｎ１）を添加し、次に混合物をクエン酸（２ｘ２５０ｍｊ’）　、ｌ　０％炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ　２５０ｍｊ７）及び食塩水（２５０ｍＩりで洗浄した後、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下に溶媒を除去して油（２７，２ｇ）を得、エーテルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１１ｇ、２３．７　ミリモル、３０％）を得た。

δｏ　（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＡ’ｓ　）　０．８４　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ（ＣＨり２）、　１．１６　（ＩＨ，ｍ、　Ｃｊ：ｅｚ）。

１．５１　（２Ｈ，［ｌＬ　ＣＨ２ＣＨＭ＋、）、　２．１−２．４　（２Ｈ，ｂｍ、　ＣＨ，Ｃ０ＮＨＯＢｎ）、　２．７３　（ＩＨ，ｍB ＣＨｔＣＨＣＯ）、　３．０６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨｔＰｈ）、　３．６８　（３Ｈ，ｓ、　ＣＯｔＭｅ）、　４．８−５．O （ｄ）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］− Ｌ−フェニルアラニンＣ４−ＣＮ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−１−フェニルアラニンメチルエステル（９，５ｇ、２１ミリモル）をメタノール（２００ｍｊ７）に溶解し、水酸化リチウム溶液（０，５Ｎ、８４ｍ！！、４２ミリモ／Ｕ）を室温に於て攪拌しながら添加した。ＴＬＣから判断されるように反応が完了したとき、メタノールを蒸発によって除去し、残留水相をクエン酸でｐＨ１の酸性にした。沈殿した固体を濾別し、乾燥し、一方、濾液をＤＣＭで抽出しカリ硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相からの溶媒除去によって油（５，３８ｇ）が残留し、この油をジイソプロピルエーテル及びメタノールから再結晶させて酸性化中に沈殿した固体と同定された物質が得られた。これらの２つのバッチを集めて表題化合物（６，４０ｇ、１５ミリモル、７１％）を得た。

融点　１６１−１６２℃ ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）、　３３００．３０２０．２９８０．１７１０．１６５０．１６３０．１５５０．１２６５．７４０及び７００Ｃｌｎ−’。

６ｇ　（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ／Ｄｓ−ＤＭＳＯ）　０．８０−０．８７　（７８，ｍ、　）　１．５０　（２Ｈ，ｂｍ　）。

２．０−２．１　（２Ｈ，ｍ　）、　２．９１−３゜１４　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ！！、ＰＨ）、　４．７７　（２Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ２Ｐｈ）及び７．１８−７．３６　（ＩＯＨ，ｍ　Ｐｈ　）。

δＣ（６２，９１ｉ１Ｈｚ、　Ｄａ−ＤＭＳＯ）　１７４．１．１７３．　ｌ、　１６７．７．１３７．９．１２９．２−１２６．４．７６D９゜５３．３．４０．７．３９．９．３６．８．３５．８．２５．３．２３．５及び２２．１゜（ｅ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチノリーアミド［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］　−Ｌ−フェールアラニン（７，５０ｇ、１７．６ミリモル）をＤＣＭ　（１００ｍｊ７）に溶解し、水中で冷却した。トリエチルアミン（１，９６ｇ、１９．４ミリモル）をクロロ蟻酸エチル（２，ｌ　Ｏｇ、１９．４ミリモル）と共に添加し、１０分後、ＤＣＭ　（１０ｍｊ７）中のエタノールアミン（１，５５ｇ、２１．１　ミリモル）を添加した。室温に於て３時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して粗製ヒドロキサム酸ベンジルを得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた（２．６ｇ、５．５ミリモル）。

上記粗製生成物をシクロヘキセン／エタノールに溶解しく１０％溶液、５５ｍｊ７）、ｌＯ％パラジウム担持炭（２５０■）を添加した後、混合物を、ＴＬＣで出発物質が消失してしまうまで（約３０分間）還流させた。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去して固体を残留させ、この固体をメタノール及びＤＩＰＥから再結晶させた。濾過によって所要生成物（１，５４ｇ、４．００　ミリモル、７４％）を集めた。

融点　１５６−１５８℃ （（Ｚ）　ｏ　＝　２１．５　（ｃ＝Ｉ、ＭｅＯＨ）ｎｕ−、、（ＩＧｌｒ）　３３００．２９５０．１６５０．１５５０及び７００ｃｍ−’。

δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　Ｄａ−ＤＭＳＯ）　１７４．０．１７１．２．１３８．３．１２９，２．１２８．１．１２６．２．５９．８゜５４、Ｑ、　４１．６．３７．３．３５．８．２５．３．２３．５及び２２．０゜Ｃ，ｌＨ，、Ｎ、０５についての計算された分析値所要値　Ｃ６０，１４，Ｈ７，７０，Ｎ　１１．０７実測値　Ｃ５９，９７，Ｈ７，６８，Ｎ　１１．１０実施例２Ｃ４−ＣＮ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル実施例１ｅ中で記載した方法を用Ｌ）で、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１．８ｇ、４．２ミ１ノモル）をＬ −プロリンベンジルエステルップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（３　４ｍｇ、７８ミ１ノモル、２％）を得た。

δ。（　６２．９ＭＨｚ．　Ｄｓ−ＤＭＳＯ）　１７４．２，　１７３．４，　１６９．４，　１６７、２．　１３７．８．　１２９．４。

１２８、２．　１２６．４，　５９．８，　５１．８，　４８．５，　４０．５．　３９．８．　３６．６，　３５．８．　２８．８．　２T．４、２４．７。

２３、５及び２２．　ｏ。

ルアラニンーＮ−　（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミド実施例１ｅ記載の方法を用いて、　［：４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル＞Ｌ−フェニルアラニン（０．５ｇ−１．１７ミ１ノモル）をＮ− メチルエタノールアミン（１００■、１２２９ミＩＪモル）と力・ツブ１Ｊングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（９　７ｍｇ、０．　２　５　ミＩＪモル、２１％）を得た。

融点　１３６．０−１３７．０℃ ［α］　ｏ　−＋１．　１　（ｃｍ　１，　ＭｅＯＨ）。

ｎｕ．、、　（ＫＢｒ）、３６００−３１００．　２９６０．　１６８０，　１５６０，　９４０．　７５０及び７００ｃｍ−’。

δ。（　６２．９ＭＨ．、　Ｄ．−ＤＭＳＯ，回転異性体の１：ｌ混合物）　Ｌ７３．９，　１７３．８，　１７１．３。

１７０、３，　１６７、５，　１３８．２，　１３７．９，　１２９．４，　１２８．１，　１２６．４，　１２６．３．　５８．７．　５a．４，　５１．２。

５０、２，　５０．０，　４９．７，　４０．７，　４０．５．　３９．８，　３７．７，　３７．４，　３６．０，　３５．９，　３３．X．　２５．４。

２３、５，　２３．４　６及び２２．　１０実施例４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニルルアラニニル− Ｄ−プロリノール実施例１ｅ記載の方法を用いて、Ｃ４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ− イソブチルスクシニル’］ーＬーフェニルアラニン（０．５ｇ、■．１７ミＩＪモＪし）をＲ−ピロリジンメタノール（１３０ｆｆ１ｇ、１，２９ミＩＪモル）と力・ツブ１Ｊングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（１５０ｍｇ、０，　３　６　ミ！Ｊモル、３１％）を得た。

融点　１　５　０．　０−１　５　５．　０°Ｃ〔α〕ｏ　＝＋　２　１．　４　（ｃ　＝　ｌ　、　ＭｅＯＨ）。

ｎｕ　、、、　（ＫＢｒ）、　３３００，　２９６０，　１６５０．　１６２０，　１４５０．　１０５０及び７００ａｎ−’δＨ　（　２５０　ＭＨｚ．　Ｄ，−ＤＭＳＯ，　）０．８０　（　６Ｈ．　ｍ．　ＣＩ（ＣＨｓ）ｔ）、　１．１０−２．１　（　１４ＨD　ｒｎ　）。

２、６−３．２　（　６１（。＆　）、　４．６　（　２Ｈ，　ｍ’）、　７．２　（　５８．　ｍ．　Ｐｔ＋）、　８．３　（　ＬＨ，　пC　Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｎｌ（）、及び８．７　（　ＩＩ（、　ｓ．　ＮＨＯＨ）。

δｃ　（　６２．　９１１１Ｈｚ，　Ｃ６−ＤＭＳＯＩ多量回転異性１本（ま１７９、４，　１７５．０．　１７２．６，　１４２、８。

１２９、４，　１２８．１，　１２６．４，　６０．７，　５８．７，　５２．１．　４６．４，　４１．１，　３７．１．　３５．８，　Q６．５。

２５、５．　２３．５，　２３．２．　２２、■及び２１．４を示し、少量回転異性体（ま１７９．４，　１７５．６。

１７２、６，　１４３．４，　１２９．４，　１２８．１，　１２６．２，　６２．７，　６１．３．　４５．４，　４０．５，　３７、２C　３５．８。

２７、６．　２５．６，　２３．４，　２２．１及び２１．４を示す。

実施例５実施例１ｅ記載の方法を用いて、　Ｃ４−ＣＮ−ペンノルオキシアミノ）−２Ｒ −イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．５ｇ、１．１７ミリモル）をＳ−ピロリジンメタノール（１３０■、１．２９ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（１０６■、０．　２　５　ミｌ）モル、２２％）を得た。

融点　１５４．０−１５５．０℃ ［：α〕ｏ　＝　０．　３　（ｃｍ　ｌ　、　ＭｅＯＨ）ｎｕ−、　（ＫＢｒ）　３３００．　２９６０，　１６５０，　１６２０，　１５５０．　１４５０．　１０５０，及び７００　ｃｍ−’δｅ　（　６２．９１ｉ１Ｈｚ，　Ｄｓ−ＤＭＳＯ）、多量回転異性体は１７４．０．　１６９．８，　１６７、６，　１３７．６。

１２９、４，　１２９、２，　１２８．５，　６１．８，　５８．７．　５２．２，　４８、６，　４０．８．　３９、８．　３７．５，　R５．８．　２ｇ．５。

２５、４，　２３．５，　２３．４，及び２２．２を示し、少量回転異性体は１７４．１，　１６９．７，　１６７、６。

１３７、６，　１２９．４，　１２８、３，　１２６．９．　６１．８，　５８．５，　５２．２，　４５．４．　４０．８，　３９．７．@３８．９。

３５、８，　２７．３，　２５．３．　２３．５．　２３．４及び２２．４を示す。

Ｃ２２ＨｓｓＮｘＯｓについて計算された分析値所要値　Ｃ　６２．９９，　Ｈ　７．９３，　Ｎ　１０．０２実測値　Ｃ６２．７４Ｈ７、８５，　Ｎ　９．７９実施例６（４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フエニルアラニンーＮ−（５−Ｎ−メチル−ペンチルカルボキサミド）アミド実施例１ｅ記載の方法を用いて、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０，４ｇ、１．００ミリモル）をＮ− メチル−（５−アミノペンチルカルボキサミド）トリフルオロ酢酸塩（１，００ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（１３７■ 、０，２５ミリモル、３０％）を得た。

融点　１４９−１５１℃ ［（１り　ｏ　＝　１３．７°　（ｃｍ１．３．　ＭｅＯＨ）。

ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）、　３２９０．２９５０．１６５５．１６４０．及び１５４５　ｃｍ　−’。

δ１１（２５０Ｍｌ（Ｚ、　Ｄａ−ＤＭＳＯ，）　０．７２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ）、　０．７７　（３Ｈ，ｄB Ｊ−６Ｈｚ、　ＣＨ（ｑｊｊ＊）ｔ）、　１．０２　（１８，ｍ）、　１．３１　（６Ｈ，ａ　）、　２．０２　（４Ｈ，ｍ）、　２．５４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．６１　（１８，ｍ）、　２．８４　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝９．１４Ｈｚ）、　３．０１　（３８，ｍ）B ４．３９　（１）１．　ｍ）、　７．２１　（５Ｈ，ｍ）、　７．７２　（ＩＨ，ｍ）、　７．８２　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．O９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、及び８．７６　（ＩＨ，ｂｓ　）。

δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　Ｄｇ−ＤＭＳ（１）　１７３．９．１７２．５．１７０．９．１８７．６．１３８．３．１２９．２．１２８．P゜］、２６．２．５４．１．４０．８．、３ｇ、７．３８．４．３７．５．３５．８．３５．１．２８．７．２５．５．２５．３．２３．５゜２２、７．及び２２．０゜実施例７（４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−エチルチオエチル）アミド実施例１ｅ記載の方法を用いて、４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ− フェニルアラニン（０，５ｇ、１．１７ミリモル）を２−（千オニチル）−１− アミノエタン塩酸塩（１８３■、１．２９ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（１６３■）を得た。

融点　１６９−１７１℃ （α］ｏ＝　１９．７°　（ｃｍ　１．　ＭｅＯＨ）　。

ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）　３２８０．２９５０．２９２０．１６５５．１６４０．及び１５４０ｃｍ−’δＭ　（２５０ＭＨｚ、　Ｄｓ−ＤＭＳＯ）　０．７２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　０．７７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．X５（ＩＨ，ｍ）、　１．１７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２９　（２Ｈ，ｍ）、　１．９３　（２Ｈ，ｍ）、　２．４９　（４Ｈ，香j。

２．６２　（ＩＨ，ｍ）、　２．８２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．１０Ｈｚ）、　３．０３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４，５Ｈｚ）、　３D１９（２Ｈ，ｍ）、　４．４０　（１８，ｍ）、　７．２２　（５Ｈ，ｍ）、　８．０７　（２Ｈ，ｍ）、　８．７５　（ＩＨ，ｓ）、及び１０．３９　（ＩＨ，Ｓ）。

δｃ　（６２，９！１ｌＨｚ、　Ｄｓ−ＤＭＳＯ）　１７４．０．１７１．１．１６７．７．１３８．３．１２９．２．１２８．１．１２６D３゜５４．１．４０．８．４０．７．３８．８．３７．３．３５．８．３０．０．２５．３．２４−９．２３．５．２２．０．及びＩ４．９゜ルアラニンーＮ−（２−メトキシエチル）アミド実施例［ｅ記載の方法を用いて、　［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ −フェニルアラニン（０，４３ｇ、　１．０ミリモル）をＯ−メチルエタノールアミン（９０■、■、２０ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（９２■、０．２３　ミリモル、２７％）を得た。

融点　２５１−１５３℃ ｎｕ、、、、　（ＫＢｒ）　３２Ｂ０．２９６０．１６４０．１５４０．１１２０．及び７００　ｃｍ−’δｏ　（２５０１ｉ１Ｈｚ、　Ｄａ−ＤＭＳＯ，）　０．７３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　０．７８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ）B ０．９５　（ＬＨ，畦１．２９　（２Ｈ，ｍ）、　１．９２　（２８，ｍ）、　２．６１　（ＩＨ，ｍ）、　２．８５　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１４．１０　Ｈｚ）、　３．００　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、　３．２０　（ＬＨ，ｍ）、　３．２７　（ＩＨ，香j。

３．３３　（３Ｈ，ｓ）、　４．４３　（ＩＨ，ｍ）、　７．２２　（５Ｈ，ｍ）、　７．９１　（ＩＨ，ｍ）、及び８．０８　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

δｃ（６２，９ＭＨｚ、　Ｄｓ−ＤＭＳＯ）　１７４．０．１７１．２．１６７．６．１３８．３．１２９．２．１２８．１゜１２６．２；　７０．５．５８．１．、５４．０．３７．４．３５．８．２５．３．２３．４．及び２１．９゜ＣｚａＨ３＋Ｎ−Ｏｓ・ｏ、　３ＨｔＯとして計算された分析値所要値　Ｃ６０，２２，Ｈ７，９９，Ｎ　１０．５３実測値　Ｃ６０，２４，Ｈ７，８０，Ｎ　１０．５４ルアラニンーＮ−（２−Ｎ−アセチルエチル）アミド−イソブチルスクシニル’１−Ｌ−フェニルアラニン（０，４３ｇ、１．０ミリモル）をＮ−アセチル−１，３−エチルジアミン（１３３■、１．３０ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（１７６■、Ｏ，４２ミリモル、４２％）を得た。

融点　１６７−１６９℃ Ｃａ３　ｏ　＝　４．２°　（ｃ　＝　Ｉ　、　ＭｅＯＨ）Ｈ，ｍ）、　７．７８　（ＩＨ，Ｓ）、　７．９８　（ＬＨ，Ｓ）、　８．０８　（１８，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）及び８．７７　（ＬＨ，ｓ）@。

δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　Ｄａ−ＤＭＳＯ）　１７４．８．１７］、２．１６９．４．１６７．８．１３８．３．１２９．２゜１２８．２．１２８．２．５４．２．３７．２．３５．８．２５．３．２３．４．２２．８及び２２．０１゜Ｃｔ＋Ｈ−Ｊ−Ｏｓ・０−４ＨｘＱとして計算された分析値所要値　Ｃ５８，９７，Ｈ７，７３，Ｎ　１３．１０実測値　Ｃ５９，０７，Ｈ７，６０，Ｎ　１２．９０ルアラニンーＮ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド実施例１ｅ記載の方法を用いて、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン（０，４３ｇ、１．０ミリモル）を１−（３ −アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１８０■、１．２６ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（２８０ｍｇ、　０．６１　ミリモル、６１％）を得た。

融点　１７４−１７６℃ Ｃａ〕ｏ　＝　８．７°　（ｃ　＝　１．３５　、　ＭｅＯＨ）ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）　３２７０．３２２０．２９６０．１６６０．１６４０．及び１５２５ｃｍ−’δＨ（２５０１ａｚ、　Ｄｓ−ＤＭＳＯ）　０．７２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　０．７７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

０．９８　（ＩＨ，ｍ）、　１．３３　（２Ｈ，ｍ）、　１．５２　（２Ｈ，ｍ）、　１．８７−２．０６　（４Ｈ，ｍ）、　２．２０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．６２　（ＩＨ，ｍ）、　２．８３　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４，９Ｈ２）、　２．９９　（ＬＨ，ｔ、@Ｊ＝８Ｈｚ）。

３、１０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２８　（２Ｈ，ｍ）、　４．３９　（ＩＨ，ｍ）、　７．２２　（５Ｈ，ｍ）、　７．９１（ＩＨ，ｍ）、　８．０９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．８０　（ＩＩ（、ｂｓ）、及び１０．４　（ＬＨ，ｂｓ）、δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　Ｄａ−ＤＭＳＯ）　１７４．０．１７１．０．１６７．７．１３８．３．１２９．２．１２８．１．１２６．２K ５４．２．４６．６．４０．９．４０．６．３９．６．３８．７．３７．４．３６．５．３５．８．３０．６．２６．９．２５．３゜２３．４．２２．１　及び１７．７８Ｃｙ４ＨｓｓＮ４Ｕｓとして計算された分析値所要値　Ｃ６２，５９，Ｈ７，８８，Ｎ　１２．１６実測値　Ｃ６２，６７、Ｈ７，９６，Ｎ　１２．２２実施例ＩＩ（４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（：３−　（２−ピロリドン）プロピル）アミドナトリウム塩［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（１−ピロリドン）プロピル）アミド（５０■、０、１０９ミリモル）をメタノール（２０ｍｆ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１，０Ｍ、　０．１１ｍｊりを添加して均一な溶液を得た。減圧下にメタノールを除去した後、残留水溶液を凍結乾燥して表題化合物（５２■、０．１０８　ミＩＪモル、９９％）を得た。

６ｇ　（２５０ＭＨｚ、Ｉ）ｓ−ＤＭＳＯ）　０．６６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９４（ＩＨ，ｍ）、　１．０４　（２Ｈ，ｍ）、　１．５６　（２Ｈ，ｍ）、１．９２　（３Ｈ，ｍ）、　２．０８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、　２．１４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　２．４５　（ＬＨ，ｍ）、　２．８３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ４４，１Ｏgｚ）。

３．０３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１３　（４Ｈ，ｍ）、　３．２３−３．４８　（６Ｈ，ｍ）、　４．３５　（ＬＨ，ｍ）。

７．２０　（５Ｈ，ｍ）、　８．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、及び８．５３　（ＩＨ，ｓ）。

実施例Ｉ２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミド１：４−（Ｎ−ヒト０キシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（実施例１ｅ、１４８■。

０、３２　ミリモル）を−３０°に於てＤＣＭ中でジメチルアミノピリジン（４０■、０、３３　ミＩＪモル）と混合した後、無水酢酸を添加し、反応混合物を２５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム、クエン酸及び食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを溶離液として）による精製で保護物質（１３０ｍｇ）を得、前述のように水素化して表題化合物（６２ｍｇ、０．１５　ミリモル、４６％）を得た。

融点１３６−１３７°Ｃ［α：ｉ　ｏ　＝　１９．９°　（ｃ＝１．２、ＭｅＯＨ）ｎｕ、、、、　（Ｋｌ（ｒ）　３２８０．２９５５．１７４５．１６６０．１６４５．１５５０及び１２３５ｃｍ　’δ、（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ（Ｊ’　３／Ｄａ−ＤＭＳＯ）　０．７１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　０．７５　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９９　（ＬＨ，＋ｎ）、１．２−１．４　（２Ｈ，Ｉｌ＋）、１．９６　（ＩＨ，ｍ＋３Ｈ，ｓ）、　２．１１　（ＬＨB ｄｄ、　Ｊ＝　１４，８　Ｈ２）、　２．５９　（ＬＨ，ｍ）、　２．８６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．９　Ｈｚ）、　３．０６　（ＩＨCｄｄ。

Ｊ＝１４．５　Ｈ７）、３．３０　（２Ｈ，ｍ）、　３．９５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．４４　（ＩＨ，ｍ）、　７．１６（５Ｈ，ｍ）、及び　８．００　（２Ｈ，ｍ）。

δｃ　（６２，９１ｉ！Ｈｚ、　Ｄｓ−ＤＭＳＯ）　１７４．１．１７１．３．１７０．１．１６８．０．１３８．０．１２９．１．１２７D９゜１２６．０．７８．８．６２．４．４１．０．４０．９．３７．８．３７．３．３５．８．２５．３．２３．１．２１．９及び２０．７゜Ｃｔ　＋Ｈｓ　＋Ｎ５Ｏ１ｌ・ｏ、　４ＨｔＯとして計算された分析値所要値　Ｃ５８，８４，Ｈ７，４８，Ｎ　９．８０実測値　Ｃ５８，９１，Ｈ７，３３，Ｎ　９．５５−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド（ａ）　（３，３−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジメチル）ヘキサン酸２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル）ペンタン酸ベンジル（１００ｇ、０．２９モル）を乾燥ＤＭＦ　（１５０＋ｎＪυに溶解し、冷却しながら、カリウ１−　ｔｅｒｔ−ブトキシド（３１，１ｇ、０．２８モル）を１０分間にわたって少しずつ添加した。次に、これをさらに１時間、固体が溶解してしまうまで攪拌した。得られた混合物を−２０〜−３０°に冷却し、これに、乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｆ）中の２８−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０，６ｇ、０．２９モル）を約３０分間にわたって添加した。反応混合物を３Ｈ間−２０° に放置し、次に５°で１日間放電後、エーテルと塩化アンモニウム溶液との間で分配させることによって処理した。水層をエーテルで３回抽出した後、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して粗製の表題化合物（１４１，２ｇ、　０．３０モル、１００％）を得た。

［（Ｉ］ｎ＝３３．０°　（ｃ＝１．　ＯＯ，ＭｅＯＨ）δＨ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ？ｓ）　０．８２　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ７）、　１．４０（９Ｈ，ｓ）、　１．４６　（２Ｈ，ｍ）、　１．７６　（ＩＨ，ｍ）、　１．９２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　５．１１（４Ｈ，ｍ）、及び７．２７　（ＩＯＨ，ｍ）δｃ　（６２，９１Ｊｚ、　ＣＤＣｌ？ｓ　）　１７２．７．１７（１，３，１３５，３，１２８，２，８０，８，６６，９，５ｇ、７゜４５．２．４２．５．２７．８．２４．４．２３．９．２３．８．及び１４．３゜（ｂ）　（３−カルボン酸−２，５−ジメチル）ヘキサン酸２Ｓ、３Ｒｔｅｒｔ−ブチル実施例１３ａからの粗製物（１４１，２ｇ、０．３０モル）をエタノール（２００ｍＡ）に溶解し、活性炭（１０ｇ）と共に１時間還流させて触媒毒を除去した。

シクロヘキセン（１００ｍ１）と１０％パラジウム担持炭（１４ｇ）とを添加し、混合物を２時間還流させた。触媒を、セライトを通す濾過によって除去し、減圧下で溶媒を除去した。

残留油をキシレン（２００ｍｆ）中に溶解し、３０分間還流させて脱カルボキシルを行った。溶液を炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ　３００ｍｊりで抽出し、この水溶液をエーテルで洗浄した後、クエン酸でｐＨ５の酸性にした。この酸性溶液を酢酸エチル（３Ｘ　２００ｍｊりで抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。

次に溶媒を除去して粗製の表題化合物（５３，２ｇ、０．２２モル、７３％）を得た。

［α］　ｏ　＝８．０°　（Ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ）δＨ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　０．７６　（６Ｈ，２ｘｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．０２　（３Ｈ，ｍ）、　１．２８　（９Ｈ，ｓj。

１．４６　（２Ｈ，ｍ）、　２．４２　（ＩＨ，ｍ）、及び２．５８　（ＩＨ，ｍ）δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５　）　１７３．９．１２８．７．４６．５．４３．０．３９．１．２７．８．２６．２．２３．５゜２１、４．及び１４．９゜（ｃ）　Ｃ４−（ｔｅｒｔ−ブチロキシ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル実施例１３ｂからの粗製酸（４５、Ｏｇ、０．１８モル）をＤＣＭに溶解し、次にＨＯＢＴ　（２４，９ｇ、０．１８モル）を添加した。この溶液を冷却し、ＮＭＭ（１８ｇ、０．１８モル）、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（３６，１ｇ、０．１７モル）及びＤＣＣ（３８ｇ、０．１８モル）を添加した。この溶液をＩ晩中チルに溶解した後、１０％クエン酸（２ｘ　２５０ｍ！り、１０％炭酸水素ナトリウム（２Ｘ　２５０ｍｆ）及び飽和食塩水（２５０ｍｆ）で１回洗浄し、濾過した後、減圧下に溶媒を除去して粗製の表題化合物を油（８０，６ｇ、０．２０モル、１２０％）を得た。

（ｄ）Ｃ４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクンニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル粗製ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０，６ｇ、０．２０モル）をトリフルオロ酢酸／水（９５５，３５ｍＡ ’）に溶解し、４℃で１晩中放置した。この溶液をＤＣＭで抽出し、水相をＤＣＭで再抽出した後、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（５ｘ　５０ｍＩりで抽出した。この塩基性層をクエン酸でｐＨ４の酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を除去して関連酸（４０，４ｇ、０．１１５モル、６９％）を得た。

この粗製酸（４０，４ｇ、１１５ミリモル）をＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　ｌ、５００ｍ１）に溶解し、次にＨＯＢＴ　（１７，１８ｇ、１２７ミリモル）及びＤＣＣ（２６，１ｇ、１２７　ミＩＪモル）を添加し、混合物を、室温に於て、ＴＬＣが活性エステルへの完全な転化を示すまで（約１０分）攪拌した。活性エステルを含むこの溶液へベンジルヒドロキシルアミン（１５，６ｇ、１２７ミリモル）を添加した。室温で１晩中攪拌した後、減圧下でＤＣＭを除去し、残留物を酢酸エチルで溶解し、沈殿したＤＣＵを濾過によって除去した。この溶液をクエン酸（２×２５０ｍｊ７）、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ　２５０ｍｊ７）及び食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄した後、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して油（４５，６ｇ）を得、これをエタノール及びＤＩＰＥからの再結晶によって精製した（７．６６ｇ、１７ミリモル、１５％）。

δｕ　（２５０１＋ｌＨｚ、　ＣＤＣｌ！ｓ）　０．４７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．７４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　０D８３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．３５　（２Ｈ，ｍ）、　１．９４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．１１Ｈ２）、　２．３８　（ＩＨ，ｍ）B ２．８３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．１ｌｌ（ｚ）、　３．０６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１４　Ｈｚ）、　３．２９　（３Ｈ，Ｓ）。

３．６２　（３Ｈ，ｓ）、　４．５８　（ＩＨ，ｍ）、　４．７７　（２Ｈ，ｓ）、　７．２０　（５Ｈ，０１）、　７．３８　（５Ｈ，ｓj、及び８．４９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）。

（ｅ）（４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル３−Ｌ−フェニルアラニン［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７，６６ｇ、１７ミリモル）をメタノール（１２０ｍｊ７）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１，０Ｍ、２０．３ｍｊ７．２０、３　ミリモル）を室温に於て攪拌しながら添加した。ＴＬＣから判断されるように、反応が完了したとき、メタノールを蒸発によって除去し、残留物をエーテルで抽出して出発物質（２，１ｇ、４．６ミリモル、２１％回酸回収除去した。水相をクエン酸でｐＨ４の酸性にし、酢酸エチルで抽出して表題化合物（５，８８ｇ、１３．３ミリモル、７９％）を得た。

６Ｍ　（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ，ｆｆ　り　０．４７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．７４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　０．W３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．３５　（２Ｈ，ｍ）、　１．９４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、　２．３８　（ＩＨ，ｍ）B ２．８３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．１ｌＨｚ）、　３．０６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１４　Ｈｚ）、　３．２９　（３Ｈ，Ｓ）。

３．６２　（３Ｈ，ｓ）、　４．５８　（ＩＨ，ｍ）、　４．７７　（２）１．　ｓ）、’７．２０　（５Ｈ，ｍ）、７．３８　（５Ｈ，ｓj、及び８．４９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

（ｆ）　Ｃ４−ＣＮ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミドＣ４−ＣＮ−ベンノルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクンニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（４００■、０．９ミリモル）、ＨＯＢＴ　（１３４■、ｉ、ｏミリモル）及びＮＭＭ（１０２■、１．０ミリモル）をＤ　ＣＭ／　Ｄ　Ｍ　Ｆ（４１、ＩＯｍＡ）に溶解し、水中で冷却した。■−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１４２■、１．０ミリモル）をＷＳＣＤＩ　（１９２■、１．０ミリモル）と共に添加した。室温で２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗製ヒドロキサム酸ベンジルを得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた（３８５■、０．６８ミリモル）。

上で得た物質をシクロヘキサン／エタノール（１０％溶液、２０ｍｆ）に溶解し、ＩＯ％パラジウム担持炭（５０■）を添加した後、混合物を、ＴＬＣで出発物質が消失してしまうまで（約３０分間）還流させた。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去して固体を残し、この固体を酢酸エチル／エタノールから再結晶させることができた。所要生成物（２４３■、０．５１ミリモル、７６％）を濾過によって集めた。

融点　１９８−２００°Ｃ（α）　ｏ　＝７３．０°　（ｃｍ１．００、ＭｅＯＨ）ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）　３３８０．２９６０．１６３５．１３４５．１０３０．及び７１５　ａｍ− ’（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９２　（４８，ｍ）、　２．２１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　２．３７　（ＩＨ，ｍ）。

２．７９　（１８，ｍ）、　２．９３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．０１　（２Ｈ，ｍ）、　３．１３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚj。

３．３２　（６Ｈ，ｍ）、　４．５４　（ＩＨ，ｍ）、　７．２５　（５Ｈ，ｍ）、　７．８０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ□７Ｈｚ）、　８．２０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２，ＮＨ）、　８．６９　（１１，ｓ）、及び１０．３６　（ＩＨ，Ｓ）。

δ。（６２，９！ＩＩＨｚ、　Ｄａ−ＤＭＳＯ）　１７４．０．１７３．９．１７１．４．１７１．２．１３８．２．１２９．３．１２８．O゜１２６．３．５４．６．４７．０．４６．７．３７．７．３６．３．３０．７．２７．３．２５．４．２４．３．２１．５．１７．７及び１６．１゜Ｃ２ｓＨ３Ｃ２５Ｈ３・０．５Ｈ２０として計算された分析値所要値　Ｃ６２，２０，Ｈ７，９３，Ｎ　１１．５０実測値　Ｃ６３，２７，Ｈ８，０？、　Ｎ　１１．８１実施例１４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチノリアミド実施例１３ｆ記載の方法を用いて、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ −イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン（０，４ｇ、０．９１ミリモル）をＮ−メチルエタノールアミン（７５■、１．００ミリモノりとカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（１００■、０．２５　ミリモル、２７％）を得た。

融点　１８２−１８３°Ｃ〔α〕Ｄ　＝２７．０°　（Ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）　３４００．３２４０．２９６０．１６６０．及び１５４５　ｃｍ−’δＦ＋　（２５０ＭＨｚ、　Ｄａ　ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）　０．４６　＋　０．５４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

７．２７　（５Ｈ，ｍ）、　８．３５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＮＨ）、及び８．７３　（ＬＨ，ｍ）。

δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　Ｄ６−ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）、　１７３．３．１７３．２．１７１．６゜１７１．４．１７１．０．１３８．３．１３８．０．１２９．４．１２８．１．１２８．０．１２６．４．１２６．３．５８．８゜５８．５．５１．４．５０．２．５０．１．４９．９．４６．７．４０、Ｌ　３７．４．３７．１．３６．２．３３．９．２５．５゜２５．４．２４．２．２４．１．２１．８．２１．７．１６．３．及び１６．２゜ＣｎＨ！５ＮｓＯａ・Ｈ，Ｏとして計算された分析値所要値　Ｃ５９，２８，Ｈ８，２９，Ｎ　９．８７実測値　Ｃ５９ＪＯ，Ｈ７，９１，Ｎ　９．９４実施例ｌ５Ｃ４−ＣＮ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド実施例＋３ｆ記載の方法を用いて、Ｃ４−ＣＮ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル −３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０，４ｇ、０．９１ミリモル）をエタノールアミン（６１■、１．００ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（５１ｍｇ、０．１３ミリモル、１４％）を得た。

融点　２０８−２１０℃ 〔α’１ｏ＝２４．０°　（Ｃ＝０．３０、ＭｅＯＨ）ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）　３２８０．２９６０．１６３５．　＋５４０．１４５０．及び１３７０　ｃｍ −’１．９４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．３４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１０　Ｈｚ）、　２．７７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１２　Ｈｚ）、@３．０１（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　１１．３　Ｈｚｌ　３．１３　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝　６　Ｈｚ）、　４．６１　（ＩＨ，ｍ）、　４．６６　（ＩＨCｍ）。

７．２０　（５Ｈ，ｍ）、　７．７３　（ＬＨ，ｓ）、　８．１８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　８　Ｈｚ、　ＮＨ）、及び８．６９　（ＩＨ，ｓj。

δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　Ｄａ　ＤＭＳＯ）　１７３．５．１７１．４．１３８．３．１２８．１．１２６．３．５９．９．５４．２゜４６．８．４１．６．３７．４．２５．４．２４．３．２１．７．及び１６．　ｌ。

Ｃ８゜Ｈ＝＋Ｎ−Ｏｘ・ｏ、　ｓＨ，０として計算された分析値所要値　Ｃ５９，６８，Ｈ８，０１，Ｎ　１０．４４実測値　Ｃ５９，３８，Ｈ７，７１，Ｎ　１０．２７実施例１６［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｄ−プロリノール実施例１３ｆ記載の方法を用いて、　［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３−メチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０，４１ｇ、１．００ミリモル）をＳ−ピロリジンメタノール（１３０■、１．２９ミリモル）とカップリングさせた後、生成物を水素化して表題化合物（１８０■、０．４１ミリモル、４１％）を得た。

ｎｕ、、、　（ＫＢｒ）　３３１０．２９００．１６３０．１５４０．及び１４４０　ｃｍ−’［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３８−メチルスクシニルーＬ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミドナト１ノウム塩Ｃ４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル＞Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（１−ピロリドン）プロピル）アミド（５０■、０．１ミリモル）をメタノール（１ｍＡ）に溶解し、水酸化ナト１ノウム溶液（１，０Ｍ、２．０ｍ１）を添加して均一な溶液を得た。メタノールを減圧 −丁で除去した後、残留水溶液を凍結乾燥して表題化合物（５３■、０．１ミリモル、１００％）を得た１゜６Ｍ　（２５０ＭＨ２，Ｄｏ−ＤＭＳＯ）　０．４４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）、　０．７２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｑ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　１．９２　（４８，０１）、　２．２１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　８　Ｈｚ）、　２．３７　（ＩＨ，０１）、　２D７９　（ＩＨ。

ｍ）、　２．９３　（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　５　Ｈｚ）、　３．０１　（２Ｈ，ｍ）、　３゜１３　（２Ｌ　ｔ、　Ｊ＝　７　Ｈｚ）、３．Q６− ３．４３　（６Ｈ，ｍ）、　４．５４　（ＩＨ，ｍ）、　７．２２　（５Ｈ，ｍ）、　７．８５　（ＩＨ，ｔ、　、！’７　Ｈｚ）、及び８D２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ、　ＦＪＨ）。

δｃ　（６２，９ＭＨｚ、　Ｄａ　−ＤＭＳＯ）　１７４．０．１７３．４．１７０．８．１２９．２．１２７゜７．１２６．０゜５４．６．４７．０．４６．７．３７．７．３６．３．３０．７．２７．３．２５．４．２４．３．２１゜５．１７．７．及び１６．１゜秀卑剋上人コラゲナーゼ阻害活性一般式Ｉの化合物のコラゲナーゼ（組織の分解に関与するメタロプロテアーゼ）の阻害剤として作用する効力を、参照文として本明細書に含まれるものとするＣａｐｓｔａｎ及びＢａｒｒｅｔｔの方法（へ〇ａ１．Ｂ１０Ｃ回匹、９９．　３４０−３４５．　１９７９）によって測定した。この方法によると、被検阻害剤の１ｍＭ溶液又（よその希釈物をコラーゲン及びコラゲナーゼ（５ｍＭ　ＣａｆＪ！２．０．０５％Ｂｒ１ｊ３５及び０．０２％ＮａＮ　ｓを含む２５ｍＭ　Ｈｅｐｅｓで緩衝された）と共に３７℃に於て１６時間インキュベートする。コラーゲンは、参照文として本明細書に含まれるものとするＣａｗｓｔｏｎ及びＭｕｒｐｈｙの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、８０．７１１１９８１）によって製造されたアセチル化１４Ｃコラーゲンであった。試料を遠心分離して未消化コラーゲンを沈殿させ、放射性上澄液の一部分を取り出して、加水分解の尺度としてシンチレーションカウンターで分析した。１ｍＭ阻害剤又はその希釈物の存在下に於けるコラゲナーゼ活性を、阻害剤を含まない対照中の活性と比較し、結果を、コラゲナーゼの５０％阻害を起こす阻害剤濃度（ＩＣ，。）として下実施例３の化合物　２００ｎＭ実施例７の化合物　２０ｎＭ実施例９の化合物　９０ｎＭ単位剤形組成物の実施例を下に示す。

１、活性成分（式■の化合物）　４０．０■　４００ｇ２、乳糖　１５０．０■ 　１５００　ｇ３、ステアリン酸マグネシウム　４．０■　−４０ｇ−１９４、０■　１９４０　ｇカプセルの製法：工程１．成分ＮＯ６１とＮＯ１２とを適当なブレングー中で混合する。

工程２．　第１工程のブレンドをＮｏ、　３０メツシユ（０，５９ａｎ）篩で篩過する。

工程３．工程２から篩過ブレンドを成分Ｎ０９３と共に適当なブレンダーに入れ、混合物が潤活化されるまで混合する。

工程４．　カプセル充填機でＮ００１硬質カプセル殻中に充填する。

実施例２０錠剤：２．　とうもろこし殿粉　２０，０■　２００ｇ３、アルギン酸　２０．０■　２００ｇ４、アルギン酸ナトリウム　２０．０■　２００ｇ５、ステアリン酸マグネシウム　１．３■　１３　ｇｌｏｌ、３■　１０１３　ｇ錠剤の製法。

工程】、適当なミキサーダブレンダ−で成分Ｎ００１、Ｎ０９２、Ｎｏ、　３及のｏ、４を混合する。

工程２．　工程１からのブレンドに水を少しずつ加え、各添加後に慎重に混合しながら充分な水を加える。このように水を添加しかつ混合して、塊を湿潤顆粒にすることができる稠度にする。

工程３．　この湿潤塊を、Ｎ０８８メツシユ（２，３８ｍ）を用いてオシレイチング・グラニユレータ−を通すことによって顆粒にする。

工程４．　次に、湿潤顆粒を乾燥器で６０℃（１４０°Ｆ）に於て乾（まで乾燥する。

工程５．　乾燥顆粒を成分Ｎ０１５で潤滑化する。

工程６．　潤滑化顆粒を適当な錠剤機で圧縮する。

実施例２１筋肉内注射液Ｎｏ、　成分　１ｍｎ中　Ｉｆ中 ■、式Ｉの化合物　１０．０■　１０　ｇ活性成分２、等張緩衝液　ｐＨ４，０適量　適量製法：工程１．　活性成分を緩衝液に溶解する。

工程２．　工程ｌからの溶液を無菌的に濾過する。

工程３．　次に、この滅菌溶液を滅菌アンプル中に無菌的に充填する。

工程４．　アンプルを無菌条件下で溶封する。

実施例２２：半割：製法：工程１５　成分Ｎｏ、　２及ｆｌｏ、　３を一緒に溶融し、一様になるまで攪拌する。

工程２、工程１からの溶融塊中へ成分Ｎｏ、　１を溶解し、一様になるまで攪拌する。

工程３．工程２から溶融塊を半割型中へ流し込み、冷却する。

工程４．半割を型から取り出し、包装する。

実施例２３眼軟膏一般式Ｉの化合物の適当量を下記組成を有する眼軟膏基剤中へ調合する。

流動パラフィン　１０％羊毛ろう　１０％黄色軟質パラフィン　８０％一般式■の化合物の適当量を下記組成を有する局所皮膚軟膏基剤中へ調合する。

乳化ろう　３０％白色固軟質パラフィン　５０％乳化ろう　２０％国際調査報告１ｍｊｍｌｅｌＩａｌ＾…＋ｌ１ｔｅＲＩ−・ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１１１７１ｌＩＩ内−１−＾−−〇Ｉ酬”＠　ＰＣＴ／ＧＢ　９０１０１１１７Ｉｎ會ｍ＋ｍ５ａ−ムｍ−ｂ−−ｘ−，ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１１１７

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉで表わされる化合物、又はその塩、及び又はＮ−オキシド及び（又は）（該化合物がチオ化合物である場合）そのスルホキシド又はスルホン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記一般式Ｉ中、Ｒ１は水素原子あるいはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオメチル、フェニルチオメチル、置換フェニルチオメチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオメチル又はヘテロシクリルチオメチル基を示し、あるいはＲ１は▲数式、化学式、表等があります▼ を示し）、Ｒ２は水素原子あるいはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はシクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、Ｒ３はアミノ酸側鎖あるいはＣ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、（１−Ｃ６）アルコキシベンジル、ベンジルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルオキシベンジル基を永し、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ５は基（ＣＨ２）ｎＡを示し、あるいはＲ４とＲ５とは一緒に基▲数式、化学式、表等があります▼を示し、ＱはＣＨ２又はＣＯを示し、ｍは１〜３の整数であり、ｎは１〜６の整数であり、かつＡはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ７）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、フェニルチオ、（Ｃ２−Ｃ７）アシルアミノ又はＮ −ピロリドン基を示す。
２．置換基Ｒ３に近接するキラル中心がＳ立体化学を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｒ１が水素原子あるいはＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルチオメチル、又はヘテロシクリルチオメチル基を示す請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
４．Ｒ２がＣ３−Ｃ６アルキル基を示す請求の範囲第１項、第２項又は第３項に記載の化合物。
５．Ｒ３がベンジル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルメチル又はベンジルオキシベンジル基を示す請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｒ４が水素原子を示しあるいはＲ４とＲ５とが一緒に基▲数式、化学式、表等があります▼ を示す請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物。
７．ｎが１，２又は３の値を有する請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物。
８．Ｒ５がピロリドン、ヒドロキシ、メトキシ又はチオエチル基を示す請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。
９．〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニニル−プロリン、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミド、〔４−（Ｎ− ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニニル −Ｄ−プロリノール、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｌ−プロリノール、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（５ −Ｎ−メチル−ペンチルカルボキサミド）アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−エチルチオエチル）アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド、〔４ −（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−Ｎ−アセチルエチル）アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２ −ピロリドン）プロピル）アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミドナトリウム塩、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン −Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、〔４−（Ｎ −ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアフニニル−Ｄ−プロリノール、又は〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）− ２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミドナトリウム塩、あるいはその遊離塩基、遊離酸又は塩。
１０．〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド又は〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド、あるいはその塩。
１１．〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−（２−ピロリドン）プロピル）アミド又はその塩。
１２．ヒト又は獣医学に用いるための請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の化合物。
１３．組織の分解を含む疾患の処置及び収は）創傷治癒の促進に用いるための薬剤の製造に於ける請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の化合物の使用。
１４．請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の化合物と薬学的及び（又は）獣医学的に受容できる担体とを含む薬学的又は獣医学的調合物。
１５．請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの化合物の製造法であって、（ａ）一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（上記一般式ＩＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ中で定義された通りであり、Ｚは保護基を示す）で表わされる化合物を脱保護する工程、又は（ｂ）一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式ＩＶ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ中で定義された通りであり、但しＲ１は水素原子を示すことを条件とする）で表わされる化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させる工程、及び（ｃ）随意に、工程（ａ）又は工程（ｂ）の後、一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの別の化合物へ変える工程を含む製造法。
１６．一般式ＩＩＩで表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記一般式ＩＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ中で定義された通りであり、Ｚは保護基を示す。
１７．一般式ＩＶで表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記一般式ＩＶ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は一般式Ｉ中で定義された通りであり、但しＲ１は水素原子を示すことを条件とする。