TW202456B - - Google Patents

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TW202456B
TW202456B TW079106338A TW79106338A TW202456B TW 202456 B TW202456 B TW 202456B TW 079106338 A TW079106338 A TW 079106338A TW 79106338 A TW79106338 A TW 79106338A TW 202456 B TW202456 B TW 202456B
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British Bio Technology
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Description

三,冷閂义叫:1 :i!:r-r-:-:c-;r^:'r:y!
A 6 BH ,本设明_係於具醫藥估住與動物用藥活性的化合物, 讓羥括酸(hydroxamic acid )衍生物。 本發明化台物可作爲参與組織劣化的金屬蛋白分解酿 C metalloproteases )之抑制劑;該金屬蛋白分解酶的例子 书膠原酿C collagenase )分解膠原,基質溶酶(stromelys- in )、蛋白多鹽酿(protoglycanase)、明膠醒(geiatinase )以及膠原M( F ) #。有證據顯示膠原_爲參與風濕症 _ 節炎(rheumatoid arthritis )中關節軟骨(articular cartilage )分解的關鍵酵素之一(Arthritis and Rheumatism ,20,1231-1239,1977厂。參與組織劣.化的膠原酷和其 他金屬蛋白分解_2有力抑制劑可用來治療膠原分解活動 爲重要因素的風濕性關節炎及其他相關疾病。因此,這類 金屬蛋白分解抑制劑可用以治療或預防包含組織分解的 病況;因而可用以治療關節病(arthropathy ),皮膚病況 ,骨极病(bone resorption ),炎性疾病和腫瘤入侵( tumour invasion )等及用以促進傷口產癒。特別是,本發 明化台轫可厍以治療骨痛病(osteopenias ),例如骨箭鬆 病(osteoporosis ),風濕性關節炎,骨闕節炎(osteoarthritis ), 齒 周膜炎 ( periodontitis ), 齒艱炎 ( ginS_ ivitis ),角膜潰蕩(corneal ulceration )和腫瘤入侵等。 有許多可抑劁金屬蛋白分解酶的小肽類化合物曾被提 及。其中最著名者可算是與血管收縮素轉化薛素(angiotensin converting enzyme )( ACE ) 相關者 ,這些 燊劑可 泛新十肽類C decapeptids )的μ菅收缩素I ( anglCtSnsin
(鲭先¾¾计面之;ϊ意事項再邋寫本IT .¾. •打. 三 S、D:眄 2 I )轉化成血管收縮素I ( angiotensin I ),一種有效的 加血壓物質(pressor substance )。這類化合物於EP-A-001 2401中述及。 某些異羥赶酸類曾被建議作爲膠原酿抑锢劑,如US - A-4599361和EP-A-02368 72中述及者。另有其賴寒^酸類 也被製成作爲ACE 抑劁劑,例如,US-A- 4105 789中提 及者,且還有其他的被用爲腦題音酿(enkephalinase )抑 領刻,如US-A-4496540中尸/Γ述者。 · νν·
EP- A- 0 012401中掲示具下示化學式的抗高血壓化合 物: Z OR1 R2 R3 4 R2 〇 I I I I " 6
R-C-C-NH-CH-C-M——CC-R .-· ^^-:^-.-.... 1 2 "丨 7 2 式中 3 R和R5可稆同或相異,爲羥基,烷氧基,烯氧基,二烷胺 基代烧氧S,越胺基代综氧基,gs氧基代烧寧《基,芳氧基 ,烷圣氧圣,含取代基之芳氧圣或含取穴基2:芳烷氧基, [ 冥中/7Γ含取代基可爲曱基,齒素,或甲氧圭;胺会’焼按 基,二烷胺基,芳烷胺基或異羥肟基; 4 R1爲氫,含1到20個碳原子的烷基,包括支鍵,環狀或不 飽和烷基等; 含取代基烷基中所含取代基'爲+查素,羥基,烷氧基,芳氧 寂基,烧按基,二烧基鞍基,內攝基(arcylamino ) ’芳 5 ,扭基,味哇S,巧冯S,荀驾基,烷硫基,芳碇基
,羧基,錄醯胺基(carboxamid。),减烷氧基(carbalkoxy ),苯基,含取代基苯基中所含取代基為烷基,烷氧基或 鹵素;芳烷基或雜芳烷基,芳烯基或雜芳烯基;含取代基 芳烯基或含取代基雜芳烯基,其中所含取代基爲鹵素或二 鹵素,芳基,羥基,烷氧基,胺基,胺甲基,內烯胺基, 二烷胺基,烷胺基,羧基,鹵烷基,氰基或磺醯胺基,芳 烷基或雜芳烷基中烷基上含有胺基或醯胺基等取代基者; R2和R7爲氫或烷基; R3爲氫,烷基,苯烷基,胺甲基代笨烷基,羥苯烷基,羥 烷基,乙醯胺烷基,酲胺烷基,醱胺·烧基代胺烷基,二甲 胺基烷基,鹵烷基,胍烷基,眯唑烷基,吲喋烷基,氫硫 烷基和烷硫烷基等; R4爲氪或烷基;
Rs爲氫,烷基,苯基,苯烷基,羥苯烷基,羥烷基,胺烷 基,胍烷基,咮唑烷基,吲哚烷基,氫硫烷基或烷硫烷基; 114和113可連在一起形成含有2到4個碳原子的次烧基橋’ 2到3個碳原子的次烷基橋加一個琉原子,含有一個雙鍵 的3到4個碳原子;Z次烷基橋;或上述次烷基橋上含有羥 基,烷氧基或烷基等取代基者, 及其醫藥可接受鹽。 US-A_ 4599361掲示下示化學式之化合物: 访先閲讀背面之注意事項再填寫本1Γ .¾. .訂. 0 0 R2 0 II II J HOHNG-A-CNH-CH-CNER1
A 6 Β6 ί,〇245β 五 ' 沒、叫說叫 4 : 式中 ......................................................^ 請先聞^‘卄面之;±意事項再填寫.^11一 R1爲Cl — Ce烷基; R2爲(^_β烷基,苯甲基,苯甲氧基代苯甲基,(C1-e烷氧 基)苯甲基,或苯甲氧基(C^—C,烷基); a爲一旋光中心,具有適意的R或S立體化學。 A 爲- (CHR3-CHR4)- grou匕一(CR3 = CR4 )—基,其中 b 和 ' b c C皆爲旋光中心,具有適意的R或s立體化學; R3爲氣,—Ce烷基,苯基或苯基(Cl —ce烧基); 且 R4爲氫,Ci _C6烧基,苯基(Ci —C6焼基)’環烧基 或環烷基代C L — C*烷基)。 EP-A-〇2 368 72掲示下示化學式之化合物 R2 R4 A R1 II , , 5 HC-CH-C0-NH-CH-C0-N-CH-R5 R= 式中 A爲化學式HN(0H)-C0-或HCO-N(〇H)-之基; R1為C2 — Cs烷基; ^^^51-^)7:1^:.. R2爲天然《 —胺基酸中官能基被保護住,其胺基被醯化且 羧S被醯胺化,所形成的特性基,但R2不爲氫或甲基; R3爲氫,胺基,羥基,氫硫基,烷基,1 一
Cs 烷硫基,芳基一
C 烷氧基,C: —C5 2¾¾ S;02456 Ab Β6 五 ' ;i'afI 說3f! 1 5 ; (Ci — C6 燒基)一,胺基一(Ci —c6—院基)一’ 羥基(q — ce—烷基)一,氫硫基(Ci-C6烷基) 或羧基(C^-Ce烷基)等基,其中胺基,羥基,氫硫 基或羧基等可被保護住,胺基可被醯化或羧基被醯胺化; R4爲氫或甲基; R5爲氫或Ci _ c6醯基,c! — ce烧氧基—Ci 一 ce—烧 基,’二^心—ce —焼氧基)次甲基’竣基,(h — c6 烷基)甲基〔(q-Ce alkyl ) carbinyl〕,((:广 C6 炫氧基)甲基,芳甲氧基甲基’ (Ci 一 c6院基)胺甲 基或芳胺&甲基;且 R6爲羥基或次甲基;或 R2和R4—起爲一(CH2 )n —基,其中η爲4到11 ;或 R4和 R5—起形成三次甲基(trimethylene group ); 及這類化合物的醫藥可接矣鹽,可爲酸式或鹸式。 US -A- 4105789廣泛地揭示具有下示通式的化合物 r3 Rx I3 Γ R4-OC-(CH2)n-CH-C0-N-CH-C0CK 及其鹽類,其中 爲氫,低烷基,苯基代低次烷基,羚基代低次烷基,羥 宇基代低次烷基,胺基代低次烷基,胍基代低次烷基, k'硫基代次烷基,低烷基一氫硫基代次烷基,咪唑基代 低次烷基,吲哚基代低次烷基或胺基甲醯基代低次烷基; 爲氢或低烷基; 諳先閲讀背面之注意事項再滇寫本頁 .次· .訂· -r,. Λ 6 ΒΗ S024S6 五' S、叫說明 6 R3爲低烷基或苯基代低次烷基; R*爲羥基,低烷氧基或羥胺基;且 η為1或2 US -Α- 4496540掲示下示通式2化合物:
A
B - NH OH
式甲A爲下列含有芳基的胺基酸餘基之一:L D-色胺醯,L-酪胺_,D —酪胺醯,L- ,或D—苯丙胺醯,且B爲下列胺酸酸之~ L 一丙胺醆,D —內 L —異白 胺酸,L-白胺酸,D —異白胺酸; 必要增加已 鹼或其鹽) ,要預測已知化合物中 需者,並不是一件簡單 改質曾發現可導致活性 目,提出通式I的化台 及其醫藥可 依據以 基溶酿抑制 尋求增加其 增加颈甚至 的氧¥酸衍 根據本 胺酸,或D 接受鹽類。 上資料,有 劑(爲自由 活性。不過 保持活性所 生物之某些 發明第一項 知膠原酶抑 的溶解度, —色胺醯, 苯丙胺醯 ;甘胺酸, '白胺酸, 制劑和/或 且,也需要 何種_化是 的事;已有 的損失。 物: -^- ,u
R1 〇 R·* (I) 其中: R1爲氫原子或q — Ce烷基,C, _cs 基,苯基,苯基 代(C, — C s )烷基,c 1 一 c s烷琉甲基,苯硫甲基’含
, I 1,02453 A6
Bfi 五'洤叫説明 7 取代基苯硫甲基,苯基代(Ci 一 Ce )烷硫甲基或雜環硫 甲基(heterocyclylthiomethyl group );或 R7 爲—S — Rx j此處Rx爲下不基
(請先閣讀背面之注意事頊再填寫HI
I R2爲氫原子或L — Ce烷基,一 C6烯基,苯基代(h —C6 )烷基,環烷基代(Ci 一 Ce )烷基,或環烯基代 (— c6 )烷基; R3爲胺基酸側鏈或^^一匕烷基,苯甲基,CCt — C6 ) 烷氧苯甲基;苯甲氧基~ ( I — C6 )烷基或苯甲氧基 苯甲基; R爲氫原子或甲基; R?爲(CH2)n A 基; I 或R4與R5—起形成 基; 丨
OH Q 爲 CH2 或 CO ; m爲1到3之整數; η爲1到6之整數; Α爲羥基,(Ci — Cs )烷氧基,(C2— C7 )醯氧基’ 丨 (Ci — cs )烷硫基,苯硫基,C C2~c7 )_胺基或 〜厂〜
ii〇3456 a 6
Bfi 三· a·明說8 _ N —吡咯烷酮基。 或其鹽和/或N —氧化物和/或(化合物爲硫化合物)亞 硪或硪(sulphone )。 本文所用“ - C6烷基”(1 - C6 alkyl)—詞指 的是含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基部份,包括例 子有,甲基,乙基,內基,異內基,丁基,第三丁基,戊 基和己基;且同性質名詞C例如“ ci —c«烷氧基)可依 次類推。 “ C1 一 C 6烯基”(C1 - C 6 alkenyl )指的是具有 1到6個碳且另加一雙鍵的直_或支鏈烷基部份’依其適 I 用處可爲E或Z立體化學。此名詞可包含如α,卢一不飽 ! , | 和次甲基,乙烯基(vinyl ),1 ―內烯基,1 一和2 — 丁烯基及2 —甲基~ 2 —內烯基等。 “環院基”(cycloalkyl ) —詞指的是具有3到8個 ! 碳原子的飽和脂環構造部份,例子有,環內基,環丁基, : 瓌戊基及環己基等。 “環缔基”(cycloalkenyl ) —詞?旨的是具有3到8 • 個磺泵子的不飽和脂環搆造部份,咧子有環丙烯基’環丁 ί 嫌基,環戊燔基和環己嫌基。 ! “雜環硫甲基,,(heterocyclylthiomethyl ) 一詞指的 | 是甲基上含有雜環硫醇者,例如,吡啶一 2 —硫醇,批陡 | ! 一 4 —硫醇,噻吩一2 —硫醇或嘧啶一 2 —硫醇。 ί “取代”(substituted )—詞,在用於苯基奴其他方 的是取代到多達4個取代基者,各取代基可不相 iji乇聞讀针&之注意事項再填寫本頁 •^· iw-.^-.",: Λ 6
E3H 五'沦叫义叼9 干地爲Ci —C6烧基,Ci —C6烧氧基’羯基,硫醇,(^ —C6烷硫醇,胺基,鹵素(包括氟,氯,溴和碘),三氟 甲基,硝基,一 C00H,-C00NH2 ,或一C0NHR4, 此處Μ爲C, — C6烷基或胺基酸的特性側鏈,例如內胺酸 ,纈胺酸,白胺酸,異白胺酸,苯內胺酸,色胺酸,甲硫 胺酸,甘胺酸,絲胺酸,蘇胺酸,光胱胺酸,酪胺酸,天 冬素,穀胺醯胺,天冬酸,穀胺酸,離胺酸,精胺酸或組 織胺酸。 “胺基酸側鏈”—詞指的是接到下列R或s胺基酸中 -ch(nh2)(cooh)部份上的特性側鏈:甘胺酸,內胺酸 ,纈胺酸,白胺酸,異臼胺酸,苯內胺酸,酪胺酸,色胺 酸,絲胺酸,蘇胺酸,光胱胺酸,甲硫胺酸,天冬素,穀 胺醯胺,離胺酸,組織胺酸,精胺酸,穀胺酸,及天冬酸 等。 本發明化合物因爲具有不對稱碳原子而有幾個旋光中 心。這些不對稱碳原子的存在促成許多非對映立體異構物 (diastereoisomer ),而於各旋光中心有適當的R或S立 體化學。通式I及適當處,不說明書中的所有其他化學式 都將包含所有這些立體異構物及其混合物(例如,消旋混 合物(racemic mixture )。化合物中鄰接R的旋光中心具 有S立體化學者爲較適合者。 其餘化合物或其他較化合物包括下列參數以個別地或 任何組台地形式所構成者: R爲氫原于或C ; 一 C 4烷基(飼如甲基),苯硫甲基或雜 請先閱"计面之注意事項再填艿木頁 -,:·· .打. ς〇345ο Α6 Β6 五 ' 洤叫説明10 : 環硫甲基〔如硫苯硫甲基(thiophenylthiomethyl )〕; R2爲C3 — C6烷基(如異丁基或正戊基); R3爲苯甲基,4一((:,一(:*)烷氧苯甲基〔4一( h — C6 ) alkoxyphenylmethyl〕或苯甲氧基代苯甲基; R4爲氫原子或 R4和R5 —起形成^j 基
I ch2oh η爲1 ,2,或3 ;和/或 Α爲羥基,甲氧基,乙醯氧基,乙醯胺基,硫乙基或Ν—
I
I | 吡咯烷酮等基。
I 特別較適的化合物包括: 1.〔 4-( N —羥胺基)一2R — 異丁基丁 二醯〕一 L — | 苯內胺酸一N-( 2 —羥乙基)一醯胺; [4 - (N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanine-N-(2-hyaroxyethyl)-amide; 2〔 4 一( N —羥按基)一2R —異丁基丁二醯〕一L — i 苯內胺蟊脯胺酸; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L- ! phenylalaninyl-proline; ! 1〔 4 一(N —羥胺基)_2R — 異丁基丁二醯〕一L — •w! 苯丙胺酸一N— ( 2 —羥乙基)一 N —甲基_胺; 1丨 i [4 - (N-Hydroxyamino) -2R-iscbut:ylsuccinyl ] -L- ': phenvlalanine-N-(2-hydroxyerhyl)-N-methylamide; {熗先聞讀竹面之注意事項再蜞(4木可 .¾. Λ 6 B6 五,洤叫説明11 : 4. 〔 4 一(N —羥胺基)一 2R異丁基丁二醯〕_L 一苯 內胺酸一 D -脯胺酸醇 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalaninyl-D-prolinol; 5. 〔 4— ( N —羥胺基)一2R — 異丁基丁 二醯〕一 L — 苯內胺酸一L_脯胺酸醇 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalaninyl-L-prolinol; 6.〔 4 一( N —羥胺基)-2R-異丁基丁二醯基〕 一苯內胺酸一N-( 5 — N—甲基一戊基羧醯胺; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanine-N-(5-N-methyl-pentylcarboxamide) amide; 7·〔 4 — ( N —經胺基)一 2 R —異丁基丁二醯〕一 2_ 苯內胺酸一 N —( 2 —乙基硫乙基)醯胺; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanine-N-(2-ethyl thioethyl) amide; 8·〔 4-( N —羥胺基)—2R —異 丁基丁 二醞〕一 L_ 苯內胺酸一N—(2—甲氧基乙基)醯胺; .'2泠部中央谇···'»ΐ-·: 先聞讀计面之注意事項再填寫木百| [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanine-N-(2-methoxyethyl) amide; 9·〔 4 — ( N — 羥胺基)一 2R —異 丁基丁 二醯〕一L_ 苯內胺酸一N— ( 2 — N —乙醯基乙基:)一醯胺; [4- (N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanine-N- (2-N-aca"cvIethvi) amide; Λ 6 Β6 五.洤叫説w 12 先聞¾计面之;±意事項再滇』H.f-sl 10. C 4 — ( Ν —羥胺基)一2R —異丁基丁二醯基〕一L 一苯丙胺酸一 N —( 3 —( 2 —吡咯烷酮)內基)醯胺; [4 - (N-Hydroxyamino) -2R-isobuty1succiny1]-L-phenylalanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide; 11. C 4 — ( N —羥胺基)一 2 R —異丁基丁二醯基〕一 L —苯內胺酸一N—(3—(2—吡咯烷酮)內基)醯胺 、鈉鹽; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsucciny1]-L-phenylalanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide sodium salt;
I2C 4 — ( N —羥胺基)一2R —異丁基丁二醯基〕一L —苯內胺酸一 N —( 2 -乙醞氧基乙基)醯胺; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanine-N-(2-acetoxyethyl) amide; 11〔 4 一( N -羥胺基)一2 R —異丁基-3 S —甲基丁 二_基〕一L 一苯內胺酸—Ν — ( 3 — ( 2 —卩烧酮 )內S ) _胺; [4 - (N-Hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L-phenylalanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide; vrl 14. C 4.- (Ν -羥胺基)—2 R —異丁基一 3 s _甲基丁 -叫 •ZJ 二§1基 〕—L —苯內胺酸一 N —甲基一N — (2 —羥乙 'Ώ* Λ Γ-»-.τ 胺; A6 B6 ^02458 沭光«讀卄面之注-*!寧ίιίΛ艰寫本1Γ [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L-phenylalanine-N-methyl-N-(2-hydroxy-ethyl) amide ? 15. 〔 4-( N-羥胺基)一2R -異丁基一3 S—甲基丁 二醯基〕一L 一苯內胺酸—N —( 2—羥乙基)醍胺; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L-phenylalanine-N-(2-hydroxyethyl) amide; 16. 〔 4— ( N —羥胺基)一 2R —異丁基一 3S —甲基丁 二醯基)-L-苯內胺醯一D -脯胺酸.醇; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L-phenylalaninyl-D-prolinol; 17·〔 4— ( N -羥胺基)一 2 R_異丁基一3 S —甲基丁 二醯基〕一 L 一苯內胺酸一N-( 3 —( 2 —吡咯烷酮 )內基)醯胺、鈉鹽; [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L-phenylalanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide sodium salt; 及,依適處其自由鹸,目由酸和鹽類。化合物13和1(J特別 適當且化台物13爲最適者。 一般化學式I化台物可用任何已知的適當方法和/或 下述程序予以製成,下述程序亦爲本發明的一部份。 根據本發明第二項,提出上文定義的一般化學式I化 合物之程序,該程序包括: 〜!8〜
Λ 6 BH 三.洤叫說叫14 (a)將一般化學式I化台物脫除保護基〔如,用氫化(hyd-rogenating )〕 0 R2
R1 〇 R3 R4 (HI) 式中: R1,R2,R3,R% R5皆爲一般化學式I中定義過者,Z 爲保護基,如苯甲基; 或 (b)將一般化學式W化合物 OR2 〇
R1 0 R3 R4 汸先聞訝背面之注专事項再填·¾..^可 (IV) 訂. 式中: R1 , R2,R3 . R4與f皆爲一般化學式I中定義過者,與 羥基胺或其鹽進行反應而成;及 (c)於步翳⑼或步驟⑹2後適意地將一種一殁化學式I化台 物轉化成另一種一般化學式I化台物。 一般化學式I爲S砸類或砸類的化合物可從一般化學 式I硫醇化合物經由氧化而衍生成。另外,也可用化學式 I或F硫醇化合物氧化而成。一般化學式I二硫化物(卽 式中R1爲SRX的化台物)可用一般化學式I硫醇化合物經 虫涵和氧化,例如,在甲醇中用碗氧化而衍製成。 一销化學式I化台轫可罔一般化學式F化合物與〇 — :ν·ί
I 0R2 0
0245ο
Ab Β6 五' ^:叫說叫15 保護(如用苯甲基保護)的羥基胺經偶合,如用習用的偶 合技術製得,或經由將一般化學式V化合物 Ο R2 Z0,
I 丫 Η I 0 π- (V) 式中: R1,R2和R3爲一般化學式I中定義過者,Ζ爲保護基, 如苯甲基 與一般化學式1化合物反應而得 N H R 4 R 5 一般化學式V化合物可用一般化學式1化合物在鹸如 氫氧化鈉存在下水解製成。 (VII) 式中: R1,R2和R3爲一般化學式I中定義過者,R6^ q — ce 烷氧基,苯甲氧基或含取代基(如4 —硝基)苯甲氧基 ;Z爲一保護基。 —般化學式I化台物可用一般化學式珊化合物與〇 一 保護(如苯甲基保護)羥基胺以偶合,如,習用偶合技術 製備而成 ~請先聞請背面之注意事項再滇艿本頁 .¾. 訂. 〜\ Λ
R1 R7 〇 Λ 6 ΒΗ (VIII) 式中 R1,R2和R3皆爲一般化學式I中定義過者;m h -C6 烷氧基,苯甲氧基或含取代基的苯甲氧基。 一般化學式W化合物可用一般化學式]X 化台物以氫 化和(如加熱)脫羧基化而製成 0 R2 0 (IX) 式中. R1,R2和R3皆爲一般化學式I中定義過者,118爲1—C6 烷基或苯甲基;R6爲Ci —Cs烷氧基,苯甲氧基或含取 代基的苯甲氧基;尺7爲<^ — cs烷氧羰基或苯甲氧羰基。 一般化學式K化合物司用一般化學式X的含取代基酸 〇 π2 -Vyoh R1 R7 〇 (X) 式中: R1和R2爲一般化學式I中定義過者’ R8爲Ci — C6烧基 或苯甲基;^爲^ _CS烷氧羰基或苯甲氧羰基, 與一般化學式(XI)胺基酸衍生物反應製成 「先聞分计面之注意事項再填寫"玎 ty: .訂. 02456 Λ 6 Β6 Ο ΝΗ ☆ (XI) 式中: R3為一般化學式I中定義過者;R6爲Ci 一 C6烷氧基, 苯甲 此 經由脫 而製成 氧基或含取代基的苯甲氧基。 外,一般化學式F化合物可用一般化學式Μ化合物 酯化(de-esterify )(如,在酸或驗催化下水解)
Re〇
(XII)
fi?先閱讀背面之注意事項再瑱"本W 式中 •訂. R1,R2,R3,R4和113皆爲一般化學式I中定義過者; R8爲一 C6院基或苯甲基。 —般化學式XI[化合物可用類似化學式]X化合物的製備 方式以一般化學式XI[含取代基酸 0 R2
-OH (XIII) "-:'-央":-'.:;: 式中: R1與R2爲一般化學式I中定義過者;R8爲Ci — C6烷基 或苯甲基 Λ 6 Β6 02456 五,沦叫义叫18 與一般化學式xiy胺基酸衍生物反應製成
R3 R4 ( (XIV) 式中: R3,R4和113皆爲一般化學式I中定義過者。 於另一合成方法中,可將上文定義的一般化學式X中 R爲氬原子的化合物與一般化學式XF化合物反應而製成 一般化學式XV化合物 r7 0 R3 R (XV) 式中: R2,R3,R4和Rs皆爲一般化學式I中定義過者;^爲*^ 一(:5烷基或苯甲基;wmc, — Cs烷氧羰基或苯甲氧羰 基。 —般化學式XV中R8爲苯甲基且R1爲苯甲氧羰基的化 台物司以氫化成內二酸,然後用甲醛水溶液和六氫吡啶處 理而得一般化學式XVI化台物 〇 R2 〇
先閣話背面之注意事項再滇寫"百 -訂‘ (XVI) 式中: R 2,R 3 , R4,和R5皆爲一般化學式I中定義過者 Λ 6 Be; 五.S·叫說叫’19 {-先閱讀卄面之注意事項奂填寫本页一 一般化學式XI化合物與適當的硫醇進行處理可得一 般化學式F中R1爲含取代基硫甲基的酸軟衍生物,該硫甲 基衍生物可於必要時氧化成亞砸類或砸類。 上文所述起始物質(一般化學式K、X、XI[和XF 化台物)與試劑皆爲市售者或可用市售物質以曾用程序製 成者。例如,一般化學式XI[中R1爲氫原子的含取代基酸 可用醒XI。 R 9 C Η 0 ( XI ) 式中R9爲氫原子或— C5烷基,I — Cs烯基,苯基代 (C, - C5 )烷基,澴烷基代(c! — c5 )烷基或環烯基 ί 代(C^ — c5 )烧基, 與一般化學式XVI 丁二酸衍生物 .c〇2R3 (XVIII) 丨 R302C’ 式中: R3爲C ! 一 C 6烷基或苯甲基 在鹼催化下反應得到一般化學式XI Xa和χι Xb的酸混合 物
L (XlXa) C02H R9 CO,Ra
'C〇2H (XlXb) 竝-^士"-:',-. 再經由氫化,酯化和水解而轉化成一般化學式XI酸類。 此外,一般化學式XX酯可與—般化學式XXI酯安定 化磷烷艱(phosphorane ) (〇34&〇 Λ 6 ΒΗ R 2 ^/C02Ra τ (XX)
Ph3P<iii^C02R8 (XXI) 反應得到一般化學式XXI化台物 R 2 v^C02Ra CO,Ra (XX工工) 式中R8爲c t _ C 6烷基;可再以氫化反應轉化成一般化學 式Χϋ酸類。 此外,含取代基酯可用一般化學式XXI酯 Λ A10’、C〇,Ra (XXIII) ¢--間請针-之注意事項再填铒木玎 式中γ爲鹵素,R8爲上而定義過者,R1(1爲上文定義過的 R1 或 R2 ; 與一般化學式XXF 丁二酸衍生物反應而成 R11 人 - (XXIV)
Ra02C CC2n0 式中R11爲上面足義過的R2或R1,及鹵素酯中所用的其他 取代基。 一般化學式I和F兩化合物都是製備一般化學式I化 台物的有周中間脸。依拽本發明第三項,卽爲提出一般化 學式I化台物。依拽本發明第匹項,卽提出一般化學式汉 Λ 6 Β6 五.S-明W明 21 化合物。 如前文已提及者,一般化學式I化台物以其爲參與組 織劣化的金屬蛋白酿之活性抑制劑而司用於人類用藥或動 物用藥之中。 因此,依據本發明第5項,提出一般化學式I化合物 於人類用藥或動物用藥的用途,特別是對包含組織劣化的 疾病之處置(包括處理或預防),其中特別是風濕關節炎 ,和/或傷口痊癒的促進。 根據本發明第六項,提出一般化學式I化合物在製備 用以處理包含組織劣化的疾病,特別是風濕關節炎,和/ 或促進傷口痊癒的藥劑Ζ用途。因此,一般化學式I化合 物可用於處理包含組織劣化的疾病,特別是風濕關節炎的 方法,和/或促進傷口痊癒的方法第之中,這兩種方法都 包括將有效量的一般化學式I化合物給人或動物患者服用 而成。 一般化學式I化合物作爲膠原酿(參與組織劣化的一 種金屬蛋白分解酿)抑制劑的效力係用Cawston和Barrett 兩代的程序予以測定者(Anal. Biochem. 99,340-345, 1979 ),而其作爲基質溶酿抑制劑的效力則是用Cawston等代 的程序測定(Biochem, ,195,159-165,1981 ),兩種技 術都在實施例中有更完整的敍述,且在法律允許程度內, 列爲本發明的參考資料。 根據本發明第七項,提出包含—般化學式1化合物與 醫藥和/或動物用藥可接受載齊所搆成的醫藥或動物用藥 -先聞讀背面之注意事項再填寫本订 “" .訂. :.ί- rJ1024&5 b" — S'3f]j>;3fj 22 ί-先閲話‘计面之:工意事項再填寫木頁ί 方劑。其中可含有一種以上的一般化學式I化合物加上一 動以無毒性醫藥和//或動物用藥可接受載劑和/或稀釋劑 和/或佐劑,且於必要時,含有其他活性成份。 根據本發明第八項,提出製備如本發明第七項所述醫 藥或動物用藥方劑的程序,該程序包括將一般化學式I化 台物與醫藥和7或動物用樂可接受載劑混合而成。 一般化學式I化合物可調配成供任何途徑服用的形式 並依欲治療的疾病進行調製。可爲錠、膠囊、粉末、粒、 片、液體或凝膠製劑,如口服、鼻用、局部或無菌非經腸 溶液或懸浮液等形式。 口服錠劑和膠_劑可_製單位劑量形式,且可含有習 用的賦形劑,例如黏合劑,如糖漿、阿膠、明膠、山梨糖 醇、黃著膠、或聚乙嫌基耻略院酮(polyvinyl -pyrrolidone );塡充料,如乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖 醇或甘胺酸等;製錠潤滑茚,如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二 醇或氧化矽;解體劑,如馬鈴薯彘粉,或可接受的濕潤劑 i ,如月桂基硫鼓納等。錠聚可泫一般製樂操作所熟知的方 法塗裝。 口服液體製劑可為,如水懸浮液或油懸浮液,溶液, 乳液,糖獎或誕劑等形式,或爲乾燥產品,於使用前用水 或其他適當溶媒予以重調。這種液體製劑可含有習用添加 j劑,如懸浮劑,例如山梨編醇,痗漿,甲基纖維素(methyl cellulose ), 葡 萄籀漿 ,明 ㉟ , 氫化食 用油; 乳化劑 ’ >脂’ 11:梨§衾一油發莲,或阿镠;非水洛媒(可 i ^0245¾ Λ 6 Β6 五·洤明説叫23 包含食用油類),如,杏仁油,分餾椰子油,油酯類,如 甘油酯,內二醇酯或乙醇酯;防腐劑,如,對羥基苯甲酸 甲酯或內酯,或山梨酸等,且必需時,加入留用香味劑或 著色劑: 口服劑量單位可含有約1到250毫克,較適當者含有 從約25到250毫克一般化學式I化合物。人類服用的適當 每日劑量可能依病人的狀況而有大幅度異,而最後則決定 於醫師或獸醫的到足。不過,較適當的劑量爲約0.1到300 毫克一般化學式I化合物/公斤體重,特別是從約1到100 毫克/公斤體重。 對於局部用藥用於皮腐時,可將藥物製成乳劑,洗劑 或軟胥。可用爲藥物的乳劑或軟膏配方皆爲技術上熟知的 慣用配方,例如,於標準藥劑學敎科書,如the British Pharmacopoeia中所述及者〇 對於用於眼部的局部應用,藥物可製成於適當無菌水 溶媒或非水溶媒等之中的溶液取懸浮液。其中也司加入添 加劑,例如,緩衝劑,如,偏亞硫酸氫納或依廸酸二納( disodium edeate );防腐劑,包括殺菌劑與殺徽劑,如醋 酸苯基萊’或硝酸苯基采,benzalkonium chloride 或Chur-ohexidine ;及增稀j 劑,如 hypromellose。 局部用藥的劑量,當然是決定於欲治療部位的大小。 對於眼用途,每一劑量可典型地在10到10 〇毫克一般化 學式I化合物之間。 該活性成份也冋於無菌介貿內以非經腸地服用。該藥 ί請先聞讀针面之::i意事邛再填寫本頁 -发. *打. -7' (〇345〇 Λ 6 ΒΗ 五' 论明説明1 24 物依所用溶媒和濃度可懸浮或溶解在溶媒中。有利者,可 將佐劑,如局部麻醉劑,防腐劑和緩衝劑等溶於溶媒中。 用以治療風濕關節炎時,本發明化合物可經由口服途 徑或動脈注射到患病關節而給藥。對於一個70公斤體重的 人,其每日劑量可在10毫克到~克一般化學式I化合物之 範圍。 下面實施例用以說明本發明,但絕不用以限锎本發明。 實施例所用縮寫字意義如下: DCC--二環己基碳化二醯亞胺(Dicyclohexyl carbodiim- ide ) DCM--二氯甲烧(Diehloromethane ) DCU--二環己基尿素(Dicyclohexyl urea ) DI PE--二異內基醚(Diisopropyl ether ) DMF--N,N -二甲基甲醯胺(N,N - Dimethylforma- mide ) HOBT--羥基苯並三唑(Hydroxybenztriazole ) NMM--N -甲基嗎琳(N - Methylmorpholine )
TFA — THF — WSCDI 三氣醋酸(Trifluoroacetic acid ) 四氣 口夫喃(Tetrahydrofuran ) N_ (二甲基胺乙基)一Ν'—乙基碳化二醯亞 (請先聞讀卄面之;ΐ意事邛再填珥本頁 .¾. -訂. .ο'1'. 哇-把中央谇--:.:- i 胺〔Ν — ( dimethy ( aminoethyl ) — Ν’ 一 ethy. lcarbodiimide 〕 A 6 B6 i;〇24S3 五.洤明25 實施例 實施例1 〔4 一( Ν —羥胺基)一 2R —異丁基丁二醯〕—L 一苯 內胺酸一 N— ( 2 —羥乙基)一醯胺 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(2-hydroxyethyl)-amide
⑻〔4_苯甲氧基一3 —苯甲氧羰基一2 R —異丁基丁二 醯〕一L 一苯內胺酸甲酯 (a) [4-Benzyloxy-3-ben2yloxycarbonyl-2R-isobutyl- succinyl]-L-phenylalanine methyl ester 將C 2 —苯甲氧羰基一 5 —甲基一 3 R —第三丁氧羰 基)—己酸苯甲醒〔benzyl ( 2 — benzyloxycarbonyl — 5 —methyl — 3 R — tert — butoxycarbonyl ) — hexanoate〕( 52克,115克分子)與含5%水的T FA (250毫升)在室 溫撹拌1. 5小時,之後,將TFA減壓蒸.乾,剩餘物再與甲 苯共沸(3 X 250毫升)。 此反應所得粗酸溶於DCM / DMF ( 4 : 1 )後,於 室溫下加入H0BT ( 16克,118克分子),NMM ( 12克 ,118克分子)和WSCDI ( 22克,115克分子)。於20 分鐘後,再加入另一當量的NMM ( 12克,118克分子·)接 先聞讀卄面之注意事項再填寫本可 i. •訂. 〜29〜 Λ 6 Β6 (b) C 4 —遲基 基醇 :’·ΐ 4^· t 捽 .j.i 五.S、明説明26 著加入L —苯內胺酸甲_氫氣化物(L — phenylalanine methyl ester hydrochloride ) ( 23 克,107 克分子)。此 溶液攪拌隔夜後,眞空濃縮。所得油狀剩餘物溶於DCM後
,用10 %檸檬酸(2 X 250毫升),10 %碳酸氫納(2 X 250毫升)與飽和食鹽水(250毫升)等依次萃洗。分出 有機層,脫水(硫酸納),過濾,減壓脫除溶劑得到油狀 標題化合物(50.9克,79 % )。 <Sjj (250MHz, CDCI3, 3:1 mixture of diastereomers) Major diastereomer 0.72 (3H, d, J= 6 Hz, CH(CH3) 2) / 0.74 (3H, d, J= 6 Hz, CH(CH3) 2) , 0.80 - 1.00 (2H, m, CHCH2 + CHMe2), 1.40 - 1.60 (2H, m, CHCH2 + CHCH2), 2.95 (1H, dd, J= 14,6 Hz, CH2Ph), 3.07 (1H, dd, J= 14,5 Hz, CH2Ph) , 3.64 (3H, s, C〇2Me) , 3.82 (1H, d, J= 10 HZ, CH(C〇2Bn) 2) , 4.32 (1H, m, CHCO) y 5.0 - 5.2 (2H, m, OCH2Ph),6.2 (1H, d, J= 8 Hz, NH) , and 7.10 - 7.40 (15H, m, Ph). Minor diastereomer shows 0.63 (3H, d, J= 6 Hz, CH(CH3)2), 0.63 (3H, d, J= 6 Hz, CH(CH3)2), 3.67 (3H, s, C〇2Me) , and 3.7 5 (1H, d, J= 8 Hz, CH(C〇23n)2) R —異丁基丁二讁)_L 一苯內胺酸甲 (b) [4-Hydroxy-2R-iscbutylsuccinyl]-L-phenylalanine methyl ester ⑻中所得産物(50 .9克,91毫克分子)溶於乙醇(Η» 毫升)後,與活性碳粒一起在室温攪拌一小時。接著將10 %孩鈀炭C 2 0克)/醋酸乙酯攪入該乙酵®液中。然後, 邡入環己烯(20毫升)/乙韹(1〇〇毫升)溶液,再將該
請先閱讀卄面之注意事邛再堪寫本W ·'"·. A6
_ BH 五、洤叫況明I 27 , 混合物廻流加熱5·小時。該反應混合物過濾除去觸媒後, 減壓除去溶劑,得到黃色油狀物(29.8克)。將此油狀物 溶於二甲苯(500毫升),再廻流加熱10分鐘。最後,減 壓脫除二甲苯得到油狀粗産物(26.5克) ⑹〔4 — ( N —苯甲氧胺基)一2 R-異丁基丁二醯〕一 L—笨丙胺酸甲基酯 (c) [4 - (N-Benzy1oxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanine methyl ester · 經濟邡中央谇^^·,- 一請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 所得粗産酸(26.5克,79毫克分子)溶於DCM/DMF (4 : 1,500毫升)中,再加入NMM ( 9.6克,95毫克 分子),11061]:(12.8克,95毫克分子)和从5001(18.2 克,95毫克分子),所得混合物於室溫攪拌到tic指示完 全轉化到活化酯爲止(約10分鐘)。對含有此活性酯的溶 液加入苯甲基羥基胺氫氣化物(15.2克,95毫克分子)及 另一當量的NMM ( 9.6克,95毫克分子)該溶劑混合物( 80毫升)中之溶液。於室溫下攪拌隔夜後,加入DCM (250 毫升),再以檸檬酸(2 X 250毫升),10%碳酸氫納溶 液(2 X 250毫升)與食鹽水(250毫升)等依次萃洗, 最後以硫酸鈉脫水。溶液過濾後,減壓脫除溶劑得到油狀 物(27 · 2克),以醱爲洗提劑用管柱層析法純化得到標題 化合物(11克,23.7毫克分子,30 % )。 <SH (250MHz, CDC13) 0.84 (6H, m, CH(CH3〉2) , 1.16 (1H, m, CHMe2), 1.51 (2H, m, CH2CHMe2), 2.1 - 2.4 (2H, bm, CH2CONHOBn) , 2.73 (1H, m, CH2CHC0) , 3.06 (2H, d, J= 6 5,02456 Λό _______ 五發叫説叼28:
Hz, CH2Ph), 3.68 (3H, S, C〇2Me), 4.8 - 5.0 (3H, S + m, OCH2Ph and COCHNH), 6.25 (1H, d, J= 8 Hz, NH)7 7.05 -7.50 (10H, m, Ph), and 8.66 (1H, s, NHOBn). ⑹〔4 一 C N —苯甲氧胺基)一2 R —異丁基丁二醯〕一 L 一苯內胺酸 (d) [4 - (N-Benzyloxyamino) -2R-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanine 將C 4一( N —苯甲氧胺基)—2 R -異丁基丁二醯 〕一L 一苯內胺酸甲基酯(9.5克,21毫克分子)溶於甲 醇(200毫升)中,再於室揾下攪拌加入氫氧化鋰溶液( 0.5 N,84髦升,42毫克分子)。當反瞧完全時,可由 tic判斷,蒸除甲醇,再將剩餘水相用檸撿酸酸化到pH 1 。濾掉沉澱固體並予以乾燥,濾液用DCM ( 500毫升)萃 取,以硫酸納脫水,有機層的溶劑脫除後,剩下油狀物( 5 .38克),可從二異丙基醚與甲醇再結晶得到與酸化中沉 fe固體相同的物賀。合併此兩批產物得费瘭題化合物(6.4〇 克,15 毫克分子,71¾ ) ,m.p. 161-162Ό nu:nax(K3r) 3200' 3Q2Q' 2930' 1710,1S50, 1 幻 1550, 1265, 740, and 700 cn-1 (250MHz, CDC13/D6-DMS0) 0.80 - 0.87 (7H, m) , 1.50 (2H, bm) , 2.0-2.1 (2H, m) , 2.91-3.14 (2H, m, CH2Ph), 4.77 (2H, s, 0CH2Ph),and 7.18 - 7.36 (10H, m,
Ph).
Sc (62.9MHZ, Dg-DMSO) 174.1, 173.1, 167.7, 137.9, 129.2-126.4, 76.9, 53.3, 40.7, 39.9, 36.3, 35.8, 25.3, 23.5, and 22.1 (請先閱讀背V®之注意事項再填寫本页 -¾. ’訂. 5i0245o A 6 --一- B6 五' 叫說明,29」 ⑼〔4 - (N —羥胺基)一2R~異丁基丁二醯〕一L 一 苯內胺酸一N—( 2-羥乙基)~醯胺 將〔4-( N —苯甲氧胺基)~2R —異丁基丁二醯 〕一1^一苯內胺酸(7.50克,17.6毫克分子)溶於〇〇付( 100毫升)中,於冰中冷却。接著,將三乙胺(196克, 19.4耄克分子)與氣甲酸乙醋(61:1171(:111〇]:〇£〇111^6)( 2.10克,19.4毫克分子)一起加入,10分鐘後,加入乙醇 胺C 1.55克,21.1毫克分子)D CM (1〇毫升)溶液。於室 涵3小時後,用醋酸乙酯稀釋反應混合物,再以碳酸氫納 溶液與食鹽水依次萃洗,最後,以硫酸鈉脫水。減壓脫除 劑得到粗産氧肟酸苯甲酯,司從酯酸乙酯/己烷中再結晶 (2.6克,5.5毫克分子)。 將上面所得·粗產物溶於環己烯/己醇(10 %溶液,55 毫升)中,加入10 %披鈀炭(250毫克),再將所得混合 物回流到起始物用tic分析不到爲It (約30分鐘)。濾掉 觸媒後,減壓脫除溶劑得到固體物,可從甲醇和D I P E再 結晶。過濾收集到所欲產物(1.54克,4.00毫克分子,74 % )。
m.p. 156 - 158 UC C α^ζ>=-21.5 (C=l ,Me〇H) 經濟部中央谇rl.局-u (請先閏讀背面之注意事項再填宵本页 _訂· -y.. nu,,», ( KBr ) 3300,2950,1650,1550 和 700 cm-1 〜33〜
,N 唑-部中央谇"局-'3 五.沦叼+況叼_ 30 SH (250MHz, CDC13) 0.72 (3Η, d, J= 6 Hz, CH(Cii3) 2), 0.77 (3H, d, J= 6 HZ, CH(CS3)2), 0.95 (1H, m, CHCg2), 1.28 (2H, m, CH(CH3)2 + CHCa2) / 1.92 (2H, m, CH2CONHOH) , 2.61 (1H, bm, CHCO) , 2.80 (1H, dd, J= 14,12 Hz, CH2Ph) , 3.00 - 3.20 (3H, m, NCH2 + CH2Ph), 4.41 (1H, m, NCHCO) , 4.65 (1H, bt, Og) , 7.22 (5H, m, Ph) , 7.86 (1H, t; J= 6 HZ, CONHCH2), 8.07 (1H, d, J= 8 HZ, CONH), and (8.76 (1H, s, NHOH). <SC (62.9MHZ, D6-DMSO) 174.0, 171.2, 138.3, 129.2, 128.1, 126.2, 59.8, 54.0, 41.6, 37.3, 35.8, 25.3, 23.5, and 22.0. .
Analysis calculated for C19H29N3〇5
Requires C 60.14 H 7.70 N 11·〇7
Found C 59-97 H 7.68 N 11.10 實施例2 〔4 一( N —羥胺基)一 2R —異丁基丁二醯〕_L —苯 丙胺醯一脯胺酸 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alaninv1-proline 4 r
C02H 以實施例le所述程序,將〔4 一( N —苯甲氧胺基) —2 R —異丁基丁二醯〕一L —苯丙胺酸(1.8克,4.2 毫克分子)與L —脯氨酸苯甲基酯氫氯化物(L — Proline benzylester hydrochloride )( 1.21 克,5.00 晕克分子)偶 台後,所得産物經氫化得到標題化合物(34 ®克,78.5 mumol , 2 % )
一汸先閲讀背面之注意事項再填究本-6T •发. .訂· u 〇24S;3 A6 B6 五、S,説明1 3】 <SH (250MHZ, D6-DMSO) 0.78 (6H, 2xd, J= 6Hz, CH(CH3)2), 0.96 (1H, m, CH2CHMe2)/ 1.36 (2H, m, CH2CHMe2), 1.86 (6H, m, CH2C0NH0H and NCH2CH2) , 2.79 (1H, dd, J= 15,9 Hz, CH2Ph) , 2.97 (1H, dd, J= 14,4.6 Hz, CH2Ph), 3.43 and 3.64 (2H, m, CH2N) , 4.23 (1H, m, NCHC〇2H), 4.66 (1H, NHCHCONH), 7.30 (5H, m, Ph), 8.24 (1H, d, J= 8Hz, NH), and 8.69 (1H, s, OH) SQ (62.9MHZ, Dg-DMSO) 174.2, 173.4, 169.4, 167.2, 137.8, 129.4, 128.2, 126.4, 59.8, 51.8, 48.5, 40.5, 39.8, 36.6, 35.3, 28.8, 25.4, 24.7, 23.5, and 22.0 實施例3 〔4一( N —羥胺基)一 2R —異丁基丁二醯基〕一L — 苯內胺酸一N —( 2-羥乙基)一N —甲基醞胺 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamide. {請先閱讀卄面之注意事項再填寫本1Γ
.訂. 經濟部中央標準局印 利用實施例le所述程序,將〔4 一( N—苯甲氧胺基 )一 2 R —異丁基丁二醒基〕一L —苯內胺酸(〇.5克, l. 17笔克分子)與N —甲基乙醇胺(N — methylethanolam-ine ) ( 1〇〇 毫克, i.29 毫克分子) 偶合後 ,將所 得産物 氫化得到標題化合物(97毫克,0.25毫克分子,21 % )
m. p. 136.0 - 137.0 "C 〔or( C = 1,MeOH ) numax ( KBr ) 3600 〜3100 ,2960 ,1680 ,1560 ,940 35 Λ 6 Β6 五.泠叼汉明,32 , 750 和 700 cm~1 δΕ (250ΜΗΖ, CDC13/D6-DMS0, 1:1) 0.74 (6H, in, CH(CH3)2), 1.00 (1H, m, CH2CHMe2) , 1.3 6 (2H, m, CH2CHMe2), 2.00 (2H, m, CH2NHOH), 2.60 - 3.00 (3H, m, + 3H, 2XS), 3.39 (2H, m) , 4.42 -4.70 (1H, m, OH), 4.80 - 5.00 (1H, m, CH2Ph), 7.14 (5H, m, Ph), 7.97 (1H, d, J= 7Hz, NH), and 8.50 (1H, s, NHOH)
Sq (62.9MHz, Dg-DMSO, 1:1 Mixture of Rotamers) 173.9, 173.8, 171.3, 170.3, 167.5, 138.2, 137.9, 129.4, 128.1, 126.4, 126.3, 58.7, 58.4, 51.2,50.2, 50.0, 49.7, 40.7, 40.5, 39.8, 37.7, 37.4, 36.0, 35.9, 33.9, 25-4, 23.5, 23.4, and 22.1. 實施例4 〔4 - ( N —羥胺基)一 2 R-異丁基丁二醯基〕_L 笨內胺醱一 D —脯胺酸醇 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alaninyl-D-pr〇lin〇l.
.N {請先聞"背面之注意事項再填寫本頁
OH 利用實施例le所述程序,將〔4 — ( N —苯甲氧胺基 )一2 R —異丁基一丁二_基〕一;L -苯內胺酸(0.5克 ,1.17毫克分子)與r — B比咯烧甲醇(R-pyrrolidine methanol )( 130 毫克, 29 毫克分子) 偶合後 ,所得產物 經氫化得到fe題化台物(1 50毫兒,〇 . 36毫克分子,3 1 % 於 Λ6
__________ BH 五·沦明説明 33 m.p. 150.0 - 155.0 VC C a JD = + 21.4 ( C = i s MeOH ) 皿„„ ( KBr ) 3300,2960,1650,1620,1450,1050 和 700 cm~1 <SH (250MHz, D6-DMSO) 0-80 (6H, m, CH(CH3)2), l-l〇 ~ 2.1 (14H, m), 2.6 - 3.2 (6H, m) , 4.6 (2H, m) , 7.2 (5H, m,
Ph), 8.3 (1H, d, J= 8Hz, NH), and 8.7 (1H, s, NHOH).
Sc (62.9MHz, Dg-DMSO), Major Rotamer shows 179.4, 175.0, 172.6, 142.8, 129.4, 128.1, 126.4, 60.7, 58.7, 52.1, 46.4, 41.1, 37.1, 35.8, 26.5, 25.5, 23.5, 23.2, 22.1, and 21.4; minor rotamer shows 179.4, 175.6, 172.6, 143.4, 129.4, 128.1, 12 6.2, 62.7, 61.3 , 4 5.4 , 40.5, 37.2, 35.3, 27.6, 25.6, 23.4, 22.1, and 21.4 . 實施例5 〔4 一( N —羥胺基)一 2 R-異丁基丁二醯基〕一 L 一 苯內胺醯一L 一脯胺酸醇 一請先聞讀卄面之注意事邛再填穹本頁 ..............................tr.
經濟部中央谣羋局4 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alaninyl-L-prolinol- 利用實施例le所述程序,將〔4 一( N —苯甲氧胺基 )—2 R —異丁基丁二 _〕一L —苯內胺酸(0.5 克,1.17 毫克分子)與S -吡咯烷甲醇(130毫克,1.29毫克分子 )偶台後,所得產轫經氫化得到標題化合物(106毫克,
^〇24&^ Λό Β6 五、洤叫說叫34 0.25毫克分子,22 % )
m.p. 154.0 〜155.0 "C 〔α=— 0.3 ( C = 1,MeOH ) numax(KBr) 3300, 2960, 1650, 1620, 1550, 1450, 1050, and 700 cai-·*· 5h (250MHz, CDC13/D6-DMS0, 1:1) 0.80 (6H, m, CH(CH3)2), 1.4 - 1.8 (14H, m) , 2.7 - 3.6 (4H, m) , 4.6 - 4.9 (3H, m), and 7.2 (5H, m, Ph). 5C (62.9MHz, Dg-DMSO), Major rotamer shows 174.0, 169.8, 167.6, 137.6, 129.4, 129.2, 123.5, 61.8, 58.7, 52.2, 48.6, 40.8, 39.8, 37.5, 35.3, 28.5, 25.4, 23.5, 23.4, and 22.2; Minor rotamer 174.1, 169.7, 167.6, 137.6, 129.4, 128.3, 126.9, 61.8, 58.5, 52.2, 45.4, 40.8, 39.7, 38.9, 35.8, 27.3, 25.3, 23.5, 23.4, and 22.4.
Analysis calculated for C22h33n3〇5 Required C 62.99 H 7.93 N 10.02 Found C 62.74 H 7.85 N 9.79 賞施例6 〔4 — ( N — 連鞍基)一 2 R —異丁基丁 一 ES〕一 L 一苯 內胺酸—N —( 5 — N—甲基一戊基羧胺)醯胺 [4-(N_Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(5-N-methyl-pentylcarboxamide) amide. 5·:ί;ΐ部中央谇;'十局.;,;
CONHCH (^先閱請卄面之注意事^再蜞寫"頁)
H N CONHMe ς〇24ΰϋ Λ6 ___ ΒΗ —', 35 ; 利用實施例le中所述程序,將〔4 — ( N -苯甲氧胺 基)一2 R —異丁基二醯基〕一L 一苯內胺酸(〇.4克, l. 00毫克分子)與N -甲基一(5 -胺基戊基羧醯胺)三 風醋酸 M〔 N — ( methyl ) — ( 5 — aminopentylcarboxamide )trifluoroacetic acid salt ) ( 1.00 毫克分子)偶合後, 將所得產物氫化得到標題化合物(137毫克,0.25毫克分 子,30 % )
m. p. 149 - 151 'C 〔α〕0 = - 13.7。( C = 1.3,MeOH ) nu…(KBr ) 3290,2950,1655,1640 和 1545 cm-1 5h (250MHZ, Dg-DMSO) 0.72 (3H, d, J= 6Hz, CH(CH3)2)/ 0.77 (3H, d, J= 6Hz, CH(CH3)2) 1.02 (1H, m), 1.31 (6H, m), 2.02 (4H, m), 2.54 (3H, d, J= 5Hz), 2.61 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J= 9,14Hz), 3.01 (3H, m), 4.39 (1H, m), 7.21 (5H, m), 7.7 2 (1H, m), 7·32 (1H, t, J= 2Hz〉,8.09 (1H, d, J= 8Hz), and 8.76 (1H, bs)
Sc (62.9MHz, D6-DMS0) 173.9, 172.5, 170.9, 167.6, 138.3, 129.2, 128.1, 126.2, 54.1, 40.8, 38.7, 38.4, 37.5, 35-8, 35.1, 28.7, 25.5, 25.3, 23.5, 22.7, and 22.0. 實施例7 經-部中央谣準局 請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 〔4— (N —羥胺基)一 2R -異丁基丁二醯〕—L —苯 內胺酸一 N —( 2 —乙基硫乙基)醯胺 ϋ〇24δβ Λ 6 ΒΗ 五、诠叫Ά明1 36 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyIsucciny1]-L-phenyl-alanine-N-(2-ethyl thioethyl) amide.
N,
'SB 利用實施例ie中所述程序,將4 一( N —苯甲氧胺基 )一 2R —異丁基丁二醯基〕一 L 一苯內胺酸(〇,5克, 1.17毫克分子)與2 —(硫乙基)一1 -胺基乙烷氫氣化 物〔2 — ( thioethyl ) — 1 — aminoethane hydrochloride) (183晕兒,1.29毫克分子)偶台後,所得産物經氫化得 到檫題化台物C 163毫克) m.p. 169 - 171 C 〔α〕0 = - 19· 7。( C = 1,MeOH ) num„ ( KBr ) 3280,2950,2920,1655,1640,和 1540cm ~ 1 厶H (250MHz , Dg-DMSO) 0.72 ( 3H , d,J= 6H2 ) , 〇 . 77 ( 3JJ d, J= 7H2) , 0.95 (1H, m) , 1.17 (3H, t, J= 7Hz), 1.29 (2H,in) , 1 ‘ 93 (2H, m) , 2.49 (4H, m) , 2.62 (1H, m) , 2.82 (1H, dd, J= 14,10 Hz), 3.03 (1H, dd, J= 14,5 Hz), 3.19 (2H, HI), 4.40 (1H,Hi), 7.22 (5H, in), 8.07 (2H, m), 8.75 (1H, s), and 10.39 (1H, s) · °C (62.9MHz, Dg-DMSO) 174.0, 171.1, 167.7, 138.3 129.2, 128.1, 126·3, 54·1, 40.3; 40.7, 38.8, 37.3 35·3, 30.0, 25·3, 24·9, 23·5, 22·0, and 14·9. (請先閏讀背面之注意事項再填寫本f
Λ 6 i;〇2456 五.說叼37 . \ 實施例8 〔4 一( Ν —羥胺基)一 2R —異丁基丁二醯基〕_L — 苯內胺酸一N—(2—甲氧乙基)醒胺 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(2-methoxyethyl) amide·
請先閏讀计面之注意事項再琪寫本瓦 l〇Me 利用實施例le中所述程序,將〔4 ― ( N —苯甲氧胺 基)一 2 R -異丁 & 丁二醯〕一 L -苯內胺酸(0.43克’ •fr. l. 0毫克分子)與〇-甲基乙醇胺(〇 — 1]061:办161:11311〇13111_ ine )( 90毫克,1.20毫克分子)偶合後,所得產物經氫 化得到標題化合物(92毫克,0.23毫克分子,27 % ) m. p. 151 - 153 Ό numax ( KBr ) 3280,2960,1640,1540,1120,和 700 cm 一1 (250MH2, D6-DMS0) 0.73 (3H, d, J= 6Hz), 0.78 (3H, d, J= 6H2) , 0.95 (1H, m) , 1· 29 (2H, m) , 1.92 (2H, m), 2.61 (1H, m) , 2.85 (1H, dd, J= 14,10 Hz), 3.00 (1H, dd, J= 14,4 Hz), 3.20 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3·33 (3H, s), 4.43 (1H, m), 7.22 (5H, m), 7.91 (1H, m), and 8.08 (1H, d, J= 8Hz). SC (62.9MHz, Dg-DMSO) 174.0, 171.2, 167.6, 138.3, 129.2, 128.1, 126.2, 70.5, 58.1, 54.0, 37.4, 35.8, 25 · 3, 23 · 4, and 21.9,
I Λ 6 ΒΗ 三、诠明說明38
Analysis calculated for C2〇H31n3〇5.〇.3H2〇 Required C 60.22 H 7.99 N 10.53 Found C 60.24 H 7.80 N 10.54 實施例9
〔4—( N —羥胺基)-2R —異丁基丁二醯基〕-L 苯內胺酸一N —( 2 — N —乙醯乙基)醯胺 ^4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(2-N-acetylethyl) amide. {請先聞讀卄面之注意事項再琪寫本ir
NHAC .¾. 利用實施例1 e中所述程序,將〔4 — ( N —苯甲氧胺 基)一 2 R —異丁基丁二醯基〕一L —苯內胺酸(〇.43克 ,1.0毫克分子)與N —乙醯基一1 ,3 —乙二胺(N — acetyl -1,3- ethyldiamine ) ( 133 毫克,1.30 毫克 分子)偶合後,產物經氫化得到標題化台物(1 7 6毫克, 0.42毫克分子,42为) m.p. = 167 - 169 X: C « = — 4.2° ( C = 1 , MeOH ) numax C KBr ) 3280,2930,1640, 1540,和 7〇〇 cm-1 •訂. .cr'. 經濟部中央谣;':>一局.7:、. A 6 B6 五' 泠明說明;39 : 5H (25麵2, D6-DMS〇) 0.72 (3H, d, j= 6H2), 〇77 (3H, d, J= 6HZ), i.30 (2H, t, J= 10 H2), i78 (3H, s), 2〇6 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.87 (0lI 、 , (2H, m) , 3.04 (2H, s), 3.13 (2H, q, J= 6 HZ), 3.36 (1H, m), ή (5h,工), 7·78 (1H' S)' 7.98 (1H, S)' 8.08 (1H, d, J= 8HZ) and 8.77 (1H, s).
Sr (62.9MHz, Dfi-DMSO) 174.8 -,-, C 、 6 ' r 171.2, 169.4, 167.8, 138.3, 129.2, 128.1, 123.2, 54 0 〇4-2, 37.2, 35.8, 25.3, 23.4, 22.8 and 22.01. 元素分析 C21 Η 32 N 4 0 s 0.4 H2〇 理論値 C 58.97 H 7.73 N l3.1〇 實測値 C 59.07 H 7.60 N i2.9〇 實施例10 〔4_C N —經胺基)一 2R--異丁基丁二醯基〕_L-苯丙胺酸一 N— ( 3—( 2 —吡咯烷酮)內基)醯胺 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide. 請先閱讀背面之注竞事項再填寫本頁 .¾. ,打.
.s'r-. I ήί 採用實施例le中所述程序,將〔4 — ( N —苯甲氧胺 基)一 2 R —異丁基丁二醯基〕—L —苯內胺酸(〇,43克 ,:L.0毫克分子)與1 一( 3 —胺基丙基)—2 —吡咯烷 W\ C 1 - ( 3 - aminopropyl ) - 2 - pyrrolidinone ^ (
J ς〇2456 Λ 6 Β6 五..¾•明説叫.40 : 180毫克,1.26毫克分子)偶合後,將產物氫化得到標題 化合物(280毫克,0.61毫克分子,61 % ) m.p. 174 - 176 X: i a 3d = - 8.7° C C = 1.35 , MeOH ) numax ( KBr ) 3270,3220,2960,1660,1640,和 1525 cm ~ 1 5h (250MHz, D6-DMSO) 0.72 (3H, d, J= 6Hz), 0.77 (3H, d, J= 6Hz) , 0.98 (1H, m) , 1.33 (2H, m) , 1.52 (2H, m), 1.87 - 2.06 (4H, m), 2.20 (2H, t, J= 8Hz), 2.62 (lH,m), 2.83 (1H, dd, J= 14,9 Hz), 2.99 (1H, t, J= 8 Hz), 3.10 (2H, t, J= 7 Hz), 3.28 (2H, m), 4.39 (1H, m), 7.22 (5H, m) , 7.91 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J= 8Hz), 8.80 (1H, bs), and 10.4 (1H,bs)· 5C (62.9MHz, D6-DMSO) 174.0, 171.0, 167.7, 133.3, 129.2, 128.1, 126.2, 54.2, 46.6, 40.9, 40.6, 39.6, 38.7, 37.4, 36.5, 35.3, 30.6, 26.9, 25.3, 23.4, 22.1 and 17.7. 元素分析 c24h36n405 理論値 c 62.59 H 7.88 N 12.16 實測値 C 62.67 H 7.96 N 12.22 實施例11 '-':'-τ 忒中兴 (-先閱話背面之注意事頊再填寫本頁一 C 4 一( N —羥胺基)一2 R —異丁基丁二醯基〕一L — 苯內胺酸一N— ( 3— ( 2 —吡咯烷酮)內基)_胺、納 鹽 ς〇2456 A 6 Β6 五‘ 3·明說明.41 . [4 -(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide sodium salt.
Ο CONHONa
'^酸 I 胺 4 內 C苯 β -L 基 3 胺 € 羥 - J 醯 基3 醯基 二丙 丁 } 基 _ 丁.烷 異咯 1 吡 R 1 2 1 一讀先間讀背面之注竞事邛再填寫本页 .¾. 胺(50毫克,0.109毫克分子)溶於甲醇C20毫升)中, 加入氫氧化鈉溶液(1.0 Μ,〇. 11毫升)得到均勻溶液。 接著,減壓脫除甲醇,剩餘水溶液經冷凍乾燥得到標題化 合物(52毫克,0.108毫克分子,99%) .打. ,SH (250MHz, Dg-DMSO) 0.66 (3H, d, J= 6 Hz), 0.75 (3H, d, J= 6 Hz), 0.94 (1H, m), 1.04 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.92 (3H, m), 2.03 (1H, ddr J= 14,8 Hz), 2.14 (2H, t,J= 3Hz) , 2.45 (1H, m) , 2.33 (1H, dd, J= 14,10 Hz), 3.03 (2H, d, J= 6 Hz), 3.13 (4H, m), 3.23 - 3.48 (6H, m), 4.35 (1H, m), 7.20 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 3Hz), and 8.53 (1H, s). 實施例12 妓-部中央谣·:'*一-dv·· 〔4— ( N —羥胺基)一2 R —異丁基丁二醯基〕一 L-苯丙胺酸一N—(2—乙醯氧乙基)醯胺 〜 1:02456 Λ 6 Β6 a、發aq說叫42 1 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenyl-alanine-N-(2-acetoxyethyl) amide.
2!浼郅中兴 nsrl^'i'l 將〔4_ ( N —羥胺基)一2 R —異丁基丁二醯基〕 L 一苯內胺酸一N — ( 2 —羥乙基)醯胺(實施例ie,l48 毫克,0.32毫克分子)與二甲胺基吡啶(dimethylamino pyridine ) ( 40毫克,0.33毫克分子)於-3CTC在DCM中 混台,接著,加入醋酸酐(32毫克,0.32毫克分子)並將 所得反應混合物搅拌25分鐘。該混台物於醋酸乙酯與水之 間配分後,分出有機層,依次用碳酸氫納,檸檬酸和食鹽 水萃洗後,以硫酸納脫水。之後,以管柱層析法純化(以 酷酸乙酯爲洗提劑)得到含保護基的產物(1 30毫克), 依前述方式氫化後得到標題化台物(62毫Μ,0.15毫克分 子,46 % ) m.p. 136 - 137 °C 〔α= - 19.9。( C = 1.2,MeOH ) nu„,ax C KBr ) 3280,2955,1745,1660,1645,1550 和 1235 cm'1 (請先«I讀计面之;±意事項再瑱寫本ΪΤ •訂. --. ί„〇245ο A 6 B6 五、《'明説明:43 : 5H (250MHz, CDC13/Dg-DMS0) 0.71 (3H, d, J= 6Hz), 0.75 (3H, d, J= 6Hz) , 0.99 (1H, m) , 1.2 - 1.4 (2H, m) , 1.96 (1H, m + 3H, s), 2.11 (1H, dd, J= 14,8 Hz), 2.59 (lH,m) , 2.86 (1H, dd, J= 14,9 Hz) , 3.06 (1H, dd, J= 14,5 Hz), 3.30 (2H, m), 3.95 (2H, t, J= 6 Hz), 4.44 (1H, m), 7.16 (5H, m), and 8.00 (2H, m). SC (62.9MHz, D6-DMSO) 174.1, 171.3, 170.1, 168.0, 138.0, 129.1, 127.9, 126.0, 78.8, 62.4, 41.0, 40.9, 37.8, 37.3, 35.8, 25.3, 23.1, 21.9 and 20.7. 元素分析 C2lH3lN306 · 〇.4H2〇 理論値 C 58.84 H 7.48 N 9 . 80 實測値 C 58.91 H 7.33 N 9.55 實施例13 〔4 一( N—羥胺基)一 2 R —異丁基一3 S —甲基丁 —. 醯S〕一L —苯內胺酸一N— ( 3— ( 2 —吡咯烷鮰)內 基)醯胺 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinvl]-L-phenylalanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide. • Ph (請先閱話.计面之注意事項再填寫本頁 .¾. .訂. .ί%.
i'CONHOH H 0
⑻C 3 2 S 3 第 二c苯甲氧羰基) 丁 &酯 2,5 — —甲基)己酸 02453 A6 B6 五 ' 诠叫說明'44 胳(2 —苯甲氧羰基一5 —甲基)戊酸苯甲酯〔ben-zyl ( 2 — benzyloxycarbonyl — 5 — methyl ) pentanoate〕
(100克,0.29克分子)溶於無水DMF ( 150毫升)中, 再將第三丁氧化鉀(31.1兎,0.28克分子)於冷却中,在 10分鐘間分部份加入。所得混台物再續以搜拌一小時直到 固體溶解爲止。將此混台物冷却到-20至一 30°C間,於3 〇 分鐘期間加入2 S-溴內酸第三丁基酯C tert-butyl 2 S —bromopropionate ) ( 60.6克,0.29克分子)無水 DMF ( 50毫升)溶液。所得反應混合物再置於—20'C 3天,1 X: 5天,之後,於醚興氯化銨溶液之間配分。水層再用醚萃 取三次,合併有機層以食盥水苯洗後,脫水。脫除溶劑後 ,得到粗產標題化台物(141.2克,〇.3〇克分子,100 %) 〔α= 33.0。C C = 1.00,Me〇H ) «5η (250MHz, CDC13) 0.82 (6Η, d, 6 Hz) , 1.28 (3Η, t, J= 7 HZ), 1.40 (9H, S), 1.46 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.92 (1H, dd, J= 6,2 Hz), 5.11 (4H, rr〇 , and 7.27 (10H, m) SQ (52.9MHz, CDC13) 172.7, 170.3, 135.3, 123.2, 80.3, 66.9, 53.7, 45.2, 42.5, 27.3, 24.4, 23.9, 23·3, and 14.3. (bM3 —羧酸一2 ,5 —二甲基)己酸2S,3R第三丁 基酯 vl ;?r •扣 •I 局 (婧先閱續背面之注意事項再填寫本頁) (b) 2S,3R tert-Butvl (3-carboxylic acid-2,5-dimethyl)- hexanoate 詩SI旌闽13 a所得粗S召C 141 . 2克,0.30克分子) a 6 B6 五、發明説明(45 溶於乙醇(200毫升)中,與活性炭(1〇克)—起廻流1 小時以脫除觸媒毒素(Catalysts poisons )。之後,加入 環己烯C 10 0晕升)和 %披銷炭(14克),再將所得混 合物廻流2小時。以celite濾掉觸媒後,減壓脫除溶劑。 然後,將剩餘油狀物溶於二甲苯(2 00毫升)中,廻 流30分鐘完成脫竣基化。該溶液再以碳酸鈉溶液(3 X300 毫升)萃取,水層以醚萃洗後,用檸檬酸酸化到pH 5。該 酸性溶液以醋酸乙酯萃取(3 X 200毫升),合併後,用 硫酸鈉脫水。脫除溶劑得到粗產標題化合物(53.2克,0.22 克分子,73 % ) 〔a h = 8.0。C C = i.oo,MeOH ) <SH (250MHZ, CDC13) 0.76 (6H, 2 x d, J= 6 Hz), 1.02 (3H, m), 1.28 (9H, s), 1.46 (2H, m), 2.42 (1H, m), and 2.58 (1H, m) <SC (62.9MHz, CDC13) 173.9, 128.7, 46.5, 43.0, 39.1, 27.3, 26.2, 23.5, 21.4, and 14.9. (c)〔 4 —(第三丁氧基)一2R —異丁基一3 S —甲基丁 二醒基〕_L—苯內胺_甲基醒 (c) [4- (tert-Butyloxy) -2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]- L-phenylalanine methyl ester 經濟部中央谇孕局"1 {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 將實施例13 b所得粗產酸(45.0克,0.18克分子)溶 於DCM中,再加入Η0ΒΤ( 24.9克,0.18克分子)。將所 得溶液冷却後,加入NMM ( 18克,0.18克分子),苯丙胺 酸甲_氫氣化物(36.1克,〇 . 17克分子)和DC c ( 38克’ 2024於 Λ 6 Β6 五、發明說明:46 0.18克分子)。將所得溶液攪拌隔夜後,眞空濃縮,再濾 #沉激$ #的j DCU。接著,將油狀剩餘物溶於醋酸乙酯中 ,再以1〇%檸檬酸(2Χ 25 0毫升),10%碳酸氫鈉(2 X 250毫升)及飽和食鹽水等依序萃洗。有機層脫水(硫 酸納),過璩後,減壓脫除溶劑得到油狀粗產標題化合物 (80.6 克,〇.2〇 克分子,120 % )。
(d)〔4 一(Ν —苯甲氧胺基)一2 R —異丁基一 3S 一甲基丁二醯基〕一 L —苯內胺酸甲酯 (d) [4- (N-Benzyloxyamino) -2R-isobutyl-3S-methyl- succinyl]-L-phenylalanine methyl ester 將粗産第三丁基酯(80.6克,0.20克分子)溶於三氟 醋酸/水(95 : 5 ,85毫升)中,置於4 t:隔夜。溶液以 DCM萃取,水層並用DCM萃取,合併有機層再以碳酸氪納 萃取(5X50毫升)。鹼性層用檸檬酸酸化到pH 4後,用 醋酸乙酯萃取。脫水並脫除溶劑得到相關的酸(40.4克, 0.115 克分子,69% ) 該粗産酸(40 · 4克,11 5克分子)溶解於D CM / DMF (4 : 1 ,500 毫升),加入 Η0ΒΤ( 17·18 克 127 毫克 分子)和DCC ( 26.1見,127毫克分子),所得混台物於 室溫攪拌到tic指示完全轉化成活化酯(約1〇分鐘)爲止 。於此含活性酯的溶液中,加入苯甲基羥基胺(benzyl hydroxyamine ) ( 15.6克,127毫克分子)。所得混合物 於室涵搅拌隔夜後,眞空脫除DCM,剩餘物溶於酷酸乙醒 ’濾掸沉㉟DCU。溶液用檸檫酸C 2 X 250毫升),10 % {請先閔讀计面之注意事邛再填寫本頁~ •玟. .訂. 过濟却中央茂-了-;^·1.!-·.- A 6 Ββ 及、 發明説明47 1 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 唳酸氫納溶液(2X^50毫升),與食鹽水(25〇毫升) 依次萃洗後,以硫酸納脫水。之:後,減壓脫除溶劑得到油 狀物(45.6克),可從乙醇和D I Ρ Ε再結晶純化(7.66克 ,17毫克分子,15% ) (SH (250MHz, CDC13) 0.47 (3H, d, J= 7 Hz), 0.74 (3H, d, J= 6 Hz), 0.83 (3H, d, J= 6 HZ), 1.35 (2H, m), 1.94 (1H, dd, J= 7,11 H2), 2.38 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J= 14,11 Hz), 3.06 (1H, dd, J= 5,14 Hz) , 3.29 (3H, s), 3.62 (3H, s),4·58 (1H, m), 4.77 (2H, s), 7.20 (5H, m), 7.38 (5H, s), and 8.49 (1H, d, J= 8 HZ). (e)〔 4 一( N —苯甲氧胺基)一 2R_異丁基一3 S —甲 基丁二醯基〕一L —苯內胺酸 將〔4— ( N —苯甲氧胺基)一 2 R —異丁基一 3 S _甲基丁二醯基〕一L 一苯內胺酸甲醋(7.66克,17毫克 .打· 分子)溶於甲醇(1 20毫升)中,於室溫攪拌中加入氫氧 化納溶液C 1.0M,20.3毫升,20.3毫克分子)。反應 完全時,(用tic判斷),蒸除甲醇,剩餘物用醚萃取掉 起始物(2.1克,4.6毫克分子,21%回收)。然後用檸 檬酸將水層酸化到pH 4,以醋酸乙酯萃取得到標題化台物 (5.88克,13.3毫克分子,79%) όΗ (250MHz, CDCI3) 0.47 (3H, d, J= 7 Hz), 0.74 (3H, d, J= 6 Hz) , 0.83 (3H, d, J= 6 Hz) , 1.35 (2H, m) , 1.94 戍-"中兴谇二局"5- (1H, dd, J= 7,11 Hz), 2.33 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J= 14,11 Hz), 3.06 (1H, dd, J= 5,14 Hz), 3.29 (3H, s), 3.62 (3H, s) , 4.58 (1H, m), 4.77 (2H, s), 7.20 (5H, m), 7.33 (5H, s), and 8.49 (1H, d, J= 8 Hz)·
Λό BH 02456 五、發明說叼ί’ 48 . ⑺〔4 — ( N —羥胺基)_2r 一異丁基_3 s 一甲基丁 一醯基〕—L 一苯丙胺酸一 n — ( 3 —( 2 —吡咯烷酮 )內基)麗胺 將〔4— ( N —苯甲氧胺基)一 2 R —異丁基一 3 s 一甲基丁二醯基〕一 L —苯內胺酸(400毫克,0.9毫克 分子),HOBT( 134毫克,1.0毫克分子)和NMM ( 1〇2 毫克,1.0毫克分子)~起溶於DCM/DMF( 4 : 1 ,10 毫升)中,置於冰中冷却。再加入1 — ( 3 —胺基內基) -2 —吡咯烷酮(142毫克,1. (J毫克分子)與WSCDI ( 192毫克,1.0毫克分子)。置於室搵2小時後,用醋酸 乙酯稀釋,再用碳酸氫納溶液與食豳水依序萃洗,硫酸納 脫水。減壓脫除溶劑得到所欲粗産氧肟酸苯甲酯,於醋酸 乙酯/己烷中再結晶(385毫克,0 .68毫克分子)。
將上面所得產物溶於環己烯/己酵(10%溶液,20毫 升)中,加入10 %披鈀炭(50毫克),再將所得混合物廻 流到以tic測不到起始物爲止(約30分鐘)。濾掉觸媒後 祠壓脫除溶劑得到固體物,可從醋酸乙酯/乙醇中再結晶 。最後濾得所欲產物(24 3毫克,ϋ · 51毫克分子,7 6凫) m.p. 198 - 200 C 〔a 〕a = 73.0° ( C = i.oo , MeOH ) num„( KBr ) 3380, 2960, 1635, 1345, 1030 和 715 cm" 1 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 .¾. *訂. Α6 Β6 五、纶明説明I 49 (250MHz, D6-DMS〇V 0.44 (3H, d, J= 7Hz, CHCg3), 0.72 (3H, d, J= 6Hz, CH(CH3)2), 0.80 (3H, d, J= 6Hz, CH(CH3)2), 1.32 (2H, m), 1.53 (2H, q, J= 7 Hz), 1.92 (4H, m), 2.21 (2H, t, J= 8 Hz), 2.37 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.93 (1H, d, J= 5 Hz), 3.01 (2H,m), 3.13 (2H, t, J= 7Hz), 3.32 (6H, m), 4.54 (1H, m), 7.25 (5H, m), 7.80 (1H, t, J= 7 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8Hz, NH) , 8.69 (1H, s), and 10.36 (1H, s). ’ SC (62.9MHz, Dg-DMSO) 174.0, 173.9, 171.4, 171.2, 138.2, 129.3, 128.0, 126.3, 54.6, 47.0, 46.7, 37.7, 36.3, 30.7, 27.3, 25.4, 24.3, 21.5, 17.7 and 16.1. 元素分析 · 0.5 H20 理論値 C 62.20 H 7.93 N 11 .50 實測値 C 63.27 H 8.07 N n . 81 實施例14 〔4— ( N —羥胺基)一2 R —異丁基—3 S —甲基丁二 酷基〕一L —苯內胺酸一N —甲基一N— ( 2 —鐘乙基) 醯胺 [4_ (N-Hydroxyamino) -2R-isobut:Yl_3S-methylsucc:inyl]-L-phenylalanine-N-methyl-N-(2-hydroxyethvl) amide. t請先w讀计面之注意事項再填寫本頁 .¾. *訂. .<?、-.
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A (3 BH
五、發叫說明1 50 內胺酸(0.4克,0.91毫克分子)與N —甲基乙醇胺(75 毫克,1.00毫克分子)偶合後,所得產物氫化後得到標題 化合物C 100毫克,0.25毫克分子,27%) m.p. 182 — 183 "C C α = 27.0° ( C = 0.25 , MeOH ) nu„„ C KBr ) 34〇〇, 3240,2960,1660,和 1545 cm'1 δΗ (250MHz, Dg-DMSO, mixture of rotamers) 0.46 + 0.54 (3H,d, J= 6Hz, CHCg3), 0.72 + 0.79 (6H, m, CH(Cg3)2), 1.3 (2H, m) , 2.0 (1H, m) , 2.4 (1H, m) , 2.81 + 3.03 (3H, S, N(CH3)), 2.8 - 3.9 (8H, m) , 5.0 (lH,m), 7.27 (5H, m), 8.35 (1H, d, J= 8Hz, NH), and 8.73 (lH,m). (62.9MHz, Dg-DMSO, mixture of rotamers), 173.3, 173.2, 171.6, 171.4, 171.0, 138.3, 138.0, 129.4, 128.1, 128.0, 126.4, 126.3, 58.8, 58.5, 51.4, 50.2, 50.1, 49.9, 46.7, 40.1, 37.4, 37.1, 36.2, 33.9, 25.5, 25.4, 24.2, 24.1, 21.3, 21.7, 16.3, and 16.2. 元素分析 C2tH33N3〇s · H 2 〇 理論値 C 59.28 H 8 . 29 N 9.87 實測値 C 59, 30 H 7.91 N 9.94 (請先聞讀背面之注责事項再填宵本頁 沃, ,訂· -ί?' .
;ir •: ,τ I 實施例15 〔4 一( N —羥胺基)一2 R —異丁基—3 S —甲基丁二 凾基〕一L —苯丙胺酸一N— ( 2—羥乙基)醯胺 [4-(N-Kydroxyamino)-2R-isobutyI-3S-nethyIsuccinvl]-L-phenylaianine-N-(2-hydroxyethyl) amide. -v 41 A 6 B6 ^02450
{請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 利用實施例13 f中所述程序,將〔4一( N —苯甲氧 胺基)一2R —異丁基一3 S —甲基丁二醯基〕一 L —苯 內胺酸(0.4克,0.91毫克分子)與乙醇胺(61毫克, l. 00毫克分子)偶合後,將產物氫化得到標題化合物(51 毫克,0.13毫克分子,14 % ) m. p. 208 - 210 X: 〔α ^ = 24.0。( C := 0.30,Me〇H ) •訂. numa: ( KBr ) 3280,2960,1635,1540,1450 和 1370 cm- 1 <ίΗ (250MHz, D6-DMSO) 0.39 (3H, d, J= 6Hz, CHCH3) , 0.73 (3H, d, J= 6Hz, CH(CH3)2), 0.30 (3H, d, J= 6Hz , CH (CU3 )2), 1.33 (2H, t, >J= 10 Hz), 1.94 (1H, t, J= 8Hz), 2.34 (1H, t, J= 10 Hz), 2.77 (2H, t, J= 12 HZ), ^' 3.01 (2H, dd, J= 11,3 Hz), 3.13 (2H, q, J= 6Hz), 4.61 (1H, m), 4.66 (lH,m), 7.20 (5H, m), 7·73 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 8Hz, NH), and 8.69 (1H, s). 5C (62.9MHz, Dg-DMSO) 173.5, 171.4, 138.3, 128.1, ^濟部中央標-,-ί:ν· 126.3, 59.9, 54.2, 46.8, 41.6, 37.4, 25.4, 24.3, 21.7, and 16.1. 元素分析 C20H3tN3O5 · 0.5 H20 理論値 C 59.68 H 8 .01 N 10.44 A 6 Β6 五、發明說明ί 52 :. 實測値 C 59.38 Η 7.71 Ν 10.27 實施例16 〔4 一( Ν —羥胺基)_2 R_異丁基_3S 一甲基丁二 酸基〕一L一苯內胺酸一d—腩胺酸醇 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L-phenylalaninyl-D-prolinol.
利用實施例13 f中所述程序,將C 4 — ( N —苯甲氧 胺基)一2 R —異丁基一 3 —甲基丁二醯基〕一 L 一苯內 胺酸(0.41克,1.00毫克分子)與S —吡咯烷酮甲醇(130 毫克,1.29毫克分子)偶合後,所得產物經氫化得到標題 化台物(180毫克,0.41毫克分子,41%) ( KBr ) 3310,2900,1630, 1540 和 1440 cm~1 (250ΜΗΖ, Dg-DMSO) 0.53 (3H, d, J= 7Hz, CH3CH), 0.78 (6H, 2xd, J= 7HZ, CH(CH3)2), 0.82 (1H,m,CHMe2), 1.38 (2H, ιπ,0Η0Η2^Η) , 1.82 (4HH, in, CH2CH2) , 2.02 (1H, m, CHCONH), 2.44 (1H, m, CHCONHOH), 3.00 (4H, m, CH2Ph + 經-"中央-;'1-,.':::: (請先閲讀计面之:¾意事項再填寫本頁 C0NHCH2) 3.42 (1H, m, CONH), 3.62 (3H m, CHCH2Ph + CH2〇H), 4.70 (1H, n, NHCHCO), and 7.20 (5H, m, Ph). 賞施例17 〔4 一( N —羥按基)一2 R —異丁基一3 S —甲基丁二 A 6Β6 五、發明説明(β:醯基〕_L-苯內胺酸一N —( 3 —( 2—吡咯烷酮)內 基〕醯胺納鹽 [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L-phenylalanine-N-(3-(2-pyrrolidone)propyl) amide sodium salt. — .Ph丫jA今 χ^£ΌΟΝΗΟΗ Η ,Ν
0 將c 4—C Ν —羥胺基)一2R —異丁基—3S —甲 基丁二醯基〕一 L 一苯內胺酸一 N — C 3 — C 1—吡咯烷 酮)內基)凾胺(50毫克,0.1毫克分子)溶於甲酵(1 毫升)中,加入氫氧化納溶液(1. 〇 M,2.0毫升)得到 均勻溶液。然後,減壓脫除甲醇,剩餘水溶液冷凍乾燥後 卽得標題化合物(53毫克,0.1毫克分子,1 〇〇 % ) <SH (250MHz, D6-DMS0) 0.44 (3H, d, J= 7H2, CHCH3) , 0.72 (3H, d, J= 6Hz, CH(CH3)2), 0.7 9 (3H, d, J= 6Hz, CH(CH3)2), 1.3 2 (2H, m) , 1.5 3 (2H, q, J= 7 Hz) , 1.92 (4H, m), 2.21 (2H, t, J= 8 Hz), 2.37 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.93 (1H, d, J= 5 HZ), 3.01 (2H, m), 3.13 (2H, t, J= 7 Hz), 3.26 - 3.43 (6H, m) , 4.54 (1H, m) , 7.22 (5K, m) , 7.85 (1H, t, J= 7 Hz), and 8.23 (1H, d, J= 3 Hz, NH). f請先閱讀背面之注意事項再填"本頁
泣译部中兴括'::,ί·: 5C (62.9MHz, Dg-DMSO) 174.0, 173.4, 170.8, 129.2, 127.7, 126.0, 54.6, 47.0, 46.7, 37.7, 36.3, 30.7, 27.3, 25.4, 24.3, 21.5, 17.7 and 16.1. ft施例IS 膠原醃抑制活忤
A 6 BH t〇24 於 五、發明説明1 54 ) (請先閱讀背面之注意事項再填窝衣頁 —般化學式I化合物作爲膠原酶(參與組織劣化的金 、屬蛋白分解酿)抑制齊I之效力係用Cawston和Barrett兩k 的程序(Anal. Biochem,99,340 — 345,1979 )予以測定, 列爲本發明之參考,係將1 mM欲試之抑制劑溶液或其稀 釋液與膠原和膠原酿C以含有5 mM CaCl:,0.05%Brlj 35和0.02%贴1^3的25〇1付此?63,?117.5溶液緩衝)在37 Ό浸育16小時。該膠原爲依Cawston和Murphy兩氏方法( Methods in Enzymology,8〇,711 , 1981 )製備之乙醯化 14 C膠原,該方法亦列爲本發明之參考。然後,將樣品離 心以沉澱出來分解的膠原,取一液份放射性上澄液在閃爍 計數器上分析測量水解程序。將1 mM抑制劑或其稀釋液存 在下的膠原酿活性與無抑锏劑時的對照組活性比較,其結 果列於下面,以達到膠原酿50%抑制率的抑制劑濃度表之 (1C 50 ) IC5〇 200 nM 20 nM 9 0 η Μ 實施例編运克 3 7 9 單位劑量組成物的例子如下所列 §;Μ'# 中矜浮·!ν-"5. 實施例19 膠囊: 每10,000膠 Κ_ 份 每 膠 活性成份 A 6 B6 ^02456 五、洤明説明;55 (化學式 I化合物) 2. k糖 3.硬脂酸鎂 膠囊製備程序 步驟1. 將成份Να 1和Nq 混勻。 步驟2 將步驟1的混句 網。 步驟3. 將步驟2所得過 適當混勻器內混 步驟4. 在包膠機上充塡 實 錠劑: 成 份 i.活性成份 40.0毫克 400克 150.0毫克 1500克 4.0毫克 40克 194·0毫克 1940克 2在適當混勻器(blender )內 物通過NQ 30網目(0.59 mm)濾 篩混勻物與成份NQ 3 —起放入 勻到該混合物呈潤滑性爲止。 到Να 1硬度的明膠囊殼內。 施例20 每錠 每10,000錠 t請先閱讀卄面之注意事項再填寫本頁) 沒濟坏中央--^-3-. (化學式I化台物) 2玉米澱粉 3. 藻 E.酸(Alginic Acid ) 4. 藻)ii酸納 5. 硬脂酸鎂 40 • 0 毫 克 400 克 20 .0 毫 克 200 克 20. 0 毫 克 200 克 20. ,0 毫 克 200 克 1. 3 毫 克 13 克 1013 克 101.3毫克
A 6 BH 五、發明説明,56 : 製銨程序: 步驟1. 將成份Να 1,Να 2 , Να 3和Να 4置於適當混合 器/混勻器內混合好。 步驟2 於步驟1所得混勻物中逐部份加入水,並於每 次添加後小心地混合。這種水分添加與混合要 到質團稠密一致爲止使其能轉變成濕粒。 步驟3. 將濕團通過裝有Να 8網目(2. 38 mm )篩網的 振動製粒機使其轉變成粒狀。 步驟4. 然後將濕粒置於140 °F (60 “C )烘箱內乾燥到 完全。 步驟5. 將乾粒用Να 5成份潤滑。 步驟6. 將潤滑粒在適當壓錠機上壓製成錠。 實施例21 ί請先閣請.背Vg之注意事項再滇寫本頁 訂· 肌肉內注射液 成 份 每 升 每公升 ^濟部中央谇-"-3.:'· 1.化學式I化合物 活性成份 10.0毫克 10克 2等滲緩衝液pH 4.0 適 量 適 量 步驟: 步驟i. 將活性成份溶於緩衝溶液中。 步驟2. 將步驟1之溶液無菌過濾。 步驟3. 將無菌溶液無菌充塡到無菌安SS內。 步驟4. 將安®於無菌狀態下密封。
,024沾 A 6 B6 實施例22 經濟部中央榡準局.印。; 栓 藥 成 份 每栓藥 每1000栓藥 1.化學式I化合物 活化成份 40.0毫克 40克 2聚乙二醇1000 1350.0毫克 1350 克 3.聚乙二 .醇 40 00 450.0毫克 450克 1840.〇毫克 1840 克 程序: 步驟1. 將Να 2和Να 3 兩成份一起熔化並攪拌到均勻爲 止0 步驟2 將Να 1成份溶解在步驟1的熔融質團中並搅拌 到均勻爲止。 步驟3. 將步驟2所得熔融質團倒到栓藥模子內並予以 冷却。 步驟4 將栓藥從摸子中取出,包裝好 〇 實施例23 眼用軟胥 將適量化學式I化合物調配到具有下列組成的眼用軟 膏基質內: 液態石蠟 10 % 羊毛脂 10 % 黃色軟石蠛 80 % {諸先閲請背面之注意事項再填寫本1Γ .^_
,0245¾ Λ 6 Β6 五、發明説明58 實施例24 局部皮膚用軟膏 將適量化學式I化合物調配到具有下列組成的局部皮 膚軟脊基質內: 一請先閏讀计面之注意事頊再填寫本頁 乳化蠟 30 % 白色軟石蠟 50 % 液態石蠟 20 % •訂. ^-"中夬-sil

Claims (1)

  1. ' .^ JU 本·年月EJ 厂,、-Τ /S'V. VJ / 1 六、申請專利範® 7 7 7 7 A B c D 第七九一〇六三三八號案申諸專利编 1 . 一種化學式(I )化合物 本 正 修 圍 R2
    ,R5 I 式中: R 1為氫原子或C R2為氫原子或C R 3為苯甲基; R 4為氫原子或 R 5 為(C Η 2 & 或R 4和R 5 C 4烷基,Β C 4烷基; 基 甲 硫 基 吩 塞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装·
    基 Q 為 CH2 或 CO ; η為1到6整數;且 Α為羥基,(Ci.Cs)烷氧基, 基,(Ci+Cs)烷硫基,(( ,Ci 醯胺基或N —毗咯烷I 或其鹽類。 C ) I 7 2 C C -/|\ Z Μ 氧基 醯胺 } 基 7 醯 基 飼 •線 甲4(210X297 公肩) Μ A I B7 C7 D7 六、申請專利範圊 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中連接 取代基R3的旋光中心具有S立體化學。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物, 其中R1為氫原子或C: _C4烷基。 4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中R2 為C 3 _ C 4烷基。 5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中R4 為氫原子或R4與R5 —起形成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 1 , 2 7 為吡咯 8 .如申 或3。 .如申 烷酮, • 〔4 L ch2gh 諳專利範圍第1項所述之化合物,其中η為 請專利範圍第1項所述之化合物,其中R5 羥基,甲氣基或硫甲基。 -(Ν—羥胺基)一 2R —異丁基丁二醛基 胺酸—Ν — (2 -羥乙基)一醯胺; 一苯丙 (Ν -羥- 2 R —異丁基丁二醯基〕 苯丙胺Μ —脯胺 〔4 - ( Ν - 苯丙胺酸一 Ν 〔4 L 一 羥ψρ褰f 一 2R —異丁基丁二醯基〕一 Lί章利I 一 一羥乙基)—甲基醛胺; 〔4 - ( Ν - 苯丙胺鏗一 D 〔4 - ( Ν - 笨丙胺醯一 L 羥胺基)一 2R —異丁基丁二醯基]—L 一脯胺酸醇; 羥胺基)一 2R -異丁基丁二醛基〕—L 一脯胺酸醇; 甲 4(210X297H) B7 C7 ___ D7 六、申請專利範園 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔4 一 (N —羥胺基)-2R —異丁基丁二醯基〕一 L 一 苯丙胺酸一 N - (5 -N —甲基一戊基羧醯胺)醯胺; C 4 - (N-羥胺基)—2R -異丁基丁二醯基〕—L- 苯丙胺酸一N- (2—乙基硫乙基)醯胺; 〔4 一 (N —羥胺基)- 2R -異丁基丁二醯基〕一 L 一 苯丙胺酸一 N — (2 -甲氧乙基)醯胺; 〔4 一 (N -羥胺基)一 2R -異丁基丁二醯基〕—L 一 苯丙胺酸—N — (2 — N —乙醯乙基)醯胺; 〔4一 (N —羥胺基)一 2R —異丁基丁二醯基〕—L 一 苯丙胺酸—N — ( 3 - (27¾咯烷酮)丙酮)丙基)醒 胺; 〔4 — (N -羥胺基)一2R —異丁基丁二韹基]—L-苯丙胺酸一 N — (3 — (2—吡咯烷酮)丙基))醯胺、 •打· 鈉鹽; 〔4 一 (N —羟胺基)- 2R -異丁基丁二醒基〕一 L 一 苯丙胺酸一 N_ (2_乙醛乙基)醯胺; 〔4 一 (N—羥胺基)一 2R —異丁基一 3S —甲基丁二 \ .線 醯基一 L—苯丙胺酸一 N - (3 — (2 —吡咯烷酮)丙基 )醯胺; 〔4 一 (N —羥胺基)一 2R —異丁基一 3 S —甲基丁二 醱基一 L 一苯丙胺酸一 N —甲基一 (2 -羥乙基)S胺; 〔4 — (Ντ翔胺基)一2R —異丁基_3S_甲基丁 一 醯基〕一 L —苯丙胺酸一 N — (2 —羥乙基)醯胺; 甲4(210X297 公身) 3 ύ ο ‘1 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範圊 〔4 一 (N —羥胺基)一 2R —異丁基一 3S—甲基丁二 醛基一 L —苯丙胺酸一 D -脯胺酸醇;或 〔4 — (N —羥胺基)—2R —異丁基一 3S -甲基丁二 酵基一 L 一苯丙胺酸一 N — (3_ (2—〇tt格院酮)丙基 )醯胺、鈉鹽; 或其自由鹼,自由酸或鹽。 9. 〔4一 (N -羥胺基)—2R — 異 丁基一 3S - 甲基丁二醯基一 L 一苯丙胺酸一 N- (3 — (2 —吡咯院 酮)丙基)酲胺; 或 〔4 一 (N —羥胺基)一 2R —異丁基一 3S —甲基丁二 醛基一L一苯丙胺酸一N— (3— (2—吡咯烷酮)丙基 )醯胺; 或其盩。 10. 〔4 — (N — 羥胺基)一 2R — 異 丁基—3S —甲基丁二醞基—L—苯丙胺酸一N— (3— (2—ftt塔 烷_)丙基)醯胺或其鹽。 11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其偽供 用於製備治療包含组織劣化疾病和/或促進傷口痊癒之藥 劑。 12. —種治療風濕關節炎之藥學組成物,其偽由如 申請專利範圍第1項所述化合物與醫藥和/或動物用藥可 接受載劑所構成者。 甲 4 (210X297 公发) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ί' 'ν U 一, 祸充'mat i _____________________________________________________________J 補充實例1〜3 補充實例1 Γ 4 一 ( N — 羥 胺 基 ) 一 2 R — 異 丁 基 一 3 S 一 ( 噻 吩 — 2 — 基 硫 甲 基 ) 丁 二 醯 — L — 苯 丙 胺 醯 一 β 一 丙 胺 酸 乙 酯 1 a [ 4 — 苄 氧 基 一 3 — 苄 氣 基 羰 基 : 2 R 一 異 丁 基 丁 二 醯 — L — 苯 丙 胺 醯 — β 一 丙 胺 酸 乙 酯 將 L — 苯 丙 胺 醛 — β — 丙 胺 酸 乙 酯 ( 2 * 8 8 g > 1 0 • 8 m m 〇 1 ) 溶 解 於 D Μ F ( 2 5 m 1 ) 中 9 且 於 0 V 的 溫 度 下 m 拌 t 加 入 苄 基 ( 2 — 苄 氧 基 羰 基 — 5 — 甲 基 — 3 Γ — 五 氣 苯 氧 基 m 基 ) 己 酸 酯 ( 描 述 於 W 0 9 2 / 1 3 8 3 1 9 1 2 • 2 1 g 9 2 1 • 6 m m 〇 1 ) > 且 在 室 溫 下 攪 拌 此 混 合 物 6 小 時 » 然 後 於 4 V- 下 過 夜 〇 將 粗 反 鼷 混 合 物 溶 解 於 二 乙 m 中 然 後 以 1 Μ 磺 酸 納 溶 液 洗 濯 二 次 , 及 以 硫 酸 m 乾 操 〇 在 真 空 下 移 去 溶 劑 > 剩 下 發 泡 狀 的 ikn 杻 産 物 ( 9 • 9 g ) 1 將 其 由 未 反 m 的 起 始 酯 中 > 以 管 柱 層 析 法 純 化 ( 矽 膠 0 — 1 〇 % , 甲 酵 / D C Μ ) 9 可 得 一 包 含 非 對 映 立 體 異 構 物 混 合 物 之 發 泡 狀 標 題 化 合 物 ( 5 • 4 0 8 ) 〇 此 物 質 由 二 異 丙 基 醚 中 再 結 晶 » 可 得 CM3 単 —* 的 非 對 映 立 體 異 構 物 ( 3 • 3 g • 5 • 1 2 m m Ο 1 > 3 1 % ) : 1 Η — N Μ R δ ( C D C 1 3 ) t 7 • 4 2 — 7 * 1 8 ( 1 5 Η » m 1 Ρ h ) * 6 5 3 ( 1 Η > d » J — 8 Η Z > N Η C Η ) , 6 0 9 ( 1 Η t b t J 02456 = 5 Η Z » N Η C Η z ) ♦ 5 • 2 5 — 5 0 4 ( 4 Η t m f C 0 2 C Η z P h ) 9 4 • 5 1 ( 1 Η > q > J = 5 Η z > N C Η C 0 ) t 4 • 1 0 ( 2 Η q t J = 6 * 5 Η Z » C 0 2 C Η ζ C Η 3 ) t 3 • 8 4 ( 1 Η t d > J = 1 0 Η z > c Η ( C 0 Z Β η ) 2 ) » 3 * 5 2 — 3 • 1 2 ( 2 H t m » Ν Η C Η 2 C Η 2 ) • 3 * 0 9 ( 1 H » d d > J = 1 2 • 6 Η Ζ , C Η Ζ P h ) » 3 • 0 2 — 2 • 8 5 ( 1 Η « m » C Η ζ P h ) » 2 * 3 4 ( 2 Η > ΠΊ > Ν Η C Η Ζ C Η ζ c 0 2 E t ) y 1 • 5 9 ( 1 Η > rri > Μ e ζ C Η C Η ζ ) » 1 • 4 0 ( 1 Η > m > M e 2 C H C Η ζ ) > 1 • 2 5 ( 3 H * t > J = 7 Η Z > C 0 2 C Η 2 C Η 3 ) * 1 • 0 3 ( 1 Η » m » M e 2 c Η c H 2 ) » 和 0 * 7 8 ( 6 H > d > J 5 Η z > C H ( c H 3 ) 2 ) ο 1 b C 羥 基 一 2 R — 異 丁 基 — 3 一 乙 烯 基 丁 . m — L — 苯 丙 胺 醯 — β — 丙 胺 酸 乙 酯 將 C 4 一 苄 氣 基 一 3 — 苄 氣 基 羰 基 — 2 R — 異 丁 基 丁 二 醯 ] — L — 苯 丙 胺 醯 — β 一 丙 胺 酸 乙 酯 ( 3 - 3 0 g » 5 • 1 2 m m ο 1 ) 溶 解 於 乙 醇 ( 1 0 0 m 1 ) » 加 入 1 0 % 之 m / 焦 m ( 1 • 〇 g ) > 且 將 此 混 合 物 置 入 氫 氣 中 1 小 時 » 過 濾 出 觸 媒 及 在 真 空 中 移 去 溶 劑 ) 將 fcrt To. 産 物 溶 入 乙 醇 ( 1 2 5 rn 1 ) » 加 入 呢 啶 ( 0 4 8 8 1 5 6 4 mmol)和甲醛(37% 水溶液,2. Ο 8 g , 25. 6 02456 m m Ο 1 ) » 且 於 室 溫 下 播 拌 過 夜 » 移 去 溶 劑 » 可 得 一 油 狀 物 > 將 其 溶 解 於 乙 酸 乙 酯 中 t 以 檸 4M w 酸 » 再 以 塩 水 洗 濯 兩 次 ο 分 離 出 有 機 層 及 以 硫 酸 m 乾 燥 V 移 去 溶 劑 後 > 可 得 標 題 化 合 物 t 其 為 白 色 固 體 D ( 1 • 6 0 g t 3 • 7 0 m m ο 1 > 7 2 % ) 1 Η 一 N Μ R t δ ( C D C 1 3 ) > 8 • 0 7 ( 1 Η > d » J = 8 Η ζ t Ν Η C Η ) t 7 • 2 7 — 7 • 1 0 ( 5 Η » m » P h ) » 6 • 5 1 ( 1 Η t » J = 5 Η ζ t N Η C Η Ζ ) t 6 * 4 2 ( 1 Η t s » Η Z C — C ) > 5 • 9 4 ( 1 Η » s > Η ζ C = C ) > 4 • 5 8 ( 1 Η > Q t J = 7 Η ζ » Ν C Η C 0 ) > 4 • 1 〇 ( 2 Η » q » J = 7 Η ζ > C 0 ζ C Η ζ c Η 3 ) > 3 * 8 3 ( 1 Η > b t » Β υ C H ) 9 3 • 5 0 ( 1 Η > m » N Η c Η 2 C H 2 ) > 3 • 3 4 ( 1 Η > m » N Η c Η 2 C Η ζ ) > 2 • 9 5 ( 2 H * τη > c Η ζ P h ) > 2 * 4 6 — 2 • 1 5 ( 2 Η » m » Ν Η C Η ζ c H 2 C 0 ζ Ε t ) t 1 • 6 9 ( 1 Η » m * Μ e 2 C Η c H 2 ) » 1 • 5 8 一 1 * 4 0 ( 2 Η > m » Μ e 2 C Η c H 2 ) > 1 • 3 5 ( 3 Η > t t J = 7 H z > C 0 z C H z c H 3 ) • 和 0 * 7 8 ( 3 H > d > J = 6 Η z > C H ( c H 3 ) 2 ) 〇 1 C [ 4 — 羥 基 — 2 R — 異 丁 基 — 3 S — ( 噻 盼 — 2 — 基 硫 甲 基 ) — 丁 二 醯 ) — L — 苯 丙 胺 m — β — 丙 胺 酸 乙 酯 將 C 羥 基 一 2 R 一 異 丁 基 一 3 — 乙 烯 基 丁 二 醯 ) — L ^02453 一 苯 丙 胺 醯 — β — 丙 胺 酸 乙 酯 ( 0 • 4 6 g 1 * 〇 6 m m ο 1 ) 溶 解 於 噻 吩 — 2 一 硫 醇 中 ( 3 m 1 ) > 然 後 在 氬 氣 下 加 熱 迴 流 過 夜 〇 加 入 二 乙 醚 至 此 冷 卻 的 反 應 混 合 物 中 且 過 濾 出 沈 澱 固 體 ( 1 7 0 m g 9 0 • 3 2 m m 〇 1 t 3 1 % ) 1 Η — N Μ R i δ ( c D c 1 3 ) » 7 • 3 9 — 7 • 1 6 ( 8 Η » m ) » 7 • 0 2 ( 1 Η > ΠΊ f 噻 吩 基 — Η S ) 9 6 * 9 8 ( 1 Η » d d > J 二 6 t 4 Η Z > m 吩 基 — Η 4 ) » 6 • 1 9 ( 1 Η t b t , J = 5 Η Z » N Η C Η 2 ) ) 4 • 5 1 ( 1 Η > q » J = 7 Η ζ > Ν c Η C 0 ) > 4 • 1 3 ( 2 Η i Q 9 J = 6 • 5 Η ζ 1 C 0 2 C Η 2 C Η 3 ) % 3 * 6 0 一- 3 • 4 0 ( 2 Η » m 参 Ν Η C Η Ζ C Η Z ) » 3 2 6 — 2 • 9 6 ( 3 Η > rri ) > 2 • 8 0 ( 1 Η » m ) » 2 • 6 3 ( 1 Η * d d > J = 1 2 » 6 Η ζ > C Η ζ P h ) > 2 • 3 5 ( 2 Η » m 9 C Η 2 c Η 2 C 0 2 Ε t ) > 1 * 6 7 ( 1 Η 9 m 負 Μ e 2 c Η C Η 2 ) » 1 • 4 1 ( 2 H > m > Μ e ζ C H C Η 2 ) > 1 • 2 3 ( 3 Η > t > J — ? Η Ζ f C 0 2 C Η ζ C H 3 ) t 1 • 1 5 ( 1 Η > m > Μ e 2 C Η C Η z ) > 和 0 * 8 4 ( 6 Η > d > J ~ 6 H ζ f C Η ( C Η 3 ) 2 ) o 1 d c 4 一 ( Ν — 羥 胺 基 ) 一 2 R — 異 丁 基 一 3 S — ( 暖 吩 一 2 一 基 硫 甲 基 ) 一 丁 醯 ] 一 L 苯 丙 胺 醯 一 β 一 丙 胺酸乙酯 0245¾ Γ Μ 將 [ 4 一 羥 基 一 2 R — 異 丁 基 一 3 S 一 ( 噻 盼 一 2 一 基 硫 甲 基 ) — 丁 二 酵 3 — L — 苯 丙 胺 醯 — β — 丙 胺 酸 乙 酯 ( 1 6 0 m g • 0 • 2 9 m m 〇 1 ) 溶 解 於 D Μ F ( 2 m ) 且 冷 卻 至 〇 °c > 其 間 加 入 Η 0 Β Τ ( 5 3 m g > 〇 • 3 m τη 〇 1 ) 赘 N Μ Μ ( 3 5 rn g » 0 • 3 5 m m Ο 1 ) 和 W S C D I ( 6 7 m g » 0 • 3 5 m m ο 1 ) 於 〇 V 下 攪 拌 3 小 時 * 然 後 加 入 羥 基 胺 氫 氣 化 物 ( 3 0 m g » 0 • 4 4 m m 〇 1 ) 和 Ν Μ Μ ( 4 4 m g » 0 • 4 4 m m 〇 1 ) 及 讓 反 應 混 合 物 的 溫 度 上 升 至 室 溫 且 讓 其 過 夜 O 在 減 壓 下 移 去 D Μ F 且 將 殘 留 粗 産 物 溶 解 於 二 乙 醚 / 水 ( 1 1 ) 中 f 過 濾 出 結 果 固 體 ( 9 5 m g » 0 1 7 m m ο 1 > 5 % ) 1 Η — N Μ R δ ( 甲 醇 一 d 4 > 不 cf=* 7U 整 的 交 換 ) > 8 • 4 8 ( < 1 Η * d t C 0 N Η ) » 7 * 9 8 ( 1 Η » b t » J = 4 • 9 Η z • C 0 N Η C Η 2 ) » ? • 3 7 ( 1 Η » d d » J = 1 • 3 > 5 * 2 Η ζ > 噻 盼 基 — Η t, ) » 7 • 2 3 一 7 • 1 6 ( 5 Η * m * Ρ h ) » 6 • 9 6 ( 1 Η » d d > J =: 1 • 3 » 3 备 7 Η ζ 1 噻 盼 基 — Η 3 ) > 6 * 9 1 ( 1 Η * d d % J = 3 • 7 » 5 • 2 Η ζ * m 盼 基 — Η 4 ) > 4 * 5 8 ( 1 Η 9 m > Ν Η C Η 2 C Η 和 C Η 2 Ρ h ) > 2 * 8 1 ( 1 Η f d d » J = 1 0 • 2 » 1 3 * 7 Η Z 1 C Η z Ρ h ) » 2 5 2 — 2 • 3 7 ( 3 Η > m » C Η 2 C Η z C 0 2 Ε t 和 C Η 2 S ) > 2. 18 ( 1 Η , m , C Η C Η 2 S ) , 2. 02 ( 1 Η > d d » J — 3 • 3 > 1 3 * 1 Η z » c Η 2 S ) t 1 • 8 3 ( 1 Η • m ) > 1 • 4 8 — 1 • 3 2 ( 3 Η » m » Μ e z C Η C Η z 和 Μ e 2 C Η C H z ) » 1 • 2 0 ( 3 Η » t » J = 7 * 2 Η z * C 0 2 C H 2 C Η 3 ) » 0 • 9 5 ( 1 Η t m » Μ e Z c Η C H z ) » 0 • 8 1 ( 3 Η > d » J = 6 * 4 Η z » c Η ( C H 3 ) 2 ) 和 0 • ( 3 Η t d $ J = 6 • 4 H z t C H ( C Η 3 ) 2 ) 〇 補 充 實 例 2 c 4 — ( N — 羥 胺 基 ) — 2 R — 異 丁 基 — 3 S — ( 噻 吩 — 2 — 基 硫 甲 基 ) 丁 二 醯 — L — 苯 丙 胺 醯 — β — 丙 胺 酸 二 鋰 塩 將 r 4 — ( N 一 羥 胺 基 ) 一 2 R — 異 丁 基 — 3 S — ( 噻 盼 — 2 — 基 硫 甲 基 ) 丁 . m — L — 苯 丙 胺 醯 — β — 丙 胺 酸 乙 酯 ( 5 4 m g > 0 • 0 9 rn m o I ) 溶 解 於 甲 醇 和 水 中 > 然 後 加 人 氫 氧 化 鋰 ( 9 • 0 m g » 0 • 1 9 m m 〇 1 ) 且 讓 反 應 混 合 物 在 室 溫 下 攪 拌 過 夜 * 移 去 溶 劑 而 留 下 固 體 狀 的 標 題 化 合 物 ( 4 0 rn g » 0 • 0 8 m m 〇 ] > 8 1 % ) 1 Η — N Μ R » δ ( 甲 醇 — d 4 ) » ? • 3 4 ( 1 Η » d d t J = 1 • 3 t 5 • 3 Η z , 噻 盼 基 — Η 5 ) t 7 * 2 4 — 7 • 1 2 ( 5 H > m t P h ) > 6 • 9 7 ( 1 Η > d d » J — 1 • 3 3 5 Η z » 噻 盼 基 Η 3 ) t 6 9 0 ( 1 Η > d d » J 3 5 > 5 3 Η ζ > m 吩 7 5 基一Η 4 ),4 . 56 ( 1 Η , d d , J 5.2, ^02458 1 0 • 2 > 1 3 * 7 Η Z » C Η • 1 9 ( 4 Η » m ) * 2 • 0 7 » 1 3 • 0 Η Z , C Η 2 S ) » 1 • 4 2 — 1 * 2 5 ( 2 Η > m 1 • 0 4 ( 1 Η » m > Μ e Z C 3 Η > d » J = 6 • 4 Η z y C ( 3 Η » d t J = 6 • 4 Η Z » 補 充 簧 例 3 C 4 — ( N — 羥 胺 基 ) — 2 R — 2 一 基 硫 甲 基 ) 丁 二 m — L — 苯 — 吡 咯 烷 酮 ) 丙 酷 胺 3 a r 4 — 苄 氣 基 — 3 — 苄 氣 基 醯 ] — L — 苯 丙 胺 酸 — Ν — ( 3 胺 將 L — 笨 丙 胺 酸 — Ν — ( 3 胺 ( 3 • 9 0 g 9 1 3 • 5 m m 基 m 基 — 5 — 甲 基 — 3 R — 五 m 1 5 • 2 8 * 2 7 * 0 m m 〇 1 式 反 應 以 提 供 粗 産 物 ( 1 5 • 始 酯 中 » 以 管 柱 層 析 純 化 ( 矽 醪 Μ ) » 可 得 一 包 含 非 對 映 立 體 異 ( 7 * 9 0 g ) 其 為 發 泡 狀 ο 結 晶 > 可 得 Κ» 爭 獨 的 非 對 映 立 體 異 2 P h ) ,2 .5 8-2 (1 Η > d d ,J =3 . 1 . 6 2 (1 H , m ), ,Mez CHCHz ), H C H 2 ) ,0.81 ( H ( C H s ) 2 )和 0 . 7 5 C H ( C H 3 ) 2 ) 〇 異丁基一3S—(噻吩一 丙胺酸_N- (3— (2 羰基一2R—異丁基丁二 一 (2-吡咯烷酮)丙醱 -(2 -吡咯烷酮)丙醯 〇丨)和苄基(2 —苄氣 苯氧基羰基)一己酸m ( )以如補充實例1 a的方 3g),再由未反應的起 ,0— 10% 甲醇 / DC 構物混合物之標題化合物 將此物質由二異丙醚中再 構物 1 5 . 6 2 g, 1,02456 8 * 3 7 m m o I t 6 2 % ) * 1 H 一 Ν Μ R : δ ( C D C 1 3 ) 7 • 4 0 — 7 • 1 5 ( 1 5 Η f m 9 P h ) » 6 * 6 1 ( 2 H » m t N H ) » 5 • 2 4 一 5 • 0 3 ( 4 Η 9 m » C 0 2 c H ζ P h ) • 4 • 5 9 { 1 Η 9 Q > J = 7 Η Ζ > N H c H C 0 ) * 3 • 8 6 ( 1 Η > d > J = 1 〇 Η Ζ > C H ( C 0 z C H 2 P h ) 2 ) > 3 * 3 1 ( 2 Η * m ) > 3 • 2 5 — 2 * 8 8 ( 6 Η f m ) > 2 • 3 ( 2 Η > t > J = 7 • 5 H z , C H 2 Ν ) , 2 • 〇 1 ( 2 Η » m * C H z N ) > 1 * 6 7 — 1 • 3 4 ( 4 Η > m ) > 1 • 0 5 ( 1 H t m » M e z C Η C Η 2 ) » 0 • 8 ( 3 Η , d ♦ J = 6 H z 1 C H ( c Η 3 ) 2 ) 和 0 • 7 ( 3 Η 9 d » J = 6 H z 9 C H ( c Η 3 ) 2 ) ο 3 b C 羥 基 — 2 R — 異 丁 基 — 3 — 乙 烯 基 丁 二 醯 ) — L — 苯 丙 胺 酸 — N — ( 3 — ( 2 — at 咯 烷 酮 ) 丙 醯 胺 氫 化 ( 4 — 苄 氧 基 一 3 — 苄 氣 基 羰 基 — 2 R — 異 丁 基 丁 一 醯 pm 3 — L — 苯 丙 胺 酸 — N — ( 3 — ( 2 — at 咯 烷 _ ) 丙 m 胺 ( 3 • 0 g » 4 * 4 8 m rri ο ] ) 及 如 描 述 於 補 充 實 例 1 b 的 方 式 和 甲 醛 ( 1 * 8 2 g » 2 2 * 4 m m 〇 1 ) 及 呢 啶 ( 0 > 4 2 g > 4 * 9 m m Ο 1 ) 反 應 > 可 得 標 題 化 合 物 ( 1 • 4 0 8 I 2 • 8 7 m m ο 1 » 6 3 % ) » 1 Η 一 N Μ R 1 δ ( c D C 1 3 ) > 7 • 2 8 — • 1 5 ( 5 Η > m » P h ) » 6 9 8 f 1 Η > t > J = 5 Η ζ ,N H C Η 2 ) , 6 . 53 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ , ^02453 N H C Η ) • 6 * 4 0 ( 1 Η » S > Η Z C = C ) > 5 • 7 6 ( 1 Η s , H ζ C = C ) » 4 • 7 1 ( 1 H t q f J = 7 H ζ > Ν H C Η C 0 ) * 3 * 5 0 ( 1 Η > m f i B υ C H ) I 3 • 4 2 ( 2 Η , t » J = 7 Η ζ t C H 2 Ν ) » 3 * 3 4 — 3 • 0 4 ( 6 Η > m ) > 2 • 4 6 ( 2 H > t » J - 7 H z > C Η 2 N ) > 2 • 0 5 ( 2 H > m 9 C H 2 C Η 2 C H 2 ) > 1 • 6 6 ( 2 H > m ) » 1 5 • 8 — 1 • 4 9 ( 2 Η > b m ) 和 0 • 9 0 — 0 • 7 5 ( 7 H > 2 X d » J = 6 Η 2 和 m > C Η ( C H 3 ) 2 和 c H z C H ( C Η 3 ) 2 ) 〇 3 c C 4 — 羥 基 — 2 R — 異 丁 基 — 3 S — ( m 盼 — 2 — 基 硫 甲 基 ) — 丁 二 醯 ] — L — 苯 丙 胺 酸 一 Ν — ( 3 一 ( 2 — ttt 咯 烷 酮 ) 丙 醒 胺 將 c 羥 基 — 2 R — 異 丁 基 — 3 — 乙 烯 基 丁 二 醯 ] — L — 苯 丙 胺 酸 — Ν — ( 3 —- ( 2 — 吡 咯 烷 酮 ) 丙 醯 胺 ( 3 〇 0 m g 0 • 5 2 m m 0 1 ) 以 如 補 充 實 例 1 c 的 方 式 以 硫 盼 — 2 — 硫 醇 ( 3 m 1 ) 處 理 1 可 得 標 題 化 合 物 ( 1 6 5 m g t 0 • 2 8 m m 0 1 » 5 5 % ) Η — N Μ R > δ ( 甲 醇 — d 4 > 不 兀 金 的 交 換 ) » 8 • 4 〇 ( 1 Η ψ d » J = 8 Η z » Ν Η c H ) 7 • 9 1 ( 1 Η m > N H c H 2 ) > 7 * 4 0 ( 1 Η * d I J = 4 Η ζ > m 盼 基 — Η s ) > 7 2 1 ( 5 H » m t P h ) > 7 0 2 ( 1 H > m =7 , ,噻吩基一 H4) ,6. 91 ( 1 H , d d , J 4 Η z > 噻 盼 基 一 Η 3 j 9 4 * 5 3 ( 1 Η t b m t Ν C Η C 0 ) » 3 • 4 0 ( 2 Η 9 t > J = 7 Η ζ > C H 2 P ) 9 3 • 2 0 — 2 • 9 5 ( 5 Η > m ) t 2 • 8 4 ( 1 H i t » J = 1 0 Η ζ > i B u C Η ) » 2 • 4 9 ( 3 Η > m ) » 2 • 3 9 — 2 * 1 0 ( 3 Η » m ) , 2 • 0 0 ( 2 Η > m t C Η 2 Ν ) > 1 • 7 0 一 1 令 4 2 ( 3 Η > m ) > 1 - 3 0 ( 1 Η » b m Μ e ζ c H C Η ζ ) t 0 • 9 8 ( 1 H » m t Μ e z C Η C H ζ ) , 0 • 8 2 ( 3 Η > d 1 J = 6 Η Z t C H ( C Η 3 ) z ) 和 0 • 7 8 ( 3 H > d t J = 6 Η z > C H ( C H 3 ) z ) ο 3 d i 4 — ( Ν — 羥 胺 基 ) — 2 R — 異 丁 基 — 3 S — ( 噻 吩 — 2 — 基 硫 甲 基 ) — 丁 二 醯 ] — L — 苯 丙 胺 酸 — N — ( 3 — ( 2 — Ett 咯 烷 m ) 丙 醴 胺 如 補 充 實 例 1 d 所 描 述 的 方 式 > 以 Η 0 B T ( 5 0 m » 0 • 3 4 m m ο 1 ) » w S C D I ( 6 4 m 8 t 0 • 3 m m o 1 ) 和 N Μ M ( 3 4 m g i 0 • 3 4 m m o 1 ) > 冉 以 羥 基 胺 氫 氣 化 物 ( 2 9 m g f 0 * 4 2 m m o 1 ) 及 N M M ( 4 2 m g , 0 • 4 2 m m o 1 ) 處 理 [ 4 — 羥 基 — 2 R — 異 丁 基 — 3 s — ( 噻 盼 一 2 — 基 硫 甲 基 ) — 丁 二 醯 ) — L — 苯 丙 胺 酸 — Ν — 3 一 ( 2 — 吡 咯 烷 酮 ) 丙 醯 胺 ( 1 6 0 m g > 0 • 2 8 m m ο 1 ) 可 得 標 題 化 合 物 ( 3 6 m g t 0 • 0 6 m m ο 1 2 1 % ) > i Η — Ν Μ R < δ ( 甲 酵 d 4 » 不 兀 整 交 換 ) > 8 4 9 ( 1 Η > d -10- ^02453 > J 二 8 * 5 H z > N H C H ) f 7 * 9 2 ( 1 H > m t N H C H 2 ) > 7 • 3 7 ( 1 H » m > m 盼 基 — H ) * 7 • 3 0 — 7 * 1 9 ( 5 H y m » P h ) » 6 • 9 8 ( 1 H > m f 噻 盼 基 — H 3 ) » 6 备 9 2 ( 1 H * m 9 m 盼 基 — H 4 ) > 4 • 9 5 ( 1 H r m f N C H C 0 ) » 3 * 3 9 ( 2 H > t 9 J = 7 H z c H 2 P h ) > 2 • 9 5 — 3 • 1 8 ( 6 H > m ) » 2 * 8 4 ( 1 H t m ) > 2 • 5 6 — 2 • 0 4 ( 5 H • m > M e 2 C; H c H z 和 M e 2 C H C H 2 ) » 1 • 0 1 ( 1 H > m i M e 2 C H C H Z ) , 0 • 8 2 ( 3 H > d » J = 6 • 4 H z » C H ( C H 3 ) z ) 和 0 7 6 ( 3 H f d » J 6 5 H z > c H ( C H s ) 2 ) 02^〇 <3 (-——— !修王 年月Η 本發明之化合物與美國專利第4 5 9 9 3 6 1號案之化合 物的比較藥理數據 本發明化學式I之化合物與美國專利第4 5 9 9 3 6 1號案之化合物作為膠原酶(參與组織劣化的金屬蛋白分 解酶)抑制劑之效力偽用Cawston和Barrett兩氏的程序( Anal. Biochen, 99, 340-345, 1979)予以測定,僳將 1 bH欲試之抑制劑溶液或其稀釋液與謬原和膠原藺(以含有 5ibM CaCl2 , 0.05% Brij 35 和 0.02¾ NaN3 的 25 ·Μ Hepes, PH7.5溶液缓衝)在3 7t:浸育1 6小時。該謬原 為依 Cawston 和 Murphy兩氏方法(Methods in Enzyaology ,80, 711, 1981)裂備之乙醯化1 4 C驩原。然後,將樣 品離心以沉澱出來分解的膠原,取一液份放射性上澄液在 閃爍計數器上分析测量水解程序。將11«“抑制劑或其稀 稼液存在下的謬原酶活性與無抑制劑時的對照組活性比較 ,其结果列於下面,以速到睡原酶50%抑制率的抑制劑 濃度表之(I C s。)。 本發明實施洌之化合物 IC5〇 (ηπ) 1.〔4 一 (Ν - 羥胺基)一 2R - 異 丁基丁 20 二趣〕一L一苯丙胺酸一Ν— (2—羥 乙基)一醛胺 >1000 2.〔4 一 (Ν -羥胺基)一 2R —異丁基丁 ^0245¾ 二醒〕一 L 一苯丙胺酸一 Ν — (2 —翔 乙基)一脯胺酸 3. 〔4一 (Ν —羥胺基)一 2R —異 丁基丁 150 二醒〕一 L_苯丙胺酸一 Ν - (2 —翔 乙基)一 N —甲基醯胺 4. 〔4一(1^一羥胺基)一211—異丁基丁 )1000 二醯〕—L —苯丙胺酸一 D —脯胺酸醇 5. 〔4一(1^一羥胺基)-21^-異丁基丁 300 二醛〕一L一苯丙胺酸_L一脯胺酸醇 6. 〔4 - (N -羥胺基)- 2R-.異 丁基丁 10 二醯〕一 L —苯丙胺酸一 N— (5 — N 一甲基一戊基羧醯胺)醯胺 7. 〔4 一 (N — 羥胺基)一 2R — 異 丁基丁 30 二醯〕一 L 一苯丙胺酸一 N — (2 —乙 基硫乙基)醯胺 8. 〔4 — (N-羥胺基)—2R - 異 丁基丁 20 二醒〕一 L —苯丙胺酸一N — (2 —甲 氧乙基)謅胺 9·〔4— (N - 羥胺基)一 2R -異 丁基丁 90 二醯〕—L 一苯丙胺酸一 N — ( 2 - N 一乙醯乙基)醯胺 10 .〔 4 — ( N -羥胺基)一 2 R —異 丁基丁 10 二醢〕一 L —苯丙胺酸(3 —( 2 —吡咯烷酮)丙基)醛胺 11. [ 4 - (N —羥胺基)- 2R -異 丁基丁 20 二醯〕一 L —苯丙胺酸一 N- (3— ( 2—吡咯烷酮)丙基)醛胺、納鹽 12. 〔4 — (N -羥胺基)—2R—異 丁基丁 70 二醇〕—L 一苯丙胺酸一 N — (2 —乙酸 . 氣乙基)醯胺 13. 〔4 一 (N — 羥胺基)一 2R — 異 丁基一 15 3 S —甲基丁二醯基〕一L —苯丙胺酸一 N - (3 — (2 —吡咯烷酮)丙基)醯胺 14. 〔4一 (N-羥胺基)-2R-異 丁基一 200 3 S —甲基丁二醯基〕一L 一苯丙胺酸一 N —甲基一 N — (2 —羥乙基)醯胺 15. 〔4 — (N —羥胺基)—2R —異 丁基一 20 3S —甲基丁二醯基〕一L 一苯丙胺酸一 N - (2 —羥乙基)醯胺 16. 〔4 - (N —羥胺基)一2R-異丁基- 400 3 S_甲基丁二韹基〕_L 一苯丙胺酸— D —脯胺酸醇 17·〔4 — (N—羥胺基)一2R —異 丁基一 15 3 S —甲基丁二醯基〕一 L 一苯丙胺酸一 Ν - ( 3 - (2 —吡咯烷酮)丙基〕醯胺 鈉鹽 -3- ( (J
    補充實施例1 〔4 一 (N —羥胺基)—2R —異丁基一 8 3 S - (2 —睡嗯硫代甲基)琥珀醛〕一 L — 苯丙胺醯一)S —丙胺酸乙_ 補充實施例2 〔4 一 (N —羥胺基)一 2R_異丁基一 15 3 S - (2 —睡嗶硫代甲基)琥珀醯〕一L — 苯丙胺醯_ /3 -丙胺酸二鋰塩 補充實施例3 〔4一 (N —羥胺基)—2R.-異 丁基一 20 3 S - (2 —噻喝硫代甲基)琥珀醯〕-L - 苯丙胺醯一N_ (3— (2—吡咯烷酮)醯胺 美國專利第4599361號案實施例之化合物 ICs〇(niD) 1.N — 〔3— (Ν’ 一羥基醯胺基)一2 — ( 100 2 —甲丙基)丙醯〕一0 —甲基一 L —酪胺 酸Ν —甲醯胺 2 · (A) Ν — ( 4 —甲基一 2 —氣代戊藍)一〇一 20 甲基一 L 一酪胺酸N —甲醛胺 2 · (B) N - C 3 —(苯甲氣基羰基)一 2 — ( 2 4 0 0 0 一甲丙基)丙烯醛一 〇_甲基一 L 一酪胺 酸N —甲醯胺 3·(Α)2 -(二乙基亞磷羧基)丙酸乙酯 400 3.(B)3-(乙氧基羰基) 2 (2 —甲丙基 200000 )丁烯酸苯甲基酯 3 . (C) 3 — (乙氣基羰基)一 2 — ( 2 —甲丙基 20 )丁酸 3 . (D) N - 〔 3 -(乙氣基羰基)一 2 — ( 2 — 300 甲丙基)丁醯〕一 0 —甲基一 L_酪胺酸 N —甲醯胺 600 10 0 0 1 0 0 0 0 ΟΙ 0 0 0 0 0 0 >1000000 7 0 0 4.(A)N - 〔3-N’ 一羥基羧醯胺)一2- ( 2 —甲丙基)一3 —苯丙醛〕一0 —甲基 一 L 一酪胺酸N —甲醯胺(異構物A) 4. (B)N - 〔3 — Ν’ -羥基羧醛胺)—2 -( 2 —甲丙基)一 3 —苯丙醛〕一 0 —甲基 —L—酪胺酸Ν —甲醛胺(異構物Β) 5. Ν — 〔3 — (Ν’ 一羥基羰醯胺)一 2 —甲基 丙醯〕一 Ο —甲基一 L 一酪胺酸Ν —甲醛胺 6. Ν — 〔3 — (Ν’ —羥基羰醯胺)丙醯〕一 0 —甲基一L —酪胺酸Ν —甲醛胺 7 . Ν - [ 3 - (Ν’ -羥基羰鹄胺)—2 -( 2_甲丙基)一丙烯醯〕一 0 —甲基一 L 一酪 胺酸Ν —甲醯胺
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