JPS59205350A - カルボキシアルキルペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規化合物、その製造、
これらの化合物を含有する組成物およびそれらの医薬と
しての使用に関する。

亜鉛含有金属プロテイナーゼ酵素の競合的可逆性阻害剤
である多くの化合物が開示されている。

これらの競合的可逆性阻害剤は、たとえばアンギオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）に対する阻害剤である化合物で
ある。このような阻害剤の有用性はこれがデカペプチド
アンギオテンシンＩのアンチオテンシン■への変換を阻
止する作用をすることにある。このアンチオテンシン■
は強力な昇圧物質である。従って、ＡＣＥ阻害剤は高血
圧症の処置に潜在的用途を有する。この種の化合物はた
とえばヨーロッパ特許出願Ａ−００１２４０１に記載さ
れている。この酵素エンケフエリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈ
ｅｌｉｎａｓｅ）の関連阻害剤はＥｐＡ００５４８６２
に記載されている。

本発明者はコラーｒン分解を開始させる哺乳動物コラゲ
ナーゼの阻害剤として作用する１群の化合物を発見した
（　ＥＣ３，４’、２４．７　）。ここに、リウマチ性
関節炎における関節軟骨および骨の劣化の鍵酵素の１つ
として、アニン金属プロティナーゼ、コラゲナーゼを含
むことを関連づけるいや応のない証拠がある〔たとえば
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａ−ｔｉｓｍ
、烈、　１２３１　（１９７７年）〕。コラーゲンは軟
骨および骨のタンパク質マトリックスの主要成分の１つ
である。強力なコラゲナーゼ阻害剤はコラーゲン溶解活
性が寄与因子であるリウマチ性関節炎および付随疾病の
処置に有用である。これらの病気には、角質潰瘍化症、
歯周辺病気、腫瘍浸潤お５ よびジストロフィー性表皮剥離水庖症が含まれる。

これらの化合物はＡＣＥ阻害活性を実質的に持っていな
い。ＡＣＥはカルボキシジペプチダーゼであり、ペプチ
ド基質なＣ−末端から２個の残基に分裂させる。従って
、Ｃ−末端カルポン酸が基質と阻害剤との両方の主要認
知部位である；このイオン性結合基が除去されると、阻
害効力は劇的に減少する。他方、コラゲナーゼはエンド
ペプチターゼであり、従ってこの結合相互作用のための
先要要件を持っていない。さらに、コラーゲンの構造は
アンギオテンシン■と基本的に異なっている。

前記したように、アンギオテンシン■はデカペプチドで
あり、フェニルアラニン−ヒスチジン結合の部位で分裂
してオクタペプチド（アンチオテンシンー■）およびジ
ペプチド（ヒスチジルロイシン）を生成する。コラーゲ
ンはさらに複合しており、三重らせん形であって、らせ
んの各列は１０００程度のアミノ酸残基を含有し、コラ
ゲナーゼにより分裂する部位の周辺のアミノ酸の配列は
アンギオテンシンＩの分裂部位の周辺のものとは完全に
６ 異なっている。コラゲナーゼはこの三重らせんを各鎖に
ついてＮ−末端から鎖にそって杓子の１つの場所で分裂
する。コラゲナーゼにより分裂されるアミド結合はグリ
シン−ロイシン結合またはグリシン−イソロイシン結合
のどちらかである。

本発明は一般式Ｉ の化合物およびその医薬として許容されうる塩を提供す
る。

式Ｉにおいて、 ｎは１〜４であり； Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシまたはヒ
ドロキシ−アミノを表わし； Ｒ２は水素またはアルキルを表わし； Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル〔ここで置換基は
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ルスルフィニル（たとえば５ＯＣＨ３）、アＡ／　キル
ス／ｌ／　＊　二Ａ／　（たとえば５Ｏ２ｃＨ３）、カ
ルボキシ、カルボキシアミド（たとえばＣ０ＮＨ２）、
カルボキシアルキル（たとえばＣ０２ＣＨ３）　、カル
ボキシアラルキル（たとえばＣｏ２ＣＩ（２Ｐｈ　）　
、アラルコキシカルボニルアミノ（たとえハＮＨＣＯＯ
ＣＨ２Ｐｈ）、アミン、ジアルキルアミノ、アシルアミ
ノ（たとえばＮＨＣＯＣＨ，、）　、アロイルアミノ（
たとえばＮＨｃｏｐｈ　）およびトリハロメチル（たと
えばＣ’Ｈ３）から選ばれる１個または２個以上の基で
あることができる〕、アラルキル、置換アラルキル〔こ
こでアリール部分上の置換基はハロゲン〔たとえば（Ｃ
Ｈ２ＮＨ２）　、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、カルボキシスルホンアミド、アルキルチオ、ニ
トロおよびフェニルから選ばれる１個才たは２個以上の
基であることができる〕またはヘテロアラルキルを表わ
し； ＹはＮＲ’　（ここでＲ４はＨまたはアルキルを表わす
）を表わすか、またはＡ１、Ａ２が成る意味を表わす場
合にはまた直接化学結合を表わし；ＹｆＪ″−１寸Ｒ４
を表わす場合に、 Ａ１は式Ｒ５の基〔ここでＲ５は水素、アルキル、アラ
ルキル、アリール、置換アリール（ここで置換基はハロ
ゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アラルコキシアミノ、アミノメチル、シアン、アシ
ルアミノ、シアルキルアミノ、カルボキシ、スルホンア
ミド、アルキルチオ、ニトロおよびフェニルから選ばれ
る１個または２個以上の基であることができる）、アシ
ル（たとえばＣＨ３Ｃｏ　）　、アロイル（たとえばＰ
ｈＣ０）、アラルキルアシル（たとえばＰｈＣＨ２Ｃ０
）、アルコキシカルボニル（たとえは（ＣＨ３）３０Ｃ
Ｏ）またはアラルコキシカルボニル（たとえばＰｈＣＨ
２Ｃ０）を表わすことかできる〕を表わすか、またはＡ
　はまた式 〔式中Ｒ６はＲ５について前記に定義したとおりの意味
を有する基を表わし；Ｒ７およびＲ８は同一または異な
ることができ、水素、アルキルまたはアラルキルを表わ
すか、またはＲ７とＲ８とは一緒に２〜４個の炭素原子
を有するアルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と
ともに４〜６個の原子を有する窒素含有環を形成し゛（
いてもよぐ；Ｒ９は水素、アルキル置換アルキル（ここ
で置換基はこの基について前記に定義したものと正確に
同一である）、アラルキル、置換アラルキル（ここで置
換基はこの基について前記に定義したものと正確に同じ
である）、またはヘテロアラルキルを表わす〕の基を表
わすことができ； Ａ２は式 〔式中Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なることがテ
キ、Ｒ７について前記１−だ意味を有する基を表わすか
、または−緒に２〜４個の炭素原子を有す０ るアルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子とともに
４〜６個の原子を有する窒素含有環を形成しており、Ｒ
１２はＲ９について前記した意味を有する基を衣わす〕
の基を表わす。

さらにまた、ＡｌおよびＡ２は一緒になって、水素、ア
ルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
または基Ｒ１”Ｃｏ　（ここでＲ１３は水素、アルキル
、アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、
置換アリール（Ｒ３に定義したとおりの）、置換アラル
キル（Ｒ３について定義したとおりの〕、置換アラルコ
キシ（ここでアラルコキシの芳香族基上の置換基はアラ
ルキルについて定義したとおりである）、フエネテニル
（ＰｈＣＩ（荊Ｈ−）、フエネチニル（Ｐ鼠戸Ｃ−）、
アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノま
たはジアルキルアミノを表わすこともできる。

本発明のもう１つの態様において、Ｙはまた直接化学結
合を表わすことができる。この場合に、Ａ１およびＡ２
は一緒になって、水素、アルキル、アリール、アルコキ
シ、アラルコキシ、置換アリール（Ｒ３と同様）、置換
アラルコキシ（Ｒ３と同様であって、アラルコキシの芳
香族基上の置換基はアラルキルについて定義したとおり
である）、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、ア
リールチオ、アラルキルチオ、カルボキシまたはカルボ
キシアルキルを表わすことができる。

Ａ３は式Ｒ１４または １１６　　Ｒ１７ の基を表わし、ここでＲ１４はアミン、アルキルアミノ
、シアルキルアミノ、ヒドロキシアミノまたはアラルキ
ルアミノを表わし；　：Ｒ１５、Ｒ１６およびＨ１７は
同一または異なることができ、Ｒ１０、Ｒ１ｌおよびＲ
”について前記した意味を有する基をそれぞれ衣わし；
そしてＲｌＢはアミン、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、置換アルキルアミノ（ここで置換基はアミノ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド
、カルボキシ３ アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたは
アルキルスルホニルである）、ヒドロキシアミノ、アル
コキシアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アラル
コキシまたはアルキルアミノアルコキシを表わす〕の基
を表わす。

全ての場合に　Ａ３かアルキルアミノである場合には、
Ｒ２およびＲ３の１方は水素ではなく、そして他方はア
ルキルまたはヒドロキシアルキルであるという条件を有
する。

本明細曹で使用するかぎり、基としてまたは基の１部分
として用いられているげルキシ」の用語は直鎖および分
枝鎖の両方のアルキル基並びにシクロアルキル基を含む
ものとし、直鎖または分枝鎖の非環状アルキル基の場合
には１〜１０個の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有
することができ（たとえは、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル）および環状アルキル基の場合には、６
〜１０個の、好ましくは６〜７個の炭素原子を有するこ
とができる（たとえばシクロペンチル、ノルボルニル）
。

４ 「アリール」なる用語はフェニルまたはナフチルを意味
する。

「アラルキル」および「アラルコキシ」なる用語は特に
アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含有する基であっ
て、その中のアリールは前記の意味を有する。

「ヘテロアラルキル」なる用語は、特にアルキル部分に
１〜４個の炭素原子を含有する基を意味する。「ヘテロ
アリール」なる用語は、たとえばピリジル、チェニル、
フリル、インドリル、イミダゾリルおよびチアゾリルを
包含する。

代表的な医薬として許容されうる付加塩は塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、
過クロル酸、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等のよ
うな鉱酸および有機酸から銹導される塩である。

本発明による化合物には、不斉炭素原子の存在の故に、
数個のキラル中心が存在する。これらの中心はラセミ化
されているか、またはいずれかの光学活性形であること
ができる。本発明により、篤くべきことに、下記の基に
星印で示されているキラル中心がＲ形である化合物か好
ましいことが見い出された二 ＯＲ１ 本発明による成る群の化合物は好ましい化合物であって
、これらの化合物には次の化合物が含まれる： １＃の好ましい化合物は基Ａ３が次の意味を１する化合
物である： 〔式中Ｒ１７は置換アルキル（ここで置換基はアルコキ
シ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アラ
ルコキシカルボニルアミノ、カルボキシアルキルまたは
カルボキシアラルキルである）、または置換アラルキル
（ここでアリール置換基はアルキル、アルコキシ、アル
キルチオまたはアラルコキシから選ばれる１個または２
個以上の基である〕を表わす〕。

この好ましい１群の化合物において　Ｂ３はアラルキル
またはヘテロアルキルを除く、前記意味を有するべきで
ある。

この人３の定義内では、Ａ１＋Ａ２が一緒になってＨを
表わし、Ｙが直接化学結合を表わし　Ｂ２がＨを表わし
、そしてＲ３がアルキルまたは置換アルキル（ここで置
換基は１個または２個以上のトリフルオロメチル基であ
る）を表わす狭い群の化合物が好ましい。

従って、好ましい化合物の狭い１群は式（式中Ｒ３およ
びＲ１７は前記定義のとおりである）で示すことができ
る。この群の中の最も好ましい化合物はＢ１７がベンジ
ルオキシメチル（Ｐｈ　ＣＨ２Ｏ”Ｂ２−　）　、１−
ペンシルオキシエチル７ （ｐｈｃＨ２ｏｃＨ（ＣＢ３）−）、４−ベンジルオキ
シフェニルメチル（４−ＰｈＣＨ２０ＣａＨ４ＣＨ２−
）または４−メトキシフェニルメチル（４−ＣＨ３０Ｃ
６Ｈ４ＣＨ２−）である化合物である。

Ａ３が好ましい定義を有する化合物の中の第２の狭い群
の化合物はＹがＮＲ４を表わし、そしてＡｌ十Ａ２が基
Ｒ１３Ｃ○を表わし、Ｒ１３がアルキル、アリール、ア
ラルキル、アラルコキシ、置換アリール、置換アラルキ
ルまたは置換アラルコキシ（これらの基の芳香族基上の
置換基は前記定義と正確に同一である）、またはアルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはジ
アルキルアミンを表わす化合物である。

従って、この好ましい化合物の第２の狭い１群は式 ％に好ましい化合物の例には　Ｒ４がＨであり、そして
Ｒ３、Ｒ１７およびＲＩＢが第１の好ましい狭い群の化
合物について定義したとおりである化合物がある。この
狭い群内の一連の最も好ましい化合物はｎが２であり、
Ｒ１３がベンジルオキシ（ＰｈＣＨ２０）、置換ベンジ
ルオキシ（ここで芳香族基上の置換基は４−クロル、２
−クロル、４−メチル、４−ニトロまたは４−アミノか
ら選ばれる）、ベンジルアミノ（ＰｈＣＢ２０Ｈ）　、
フェニルまたは置換フェニル（ここで芳香族基上の置換
基は４−＋−メチル、４−二）口または４−アミノから
選ばれる）である化合物である。

本発明のさらにもう１つの好ましい態様は式の化合物お
よびその医薬として許容されうる酸付加塩にある。この
式において、Ｘは水素アルコキシまたはベンジルオキシ
を表わし；Ｙはアルキル、アルキルチオアルキル、基 （式中Ｖは２または６である）、および基（式中２は水
素またはニトロを表わす〕から選ばれる基を表わし；Ｗ
工およびＷ２はメチルまたはトリフルオロメチルを表わ
し；そしてＲ１はヒドロキシまたはアルコキシを表わし
；そして星印を付けた炭素の立体化学はＲである。

本発明による特別の化合物は例にその製造方法がＮｏｒ
載されている化合物である。

本発明による化合物はコラゲナーゼに対する阻害活性を
示す。これはＣａＷ８ｔＯｎおよび１３ａｒｒθ１１の
方法［Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、９９．３４０〜
３４５（１９７９年）〕に従って測定できる。この方法
では、被験阻害剤またはその稀釈物１ｍＭを天然コラー
ゲンおよびコラゲナーゼ（トリスＨｃｌ　−ＣａＣ１２
で緩衝したもの；ｐ８７．６）とともに６７°Ｃで１６
時間インキュベートす、る。コラーゲンはアセチル１４
Ｃコラ−ｒンである。試料を遠心分離して、未消化コラ
ーゲンを沈降させ、放射能を有する上澄液の適量を採取
し、シンチレーション計数器で加水分解の釈度として分
析する。１　ｍＭ阻害剤またはその稀釈物の存在下にお
けるコラデナーゼ活性を阻害剤を含有しない対照の活性
と比較し、コラゲナーゼの５０チ阻害を示す阻害剤の濃
度として結果を得る。１本発明の化合物の活性を第２表
に示す。

リウマチ性関節炎の処置に使用する場合に、本発明の化
合物はいずれか都合の良い経路で、好ましくはこのよう
な投与経路に適した医薬組成物の形でおよび意図する処
置に有効な投与量で投与できる。関節炎の処置では経口
により、または被患関節中に関節内注射することにより
投与すると都合が良い。体重７０ｋｙの哨乳動物に対す
る一日投与量は１０■〜１ｇの範囲である。

本発明の化合物は経ロ投力用に錠剤、カプセルまたはエ
リキシル剤のような製剤として、または非経口投与用に
殺菌溶液または懸濁液として調剤することができる。本
発明による化合物１０〜５００ｍｇを生理学的に許容さ
れうるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、風味剤等と配合して、受容されている調剤技法で
単位投与形と称される形にすることができる〔たとえば
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ＭａｃｈＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
　Ｃｏ１、ｌｌｉ：ａｓｔｏｎ　ＸＰｅｎｎ　、　１９
６５年参照〕。これらの組成物または製剤中の活性物質
の量は前記した範囲内の適当な投与量が得られるような
扉である。

本発明による化合物はペプチド化学において類似化合物
について一般に既知である方法によって１ 製造できる。特に、特定の反応に含まれない反応性基（
たとえばアミノ、カルヴキシ、ヒドロキシ等）はその他
の基の反応の前にペプチド化学で標準的な方法により保
護し、その後脱保護することができる。

最終生成物の製造に使用される中間体は既知化合物であ
るか、または例に記載されているように、既知の方法に
より製造できる。。

下記の製造方法は本発明による化合物の製造に使用でき
る一般的経路を示すものである。

この方法は還元的アミノ化を包含する：１ ■　　　　　　　　　　曹 式■のケト酸（または誘導体）を式■のペプチドと縮合
させる。この縮合は適当な溶剤（たとえば、水性テトラ
ヒドロフラン、メタノール）中で、２ ６〜７のＰＨにおいて、弐Ｉの所望の化合物を生成する
ための還元に作用するナトリウムシアノホウ素水素化物
の存在下に行なうと好ましい。別法として、■と■とを
溶剤媒質中で反応させて中間体としてシックの塩基を生
成し、次いでこの生成物を接触的に還元して、たとえば
ラネーニッケルまたは木炭上パラジウムの存在下に水素
添加することにより所望の式■の化合物を生成すること
もできる。

方法１：経路Ａの別法として、式■の化合物を下記の式
１ｖのアミノ酸（またはその保護誘導体）と方法１に示
したものと同一条件下に縮合させて、式Ｖの中間体を生
成し、この中間体を次いで弐Ａ３のアミノ酸またはペプ
チド誘導体とカップリングさせて、式Ｉの化合物を生成
することもできる：］Ｔ　　　　　　　　　　　　ＩＶ ■ 前記で引用したベゾチド結合形成用の既知の方法および
下記の方法では、カプリング反応中に反応性基の保獲を
包含する、たとえばアミンには１寸−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルまたはＮ−ペンヅルオキシカルポニルを使用
し、後でこれらを除去する。縮合剤としては、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、４−ニトロフェノール、４
−ｔ＝コリルアルコールから誘導されるもののような活
性エステルの中間体を経て活性化できるｖ１ジシクロへ
キシルカルポジイミＰ１水溶性カルボジイミド（Ｎ−エ
チル−Ｎｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルギ
ジイミド〕、またはジフェニルホスホリルアジドのよう
なペプチド化学で有用な代表的縮合剤を使用する。

方法１：経路Ｂ［：Ｒ’＝Ｈの場合〕 下記の別の還元的アミノ化方法では、１方で基Ａｌ−Ａ
２を付与し、そして他方で基Ｒ３を付与する原料物質を
反転させる。換言すれば、この方法は方法１の経路Ａと
同一である。この方法はＲ’＝Ｔ（である化合物の製造
に適用できる。

アミノ酸（または誘導体）■は経路Ａに示した条件下に
ケトン（■）と縮合させる。

方法１の経路Ｂの別法として、この合成を段階的方法で
実施することができ、この場合には、■をケト酸（また
は誘導体）■と縮合させて中間体■を生成させる。■は
既知の方法（前記にまとめて示した）により、次いでア
ミノ酸またはペプチド誘導体Ａ３と縮合させて、■を得
ることができる。

５ ｖｌｌｌ■ ３ 一一−ラエ （Ｒ’＝Ｈ） この方法は実質的にアルキル化である。

この方法では、ペプチド■を相当するα−ノ・口酸（ま
たは誘導体）Ｘまたはα−スルホニルオキシ酸により適
当、な溶剤（たとえばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３Ｃ１ｑ等）
中で、塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下にア
ルキル化する。

この方法の別法として、合成を段階的方式で実施するこ
ともでき、この場合には、先ず中間体■７ ６ を生成し、次いで前記の標準的方法によりペプチド誘導
体Ａ３と縮合して、方法１の経路Ａの別法について前記
したとおりに、式■の化合物を生成する。

下記の別のアルキル化では、１方で基Ａ１−Ａ２−を付
与し、そして他方でＡ３を付与する原料物質を逆行させ
る。換言すれば、この方法は方法２の経路Ａと同一であ
る。

アミノ酸（または誘導体）をα−ノーロアセチルまたは
α−スルホニルオキシアセチルペプチド誘導体累により
経路Ａにおいて前記した条件下にアルキル化する。

方法２の経路Ｂの別法として、この合成を段階的方式で
行なうこともでき、この場合にはアミノ酸（または誘導
体）■を置換α−ハロ酢酸またはα−スルホニルオキシ
酢酸（Ｘｌｌ）と縮合させて中間体■を生成し、次いで
標準的方法によりペプチド誘導体Ａ３と縮合させて、式
Ｉの化合物を生成する。

■　　　　　　　　　■ Ａｌおよび（または）Ａ２がアミノ酸残基な表わす場合
に、これらの残基は合成のいずれか都合の良い段階で標
準的カプリング方法により導入できることに留意される
べきである。

前記方法に必要な原料物質は文献から既知であるか、ま
たは既知の原料物質から標準的方法により、または例に
記載されている方法により製造できるかのいずれかであ
る。

スＱ 合に、これらの化合物は前記の化合物（Ｒ１＝アルコキ
シまたはアラルコキシ）から、水酸化ナトリウムまたは
リチウムを含有する適当な溶剤（たとえば水性メタノー
ル）中で加水分解することにより誘導することができる
。別法として　Ｒ１−アラルコキシ（たとえばＰｈＣＨ
２０）である場合に、この基は水素添加分解により除去
できる。

前記したように、本発明によるアミド誘導体中には種々
の強力な不斉中心が存在する。特に、基（ＣＨ２）ｎＸ
Ｃ０Ｒ１およびＮＨを担持する炭素原子は基間、Ｃ０Ａ
３、Ｒ２およびＲ３（Ｒ２およびＲ３が同時に水素でな
い場合）を担持する場合と同様に不斉である。前記合成
には原料物質としてラセミ休、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーを使用できる。従って、生成物はラセミ
形運びにいずれかその他の光学活性形を包含する。しか
しながら、前記したように、またその他のアニン金属ノ
ロテイナーゼの阻害剤（た・とえはアンヤオテンシン変
換酵素）とは反対に、好適異性体は基（０丁（２）ｎ１
ＣＯＲ１およびＮＨを有する炭素原子の部位におけるＲ
−立体化学形であり、その他の不斉中心は天然アミノ酸
の立体化学を有する異性体である。

本発明による化合物は式Ｉの化合物の医薬として許容さ
れうる塩を包含する。このような塩は酸付加塩並びにア
ミン塩等を包含でき、化合物の製造について前記した方
法は最終工程として、化合物Ｉをこのような塩に変換す
る工程を包含し、または化合物をこのような塩から遊離
させることもできる。

コラゲナーゼに対して最も効果的に結合する化合物はＲ
１がヒドロキシまたはヒドロキシアミノのどちらかであ
る化合物であるものと理解される。

Ｒ１がアルコキシまたはアラルコキシである場合に、こ
れらの化合物は親のカルボン酸の経口活性先駆医薬とし
て作用する；これらのエステルは吸収されると、非特翼
性プラズマエステラーゼにより迅速に加水分解されて、
活性化合物を生成する。

次側は本発明をさらに十分に理解するために説明の目的
で示すものであって、本発明をその範囲０ または精神において制限するものではない。

例　　１ Ｎ（第３ブトキシカルボニル）−り一ロイシルーし一バ
リンＮ−へキシルアミド（２ｇ）を室温で４５分間、ト
リフルオロ酢酸（２ｏｉ）で処理する。過剰のトリフル
オロ酢酸を減圧で除去し、残留物をメタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解する。溶液のＰＨをトリエチルアミンでｐＨ
１０に調整する。無水６人分子１（１０ｇ）、ナトリウ
ムシアノホウ素水素化物（０，７５ｇ）およびピルビン
酸メチル（１，５ｇ）を加え、反応混合物を室温で２日
間攪拌する。反応混合物を次いで濾過し、濾液を減圧下
に濃縮してガム状物を得る。残留物をジクロルメタン中
に取り、有機相を順に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
次いで１Ｍクエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。ジクロルメタンを蒸発させた後に単離した物
質をシリカゾル上でクロマトグラフィ処理し、ヘキサン
中２０％酢酸工チルないしヘキサン中６０％酢酸エチル
の順次増加濃度で展開する。ヘキサン中４０係酢酸エチ
ルキシルアミド（０，４ｇ）を得る。生成物をメタノー
ル／水から針状晶として結晶化させる；融点ニア０〜７
１°Ｏ；　［：α１ｇｏ＝−３１，４°　（Ｃ＝　０．
２、ＭｅｏＨ）　；　（実測値：　Ｃ６３，０；　Ｈ１
０，２；　Ｎ１０．５　；　Ｃ２１Ｈ４１Ｎ３０４とし
て、計算値：Ｃ６３，１；Ｈ１０，３；　Ｎ　１０．５
％）ニジｍａ！　（ヌジョール）：３４００．１７４０
および１６１０ｃｍ−１；　ｆａｌδ（ＣＤ（Ｖ３）　
０．９　（１５Ｈ、ｍ　、　２ｘＣＨ（ＣＨ３）２およ
びＣＨ２Ｃ）（３）；１−３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

ＣＨ３ＣＨ）　：　１−２−２−４　（１２Ｈ、ｍ　、
２ＸＣＨ（ＣＨ３）２　。

ＣＨＣＨ２ＣＨおよび（ＣＨ２）４）　：　３．０−３
．４　（５Ｈ、ｍ　。

３Ｘ　ＣＨおよびＣＨ２ＮＨ）　；　３−７　（３Ｈ、
ｓ　；　ＣＨ３−０）。

４．３　（ＩＨ、ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、　ＮＨ）　；６
．９４　（ＩＨ。

ｍ　、　ＮＨ）および７．８５　（１Ｈ、ａ　、　ＮＨ
）　。

３ Ｌ−バリンＮ−へキシルアミド（０，５ｇ’）を得る。

生成物はメタノール／水から針状晶として結晶化する；
融点：９８〜１０１℃　〔α〕Ｈ０＝　−４３゜（Ｃ＝
０．２　、　Ｍｅｏ’Ｈ）　；　（実測値：　ｃ　、　
６２．７　；Ｈ、１０，２；　Ｎ　、　１０．５　；　
ｃ２□Ｈ４□Ｎ３０４として、計算値ｃ　、　６３．１
　：　Ｈ、１０，３；　ｘｑ　、　１０．５％）ニジｍ
ａｘ　（ヌジョール５２５Ｃ１、’５０６０．１７３０
ＣＩｒＬ　”　：　δ（ＣＤＣ１３）　０．９　（１５
Ｈ、ｍ　、　２ＸＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ３
）　；　１．３　（３Ｈ、ａ　、　Ｊ−６Ｈｚ　。

ＣＱ３　Ｃ！Ｈ）　；　１−２−２．４　（１２Ｈ２ｍ
　、２ＸＣＨ（ＣＨ３）２　。

ＣＨＣＨ２ＣＨおよび（ＣＨ２）４）　；　３．０−３
．３　（４Ｈ、ｍ　。

２ＸＮＨＣＨＣＯ，ＣＨ２）　；　３．４４　（Ｉ　Ｈ
、ｑ　、　Ｊ　＝　７Ｈｚ　ｅｖａｌα−ＣＨ）　：　
３−７　（３Ｈ、ｓ　ＣＨ３−０）　：　４．２８（１
）Ｔ、ｃｔ　、　Ｊ　＝　７ＨｚＩＮＨ）　；　７．１
６　（１Ｈ、ｍ　、　ＮＨ）；および７．９２　（Ｉ　
Ｈ、ａ　、　Ｊ　＝８Ｈ２，ＮＨ）。

原料物質として使用するＮ−（第３ブチルオキシカルボ
ニル）−り一ロイシルーＬ−バリンＮ−へキシルアミド
は次のとおりにして製造する。

ジクロルメタン（３０ｍｌ）中のＮ−第３ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−パＩ）ンＮ−へキシルアミ４ １＆（１！Ｍ’）を室温で４５分間トリフルオロ酢酸（
ろＣＪｍｌ）で処理する。過剰のトリフルオロ酢酸を減
圧で除去し、残留物をジクロルメタンに再溶解する。溶
液のＰＨをトリエチルアミンでｐＨ７に調整し、Ｎ−第
３プチルオキシカルギニルーＬ−ロイン／（１３ｇ）、
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（７ｇ）およびＤ
ＣＣ，（１０１）を加え、反応混合物を室温で一夜にわ
たり攪拌する。反応混合物を濾過し、有機相を水性炭酸
水素す）　ＩＪウム、１Ｍクエン酸、次いで水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮してガム
状物を得る。このガム状生成物をシリカデル上でクロマ
トグラフィ処理し、ベトロール中２０％酢酸エチルない
し５０％酢酸エチルの順次＃度で展開し、る。生成物を
°エーテル／ヘキサンから針状晶として結晶化する；融
点＝１１５〜１１６℃；（実測値：　ｃ　、　６３．２
　；　Ｈ、１０，３；　Ｎ　、　１０．１　；Ｃ２２Ｈ
４３Ｎ３０４．１／４Ｈ２０として、計算値：　ｃ　、
　６３．２：Ｈ、１０，５；　Ｎ　１０．１　％　）　
；νｍａ！　（ヌジョール）３３００．３０８０．１６
８０．１６３０および１５２０ｃｎＬ−１；　δ　（ｃ
Ｄｃ４５）　０．９　　（１５Ｈ、ｍ　　。

２ｘＣＨ（ＣＨ３）２およびｃＥ（２ｃシ）　：　１．
１−２．３　（１２Ｈ。

ｍ　、　（Ｃｐ２）４　、　ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３）２　
、　ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）　；１．４５（９Ｈ，θ　
＋　　Ｃ（ＣＨ３）５）ｓ　　３−２５（２Ｈ。

ｍ　、　ＮＨＣＨ２）　：　４．１２　（Ｉ　Ｈ＋　ｍ
　＋ロイシル残基からα−ＣＨ）　’：　４−２　（Ｉ
　Ｈ＋　ｔ　ｒ　Ｊ−５Ｈ２，、バリル残基からのα−
ＣＨ）　：　５．０７　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ＮＨ）　；
６．５５　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ＮＨ）および６．８０（
ＩＨ，（１゜Ｊ　＝　１　０　Ｈｚ、　ＮＨ）。

前記方法で原料物質として必要なＮ−ｔ−ブチルオキシ
カルがニル−ムーバリンＮ−へキシルアミドは次のとお
りに合成するニ ジクロルメタン（２００ｗＬｌり中の第６プチルオキシ
カルポニルーＬ−バリン（２５１を１−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール（１５，！Ｍ）、ヘキシルアミン（１
１，６Ｆ）およびＤＣＣ（２６ｇ）で室温で２日間処理
する。溶液を濾過し、有機相を水性炭酸水素ナトリウム
、水性クエン酸（１Ｍ）および水で洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、第３ブ
チルオキシカルボニル−し−バリンＮ−へキシルアミド
（２８ｇ）を得る。生成物をメタノール−水から針状晶
として結晶化する；融点＝７４〜７６℃；（実測値二〇
　＋　６３−８　＋　Ｈ、Ｉ　ＣＪ−６：　Ｎ　＋　９
．４　；Ｃ１６Ｈ３２Ｎ２０３として、計算値：　ｃ　
、　６４．０　；’　Ｈ、１０，７；　Ｎ　。

９．６２チ）；しｍａｗ　（ヌジョール）二３２８０お
よび１６３０鑞−１；δ（ｃＤｃｌ、）　０．８−１　
（９Ｈ、ｍ。

ろｘ　ｃＨ３）　；１．３　（８Ｈ、ｍ　、　（ＣＨ２
）４）　：　１．４５（９Ｈ、ｅ　、　（ＣＨ３）３Ｃ
）　；　２．１　（Ｉ　Ｈ、ｍ　。

Ｃ’Ｈ（ＣＨ３）２）　：　３．３　（２Ｈ、ｍ　、　
ＮＨＣＨ２）　：　３−９（１Ｈ、ａａ　、　Ｊ　＝　
８Ｈｚおよび５Ｈｚ　、＊α−ＣＨ）　；５．２　（１
Ｈ、ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　Ｃ０ＮＨ）および６，２６
（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ＮＨ）。

例　　２ チルアミド Ｎ　−Ｂｏａ　−０−ベンジル−Ｌ−チロシンメチル７ アミド（３ｇ；　７．７ｍｗ；、　）を’ｌ　：　１Ｔ
ＦＡ／ＣＣＨ２Ｃ１２（１ＤＯ／）に溶解する。１５分
後に、溶剤を減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＡ
り中に取り、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２　（
３Ｘ　１００ｒａｌ　）中に抽出する。有機抽出液を乾
燥させ、次いで減圧で蒸発させ、白色固体（２，２ｇ）
を得る。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２　（５０ｍｌ　）お
よびＤＭＦ　（５ｙｎｌ　）中で０６においてＮ　−（
１−ｆＲｔ−メトキシカルボニルエチ＃　：］　−ｒ、
　−ｏイシｙ（１，３，！ｉ！　：　６ｍＭ　）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６０η；６．４　ｍ
Ｍ　）およびジシクロへキシルカルがジイミド（１，３
ｇ；　６．５ｍＭ　’）で処理し、混合物を室温に２時
間にわたり加温する。さらに１２時間後に、反応混合物
を濾過し、飽和ＮａＨｃＯ３で、次いでプラインで洗浄
し、乾燥させ、次いで減圧で蒸発させ、固形物（２，５
ｇ；　６８％）を得る。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再
結晶し、標題の化合物を得る；融点：６５〜６８°　； 〔α）ｇｏ−３，３°（Ｃ＝　０．２．ＭｅＯＨ）　；
　（実測値二〇　　、　　６６．７２　　：　　Ｈ，７
，６１：　　Ｎ、　　８．７２　　：　　Ｃ２７Ｈ３７
Ｎ３０５　と８ して、計算値：　Ｃ，６７，０２；　Ｈ，７，７１；　
Ｎ、　Ｂ、６９チ）；νｍａＸ　（ヌジョール）３２８
０　ｂｒ、　１７３５　。

１６３５および１５１０ｃＴｔ−１：δ（ｃＤｃｌ３）
　０．８７および０．９（各３Ｈ，各ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、
および２．５　Ｈ２，（ＣＨ３）２ＣＨ）　：　１．１
　（Ｉ　Ｈ、ｍ　。

（Ｃ’Ｈ３）２Ｃ’Ｆ（２ＣＥ（）　；　１．３　（３
Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝　８．５　Ｈ２，。

ＣＨ３ＣＨ）　：　１．４５　（２Ｈ、ｍ　、’　（Ｃ
Ｈ３）２ＣＨ２ＣＨ）　：１．５８ｂｒ　（１Ｈ、ｓ　
、　ＣＨＮＨＣＨ，ｅｘｃｈ）　；　２．７７（３Ｈ、
ａ　、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ、　ＮＨＣＨ３）　；　３．
０　（Ｉ　Ｈ。

ａａ、　、ｒ　＝　１２および８　Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ６
Ｈ４）　＋　３．０７（１Ｈｅｍ＋（ＣＨ３）ｚｃＨ＋
ｃＨ）　：　３．１８　（Ｉ　Ｈ、ａａ、　Ｊ　−１２
および６　Ｈｚ、　ＣＩ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ４）　；　３−
３８　（１°Ｈ１ｑ　、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ、　ＣＨ３
ＣＨ）　：　３．６８　（，３Ｈ、Ｂ　。

０ＣＨ３）　＋　４−６２　（１Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝７
Ｈ２゜ＮＨｃＨ（ａＨ２ａ、６Ｈ４）ｃｏ）　；　５．
０２　　（２Ｈ、θ。

０ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）　：　６．７１　ｂｒ　（１Ｈ＋　
ｑ　、　Ｊ　ｃａ　５Ｈ２゜ｅｘｃｈ、　ＮＨＣＨ３）
　；　６．８９および７．１２　（各２Ｅ（、各各ｄ、
各Ｊ−８Ｈ２Ｉ　Ｃ６Ｆ（４）　ｌ　７−４　（５Ｈｌ
　ｍ　ｔＣ６Ｈ５）および７．７５　（Ｉ　Ｈ＋　ｄ　
、　Ｊ　＝　９　Ｈ２，ｅｘｃｈ。

ｃｏｗａＨｃｏ）　；　ｍ／ｅ　４８４　（１００％　
、　（：　Ｍ　＋　１　）”）。

３８１　（２７）および１７２（２８）。

前記製造に必要な２種の原料物質の合成を次に記載する
。

Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ペンシル−Ｌ−
チロシン（７，４，！ｉ’　：　２０ｍＭ）、１−ヒド
ロキシベン・戸トリア・戸−ル（３ｇ；　２０　ｍＭ）
、メチルアミン塩酸塩（１，３ｇ：２０ｍＭ）およびＮ
−メチルモルホリンをＣＨ２Ｃｌ２（２００ＷＬｌ）に
溶解し、０°Ｃに冷却する。ジシクロへキシルカルボジ
イミド（４，２，９：２０ｍＭ）を加え、反応混合物を
４時間にわたり室温まで加温する。さらに１２時間後に
、反応混合物を濾過する。濾液を飽和ＮａＨＣ！０３．
３　Ｎクエン酸およびプラインで洗浄し、乾燥させ、次
いで減圧下に蒸発させ、所望のびヘキサンから再結晶す
る（４．５．Ｆ；５８％）。

ト＾す１点　二　１６５〜１７２°　　；　〔α〕Ｂ　
Ｏ＝　＋　　１　５．２　。

（Ｃ＝　０．２．　ＭｅｏＨ）　；　（実測値：　ｃ、
　６８．８５　：　Ｈ。

７．４３　：　Ｎｏ　７．３９　：　０２２Ｈ２８Ｎ２
０４として、計痺値：ｃ、　６８．７３　；　Ｈｌ　７
．３４　；　Ｎ、　７．２９％　；　νｍａｘ　（ヌジ
ョール）３３３０，１６８５．１６７２．１６５５およ
び１５２０ｃｍ−１：δ（ＣＤＣ１３）　１．４　（９
Ｈ、ｓ　。

（ＣＨ３）３Ｃ）　　：　　２．９１　　（３Ｈ＋　　
ａ　　、Ｊ　＝　５　Ｈｚ。

ＮＨＣＨ３）　：　３．０　（２Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２Ｃ
６Ｈ，）　；　４．２６（１Ｈ、ｑ　　、　Ｊ　＝　７
．５Ｈ２，ＮＨＣＨ（ＣＨ２）Ｃｏ）　：　５．０４（
２Ｈｌ　８　、０ＣＨ２Ｃ’６Ｈ５）　；　５．０８　
ｂｒ　（Ｉ　Ｈｌ　ｅ　＋ｅｘｃｈ、　ＮＨ）　　；　
　５．８４　’ｂｒ　　（Ｉ　　Ｈｌ　　ｓ　　ｒ　　
５ｘｃｈ）　　；６．９１および７．０９　（各２Ｈ，
各々ｄ、各々Ｊ＝８Ｈ２，、Ｃ６Ｈ４）および７．４　
（５Ｈ＋　ｍ　！　Ｃ’６Ｈ５）；ｍ／ｅ　３８５　（
６８％　、　ＣＭ＋１’）”）、　３２９　（１［３０
）　。

２８５（６６）および２６７（５８）。

この化合物は下記に例示するようにＬ−ロイシンベンジ
ルエステルから２段階で製造する：Ｌ−ロイシンベンジ
ルエステル、パラ−トルエンスルホン酸塩（１２０，！
ｉ’　；　０．３Ｍ　）を無水メタノール（３００ｉｅ
）に浴解し、ＰＨ（含水２１紙）を１ Ｅｔ　、Ｎおよび酢酸によりｐＨ６に調整する。無水メ
タノール（１０，０ｍｌ　）中のピルビン酸メチルエス
テル（６２，４，！９　；　０．６Ｍ　）および６八分
子篩を加える。混合物を５°に冷却し、次いでメタノー
ル（６００ｍＪ）中のＮａＢＨ３ＣＮ　（１００ｇ　：
　１．５８　Ｍ）を加える。６日間攪拌した後に、反応
混合物を濾過し、次いで減圧下に蒸発させる。残留する
白色固体をＨ２Ｏ（５００罰）と”Ｈ２Ｃ１１２（４Ｘ
　２００ｍｌ　）とに分配する。有機相を黄色油状物に
蒸発させ、次いでヘキサン（２５０ｍＪ）と１Ｍシュウ
酸（４Ｘ２５０ｍ６）とに分配する。水性相をＮａＨＣ
Ｏ３で中和し、次いでＣＨ２Ｃｌ２　（４Ｘ　２５０　
ｍｌ）中に抽出する。有機相を乾燥させ、次いで減圧下
に蒸発して、黄色油状物（９０ｇ）を得る。生成物を８
１０２上で溶出液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃの順次濃
度を使用してクロマトグラフィ処理する。

ジルエステルが油状物として得られるＣ２２９：２０％
）；〔α３式０＝−４９，５°（Ｃ＝Ｏ−２，ＭｅＯＨ
）　；２ （実測値：　ｃ、　６６．０６　；　Ｈ，８，１９；　
Ｎ、　４．７５　；Ｃ１７Ｈ２６ＮＯ４として、計算値
：　Ｃ，６６，４２；　）（。

８．１９　；　Ｎ、　４．５４）　；νｍａｘ　（ヌジ
ョール）１７６５１−１；δ（ｃＤｃｌ、、）　０．８
９および［１，９２（各３Ｈ，各各ｄ、各々Ｊ　＝　３
．５　Ｈ２−２（ＣＨ３）２）　：　１−２９　（３Ｈ
。

ａ　ｌ　Ｊ−７Ｈ２＋　ＣＨ３）　：　　１−５　（２
Ｈｒ　ｍ＋ＣＨ２ＣＨ）　：　１．７４　（２Ｈ、ｍ　
、　１ｆｆｌおよびＣＨ２Ｏ旦（ＣＨ３）２）　　：　
３．３４　（Ｉ　Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ。

ＣＨＣＨ３）　　、　３．３９　（Ｉ　Ｈ、ｔ　　、　
Ｊ　＝　７　Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ）Ｃｏ）　：　５−６９　（３Ｈ、８
、０ＣＨ３）　；５．１５　（２Ｈ、ｍ　、　０ＣＲ２
０６Ｈ５）および７．３５　（５Ｈ。

８　　、　Ｃ６Ｔ（５）　；　ル’ｅ　３０８　（ｌ　
Ｄ　Ｏ慢、〔計１１”）　；２３２　（５３’　）およ
び１７２（４４）。

遅れて流出するジアステレオマー、Ｎ−Ｃ１−ｆＳ＋−
メトキシカルボニルエチル）−Ｌ−ロイシンベンジルエ
ステルは油状物として単離される（１１．３．？；１０
チ）、〔α）ｏ−１，７３°（Ｃ＝０．２゜ＭｅｏＨ）
　；　（実測値：　ｃ、　６６．４２　：　Ｈ，８，３
０：　Ｎ。

４．５４　：　Ｃ４７Ｈ２ａＮＯ４として、計算値：　
ｃ、　６６．４２　；Ｈ，８，１９；　Ｎ、　４．５５
％）νｍａｘ　（フィルム）１７３０儂−１；δ（ｃＤ
ｃｌ３）　０．８７および０．９（各３Ｈ，各各ｄ、各
々Ｊ＝　５．５Ｈ２，（ＣＨ３）２ＣＨ）　；　１−２
７　（３Ｈ２ｃｌ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚｅ　ＣＨ３Ｃ
Ｈ）　＋、　１−４９　（２Ｈｔ　”　　＋（ＣＨ，、
）２−ＣＴ（ＣＨ２）　；　１．７４　（Ｉ　Ｈ、ヘプ
チット、Ｊ＝　７　Ｈｚ、　　（ｃＨ，、＞２ｃＨ）　
：　２．２　（ｂｒ）　（１Ｈ＋　θ　。

ＮＨ）、３．３　　（２Ｈ、ｍ　　、ＣＨＮＨＣＨ）、
　　６．６５　　（３Ｈ。

ｓ　、　０ＣＨ３）　；　５．１３　（２Ｈ、θ、○Ｃ
Ｈ２Ｃ６Ｈ３）および７．３５　（５Ｈ、Ｌ３　、Ｃ６
Ｈａ）　；　ｍ／ｅ　ｊＱ　８（１ＱＱ係、　ＣＭ−１
−１〕勺および１７２（１００）。

Ｒ−ベンジルエステル（１３！９；４２ｍＭ）をメタノ
ール（３００ｍ／）に溶解し、大気圧下に木炭上１０チ
パラジウム上で水素添加する。触媒をセライトに通して
濾過し、濾液を減圧で蒸発させて、白色ガム状物を得る
。生成物を１ｖｆｅＯＨ／　Ｅｔ２０から結晶化し、所
望のロイシン縛導体を白色結晶固体として得る（　７．
５　Ｆ　；　８２係）；融点＝１５０〜１５１°：（実
測値二ｃ、　５５．２７　：　Ｈ，８，７２；Ｎｌ　６
．４３．　（４ｎＨｔ９ＮＯ４として、計算値：　Ｃ，
５５，３；Ｈ，８，８１；　Ｎｌ　６．４５係）；〔α
〕も０８．４　（Ｃ’＝０．２゜ＭｅＯＨ）　ニジｍａ
ｘ　（ヌジョール）　３４００　ｂｒ、　２５００ｂｒ
および１７５５ＣＩｒＬ’：δ（ａ６ＤＭｓｏ）　０．
８５　（６Ｈ。

ｍ　　＋　　（ＣＨ３）２ＣＨ２）　　；　　１．１７
　　（３Ｈ、ｄ　　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ。

ＣＱ３Ｃ’Ｔ（）　：　　１．３８　（２Ｈ、ｍ　、　
　（ＣＨ３）２ＣＨＣ’Ｉ’（、）　；１．７４　（１
Ｈ、ヘゾテット、　Ｊ＝　６Ｈｚ、　（ＣＨ３）２ＣＨ
）；３．１４　　（１Ｈ、ｔ　　、Ｊ　＝　７　Ｈｚ、
ＮＨＣＨ（ＣＨ２）Ｃｏ２Ｈ）；３．２９　（１’Ｈ、
ｑ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ、　ＣＨ３ＣＨ）および３．
６（３Ｈ、ｓ　　、　０ＣＲ３）　　：　ｍ／ｅ　２１
　８　（１００％　　。

〔Ｍ＋１〕勺、１７２（２７）および１５８（１７）。

例　　６ ミド この化合物をメチルＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ１−２，６−ジア
ミノプロピオネートおよびベンジル４−メチル−２−オ
キソ−ペンタノエートかう出発して、下記に示す工程で
製造する。

５ ル）アミノ−１−（刊−メトキシカルボニルエチＴＨＦ
　（１５０ｎｅ　）および酢酸（８ｎｅ）中のメチルＮ
−ｔ〜プチルオキシ力ルゼニルーＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−ｆＲｌ−２，３−ジアミノプロピオネート（
２５ｇ）の攪拌した溶液に、ノ・ロジウム処理した木炭
（１０％；２ｇ）を加え、混合物を２５°および７６０
ｍｍ、Ｈｇで２時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液
にＴＨＦ　（５０ｍｌ）、ＴＨＦ　（５０ｍｌＪ　）中
のベンジル４−メチル−２〜オキソペンタノエート（５
０，！９；相当する酸からベンジルアルコールでパラ−
トルエンスルホン酸の存在下に還流下に処理し、次いで
水を共沸除去することにより得られる〕、次いで水（７
０ｎｅ）を加える。急速に攪拌した溶液のＰＨをトリエ
チルアミンでｐＨ６，５に調整し、ナトリウムシアノホ
ウ素水素化物（４，５，９）を０．５時間にわたり少し
づつ加える。ＰＨを酢酸の定期的添加により６．５に保
持する。２０°で１６時間後に、追加のナトリウムシア
ノホウ素水素化物（２ｇ）を加え、攪拌を６ ２４時間続ける。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を
ＣＨ２Ｃｌ２　（２００ＴＬｇ　）と７に’（１００ｎ
ｅ　）とに分配する。水性相を新鮮なＣＨ２Ｃｌ２（２
×１００ｍ１　）で洗浄し、集めた有機抽出液を６Ｎク
エン酸溶液、水、最後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させる。

ＣＨ２Ｃｌ２から単離された油状物をシリカ上で、溶出
液として増加する濃度の酢酸エチルを含有するＣＨ２Ｃ
１２を用いるクロマトグラフィにより精製し、所望のベ
ンジルエステル（９，６ｇ）をゆっくり結晶化する油状
物として得る；融点：５９．５〜６１゜（エーテル−ヘ
キサンから）；〔α〕ぐ５＝　２２．１゜（Ｃ＝１．１
．　Ｍ８０Ｈ）　；　（実測値：　ｃ、　６２．４０　
；　Ｈ。

８．０８　；　Ｎ＋　６．５７　：　Ｃ２２Ｈ３４０２
０６として、計算値：ｃ、　６２．５４　；　Ｈ，８，
１１；　Ｎ、　６．３６％）；νｍａｘ　（ＣＨＣ１３
）１７３０および１７０５ＣｒｆＬ−１：δ（ｃＤｃ１
３）　０．８９（６Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝　６．３Ｈｚ、
　ａ■（ｃＨｚ）２）　；　１−４５（９Ｈ、ｓ　、　
Ｃ（０月３）３）　：　１−５０　（２Ｈ、ｍ　。

ＣＨ２ＣＨ）　；１．７６　（２Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２およびＮＨ）　；　３．３５　（４Ｈ、
ｍ　、　ＣＨ２Ｎおよび２ｘα−ＣＨ）；６．６７　　
（３Ｈ、θ　、ｏｃＨ，）；　　４．９８　　（ｂｒ）
（Ｉ　　Ｈ。

Ｓ　、ＮＨＣｏＯ）、５．１２　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝１
１．５Ｈ２゜ＣＨ，Ｐｈ）および７．３６（５Ｈ、ｍ　
、　Ｃ６Ｈ３）　；　ｍ／ｅ４２３　　（ＣＭ＋１’：
ｌ”）。

メタノール（５０ｍＡり中の前記ベンジルエステル（６
ｇ）をＳ、Ｔ、Ｐ、で、１０％パラジウム処理木炭（１
００〜）上において０．５時間水素添加する。触媒を濾
去し、メタノールから採取した生成物ヲメタノールーエ
ーテルから再結晶させ、中間体カルボン酸（’４．５　
ｇ）を得る；融点：１４７〜１４８°。

この生成物の１部分（２，８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０
０ｄ）およびＤＭＦ　（２０ｒｔｔｌ　）中で、０°に
おいて１−ヒドロキシベン・戸トリア・ｔ−ル（１，３
＆）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（ｉ、６１　ｇ）で処理
する。０°で肌５時間後に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０罰）中
のＬ−０−ベンジル−スレオニンＮ−メチルアミド（１
，８６ｇ）を加え、混合物を１時間にわたり２０°に温
まるままにする。２０°で３６時間後に、反応混合物を
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、６Ｎクエン酸、最後
にプラインで順次洗浄し、次いで乾燥させ、減圧で蒸発
させる。生成する油状物ヲ二一テルーペンタンから結晶
化して、Ｎ−−チルアミド（３ｇ）を得る；融点二９５
〜９７°；（実測値：　Ｃ，６０，４２；　Ｈ，８，２
０：　Ｎ、　１０．４４　；Ｃ２’７Ｈ４４Ｎ４０’７
として、計算値：　Ｃ，６０，４３；　Ｈ。

８．２．ｌＳ　；　Ｎ、　１０．４４％）；δ（ＣＤＣ
１３）　０．９４　（６Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　６．２Ｈ２，−ＣＨ（ＣＨ３）２）　；　
１．１３　（’　３　Ｈ、ａ　。

Ｊ　＝　６．４Ｈ２，ＣＨＣＨ３）　；　１．４３　（
９Ｈ、８゜Ｃ（ＣＨ３）５）　：　１−５４−１．８５
　（３Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＣＱ）　；１．９５広い（Ｉ
　Ｈ、ｓ　、　ＮＨ）　：　２．８２　（３Ｈ、ａ　。

Ｊ　＝　４−８Ｈｚ、　ＮＨＣＨ３）　：　３１−３．
６２　（４Ｈ’、　ｍ　。

９ ＮＣＨ２，Ｏりおよびα０匹）　、　３．６５　（３Ｈ
、θ。

０ＣＲ３）、　　４．３　　（Ｉ　　Ｈ１ｍ　　、α−
ＣＨ）、　　４．４５　　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ　＝　６．３および２．３Ｈｚ、α−ＣＨ）
；　４．５４および４．６２　（各ｌＨ，各々ｄ、各々
Ｊ　＝　１１．６Ｈ２゜ＣＨ２Ｐｈ）　：　５．０５広
い（１Ｈ、ｓ　、　ＮＨＣＯＯ）、　７．０５（ｌ！（
、ｍ、ＮＨＣＨ３）Ｃ７，３２（５Ｈ，ｍ、Ｃ６Ｈ３）
。

および７．８８　（１Ｈ、ｄ、　、　Ｊ　＝　８．４Ｈ
２，ＮＨ）。

ＣＨ２Ｃｌ２　（３ｎｔｌ　）中の前記ｔ−ブチルオキ
シカルボニル保護ペプチＰ（５３６ｍ９）の攪拌溶液に
、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を０°で加える。溶液を
２０°に温まるままにおき、次いでこの温度で２時間攪
拌する。有機溶剤を蒸発させた後に、得られた残留物を
ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ　２　Ｓ　０４　）、次いで
減圧で蒸発させて、Ｎ−［２−アミノ−１０ ｉＲｌ−メ）キシカルがニルエチル］−Ｌ−ｏイシルー
０−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチルアミド（３３
０ｍｇ）を生成する。ｃＨ２ｃｚ２（１０ｒｔｔｌ　）
中のこの生成物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
１３２Ｉｖ）およびＮ　−ｘ、チル−Ｎ’　−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボシイミド！酸塩（１９１
ｍｙ＞を含有する５°で攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（１０だ
ｌ）中のＮ−（Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ
−プロリル〕−り一ロイシン（３３０ｍｇ　）の溶液に
加える。４°で１６時間後に、溶剤を減圧で除去し、酢
酸エチル中の残留物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、最後に３Ｎクエン酸溶液で順次洗浄する。酢酸エチル
から単離された生成物をＣＨ２Ｃｌ２−エーテルから再
結晶させ、所望のベゾチド（４４０ｍ９）を得る；融点
＝１３８〜１４２°　；（実測値：　ｃ、　５７．３４
　；　Ｈ，６，９２：Ｎｙ　１３．６１　；　Ｃ３９Ｈ
５６Ｎ８０１１として、計算値：ｃ。

５７−６２　：　Ｈ２６−９４ｒ　Ｎ、１３．７８％）
　；　’ｍａｘ　（ＣＨＣＡ！３）３２９５．１７３０
および１６３５Ｃｒｎ−１；δ（ＣＤＣＡ’３）　０−
９５　（１２Ｈ２ｍ　、２ＸＣＨ（ＣＨ３）２）　；１
−１４　（３Ｈ、ｄ、　Ｊ　−６−３Ｈｚ、　ＣＨ３０
Ｈ）　：　　１−３−２．１５および２．４５　（１０
Ｈ、ｍ　、　ａｎ、ａｎ２および２ｘＣＨ，ＣＨ）　：
　２．７４　（３Ｈ、ｓ　　、　ＮＨｃＨ３）　：　３
．３（、”＞　Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＮおよびＣＨＯ）　
；　３．５６（３Ｈ。

ｍ　、　ＣＨ２Ｎおよびα−ＣＨ）　：　３．６３　（
３Ｈ、ｓ　。

ｏｃＨ３）　：　４．０６．４．２５および４．５６　
（それぞれＩＨ。

２Ｈおよび１Ｈ，各々ｍ　、　４ｘαＣ旦）　；　４．
４３および４．５５　（各１Ｈ９各々ａ　＋　Ｊ　＝　
１１．７１Ｈｚ、　ＣＨ２Ｐｈ）　；７．００　（Ｉ　
Ｈ、ａ　、　Ｊ　＝　９．５Ｈ２，６−Ｈ、Ｃ’６Ｈ３
中）；７．２８　　（５Ｈ、８、Ｃ，Ｈ５）　　；　８
．１６　（１Ｈ、ａｄ　　。

Ｊ　＝　９．５および２−８Ｈ”　＋　５−ＨＣ６Ｈ３
中）および８．５４　（Ｉ　Ｈ、ａ　、　Ｊ　＝　２．
８Ｈｚ、　３−Ｈ，Ｃ６Ｈ５中）；ｍ／ｅ　８１　３　
（［：Ｍ＋−１］勺。

前記工程（ｂｌで使用したＯ−ベンジル−１−スレオニ
ンＮ−メチルアミ−はＮ−ｔ−ブチルオキシカルビニル
−〇−ベンジルーＬ−スレオニンＮ−メチルアミドから
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸にさらすことにより
製造する。この原料物質はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−〇−ベンジルーＬ−スレオニンおよびメチルアミ
ンからチロシン同族体について例２に記載した方法を使
用して製造する。

工程ｆｃｌで原料物質として使用したＮ−［Ｎ−（２，
４１’ニトロフエニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−ロイシ
ンはＮ−（２，４−’、’ニトロフェニル）−Ｌ−７’
ロリンおよびロイシンメチルエステルから１−ヒＰロキ
シペン・戸トリアゾールの存在下に縮合剤としてＮ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を使用するカップリング方法（例６に例示
のとおりの）を用い、次いでメチルエステルを２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で加水分解する（例５参照）ことによ
り製造する。

工程ｆａｌで原料物質として使用するメチルＮβ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｎα−ベンジルオキシカルボ
ニル−（Ｒ１−２，３−ジアミノプロピオネートは次の
とおりに製造する： 無水メタノール＜６０ｍ１）中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−ＩＲＩ−２，”＞−ジアミノゾロピオン酸Ｃ
Ｉ９．５，９；Ｎα−ペン、ジルオキシカルギニ／ｌ／
　−Ｄ−アスパラギンから５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　　
２　（Ｓ　６、（１９８１年）にＬ−異性体について記
載されているとおりにして得られる〕の攪拌懸濁液に、
塩化チオニル（３０，！ｉ’）を−２０°で４０分間に
わたり滴下して加える。反応混合物を１時間にわたり２
０°に加温し、次いで５０°で１時間加熱する。溶剤を
除去した後に、得られた残留物をメタ融点＝１７０〜１
７２°　；（実測値：　Ｃ，４９，８６：Ｈｌ　５．８
９　；　Ｎ、　９．５３　；　Ｃ，２Ｈ，Ｎ、Ｏ，Ｃ１
トＬ−Ｃ１計算値二ｃ、　４９．９１　：　Ｈ，５，９
３：　Ｎ、　９．７０％）；νｍａｘ（ヌジョール）３
３０５．１７３５および１６８８ＣｒｌＬ−’　　：　
　δ（δ６　ＤＭＳＯ）　　６．００−３．３２　　（
２Ｈ、ｍ　　。

ＣＨ２ＮＨ２）　；　３．７　ＣろＨ、ｓ　、　０ＣＨ
３）　：　４．４５（Ｉ　Ｈ＋　ｍ　＋α−ＣＨ）　：
　５．０９　（２Ｈ、ｅ　、　ａＨ２ｐｈ）；７．３６
　（５Ｈ、Ｂ　、　Ｃ５Ｈ５）　；　７．９５　（Ｉ　
Ｈ、（１、Ｊ＝　７．５Ｈｚ、　ＮＨＣＯＯ）および８
．２８広い（３Ｈ２日。

ＮＨ３）　；　ｍ／ｅ　２５３　（（１ｖｆ＋ｉ　）＋
）。

Ａ ６に の生成物の１部分（２２，５ｇ）をＤｘ　（１５０ｍｌ
　）中で、ＰＨが１０になるまでＥｔ　３Ｎで処理する
。

５℃で攪拌されているこの溶液にジーｔ−プチルジカル
ボネ−１−（１６，８，９）を５°で加える。

２０°でさらに２時間後に、反応混合物を濾過し、次い
で減圧で蒸発させる。残留物をエーテルと水とに分配す
る。水性層を新鮮なエーテルで２回以上抽出し、集めた
有機抽出液を水冷１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、最後に水で順次洗浄する。エーテルから単離された
油状物を酢酸エチト（２２，５ｇ）を得る；融点＝８９
〜９１°　；（実測値：　ｃ、　５７．８６　；　Ｈ，
６，９５；　Ｎ、　７．９３　：Ｃ＋ｙＨｚｔＮ２０６
として、計算値：　Ｃ，５７，９４；　Ｈ。

６．８６　；　Ｎ、　７．９５％）；νｍａｘ　（ＣＨ
Ｃ１３）　３６００および１７００　ｃｍ−’　：δ１
−４　（９Ｈ、ｓ　、　Ｃ（ＣＨ３）５）：６．５広い
（２Ｈ１θ、　ＣＨ２Ｎ）　；　３．７２　（３Ｈ＊　
ｓ　＋ＯＣＨ３）　：　４．４　（Ｉ　Ｈ、α−ＣＨ）
；５．０９（２Ｈ。

　４ ｓ　、　ＣＨ２Ｐｈ）　：　５−２広イ（１Ｈ、８、Ｎ
ＨＣＯＯ）　；６．０６　（Ｉ　Ｈ、ｄ、　Ｊ　＝　７
．３Ｈ２，ＮＨＣＯＯ）および７．６２（５Ｈ、ｅ　、
Ｃ６Ｈ５）。

例　　４ 無水アセトニトリル（８０ｏｍｇ）甲のロイシンベンジ
ルエステルバラ−トルエンスルホン酸塩（１１３Ｆ）を
メチル２−ブロモプロピオネート（６２，７ｍ１）およ
びＮ−メチルモルホリン（１００ｍ１３　）で還流下に
１６時間処理する。反応混合物な減圧下に碌縮し、残留
物を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させる。生成する油状物
をシリカ上で浴出液として１：４酢酸エチル−ヘキサン
を使用してクロマトグラフィ処理し、先に流出する留分
として、この生成物を例２に前記したとおりに処理し、
標題の化合物を得る。

例　　５ イシルーＯ−ベンジルーＬ−チロシンＮ−メチルアミド 例２からのメチルエステル（１，５９；　３−１　ｍＭ
　）をメタノールＣ２０ｍ１）に溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム（３，５ｍＡ　；　３．５１ＨＭ　）で処理す
る。１８時間後に、ＰＩ］を酢酸でｐＨ５に調整し１、
浴剤を次いで減圧下に除去し、白色固体を得る。先ず水
から、次いでメタノール−エーテルから再結晶させ、Ｎ
ドを白色粉床として得る（　１．０２ｇ）；ｍ点：１９
５°；〔αＪｆｉ０＝　＋７．２°（０：０．２．　Ｍ
ｅＯｆ（）；（実測値：　ｃ、　　６３．７６　；　Ｈ
，７，６４；　Ｎ、　８．５７；Ｃ２６Ｈ３５’３０５
　、Ｈ２０として、計算佃：０，６４．Ｌ１５；Ｈ，７
，６５；　Ｎ、　　８．６２％）；ν１１１ａＸ　（ヌ
ジョール）３５４０（ｂｒ）、３３５０および１６８０
ｃ１１Ｌ”；δ（ｄ６ＤＭｓｏ）　ＱＪ３２　（３Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ。

（０！３）２０Ｈ）　；Ｏ−８７（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
ｔ５　Ｈ２゜ＣＯＨ３）２０Ｈ）　；　１１３　（３Ｈ
，ａ、　：ｒ＝７Ｈｚ、。

ａｌｌ！３ａＨ）　；１．２４（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６
Ｈ２，。

７ ＣＨＯｐ２Ｏｒ（：　１．５９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　（
ａＨ３）２ａａｃＨ２）　：２−６３（３Ｈ、ｄ　、　
　Ｊ　＝５　Ｈ２，ＮＨＯ！３　）　；　２．７２（Ｉ
　Ｈ，ａｄ、　Ｊ＝１１オよび１２　Ｈ２、ａＨａＨ２
ｃ６Ｈ４）：２．８　（１ｄ、ｑ、　　Ｊ＝　７　Ｈｚ
、　　０Ｈ３０Ｈ（ＮＨ）００２Ｔ（）　：２．９５　
（Ｉ　Ｈ，ａａ、　Ｊ＝１２および５Ｈｚ。

０ＨＯＨ２０６Ｈ，）　　；　３．２１　　（ｌ　Ｈ，
ｔ、　　Ｊ＝７．５　Ｈ２゜ＮＨＯＨ（ＯＨ２０Ｈ（Ｏ
Ｈ３）２００）　；　４−５３広い（ＩＨ，ｍ。

ＮＨＯＨ（ＯＨａＯ６Ｈ４）００）　：　５．０８　（
２Ｈ、ｓ　。

０６Ｈ４００Ｈ２Ｃ６Ｈ５）　；　６．９３および７．
１７　（各２Ｈ。

各’ｈｄ、各ｈ　；ｒ　＝７．５　Ｈｚ　、　　０６Ｈ
，Ｏ）　；　７−４８（５ａ、　　ｍ、　　Ｃ６Ｈ３）
　：　７−９８　ｂｒ　（Ｉ　Ｈ，ｑ。

Ｊ　”’　５　Ｈｚ　、　Ｎｐ０Ｈ３、θＸＱｈ　）お
よび８．１　（Ｉ　Ｈ。

ｃｌ、　　Ｊ　＝９　Ｈｚ、　、　　０ＨＯＯＮＨＯＨ
，ｅｘｃｈ　）　　；　ｍｌｅ　４７０（８８％ＣＭ＋
１　）”）、４５２（５１Ｌ　４２４（２９）、２８５
（’１００）および１５８　（４９）。

例　　６ Ｎ　−Ｃ１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ
−ロイシンＮ−フェネチルアミド（７１Ｑり；８ ２．１　ｍＭ　）をＭＥＩＯＨ（５０ｍｌ　）に溶解し
、１ＮＮａＯＨ（３ｍ１３　：　３　ｍＭ　）で室温で
処理する。１２時間後に、反応混合物をＡｃＯＨで酸性
にし、減圧下に蒸発し、得られた固体をＨ２０で洗浄し
、次いで乾燥させ、標題の化合物を得る（４００〜）；
融点：２０１〜２０５°；（実測値：０，６６．４４；
Ｈ，８，５５；Ｎ、　　９．１１　；　ＯエフＨ２６Ｎ
２０３とし又、計算値：０，６６．６４；Ｈ，８，５５
；Ｎ、９．１４％）；νｍ’ＦＬＸ　（ヌジョール）３
３３０．１６’６０および１５３０ｍ−１：δ（ａｅｌ
Ｄｎｓｏ）　０．８２５　（６Ｈ。

ｔ、　Ｊ　＝６−２　Ｈ２，（ＯＨ３）２０Ｈ）、　　
１．１５　（３Ｈ。

ｄ　、　　Ｊ−６−８Ｈ２、Ｏ！！３０Ｈ）　＋　　１
．２９　（２’Ｈ−ｍ。

０Ｈ２ＣＨ）、　　１．５５　（Ｉ　Ｈ，ヘプチット、
Ｊ：ｌニアＨｚ。

０Ｈ（ＯＨ３）２　）、　　２−７１　（２Ｈ’、　　
ｔ、　Ｊ＝　７　Ｈ２゜Ｏ見２０６Ｈ５Ｌ　３．０　（
Ｉ　Ｈｌ　　ｑ、　　Ｊニア　Ｈｚ、　　ＣＩＨＯＨ３
）。

３．１４　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　　、Ｔ＝７Ｈ２，α−０￥
）。

３．３２　（２Ｈ，ｑ、　’Ｊ＝６Ｈ２，ＮＨＯＨ２０
Ｈ２）。

７−１２　（５Ｈ，’ｍ、　　ａ６Ｈ５）、　　７−５
（２Ｈ，ｂｒ日、０旦および０ＨＮＨＯＨ）および８，
１５　（２Ｈ＊　ｔｌＪ＝５　Ｈｚ、　　ＮＨＯＨ２）
。

前記製造に必要なＮ　−ＣＩ　−（Ｒ）−エトキシカル
ボニルエチル〕−Ｌ−ロイシンＮ−フェネチルアミドは
次のとおりにして合成する。

Ｎ−（１−（Ｒ）−ｘトキシカルボニルエチル〕−’ｌ
、−ａイシン（１，３９，９；　（５ｍＭ　）、Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩（１−１６９；　６ｍＭ　）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０，９３ｇ　；　６ｍｙｔ
　）およびフェネチルフミン（０，７，５１：　６ｍＭ
　）をＤＭＦ　（５０属）に−６°で溶解する。Ｎ−メ
チル−モルホリン（０，６２９；　６．２　ｍＭ）を力
［ｊえ、反応混合物を室温まで温まるままにする。１２
時間後に溶剤を減圧で除去する。ＢｔｏＡｃ　（１５０
ｍｌ）中の残留物をＨ２０（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ、次いで減圧で蒸発させる。生成する油状物
′？：５１０２上で溶出液としてＥｔＯＡｃ　’ｆ用い
るクロマトグラフィにより精製し、Ｎ−（１−（Ｒ）−
エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシンＮ−フェネ
チルアミドを油状物として得る（１．８４ｇ）。

分析用に、この生成物の１部分をＭｅ　ＯＨに溶解し、
無水のｇｔ　、ｏ中Ｈｏｔで処理し、次いで減圧で蒸発
させ、相当する塩酸塩を油状物として得る；（実測値＋
　０．　６０．２８　；　Ｈ，８，５４；　Ｎ、　　７
．３５　；ａ□、Ｈ３ｏＮ２０３．ＨＯＡ、０．４　Ｈ
２０として、計算値：ｃ。

６０．３５；Ｈ，８，４８；Ｎ、７．４１％）；〔α〕
Ｄ２０＝＋９．４°（ｃ　＝　０．２．　　ＭｅＯＨ）
　；νｍａＸ　（ヌジョール）３４００（’ｂｒ）、３
１００（ｂｒ）、２５１０（ｂｒ）、２４θＯＣｂｒ）
、　　１７４０．　１６７０およヒ１５５０ｃｔ１：δ
（ａｎａｔ３）　０．９２　オ、Ｊ：　ヒ０．９５（６
Ｈ１各々ｄ、各ｋ　Ｊ　＝７　Ｈｚ　、　（ＯＨ３）２
０Ｈ）　。

Ｌ２７　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−６，５Ｈｚ　、　　０Ｈ
３０Ｈ２）　。

１．２８　（６Ｈ，ｄ、　　、Ｔ＝７Ｈｚ、　　Ｏ！３
０Ｈ）、　　１．３−１．７（３Ｈ，ｍ、（Ｈ，ＯＨ）
、２．８５　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ、　　０Ｈ２０Ｈ２０６Ｈ５）、　　３．２
１　（Ｉ　Ｈ，ｄａ。

Ｊ＝１（ＪＨｚおよび４Ｈｚ、　　α−０Ｈ）、３．２
７（３Ｈ，ＣＬ、　　Ｊ”’６−５　Ｈｚ、　　０Ｈ３
０！　）　、　　３．５４（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ−７Ｈｚ
、　ｆｆ’ＥｉＯＨ２０Ｈ２）、　４−１６および４．
１８（２Ｈ，各々ｑ、各Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ　。

ＯＣ旦ｚＯＨｓ　）および７−２５　（６Ｈ，ｍ、　”
６Ｈ５およびＮ［（ＣＯ）。

１ 前記製造に必要な原料物質はロイシンベンジルエステル
から２段階で次のとおりにして合成する。

Ｌ−ロイシンペンシルエステル（１８６，６５９：０．
８４３ＭＬエチル２−ブロモプロピオネート（１５３゜
Ｉ　Ｎ　；　０．８４６　Ｍ　）およびＮ−メチルモル
ホリン（１６５ｍ／４；１．５Ｍ）を無水ＯＨ３ＯＮ（
８００ｍｌ）に溶解し、１２時間還流させる。溶剤を減
圧で除去し、残留物’ｒ：　Ｈ２０（２））とｇｔｏＡ
ｃ　（３Ｘ　１１３　）とに分配する。有機相をプライ
ンで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で蒸発させる。生成
する油状物を５１０２上で溶出液としてヘキサン中７．
５％ＫｔＯＡＣを用いてクロマドグ２フイ処理し、先に
流出する留分として標題の化合物（７０ｇ）を得る；（
実測値：０，６７、Ｈ２；Ｈ＋　　８−４２　；　Ｎ、
　　４．２５　ｉ　０ｘａＨ２ｒＮＯａとして、計算値
：０，６７．２６；Ｈ，８，４７；Ｎ、４．３６％）；
νｍａ！（フィルム）　１７３０ｃＩｎ−１：δ（ＣＤ
ＯＡ３）０．８８および０．９（各３Ｔ（、各ｄ、各Ｊ
＝　（５，５Ｈｚ　。

２ ０Ｈ（Ｏｐｓｈ　　）１．２３　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝
７　Ｈ２゜０Ｈ３０Ｔ（２０）、　　１゜２７　（３Ｈ
，ａ、　　Ｊ＝＝＝７　Ｈ２゜ＣＨ３ＣｊＨ）、　　１
．５　（２Ｈ，Ｉｌｌ、　　ＣＴ（ＣＨ２）、　　ｉ、
７（１Ｈ，ヘプチット、　　Ｊ　””　７　Ｈ２，Ｏ耶
０Ｈ３）２　）　。

２．２（１）（、ｂｒｓ、　　ｔＸｍ）、　　３．３２
（２Ｔ（、ｍ。

Ｃ見ＮＨＯ見Ｌ４．１０および４．１２　（各１Ｈ，各
ｑ。

各Ｊ＝−＝　７　Ｈ２，０ＯＨ２０Ｈ３）、　５．１２
　（２’ａ＋　Ｓ。

ＯＣ見２Ｃ６ＩＩ５　）　”　ヨヒ７．６４　（ｂ　Ｈ
、ｓ　、　　０６ｉ（５）　；ｍ／ａ’３２２　（１０
０％；（ｍ＋ＩＪ戸、２６０（１ｂ）、１８６（２６）
および１１２（２８）。

Ｎ−［１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシンベンジルエステル（６９，［Ｊ　９　ｇ；０．
２１５　Ｍ　）をＭｅＯＨ（３００１ｍ）Ｋ溶ＩＬ、１
気圧で、木炭上５％パラジウム（５ｇ）上において水索
隙力９する。１，５時間後に、）Ｉｌ！Ｉｌ媒をｍ去し
、電液？減圧で蒸発させ、固形物（４６’、ｌＩ）を得
る。生成物をＭｅＯＨ／　ｇｔ２ｏから再結晶させ、標
題の化合物乞得る（２１’）；融点；１４９〜１５１．
Ｊ’；〔α）Ｄ２０　＝　８．８°（０＝ｉ、４．Ｍθ
ＯＨ）　；　（実測値：ａ、５７．１４；Ｈ，９，０６
；ｎ、６．０２；ｃ、　ＬＨ２１ＮＯ４として、計算値
：０，５７．１２；Ｈ，９，１５；　Ｎ、　　６．０６
％）；νＩｎａＸ（ヌショール）３０９０　（ｂｒ）、
２３００　（ｂｒ）、１７５５および１５６０ｃＩｎ”
；δ（ａ、６Ｄｍｓｏ）　０．８６および０．８７（６
Ｈ，各ｄ、各Ｊ　’−６，５Ｈｚ　、　（ＯＨ３）２０
Ｈ）；ｉ　、　ｉ　９　（６Ｈ、ｍ　、　０ＯＨ２０Ｈ
３および０ＨＯＨ５）　。

ｉ、３６（２Ｈ，ｍ、　　ＯＨＯ！！２０［（）　、　
　１．７４　（１Ｈ。

ヘプチット、　　Ｊ　＝６，５　Ｔ（Ｚ　、　　０Ｈ２
０Ｈ（０’ｔｆ３］、）。

３．１　４　　（Ｉ　　Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６．２　Ｈｚ
、　　α−０Ｈ）。

５．２７　（Ｉ　Ｈ、（１、Ｊ−６−８Ｈｚ　、　ＮＨ
Ｏ！！ＯＨ３）および４．０７　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝
７Ｈ２，００！ｌ！２０Ｈ３）　；ｔｒｅ２３２（１０
０％、（ｍ＋１　〕”）、１Ｂ６（３）および１５８（
７）。

例　　７ この化合物はＤ−メチオニンメチルエステル塩酸塩、２
−オキソ−４−メチルペンタン酸および０−メチル−２
−チロシンから下記の工程により製造する。

Ｄ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０，！９；５
　Ｑ　ｍＭ　）および２−オキソ−４−メチルペンタン
酸ｔ−ブチルエステル（９，３，９；５０＋ｎ１ｌ）を
ＴＨＦ　（７’　５ｍ／４　）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ
　）にｒａｙｓする。

ＰＨ４ヲＮ−メチルモルホリンにより６．５に調整し、
Ｎａ０ＮＢＨ３（６３０ｍ？；　１０　ｍＭ　）　ｆ加
え、２時間後にさらに４００１ｎ９を加える。１８時間
後に、反応混合物を減圧で蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ
　（１００祷）オよび飽和ＮａＨＯＯ３溶’ｒｉ　（２
Ｘ　１００　ｍ１３　）に分配する。有機層から単離さ
れた油状物ｆｆ：５ｉｏ２上で、ヘキサン中の５〜１０
％ＥｔＯＡａ順次娘度を用いてクロマトグラフィ処理す
る。先に流出する留分から所望の異性体が油状物として
得られる（１．１１）。δ（ａＤｃｔ３）　０．９６　
（６Ｈ，ｍ。

５ （ａ！３）２ａｕ　）、　　１．５　（９Ｈ，ｍ、　　
（ＯＨ３）３０　）。

１．４−２．０　（５Ｈ，ｍ、　０Ｈ２０）Ｉおよび８
（３Ｈ２０ｔ（２ＧＨ）ｐ２．１　　（３Ｈ，８，ｃＨ
３ｓ）、　　２．６２（２Ｈｔ　　ｍ＋ｓａ￥２０Ｈ２
）、　３．１７および３．３８　（各１Ｈ，ｔ。

各Ｊ　＝　７　Ｈ２、０ＨＮＨＯ印および３．７（３Ｈ
，８゜００Ｈ３）　Ｊ。後から流出する異性体が抜だ油
状物として得られる（１．２．？）。δ（ｃＤａｔ３）
　０．９５（６Ｈ＋　　ｍ、　　（ＣＨｓｈＯＨ）ｔ　
　１．５　（９Ｈ，ｓ。

（ＯＨ３）３Ｃ！　Ｌ　　１．５．−２．１　（５Ｈ，
ｍ、　５ＯＨ２０旦、ＯＨおよび０Ｈ２０Ｈ）、　２．
．０９　（３Ｈ，θ、　ａＨ３ｓ　）＋２４　（２Ｈｌ
ｍｌ　ＳＣ旦２ＣＨ２）　ｓ　６．０８および３．２２
　（各ｌＨ，各ａｄ、各Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　０Ｔ（
ＮＨＯＨ）および３．７　（３Ｈ，θｌ　ＯＣＨ３）　
〕。

前記からの先に流出するｔ−グチルエステル（２，９９
；　９　ｍＭ　）をＴＦＡ　（５Ｄ成）およびＨ２ＯＣ
０，５ｍ１）に溶解する。６時間後に、混合物を減圧テ
蒸発させ、トルエン（５０ｍｌを加え、溶液を減圧で再
蒸発させる。生成する油状物を０Ｈ２Ｃｔ２（１００７
７１７！’）に溶解し、ＰＨを７（含水ＰＦ４紙）に調
整する。０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアロ ミド（２，０，９；　１０ｍＭ　）および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（１，５Ｆ　；　１０ｍＭ　）を
加える。反応混合物を０°に冷却し、ジシクロへキシル
カルボジイミド（２，１，９；　１０ｍＭ）で処理し、
室温までゆっくり温まるままにする。１８時間後に、混
合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＨＯＯ３溶
液で洗使する。乾燥後、溶媒を減圧で除去し、得られた
油状物を５１０２上でＥｔＯＡｃ　／ヘキサン１：１を
用いてクロマトグラフィ処理する。

相当する留分を採取し、１ｔ２ｏ／ヘキサンから再結晶
させ、標題の化合物（１，４，９）を得る；融点：１０
８〜１１１°；（実測値：０，５８．６２；Ｈ，７，９
１；　Ｎ、　　８−８５　；０２３Ｈ３５Ｎ３０５Ｓと
して、計算値：　０．　５９．０７　；　Ｈ，７，９７
；　Ｎ、８．９６％）；νｍａＸ（ヌジョール）３３８
０　（１）ｒ）、　　１７４０゜１６１０および１５６
０ごｌ；δ（ｃ：ｏｃｚ、）　０．８６および０．８７
　（各３Ｈ，各ｄ、４！ｒＪ＝６Ｈ２゜（０！３）２０
Ｈ）ｔ　１．１５および１．４（各１Ｈ，各ｍ。

０Ｈ２０Ｈ（ＯＨ３）２）、、１．６　（Ｉ　Ｈ，ｍ、
　　ＯＨＬ　　１．９０（２Ｔ（、ｍ　、　　ＳＯ’Ｈ
２０旦２　）、２．０８　（３Ｈ，ｓ。

０Ｈ３Ｓ　　）、　　２．５　（２Ｈ，ｍ、　　ＳＯＨ
，）、　　２．７７（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−６Ｈ２，ＮＨ
ＯＨ３）、　　３−０５　（３Ｈ。

ｍ　、　０Ｈ２０６Ｈ５およびα−０Ｈ）３．４７（Ｉ
Ｈ，ｔ。

Ｊ　＝　５　Ｈｚ　、　　α−ＯＨ）、　　３．７　（
３Ｈ，Ｓ、　　０ＯＨ３）。

３．８　　（３Ｈ，θ、　　００２０Ｈ３）、　　４．
６３　　（Ｉ　　Ｈ，ｑ。

Ｊ−７Ｈｚ　、　　ｄ　　　Ｏ！！　）　、６．６９　
（Ｉ　Ｈｒ　　ｂｒｑ。

Ｊ−６Ｈｚ　、　ＮＨＯＨ３）　−６，８２および７．
１３　Ｃ各２Ｈ，各ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ　、　０６Ｈ４
）および７．５６（ｉ　　Ｈ，ｄ、　　、ｙ＝９　Ｈｚ
、　　ＯＯＮ旦ＣＨ）　　；　　ＩＦ”ｅ　　４６８（
１００％、（ｍ＋１）＋）および２３２’（２７）。

Ｎ　−〔１−（Ｒ）−カルボメトキシ−６−メチル５−
オフロビル〕−Ｌ−ロイシルー〇−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド（１００ｍ９；　０．２ｍＭ）をＭ
θＯＥ（（１０ｍ／ｌ’）に＋６解し、次いでｉ　Ｎ　
　Ｎａ０Ｈ（０，２５ｍｌ　；　０．２５　ｍＭ　）で
処理する。１８時間後ニ、３ラニＩ　Ｎ　　ｎａｏａ　
（０，５ｍｌ；　０．５　ｍＭ　）およびＨ２０（２ｍ
ｌ　）を加える。さらに１８時間後に、反応混合物をＡ
ｃＯＨで酸性にし、次いで減圧で蒸発させる。生成する
白色固形物をＣ工。−シリカ上で溶出液として［（２ｏ
中の１０％〜４０％Ｍｅ　ＯＨの順次濃度を用いてクロ
マトグラフィ処理する。和尚する留分な集め、減圧で蒸
発させる。残留物を熱いＨ２０から再結晶させ、標題の
化合物を得る（２０１ｎ９）；融点：１７０〜１８Ｕ０
；（実測値二〇、　　５６．８８　；Ｈ，７，４９；　
Ｎ、　　９．Ｈ５；０２２Ｈ３５Ｎ３０５Ｓとして、計
算値：　、　、（）、（５Ｈ２０：０．５６．９０；Ｈ
，７，８６；Ｎ、９．（Ｊ５％）；νｍａｘ　（ヌジョ
ール）３３４０．１６５０および１６２５Ｇ１１Ｌ’；
δ（ａ５ＤＭｓｏ）　０．８２　（６Ｈ、ｔ　。

Ｊ　’＝　７　Ｈ２、（ＯＨ３）２０Ｈ）　、　　１．
１７および１．５−１−９　（５Ｈ、ｍ　、　０Ｈ２０
Ｈ（ＯＨ３）２および５ＯＨ２０Ｈ２）ｓ２．０４　（
３Ｈ、ｓ　、　　０Ｈ３Ｓ　）　＝　　２．３　（２Ｈ
９ｍ　＋ＳＣ！Ｈ２）　、　２．６　（３Ｈ，ｄ、　　
Ｊ−５Ｈ２、ＮＨＯ！３　）。

２−６−２−９５　（３Ｈ，ｍ、　０ＨｚＯａｌ（４お
よびα−０Ｈ）　。

３．１４　（Ｉ　Ｈ，’ｔ、　　Ｊ＝＝７　Ｈｚ、　　
α−０Ｈ）、３．７（３ａ、　　ｓ、　　０ＯＨ３）、
　　４−２５　（Ｉ　Ｈ２”−−”Ｈ）。

６．８ひよび７．１２　（２Ｘ２Ｈ，各ｄ、各Ｊ：９Ｈ
ｚ。

／９ ０６Ｈ４）、　　７．８８　（Ｉ　Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝＝
５Ｈｚ、ＮＨＯＨ３）および８．１８　（Ｉ　Ｈ，ａ、
　：ｒ＝９　Ｈ２，ＮＨＯＨ）　；ｍｌｅ　４５４　　
（１００％、（ｍ＋１）＋）。

前記工程（ａ）で用いた０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミドはＺ−Ｌ−チロシンから下記のとおりにし
て製造する。

（＋）Ｚ−４−チロシン−〇−メチルエーールＺ−Ｌ−
チｏシン（１５０＆　；　０．４７６Ｍ　）を稀水性水
酸化ナトリウム（７５０ｍｌＨ２０中４２Ｉ；１．０５
　Ｍ　）に攪拌しながら＃解する。次いでジメチル硫酸
（５１ｍｌ　；　０．５４　Ｍ　）をこの溶液に室温で
６０分間にわたり滴下し℃加える。２時間後に、さらに
ＮａＯＨ（Ｈ２０４Ｑ　Ｉｎｌ中の４．２．９　；　０
．１０５Ｍ）を加え、次いでジメチルｆＪｌｆ、酸（５
，１７１１Ａ！　）を加え、その後反応混合物を室温で
一夜にわたり攪拌する。

反応混合物を次いでｐＨ２に酸性にし、ＣＨ２Ｃｔ２で
抽出し、０６２０４２層を水性塩化ナトリウムで抗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、次いで減圧で濃縮し、粗
生成物を生成する。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶さ
せ、所望のメチルエーテル（１５５ｇ）０ を得る；融点：１１４〜１１５°；（実測値：０、　６
５．８４　　；　　Ｈ，５，８２；　　Ｎ、　　４．２
２　　；Ｃ工。Ｈｌ、Ｎｏ５として、計算値：　０．６
５．６４５Ｈ，５，８１；　Ｎ、　　４．２５％）；　
νｒｎａｘ　Ｃ”ＨＣＡｓ）６４１２および１７１５ｃ
ｒ／Ｌ−１：δ（ａＤａｚ３）　３．１（２Ｈ，ｍ、　
　Ｏｆ（、Ｏ，、Ｈ４）；　　３．７６　　（３Ｈ＃　
　８゜ＯＣＣ５０：４．６６（１Ｈ，ａａ、Ｊ＝８およ
び３Ｈｚ、　　α−ＯＨ）　　；　　５．１　　（２Ｈ
，ｍ＊　　Ｃ且２０６［（５）　：５．２３　（Ｉ　Ｈ
，ｄ、　　Ｊ：＝８　Ｈ２，Ｎ旦）　　ｉ　　６．８（
２Ｈ、ｄ　、　　Ｊ−８−６Ｈｚ　、　　Ｔｙｒ　’Ｈ
−３、Ｈ５）　；７．０５　　（２Ｈ，ａ、　　、Ｔ＝
８．６Ｈｚ、　　ＴｙｒＨ−２゜Ｈ−６）　：　７．３
３　（５Ｈ，広いｓ、０６見５）；ｍｌｅ　３３０　（
６８％ＣＭ＋１　）”　）、　２８５　（１００チ（Ｍ
　−Ｃｏ２Ｈ〕＋）。

無水ＯＲ，＋０１−２中のＮ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−〇−メチルーＬ−チロシン（１５５Ｆ；０．４
７１　Ｍ　）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６
５，６ｇ；　０．４７１　Ｍ　）に加え、次いでａＨ２
ａｚ２（１００罰）中のＤｅａ　（９７，２，９；０．
４７１　Ｍ　）の溶液を０°Ｏでゆつ（り加える。１時
間にわたって室温に加温した後に、ＣＩ（２Ｃｔ２（２
５０１＋１１）中のメチルアミン（３０ｇ）の溶液を反
応混合物に滴下して加え、室温で一夜にわたり攪拌する
。反応混合物を次いで濾過し、飽第１水性重炭酸す）Ｉ
Ｊウムで洗浄しく×２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、
次いで減圧で濃縮して、固形物習得る。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶させ、所望のアミド（１４２，９）を
得る；融点：１６７−１７０°；（実測値：　０．　６
６．７２　；　Ｈ，６，！：）８　；Ｎ　、　　８−２
９　；　０１　ｇＨ２２Ｎ２０４とし℃、計算値：ｃ、
６６．６５；ｕ、６．４８；Ｎ、８．１８％）ｖｍａＸ
（ａＨａｔ３）　３４４０．１７１０および１６７２ｃ
ｍ、”−’　；δ（ＯＪ）０７３）　２．７　Ｑ　（３
Ｈ，ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ。

Ｎ０Ｈ３）　；　２．９８　（２Ｈ２ｍ＋　　ＣｐｚＣ
ａＨ４）　：　３．７７（６Ｈ１θ、　　０ＯＨ３）　
；　４．３０　（Ｉ　Ｈ，ａａ。

、Ｔ　＝　７．６および３．Ｈｚ、　α−ＯＨ）　；　
５．０６　Ｃ２Ｈ。

ｍ、　　００！！２ＣａＨ５）　；　５．４３（Ｉ　Ｈ
，ｍ、　ＱＣ！０ＮＨ）　；５．８４（ＩＨ，ｍ、　　
Ｃ！０ＮＨ）　；６．８０（２１（、（１１Ｊ＝８．６
　Ｈ２，Ｔｙｒ　Ｈ−３およびＨ−５）；７．１５（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　３．（５Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−２およ
びＨ６）　　；　　７．３２　（５Ｈ、ｍ　、　　Ｃ６
Ｈ５）　　；ｒｒｙ’ｅ３４３　（Ｉ　００％、（ｍ＋
ＩＪ＋）。

エタノール（２０Ｏｍｔ、　）およびＤＭＦ　（２［Ｊ
　ｌ　ｍｌ、）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）
−〇−メナルーＬ−チロシンＮ−メチルアミ−（１５，
６ｇ；０．０５６　Ｍ　）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ！
（１，９）およびトリフルオロ酢酸（４１ｉｄ）を加え
る。次いでこの浴液に水素を６時間通し、反応混合物を
濾過し、減圧で敵縮する。残留物を［（２０（１５０ｍ
１）に浴解し、重炭酸ナトリウムで中和し、ＣＨ２Ｃ４
ＣＨ２Ｃ４２（１５０に抽出する。集めた有機抽出液を
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、次いで減圧で濃縮して、
油状物を住成し、次いで結晶化する。酢酸エチル９０−
９１°；（実測値：０，６３．４９；Ｔ（、７，７１；
　Ｎ、　　１３．４４　：　”１１Ｈよ６Ｎ２ＱＡとし
て、６ 計算値：　０，６３．４４　；　Ｈ，７，７４；　Ｎ、
１３．４５％）　ｖｍａＸ（ａａｃｚ３）　３３５０お
よび１６６０ｃ＊−１；δ（ＯＤＯｔ３）　Ｃ３（２Ｈ
，ｂｒ　、　　ＮＨ２）　　；　２．６４（Ｉ　Ｈ，ｃ
ｌａ、　Ｊ＝　１３．８および９．２　Ｈｚ　、　０Ｈ
Ｃ６Ｈ，）；２．８０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ、
　　Ｎ０Ｈ３）　　；　３．１　８（Ｉ　Ｈ，ｄａ、　
Ｊ＝　１３．８　Ｈ２および４Ｈｚ。

０ＨＯ６Ｉ（４）　：　３−５５　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　
　、Ｔ＝９１（ｚおよび４Ｈｚ、α−ＯＲ）　：　３．
７８　（３Ｈ，ｓ、　ｏａｋ、）；６．８５　（２Ｈ，
ｄ、　、Ｊ＝８．２　Ｈ２，Ｔｙｒ　Ｈ−３オよびＨ−
５）　；　７．１２　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．２Ｈｚ
。

Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）　；　７−２８　（Ｉ　
Ｈ，ｂｒ。

０ＯＮ見）。

例　　８ 無水アセトニトリル（１００ｍＡ）中のメチル５−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−プロモーペ
ンタノエート（１０，３９；　０．０３Ｍ）、４ Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
ミド（９，６＆　：　０．０６Ｍ　）およびＮ−メチル
モルホリンの溶液にヨウ化ナトリウム（４，５，、！ｉ
ｌ　；０．０３　Ｍ　）を加える。混合物を次いで攪拌
し、２４時間加熱還流する。集めた反応混合物を次いで
濾過し、減圧で蒸発させ、油状物乞生成させる。

シリカ上で溶出液として順次増加する濃度のジクロルメ
タン中酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ処理する（
　２．８　、Ｖ　）　；融点：１２４−１２７°；（実
測値：　ｃ、　６３．７　；　Ｈ，７，５２；　Ｎ、　
９．５６；０３１Ｈ４４Ｎ４０’７として、計算値：０
，６３．６８；Ｈ，７，５８；　　Ｎ、　　　９．５　
８　　％　ン　；　ｖｍａＸ　　（ａｎｏｎ３）３４０
０．１７１８および１６６０Ｃ１ｎ−１；δ（ａＤａｔ
３）　０．８５および０．８７　（各３Ｈ，各ｄ。

各””６　Ｈｇ、　０Ｈ）ＯＨ３ｈ）　１．０−１．８
５　（８Ｈ。

ｍ　、　ＮＨＯＨ２０Ｑ２０Ｈ２、ＣＨ２０ＨおよびＮ
Ｈ）；２．７４（３Ｈ，ｄｌ、Ｔ＝５Ｈｚ、ＨＯｆ１３
　）：２．９６−３．４２　（６Ｈ，ｍ、　　ＮＨＯＨ
，、α−０！！Ｘ２゜０シＣ６Ｈ４）；６．６６（６Ｈ
１ｓ、ｏＣＨ３）；３．７５（３ｕ、ｓ、０ＯＨ３）；
４．６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚおよび６Ｈ２，α−
０Ｈ）　：　５．０　（Ｉ　Ｈ，ｍ。

ｏａｏＮＴ（）　　：　　５．１　　（２Ｈ，ｓ、　　
０見２０６Ｈ５）　　：　６−７１（１Ｈ，ｂｒ、　　
０ＯＮＨ）；６．８０（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−８，６Ｈｚ
、　Ｔｙｒ　Ｈ−３およびＨ−５）；７．１０（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ−８，６Ｈｚ、　Ｔｙｒ　ｌ（−２およびＨ−
６）；　　７．３５（５Ｈ，ｍ、　　ａ６Ｆ（５）；　
　７．５６（ＩＨ，ｍ、　　ｃｏＮ）り；ｍ／ｅ５８５
（１００％（ｍ＋ＩＪ”）。

前記製造に使用した原料物質は次のとおりにして合成す
る。

ＣＨ２０ｔ２（４０ｍｌ）およびＤＭＦ’　（Ｉ　Ｑｍ
ｌ；　）中のＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（５，２６，９；　
（Ｊ、０２１　Ｍ　）のｏｏｃで攪拌されている浴液に
、Ｎ−エチル−Ｎ／　−（６−シメチルアミノプロビル
）カルボジイミド塩酸塩（４ｇ；　０．０２１　Ｍ　）
を加える。１５分後に、Ｎ−メチルモルホリン（０，０
２１Ｍ　）を加え、次いでＯｏでさらに１０分後に、Ｃ
Ｈ２Ｃ２２中の〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
ミド（４，３ｇ；０．０１９　Ｍ　）の溶液を加える。

反応混合物を室温まで温まるままにし、−夜にわたり攪
拌する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を０Ｈ２Ｃ
ｔ２中に取り、Ｈ２Ｏ（２０［］ｍＡ’）、飽和水性Ｎ
ａ’ＨＯＯ３（２００ｍ１）、稀Ｈｏｔ　（Ｉ　Ｍ　；
　２００１ｎｌ）　、飽和水性ＮａＨＯＯ３（２０１ｍ
Ａ！　Ｌ次いで刀＜Ｃ１５Ｃ１５Ｏで順次洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２Ｓ０４）、次いで減圧で蒸発させて、固形
物を得る。酢酸エチル／ベキ（４，５ｇ）　、融点：１
５９−１６１；（実測値：０．６２．６５；Ｈ，８，３
３；Ｎ、９．９６　；Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３０５として、計
算値：０．６２．６９；Ｈ，８，３７；　Ｎ、　　９．
９７％）；ｖｍａｘ（ＣＤＣｌ２）３４００．１７００
および１６６２ｃｙｒｎ−’　；δ＜ｃＤａｔ３）　ｏ
、９ｉ　（６Ｈ，ａａ、　Ｊ＝　７および１４Ｈ２，０
Ｈ（Ｃ’Ｈ３）２　）　：　１．３７　（９Ｈ，ｓ、　
０ｃ（ａａ３）３）；１．４７−１．７　（３Ｈ，ｍ、
　　ａＨ２ａｎ（ａＨ３）２）　；　２，７１（３Ｈ，
ｄ、　、Ｔ＝４．７’Ｈｚ、　ＮＨＣ！Ｈ３）　、　２
．９８お７ よび３．１４　（各ｌＨ，各ｍ、　０Ｈ２０６Ｈ４）　
；　３．７８（３Ｈ、ｓ　、　　０ＯＨ３）　；　４．
０　オＪ：ヒ４−６１　（各１Ｈ。

各ｍｔ２ｘα−０Ｈ）　；４．８６．　（ＩＨ，ｂｒｓ
。

００ＯＮＨ）　；　６．４０および６．５５（各１Ｈ９
各ｂｒβ、　　ｃｏｋＪＨｘ２）：６．８２Ｃ２Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝３，４Ｈ２，Ｔｙｒ　’［（−３およびＨ−
５）；７．０８（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝８．４　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ
−６）；ｍｌｅ　４２２　　（７０％、　　（ｍ＋１　
　）”）、　　３６５（７０％、　　〔ｍ−５８）＋）
。

０Ｈ２０ｔ２　（４Ｑ　ｍ１３　）中のＮ−（第６グト
キシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チ
ロシンＮ−メチルアミド（７，０＆　；　Ｍ　）の１０
０で冷却した溶液に、トリフルオロ酢ｅｃ７０ｍｌ）を
加え、生成する浴液を室温で１時間攪拌する。

反応混合物を次いで減圧で濃縮し、残留物を水に溶解し
、重炭酸ナトリウムで中和し、次いで０’Ｈ２Ｃ’ｔ２
で抽出する。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　
、濾過し、次いで減圧下に蒸発させ、Ｌ−口イシル−〇
−メチルーＬ−−Ｆ−ロジンＮ−メチルアミド（５，２
ｇ）を得る；融点：１２８−８ １３２°；（実測値：　０，６０．０４　；Ｈ，８，７
２；Ｎ　、　　１２．２６　；　０１７Ｈ２７Ｎ３０３
として、計算値：０、　６０．１６；Ｈ，８，６１；Ｎ
、　　１２．５８％）；ｖｍａｘ（ＣＤＣ１’３）　３
３２５および１６５５ｃｒ／ｌ−１；〔α〕Ｄ２０−１
０．２°（０＝２．００．　　ＭｅＯＨ）　；δ（ＣＤ
３０Ｄ）　０．８８および０．９２　（各３Ｈ，各ｄ；
１．２−　’Ｉ−４（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　０ｆ（２０旦（
ＯＨ３）２　　）　　：　　１−４４−１．３　（２Ｈ
，ｍ、　　０ＨＯＨ（ＯＲ３）２　）　　；　２．７３
　（３Ｈ１ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　Ｎ０Ｈ３）：　　
２：８２　　３．３　（４’［（。

ｍ＋　　ＮＨ４Ｉ　　Ｃ見２Ｃ６Ｈ４）　　：　　３．
４６　（１Ｈ，ｍ、　　ＯＨ）；６．７６　　（３Ｈ，
ｓ、　　０ＯＨ３）；　　４−５８　　（Ｉ　　Ｈ＋　
　ｑ。

ｄｄ、Ｊ＝８および３Ｈｚ、α−０！！　）　；　６．
５６（１Ｈ，ｂｒ、　　（：！０ＮＨ）；６．８２（２
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．６　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−３およ
びＨ−５）；７．１３（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝８．６　Ｈｚ
、　Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）　　；　　７．９６
　　（Ｉ　Ｔ（、ａ、　　Ｊ＝８Ｈ２，ａｏｎｕ）；ｍ
／ｅ　３２２　（１００％Ｃｍ＋１）”）。

稀Ｈ２Ｓ０４（２，５Ｎ　：　５００　ｒｎｌ）中の！
−Ｚ−オルニチン（５３，２，９；　０．Ｉ　Ｍ　）の
攪拌溶液に、０℃でＫＢｒ　（６０、！ｉ’　；　Ｏ−
５Ｍ　）を加える。この溶液に次いで、反応温度を氷の
添加によりＵｏに維持しながら亜硝酸ナトリウム（７，
６Ｆ　；　０．１１　Ｍ）を滴下して加える。０°で１
時間攪拌した後に、反応混合物′ｆｆ：２時間の間に室
温まで温まるままにする。ジエチルエーテル（５００１
ｒｒｌｊ　）　ｙ次いで加え、水性層をジエチルエーテ
ルＣ５００ｙｎｌｘ６）で再抽出する。集めたエーテル
性抽出液を水で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧で濃縮して、油状物を生成
する。

乾燥メタノール（３００ｍｌ）中の上記粗製プロモー酸
（４５，９；０．１３６Ｍ）の−３０’に冷却シタ溶液
に、塩化チオ＝　ル（３３，７ｍｌ　；　０．４０５Ｍ
）を温度が一１５°より高（ならないように滴下して加
える。反応菖合物を２時間の間に１０°に加温し、室温
で６０分間、次いで４０°で６０分間、攪拌する。生成
する溶液ン次いで減圧下に濃縮し、０Ｈ２Ｃｔ２に溶解
し、水、飽和水性ＮａＨａｏ３および水で順次洗浄する
。有機層から単離した残留物をシリカ上でＣＨ２Ｃｔ２
中の５％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ処理し、
標題の化合物を油状物として得る（　１０．３　ｇ）。

（実測値：　０．　４　Ｂ、６１；Ｈｒ　　５．６１　
；　Ｎ　、　　４−００　；０１４ＪＢＢｒＮＯ４トＬ
　テ、計Ｘ　イｍ：　　ｃ、　　　４８．８５　　；　
　Ｈ，５，２７；　　Ｎ、　　　４．０　７％）；δ（
ｃ：ｏａｚ３）　１．５−１−８および１．９−２．２
（各２Ｈ，各ｍ、　Ｏ’Ｅｊ２０’Ｅｊ２　）　、　５
−２３（２Ｈｒ　ｑ＋Ｊ−６Ｈ２，ＮＣＨ２）、　　６
．７７　（３Ｈ，ｓ、　　Ｏｃ’＋（３）。

４．２５　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　：ｒ＝７および１４Ｈ２
，α−０［（）、：　４．８−４．９　（１Ｈ，広イｓ
、　　ＮＨ）、　　５．１０（２ＨＩＳ、０ＣＲ２）お
よび７．３５（５Ｈ，広い８・　０６Ｈ５）　。

例　　９ タアミド イタノール／水（１０：１：１１罰）中の例８からのエ
ステ／Ｌ’（６５０＋ｄｐｉ　１．１４Ｍ）の溶液に稀
ＮａＯＨ（ｉ　Ｎ　；　２．６ｍ１）を加える。生成す
る混Ｉ 金物を室温で６時間攪拌し１、酢酸で酸性にし、次いで
減圧下に半固形物に濃縮する。生成物を酢酸エチルと水
とに分配し、生成する固形物乞濾取し、水およびｐＨ酸
エチルて洗浄し、次いで減圧下に乾燥させて、標題の化
合物（５８５７！夕）を得る；融Ａ：１６４−１６９°
；　（実ｍＵｉｌｋ　：　０．６１．５９；Ｈ、７−２
４；　Ｎ　、　　９．４０　；　０３０Ｈ４２Ｎ４ｏ７
として、計算値：０，６１．２１　；Ｈ，７，５３；ム
、９．５２％）；ν　　（ヌショール）３３２０，１６
９０ａｘ および１６４５ｃｒ／Ｌ−１；δ（ａｃ＋Ｄｎｓｏ）　
０．８５　（６Ｈ。

ｍ、　　０ＨＣＯＨｓ）２）　；　（Ｊ、９６−１．８
　（７Ｈ，ｍ。

０Ｈ２０ｐ（ＯＨ３）２　、　　ＮＨＯＨ２０ｇ２０Ｈ
２）　；　２−５７　（３Ｈ。

ｄ、　　Ｊ−＝５Ｈ２，Ｎ０Ｈ３）　；　２．５−３．
２　（６Ｈ，ｍ。

ＮＨＣＨ２，ＣｊＨ２０６Ｈ４，α−０ＨＸ２　）；３
．７０　（３Ｌｓ、００Ｈ３）　：　４．４２　（Ｉ　
Ｈ，ｍ、　　α−０Ｈ）：５．０　（２Ｈ−”＋　　Ｏ
！２０６Ｈ５）　；　６−７８　（２Ｈ，ａ。

Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−３およびＨ−５）；
７．ｉ。

（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−２お
よびＨ−６）；７．２０（ＩＨ，ｍ、０ｏＮＨ）；７．
３５（５Ｈ＊　　ｍ、　　０６Ｈ５）　；　７．８８　
（Ｉ　Ｈ，ｍ、　０ＯＮＨ）；２ ８．１８　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　０ＯＮＨ）。

例１０ この化合物は２−プロリン、ロイシンメチルエステルお
よびＮ−（４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−メトキシ力ルボニ／ｌ／　〕−ｘ、　
−ｏインルー０−メチル−Ｌ　−チＣ１シンＮ−メチル
アミドから下記のとおりにして合成する。

ＣＨ２Ｃｌ−２（２００ｍｌ　）中のＺ−Ｌ−プロリン
（１２，７，９；　０．０５１　Ｍ　）ノ０’　Ｋ冷ｇ
Ｌ　だｈ液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７
，ＯＬ）、次イＱＣＨ２ＣＬ２（５Ｑｍ／ｌ’　）中の
ＤＯＯ（１０，６１）の溶液を加える。０°で６０分後
に、Ｌ−ロイシンエチルエステル（１０−Ｏｆｔ　；　
０．０５ｍＭ　）を加え、次いでトリエチルアミンＣ１
５ｍ１）を加え、反応混合物を次に一夜にわたり室温ま
で攪拌加温するままにする。反応混合物を次いで濾過し
、飽和水性Ｎａ１ｃｏ３（２５０ｒｎｌ＝ｘ３　）、Ｈ
２０（２５［Ｊｍｇ）、補水性ＨＯ１Ｃ１Ｍ：２５ＣＪ
ｍ！３Ｘ６）および７Ｘ（２５０１ｎｌ×２）で順次洗
浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、（Ｉｋ
、過し、減圧下に＠縮し℃、得られた油状物を次いで結
晶化させる。酢酸エチル／ヘキザンから再結晶させ、Ｎ
　−（ベンジルオにン　；　７８　％　）；／ｆｉ　点
　：６７−６８　°　；　　（笑ｍｌ［ｍ　　：Ｃ，６
４，５５；　Ｈ，７，７９；ム、７．２２；０２１Ｈ３
ＯＮ２０５として、計算値：０．６４．６１；Ｈ，７，
７４；　Ｎ、　　７．１７％）；νｍａＸ　（ＯＨＯＺ
３＞１７４０および１６８０α−１；δ（ＣＤＣｌ２）
　０．７−０．９５　（６Ｈ，ｍ、　　ａｎ（ａす３）
２　）　；　１．１８　（３Ｈ。

ｍ　、　０ＯＨ２Ｃ！３　）　；　１．５　’　　１−
９５および２．ＩＪ　５−２−２５　（７Ｈｔ　ｍｌ　
　”Ｈｐｒ”Ｈ２−”！２Ｃ！ｌＩ（”３）２　）　；
３．４　（２Ｈ，ｍ、　　０Ｈ２Ｎ　）　；　４．０５
　（２”２ｍ−００Ｈ２０Ｈ３）　　；　４．２５　（
２Ｈ，ｍ、　　α−リ）；４．９８および５．０５　（
２Ｈとともに、それぞれｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ、およびｍ、　０Ｈ２０６Ｈ５）　；　７−
３５　（５Ｈ１広い’　＋　Ｃ６Ｈ３）および８．２　
（５（ｌ　Ｈ，ｍ、　０ＯＮＨ）；ｒｌｅ　３９１　（
１（Ｊ　０％、（ｎｎ＋１〕”）。

エタノール（１００ｍ／４）中のＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル＞−Ｌ−−ｉロリルーＬ−ロイシンエチルエ
ステル（７，５７ｉ　；　０．０２　ｍＭ　）の浴液に
酢酸および１０％ｐｄ／ａ　（０，８，９）を加える。

水素雰囲気下に室温で６時間攪拌した後に、反応混合物
を濾過し、減圧下に油状物に凝縮する。残留物をエーテ
ルとすりまぜ、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
させ、Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシルエチルエステルを酢
酸塩として得る（５．０ｇ）；融点：８７−８９°。ν
ｍａｘ１７６［］＞よび１６６０ｃＩｎ−１；δ（ＣＤ
Ｃｌ３）　０−９４　（６Ｈ，ｍ。

０Ｈ（０！３）２　）　：　１．２７　（３Ｈ，ｔ、　
；Ｊ＝７　Ｈ２゜００Ｈ２０Ｈ３）　；　１．４５−２
．３５　（７Ｈ，ｍ、　　０Ｈ２０Ｈ，。

５ ０ＨｚＯ！（ＣＨ３）ｚ　　）　　；　２−２　（３Ｈ
＃　　８．　０Ｈ３００２）　　：３．１　　（２Ｈ，
ｍ、　　０Ｈ２Ｎ）；４．１５（ＩＨ，ｍ。

α−ＯＨ）　　；　　４−１　９　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ
ニア　Ｈｚ。

ＯＣ！！２ＣＨ３）；　４．５５（１Ｈ９ｍ、　α−Ｏ
Ｈ）；７．２４（２Ｈ，ｂｒ、　　２１！Ｈ，Ｃ！０２
Ｈ）；７．８７（ＩＨ。

ａ、　　ｙ＝７　Ｈｚ、　　０ＯＮＨ）　　；　　ｍ７
’ｅ　　（１００％（ｍ＋１〕”））。

０Ｈ２０ｔ２　（５０ｍｌ　）中の前記アミン（３，Ｏ
ｇ；ｉｌ、７ｍＭ）の溶液にｐ−ニトロンエニルアセテ
−）　（２ｇ；　１２　ｍＭ　）を加える。反応混合物
乞３日間、室温で攪拌した後に、ＯＨ２”ｔ２　（３５
０Ｈ＃　）で稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ２）、次いで減圧下に油状物に凝縮する。シリカ上で
、溶出液として、１　：　１０Ｈ２０ｔ２／ＥｔＯＡｃ
を、次いで９　：　１　ａＨ２０ｔ２．／ＭθＯＨを用
いてクロマトグラフィ（２，２，９）；（実測値：　（
ｍ　＋Ｉ　Ｊ”　＝２９９．１９７０４：０１５Ｈ２７
Ｎ２０４として、計算イｉ　二［ｍ＋１　）＋＝２９９
．１９７０７　）　；　’ｍａｘ　Ｃ０ＨＯｔ３）　３
６００−３１００（広い）、１７３５．１６７５および
６ １６２５Ｉ−１；　　δ（ａＤａｚ３）０．９５　　（
６Ｈ，ｍ。

０Ｈ（ＯＨ３）２　）　　；　　１２５　（３Ｈｒ　　
ｔ、Ｊ−７Ｈ２゜００Ｈ２０Ｈ３）　　：　　１−４４
−２−５　（７Ｈ，ｍ、　　ＯＨ，ＯＨ，。

Ｃ見、ａｇ（ａば３）２　　）　　；２−１　２　　（
３Ｈ，θｒ　　ＯＨ３００）　　＋３．３６−３．７　
（２’Ｈ，ｍ、　　０Ｈ２Ｎ　）　：　４．１８　（２
Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　０ＯＨ２０Ｈ３）；　　４．
２５−４，５５（ｉ　　Ｈ，ｍ、　　０ＨＰｒｏ　）：
　　４．６’（Ｉ　Ｈ，０ＨＬｅｕ）；６．６８および
７．３５（１）Ｉ、各ｄ、Ｊ＝７Ｈ２゜０ＯＮＨ）。

ミ　　ド メタノール（８Ｈ＃）中のＮ−（４−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルグチルＪ−，ＩＩ−口イシル−Ｑ−メチル〜Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド（５７０〜；Ｑ、９７　ｍＭ　
）の溶液に１０％ｐａ／ａおよび稀ＨＯ１（１Ｍ；２ｍ
１）を加える。反応混合物を水素雰囲気下に室温で２時
間攪拌した後に、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた固
形物（４９０１ｎ？：　１００％）を次の工程で使用す
る。

前記エチルエステルからメタノール中で１当量の１Ｎ水
酸化ナトリウム浴液により２００で１６時間加水分解し
、次いで０Ｈ２０’ｔ２　（２ｍ１３　）およびＤＭＦ
　（２ｍ１４　）中の＃　ＨＯｔで中和することにより
得られたＮ−アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシフ　
（２７ｉ〜；　１．０６ｍＭ　）を００で攪拌し、次い
で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２７’ｌ＆
；１．０６ｍＭ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（ジメチル
アミノゾロビル）カルボジイミド塩酸塩（２４０ダ；　
１．Ｑ　６ｍＭ　）を加える。５分後に、Ｎ−メチルモ
／ｌ／ホリン（１８７ｍ９：　１．０６ｍＭ）を刀ｎえ
、次いで１５分後にアミン塩酸塩（前記で製造したもの
）　（４８５，”＆；　０．９６１１１Ｍ）を刀りえる
。０〜４°で一夜にわたり攪拌した後に、反応混合物を
減圧で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水、飽和水性Ｎ
ａｔ（００３および稀Ｈａｔで順次洗浄する。酸層を分
離し、Ｎａ）（ｃｏ３で中和し、次いでＣＨ２Ｃ４２で
抽出す９ る。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）　、次いで
減圧下に蒸発させ、標題の化合物を泡状物として得る（
５７０を）；融点：６８〜７２°；（実測値：０，５９
．９９：Ｈ，８，３５；Ｊ　１１．６５；０３６Ｈ５６
Ｎ６０Ｂ’　１　Ｈ２Ｏとして、計算値：　０　、５９
．９８　；Ｈ，８，３９：Ｎ、１１．６６％）；δ（６
，６ＤＭＳＯ）０．８２　（’Ｉ　２Ｈ，ｒｎ、　　０
Ｈ（０！３）２　ｘ２　）　；　１．０−２．３４　（
１４Ｈ，ｍ、　　０Ｈ２０Ｈ２ｘ　２゜０Ｈ２０Ｈ（Ｏ
Ｈ，）２Ｘ　２　）　；　ｉ、９８オよび２．［］　（
３Ｈとトモニ、各ｓ　、　　０Ｈ３００）　；　２．５
　Ｄ　　３．［Ｊ　８　（８Ｈ２ｍ　、　ＯＨ，０６Ｈ
４，ＣＨ２Ｎ　Ｘ　２および２ｘ　α−０Ｈ）：２．５
６　（３Ｈ，ａ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　０Ｈ３Ｎ）　：
　３．５４（３Ｈ，ｓ、　ＯＯＨ，）　；　３．７０　
（３Ｈ，Ｓ、　　ＱＣ！Ｈ３）；４．０−４．５　（３
Ｈ，ｍ、　　α−ＯＨ）　；　６．７８　（２Ｈ。

ｄ　、　Ｊ　＝　８　Ｈ２Ｔｙｒ　Ｈ−３およびｆ（−
５）；７．１１（２）（、ｄｌＪ−８，６Ｈ２，Ｔｙｒ
Ｈ−２およびＨ−６）　；　７．５−８．３５　（４Ｈ
，ｍ、　　０ＯＮＨ）。

００ メタ／−ル（５ｍｌ　）中の前記エステル（３８゜７Ｖ
；０．５４ｍＭ）の溶液に稀ＮａＯＨ（Ｉ　Ｍ　；　１
　ｍｌ）を加える。室温で一夜にわたり攪拌した後に、
反応混合物を酢酸で中和し、次いで減圧で濃縮する。

逆転相シリカ上で溶出液として１　：　Ｉ　ＭｅＯＨ／
Ｈ２０を用いてクロマトグランイ処理し、標題の化合物
を得る（２８０１ｎｙ）；融点：９７−１０１°；（実
測値：　０．　５８．５２　；　Ｈ，７，９３；Ｎ、　
　１１．４６　；　０３６Ｈ５６Ｎ６０Ｂ。１．５Ｈ３
Ｏとして、計算値：　ａ、　５８．７２　；　Ｈ，８，
３１；　Ｎ、　　１１．７４％）。νｍａＸ（ヌジョー
ル）３７００−３１４０（広い）および１６３５ｃＩＩ
Ｌ−１；δ（ＣＤ３０Ｄ）　０．９（１２Ｈｐ　Ｍ　、
２　Ｘ””（０！３）２　）　；　１−４　２−２５（
１４Ｈ，Ｍ、　　２　ＸＯ旦２０Ｈ２，２Ｘ０Ｉｊ２０
Ｈ（Ｃ２Ｈ４）２）；１．９８および２．０　（３Ｈと
ともに、各Ｂ　、　０ｔ（３００）：２．６８および２
．７２　（３Ｈとともに、各８゜ＣＨ３’　）　＋　　
２．７５−６．８　（８Ｈ、ｍ　、　　Ｏ’ＦＩ２０ａ
Ｈａ　。

０Ｈ２Ｎ！２．　２ｘａＨ）　；３．７５（３Ｈ，ｓ、
　０ＯＨ３）；４．２５−４−６５　（３Ｈ，ｍ、　　
α−興）、６．７８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６’Ｈｚ、
　Ｔｙｒ　Ｈ−３およびＨ−５）；７゜１１　（２Ｈ１
ｄ、Ｊ−８，６Ｈ２，ＴｙｒＨ−２およびＨ−６）。

例１１ チルアミド この化合物はメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−プロモーブタノエートおよびＬ−口イ
シル−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミドから
下記のと２９に製造する。

アセトニトリル（２５０ｆｆｉＡ’）中のメチル４−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−プロモグ
メノエート（’３０．９）、Ｌ−ロイシル−〇−メチル
ーＬ−チロシンＮ−メチルアミド（３０ｇ）およびＮ−
メチルモルホリン（９，４１ヲｆｆｌ拌し、−夜にわた
り加熱還流する。上記アミン（１，１、！ｉ’　）を次
いでさらに加え、溶液をさらに４時間加熱に流する。反
応混合物を次いで減圧下に濃縮し、クロロホルムに浴解
し、浴液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。

有機層から単離した生成物乞シリカ上で溶出液として酢
酸エチルを用いてクロマトグラフィ処理して、Ｎ−（３
ミ　　ド　を　得　イ＞；（１１，７ｇ　　）；（笑　
街υ　イｉ：　　０．　　６３　、Ｌ１２；Ｈ、７，４
６；　Ｎ　、　　９−５９　；　０３ｏ［（４２Ｎａｃ
）ｙとして、計算値：　ａ、　６３．１６　；　Ｈ，７
，３７；Ｎ、　　９．８６％）　；　輻ａｘ（ＯＨＯｔ
３）　３４１Ｊ０．　１７２０および１６６０ｃｍ−１
；δ（ｃＤａｔ３）　０．８６　（６ａ　、　　ｍ　。

ＯＨ（”！３）２　）　；１．２　２．１　（６Ｈ，ｍ
。

ＮＨＯＨ２０Ｈ２ＣＨ、ＣＡｊ２０１３（ＯＨ３）２．
　　ＮＨ）　；　２．７７（３Ｈ，Ｊ　　、Ｔ＝５Ｈ２
，ＮＯＨ，）；　２．９５−３．４５　（５Ｈ、ｍ　、
　　ＮＨＣＨ２、０Ｈ２０６Ｈ４、Ｃ１−ＣＨ）　；６
．６６および３．７６　（各３Ｈ，各ｅ　、　２ｘｏＯ
Ｈ３）　；３．８および４．６１　（各１Ｈ，各ｍ　、
　２ｘ　ＯＨ）　；５−１０（２Ｈ，ｍ、　　０Ｈ２０
６Ｈ５）　　；５−２１　　（ＩＨｌｍ、０ＯＯｄＨ）
：６−７２　　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　０ＯＮＨ）；６−８
１　（２Ｈ２ｄ、Ｊ−ｓ、６’Ｈ２ｌ　Ｔｙｒ　Ｈ３お
よびＨ５）　：　７．１２　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．
６Ｈｚ。

Ｔｙｒ　Ｈ−２および■（−６）ニア、３５Ｃ５Ｈ，８
＃０６Ｈ５）　；　７．５５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
＝３　Ｈｚ、　　０ＯＮＨ）：ｍｌｅ　５７１　（１０
０％Ｃｍ＋１）”）。

前記製造に必要なメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−ブロモブタノエートはＬ−グルタ
ミン酸から下記のとおりにして製造する。

Ｌ−グルタミンｅ（１０５＆　；　０．７１３Ｍ　）を
濃硫酸（３００ｒｎｌ）に溶解し、ここにクロロホルム
（３０（ｌｌ１ｇ）Ｖ加える。この攪拌されている２相
混合物に００で６０分間にわたり、ナトリソムアジド（
６０ｇ；　０．９モル）を少しづつ加える。

反応混合物を５〜１Ｄ０で６０分間攪拌し、次いで室温
までゆつ（り温める。反応混合物を８０゜１１５ に１時間ゆつ（り加熱し、反応混合物を次いで冷却し、
水（１，５７）中に注ぎ入れ、水性層を分離採取する。

水性抽出液を稀釈しく２０ノまで）、次いで１４〜４０
ミツシユのドーペックス（Ｄｏｗｅｘ　）　５０ＷＸ８
、Ｈ＋樹脂に通す。カラムは水で、次いで１：１　８８
０アンモニア／水で洗浄し、生成物を含有するフラクシ
ョンを凍結乾燥させる。

上記で得られた粗生成物を水（１１）に溶解し、ここに
塩基性炭酸銅（１００Ｆ）’ｉ加える。攪拌した混合物
を４０分間加熱還流し、熱い溶液を濾過する。溶液を３
５°に冷却し、ＮａＨａｏ３（６０ｇ　）および０ＨＯ
ｔ３　（３００ｍｌ）を加える。３０分間室温で攪拌し
た後に、ベンジルオキシカルボニルクロリド（７５Ｎ）
を加え、混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。追加の
ベンジルオキシカルボニルクロリド（３０酎）を加え、
攪拌をさらに２４時間続ける。沈殿した結晶銅錯体を濾
取し、水で洗浄し、ＭＤＴＡ　（ジＮａｊ４．）　（１
２０，！９　）の水（１，５１）溶液に加える。生成す
る混合物を攪拌し、３ｔＪ４ 時間加熱還流し、次いで５°に冷却する。５°で４０時
間後に、結晶生成物を濾取し、水およびアセトンで洗浄
し、４５°で減圧下に乾燥させる。

上記か６の４−ｚ−アミノ−酪酸（１２０，ｌｉ’）を
稀硫酸（ＩＭ；６ＤＯｍｌ）、水（２Ｄ　Ｏｍｌ；　）
および臭化カリウム（２４０Ｆ）の混合物に懸濁する・
。単−相を形成するに十分な水（２００ｒｎｌ　）を加
える。生成する溶液を−７〜−９°で攪拌し、■２０中
の亜硝酸ナトリウム（４４，９）の溶液馨１時間にわた
り滴下して加えろ。−７°で６０分後に、混合物を１時
間にわたり室温に温める。ジエチルエーテル（１，５１
’）を加え、分離した水性層を追加のエーテルで洗浄す
る。乾燥したエーテル性抽出液を減圧で濃縮し、メタノ
ール（１／）中に入れた残留物を００に冷却し、地化チ
オニル（６５ｒｎｌ　）を滴下して処理する。反応混合
物を減圧で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと飽和水
性重炭酸ナトリウムとに分配する。エーテルＩＪ）ら単
離した生成物をシリカ上で溶出液としてヘキサン中の順
次増加濃度の酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ処理
し、放置すると結晶化する油状物としてメチル４−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−プロモーブ
タノエート（９０，１を得る；１点：４６〜５０°；（
実測値：　ａ、　４７．１７；Ｈ，５−０１：　Ｎ、　
　４．１６　：　０１３Ｈ１６ＢｒＮＯ４として、計算
値：０，４７．２９；Ｈ，４，８８；Ｎ、４．２４％）
；δＣ０ＤＯ１５）　２．（Ｊ　８−２−４５　（２Ｈ
，ｍ、　０Ｈ２）；３．３７　（２Ｈ，ｍ、　　ＮＨＯ
！ｌ！２　）　：　３．７６　（３Ｈ，ｓ。

ｏａＨ３）；４．３２（Ｉｎ、ａａ、Ｊ＝ｉＱＨｚおよ
び６Ｈｚ　、ＯＨ）　；　４−９７　（Ｉ　Ｈｅ広い８
　、０ＯＯＮＨ）；５．０９　（２Ｈ、ａ　、　０ＯＨ
２）および７．５４（５Ｈ。

’　ｌ　　Ｃ６Ｈ５）。

前記エステル（１７１〜；　Ｑ、３　ｍＭ　）のメタノ
ール（１０＋＋＋Ｊ）中の攪拌溶液に、稀ＮａＯＨ（ｉ
　Ｎ　；Ｑ、６ｍ１）を０°で加える。０°で一夜にわ
たり攪拌した後に、追加のＮａＯＨ（Ｉ　Ｎ　；　０．
３　ｍｌ　）を加え、ｎ７ 溶液を次いで室温で６時間攪拌する。反応混合物を次い
で酢酸で酸性にし、減圧で固形物に濃縮する。この生成
物をメタノール／Ｈ２０から再結晶させ、標題の化合物
を得る（１５０７Ｖ）；融点：１７０−１７２°；（実
測値：ｃ、６０．９７；Ｈ，７，１１；　ＩＪ、　　９
．６８　；　０２．Ｈ４０Ｎ、０７＋０．８　Ｈ２０と
して、計算値：Ｃ，６０，９９；Ｈ，７，３４；Ｎ、９
．１８％）；νｍａＸ　（ヌショール）３３３０゜１６
９０および１６４００１ｒＬ−１；δ（ＣＤ３０Ｄ）　
０．８８（６Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈ２および７Ｈｚ。

ａＨ（ａａ３）２）　；　１．２−１．９５　（５Ｈ，
ｍ。

ＮＨＯＨ２０！！２．、　Ｏ見２Ｃ見（ＯＨ３）２　）
　；　２．６９　（３Ｈ，ｓ。

Ｎ０Ｈ３）　；　２−７５−３．６５　（６Ｈ，ｍ、　
　ＢＪＴ（ａｔ（２゜Ｃ旦２Ｃ６Ｈ４ｙおよびα〜Ｃ見
Ｘ２）；３．７４（３Ｈ。

ｓ、　　０ＯＨ３）　；４−５４　（１Ｈ，ａｄ、　Ｊ
＝＝１０Ｈ２および（５Ｈｚ、α−０Ｈ）　；５．０８
（２Ｈ，ｌｌｌＩＣ見２０６１１５　）　；　６−８２
　（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝８．６　Ｈ２゜’Ｉ’ｙｒ　Ｈ−
３およびＨ−５）　；　７．１２　（２Ｈ，Ｉｌｌ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）；７
．３５（５Ｈｒ　ｍｒ　　”６Ｈ５）。

例１２ ＣＨ２０ｔ２（５Ｎ）中のＮ−（第３グトキシカルボニ
ル）−り一ロイシルー〇−メチルーＬ−チロシルＮ−メ
チルアミド（４，２、！ｉ’　；　０．０１　Ｍ　）の
溶液に１８°でトリフルオロ酢酸（８ｍｌ　）を加える
。

室温で２時間攪拌した後に、反応混合物を減圧で濃縮し
、次いで乾燥エーテルとすりまぜてガム状物を生成する
。この生成物をメタノールＣ２５ｍ１）中に取り、メチ
ル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−
オキソ−ブタノニー）　（４，０ｇ　；　Ｑ、Ｑ　５Ｍ
　）　（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　（１９８２年）、４１
〕を加え、溶液のＰＨな次いでトリエチルアミンにより
６．５に詞整する。０°で攪拌したこの溶液ニ、ナトリ
ウムシアノホウ素水素化物（４００ｒｖ）を少しづつ加
える。この間、ＰＨ７ａ−酢酸の添加により６．５に定
期的に再調整する。１時間後に、０８ 追加のナトリウムシアノホウ素水素化物（４００Ｔｎ９
）を加え、反応混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。

減圧で濃縮した後に、残留物をＣＨ２ＣＨ２Ｃ４２（１
０ｏと水（５０ｍｌ）とに分配する。

ＯＯＨ２０ｔ２を分離採取し、稀ＨＯｔ（ｉ　Ｍ　；　
２Ｑｍｌ）、水（２５ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２×３０　ｍｌ　）で順次洗浄し、乾燥させ、次いで
油状物に蒸発させる。シリカ上で溶出液としてａ’ａ２
ａｔ２甲の順次増加濃度の酢酸エチルを使用してクロマ
トグラフィ処理し、泡状物として標題の化合物を得る（
　１．８．９　）。生成物の物理データは例１１に前記
したデータと同一であった。

例１６ メタノール（１０７Ｍ）中の前記例１１からの酸（３２
０１ｎ９；０．５６ｍＭ）を稀ａａｚ（ＩＭ；１Ｍ）で
処理する。この溶液を木炭上１０％パラジウム（６０〜
）上で室温において９０分間水累添加し、濾過し、次い
で減圧下に圧縮して、標題の化合物をその２塩酸塩とし
て得る；融点：　１４９−１５２゜（ＯＨ２Ｃ！ｔ２　
−ｆ−−テＡ／　カら）；（実測値：ｃ、４８．１７；
Ｈ，６，９８：　Ｎ、　　１０．０９　；　０２１Ｈ３
４Ｎ、０５．２Ｈｃｚ＋ｏ、５　ａａ２ａｔ２として、
計算値：０，４８．［］１；Ｈ，６，９３；Ｎ、１０．
４２％）；ν（ヌショ＋１１ａＸ −ル）３６５０−２４００　（ｂｒ）、１７３０および
１６５０ａｎ−１；δ（ＣＤ３０Ｄ）　０．９２　オよ
び０．９５（各３Ｈ，各ｄ、各Ｊ−ｉ　５　Ｈ２、０Ｈ
（ＯＨ３）２　）　：１．４５−１−９　Ｄ　Ｃ５Ｈ，
ｍ、　　０ｑ２０Ｈ（ＯＨ３）２）　：２．２５　（２
Ｈ２ｍ　−ＮＨＯＨ２０Ｈ２）　；　２．６８　（３Ｈ
Ｔｓ　、　　０ＯＨ３）　＋　３．０４　（４Ｈ１ｍ＊
　　ＮＨｃ旦２および０！！２０６Ｈ４）　；　３．５
８　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　　Ｊ＝８　Ｈｚおよび６Ｈ２ｌ
　α−ａｎ　）　；　３．７７　（３Ｈ，ｓ、　ｏａｕ
３）；３．９４　（Ｉ　Ｈ，ｄａ、　Ｊ　＝８Ｈｚおよ
び４Ｈｚ。

α−０）！　）　；　４−６４　（Ｉ　Ｉ（、ａａ、　
Ｊ＝１３Ｈｚおよび６Ｈｚ、　　α−Ｃ’Ｅ４）；６．
８８（２Ｈ，ａ。

Ｊ　＝８．６　Ｈ２，Ｔｙｒ　Ｈ−３およびＨ−５）お
よび７．１０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ、　Ｔｙ
ｒＨ−２およびＨ−６）。

１１ 例１４ エーテル性ｍａｚ　（２，６Ｍ溶液１ｍｌ：　）を含有
するメタノール（２５ｍｌ　）中のＮ−（３−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキ
シカルボニルプロピル）−Ｌ−ロイシル−〇−メチルー
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（１，２４，９；ｍＭ）
を１０％パラジウム含有木炭（０，３，！９）上で２０
°において６時間水素添加する。溶液を濾過し、減圧下
に濃縮して、Ｎ−ｒ：３−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メ
トキシカルボニルプロピル〕−り一ロイシルー〇−メチ
ルーＬ−チロシンＮ−メチルアミド２塩酸塩を泡状物と
して得る（１．２１゜１２ 生成物はさらに精製することな（、次の工程で使用する
。

水浴中で冷却した乾燥０Ｈ２０ｔ２（６ｍｌ　）中のＮ
−〔６−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ〜ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシン
Ｎ−メチルアミド２塩酸塩（４００７％’；０−８０−
８Ｏ８の懸濁液に、乾燥ａ’ａ２ａｔ２中のｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルクロリド（４００ｍ９）を加
える。ここに乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（２１１１１；　、）
中のＮ−メチ／Ｉ／％ルホリン（２７０１ｎｇｉ　２−
６７ｍＭ）の溶液を滴下して加える。θ°で３０分後に
、追加の乾ｋ　０４ｈＯｔａ　（１ｍｌ　）中のｐ　−
ニドｏ　ヘンシルオキシカルボニルクロリド（４００■
）を加え、次いで乾燥０’Ｅ１２０ｔ２（１ｍｌ；　）
中のＮＭＭ　（１００１ｎｙ）の溶液を加える。０°で
ざらに（Ｊ、５時間後に、反応混合物をａＨ２ｃｔ２（
２０ｍｌ；　）で稀釈し、水（２０ｍ１．　）　、水性
クエン酸溶液Ｃ２０ｍ１）および飽和水性ＩＪａＨＯＯ
３（２０ｍｌ　）でｊ−次洗浄する。有機抽出液を減圧
で濃縮し、シリカ上で溶出液として０Ｈ２０ｔ２中の急
速に増力口する濃度の酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フィ処理し、標題の化合物を泡状物として得る（４５０
１ｎ９；９８％）；（実測値：　（ｍ＋ＩＪ”＝６１６
．３０１２゜ｃ３０Ｈ４２’５０９として、計算値：　
Ｃｍ−）　Ｉ　Ｊ”−６１６，２９８３）　；ｍａｘ（
ＯＨａｚ３）　３３８　ｏ、　　１７４２および１６６
゜ｃｆ／Ｌ−１；　ｍｌｅ　６１６　（５％［、ｍ＋１
　、ｌ”）　；　１５３（１００％（０２Ｎｏ、Ｈ４０
Ｈ２０Ｔ（Ｊ　”　）。δ（ＯＤＯ２３０，８７（６Ｈ
，ｍ、　　０Ｈ（ＣＨｓ）２）　；　１．１−２−０　
（５Ｈ。

ｍ　、　　ＮＨＯＨ２０Ｈ２、０Ｈ２０旦（ＯＨ３）２
　、　　ＮＨ）　２．７　（５（６ａ、　　ｄ、　　Ｊ
＝５Ｈｚ、　　ＮＣＨ３）　；２．９−３．５（＜５　
’Ｅｌ、　　ｍ、　　ＮＨＣＨ２，ＣＨ２０６Ｈ４，α
−０Ｈｘ　２　）３．６８および３．７７　（各３Ｈ，
各８１２　Ｘ０ＯＨ３）　＋４−６０　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ
ｄ、　Ｊ＝　１３　Ｈｚ、および６Ｈｚ。

α−０Ｔ（）　；　５．１０　（２Ｈ，Ｓ、　　ａｙ２
ａ６Ｈ，Ｎｏ２）　：５−４５（Ｉ　Ｈ，ｍ、　０ＯＯ
ＮＨ）　：　６．５０　（ｆ　Ｈ，広イｅ、　０ＣｊＯ
ｔＪＨ）　；　６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ。

Ｔｙｒ　Ｈ−３およびＨ−５）　；　７．１１　（２Ｈ
，ｄ。

、Ｔ＝８．６　Ｈ２，ＴＹｒ　Ｈ−２およびＨ−６）ニ
ア、４５（Ｉ　Ｈ，ａ、　　、Ｔ＝８Ｈｚ、　　ｃｏＮ
Ｈ）　；　７−５２　（２Ｈｚ６、Ｊ＝９Ｈｚ、ベンゾ
イルＨ−２およびＨ−６）；８．２１　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝９　Ｈｚ、ベンゾイルＨ−６およびＨ−５）。

メタノール（６ｍｌ）中の前記エステル（６６０ＩＱ；
Ｑ、５８ｍＭ）の離液に、０°で稀ＮａＯＨ（Ｉ　Ｎ；
’１．２ｍ１）を加える。Ｄｏで４８時間放置した後に
、溶液を酢酸で酸性にし、次いで減圧下に固形物にｍ縮
する。酢酸エチルおよび水とすりませて、標題の化合物
を得る（　５６１ｎ９　）　；融点：１６７−１７０°
；（実測１［：　０．　５６．５６　；Ｈ，６，５８；
Ｎ　ｒ　　Ｉ　Ｃ２１；０２ｇＨ３ｇＮ５０ｇ　＋Ｑｄ
３　Ｒ２０として、計算値：　０．　５６．５４　；　
Ｈ，６，６４；　Ｎ、　１１．３７％）；し、ｎａｘ（
ヌショール）３２５０．　１６９Ｄおよび１６４２ｃｖ
ｔ−１；δ（ｄ”ＤＭ８０）　Ｑ、３　（６Ｈ，ｍ。

ＣＨ（ＣＨ３）２　’　１−１　２−０　（５Ｈ、ｍ　
、　ＮＨＯＨ２０Ｈ２。

Ｃ旦、Ｃ易（ＣＨ３）２）　　；　２−５７　（３Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝５　Ｈｚ。

ＮＣＲ３）　；２．６２−３．８５　（７Ｈ，ｍ、　　
Ｎ０ｆ（２゜α−０Ｔ（Ｘ　２　、　　ＯＲ，Ｏ，Ｈ４
，ＯＨ）　；　３．６７　（３Ｈ２Ｓ。

００Ｈ３）　　；　４．４３　　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　α
−ＯＨ）　　；　　５．１　　［１１（２Ｈ，ｓ、　　
ｏｃｌ（２）；　　６．７８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　−＝　８．６　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−３およびＨ−
５）；７．１３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　’Ｉ
’ｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）ニア−９５Ｃ１Ｈ，ｍ、
　　０ＯＮＨ）：８−（Ｊ７（２Ｈ，ａ、　　、Ｔ：８
．６　Ｒ２，ベンゾイルＨ−２おヨヒＨ−６）　；　８
．２５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　０ＯＮＨ）　；８．３１　
　（２＋（、ｄ、　　Ｊ＝８．６　Ｈｚ、　　ベンシイ
）Ｌ／Ｈ−３オよびＨ−５）　；　９−１２　（Ｉ　Ｈ
，ｍ、　ＯＯＮビ）。

１５ 例１５ チロシンＮ−メチルアミド この化合物はＮ−（３−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メト
キシカルボニルプロピルＪ−Ｌ−ロイシル−〇−メチル
ーＬ−チロシンＮ−メチルアミドから下記のとおりにし
て２工程で製造する。

乾燥ＣＩ（２Ｃ４（３０ｍｌ　）中のＮ　−［３−Ｎ−
アミノ−１−（Ｒ）−メ゛トキシカルボニルゾロビル〕
−Ｌ−口イシル−０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド２塩酸塩（５３９ｍ９；１ｍＭ）およびペン・戸
イルクロリド（１５６ｍ９；　ｉ　ｍＭ　）の攪拌した
懸濁液にＮ−メチルモルホリン（４３９ｍ９；４．３　
ｍＭ　）　乞０°で滴下して加える。反応混合物２次い
で一夜にわたり攪拌し、減圧下に瀬縮し、次いでシリカ
上で溶出液として順次増加濃度のメタ１６ ノール中酢１宸エチル？用いてクロマトグラフィ処理し
、標題の化合物？得る（６５０Ｉｎ９）；融点：１４５
−１４８°：（実測値：Ｃｔ　６３．９７；Ｈ。

７−３８１　Ｎ　ｙ　　１０，２０　ｘ　Ｃ２９Ｈ４０
’４０６　＋〇、２Ｈ２０として台を算イ直：　Ｃ１６
４，００；）Ｉ、７，４８；Ｎ。

１０．２９％）・δ（ＣＤＣＪ、、　）　０．８５およ
び０．８６　（各３Ｈ，各ｄ、各Ｊ　＝６−’ｂ　Ｈｚ
　ｔ　ＣＨ（ＣＨｉ）２）；１−１８−１−８０　（４
Ｈ，ｍ、　ＮＩ（ＣＨ２Ｏ旦、ａＨおよびＣＨ２Ｃ１（
（ＣＨ３）２．ＮＨ）　；　２．０　（２Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ　＝　１５および６Ｈ２，Ｃｙ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
：２，７５（６Ｈ９ｄ、Ｊ−５Ｈ２゜ＮＣ）Ｔ３）　；
　３．０６および３．４−３．７　（６Ｈ，ｍ。

ＮＨＣＨ，、Ｃ，Ｅ（２Ｃ６Ｈ，およびα−ｃＨｘ２　
）　；　３．６４および３．７４　（各３Ｈ，各ｓ　、
　２ｘＯＣＨＪ　４．６０　（Ｉ　Ｒｙｄｄ＋　Ｊ＝１
５Ｈｚおよび６Ｈ２，α−ＣＨ）；６．５および６．７
５　（谷ＩＨ，各ｍ　、　２ＸＣＯＮＨ）　；　６．８
２　（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−５および
）Ｔ−５）；７．１５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．６　Ｈ
ｚ、　ＴｙｒＨ−２およびＨ−６）；７．５（５Ｈ，ｍ
、　Ｃ’−６Ｈ４）および７．７７　（１Ｈ，ａ。

Ｊ　＝　８　Ｅ（ｚ、　Ｃ０ＮＨ）− （Ｒ）−カルホキジプロピル〕−Ｌ−ロイシル−メタノ
ール（１ｏｎｅ）中の前項のエステル（１５０７１りｓ
　０．２７　ｍＭ　）の溶液に怖ＮａＯＨ（Ｉ　Ｎ　；
ｉ　ｍｌ！　）？加え、浴液ぞ室温で６Ｈ間攪拌する。

反応混合物？酢酸で酸性にし、次いで減圧で濃縮する。

残留物ぞメタノール−Ｈｚ０から再結晶させ、標題の化
合物乞得る（　１１０１ψ）；融点：１７５−１７７°
；（実測値：ｃ、　　６１．４１　；Ｈ。

７．７１　ｒ　Ｎ　！　　１０−１７　ｓ　Ｃ２５Ｈｆ
ｔｓＮａＯ６＋１−２　Ｈｚ０として、計算値：　ｃ、
　　６１．５４　；　Ｈ，７，５４；　Ｎ。

１０．２２％）；ν　　（ヌジョール）３３２０おａｘ よび１６４０　Ｃｆｎ−”；δ（ｄ６ＤＭｓｏ）　０．
８２　（６Ｈ、ｍ　。

ＣＨ（”ｐ）２Ｌ　１．０５−２．ｏ　（５Ｈｒ　ｍ　
＋　ＮＨＣＨ２ＣＨ２゜ＣＨｚＣＨ（ＣＨｚ）２）；　
２．５８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ。

ＮＣＨｎ）；　　５．６　５　−　４．５　５　　（６
丁（、ｍ　　、　　　ＮＨＣＩ（２）＋ＣＣＨ２ＣＨ２
よびα−ＣＦＴＸ２）；　３．＜Ｓ　８　（６Ｈ１８＋
０２）：　４．４２　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ｃｌ　−ＣＭ）
；　６．７８　（２）［。

ｄ　、　Ｊ　＝　８．６　Ｉ−Ｔｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−６
およびＩ（−５）；７．１１（２Ｈ９ｄ、Ｊ−８，６Ｈ
７，ＴｙｒＨ−２およびＩ（−６）；７．４６　（３Ｈ
，ｍ、　Ｃ０ＮＨおよびＣ６Ｈ５からの２プロトン）　
ｓ　７−８６　（３Ｈ＋　ｍ　ｌ　Ｃ６Ｈ５からの６プ
ロトン）　；　８．２０　（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝８Ｔ（Ｚ
、　Ｃ０ＮＨ）；８．５１　　（Ｉ　　Ｈ，ｍ、　　Ｃ
０ＮＨ）。

例１６ アミド この化合物は例１５にＮ−ベンゾイル誘導体について記
載した方法ケ、第１工程でベンゾイルクロリドの代りに
ｐ−ニトロベンゾイルクロリド馨使用する以外は正確に
繰返して製造する。中間体エステル？加水分解した後に
、生成する固形物？メタノールー水から再結晶させ、標
題の化合物乞得６（４５０１ｎ９）；融点：１７０−１
８［１’；（実測値：　Ｃ，５７，３８；）’Ｉ、　　
６．８２；Ｎ、　１１．８６；Ｃ２８Ｈｙ、７Ｎ５０８
＋　０．８Ｈ２０として、計算値：　ｃ　、　５７−３
９：Ｈ，６，６４；　Ｎ、１１．９５％ニジｍａＸ（ヌ
ジョール）３３４ｏおよび１６４５ｃｍ−１：δ（ｄ６
ＤＭｓｏ）０．８２１９ （６ＨＩ　　ｍ、　　Ｃ）Ｔ（ＣＨｆｉ）２；　　１．
０５−２．０５（５Ｈ１ｍ　、　　ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ
ＨｚＣＨ（ＣＨＪ２）；２．５８　（３Ｈ＋　　ｍ　ｒ
ＮＣＨに２’６−６−６５　（６Ｈｒ　　ｍ＋　　ＮＨ
Ｃ’３２α−ＣＨＸ２およびａＨ２ｃ６Ｈ，）、　５．
７　（３Ｈｒ　ｍ　、ｏｃＨ，、）、　４．４５（ＩＨ
，ｍ、　　α−ＣＨ）；　　６．８（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
−８、＜Ｓ　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｅ（−５およびＨ−５）
　；７．１２（２Ｈ１ｄｔＪ　＝　８．６　Ｉ（Ｚ、　
Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）　；　７．８８（Ｉ　　
Ｈ，ｍ、　　Ｃ０ＮＨ）；　　８．０８　　（２Ｈ，ａ
、　　Ｊ＝８Ｈｚ。

ベンゾイル）（−２およびＨ−６）；８．２（ＩＩ（。

ａ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｃ０ＮＨ）；　８．３３　（２Ｈ
，ｄｙ　Ｊ＝８）Ｔｚ、ベンゾイル）Ｔ−３およびＨ−
５）および８．８８　（Ｉ　Ｆ（、ｍ、　　Ｃ０ＮＨ）
。

例１７ アミド 例１６からの酸（６５１〜）乞メタノール（２５ｍＡ　
）に溶解し、この溶液に１０％ｐａ、’ｃ　（４００ｍ
ｇ）オよび稀エーテル性Ｈｃｐ（２，６Ｍ　；　２ｍｔ
　）　ｗ２０ 加える。反応混合物ぞ水累雰囲気下に室温で２．５時間
攪拌した後に、標題の化合物乞泡状物として得る（２９
０７η）；融点：１５５−１６０°；（実測値：　Ｃ，
５０，３９；Ｈ，６，６８；Ｎ、１０．２ろ；Ｃ２ａＨ
３９Ｎ５０６３ＨＣｆ＋１Ｈ２０として、計算値：　Ｃ
，５０，２６；１−ｃ、　　６．６２　；Ｎ、　　１０
．４（Ｓ％）；νｍａｘ（ヌジョール）３−６５０−２
１２０（広い）、１７３０および１６４５ｃｍ−１：δ
（ａ６ＤＭｓｏ）　０．８１および０．８７（各３Ｈ，
各Ｓ、　ＣＨ（ＣＩ（３）ｐ）；　１−３−１．８　（
３Ｈ。

ｍ、　　ＣＨ（ＣＨａ）２）：　２．０５　（２Ｈ，ｍ
、　　ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ）；２．５８　（３Ｈ，ｄ
、　ＮＣＨ３）；　２．７５および２．９８（２）Ｔと
ともに、各ｍ、　　Ｃ旦２Ｃ６Ｈ４）；　３．２−３．
５（３Ｈ，ｍ、　ＮＨＣＨ２およびα−Ｃ’）Ｔ）；　
３．７　（３Ｉ（。

ｓ、　　０ＣＲ１り；　６−９７　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　
ａ−Ｃ！Ｈ）；　４．５　ｆ３（ｌ　Ｅ（、ｍ、α−Ｃ
Ｈ）；　６−８６（２Ｈｙ　　ｄｙ　　”””８．６　
Ｔ（ｚ、Ｔｙｒ　’Ｅ（−１およびＨ−５Ｌ７．ｏ　１
　（２Ｈ９ａ　＋　　Ｊ−８Ｈｚ　ｌベン・アイルＨ−
３およびＴ（−５）；７．１０　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　
−６，８Ｉ（Ｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−２および）（−６）　
；　７．８１　（２Ｉ（、ａ、　、Ｔ＝８８Ｚ、ベンゾ
イルＨ−２およびＨ−６）；８．１７（ＩＨ，ｍ。

ＣＯＮＨ）　＋　　８．６７　（１Ｈｒ　　ｍ　ｖ　　
ＣＯＮＨ）　；９．１　１　　（Ｉ　　ＨＴａ　、　Ｊ
　＝　８　Ｈｚ、　Ｃ０ＮＨ）および９．５　（３Ｈ，
ｂｒ。

Ｎ）Ｔｚ）。

例１８ ０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドこの化合物
は次の工程に従い製造する。

チルアミド 乾燥ＣＨ２（Ｊ、２（１０ｍｌ　）中のＮ−［３−Ｎ−
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシ−カルボニルプロピル〕
−Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシルＮ−メチル
アミド２塩酸塩（４０６ｍ９；　０．７８ｍＭ　）の攪
拌した懸濁液に、ベンジルインシアイード（１０４μｌ
：　１．５６　ｍＭ　）　ｙ　Ｑ’で加える。乾燥ＣＨ
２ＣＪ’、２　（５ｍｌ　）中のＮ−メチルモルホリン
（１８９ｍ９　ｓ　１．８７　ｍＭ　）の溶液乞次いで
５分間にわたり滴下して加える。Ｏｏで６０分後に、追
加のベンジルイソシア坏−ト（２５μｇ）を加え、Ｏｕ
でさらに６０分後に、この処理ぞ再び行なう。反応混合
物ソ至温まで６時間の間に温まるままにする。

水（５０づ）およびＣＨ２（Ｊ。（５０ｍ）乞次いで加
え、有機抽出液から単離した生成物ぞシリカ上で浴出液
としてＣＨ２ＣＪ！２．中の５％ＭｅＯＨｆｆ用いてク
ロマトグラフィ処理し、標題の化合物？得る（２２６〜
）；融点＝６１〜６９°； （実測値：　ｃ、　　６２．７７　；　）Ｔ、　　７．
６４　；　Ｎ、　　１２．０３；Ｃ＜□Ｈ４１Ｎｔ、０
６＋０．３　Ｈ２０として、計算値：　Ｃ，６２，６５
；Ｉ−Ｔ、７．６４；Ｎ、１２．１８％）；δ（ｃＤｃ
ｚ３）　０．８７（６Ｈｙ　　ｍ　、ＣＨ（ＣＨ＜）２
）　１−１０−２−０　（６Ｈｔｍ、　ＮＩ（Ｃ）Ｔ２
０Ｈ２ＩＣ’Ｈ２Ｃ）［（ＣＭ、）２およびＮ）［）　
２．６４（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝５　Ｉ（Ｚ、ＮＣＲ，
）；　　２．８５　−６，５４（６Ｈｙ　ｍ　ｔ　ＮＨ
ＣＨ２＋　Ｃｙ２Ｃ６Ｈ４およびα−ＣＨＸ　２　）　
；６．６７および３．７８　（各６Ｈ２各ｓ　、　２ｘ
ＯＣＨ３）；４．５７　（２Ｈ，ｄｄ、　１５Ｈｚおよ
び２　Ｈ２＊　ＣＨ２Ｃ’６Ｈ５）ｘ４．５６　（Ｉ　
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝ｉ　３　Ｈｚおよび６Ｈｚ。

α−Ｃ旦）；ｂ、１６．５．４２および６．４４　（各
ＩＨ。

２３ 各々広いｓ　、　３ｘＣＯＮＨ）　６−８０　（２Ｈａ
　ｄ、Ｊ””８．６　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−３および）
Ｔ　−５）　；　７．０８（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．６
　Ｈｚ、　Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）；７．６（５
ｇ９ｍ、Ｃ６Ｈ３）および７−７　（Ｉ　Ｈ＋　ｄｙＪ
　＝　８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）。

１− メタノール（２５ｍ／）中の前項のエステル（２４ｏ〜
；　０．４２ｍＭ　）の溶液に、稀ＮａＯＨ（ｉＮ；１
．５ｍ）を室温で加える。室温で一夜にわたり放置した
後に、反応混合物乞酢酸で酸性にし、減圧下に濃縮する
。逆転相シリカ上で溶出液として増加−する濃度のＨ２
０中メタノール？用いてクロマトグラフィ処理し、標題
の化合物？得る（１０７ｍｇ）；融点：１０４−１０８
°；（実測値：　Ｃ’　、　６０．８８；Ｈ，７，４４
；　Ｎ、　　１２．１２　；　Ｃ２ｏＨ４ｚＮ５０６Ｈ
ｙＯとして、計算値：　ｃ、　　６０．７１　；　Ｈ，
７，５５；　Ｎ、１２．２ＣＩ％）；νｍａｘ　（ヌジ
ョール）６６００および１６４０２４ ｃＩｎ−’；　δ（ｄ　６ＤＭＳ○）　０．８　（６Ｈ
ｔ　　ｍｔ　　ＣＭ（Ｃ’Ｈ３）２）０．９５−１．８
５　（５Ｈ，ｍ、　ＮＨｃＨ２ＣＨ２およびＣＨ３ＣＮ
（Ｃｐ３）２）；２−２−３．４　（６Ｈ、ｍ　、　　
ＮＩＩ（ＣＨ２゜α−ＣＨＸ２およびＣＨ２ＣａＨ４Ｌ
　２−５６　（５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，ＮＨｃａ３）
；　３．７０　（’）　Ｅ（Ｉ　　Ｓ、　　０ＣＲ３）
；　４．２２（２Ｈｙ　　ｍｙ　　ＣＱｓ＋Ｃ６Ｈ３Ｌ
　４．４５　（１Ｈｐ　　ｍｔ　α−ＣＨＸ２゜０およ
び６．４２　（各１Ｈ２各々ｍ　、　２ＸＣＯＮ）Ｔ）
；６．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＴｙｒＨ−３
およびＨ−５）　ｓ　７．１２　（２Ｈｔ　ｄ　＋　Ｊ
−８−６）Ｔｚ。

Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）　；　７．２８（５Ｈ，
ｍ。

Ｃ６Ｈ３）；　７．９４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ０ＮＨ）
および８．２５（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝Ｈｚ、Ｃ０
ＮＨ）。

例１９ ＣＨ２ＣＪ１２　（１００ｍＡ　）およびＤＭＦ　（１
０ｍｌ　）の混合物中のＮ−（第６デトキシカルポニル
）　−Ｌ　−ロイシン（１０ｇ；　０．０４Ｍ）’ａ＝
ｔ］°に冷却し、ここに１−ヒドロキシベン・戸トリア
ゾール（６，２Ｆ；０．０４Ｍ）を加え、次いでＣＨ２
Ｃｌ２中のＤＣＣ（８，２ｇ；　０．０４モル）の溶０
．乞滴下して加える。

０°で１０分後に、ＣＨ２（Ｊ２　（ｉ　５　ｍｅ　）
中の７エネチルアミン（４，８４ｇ；　０．０４　Ｎ　
）の浴液馨滴下して加え、攪拌した浴液馨次いで一夜に
わたり室温まで温める。反応混合物？濾過し、減圧で濃
縮し、次いで酢酸エチル（１５０１ｎｌ）に溶解する。

酢酸エチル浴１’ｉ水（４０ｍ／）、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ５（５０ｍ／！Ｘ２）、水性クエン酸（５０ｍ７りお
よび飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ　）で順次洗浄す
る。溶媒乞蒸発させた後に、残留物乞酢酸エチル／ヘキ
サ色粉末として得ろ（９，６ｇ）； 融点：８６−８８°；ｖｍａＸ（ＣＨＣｈ）６４１５お
よび１６７０　鑵−”；δ（ＣＤＣ１ｉ　）　０．８５
　（６Ｈ，ｍ、　　Ｃ）Ｔ（ＣＱｚ）ｐ）：１．３５　
（９Ｈ２Ｓ　、　　ＱＣ（ＣＨ＊）ｓ）；　１−５−１
−７５　（３Ｈｙ　　ｍ　、ＣＨ２０Ｈ（ＣＨＪ２）；
　２．６９　（２Ｈｙｔ　ｒ　Ｊ　＝７−２　Ｔ（ｚ、
Ｃ）（２Ｃ６Ｉ（５）ｙ　３−３−６６６　（２Ｈｒｍ
、　　ＮＣ）Ｔ２）；　４．０５　（１）Ｔ、　　ｌ１
ｌｓ　α−ｃＨ）、　４．９　（１）（。

ｍ　＋　　０ＣＯＮＨ）ｓ　　６−２　（１）（、ｍ　
、　　Ｃ０ＮＨ）；７．２−７−４（５Ｈｌ　　ｍ、　
　Ｃ６Ｆ（５）。

Ｎ−（第６プトキシカルポニル）−Ｌ−ｏイシンＮ−７
エイ・チルアミド（６，１７ｇ；　　モル）馨１：　１
ＴＦＡ／ＣＨ２（Ｊ２　　混合物（６０ｍ６）に溶解す
る。

２０°で６時間攪拌した後に、反応混合物乞減圧下に濃
縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０−）中に入れた残留物？飽和
水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ　）で洗浄する。

水性抽出液ｗ　ＣＨ２（Ｊ２　（５０ｍｌｘ　３　）で
逆抽出し、集めた有機抽出液？減圧で濃縮して油状物乞
生成する。かくして得られた粗製のＬ−ロイシンＮ−フ
ェネチルアミドぞ次の工程でこのまま使用する。

乾燥アセトニトリル（１０ｆｆｌＺ）中のメチル４−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−プロモー
ブタノエート（３３０ｍ９；１ミリモル）の浴液に、Ｌ
−ロイシンＮ−フェネチルアミド（２３５ｍｇ；１ｍＭ
）およびＮ−メチルモルホリン（１１ｏｍｇ；　１　ｍ
Ｍ）？加えろ。溶液乞−夜にわたり加熱還流し、ヨウ化
ナトリウム（１５０ｍｆ／；１　ｍＭ　）　Ｙ加え、反
応混合物乞さらに７時間再加２７ 熱還流する。反応混合物ぞ次いで濾過し、減圧で油状物
に濃縮する。残留物乞シリカ上で溶出液として１　：　
Ｉ　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン？用いてクロマトグラフィ処
理し、Ｎ−〔ろ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｅ、Ｓ）−メトキシカルボニルプロピル〕
−Ｌ−ロイシンＮ−フェネチルアミド（６１０■）？得
る。次いでシリカ上でクロマトグラフィ処理すると、Ｒ
ジアステレオマーが油状物として得られる。

メタノール（４−）中の前記Ｒ異性体（１１０〜）の溶
液に稀Ｎａ０Ｅ（（Ｉ　Ｎ　；　０．５ｍ）　Ｙ加える
。

２０°で一夜にわたり放置した後に、反応混合物馨酢酸
で酸性にし、減圧で固形物に濃縮する。逆転相シリカ上
で溶出液として１　：　Ｉ　ＭｅＯＨ／Ｈ２０’ｅ用い
てクロマトグラフィ処理し、標題の化合物乞白色粉末と
して得る（５５■）； 融点：１５０−１６５°；（実測値：　ｃ、　　６５．
６２；Ｈｙ　　Ｌ５９　ｚ　Ｎ　Ｈ８，８５ｘ　Ｃ２ａ
Ｈｉ５Ｎ３０５　＋　０．３　Ｈ２Ｏとして、計算値：
　ｃ、６５．７５　；Ｈ，７，５５；Ｎ、８．８５％）
；ｖｍａＸ（ヌジョール）１６９０゜２８ １６５５および１６３０ｃＩｎ−’；δ（ａ６ＤＭｓｏ
）　０．８３（６Ｈ，ｍ、　　ＣＨ（Ｃ，Ｑ３）２）；
　　１．１−１．８５　（６Ｈ。

ｍ　、　ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および
ＮＴ−Ｔ）；　２．６９（２Ｈｒ　　ｔ　＋　　Ｊ−７
，２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２）ｎ　５．Ｏ−６，６（７Ｈ＋
　　Ｎ　ＣＨ２Ｘ　２　ｒα−ＣＨＸ２．Ｃ０２Ｉ−Ｔ
）；　５．０　（２Ｈ。

ｓ　ｖ　　０ＣＨ２ＣａＨ５）；７−１−７．５　（１
０Ｔ（ｔ　　ｍ　＋　Ｃ６Ｈ５Ｘ２）８．０５　（Ｉ　
　Ｈ，ｍ、　　Ｃ０ＮＨ）。

例２０ メタノール（５０ｍ／り中の粗製メチル６−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソーヘキサノ
エ）　（７−０３ｇｓ　２４　ｍＭ　）（Ｔｅｔ。

Ｌｅｔｔ、、（１９８２年）、２３．１８７５）および
Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
ミド（１，８６ｇ；６ｍＭ）の攪拌した溶液に、酢酸乞
加えてｐＨ’ａ？６．５にする。溶液のｐＨｋ酢酸の冷
加により６．５に連続的に再調整しながら、ナトリウム
ホウ素水素化物（４００１ｎ９；６．５ｍＭ）馨次いで
滴下して加える。室温で１．５時間後に、追加のナトリ
ウムシアノホウ素水累化物（４００〜）を加え、ＰＨ乞
酢酸により６．５に再び再調整する。室温でさらに１時
間後に、反応混合物乞減圧下に濃縮し、ＣＨ２（Ｊ２（
５０ｍｌ　）中に残留物乞水（３０ｍ）、稀Ｈｃｉ（Ｉ
　Ｍ　；　３０ｍ１）オＪ：ヒａオ０水性ＮａＩ（ＣＯ
３で順次洗浄する。有機層から単離した生成物？シリカ
上で溶出液としてＣＨ２Ｃ６Ｈ３，中の増加する濃度の
酢酸エチル乞用いてカラムクロマトグラフィにより精製
し、標題の化合物馨油状物として得る（６６ｏダ）；（
実測値：　Ｃｍ＋１）”＝ｘｘｘ、ｘｘｘｘ、０３２Ｈ
４４Ｎ４０７として、計算値：　［ｍ＋１）”＝　ｘｘ
、ｘｘｘｘ）；δ（ＣＤ（Ｊ３）　０．８８　ＣＨ（Ｃ
Ｈ＊）２）；　１．０−１−８６（１０Ｈ＋　　ｍ　ｙ
　ＮＨＣＨ（ＣＨ２）　Ｚ　）　、ＣＨ２ＣＭ　（ＣＨ
３）２およびＮＨ）；　２−７４　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ
　＝５　Ｈｚ、　ＮＣＨ３）；２．８５．−３．４　（
６Ｈ，ｍ、　ＮＨｃａ２．ｃｓ、、ｃ６Ｈ，オヨびα−
Ｃ）（Ｘ２）；　６．６５および３．７５　＜各３Ｈ，
各々Ｓ。

２ｘＯＣＨ３）；　４．６４　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　
１３　Ｈｚおよび６Ｈｚ＋　αＣＨ）ｙ　５−１０　（
２Ｈｔ　　”　ｔ　　ｃＨｐＣ６Ｈ５）：６．７８　（
２Ｈ＋　　ｄ　ｖ　　Ｊ−３−６Ｈｚ　、Ｔｙ　ｒ　Ｈ
−３およびＨ−５）ｓ　　７．１　０　　（２Ｈ，ｄ、
　　Ｊ””８−６Ｈｚ、ＴｙｒＨ−２およびＨ−６）；
７．６５（りＨ１ｍ、Ｃ６Ｈ３）および７．６４　（Ｉ
　Ｈｒ　ｄ　ｔ　Ｊ−１０Ｈｚ＋　Ｃ０ＮＨ）。

例２１ チルアミド メタノール（１０ｍｅ）中の例２０からのエステル（１
４０１ｎ９；　０．２３ｍＭ）の溶液に０８でｍ　Ｎａ
０）Ｔ（Ｉ　Ｎ　；　０．５−）乞加える。０°で４８
時間後に、追加のＮａＯＨ（Ｉ　Ｎ　；　０．４ｍ／）
Ｙ加え、溶液？２０°でさらに２４時間攪拌する。反応
混合物を次いで酢酸で酸性にし、減圧下に一縮して、得
られた半固形物乞酢酸エチルと水とに００で分配させる
ことにより梢製する。生成する固形物？濾取し、水およ
び酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、標題の
化合物ぞ得る（１１０〜）：融点：１２２−１２８°；
（実測値：　［’ｍ＋１］”＝６１ ５８５．５２９０　（、Ｈ）（４ｔＮ＋０７として、計
算値：（ｍ＋１）”＝５８５．５２８８　）νｍａｘ（
ヌジョール）３３４０．１６８８および１６４　Ｑ　ｃ
ｒｎ−１；δ（ＣＤ３０Ｄ）　−０，８８（６Ｈ，ｍ、
　　ＣＨ（ＣＨ３）２）；　　１．０−　１８６　　（
９Ｈ。

ｍ　、　　Ｎ）ＴＣＨ２（ＣＨ２）　３およびＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）；２．７４（５Ｈｔ　　ｓ、　　ＮＣ
Ｈ＊）；　　２．８−３．６（６Ｈ，ｍ。

１’ＪＨＣＨ２，ＣＨ２Ｃ６）（４およびα−ｃａｘ２
）；　３．７７　（３ＨＩ　Ｓ。

ＯＣＨに　４−６　［１（Ｉ　Ｈｒ　　”　ｒ　　α−
Ｃ）Ｔ）；　　５．１　０　（２Ｈ。

Ｓ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ３）：　６．７８　（２Ｈ２ｄ、　Ｊ
−８，６Ｈ７゜Ｔｙｒ　Ｈ−５およびＨ−５）　；　７
．０５　（１Ｈｌ　ｍ。

Ｃ０ＮＨ）；　　７．１　０　（２）（、ｄ、　　Ｊ＝
８−６　Ｈ２Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）および７．
３　ｂ　（５Ｈｒ　ｍｙ　Ｃ６Ｈ３）；ｍｌｅ　５８５
　（１％、（ｍ＋１）”）、５６７　（２０％（ｍ＋１
−Ｈ２Ｏ）”）。

例２２ チルアミド メタノール（２０ゴ）中のＮ−（５−Ｎ−（ペロ２ ンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキ
シカルボニルペンチル）−Ｌ−ロイシル−〇−メチルー
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（４００ｍ？；　Ｕ−６
６ｍＭ　）　ＹｌｆＷ）ＴＣｊ！（１Ｎ　；　１．２ｍ
Ｊ　）およびｐａｃｚ２（ｂ　Ｏｎｖ　）で処理する。

反応混合物？水素下に室温で２０分間撹拌し、次いで濾
過する。生成する浴液ぞ減圧で濃縮すると、Ｎ−［５−
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルペンチル〕−
り一ロイシルーＯ−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
ミド塩酸塩が油状物として得られる。この生成物１：　
ＣＨ２（Ｊ２（２０”　）およびＤＭＦ　（５ｍｔ、　
）　Ｉｃ溶解し、生成する溶液にＮ−メチルモルホリン
（３００■）およびＮ−アセチル−Ｌ−７’ロリンｐ−
ニトロフェニルエステル（１９１ｍ９）ｖ加する。２０
’で７２時間後に、反応混合物ｌａ０：減圧で濃縮し、
酢酸エチル（２０ｔｎｌ　）中の残留物？クエン酸水溶
液で洗抄する。これらの水性洗浄液を減圧下に囲網し、
生成した油状物乞逆転相シリカ上で、暦出液としてＨ２
Ｏ中の増加する濃度のメタノール？用いるクロマトグラ
フィにより梢製し、Ｎ−Ｃ５−Ｎ　−（ｘｑ−アセチル
−Ｌ−プロリル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルペンチル〕−］、−］ロイシルー〇−メチルーＬ−
チロシンＮメチルアミド馨得６　（３５０Ｔｎ９　）　
；δ（ＣＤＣ，ｐ、３）　０．８４　（６Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ　＝　１４　Ｈｚおよび７Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）
；　　１．０５−　２．４　　（１３Ｉ−Ｔ、　　ｍ。

ＮＨＣＨ２（ＣＨ２，）３．　ＣＨ２Ｃ）Ｔ（ＣＨ３）
２およびＣＨ２ＣＨ２）；　２．０８（３Ｈ，ｓ　、　
　Ｃ０ＣＨｚ）；　２．７０　（ろ’Ｈ，Ｓ、　　ＮＣ
Ｈ，）；２．７６　”−３，８２（８）（、ｍ、　ＮＣ
Ｈ２，ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４オよびα−ＣＨｘ２）　；　
、５．６６および３．７４　＜各３Ｈ，各４　Ｓ、　　
２ｘＯＣＨ３）：　４．３２　（Ｉ　Ｈｌ　　ｍ、　　
α−Ｃ）Ｔ）；　４．５６（ｉ　）［、ｄｄ、　Ｊ＝１
３　Ｈｚおよび６）Ｔｚ−＋α−Ｃ）Ｔ）；６．８０（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｔｙｒ）Ｔ−３およびＨ−
５）および７−１２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８−６　）
Ｔｚ。

Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）。１ 上ｊ己生成物（１３０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ！　
）中の浴液ＹＯ０で桶ＮａＯＨ（１Ｎ　；　０．５　ｍ
ｌ！　）で処理判る。苗温で一夜にわたり放置した後に
、追加のＮａ１ｌ（（Ｉ　Ｎ　；　０．２ｍｌ　）　Ｙ
加え、この処ｆＭ’ｆ６時間佐に再び付なう。２０°で
１８時間俵に、反応混合６５ 物ぞ酢酸で酸性にし、減圧で油状物に濃縮する。

逆私相シリカ上で浴出欣として水中の増加する譲度のメ
タノールぞ用いてクロマトグラフィ処理し、標題の化合
物１ｇ得る（１００　〃ｒｇ　）　；融点：９７−１０
１°；（実測値：　（ｍ　＋　１　）　＋−５９０，３
５５２Ｃ３０Ｈ４７１”５０’２として、計算値：　［
ｍ＋１］”　−５９ｎ、３５５４）；　　νｍａｘ（ヌ
ゾヨール３２８０（ｂｒ）および１６２５　（ｂｒ）ｃ
ｍ”；δ（ＣＤ、ＯＤ）　０．９４　（６Ｈ，ｍ。

ＣＨ（Ｃｕ３　）　２）　；　１．２−２．４　（１３
Ｈｒ　　ｍ　＋　　ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）　３゜ＣＨ２
Ｃ）Ｔ（ＣＩ（３）？およびＣＨ２ＣＨ２）：２．１２
（６Ｈ２ｓ。

ｃｏｃＨ３）、　２．６８　（３Ｈｒ　　ｓ　ｒ　　Ｎ
ＣＨ３）ｓ　２Ｖ　５−４．１（８Ｔ（、ｍ、　ＮＣＨ
２，ＮＨＣＨ２＋Ｃ’Ｈ２Ｃ６Ｈ４およびα−ＣＴ（Ｘ
２　）　ｓ６．７７　（６ＨＩ　Ｓ　ｌ　ｏｃＨ，、）
、　４．３５および４．５８（谷１ｔ（、谷々ｍ、　　
２ｘ２ＣＨ）、　６．８５　（２Ｈｌ　　”＋Ｊ　＝　
８．６Ｈｚ、　Ｔｙｒ　）Ｔ　−”）および）Ｔ　−５
）　；　７．１６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　
Ｔｙｒ　Ｈ−２およびＨ−６）および８．０３　（Ｉ　
Ｈ，ｍ、　Ｃ０ＮＨ）；　ｍ／ｅ　５９０（２％、［ｍ
＋１）”、５７２（１０％［ｍ　＋　１−　Ｔ（２０”
）。

１り１］　２６ １ろ６ エチル）アミノ−４，４−ジメチルペンクノイメタノー
ル（３０ｒｎＩ！、）中のＮ　−［２−（８）　−Ｎ−
（１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル）アミノ−４
，４−ジメチルペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブチ
＃７ミド（６５ｍ＆）’１２００で１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（３ｍ１）により６時間処理する。

過剰の酢酸乞次いで加え、溶媒ケ減圧で蒸発させる。残
留物乞逆転相シリカ（ＲＦ１８）上で溶出液として水中
の２０〜８０％の増加する濃度のメタノール？用いてク
ロマトグラフィ処理する。水中７０係メタノールで溶出
する留分がら標題の化合物が凍結乾燥粉末として得られ
る（３０ｍｐ）；融点＋１３７−１３８°；（実測値：
　（ｍ＋１）”−３４４，２５４８，Ｃ１７ＨｉｔＮ、
Ｏｔとして、計算値：［ｍ＋１）＋＝３４４．２５４９
　）：δ１２ｏ）　０．９　（３Ｈ。

ｔ、　　、ｒ　＝６ＨｚＩ　ＣＨ２ＣＨ３）；　０．９
４　（９Ｈｐ　　ｓ＋Ｃ（ＣＨ３）５）；　１−２−１
．８　（６Ｈ，ｍ、　　（（ＪＬり２およびＣＨ２）；
１−４　（３Ｈ，ｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ、ＣＨ３）、’
　１．５２（３Ｈ＋　ｄ　ｒ　Ｊ　””　７　Ｈｚ、ｃ
Ｈ３）、　６．１８　（２Ｈｒ　　ｔ＋Ｊ−６Ｈｚ、　
　ＮＨＣ’Ｈ２）ｓ　　３．６６　（Ｉ　　Ｈｌ　　ｑ
＋　　””５Ｈ２゜ＣＴ（Ｃｏ）；　３．８８　（Ｉ　
Ｈ，ａ、　　Ｊ＝１０　Ｈｚ、　ＣＨＣＩ（２）および
４．３８　（Ｉ　Ｈ，ｑ　、　Ｊ　＝　５　Ｅ（Ｚ、Ｃ
ＨＣＨ３）。

前項の製造に必要な原料物質は下記のとおりにして合成
する。

クツエート ４．４−ジメチルペンクン酸（４０、！ｉ’　）　ｒｏ
ｈｅｍ。

Ｌｅｔｔ、、　（１９８０年）、５７１）’￥’塩化チ
オニル（４０ｇ）で２０°で１６時間処理し、混合物？
減圧下に蒸留して、４，４−ジメチルペンタノイルクロ
リド乞得る（　３８ｇ）； 沸点：　５２−５８°１０＋＋ｏ＋＋）Ｔｇ）；δ（Ｃ
ＤＣｊ！、）　０．９４（９Ｈ，ｓ、Ｃ（ＣＨｓ）３；
　１．６６　（２Ｈ２ｔ、Ｊ−９Ｈｚ、　ＣＨ２）およ
び２−８８　（’２　Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝９　Ｈｚ。

ｃＨ２ｃｏ）。

この生成物の１部分（２０ｇ）Ｙｌｌｏｏで臭素（２０
，！９）により４時間処理する。追加の臭素（５ｇ）’
２次いで加え、反応馨１時間続ける。減圧下に蒸留して
、２−プロモー４，４−ジメチルペンタノイルクロリド
Ｙ　Ｙ４るＣ　２６ｇ）；沸点：９２−９６°（１０＋
＋＋ｉＨｇ　）；δ（ＣＤｍ／＊　）　１．０　（９Ｈ
。

ｓ、Ｃ（ＣＨ３）５）；１．９４（１Ｈ２ｄｄ、Ｊ−１
５オヨび５　Ｈｚ、　ＣＨＣＨＢｒ）；　２．４２　（
Ｉ　Ｈ，ａａ、　Ｊ　＝　１５および３　Ｈｚ、　ＣＨ
Ｃ）ＴＢｒ）および４．６４　（１Ｈ、ａａ。

Ｊ＝８および５　Ｈｚ、　ＣＨＢｒ）。

ｃＨ２ｃｉ２（１００ｍ７　）中の上記プロモー酸（１
２ｇ）？ベンジルアルコール（８，８μ）およびＮ−メ
チルモルホリンＣ４，０６ｇ）によりＯｏで１６時間処
理する。溶液乞次いで稀ＨＣ１および飽和Ｎａ）ＴＣＯ
３水溶液で順次洗浄する。溶媒の蒸発後に、残留物ケシ
リカ上で２０チェーチル−ヘキサンによるクロマトグラ
フィにより精製し、所望のブロモエステル（１１，２，
！９’）＝２油秋物として得る（１１．２ｇ）；（実測
値：　Ｃ’、　　５６．３　；　）Ｔ、　６．４；Ｂｒ
ｔ　２６．８　：　Ｃ１４’Ｈ１９Ｂｒ、Ｏとして、計
算値：Ｃ，５６，２；Ｈ，６，４；Ｂｒ、　２６．７％
）　；νｍａｘ２９４０および１７３０ｃＩｎ−１δ（
ＣＤＣｆ＊）　０．８８（９Ｈｔ　　ｓ　＋　　（ＣＨ
ｆｔ）ｉｃ）、　１−９２　（Ｉ　Ｈ，ａａ、Ｊ−１５
および４　Ｈｚ、　ＣＨｃＨＢｒ）；　２．６８　（Ｉ
　Ｈｔ　ｄｄ。

Ｊ−１５および１０　Ｈｚ、　ａａｃＨＢｒ）；　４．
３４　（１Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝１０および４　Ｈｚ　ＣＨＢｒ）；　５．２
　（２Ｈ。

ｓ　、　０ＣＲ２−０６Ｉ（５）および７−４　（５Ｅ
（ｙ　ｍｙ　Ｃ６Ｈ３）。

乾燥ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中７７）ベン
ジル−２−ブロモー４，４−ジメチルペンタノニー）　
（２１１１）７ａ＝Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩
（９，３３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６，７８ｇ）
およびテトラブチルアンモニウムヨーｒイド（２４，７
，！ｌｉ’）により９０°でアルゴン雰囲気下に２日間
処理する。反応混合物？室温まで冷却させ、水（５００
ｔｎＩり中に注ぎ入れ、生成物をジクロルメタン（３ｘ
２５０ｒｎｌ）中に抽出することにより採取する。有機
抽出液から単離した生成物ぞシリカ上でクロマトグラフ
ィ処理し、増加する濃度のヘキサン−エーテルで展開し
て精製する。６０％エーテル−ヘキサンから溶出する留
分からベンジル４，４−ジメチルベント−２−エノ６９ エート（１４ｇ）ｖ得る。４０％エーテル−ヘキサン溶
出留分から標題の化合物がガム状物として得られる（　
３５０７１ｇ）；　（実測値：　［ｍ＋１’）“−５２
２，２０２２，ＣｘｅＨ２７ｋｈＯ４として、計算値：
（ｍ＋１）”＝４２２．２０１８）；νｍａｘ（フィル
ム）１７６５　ｃｍ−”；δ（ＣＤＣｆ３　）　０．９
０　（９’Ｈｒ　　”　。

Ｃ（ＣＨｒｓ）＊）：　１．２８　（５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
７ＨｚＣ）ＴＣ）（３）；２．４６および２．６８（２
）Ｔ、各々ｄｃｌ、Ｊ二１２および５　Ｈｚ、　Ｃ）（
２（ＣＨ＊）ｓ）；　３．５０　（Ｉ　Ｈｔ　　ｑ？　
　Ｊ　＝５　Ｈｚ　ＣＨ−Ｃ）（、、）；　５．６６（
１）（、ｔ、、　Ｊ＝５　Ｈｚ。

Ｃ旦−ＣＨ５＋’）ｙ　５．６６　（５Ｈ，ｌｉｔ、　
　ＯＣＨｇ）；　５．１２　（２’Ｈ１ｓ　、　０ＣＨ
２）および７．５６　（５Ｈ，ｓ　ｔ　０６Ｈ５）。

ヘキサン中４５チェーチル溶出液からベンジル２−　（
Ｒ）　−Ｎ　−（１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチ
ル）−アミノ−４，４−ジメチルペンタノエートが得ら
れる（　５４０１ｎ９）；　（実測値：　［ｍ＋１）”
＝　５２２．２０２２゜Ｃ□、Ｈ２，Ｎｏ、として、計
算値；３２２．２０１８）；νｍａｘ（フィルム）６５
６゜および１７６５　ｃｍｓ　”；δ（ＣＤＣＩ−＊）
　Ｃ３−９０（９）（ｔＢｔ　　Ｃ（ＣＨＪ＊）ｓ　１
．２８　（ろＨ，ｄ、’Ｊ”−６）（Ｚ１４０ ＣＴ（Ｃ旦！ｌ）；１．４４および１．７２（２Ｈ，各
々ｄｄ。

Ｊ＝５および１２．５　Ｈｚ＋　ｃＨ２〕；６．３２　
（Ｉ　Ｈｔ　ｑ＋Ｊ＝７　Ｈｚ＋　　ＣＨＣＨ３）；　
　３．４４　（Ｉ　　Ｈ，ｔ、　　Ｊ　＝６Ｈ２゜ＣＨ
ＣＨ２）：５．６９　（３Ｈｔ　　Ｓ　＋　　０ＣＨ３
）　、５’２４　（２Ｈｚｓ、　０ＣＲ２）および７−
３６　（５Ｈ，ｍ、　Ｃａｂｓ）。

ド メタノール（５０７）中の前項のベンジルエステル（４
５０〜）乞木炭上パラジウム（１０％；４００１７９）
で水素の１気圧下に連続攪拌しながら処理する。水素吸
収が終了した時点で（１５分）、溶液ヲ蓚過し、濾液を
減圧で濃縮し、２−（ｓ）−Ｎ　−（１−（Ｒ）−エト
キシカルボニルエチル）アミノ−４，４−ジメチルペン
クン酸（２１［）１ｎ９）を得る；融点：１２０〜１２
４°（エーテルから）。

ＣＴ（２ＣＪ２　（５０−）中のこの生成物（２００ｍ
９）７Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド塩酸塩（２２０即
）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミンプロビル
）カルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ）により０°で
処理する。反応混合物のｐＨ２Ｎ−メチルモルホリンの
添加により７に調整する。２０゜で１６時間後に、溶液
乞飽オロ炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および１Ｎクエン
酸溶液で順次洗浄する。ジクロルメタンの蒸発後に単離
された生成物乞シリカ上でクロマトグラフィ処理し、ジ
クロルメタン中の２０％酢酸エチルからジクロルメタン
中の６０チ酢酸エチルの順次増加濃度で展開し、標題の
化合物乞無色油状物として得る（１１０ｍｇ）；（実測
値：　（ｍ＋１）”＝３５８．２７０５；ｃ’、　ａＨ
，５１’Ｊ＊ｏ４として、計算値二（ｍ＋１’：ｌ”＝
３５８．２７０６　）　；　（ＣＤＣム）０．９２（３
Ｈ，ｔｙＪ　＝　７．５　Ｈｚ、ＣＦＴ２ＣＩ（３）；
　ｉ、ｏ　（９Ｉ（、８、Ｃ’（Ｃ）’［、）、）；１
．３６および１．４０　（各６Ｈ２各々ｔ、Ｊ−６Ｈ２
゜２ｘＣＨ３）；　１．２−１．９　（６）Ｔ、　ｍ、
　　３ｘ（ＪＴ２）；　３．２４（２Ｈ，ｍ、　ＮＨＣ
Ｈ２）；　３．４６（１）（、ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｃ
Ｔ（）；　３．７７　（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＩ−Ｔ３）
、　４．４６（１Ｔ（＋　　ｔ　ｒ　　Ｊ　””　６Ｈ
ｚ、ＣＨＣＬ３）　ｓ　４，５　（１Ｈｖ　　ｑｙ４６ Ｊ　＝　６　Ｈｚ、Ｃ）Ｔ）、　７．１５　（Ｉ　Ｈ，
ｍ、　ＮＨ）および７．７３　（１Ｈ，（１，Ｊ　＝　
８Ｈｚ、ＮＩ（）。

工程（Ｃ）で使用したし一アラニンＮ−ブチルアミド塩
酸塩はＮ−第６ブトキシカルボニル−し−アラニンＮ−
ブチルアミドから、ＣＨ２Ｃｌ２　中のＴＦＡにさらし
、次いでエーテル性Ｉ（Ｃ４で処理することにより製造
する。この原料化合物はＮ−第６ブトキシ−し−アラニ
ンおよびｎ−ブチルアミンから、Ｎ　−第３−ｙ”トキ
シー０−ベンジルーＬ−チロシンＮ−メチルアミンにつ
いて例２に記載の方法に従うが、メチルアミン塩酸塩の
代りにブチルアミンを使用して製造する。

例２４ この化合物は第６デトキシカルポニルーＬ−ノルロイシ
ン、Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミドおよび２−ブロモゾ
ロぎオン酸メチルエステルかう次の工程に記載のとおり
に製造する。

４４ −Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド ｃＨ２ｃｐ２（２００ｍｌ　）中の第６デトキシカルポ
ニルーＬ−ノルロイシン（１３，２ｇ）馨し−アラニン
Ｎ−ブチルアミド（５，２５、！ｉ’　）　、ＤＣＣ（
７，７７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（５ｇ）により０°で処理する。反応混合物のＰＨ４Ｎ
−メチルモルホリンで７に調整し、次いで一夜の間に室
温まで温める。沈殿した尿素を濾去し、濾液を飽和水性
炭酸水素す）　ＩＪウム、水および１Ｎクエン酸で順次
洗浄する。有機相馨硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、
溶剤乞減圧で蒸発させる。残留物乞シリカ上で溶出液と
してジクロルメタン中の６０〜７０％の順次増加濃度の
酢酸エチル乞用いてクロマトグラフィ処理する。ジクロ
ルメタ７９５０％酢酸エチル溶出液から、標題の化合物
が得られる（７．６ｇ）；生成物は酢酸エチルから針状
晶として結晶化させる；融点＋１０８−１１２°；（実
測値：　Ｃ，６０，８；Ｈ，９，８；Ｎｌ　　１１．８
；Ｃｌ８Ｈｆ１３Ｎ１０４として計算値：　ｃ、　　６
　ｏ、５　；　Ｈ，９，９；Ｎ、１１．７５％）；νｍ
ａｘ　（ヌジョール）３２８０゜３３４０　１６７５お
よび１６４０　ｃｍｓ−１δ（ｃＤｃｉ３）０．９およ
び０．９１　（各６Ｈ１各々１．各Ｊ−５Ｈ２゜２ＸＣ
Ｈｉ）；１−’Ｉ　−１−９（１０’ＥＴ　＋　ｍ　＋
　（ＣＨ２）３および（ＣＨ２）２）：　１．６８　（
６Ｈ２ｄ、　Ｊ−５Ｈ３，６Ｈ２Ｃ’ＨＣＨ３）；　　
１．４４　（９Ｈ，Ｓ　、　　ｃ（ａＨ３）３）；　　
、！１．２４（２Ｈ、ｔｔ、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ　ＮＥ
（Ｃ’Ｈ２）および４．１および４．４８　（各１Ｈ＋
各々ｍ？　２Ｘ　Ｃ）Ｔ）。

アミド ジクロルメタン（２０ｆｆｌ／）中の第３ブトキシカル
ざニルーＬ−ノルロイシン−Ｌ　−７ラ＝　７　Ｎ　−
ブチルアミド（５，！９　）ｆｔトリフルオロ酢酸（２
０−）で室温で２時間処理する。溶剤を減圧で蒸発させ
、水中に入れた残留物乞過剰の炭酸水素ナトリウムで処
理し、遊離のアミンぞジクロルメタン中に採取する。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２１蒸発させ、残留物ぞエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させると標題の化合物が得られる（　３．１．
９’　）　；融点：８３−８４°；（実測値’　Ｃｔ　
　６０＝７　ｓ　Ｈｌ　　１０−４　ｓ　Ｎｐ　　１６
．０ｐｃＩＲＨ２７Ｎ、０１として、計算値：ｃ、６０
．６；Ｈｌ　　１０．６　；　Ｎ、　　１　＜Ｓ、３％
）；νｍａＸ　（ヌジョール）１３６０，３２８０，１
６５５および１６７５ｃｍ−１；　δ（ＣＤＣｆ３）　
Ｏ−９４（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　−５Ｈｚ、２ｘＣＨ２Ｃ旦
３）；１．４０（６Ｈ２ｄ、Ｊ−６Ｈ２ＣＩ（−ＣＨ３
）；　１．４−１．９　（１Ｄ　Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ２
）３：Ｎよび（ＣＨ２）２）；　６．２６　（２Ｈ，ｄ
ｔ、各Ｊ＝５Ｈｚ。

ＮＩ（−ａａ２−）；　３．３５　（Ｉ　Ｈ、ａａ、　
Ｊ　＝　４および８Ｈｚ　。

ＣＭ−ＣＨ２）；　４．５　［１］　（Ｉ　Ｈｌ　ｄｑ
、各Ｊ　＝　６　Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨ３）；６．９（ｉＨ
，ｍ、Ｎ柳；　７．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ＋　
ｋ隼）。

アセトニトリル（１０ｒｎＰ、）中のＬ−ノルロイシン
−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド（１ｇ）ＹＮ−メチル
モルホリン（０，４、！９　）およびメチル２−ブロモ
ゾロぎオネート（０，６４，！ｉ＋）により還流下に１
６時間処理する。溶剤？減圧で除去し、ジクロルメタン
中の残留物’ａ？１Ｍクエン酸、水および飽和水性炭酸
水累ナトＩＪウムで順次洗浄する。

ＣＨ２Ｃｌ２の蒸発後の残留物乞シリカ上で浴出液とし
てＣＨ２Ｃｌ２中の増加一度の酢酸エチル乞使用してク
ロマトグラフィ処理する。ＣＨ２（Ｊ２中６０％酢酸エ
チルＢ出液から、Ｎ−（１−（Ｓ）−メトキシカル？　
＝　／ｌ／　ｘ　チル）−８−ノルロイシル−８−７９
二ンＮ−ブチルアミドが得られる；（２１０？ｎ９）；
（実測値：　［ｍ＋１）”−３４４，２５４７，Ｃｘｔ
ＨｒｈｔＮｖＯ４として、計算値：　（ｍ＋１）”＝３
４４．２５８２）；νｍａｘ　（ヌジョール）３３２０
および１７４０ｃＩｎｓ−１；δ（ＣＤＣｆ、）　０．
９５　（６Ｔ（、ｔ、　　Ｊ＝　７　）ＴＺ、　２ｘｃ
Ｈ２ａＨ，、）；１．６６および１．４０（各３Ｈ，各
々ｄ、各Ｊ−６Ｈｚ、　２ｘＣＥ（ＣＨｓ）；　１．２
−１．８（１０Ｈ，ｍ、　（ＣＩ（２）２および（ＣＨ
ｐ）３）；　２．９８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　４
およびｂ　Ｈ２，ｃＨｃＨ２）、　３，２４　（６Ｈ、
ｍ　、　ＮＨＣＨ２およびｃｓｃｏ）；　５．７　（３
Ｈ，ｓ、　　ｏｃＨ３）；　４．５６　（Ｉ　Ｈ。

ｄｑ、、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ、Ｃ’Ｈ）および７．０４
および７．９（各ＩＨ，各々ｍ、　２ＸＮＨ）。

ＣＨ２Ｃｌ２中の６５％酢酸エチルの後続溶出液から標
題の化合物が得られる（１９０７１１＆）、融点＝８４
−８８°（酢酸エチルから）：（実測値：＋４７ Ｃ１５９−２ｓ　　Ｈ＄　　９−５　　；　　Ｎ１　１
　２−２　ｘ　Ｃ１７Ｈ＊ｒ＜ＮｇＯｈとして、計算値
：　Ｃ，５９，６；Ｅ（、９，４；Ｎ＋　　１２’３％
）；νｍａｘ　（ヌショール）３２８０および１７４０
　ｃｍｓ−１；δ（ＣＤＣｆ３　）　０．９４　（６Ｅ
（。

ｔ　ｙ　Ｊ　””　６　Ｈｚ、　２ｘＣＨ２ＣＨ２）；
　１．３８および１．４２（各６Ｈ２各々ｄ、各Ｊ　＝
　５　）ＴＺ、　２ＸＣ）ＴＣ心）；　１．５−　　ｉ
、９（１０Ｈｔ　　ｍｐ　　（ＣＨ２）２）；　３．０
６（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝５および８　）ＴＺ、　ＣＨＣＨ２）；　６
−２４　（２Ｈｙｄｔ、Ｊ＝５および６　Ｈｚ、ＮＨＣ
Ｔ（２Ｌ　６．４６（Ｉ　Ｈｓｑ、　Ｊ＝６　Ｈｚ、　
ＣＨＣＯ）；　６．７２　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＲ３）；
４．６７　（Ｉ　Ｈｌ　ｄｑ、　Ｊ−５および７　Ｈｚ
＋ＣＨＣＨｓ）ｓ６．８４　（Ｉ　Ｈｙ　ｍ　ｒ　ＮＨ
）および７．８２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　７　Ｈｚ、ＮＨ）。

ｃＨ３ｏＨ（５０ｒｎｔ　）中の前項のメチルエステル
（１５０ｍ＆　）　を１　Ｍ　ＮａＯＨ（１ｍｌ　）で
、室温において７２時間処理する。過剰の酢酸乞加え、
溶剤乞減圧で蒸発させる。残留物乞逆転相シリカ（ＲＰ
１８）上で水中の０〜６０チメタノールのｔ臓次ｍ４８ 加ｍ＝の浴出ｉＹ便用してクロマトグラフィ処理する。

水中５０％メタノール溶出液から標題の化合物（１１Ｑ
＋＋り）？得る；エーテル／ヘキサンから針状晶；融点
：　１８５−１９０’；　（実測値：Ｃ２５６，７；Ｈ
２９，２；Ｎ、１２，４：Ｃ１６Ｈ３１Ｎ３０４・Ｈ２
０として、計算１１［：　Ｃ，５６，８；　）（、９，
５；Ｎ、１２．４％）；νｍａｘ（ヌジョール）３２０
０および１６５０譚−１：δ（ＣＤ、ＯＤ）　０．９２
および０．９４（各６Ｈ９各々ｔ、各Ｊ　＝６　Ｈ２＋
　２ＸＣＨ２ＣＨ３）：１．６６および１．４８（各６
Ｈ２各々ｄ、各Ｊ−６Ｈｚ、　２ｘＣＨＣＥ（ｉ）：１
−２−１．９　（’ｌ　ＯＨ，ｍ、　（Ｃ）（２）２お
よび（ＣＨ２）３）：　５−２０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　
＝６　ＨｚＮＨ−ａａ２）；　３．５６　（１）（、ｑ
ｙ　Ｊ＝６　）（Ｚ、Ｃ旦Ｃ０２Ｈ）；６．８８ 例２５〜１６１の化合物およびそれらの製造経路？次表
に例示する。

例１〜２４に例示した方法を使用して、第１表の例２５
〜１６１の化合物ぞ製造する。

Ｎ　−（２−（Ｓ）　−Ｎ　−（１−（Ｒ）−力ルボキ
シエチル）アミノ−４，４−ジー（トリフルオロメチル
）ブタノイル〕−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチル
アミドおよびＮ　−Ｃ２−（Ｓ）　−Ｎ　−（３−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−力ルボ
キシ）アミノ−４，４−ジー（トリフルオロメチル）プ
クノイル〕−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミ
ド化合物は例１〜２４に記載されている方法により同様
に製造する。

５１ 第　　１ 例査号　方法　Ａ’　　　Ａ″Ｙ　　　ｎ　　　Ｒに　
　Ｒ３２５１Ａ　−）Ｔ　　−１ＨＣ）（（Ｃ）Ｔ３）
Ｃ）［２ＣＨ２６１Ａ　　　ＨＩ　　ＨＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２２７　　１Ａ　　−Ｈ−１）Ｔ　　　　ＣＨ２
Ｃ）Ｔ（Ｃ！）［３）２２８　　１Ａ　　−Ｈ−１Ｅ（
ｃ’Ｈ２ＣＨ（ｃ’Ｈ，）２２９　　１Ａ　　　　　　
　Ｈ１）Ｔ　　　　（Ｊ（２ＣＨ（ＣＨ３）　２３０　
　１Ａ　　−Ｈ−Ｉ　　　ＨＣ）Ｔ２Ｃ）Ｔ（Ｃ町）２
５’Ｉ　　　　ＩＡ　　　　　　ＦＴ　　　　　　　Ｉ
　　　ＨＣ）（２Ｃｔ（（ＣＨ３）２３２　　１　Ａ　
　　　　　Ｈ−１ＨＣＨ２ＣＨ（Ｃ）ＴＦＩ　）　２５
６１Ａ　　　　　　ＨＩ　　　ＨＣＴ（２ｃＨ（ＣＨ＊
）２３４　　１Ａ　　−Ｈ−１ＨＣＥ（２ＣＨ（ＣＨ＊
）２３５　　１Ａ　　−）Ｔ　　　　−ｉ　　　）Ｔ　
　　　Ｃ！）Ｉ２Ｃ）Ｔ（Ｃ）Ｔ３）２３６　　１Ａ　
　　　　　Ｈ３）Ｔ　　　　ＣＨ２Ｃ）Ｔ（Ｃ）（、り
。

５７　　１Ａ−）（３ＨＣＨ２０Ｈ（ＣＴ（３）　２３
８　　１Ａ　　−Ｈ−１、ＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨａ）２３
９　　１Ａ　　　　　　　ＨＩ　　　ＨＣＨ２Ｃ）Ｔ（
ＣＨ＊）２４０　　１Ａ　　−Ｈ−１）［Ｃ）Ｔ２ＣＦ
Ｔ（Ｃ）Ｔ、）２５６７− ３　　Ｇ１７Ｎ）（Ｃ，Ｒ９ＨＲ８８２−８４７４−７
７Ｇ１ｙＮＨＣ４ＨＯｒｌ　　　　　Ｒ８８７−８７−
９５Ｇ１ｙＮＨＣ４Ｈｓｓ　　　　　　　　　　　　　
１７５−１８０ＶａｌＮＴ（Ｃ６）Ｔｌ　３ｎＲ８８１
９０−１９５ＶａｌＮＨＣ’６Ｈ１、！ｎ　　　　８８
８　　　　　　　　　　　２００−２０３ＬｅｕＮＨＣ
４）（ｇｎ　　　　’Ｒ８Ｓ　　　１３８−１３９　　
１８０−１８５ＬｅｕＮＨＣ４ＨＯｎ　　　　８８８　
　１８０−１８５　　１８３−１８５ＬｅｕＮＨＣ’４
Ｈｇｎ　　　　　Ｒ２Ｈ１０３−１０７１ｌ５０−１６
０ＬｅｕＮ）ＴＣ４Ｈ”　　　　　８８Ｒ９４−９８１
８５−１８８Ｔｈｒ（ＯＢＺ）Ｎ）ＴＣ，Ｉ（、”、　
　Ｒ８５Ｒ６２−６７１４５−１４８Ｔｈｒ（ＯＢＺ）
ＮＦＴＣ４’Ｈｇｎ５ＳＳＲ６１−６４１４７−１５２
ＶａｌＧ１ｙＯＣＨ３Ｒ８８７−９２ ＶａｌＧ１ｙＯＣＨ３ＳＳ　　　　　　　　　　　　　
１７７−１８０ＶａｌＧｌｙＯＣ）７３　　　　　Ｒ８
Ｔｈｒ（ＯＢＺ）ＮＨＣＴ（３Ｒ８５Ｒ７２−７６１９
４−１９７Ｔｈｒ（ＯＥＺ）ＮＨ（ＣＨ２）２−　　　
　１６２−１６４（３）　１０５−１０９ｓｅＨ２ｃＨ
，、ＢＳＳＲ − ω　　　の　ω　　ω　　　ω　　　ω　　ωω　　　
ＣＯω　　ω　　　の　　　ω　　ωＥ　　　　Ｃｒ４
Ｅ（ｒ、　　　　Ｅ、　　　　（ｒｔＥｃｒ４　　匡　
′工　工　　　１）　工　　工目　　ｒ　　　　Ｆ　　
ｒ　　　　　ｒ　　　　ｒ　　　　ｒ”１１１１１１ ＜　工　　　工　工　　　工　　　１）　　工＜１１１
１１１ ５６８− 工　　　工　匡　二　　　工　　　匡　開口　　　　−
ｒｒ　　　　　で−Ｆ　　で−１１１１１１１ 工　　匡　１）匡　　二　　１）工　　　　。

Ｎ） ば） ｌ　　　　ＩＩＩ　　　　Ｉ　　　　１１ト　のべ０−
　へ（イ） 寸　寸寸叩　Ｌｎ　　（ト）叩 姓卦　困　冨　薫　（支）嶌　羽　羽 訓ぜ　ω　ｍ　ω　ｍ　甫　ＥＥ 工　　匡　　匡　　匡　　匡　　二　　１）　匡ｑへＣ
’Ｊ　＜）　ＮＯへ１御 工　　匡　　　　　　　　　工 ＞ｚｚｌｌｚｌｌ ＜　　図　　Ｎ　　１）　匡　　凶　　１）　匡＜ｌ　
　　Ｉ　　　Ｉ　　　Ｉ　　　Ｉ　　　Ｉ　　　１国　
工　匡　　　匡　　　工　匡　１）匡　匡　工ｉ−Ｆ　
　−−−で−０１−へ　　Ｃ’Ｊ匡　　　　　　１）　
工 ＩＩＩ　　　　ｌ　　　　ｌｌ：ｚ；ｌｚｚづ １）匡　エ　　エ　　匡　匡　−工　Ｎ　凶　　１ば） ＩＩＩ　　　　Ｉ　　　　ＩＩ　　　凶　　ＩＩＩ−へ
　（イ）　　寸　　わ　℃　ト　の　さ　０＋０　−０
　　＋ｏ　　　＋ｏ　　　＋ｏ　　−Ｏ℃　　℃　　（
ト・国　工　１）ｉ：［：　　１）工　１）工　匡　田
ｒ　ｒ　ｒ　ｒ−ｒ　ｆｆ　ｒ　ｒ　ｒｌｌｌｌｌｌｌ
ｌｌｌ １１１１１１１１１１ 両　　＜＜＜＜＜＜＜＜＜ −へｃＮへへへへへへへ さ〇−ｃＮ（イ）寸のｆｆ１Ｎω ＼のＱ）Ｃｏのののののの Ｓ　　　≧　　　と　　　＞　　　と　　　≧　　　−
−）＜　　日　　ト　　−日　　日　　日　　日＜ＩＩ
ＩＩＩＩｌ 班　＜＜＜＜＜＜＜ 枳　へ　へ　へ　へ　へ　ヘ　ヘ 匡 １　　匡　　工　　　エ　エ　　匡　　１）　田で−　
　Ｃ，ＩＣ’Ｊ　　　ヘ　　へ　　ヘ　　ヘ　　（’Ｊ
ｉｔ　　　Ｉ　　　ｌ　　　ｌ　　　団　　１　１　１
　１＜　　ベ ヘ　　Ｃく の　　ω　　　　ω　　ω　　の　　の　　ωの　　ω
　　　　ω　　ω　　ω　　ω　　ωＥＥ　　　　ｌ１
Ｅ２ＥＥｉ Ｉ：ｌ　　ヘ　へ　　　へ　へ　へ　へ　ヘ　ヘ匡　国
　　　国　工　国　匡　工　工 ＞２２ｉ　　　　２２２　　χ　ｚ　ｚ＜１１　　　１
１１１１１ 斑 枳批ま　誘萬属証渓誘 国　工　　　工　匡　工　匡　国 へ（’Ｊ　　へ（’Ｊへヘヘ １）工　　　工　順　工　匡　工 ２２　　　２２２２２ Ｉ＋　　　　１１１１１ ＜＜　　　　＜＜＜＜　　■ へへ　へへへヘヘ ｈ　　　　　　　　、０ ば）　　　　　　　　　　（Ｎ と　　　−の　　　≧ Ｅ−ｔｌｌｍＥｍ　　　日 前　　　　　　　Ｎ　　　ｈ　　　ＣＱ　　　　ｃｅ　
　　ｏａ　　　ｃａ　　　、目　　？−Ｃ’Ｊ　　　ヘ
　　　　ヘ　　−　　ヘ　　ヘ匡　　工　　　工　　　
　　工　　匡 ＞ｌｚｚ　　　　ｚｌｇｚ ＜Ｉｌ＋　　　　　１１１１ 匡　　匡　　匡　　匡 へ　　へ　　ヘ　　ヘ 第１表の註： ２．相当する場合に、水和した形の融点。

３、ＨＯ２塩の融点。

４、　　Ｒ上＝　０Ｃ２Ｈ５（０（Ｊ、、ではない）Ｇ
ＩＹ−グリシル−ＮＨＣ）（２Ｃ’０Ｐｈｅ−フェニル
アラニル＝　ＮＨＣＨＣＯＣ）Ｔ２Ｃ６Ｈ５ Ｖａｌ＝バリル＝　ＮＨＣＨＣＯ ■ ＣＨ（ＣＨ＊）２ Ｐｈ　−フェニル＝Ｃ６Ｈ５ Ｂｚ　　＝＝　ＣＨ２Ｃ６Ｈ３ Ｚ　＝　ＰｈＣＨ２Ｏ，Ｃ０ ＤＮＰ　＝　２　、４−ジニトロフェニルＬｅｕ　＝　
ｏインルー１−Ｃ）ＩＣ○ＣＦＴ２ＣＨ（Ｃ）Ｔ、）２ Ｓａｒ　＝サルコシルーＮ（Ｃ）Ｔ３）ＣＨ２Ｃ０Ｔｈ
ｒ　＝スレオニル−Ｎ）［−ＣＨＣ０■ ＣＩ（（ＣＨ，、）　０Ｈ Ｔｙｒ−チロシル＝　ＮＨ−ＣＨＣＨＣＯ８ｅｒ−セリ
＃　＝　ＮＨＣＨＣＯ Ｈ２０Ｈ しり Ｌｙｓ　＝リジル＝　ＮＨＣｌ：ＴＣ’０■ （ＣＨ，、）、ＮＨ２ 本発明による代表的化合物の活性馨下記の第２表に示す
。

１７ 第２表 代理人　　浅　村　　　皓 ６Ｕ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］）　　一般式 〔式中ｎは１〜４（１と４を含む）であり；Ｒ１はヒド
   ロキシ、アルコキシ、アラルコキシまたはヒドロキシア
   ミノを表わし； Ｒ２は水素またはアルキルを表わし； Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル（ここで置換基は
   ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキ
   シ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
   ルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カ
   ルボキシアミド、カルボキシアルキル、カルボキシアラ
   ルキル、アラルコキシカルがニルアミノ、アミノ、ジア
   ルキルアミノ、アシルアミノ、アロイルアミノおよびト
   リハロメチルから選ばれる１個または２個以上の基であ
   ることができる）；アラルキル；置換アラルキル（ここ
   でアリール基上の置換基は）・ロデン、アルキル、ヒド
   ロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、アミノメ
   チル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カ
   ルボキシ、スルホンアミ団、アルキルチオ、ニトロおよ
   びフェニルから選ばれる１個または２個以上の基である
   ことができる）；またはヘテロアラルキルを表わし；Ｙ
   はＮＲ’　（ここでいは水素またはアルキルを表わす）
   を表わすか、またはＹは直接化学結合を表わし； ＹがＮＲ’を表わす場合に、 八〇は式Ｒ５の基（ここでＲ５は水素、アルキル、アラ
   ルキル、アシル、アロイル、アラルキルアシル、アルコ
   キシカルボニル、アラルコキシカルがニル、アリール、
   または置換アリール〔ここで置換基ハへｐｒン、アルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アラルコ
   キシアミノ、アミノメチル、シアン、アシルアミノ、ジ
   アルキルアミノ、カルがキシ、スルホンアミド、アルキ
   ルチオ、ニトロおよびフェニルから選ばれる１個または
   ２個以上の基であることができる〕でありうる）を表わ
   すか；または Ａ　はまた式 （式中Ｒ６はＲ５について前記で定義した意味を有する
   基を衣わし；Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、水素
   、アルキルまたはアラルキルを表わすか、またはＲ７と
   Ｒ８とは一緒になって、２〜４個の炭素原子を有するア
   ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子とともに４〜
   ６個の原子を有する窒素含有環を形成することもでき；
   Ｒ９はＲ３について前記で定義した同じ意味を有する）
   を表わすことができ； Ａ２は式 （式中ＲＩＯおよびＨｌｌは同一または異なり　Ｒ７に
   ついて前記した意味を有する基を表わすか、または−緒
   になって、２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖を表わし
   て、隣接する窒素原子とともに４〜６個の原子を有する
   窒素含有環を形成しており；Ｒ１２はＲ９について前記
   した意味を有する基を表わす）の基を表わすか、または Ａ１とＡ２とは一緒になって、水素、アルキル、アラル
   キル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリー
   ルスルホニル、アラルキルスルホニルまたは基Ｒ１３Ｃ
   Ｏ（ここでＲ１３は水素、アルキル、アラルキル、アリ
   ール、アルコキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、ア
   リールアミノ、アラルキルアミノ、フエネテニル、フエ
   ネチニル、ジアルキルアミノまたはＲ６と同様の置換ア
   リール　Ｒ３と同様の置換アラルキル、または芳香族部
   分上の置換基が置換アラルキルについて定義したとおり
   である置換アラルコキシを表わす）を表わすこともでき
   る；そして Ｙが直接化学結合を表わす場合に、 ＡｌとＡ２とは一緒になって、水素、アルキル、アリー
   ル、アルコキシ、アラルコキシ、置換アリールまたは置
   換アラルコキシ（ここでアラルコキシの芳香族部分上の
   置換基は置換アラルキルについて定義したとおりである
   ）、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール
   チオ、アラルキルチオ、カルボキシまたはカルボキシア
   ルキルを表わし； Ａ３は弐Ｒ１４の基（ここでＲ１４はアミン、アルキル
   アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノまたはア
   ラルキルアミノを表わす）または弐″（ここでＲ１５、
   Ｒ１６およびＲ１γは同一または異なっていてもよく、
   それぞれＲＩＯ、ＨｌｌおよびＲ１２について前記した
   意味の基を表わし　Ｒ１８はアミノ、アルキルアミノ、
   ジアルキルアミノ、置換アルキルアミノ〔ここで置換基
   はアミノ、ヒＰロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カル
   ボキシアミｒ１カルボキシアルキル、アルキルチオ、ア
   ルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルである〕
   、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミン、アラルキルア
   ミノ、アルコキシ、アラルコキシまたはアルキルアミノ
   アルコキシを表わす）の基を表わす；但しＡ３がアルキ
   ルアミノである場合に　Ｒ２およびＲ３の１方は水素で
   はなく、他方はアルキルまたはヒドロキシアルキルであ
   るという条件を有する〕で示される化合物およびその医
   薬として許容されうる塩。 （２）式 〔式中Ａ１、Ａ２、Ｙ、　ｎ、　Ｒ１，Ｒ２およびＲ１
   ８は特許請求の範囲第１項に定義したとおりであり；Ｒ
   １７は置換アルキル（ここで置換基はアルコキシ、アラ
   ルコキシ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ
   アルキル、カルボキシアラルキルまたは置換基がアルキ
   ル、アルコキシ、アルキルチオまたはアラルコキシから
   選ばれる１個または２個以上の基である置換アラルキル
   である）を表わし；そして Ｒ３は水素、アルキル、置換アルキル（ここで置換基は
   ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキ
   シ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
   ルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カ
   ルボキシアミド、カルボキシアルキル、カルボキシアラ
   ルキル、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ジア
   ルキルアミノ、アシルアミノ、アロイルアミノおよびト
   リハロメチルから選ばれる１個または２個以上の基であ
   ることができる）；または置換アラルキル（ここでアリ
   ール基上の置換基はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、
   アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、アミノメチル、シ
   アノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ
   、スルホンアミド、アルキルチオ、ニトロおよびフェニ
   ルから選ばれる１個または２個以上の基であることがで
   きる）を表わす〕 で示される化合物およびその医薬として許容されうる酸
   付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）式 〔式中Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシまたはアラルコキ
   シを表わし； ｎは１〜４（１と４を含む）であり； Ｒ３はアルキルまたは１個または２個のトリハロメチル
   基で置換されているアルキルを表わし；Ｒ１７は置換ア
   ルキル（ここで置換基はアルコキシ、アラルコキシ、ア
   ラルコキシカルボニルアミノ、カルボキシアルキル、カ
   ルボキシアラルキルまたは置換基がアルキル、アルコキ
   シ、アルキルチオまたはアラルコキシから選ばれる１個
   または２個以上の基である置換アラルキルである）を表
   わし；そして Ｒ１８はアミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アラルキルアミ
   ノ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキルアミノアルコ
   キシまたは置換アルキルアミノ（ここで置換基はアミノ
   １ヒドロキシ、アルコキ。 シ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアルキ
   ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキ
   ルスルホニルである）を表わす〕で示される化合物およ
   びその医薬として許容されうる塩である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 （４）　　ｎ、　Ｒ１、Ｒ３およびＲ１８が特許請求の
   範囲第６項に定義したとおりであり、そしてＲ１７がベ
   ンジルオキシメチル、１−ペンシルオキシエチル、４−
   ベンジルオキシフェニルメチルまたは４−メトキシフェ
   ニルメチルを表わす特許請求の範囲第３項の化合物。 （５）式 〔式中Ｒ４、Ｒ１、Ｒ１７、Ｒ１８およびｎは特許請求
   の範囲第１項に定義したとおりであり；Ｒ１３はアルキ
   ル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アルコキシ
   、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ
   、ジアルキルアミン、または置換アリール、置換アラル
   キルまたは置換アラルコキシを表わし、ここで各芳香族
   基上の置換基はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アル
   コキシ、アラルコキシ、アラルコキシアミノ、アミノメ
   チル、シアン、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
   ボキシ、スルホンアミド、アルキルチオ、ニトロおよび
   フェニルから選ばれる１個または２個以、上の基であり
   うる；そして Ｒ３はアルキルまたは１個または２個のトリフルオロメ
   チル基で置換されているアルキルを表わす〕で示される
   化合物およびその医薬として許容されうる塩である特許
   請求の範囲第１項の化合物。 （６）式 〔式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１７およびＲ１８は特許請求の範
   囲第５項に定義したとおであり；そしてＲ１３はベンジ
   ルオキシ；４−クロル、２−クロル、４−メチル、４−
   ニトロまたは４−アミンで置換されているベンジルオキ
   シ；ベンジルアミノ；フェニル−１タｔ’！　４−クロ
   ル、２−クロル、４−メチル、４−二トロまたは４−ア
   ミンで置換されているフェニルを表わす〕で示される化
   合物およびその医薬として許容されうる塩である特許請
   求の範囲第５項の化合物。 （８１Ｎ　−（１−（Ｒ）−力ルボキシエチル〕−Ｌ−
   ロイシル一〇−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
   ｒおよびその医薬として許容されうる塩である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 （９）　　Ｎ　−（１−（Ｒ）−力ルボキシ−３−メチ
   ルチオプロピル）−Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チ
   ロシンＮ−メチルアミドおよびその医薬として許容され
   うる塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （ＩＱＩ　　Ｎ　−Ｃ４−Ｎ　−（ベンジルオキシカル
   ボニル〕アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシブチル〕−Ｌ
   −ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミ
   ドおよびその医薬として許容されうる塩である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 Ｑｌ）　　Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
   ）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロ
   イシル−０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドお
   よびその医薬として許容されうる塩である特許請求の範
   囲第１項の化合物。 （１４Ｎ−（３−Ｎ−（ｐ−二トロベンジルオキシ力ル
   ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル）−
   Ｌ−ロイシル−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
   ミドおよびその医薬として許容されうる塩である特許請
   求の範囲第１項の化合物。 θ３）　　Ｎ　−（３−Ｎ　−（ベンゾイル）アミノ−
   １−（Ｒ）−カルだキシゾロぎル）−Ｌ−ロイシル−〇
   −メチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミドおよびその医
   薬として許容されうる塩である特許請求の範囲第１項の
   化合物。 （１４１Ｎ　−（３−（Ｎ’−ベンジル）カルバモイル
   −１−（Ｒ）−カルボキシゾロビル〕−り一ロイシルー
   〇−メｆルーＬ−チロシンＮ−メチルアミドオよびその
   医薬として許容されうる塩である特許請求の範囲第１項
   の化合物。 （国　Ｎ−（２−（Ｓ）　−Ｎ　−１，−（Ｒ）−カル
   ボキシエチルアミノ−４，４−ジー（トリフルオロメチ
   ル）フタノイル〕−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチ
   ルアミドおよびその医薬として許容されうる塩である特
   許請求の範囲第１項の化合物。 （Ｒ６１Ｎ−［，２−（Ｓ）−Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジ
   ルオキシカルがニル）アミノ−１−（Ｒ）−力ルポキシ
   ゾロピＡ／）アミノ−４，４−シー（トリフルオロメチ
   ル）−デタノイル〕−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メ
   チルアミドおよびその医薬として許２ 容されうる塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （１７）式 〔式中Ｘは水素、アルコキシまたはベンジルオキシな表
   わし； Ｙはアルキル、アルキルチオアルキル、基（ここでＶは
   ２または３である）、および基（ここで２は水素または
   ニトロを表わす）から選ばれる基を表わし； Ｗ工およびＷ２はメチルまたはトリフルオロメチルを表
   わし；そして Ｒ１はヒドロキシまたはアルコキシを表わし、そして 星印で示されている炭素の立体化学はＲである〕で示さ
   れる化合物およびその医薬として許容されうる酸付加塩
   。