CZ20012714A3 - Substituované deriváty fenetylaminu - Google Patents

Substituované deriváty fenetylaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012714A3
CZ20012714A3 CZ20012714A CZ20012714A CZ20012714A3 CZ 20012714 A3 CZ20012714 A3 CZ 20012714A3 CZ 20012714 A CZ20012714 A CZ 20012714A CZ 20012714 A CZ20012714 A CZ 20012714A CZ 20012714 A3 CZ20012714 A3 CZ 20012714A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tbu
phe
tyr
val
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20012714A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroharu Matsuoka
Tsutomu Sato
Tadakatsu Takahashi
Dong Ick Kim
Kyung Yun Jung
Chan Hee Park
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Publication of CZ20012714A3 publication Critical patent/CZ20012714A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaných derivátů fenetylaminu, které účinkuji jako antagonisté motilinového receptoru, a které jsou užitečné jako léky.
Dosavadní stav techniky
Motilin, jeden z gastrointestinálních hormonů, je peptid s nevětveným řetězcem tvořený 22 aminokyselinami a je dobře známo, že je zodpovědný za regulaci motility gastrointestinálního traktu u živočichů včetně člověka. Bylo zaznamenáno, že exogenně podaný motilin způsobuje kontrakce u člověka i u psů, které jsou podobné interdigestivním migračním kontrakcím, čímž podporuje vyprázdňování žaludku (Itoh et al., Scand. J. Gastroenterol. 11, 93-110 (1976); Peeters et . al. Gastroenterology 102, 97-101 (1992))). Z tohoto důvodu jsou deriváty erytromycinu, které jsou agonisty motilinu, vyvíjeny jako látky zvyšující motorickou aktivitu gastrointestinálního traktu (Satoh et al. , J. Pharmacol. Exp. Therap., 271, 574-579 (1994); Lartey et al. , J. Med. Chem., 38, 1793-1798 (1995); Drug of the Future, 19, 910-912 (1994)).
Peptidové a polypeptidové deriváty byly popsány jako antagonisté motilinového receptoru (Depoortere et al., Eur. J. Pharmacol., 286, 241-247 (1995); Poitras et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205, 449-454 (1994); Takanashi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 624-628 (1995)). Tyto deriváty jsou používány jako farmakologický nástroj ke studiu účinku motilinu na motilitu gastrointestinálního traktu a pro výzkum a vývoj léků v oboru zahrnutém vynálezem.
Bylo známo, že se motilinové receptory vyskytují především v duodenu, ale v nedávné době bylo prokázáno, že se vyskytují také v tlustém střevě, nebo v dolní části gastrointestinálního traktu (William et al., Am. J. Physiol., 262, G50-G55 (1992)), a toto ukazuje na možnost, že motilin má význam nejen na motilitu horní části gastrointestinálního traktu, ale také na motilitu jeho dolní části.
Byly také zaznamenány případy hypermotilinémie u pacientů se syndromem dráždivého tračníku, kteří se manifestoval jsko průjem, a u stresovaných pacientů se syndromem dráždivého tračníku (Preston et al., Gut, 26, 10591064 (1985)); Fukudo et al., Tohoku J. Exp. Med., 151, 373-385 (1987)) a toto naznačuje možnost, že zvýšené hladiny motilinu hrají roli v onemocnění. Další onemocnění, které byly popsány, že jsou provázeny hypermotilinémií, zahrnují Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu, pankreatitidu, diabetes melitus, obezitu, malabsorpční syndrom, bakteriální průjem, atrofickou gastritidu a postgastrektomický syndrom. Antagonisté motilinových receptorů mají potenciál zmírnit projevy syndromu dráždivého tračníku a dalších onemocnění doprovázených zvýšenými hladinami motilinu.
Popis vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout substituované deriváty fenetylaminu, které účinkují jako antagonisté k motilinovému receptoru, a které jsou užitečné jako léky.
Předkladatelé vynálezu provedli opakované intenzivní studie, kterými se pokusili vyvinout sloučeniny mající vynikající antagonistický účinek na motilinový receptor. Ve svém výsledku nalezli, že substituované fenetylaminové deriváty reprezentované Vzorcem (1) jsou výborní antagonisté na motilinových receptorech. Předkládaný vynález byl dosažen na základě tohoto zjištění.
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny definované Vzorcem (1):
Rl2
Rl3 (1)
RíO R# R10 kde:
Cy je skupina definovaná Vzorcem (2):
volitelně substituovaný heterocyklický kruh, C3_7 cykloalkyl nebo fenyl;
Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou každý vodík, halogen, hydroxyl, amino, trifluorometyl nebo nitril a alespoň jeden z Rlz R2, R3, R4 a R5 je halogen, trifluorometyl nebo nitril;
Rg je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Cj-3 alkyl, amino nebo hydroxy;
R7 je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Cj_3 alkyl, volitelně substituovaný amino nebo hydroxy;
R8. je vodík, metyl nebo etyl;
R9 je volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Ci-6 alkyl, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C2_6 alkenyl, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C2-6 alkynyl; C3_7 cykloalkyl nebo volitelně substituovaný fenyl;
R2o je vodík, nebo ‘nevětvený nebo větvený Ci_3 alkyl, nebo R9 a R20 spolu mohou tvořit C3.7 cykloalkyl;
R10 je vodík, nebo nevětvený nebo větvený 0χ_3 alkyl;
Ru je vodík, nebo nevětvený nebo větvený Ci_3 alkyl, -CO-N (Rn) R15, karboxyl nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
Ri2 je hydroxy nebo -ORi8;
R13 je vodík, nevětvený alkenyl, nevětvený nebo nebo větvený Ci_6 alkyl, nevětvený nebo větvený C->ti větvený C2.8 alkynyl nebo skupina definovaná Vzorcem l?17 ' |“Rl8 (3)
Rl9
R14 a Ř15, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Cy., alkyl, C3.7 cykloalkyl, nevětvený nebo větvený Cy_4 alkyloxy, nevětvený nebo větvený Cj.4 alkylsulfonyl, nebo hetrocyklický kruh, nebo R14 a R15, jako -N(R14)R15, tvoří volitelně substituovaný 3- až 1- členný cyklický amin;
Rí6 je nevětvený Cy.4 alkyl;.
Ri7 je vodík nebo metyl;
Rle a Rys spolu tvoří cykloalkyl nebo C3_7 cykloalkenyl;
X je karbonyl nebo metylen;
Y je karbonyl nebo metylen;
za předpokladu, že je-li Cy 3-indolyl,
i) Rn je volitelně substituovaný heterocyklický kruh; nebo ii) R6 je vodík, R7 je amino, R8 je metyl, R9 je izopropyl, R20 je vodík, RI0 je metyl, Rn je karbamoyl,· R12 je hydroxy, R13 jetert butyl, X je karbonyl a Y je karbonyl, a je-li Cy cyklohexyl nebo fenyl, je Ru volitelně substituovaný heterocyklický kruh, nebo jeho hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález také poskytuje lék obsahující sloučeninu definovanou Vzorcem 1) jako aktivní složku. Dále předkládaný vynález poskytuje preparát s antagonistou motilinového receptorů obsahující sloučeninu. Předkládaný vynález také poskytuje látku potlačující gastrointestinální motilitu obsahující sloučeninu jako aktivní složku. Dále předkládaný vynález poskytuje terapeutikum pro hypermotilinémii obsahující sloučeninu jako aktivní složku.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny definované Vzorcem 4):
kde
(4)
·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · ··· ·
Cy, R6, Re/ Rsr R20/ R10/ Ri2/ R»/ X a Y jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
R7' je vodík, nevětvený nebo větvený Cx_3 alkyl volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent, amino skupinu volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent nebo chráněnou hydroxy skupinu;
R11' je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Cj.j alkyl, CO-N (R14) Rj5, kde RJ4 a R15 jsou jako je definováno v patentovém nároku 1, karboxyl, nevětvený nebo větvený C1-3 alkyl volitelně mající chráněnou amino skupinu nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
nebo jejich hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny definované Vzorcem 5):
t (5) kde
Cy, R6, Re, R9, R20, R10, Ri2/ Ri3z X a Y jsou stejné, v patentovém nároku 1;
jako je definováno
R7' je vodík, nevětvený nebo větvený Cj.3 alkyl volitelně mající alespoň jeden volitelně chráněný substituent, amino skupinu volitelně mající alespoň jeden volitelně chráněný substituent nebo volitelně chráněnou hydroxy skupinu;
R11' je vodík, nevětvený nebo větvený C1.3 alkyl volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent, -CO-N (Ri4) R15, kde R14 a R16 jsou jako je definováno v patentovém nároku 1, karboxyl, nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
nebo jejich hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny definované Vzorcem 6):
kde
R8, R9, R2o, R10, Ri2r R13 a Y jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
Px je vodík nebo chránící aminová skupina;
Rn' je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Cj.j alkyl, CO-N (R14)Ri5, kde Ru a R15 jsou jako je definováno v patentovém nároku 1, karboxyl, nevětvený nebo větvený Cj-3 alkyl mající chráněnou amino skupinu nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
nebo jejich hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny definované Vzorcem 7):
(7) kde
Cy, R6, R8, R9, R20, a X jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
R?'' je vodík, nevětvený nebo větvený Cj-3 alkyl volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent, amino skupinu mající alespoň jeden chráněný substituent, nebo volitelně chráněnou hydroxy skupinu;
P2 je volitelně chráněný karboxyl, formyl nebo metyl mající odstupující skupinu;
nebo jejich hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny definované Vzorcem 8):
kde
Rio a R13 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
P3 je vodík nebo chránící aminová skupina;
Ru je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Ci_3 alkyl, -CO-N (R-u) Ru, kde R^ a R15 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1, karboxyl, nevětvený nebo větvený Cq.3 alkyl mající chráněnou amino skupinu nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
R12' je hydroxy nebo -ORi6, kde Ri6 je stejný, jako je definováno v patentovém nároku 1;
nebo jejich hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny definované Vzorcem 9):
6 • ;♦ : : · · .· : *: : · ...............
Cy> yR6
I (9)
R7 P4
kde
Cy a R6 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
R3' ' je vodík, nevětvený nebo větvený Cj-3 alkyl volitelně mající alespoň
jeden chráněný substituent, amino ^skupinu mající alespoň jeden chráněný substituent, nebo volitelně chráněnou hydroxy skupinu;
P4 je volitelně chráněný karboxyl, formyl, nebo metyl mající odstupující skupinu;
nebo jejich hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny definované Vzorcem 10):
^8
R20 Ra kde
R0 Rg a R10 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
P5 je vodík nebo chránící aminová skupina;
P6 je volitelně chráněný karboxyl, formyl, nebo metyl mající odstupující skupinu;
nebo jejich hydráty nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V definici sloučenin definovaných Vzorcem 1) je Rjz R2, R3, R4 a Rs halogen a u sloučenin definovaných Vzorcem 2) je Cy přednostně fluór nebo chlór, kdy fluór je přednostnější. Pokud jsou alespoň 2 z Ri až R5 halogen, mohou být stejným nebo odlišným halogenem, avšak je přednostní, že jsou stejné. Počet halogenových atomů je přednostně 1 až 3 a přednostněji 1 nebo 2.
Přednostně alespoň jeden z Rlz R2, R3, R4 a R5 ze vzorce 2) jako Cy je halogen, trifluorometyl nebo nitril a další jsou nezávisle vodík nebo hydroxy. R3 je přednostně halogen, trifluorometyl nebo nitril, nebo R2 a R3 jsou stejným halogenem. Přednostní sloučeniny zahrnují sloučeniny, v kterých je R3 halogen a Rlř R2, R4 a R5 jsou vodík; v kterých jsou R2 a R3 stejný halogen a Rlz R4 a R5 jsou vodík; a v kterých alespoň jeden z Rj, R2, • ♦ hydroxy. R3 je přednostně halogen, trifluorometyl nebo nitril, nebo R2 a R3 jsou stejným halogenem. Přednostní sloučeniny zahrnují sloučeniny, v kterých je R3 halogen a Rlz Rz, R4 a R5 jsou vodík; v kterých jsou R2 a R3 stejný halogen a Rlz R4 a R5 jsou vodík; a v kterých alespoň jeden z Rlz R2, R3, R4 a R5 je trifluorometyl nebo nitril a další jsou vodík, halogen, nebo hydroxy.
Přednostní příklady skupiny definované Vzorcem 2) jako Cy zahrnují 4fluorofenyl, chlorofenyl, hydroxyfenyl,
3- fluorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 4-chlorofenyl, .3-
3,4-dichlorofenyl, 2-fluoro-4-hydroxyfenyl, 3-fluoro-4-
4- trifluorometylfenyl a 4-kyanofenyl, přednostněji 4 fluorofenyl a 4-chlorofenyl a nejpřednostněji 4-fluorofenyl.
Přednostní příklady heterocyklického kruhu volitelně substituovaného heterocyklického kruhu jako Cy zahrnují alifatické nebo aromatické 5- až 7členné mono- .nebo fúzované kruhy obsahující alespoň jeden hetero atom vybraný mezi N, S a 0; specifické příklady zahrnují pyridyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, chinolinyl, benzoimidazolyl, benmzodiazepinyl, benzofuryl, pyrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl a tetrahydroizochinolinyl, kde indolyl je preferován.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného heterocyklického kruhu jako Cy zahrnují hydroxy, metoxy, amino, metyl, etyl, trifluorometyl, karboxy, metoxykarbonyl a oxo. Heterocyklický kruh může mít jeden nebo více výše zmíněných substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné.
Volitelně substituovaný heterocyklický kruh jako Cy je přednostně 3indolyl.
C3-7 cykloalkyl jako Cy je přednostně cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Ačkoli Cy je definován výše, je Cy přednostně definován podle Vzorce 2) nebo nebo je volitelně substituovaný heterocyklický kruh, přednostněji 4 fluorofenyl,
3-fluorofenyl, 3,4-difluorofenyl,
4-chlorofenyl,
3chlorofenyl,
3,4-dichlorofenyl,
2-fluoro-4-hydroxyfenyl,
3-fluoro-4hydroxyfenyl,
4-trifluorometylfenyl a 4-kyanofenyl, přednostněji 4fluorofenyl a 4-chlorofenyl a nejpřednostněji 4-fluorofenyl.
Alkyl volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného ^-3 alkylu jako Rs je přednostně metyl nebo etyl.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného Ci-3 alkylu jako R6 zahrnují halogen, kdy je preferován fluor. Alkyl může mít jeden nebo více výše zmíněných substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné.
• · ·
Volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C3.3 alkyl jako Rg je přednostně metyl, etyl, fluorometyl nebo trifluorometyl, kdy metyl je obzvláště preferován.
Ačkoli Rg je definován výše, je R6 přednostně vodík nebo metyl.
Alkyl volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného ¢4-3 alkylu jako R7 je přednostně metyl.
Příkladné substituenty volitelně.substituovaného nevětveného nebo větveného C1-3 alkylu jako R7 zahrnují halogen, hydroxy a amino, kdy je preferován hydroxy substituent. Alkyl může mít jeden nebo více výše zmíněných substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné..
Volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený alkyl jako R7 je přednostně metyl nebo trifluorometyl, kdy metyl je obzvláště preferován.
Příkladné substituenty volitelně substituované amino skupiny jako R7 zahrnují nevětvený nebo větvený Ci_3 alkyl, kdy jsou preferovány metyl a etyl. Amino skupina může mít jeden nebo více výše zmíněných substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné.
Volitelně substituovaná amino skupina jako R7 je přednostně amino skupina vybraná z jednoho nebo více stejných nebo odlišných druhů nevětveného nebo větveného Ci_3 alkylu; specifické příklady zahrnují amino a metylamino, dimetylamino a etylamino, kdy amino a metylamino substituenty jsou obzvláště preferovány.
Ačkoli R7 je definován výše, je R7 přednostně vodík, nebo volitelně substituovaný amino substituent, kdy vodík, amino a metylamino jsou obzvláště preferovány.
Rg je přednostně vodík nebo metyl.
Alkyl volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného C1-6 alkylu jako Rg je přednostně nevětvený nebo větvený Οχ-β alkyl, například metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl a neopentyl.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a para-fluorofenyl) , C3-7 pyrazyl, furyl, thienyl, kdy je preferován fenyl,
Ci-g alkylu (například cykloalkyl, pyrolyl, cyklohexyl
Rg zahrnují tolyl, para-hydroxyfenyl (například a halogen, jako fenyl, heterocyklické kruhy imidazolyl a chinolynyl) a thienyl.
substituovaný nevětvený metyl, izopropyl, izobutyl,
Volitelně přednostně nebo větvený Cx-g alkyl jako R9 je sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl,
·· ·· ·· M
< 4 · · ♦ • • 4 • ·
• · · · • • •
« ♦ ♦ ♦ · • ♦ · • •
• · · · • • • •
• · · • · • 4 · ·
neopentyl, para-fluorobenzyl, 2-thienylmetyl, 3-indolylmetyl, benzyl, parahydroxybenzyl, fenetyl nebo cyklohexylmetyl.
Alkenyl volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného C2_6 alkenylu jako Rg je přednostně vinyl, 2-propenyl, 2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl nebo
2-izobuten-l-yl, kdy 2-propen-l-yl je nejvíce preferován.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného C2-e alkylu jako R9 zahrnují fenyl, tolyl, para-hydroxyfenyl a parafluorofenyl.
Volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C2_6 alkyl jako R9 je přednostně 2-propen-l-yl.
Alkynyl volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného C2_6 alkynylu jako Rg je přednostně etynyl, propargyl, nebo 2-butyn-l-yl, kdy je preferován 2-butyn-l-yl.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného C2-6 alkynylu jako Rg zahrnují halogen, fenyl, tolyl, para-hydroxyfenyl a para-fluorofenyl.
Volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C2_6 alkynyl jako R9 je přednostně 2-butyn-l-yl.
C3-7 cykloalkyl jako Rg je přednostně cykopentyl nebo cyklohexyl.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného fenylu jako R9 zahrnují hydroxy, amino, metyl, etyl a halogen. Fenyl může mít jeden nebo více zmíněných substituentů, které mohou být stejné, nebo odlišné.
Volitelně substituovaný fenyl jako Rg je přednostně fenyl.
C3-7 cykloalkyl tvořený Rg a R20 je cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Ačkoli Rg je definován výše, je Rg přednostně izopropyl, izobutyl, secbutyl, tert-butyl, 3-pentyl, neopentyl, . cyklohexyl, 2-thienylmetyl, 3indolylmetyl, fenyl, benzyl, para-hydroxybenzyl, para-fluorobenzyl, nebo cyklohexylmetyl, kdy je preferován izopropyl.
Nevětvený nebo větvený. Ci_3 alkyl jako R20 je přednostně metyl.
R20 je přednostně vodík.
R10 je přednostně vodík nebo metyl.
99 99 99 9999 ·· 99
9 9· 9 9 9 * 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9
• 9 9 9 9 9 • 9 9 9
9 9 · 9 • 9 9 •
··· 9 · • · · ·
Alkyl volitelně substituovaného nevětveného nebo Větveného Ci-3 alkylu jako Rn je přednostně metyl.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného Ci-3 alkylu jako Rn zahrnují amino substituent volitelně substituovaný jedním nebo více stejných nebo odlišných nevětvených nebo větvených Cx-3 alkylů (například amino, metylamino, dimetylamino a etylamino), volitelně substituovaný 3- až 7- členný cyklický amino substituent (příkladné substituenty cyklického amino substituentu zahrnují hydroxy, amino, karboxyl, karbamoyl a metyl) , hydroxy, metoxy, halogen, karbamoyl, metansulfonyl, ureid, guanidyl, N'-kyano-N''-metylguanidyl, sulfamoylamino, karbamoylmetylamino a metansulfonylamino, kdy jsou preferovány amino, hydroxy, karbamoyl, metansulfonyl, ureid, sulfamoylamino, metansulfonylamino a karbamoylmetylamino. Alkyl může mít jeden nebo více zmíněných substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné.
Volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C1-3 alkyl jako Rn je přednostně metyl, aminometyl, hydroxymetyl, karbamoyl metyl, metansulfonylmetyl, ureidmetyl, guanidylmetyl, sulfamoylaminometyl, kdy jsou preferovány metyl, hydroxymetyl a metansulfonylmetyl.
Alkyl volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného C1-4 alkylu jako R14 a R15 z -CO-N (Ri4) Rí5 jako RX1 je přednostně metyl, etyl, propyl, izopropyl. Izobutyl, sec-butyl nebo tert-butyl, kdy více preferovány jsou metyl a etyl.
Příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného Ci-4 alkylu jako R14 a R15 z -CO-N (R14) R15 jako Rn zahrnují volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Οχ.4 alkoxy (příkladné substituenty volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného C1-4 alkoxy zahrnují hydroxy, amino, karboxyl a karbamoyl substituenty), hydroxy, amino, metylamino, dimetylamino, karbamoyl a metansulfonyl, kdy jsou preferovány hydroxy, metoxy a metansulfonyl.
Příklady volitelně substituovaného nevětveného nebo větveného Ci_4 alkylu jako R14 a R15 v -CO-N (R14) R15 jako Rn zahrnují metyl, etyl, propyl, izopropyl, tert-butyl, hydroxymetyl, metoxymetyl, 2-hydroxyetyl, 2aminoetyl, 2-hydroxy-2-metylpropyl, 2-hydroxy-2~metylpropyl, 2-amino-2metylpropyl a metansulfonylmetyl, kdy jsou preferovány metyl, etyl, propyl, izopropyl, tert-butyl, hydroxymetyl, metoxymetyl a metansulfonylmetyl.
C3-7 cykloalkyl jako R14 a R15 v -CO-N (R14) R15 jako R1X je přednostně cyklopropyl.
Nevětvený nebo větvený Ci_4 alkyloxy jako R14 a R15 v -CO-N (R14) R15 jako Rn je přednostně metoxy..
Nevětvený nebo větvený Ci_4 alkylsulfonyl jako R14 a R15 v -CO-N (R14) R15 jako Ru je přednostně metansulfonyl.
Příklady heterocyklického kruhu jako R14 a R15 v -CO-N (R14)R15 jako Ru zahrnují alifatické nebo aromatické 5- nebo 6- členné kruhy obsahující alespoň jeden hetero atom vybraný z N, S a 0; specifické příklady zahrnují 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, furyl, thienyl, pyrolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl a triazolyl, kdy preferován je 2-pyridyl.
3- až 7- členný cyklický amin volitelně substituovaného 3- až 7- členného cyklického aminu jako -N(R14)R15 jako Rn zahrnují aziridin, azetidin, pyrolidin, piperidin, piperazin a morfolin, kdy preferovány jsou piperazin a morfolin. Příkladné substituenty volitelně substituovaného 3- až 7členného cyklického aminu zahrnují hydroxy, amino, karboxyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl, metyl, karboxymetyl, alkoxykarbonylmetyl a metylsulfonyl..
Volitelně substituovaný 3- až 7- členný cyklický amin jako -CO-N(R14) R15 jako Ru je přednostně 4-karboxymetylpiperazin, 4-etoxykarbonylpiperázin, 4metylsulfonylpiperazin nebo morfolin.
Skupina -CO-N (Ri4) Ru jako RX1 je přednostně karbamoyl, metylkarbamoyl, izopropylkarbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, tert-butylkarbamoyl, 2pyridylkarbamoyl, metansulfonylmetylkarbamoyl, 4-etoxykarbonylmetyl-lpiperazinkarbonyl, metoxymetylkarbamoyl, metoxykarbamoyl, 1morfolinylkarbonyl, 4-karboxymetyl-l-piperazinkarbonyl a 4-metylsulfonyl-1piperazinkarbonyl, kdy více preferovány jsou karbamoyl a etylkarbamoyl.
Příklady heterocyklického kruhu volitelně substituovaného heterocyklického kruhu jako Ru zahrnují alifatické nebo aromatické 5- nebo 6- členné kruhy obsahjící alespoň jeden hetero atom vybraný z N, S a 0. Příkladné substituenty hetrocyklického kruhu zahrnují oxo, hydroxy, metyl, etyl a trifluorometyl; heterocyklický kruh může mít jeden nebo více výše zmíněných substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné. Specifické příklady volitelně substituovaného heterocyklického kruhu zahrnují furyl, thienyl, pyrolyl, oxalolyl, 2-thiazolyl, 1,3,4-triazol-2-yl, tetrazolyl, pyrídyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 4-pyrimidon-2-yl, 6-metyl-4-pyrimidon2-yl a imidazolidin-2,4-dion-5-yl, kdy jsou preferovány 2-thiazolyl, 1,3,4oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-triazol-2-yl a 6-metyl-4pyrimidino-2-yl.
Ačkoli Ru je definován výše, je Ru přednostně metyl, hydroxymetyl, karbamoylmetyl, metansulfonylmetyl, ureidemetyl, sulfamoylaminometyl, metansulfonylaminometyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, i
44 4 4 9 • 4 4 « 4 44 4 4 4 · 4444 4 444 44 4 4 4 · 44 4 · 4
4 4 4444 4 4 44 4 4 4 · · 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 · 4 · 4 4 ♦ 4 44 4 4
Nevětvený nebo větvený Cj_4 alkyl jako R16 z -0R16 jako Rx·. je přednostně metyl.
R12 je přednostně hydroxy.
Nevětvený nebo větvený Cx_6 alkyl jako RX3 je přednostně větvený C2-s alkyl, a nejpřednostněji tert-butyl.
nevětvený nebo
Nevětvený nebo větvený C2.6 alkenyl jako R13 je přednostně nevětvený nebo větvený C3.5 alkenyl, a přednostněji větvený C3_5 alkenyl.
Nevětvený nebo větvený C2.6 alkynyl jako R13 je přednostně nevětvený nebo větvený C3_5 alkynyl, a přednostněji větvený C3_5 alkynyl.
R17 ve Vzorci 3) je přednostně metyl.
C3-7 cykloalkýl tvořený RXB a R19 ve Vzorci 3) jako R13 je přednostně C3.r, cykloalkyl.
C3-7 cykloalkenyl tvořený RX8 a R19 ve Vzorci 3) jako R13 je přednostně C5.-. cykloalkenyl.
Ačkoli- R13 je definován výše, je RX3 přednostně izopropyl, tert-butyl, 1,1dimetylpropyl a 1,l-dimetyl-2-propenyl, kdy je více preferován tert-butyl. X je přednostně karbonyl nebo metylén.
Y je přednostně karbonyl nebo metylén.
Příklady sloučenin definovaných Vzorcem 1)
<1)
kde Cy, Re, R7, Rs, R9, R20/ Rio, Rm R12/ Ri3, X a Y jsou stejné, jako je definováno výše, zahrnují ty sloučeniny, v kterých je Cy skupina definovaná Vzorcem 2), v kterém alespoň jeden z Rx, R2, R3, R4 a R5 jsou halogen a ostatní jsou vodík nebo hydroxy; Re je vodík, nebo metyl; R7 je vodík, nebo volitelně substituovaný amino substituent; Re je vodík, nebo metyl; R9 je metyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, para-hydroxybenzyl, para-fluorobenzyl, nebo cyklohexylmetyl; R20 je vodík; Rxo je vodík nebo metyl; R1X je metyl, hydroxymetyl, karbamoylmetyl, metansulfonylmetyl, ureidemetyl, sulfamoylaminometyl, metansulfonylaminometylkarbamoyl, izopropylkarbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, tert-butylkarbamoyl, 2-pyridylkarbamoyl, metansulfonylmetylkarbamoyl, metoxymetylkarbamoyl, metoxykarbamoyl, 1·· ♦* • · · · ·
• ·
1* w»»· «* ··
• · ♦ • ♦ • «
• · ♦ ♦ · •
• · • • · » ♦
• ♦ • • · •
* · • · · ·♦··
vodík nebo hydroxy; R6 je vodík, nebo metyl; R7 je vodík, nebo volitelně substituovaný amino substituent; R8 je vodík, nebo metyl; R9 je metyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, para-hydroxybenzyl, para-fluorobenzyl, nebo cyklohexylmetyl; R20 je vodík; R10 je vodík nebo, metyl; RX1 je metyl, hydroxymetyl, karbamoylmetyl, metansulfonylmetyl, ureidémetyl, sulfamoylaminometyl, metansulfonylaminometylkarbamoyl, izopropylkarbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, tert-butylkarbamoyl, 2-pyridylkarbamoyl, metansulfonylmetylkarbamoyl, metoxymetylkarbamoyl, metoxykarbamoyl, 1morfolinylkarbonyl, 4-karboxymetyl-l-piperazinkarbonyl, 4etoxykarbonylmetyl-l-piperazinkarbonyl, . 4-metylsulfonyl-lpíperazinkarbonyl, 2-thiazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-triazol-2-yl nebo 6-metyl-4-pyrimidinon-2-yl; R12 je hydroxy; R13 je izopropyl, tert-butyl (tBu), 1,1-dimetylpropyl nebo 1,l-dimetyl-2-propenyl. Přednostnější sloučeniny jsou Phe (4-F-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe (4-C1)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe (3, 4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)NH2, Phe (3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe (4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3tBu)-NHOMe, 2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (2- pyridylkarbamoyl) etylamid 2-((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylmáselné kyseliny, N- (2- (2- ((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3- tBu -4hydroxyfenyl) propyl) urea, N- (2- (2- (2- amino -3- (4fluorofenylpropanoyl -N- metylamino) -3- metyl) butyrylamino) -3- (3- tertbutyl -4- hydroxyfenyl) propyl) sulfamid, N- [2- (3- tert-butyl -4hydroxyfenyl) -1- (metansulfonylaminometyl) etyl] -2- N- [4fluorofenylalanoyl) metylamino] · -3- metylbutanamid, 2-(3-t-butyl -4 hydroxyfenyl) -1- karbamidmetyletylamid 2-((2-amino -3- (4-fluoro fenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2-(3-t-butyl -4hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylamid 2-((2-amino -3- (4fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2- (2( (2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propanol, 2- (1- (2- ( (2— amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl- butyrylamino) 3- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidon, 2- (3-tbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4-oxadiazol -2- yl) etylamid 2- ((2— amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4-oxadiazol -5- yl) etylamid 2((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiázol -2- yl) etylamid 2- ((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylmáselné kyseliny, 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4-triazol 2- yl) etylamid 2- ((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3- metylmáselné kyseliny, Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)NH2, Tyr (3-F) -N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3tBu)HN2, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3tBu)-NHMe, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val v ·» ♦
Tyr (3-tBu)-NHMe, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, N-Et-Phe(4-F) -N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe, NMe-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-MeTyr (3-tBu)-NHMe, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2, N-Me-Phe(4-F)-N-MeVal-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe (4F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)NHMe, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe, Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3tBu)-NHtBu, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3, Phe(4-F)-N-MeVal-N-Et-Tyr ( 3-tBu) -NHEt, Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt, N-Me-Phe(4-F)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt, Phe(4-F)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, NEt-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)NHEt, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-ValN-Me-Tyr (3-tBu) -NHEt, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, N-Me-Phe (4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3tBu)-NHCH2OH, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr (3-tBu)-NHEt, N-Me-Phe(4-F)-N-MeVal-N-Et-Tyr (3-tBu) -NHEt, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt2, Phe (4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3tBu)-NHCH2OH, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, Phe(4-F)-N-MeVal-N-Me-Tyr (3-tBu)-NHcPr a Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHnPr N-Me-Val-Tyr (3-tBu)-NhiPr.
Obzvláště preferované sloučeniny jsou Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)NH2, Phe (4—Cl) -N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu) -NH2, Phe (3, 4-F2) -N-Me-Val-N-MeTyr (3-tBu)-NH2, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt, 2- (3-tert-butyl -
4- hydroxyfenyl) -1- (2- pyridylkarbamoyl) etylamid 2-((2- amino -3- (4fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2- (3-tbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetylamid 2- ( (2— amino -3- (4fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny a 2- ( (2amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propanol.
Sloučeniny definované Vzorcem 4) až 10) jsou užitečnými meziprodukty pro syntézu sloučenin definovaných Vzorcem 1) . Různé chránící funkční skupiny jsou definovány ve Vzorci 4) až 10); specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny níže:
Příklady chránících skupin chráněného substituentu nevětveného nebo větveného Ci-3 alkylu jako R7' zahrnují takové skupiny, které jsou známé jako užitečné chránící skupiny amino nebo hydroxy substituentu; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 9fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, tbutyldimetylsilyl, benzyl, benzyloxymetyl, t-butyl a tetrahydropyranyl. Příklady chránících skupin chráněného substituentu amino jako R7' zahrnují
·· 4« ·· • ·
4 « · • · •
♦ · • • ♦ 9 ·
• · « · · « «
• ' · • 9 • '
• · • < ·
takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami amino substituentů; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, tbutyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl. Příklady chránících skupin chráněného hydroxy substituentu' zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami hydroxy substituentů; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, trimetylsilyl, tbutyldimetylsilyl, benzyl, benzyloxymetyl, t-butyl a tetrahydropyranyl.
Příklady chránících skupin chráněného amino substituentu nevětveného nebo větveného C3-3 alkylu jako Rn'' zahrnují takové skupiny, které jsou známé jako užitečné chránící skupiny amino substituentů; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, ptoluensulfonyl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl.
skupin volitelně alkylu jako R7' ' skupiny amino nebo benzyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, p-toluensulfonyl, t-butyl chráněného substituentu .nevětveného zahrnují takové skupiny, které jsou hydroxy substituentů; t-butoxykarbonyl, 9benzoyl, acetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, tbenzyl, benzyloxymetyl, t-butyl a tetrahydropyranyl. skupin volitelně chráněného substituentu amino jako zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami substituentů; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, tskupin , které substituentů; specifické t-butoxykarbonyl, 9benzoyl, acetyl,
Příklady chránících nebo větveného (<-3 známé jako užitečné chránící specifické příklady jsou fluorenylmetyloxykarbonyl, trifluoracetyl, butyldimetylsilyl,
Příklady chránících
R7 amino butoxykarbonyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, butyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl. Příklady chránících chráněného hydroxy substituentu jako R7' ' zahrnují takové skupiny jsou užitečnými chránícími skupinami hydroxy příklady jsou benzyloxykarbonyl, fluorenylmetyloxykarbonyl, trifluoracetyl, trimetylsilyl, t-butyl a alyloxykarbonyl, t-butyldimetylsilyl, benzyl, benzyloxymetyl, tetrahydropyranyl.
chránících skupin C1-3 alkylu jako Rn' chráněného substituentu nevětveného nebo zahrnují takové skupiny, které jsou známé amino nebo hydroxy substituentů; specifické t-butoxykarbonyl, 9alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, tPříklady větveného jako užitečné chránící skupiny příklady jsou benzyloxykarbonyl, fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, butyldimetylsilyl, benzyl, benzyloxymetyl, t-butyl a tetrahydropyranyl.
·· « ·· • * a»« • ·»· ♦ ♦ · ·· • ··
• • • • » · · • •
• • • · 9 t « « • •
• • • • • •
• · « ·
Příklady chránících skupin aminu jako Px zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami amino příklady jsou benzyloxykarbonyl, fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, substituentů; specifické t-butoxykarbonyl, 9benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, tbutyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl.
Příklady chránících skupin chráněného amino substituentu nevětveného nebo větveného Ci_3 alkylu jako Rn'' zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami amino substituentů; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, ptoluensulfonyl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl.
Příklady chránících skupin volitelně chráněného karboxylového substituentu jako P2 zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami karboxylových substituentů; . specifické příklady jsou metyl, etyl, t-butyl, alyl, benzyl, 2,2,2-trichloretyl, trimetylsilyl a t-butyldimetylsilyl.
Příklady chránících skupin chráněného aminu jako P3 zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami amino substituentů; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 9fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, tbutyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl.
Příklady chránících skupin chráněného amino substituentu nevětveného nebo větveného Cx_3 alkylu jako Rlx' ' ' ' zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami amino substituentů; specifické příklady jsou benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, ptoluensulfonyl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl.
Příklady chránících skupin volitelně chráněného karboxylového substituentu jako P4 zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami karboxylových substituentů; specifické příklady jsou metyl, etyl, t-butyl, alyl, benzyl, 2,2,2-trichloretyl, trimetylsilyl a t-butyldimetylsilyl.
Příklady chránících skupin aminu jako P5 zahrnují takové skupiny, které jsou užitečnými chránícími skupinami amino příklady jsou benzyloxykarbonyl, fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, substituentů; specifické t-butoxykarbonyl, 9benzoyl, acetyl, trifluoracetyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, trimetylsilyl, t butyldimetylsilyl, benzyl a benzyloxymetyl.
• · • »·* *·»·
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, se mohou vyskytovat ve formě optických ízomerů a příslušné optické izomery a jejich směsi jsou všechny zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být také získány jako hydráty.
Předmětná přihláška nárokuje prioritu na základě přihlášek Japanese Patent Application č. 11-20523 a 11-283163, jejichž uvedení v jejich specifikacích je tímto začleněno jako reference.
Na následujících stranách je předkládaný vynález popsán specifičtěji a aminokyseliny, které tvoří peptidy, aminokyseliny chráněné chránícími skupinami, chránící skupiny, činidla a rozpouštědla jsou reprezentovány následujícími zkratkami: Val: valin, Phe: fenylalanin, Tyr: tyrosin, Z: benzyloxykarbonyl, Boc: tert-butoxykarbonyl, CMPI: 2-chloro-lmetylpyridinium jodid, PyCIU: chloro-N,N,N',N'- bis (tetrametylen) formamidinium hexafluorofosfát, DIC: N,N'-diizopropylkarbodiimid, HOBT: 1hydroxybenzotriazol monohydrát, NMM: N-metylmorfolin, TEA: trietylamin, DIEA: diizopropyletylamin, TFA: kyselina trifluoroctová, THF: tetrahydrofuran, DMF: N,N-'dimetylformamid, CH: chloroform, MC: metylenchlorid, M: metanol, N: koncentrovaný vodný amoniak, EA: etylacetát, H a nHx: n-hexan a ACT: aceton.
Nej lepši způsob provedení vynálezu
Sloučeniny definované Vzorcem 1) (1)
X N Río R» r10 kde Cy, R6, R7, Re, R<>, R20, R10, R11, R12, R13, X a Y jsou stejné, jako je definováno výše mohou být v zásadě produkovány vazbou Sloučeniny I), Sloučeniny II) a Sloučeniny III), které jsou reprezentovány následujícími vzorci, a v kterých jsou funkční skupiny jiné než ty, které se účastní tvorby vazby, jsou chráněny, jak je požadováno:
(D
CD r9
A a B ve Vzorci I) až III) reakcí s amino skupinou; halometylen, v kterém sulfonyloxymetylén, v
4444
4
4·4
Rio (Hl) jsou funkční skupiny, specifické příklady halogen je chlór, kterém sulfonyl které mohou tvořit vazbu jsou karboxyl, formyl, bróm nebo jód, a je metansulfonyl, trifluorometansulfonyl, paratoluensulfonyl, a podobně. Ri až R10, R12 a R· jsou stejné, jako je definováno výše za předpokladu, že jsou-li reaktivními skupinami, jako například amino, hydroxy nebo karboxyl, jsou, pokud je to požadováno, chráněny normálně používanými příslušnými chránícími skupinami. Ru je definován stejně, jako je uvedeno výše, nebo je funkční skupinou, která je přeměnitelná na jednu z výše definovaných skupin.
Sloučeniny definované Vzorcem 1) mohou být produkovány nejprve vazbou Sloučeniny II) a Sloučeniny III), volitelně následované deprotekcí, a poté vazbou- výsledné sloučeniny se Sloučeninou I), volitelně sledované deprotekcí a konverzí funkční skupiny (skupin). Alternativně může být sloučenina definovaná Vzorcem 1) vytvořena nejprve vazbou Sloučeniny I) a Sloučeniny II), volitelně následované deprotekcí, a poté vazbou výsledné sloučeniny se Sloučeninou III), volitelně následované deprotekcí nebo konverzí funkční skupiny (skupin).
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být připraveny buďto postupem na principu pevné fáze, nebo postupem na principu kapalné fáze. V přípravě postupem na principu pevné fáze může být použit automatický organický syntetizér, ale může být nahrazen manuálním postupem.
Téměř všechny aminokyseliny, které jsou použity pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou komerčně dostupné a snadno se dají zakoupit. Ty sloučeniny, které nejsou komerčně dostupné, mohou být připraveny dobře známými zavedenými metodami, jako je například Streckerova syntéza, Buchererův. způsob, způsob acetamidomalonového esteru, způsob alkylace aminoakupiny chráněné gycinovým esterem a Z-a-fosfonoglycin trimetyle.strový způsob.
Sloučenina I), pokud má funkční skupinu, jako jsou například amino a hydroxy, kterážto funkční skupina je chráněná, je karboxylová kyselina (A je -CO2H) , aldehyd (A je -CHO) , alkylhalid (A je -CH2-Hal), sulfonát (A je -CH2-OS02R) nebo podobně. V tomto případě může být vazba vytvořena reakcí A Sloučeniny I)' s aminoskupinou Sloučeniny II).
Sloučenina II) může být v téměř všech případech odvozena z a-aminokyseliny a B je karboxyl (-CO2H) , formyl (-CHO), halometyl (-CHj-Hal), • · ·· «· ···· ·· ·· ···· ··· ·*·· • · ···*· ·· · • · · · · ···· · • · ·· ···· podrobena reakci s A Sloučeniny I) za vzniku vazby a B Sloučeniny II) je podrobena reakci s aminoskupinou Sloučeniny III) za vzniku vazby.
Sloučenina III) je derivát etylaminu a může být obecně odvozena od aminokyseliny. Aminoskupina Sloučeniny III) je podrobena reakci s B Sloučeniny II) za vzniku vazby.
Pokud A nebo B je karboxyl, mohou být použity různé způsoby známé v oboru syntézy peptidů za účelem aktivace karboxylu pro kondenzaci s aminoskupinou a tyto způsoby zahrnuji použití benzotriazol-l-yl-oxy- tris (dimetyl)amino fosfonium hexafluorofosfátu tripyrolidino fosfonium chlorotripyrolidino fosfonium (BOP), použiti hexafluorofosfátu hexafluorofosfátu
PyCIU, použití bromo (PyBrop), použití (PyClop), použití O-(7azabenzotriazol-l-yl)-1,13,3- . teťrametyluronium hexafluorofosfátu (HATU), použití DIC, použití N-etylN'-3- dimetylaminopropyl karbodiimidu (WSCI), použití dicyklohexyl karbodiimidu (DCC), použití difenylfosforylazidu (DPPA), použití CMPI, použití 2-bromo-l-metylpyridinium jodidu (BMPI), kombinace jednoho z těchto činidel s HOBT nebo s N-hydroxysukcinimidem (HONSu), metoda se smíšeným kyselým anhydridem za použití izobutyl chloroformátu nebo podobně, způsob změny karboxylové skupiny na pentafluorofenylový ester (Ópfp), p-nitrofenylový ester (ONP), nebo Nhydroxysukcimidový ester (Osu), a kombinace jedné z těchto metod s HOBT. Pokud je to nezbytné, může být k akceleraci reakce přidána zásada, jako je například TEA, DIEA, NMM, nebo 4-dimetylaminopyridin (DMAP).
Pokud A nebo B je formyl, může být vazba vytvořena konvenční redukční vazbou vytvářející reakci s aminoskupinou. Pokud A nebo B je halometylen, může být vazba vytvořena substituční reakcí s aminoskupinou.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být také připraveny použitím specifických způsobů přípravy, které jsou popsány v následujících Příkladech.
Na následujících stránkách je příprava sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, posána specifičtěji odkazem na Příklady provedení vynálezu, kterými není vynález nijak omezen.
Abychom demonstrovali užitečnost sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, byly jejich typické příklady podrobeny farmakologickým testům na antagonistický účinek vůči motílinovému receptoru a výsledky jsou popsány v příkladech Testů. Chemické strukturální vzorce nebo chemické názvy sloučenin připravených v Příkladech jsou uvedeny v Tabulkách A-l až A-10 a Tabulkách B-l až B-18.
• ·
Tabulka A-l
Příklad č.. Strukturální vzorec nebo chemický název
1 Phe (4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
2 Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
3 Phe(3,4-F2) -N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
4 Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
5 Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
6 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me TFA sůl
Ί Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
8 2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (2pyridylkarbamoyl) etylamid 2- ((2- amino -3- (4fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny
9 N-(2-(2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl)propionyl)-N-metylamino)3-metylbutyrylamino)-3-(3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl)urea
10 N-(2-(2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl)propionyl) -A-metylamino) -3-metyl)butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) guanidin
11 N-(2-(2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl)propionyl) -A-metylamino) -3-metyl)butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) -Ν'- kyano -Ν'' -metylguanidin
12 N-(2-(2-(2-amino-3-(4-fluorofenylpropanoyl-N-metylamino)-3metyl)butyryl amino)-3-(3-tertbutyl-4-hydroxyfenyl) propyl) sulfamid
Tabulka A-2
Přiklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
13 N-(2-(2-(2-amino-3-(4-fluorofenylpropanoyl-N-metylamino)-3metyl) butyrylamino) -3- (3- tertbutyl -4- hydroxyfenyl) propylaminoacetamid
14 N- [2- (3- tertbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- (metansulfonyl aminometyl) etyl] -2- [N-(4-fluorofenylalaninoyl) metylamino] -3-metylbutamid
15 2- (.3- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidmetyletylamid 2-( (2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylmáselné kyseliny
16 2- (3- (3- t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1metansulfonylmetyletylamid 2- ((2- amino -3- (4fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3-metylmáselné kyseliny
17 2-(2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3-metyl-butyrylamino -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propanol
18 (2-(2-(2-amino-3-(4-fluorofenyl) propylamino) -3-metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propyl metylsulfon
19 2-(1-(2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3-metyl-butyrylamino) -2- (3-tertbutyl -4hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidinon
20 5-(1-(2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl) propanoyl) -Nmetylamino) -3-metyl-butyrylamino) -2- (3-tertbutyl -4hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dion
21 2-(3-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2yl) etylamid 2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3-metylmáselné kyseliny
Tabulka A-3
Přiklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
22 2-(3-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4- oxadiazol -2yl) etylamid 2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3-metylmáselné kyseliny
23 2-(3-(3-tertbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol-2-yl) etylamid 2- ( (2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3-metylmáselné kyseliny
24 2-(3-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4- triazol -2yl) etylamid 2-((2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3-metylmáselné kyseliny
25 2-(3-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamid 2-[2-amino-3-(4-fluorofenyl) propyl) amino -3metylmáselné kyseliny
• ·
Tabulka A-4
Příklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
26 Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
27 Tyr (3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu).~NH2
28 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
29 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
30 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
31 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
32 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
33 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
34 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
35 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
36 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
37 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
38 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
39 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
40 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
41 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
42 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
43 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
44 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
45 Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
46 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
47 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
48 Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
φ · ·· «♦ ··*» · · ♦ · ♦ · ♦ · ·«·· • ' · · · « · · · · *
49 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
50 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
Tabulka Α-5
Příklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
51 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
52 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
53 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
54 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
55 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
56 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
57 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
58 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
59 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
60 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
61 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
62 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
63 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NhtBu
64 Phe (4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NHCH2SO2CH3
65 2-(2-amino-3-(4-fluorofenyl) propionyl) -N- 2-(3-t-butyl -4hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N-metyl -3- metylbutanamid
66 2-(2-amino-3-(4-fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N- 2— (3— tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N-metyl -3metylbutanamid
67 2-(N-acetyl -2- amino -3- (4-fluorofenyl) propylamino) -N- 2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -Nmetyl -3- metylbutanamid
• ♦ · 9 ··* · · · * • · · · · · · ·· · • · · · · · · φ · · · · · · · · · ········ · · · · · » · ····
68 2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) propylamino) -N- 2-(3-tertbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N-metyl -3metylbutanamid
69 2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) propylamino) -N- 2-(3-tertbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- hydroxymetyletyl) -3metylbutanamid
70 2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N(2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- hydroxymetyletyl) -3metylbutanamid
Tabulka Α-6
Příklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
71 2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) propylamino) -N- (2-(3-tertbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3- metylbutanamid
72 2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) N-metylpropylamino) -N- (2(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -N- metyl -3metylbutanamid
73 2-(N- acetyl -2- amino -3- (4-fluorofenyl) propylamino) -N(2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -N- metyl -3- metylbutanamid
74 2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) propylamino) -N- (2-(3-tertbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3- metylbutanamid
75 2-((2- amino -3- (4-fluorofenyl) propyl) -N- metylamino) -N(2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3metylbutanamid
76 2-(N-acetyl -2- amino -3- (4-fluorofenyl) propylamino.) -N(2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3- metylbutanamid
77 2-((2- amino -3- (4-fluorofenyl) propyl) -N- metylamino) -N(2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- hydroxymetyletyl) N,3- dimetylbutanamid
78 2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) propyl) -Nmetylpropylamino) -N- (1-aminometyl -2- (3- tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) -3- metylbutanamid
• ·
Tabulka A-7
Příklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
101 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
102 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
103 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
104 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt .
105 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
106 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
107 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
108 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
109 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
110 Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
111 N-Me-Phe (4-F) -N-Et-Val-Tyr (-3-tBu) -NHEt
112 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
113 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
114 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
115 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
116 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
117 N-Me-Phe (4-F).-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu) -NHEt
118 N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
119 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-n-Pr
120 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr
121 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr
122 Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
* · · ♦ » • ·
123 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
124 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
125 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
Tabulka A-8
Příklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
126 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
127 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
128 N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
129 N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
130 Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
131 N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
132 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
133 (2S) -2- [ [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanolyamino) -N- ( (1S) -1- [[3- tert-butyl -4hydroxyfenyl) metyl) -2- morfolin -4- yl -2- oxoetyl) -3metyl -N- metylbutanamid
134 (2S) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -Nmetylpropanolyamino) -N- ((1S) -1- [[3- tert-butyl -4hydroxyfenyl) metyl) -2- [4-(metylsulfonyl) piperazinyl] -2oxoetyl) -3- metyl -N- metylbutanamid
135 etyl -2- [4- ( (2S) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) N- metylpropanolyamino) -3,N- dimetylbutanoylamino) -3- [ [3(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) propanoly) piperazinyl] acetát
136 2- (4-((2S) -2- [ (2S) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4fluorofenyl) -N- metylpropanolyamino]) -3,Ndimetylbutanoylamino) -3- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) propanoly) piperazinyl] octová kyselina
137 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2
·· ·· ··-·· ··99 • •9« · · ····· • * ··♦·· μ ·« • ·.··«/ · · ♦ ·9
9 · · · · ·» ·*·««·^« * · · « 4 · · » · · ♦
138 Phe(4-F)-N-Me-Abu-N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2
139 Phe(4-F)-N-Me-D-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
140 Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Tabulka A-9
Příklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
141 Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
142 Phe(4-F)-N-Me-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
143 Phe(4-F)-N-Me-D-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
144 Phe(4-F)-N-Me-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
145 Phe(4-F)-N-Me-D-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
146 (2S) -2- [(2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanolyamino] ) -N- ( (1S) -2- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) propanoly) -1- karbamoyl) -N- metylpent -4enamid
147 (2R) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -Nmetylpropanolyamino]) -N- ((1S) -2- [3- (tert-butyl) -4hydroxyfenyl) propanoly) -1- karbamoyletyl) -N- metylpent 4- enamid
148 Phe(4-F)-N-Me-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
149 Phe(4-F)-N-Me-D-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
150 Phe (4-F) -N-Me-Ala (P-CF3) -N-Me-Tyr (3-tBu) -NH2
151 Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
152 Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
153 Phe(4-F)-N-Me-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
154 Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
155 Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
156 Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
157 Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
158 Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
159 Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-C1)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
160 Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-C1)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
161 Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
162 Phe(4-F)-N-Me-D-Tyr-A-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
163 Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-2-thienyl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHZ
Tabulka Α-10
Příklad č. Strukturální vzorec nebo chemický název
164 Phe(4-F)-N-Me-D-Ala(β-2-thienyl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
165 Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
166 Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
167 Phe(4-F)-N-Me-a-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2
168 Phe(4-F)-N-Me-a-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2
169 Phe(4-F)-N-Me-a-Me-Leu-Tyr(3-tBu)-NHZ
170 Phe(4-F)-N-Me-a-Me-D-Abu-Tyr(3-tBu)~NH2
171 Phe(4-F)-N-Me-a-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
172 (2S) -N- [(N—((1S) -2- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) 1karbamoyletyl)karbamoyl) cyklopentyl] -2- amino -3- (4fluorofenyl) -N- metylpropanamid
173 (2S) -N- [(N—((1S) -2- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) 1karbamoyletyl)karbamoyl) cyklohexyl] -2- amino -3- (4fluorofenyl) -N- metylpropanamid
174 Phe(4-F)-N-Me-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2
44 44 4*44 444·
4444 4444444
4 44444 444
444 4 444 44
4 ·· 4 4 44
4444 444· ·· ♦·· ·♦444·
175 Phe(4-F)-N-Me-Tle-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
176 Phe(4-F)-N-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
177 (2S) -N- ( (1S) -2- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) 1- karbamoyletyl) -2- [amino -3- (2-fluoro -4- pyridyl) -Nmetylpropanoylamino] -3- metyl -N- metylbutanamid
178 (2S) -N- ( (1S) -2- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) 1karbamoyletyl) -2- [2- amino -3- (2-fluoro -5- pyridyl) -Nmetylpropanoylamino] -3- metyl -N- metylbutanamid
179 (2S) -N- ( (1S) -2- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) 1karbamoyletyl) -2- (2-amino -N- metyl -3- [4(trifluorometyl) fenyl] propanoylamino) -3- metyl -Nmetylbuatnamid
180 (2S) -N- ( (1S) -2- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl) 1karbamoyletyl) -2- (2-[(fluorofenyl) metyl] -3- hydroxy -Nmetylpropanoylamino] -3- metyl -N- metylbuatnamid
181 Ala (β-4- pyridyl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
182 Phe(4-CN)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
183 Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Tabulka B-l
♦ « «· ·· • · 9 * · · 9 9 · t ·· ♦ · · • 9 ♦ · · ·· 9 » 9
31 • · · · · f · · · • ♦ · · • 9 · • ♦
·'·*·*!· ··' ··* M ♦ ·» 9
Příklad č. Strukturální vzorec
·* ··#·
Tabulka B-2
Přiklad č. Strukturální vzorec
9« 99 • · ·9 • · • 9· •9 • 999 9999 • 9 999· • 99
9999 • 9· ··9
99 • 9 99
99 ♦ 9 99 • ·9
9·999·
6 A A” I CH3 0 (η ί'Βυ ΗζΝ'γΝ'ί N'YN'SO2Me cf3co2h 83Ach3 CH3°
7 A A“ | CH3 0 ť t-Bu h3n A''A Ν'γ N och3 ΑοΗ^
8 Fxx j^voh CH3 0 h2n\'<'/y“A ÍVÁch 0 nA
9 Xl XT CH3 0 A^^ í-Bu Η,Ν^'ΑΑ-ΝγΝΗ. 0
10 A A CH3 0 Í^^j^ř-Bu Η,Ν'ΥΑ'Ν-ΑΝγΝΗ, V%h3 nh=
11 y\ ΓΠί0Η CH3 0 X^A-Bu ΗΑνν^ΑΝγΝΗΜθ 83cÁh3 non
Tabulka B-3
Přiklad č. Strukturální vzorec «4 ·♦ ·· ·*·· ··44 ···· ··♦ · * · · • · ··♦·· · ♦4 « · · · · 4 * · ·· • 9 · ·t»*4 ··«»··>· · · * · · 4 · · ·« ·
Tabulka B-4
♦ 4 ·· • 4 • ··· 44 44
♦ 4 · · • • • « • ·
• · * • 44 4 • • *
• · · · • 4 · • • *
♦ · · * ·· 4 • 44 « · • * ···♦
Přiklad č. Strukturální vzorec
Fx Ar .OH
18 U 1 u 0 T-Bu
h2nz Ua- A/SO2CH3
Ξ H
H3C CH3
Fx YY .OH
1 ch3 0 XA Γ H \íNY FBu
19 h2nz .0
^3C ch3 Nx^J
CH3
F-. Ά OH
20 Mx MA SaC^CHa XA í H 'ř-Bu
h2nz :O
o^NH
Fx Ar OH
21 Ϊ ch3 0 'ř-Bu
h2nz N-N
~ CH3
Fx YY OH
22 kA 1 ch3 0 XA T-Bu
h2nx Yav Vo
0 A H .. /N NA
FÍ3L·· uh3
Fx ťY YY OH
23 Ms 1 ch3 0 XA ř-Bu
HaN^ 'y-W s .A
n3(J UH3
Tabulka B-5
M ·φ ΦΦ ··♦· ·* ΦΦ * · « · · Φ ♦ φ φ · Φ • · · · φφφ · · φ φ · φ φ φ φ · · · φ φ φ · · « φ · φ • ΦΦΦ φφ*φ φ* φφφ *♦ φφφφ
Přiklad č.
Strukturální vzorec
Tabulka B-6
Přiklad č. Strukturální vzorec
HOX AA F ί^Ύ OH
26 > Me 0 f Λα 'f-Bu
H2N‘ VvV ^χΝΗ2
0 Me 0
HOV ίλι) OH
ΛΛ 't-Bu
27 F'' S Me 0 f
H2N' γΝΗ2
0 A Me 0
♦ · » *
Tabulka B-7
Příklad i. «31 «32 «33 «34 Přiklad č. «31 «32 «33 R34
28 H Me H H 54 H Et Me Me
29 Me Me H H 55 Me Et Me Me
30 Et Me H H 56 Et Et Me Me
31 H Me H Me 57 H Et Et H
32 Me Me H Me 58 Me Et Et H
33 Et Me H Me 59 Et Et Et H
34 Me Me Me H 60 H Et Et Me
35 Et Me Me H 61 Me Et Et Me
36 H Me Me Me 62 Et Et Et Me
37 Me Me Me Me 101 H Me H Et
38 Et Me Me Me 102 Me Me H Et
39 H Me Et H 103 Et Me H Et
40 Me Me Et H 122 H Me H CH2OH
41 Et Me Et H 123 Me Me H CHjOH
42 H Me Et Me 124 Et Me H CH2OH
43 Me Me Et Me 104 H Me Me Et
44 Ét Me Et Me 105 Me Me Me Et
45 H Et H H 106 Et Me Me Et
46 Me Et H H 132 H Me Me CH2OH
47 Et Et H H 125 Me Me Me ch2oh
48 H Et H Me 126 Et Me Me ch2oh
49 Me Et H Me 107 H Me Et Et
50 Et Et H Me 108 Me Me Et Et
51 H Et Me H 109 Et Me Et Et
52 Me Et Me H 127 H Me Et ch2oh
53 Et Et Me H 128 Me Me Et ch2oh
129 Et Me Et ch2oh
Tabulka B-8 ··«· ·· ·* • 9 ·
Přiklad . r31 r32 R33 K3<
110 H Et H Et
111 Me Et H Et
112 Et Et H Et
113 H Et Me Et
114 Me Et Me Et
115 Et Et Me Et
116 H Et Et Et
117 Me Et Et Et
118 Et Et Et Et
130 H Et Et CH2OH
131 Me Et Et CH2OH
121 H Me Me cPr
119 H Me H nPr
120 H Me H iPr
137 H Me nPr H
63 H Me H tBu
64 H Me Me CH2SO2CH3
Tabulka B-9
Přiklad č. R32 R33 Rll Přiklad č. R32 R33 R11
65 H Me conh2 72 Me Me Me
66 Me Me conh2 73 Ac Me Me
67 Ac Me conh2 74 H H Me
68 H Et CONHj 75 Me H Me
69 H H CH2OH 76 Ac H Me
70 Me H ch2oh 77 Me Me ch2oh
71 H Me Me 78 Me H ch2nh2
«9 9« 99 9999 99 99
• ♦ » · 9 ♦ 9 « 4 • ·
• * 9 9 9 99 4 9 «
9 · · 9 9 9 • · 9 9
9 9 • • 9 9 • 999 • 44 9 • ····
Tabulka B-10
Příklad č.
Strukturální vzorec
133 tBu Me 0 < • wVAX0 0 Me 0
134 tBu A ... Ϋ 0 Me 0
135 tBu Ύ... Ϋ h2NVAV-n~W. 0 /\ Me 0
136 tBu A. Á η2ν\νΥ%^Χ_/Ν\0 h 0 Me 0
138 tBu Ύ... Ý Η2ΝΛγΝ^ΑΝΑΐΓΝΗ2 0 Et Me 0
139 tBu Y.... Ϋ H2N Ϊ^Ν TNHz 0 Ět Me 0
Tabulka B-ll » · · · • · ♦ · *
9
·· « M«t 41 «·
» • • 9 · • ·
• • ··· 9 9 •
• * • * 9 •
• • • • 9 •
·· ·*· ♦ · 9999
Přiklad č.
Strukturální vzorec
140 tBu 'A M.. 0 nPr Me 0
141 tBu A , o A“ H2N Υ^γ^Ν'γ^2 0 nPrMq 0
142 tBu A.. „ fi~ Η2Ν^Νγ-%Λ^ΝΗ 2 0 sBuMe 0
143 tBu A ,. o A Η2Ν'γ^γ^Ν'γΝΗ2 0 sBuMe 0
144 tBu Ao fi h2n y^n\NH2 0 i-Bu^eO
145 tBu A ... A hAAAA™2 0 i-Bu^eO
146 tBu A . A HžN Y^r^N TNH2 θ Μθθ
t
Tabulka B-12
·· ·· ·· ···· ·· ··
• • · • • • · · ♦ ·
• • • • ··· · · •
• • • · • • · · · •
• • • • • · · •
·· ··· «· ····
Přiklad č. Strukturální vzorec
147 tBu FXX jár0H Me 0 θ Μβθ
148 tBu Xk ώ0Η Me 0 θ Μβθ
149 tBu A.. „ A η2ν'υ^/Λν'\νη2 0 v_ Me°
150A, 150B tBu A„ A H2N\Ny\\NH2 θ Μθθ
151 tBu FXX j50H h2n Wn \ NH2 °θ Me°
152 tBu A ...A AA'A °A Me°
Tabulka B-13
Příklad č. Strukturální vzorec
153 tBu Fn A0H Me 0 HaNjf^v^N jfNH2 0 Me° b
154 Y„. Ý Η2ΝΛγ^γλΝ'1γΝΗ2 0 ( Μθθ
155 tBu Y.. 0 Ý Η,νΥΛΎ θ \ Me θ b
156 tBu FO, A0H Me 0 h2n γ^'/^Ν'γτ^ 0 Me° O
157 γ... Ý Η^'γ^γ^Ν'γ^2 0 Y_ Me° b F
Tabulka B-14 • · · · · · · ♦ · · · · ·· • · · « · · · · · · · • * · · · · · ·· * • · · · · · · 9 · · • · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·· ····
Příklad č. Strukturální vzorec
158 tBu Λοη Me 0 0 ( MeO F
159 tBu FOk Λοη Me 0 0 ť Me° 0 Cl
160 tBu 'A..# H2N Υ^'/^Ν'γ^2 0 Μβθ O Cl
161 tBu F-n já0H Me 0 HsN-Vv^-Vn* 0 Me° tř OH
162 tBu 'Ό. . fi h2n \nh2 0 Me° O OH
• ·· ·
Tabulka B-15
Příklad č.
Strukturální vzorec
163 tBu 'A ... # θ Α_--λΜβθ sJ
164 tBu Υχ /J°H Me 0 η2ν\'^υΛν\'ΝΗ2 V
165 tBu Fri /r Me 0 H^-S-^N-Sr^ o ! Me°
166 tBu A ... Λ η,νΥΑΥ’ 0 Me 0 0
167 tBu Ύ1 j50K Me 0 hA_AV* 0 H 0
168 tBu Fv0k jór0H Me 0 HaN^y Ν·^γ NHz o 4 H o
• · · · · ·
Tabulka B-16
Příklad č. Strukturální vzorec
169 r. # ' h2n\^n\NH2 ° Ϊ-Bu °
170 tBu FXX jór°H Me 0 0 Et 0
171 tBu FX1 Λ0Η Me 0 ΗζΝ'γ'^/'Ν'Τ^2 0 i-Pr 0
172 tBu γχ Λ0Η
173 tBu ΡΎΠι Hyoh
174 tBu F'T?1 ήΓ Me 0 0 χήχ H Q
φ φ
Tabulka Β-17
Přiklad č. Strukturální vzorec
175 tBu Fti Λ0Η Me 0 ' H2n\Mn\NH2 0 Me 0
176 tBu a... A ΗζΝ'γύ'/'Ν'γΝΠ2 0 AMe 0
177Α, 177Β F tBu A, <, A“ H2N 'Sí^^N^CONHs 0 Me
178Α, 178Β tBu ’A ... r A H2N^ŇxAnAC0NH2 0 Me
179Α, 179Β tBu A . A“ H2N 'Y^^Nz^CONHz 0 _A\ Me
180Α, 180Β ffiu Ά w A°H Η°Λ Ň · N^CONHa 0 čh3
Tabulka B-18
Příklad č. Strukturální vzorec
181 tBu Ú _. £r° 0 Me
182 tBu “A „ Á“ H2N 'Y^^N^CONHa 0 Me
183 H tBu CR Λοη wR Me 0 H2N 'γΝ^Ν'ΈΟΝΗζ 0 Me
• » ··· ·
Ledaže je uvedeno jinak, byl v následujících příkladech použit pro sloupcovou chromatografii se silika gelem Měrek Silica gel 60 (0,063-0200 mm) nebo Měrek Silica gel 60 (0,040-0,063 mm).
V následujících příkladech byla hmotová spektra (MA) a XH-NMR změřena následujícím přístrojem:
MA (EI-MS): Shimadzu GCMS-QP5050A nebo Shimadzu GCMS-QP-1000.
MA (ESI-MS): Extrel ELQ400
MA (FAB-MS): JASCO 70-250SEQ 1H-NMR: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz) nebo Bruker ARX300 (300 MHz)
Reakční podmínky, údaje z přístroje, získané množství a podobně z Příkladu 28 uvedeného dále jsou uvedeny v Tabulkách, v kterých Reakční čas znamená čas promíchávání a kolonový solvent znamená elučnísolvent pro sloupcovou chromatografii se silika gelem.
V následujících Příkladech provedení vynálezu je retenční čas (minuty) měřen na HPLC za následujících podmínek:
Přístroj: HITACHI L-6300 nebo Young Lín M930 Kolona: uBONDASPHERE 5u C18 100A (3,9x150 mm)
Detekční podmínky: lineární gradient B (10-80% za použití A (0,1% TFA/destilovaná voda) a B (0,1% TFA/acetonitril), 35 minut, průtok 1 ml/minutu, detekce při 280 nm (UV).
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu) -NHZ
1) Syntéza Tyr(3-tBu-0me
K roztoku Tyr-OMe'HCl (500 g, 2,16 mol) v tert-butyl acetátu (4500 ml), byla přidána 70% HCLO4 (278 ml, 3,24 mol) a směs byla promíchávána po dobu
4,5 dne při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku; takto získané reziduum bylo rozpuštěno v etylacetátu, nalito do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a směs byla promíchána. Organická vrstva byla stažena a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo smíšeno s éterem (950 ml) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Precipitované krystaly byly sbírány filtrací za vzniku Tyr(3-tBu)OMe (242 g, 45%). 1H-NMR (CDC13) : δ 1,38 (9H,s) , 2,83 (1H, dd, J=13,7, 7,4 Hz), 3,02 (1H, dd, J=13,7, 5,1 Hz), 3,70 (1H, dd, J=7,4, 5,1 Hz), 3,73 (3H,s), 6,55 (lH,d,J=7,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J=7,9, 1,7 Hz), 7,04 (lH,d, J=l,7 Hz)
2) Syntéza Z-Tyr (3-t-Bu)-OMe
K roztoku Tyr(3-t-Bu)-OMe (41,4 g, 0,165 molu) v 1,4 dioxanu (170 ml) a H20 (170 ml), byl za chlazení ledem přidán uhličitan sodný (26,2 g, 0,247 molu) • · • ♦ ·· a poté byl dále přidán za 25 minut Z-Cl (24,7 ml, 0,173 mol) s následným promícháváním po dobu 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována do chloroformu, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Precipitované krystaly byly sbírány filtrací, promyty n-hexanem a vysušeny za vzniku Z-Tyr(3-tBu)-Ome (54,7 g, 86%). 1H-NMR (CDC13) : δ 1,36 (9H,s),
3,04 (2H, brd, J=5,6 Hz), 3,72 (3H,s), 4,57-4,68 (1H, m) , 4,97 (1H, brs),
5,10 (2H,s), 5,20 (1H, brd, J=7,9 Hz), 6,55 (lH,d,J=7,9 Hz), 6,78 (1H, dd,
J=7,9, 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,26-7,41 (5H,m).
3) Syntéza Z-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OMe
Roztok Z-Tyr(3-tBu)-OMe (1,0 g, 2,60 mmol), benzyl bromidu (0,56 ml, 4,68 mmol) a uhličitanu draselného (1,08 g, . 7,79 mmol) v DMSO (5 ml) byl promícháván přes noc. Výsledná směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahována. etyl acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a poté nasyceným solným roztokem vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etyl acetát:n-hexan = 1:5) za vzniku Z-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OMe (1,44 g, 99%). 1H-NMR (CDC13) : δ 1,36 (9H,s), 3,05 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,71 (3H,s), 4,60-4,68 (1H, m) , 5,06 (2H, s), 5,09 (2H,s), 5,24 (1H, brd, J=8,3 Hz), 6,82 (lH,d,J=8,5 Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,5, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,27-7,50 (5H,m).
4) Syntéza Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-NH2
K roztoku Z-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OMe (1,44 g, 2,60 mmol) v 1,4-dioxanu (30 ml) byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného a směs byla promíchávána po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla smíšena s vodou a promyta etylacetátem; vodná vrstva byla okyselena přidáním naředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby odstranilo pod sníženým tlakem rozouštědlo, což vedlo ke vzniku hrubého Z-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OH (1,35 g) ·
K roztoku takto získaného hrubého Z-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OH (1,35 g) v THF (7 ml), při chlazením ledem, byl přidán metyl jodid (1,3 ml, 20,8 mmol) a poté pomalu hydrid sodný (60% v oleji, 312 mg, 7,8 mmol) s následným promícháváním po dobu 21 hodin při pokojové teplotě. Výsledná směs byla smíšena s vodou, okyselena přidáním naředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby odstranilo pod sníženým tlakem rozouštědlo, což vedlo ke vzniku hrubého Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OH (1,60 g) .
K roztoku takto získaného hrubého Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OH (1,60 g) v THF (25 ml), byl za chlazením ledem přidán etylchloroformát (0,27 ml, 2,86 mmol) a NHM (0,31 ml, 2,86 mmol). Směs byla promíchávána po dobu 15 minut a dále promíchávána pro dobu dalších 15. minut při probublávání • ♦ • Λ tt plynným amoniakem. Výsledná směs byla ponechána ustát při pokojové teplotě, byla naředěna etylacetátem a promyta vodou a poté nasyceným solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby odstranilo pod sníženým tlakem rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 2:1 za vzniku hrubého Z-N-Me-Phe(3-tBu4-benzyloxy)-NH2 (1,08 g, 88%, ve třech ' krocích) . 1H-NMR (CDC13) : δ 1,37 (9H,s), 2,87 (3H, s), 2,86-2,99 (1H, m) , 3,21-3,35 (1H, m) , 4,73-4,95 (lH,m), 5,06 (2H, s), 5,09 (2H,s)·, 5, 67, 5, 83 a 6,13 (3/2, brs), 6,78-7,47 (27/2H,m) .
5) Syntéza N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-NH2 (1,08 g, 2,28 mmol) v metanolu (20 ml), byla přidána směs 10% palladium/karbonu (100 mg), která byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován podrobeno sloupcové chloroform: metanol:
na získané reziduum bylo (vyvíjecí rozpouštědlo: vzniku N-Me-Tyr(3-tBu)pod sníženým chromatografii vodný amoniak
NH2 (0,55 g, 96%). 1H-NMR (CDC13) : dd,J=14,7, 10,7Hz), 3,10-3,19 (2H,m) , (lH,d,J=7,9 Hz), 6,91 (lH,dd, J=7,9, (1H,
6, 63
7, 10 (lH,d,J=l,8 Hz)
6) Syntéza Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Z-N-Me-Val-OH (700 mg, 2,64 mmol), N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,55 g,
2,20 mmol) a CMPI (674 mg, 2,64 mmol) v THF (22 ml) byla přidána za chlazení ledem TEA (0,61 ml) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem sodným a odpařena, aby se odstranilo pod sníženým tlakem rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 3:2) za vzniku Z-N-MeVal-N-Me-Tyr ( 3-tBu) -NH2 (0,98 g, 90%).
1H-NMR (CDC13) : (čtyři rotamery) δ 0,07, 0,32, 0, 63, 0,74, 0,79, 0, 81, 0,84 a 0,89 (6H,d, J= 6,3-6,6 Hz), 1,30, 1,33, 1,37 a 1,39 (9H,s), 2,13-2,33 (lH,m), 2,34, 2,41, 2,78, 2,87 a 2,98 (6H,s), 2,79-3,22 (2H,m), 4,40 a 4,32 (lH,d, J = 10,6 Hz), 4,60-5,43 (5H,m), 5,96 (lH,brs), 6,23-7,12 (3H,m),
7,26-7,47 (5H,m)
7) Syntéza N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (Meziprodukt I-b3 v následujících Tabulkách)
Směs Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,98 g, 1,97 mmol) a 20% směs palladium hydroxidu/karbonu (0,10 g) v metanolu (20 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku; takto
9·· «· ·* • · · získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjeci rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný.amoniak = 100:10:1) za vzniku N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,71 g, 99%)., XH-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,35, 0,71, 0, 92 a 0,96 (6H,d, J= 6,9 Hz),
1,36 1,37 (9H,s), 1, 73-1,81 2,03-2,17 (lH,m), 1,74 a 2,23 (3H,s) t 2,64
(1H, d, J = 9,2 Hz), 2,90-3,04 (lH,m) , 2,93 a 3,00 (3H,s), 3,19 a 4,60
(1H, dd, J = 14,7, 5,8 a 10,7, 3,8 Hz), 5,29, 5,32 a 6, 06 (2H, brs) 5,59
(1H, dd, J = 10,4, 5,8 Hz), 6,54 a 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,79 a 6,93
(1H, dd, J = 7,9, 2,0 a 1,7 Hz), 7,01 a 7,07 (1H, d, , J = 2,0 a 1, 7 Hz) ,
8,10 (1H, brs)
8) Syntéza Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Z-Phe(4-F)-OH (1,09 g, 3,44 mmol) byl za chlazení ledem přidán NMe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (1,04 g, 2,87 mmol) a CMPI (878 mg, 3,44 mmol) v THF (30 ml) a TEA (0,96 ml,
6,88 mmol) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové etylacetátem.
teplotě. Reakční
Organická vrstva směs byla, smíšena s vodou a extrahována byla promyta ' nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se odstranilo pod sníženým tlakem rozpouštědlo; takto· získané reziduum bylo podrobeno sloupcové . chromatografii na silika gelu (vyvíjeci rozpouštědlo: h hexan:etylacetát = 1:3) za vzniku Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (1,73 g, 91%).
1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,57, 0, 73, 0, 75 a 0, 90 · (6H,',d, J= 6,3-6,6
Hz), 1,33 a 1,39 (9H,s), 2,18-3,43 (5H,m) , 2,40 a 3,03 (3H,s), 2,74 a 3,01 (3H,s), 4,62-5,49 (7H,m), 5,95 (1H, brs), 6,44 (lH,d,J=7,9 Hz), 6,57-7,35 (12H,m)
9)· Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Směs Z-Phe (4-F) -N-Me-Val-N-Me-Tyr ·(3-tBu) -NH2 (1,73 g, 2,61 mmol) a 10% palladium/karbonu (340 mg) v metanolu (50 ml) byla 'promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře po· dobu 17 hodin·. Reakční směs byla promíchávána a filtrát byl zakoncentrován za. sníženého tlaku; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjeci rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 1'00:10:1) žá vzniku
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (1,25 g, 91%).
EI-MS:528 (M+) 1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,50, 0,76, 0,79 a 0,93 (6H, ,d, J= 6,3-6,9 Hz), 1,34 a 1,39 (9H,s), 2,19-2,95 (5H,m), 2,50 á 3,03 (3H,s), 2,81 a 3,02 (3H,š), 3,17 a 3,34 (lH,d, J = 15,.2, 5,9 a 13,9, ·'6,9 Hz) , -3,66 a 3,84 (1H, dd, ' J = 8,9, 4,6 a 8,6, 4,6 Hz), 4,91 a 5,07 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,07, 5, 19, 5, 30, 5, 98 a 6,64 (2H, brs), 5,49 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 6,35 6,62 (lH, ďď, J = 7,9 Hz), 6,74 (2/3 H, dd, J = 7,9, 1,7 hz) , 6,95-7,11 (19/3H,m)
Příklad 2
Phe(4-C1)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 ♦ · . ·· ····
ί)'Syntéza Boc-Phe(4—Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Phe(4-C1)-OH (354 mg, 1,18 mmol), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)NH2 (0,33 g, 0,908 mmol) a CMPI (301 mg, 1,18 mmol) v THF (8 ml) byla za chlazeni ledem přidána TEA (0,38 ml, 2,72 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla smíšena . s vodou a extrahována etyl acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem vysušena bezvodým síranem -hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum' bylo podrobeno, sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etyl chloroform:me.tanol: vodný amoniak = 40...1...0, 05) za vzniku Boc-Phe (4-C1) N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,45 g, 77%).
2) Phe(4-C1)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Phe(4-C1)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,45 g, 0,697 mmol) v metylen chloridu (4 ml) byla přidána TFA (3 ml) a směs byla promíchávána po dobu 20 minut a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo smíšeno s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahováno metylen chloridem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform:metanol:vodný amoniak = 30:1:0,1) za vzniku Phe(4-C1)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (355 mg, 93%). EI-MS 544 a 546 (M+) 1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,49, 0,75, 0, 78 a 0,93 (6H,d, J= 6,3-6,9
Hz), 1,34 a 1,38 (9H,s), 2,10-2,92 (5H,m), 2,50 a 3,04 (3H,s), 2,80 a 3,01 (3H,s), 3,13 a 3,33 (lH,dd, J = 15,2, 5,9 a 13,9, 6,9 Hz), 3,67 a 3,85 (1H, dd, J = 8,9, 5,0 a 8,6, 5,0 Hz), 4,90 a 5,06 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,33, 5,41, 5,99, 6,61 (2H, brs), 5,49 (1H, dd, J = 10,6, 5,9 Hz), 6,37 a 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 a 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 7,07-7,10 (3H,m), 7,31 (2H,m)
Příklad
Phe (3, 4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NH2
1) Syntéza Fmoc-Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 K roztoku Fmoc-Phe(3,4-F2)-OH tBu)-NH2 (0,33 g, 0,908 mmol) přidána za chlazení ledem přes noc při pokojové extrahována etylacetátem.
roztokem, vysušena bezvodým sníženým tlakem odstranilo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem chloroform: metanol: vodný amoniak = 60:1:0,05) za N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,56 g, 80%).
(500 mg, 1,18 mmol), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3a CMPI (301 mg, 1,18 mmol) v THF (8 ml) byla (0,38 ml, 2,72 mmol)
Reakční směs vrstva byla hořečnatým takto
TFA teplotě.
Organická síranem rozpouštědlo;
a směs byla promíchávána byla smíšena s vodou a promyta nasyceným solným a odpařena, aby se pod získané reziduum bylo (vyvíjecí rozpouštědlo: vzniku Fmoc-Phe(3,4-F2) 52
• 4 >4 4 44 * • 4 4 4
♦ 4 ♦ 4 4 4 4 4 4 4 4
9 4 4 4 • 4 4 4 4 •
4 4 4 4 4 4 · 4 4 f
• 4 4 4 4 4 4 4
«444 4444 4 4 4 · 4 • · 44 4 4
K roztoku Fmoc-Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,55 g, 0,715 mmol) v metylen chloridu (5 ml) byl přidán dietylamin (5 ml), směs byla promíchávána po dobu 4 hodin a poté odpařena, aby se pod sníženým tlakem odpařilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 60:1:0,01) za vzniku Phe (3, 4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu) NH2 (381 mg, 97%) .
EI-MS: 54 6 (M+) 1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,21, 0, 74, 0, 79 a 0,93 (6H,d, J= 6,3-6,9
Hz), 1,33 a 1,38 (9H,s), 2,10-2,93 (5H,m), 2,51 a 3,03 (3H,s), 2,83 a 3,01 (3H,s), 3,17 a 3,33 (lH,dd, J = 14,8, 5,9 a 13,9, 6,6 Hz), 3,66 a 3,84 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 a 8,6, 4,3 Hz), 4,88 a 5,07 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,41, 5,9, (1H, brs), 5,41-5,51 (lH,m), 6,43 a 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75 (2/5H, dd, J= 7,9, 1,7 Hz), 6,84-7,16 (28/5H,m)
Příklad 4
Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
1) Syntéza Boc-Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Phe(3-F)-OH (0,20 g, 0,706 mmol), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)NH2 (0,21 g, 0,578 mmol) a CMPI (0,20 g, 0,783 mmol) v THF (6 ml) byla přidána za chlazení ledem TEA (0,30 ml, 2,15 mmol) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 60:1:0,05) za vzniku Boc-Phe(3-F)-NMe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,33 g, 91%).
2) Syntéza Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,33 g, 0,525 mmol) v metylen chloridu (3 ml) byla přidána TFA (1,5 ml), směs byla promíchávána po dobu 15 minut a poté odpařena, aby se pod sníženým tlakem odpařilo rozpouštědlo. Reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby se pod sníženým tlakem odpařilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové, chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 40:1:0,1) za vzniku
Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (241 mg, 87%).
EI-MS: 528 (M+) hi-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0, 51, 0, 73, 0,78 a 0,93 (6H,d, J= 6,3-6,6
Hz), 1,33 a 1,38 (9H,s), 2,10-2,96 (5H,m), 2,46 a 3,03 (3H,s), 2,78 a 3,01 (3H,s), 3,16 a 3,35 (lH,dd, J = 14,8, 5,9 a 13,9, 6,6 Hz), 3,70 a 3,90 (1H, dd, J = 8,3, 5,6 a 8,6, 5,0 Hz), 4,89 a 5,06 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,42, 5,99, (1H, brs), 5,43-5,52 (lH,m), 6,83 a 6,99 (18/5H,m), 7,10 (2/5H,d, J= 1,7 Hz), 7,22-7,33 (lH,m) ·♦ • · ♦
···· ·♦· «
Příklad 5
Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu) ~NH2
1) Syntéza Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Phe(2-F)-OH (0,20 g, 0,706 mmol), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)NH2 (0,21 g, 0, 578 mmol) a CMPI (0,20 g, 0,783 mmol) v THF (6 ml) byla přidána za chlazení ledem TEA (0,30 ml, 2,15 mmol) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 60:1:0,05) za vzniku Boc-Phe(2-F)-NMe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,33 g, 91%).
2) Syntéza Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,33 g, 0,525 mmol) v metylen chloridu (3 ml) byla přidána TFA (1,5 ml), směs byla promíchávána po dobu 15 minut a poté odpařena, aby se pod sníženým tlakem odpařilo rozpouštědlo. Reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 40:1:0,1) za vzniku
Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (235 mg, 85%) .
El-MS: 528 (M+) 1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0, 45, 0, 71, 0,79 a 0,93- (6H,d, J= 5,9-6,6 Hz), 1,31 a 1,38 (9H,s), 2,10-2,89 (5H,m), 2,47 a 3,06 (3H,s), 2,76 a 3,01 (3H,s), 3,14 a 3,34 (lH,dd, J = 14,3, 5,9 a 13,9, 6,6 Hz), 3,79 a 3,95 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 a 8,6, 4,3 Hz), 4,88 a 5,06 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,37, 5,99, (1H, brs), 5,41-5,51 (lH,m), 6,43 (3/5H,d, J = 7,9 Hz), 6,56 (2/5H,brs), 6,60-6,71 (lH,m) , 6, 92-7,29 (6H,m)
Příklad 6
TFA sůl Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me
1) Syntéza Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-NHSO2Me
K roztoku hrubého Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OH (0,95 g, 2,0 mmol), WSCFHC1 (0,77 g, 3,99 mmol) a metansulfonamidu (0,29 g, 3,0 mmol) v TMF (15 ml) byl přidán za chlazení ledem DMAP (0,49 ml, 0,99 mmol) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla .smíchána s vodou a poté š 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylcetát: n-hexan = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,83 g, 75%).
·· <· ·« * · · · · · · * · · · • · « · · · ♦ · * · · ···· ·*«φ ·« 99Λ ·♦ »♦ « 9 ·· ♦ ·9 »« ♦ ♦· ·« ··«« 1H-NMR (CDClj) : δ 1,36 (9Η,s), 2,80 (s,3H), 2,97-3,30 (m,2H), 3,21 (s,3H), 4,60-4,74 (m,lH), 5,08 (s,2H), 5,13 (s,2H), 6,81 (d,1H, J= 8,2 Hz), 6,86-
7,13 (m,2H), 7,20-7,46 (m,10H), 9,0 (brs,lH)
2) Syntéza Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me
Směs Z-N-Me-Tyr(3-tBu-4-benzyloxy)-NHSO2Me (0,80 g, 1,45 mmol) a 20% palladium hydroxidu/karbonu (0,09 g) v metanolu (15 ml) byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen, aby se pod sníženým tlakem odpařilo rozpouštědlo, což vedlo ke vzniku hrubého N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me (0,53 g)
K roztoku hrubého N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me (0,51 g, 1,43 mmol), Z-N-Me-ValOH (0,49 g, 1,86 mmol) a CMPI (0,51 g, 2,00 mmol) v THF (10 ml) byla přidána za chlazení ledem TEA (0,60 ml, 4,29 mmol) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, okyselena přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a. extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané, reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát:.. n-hexan = 2:3 obsahující 0,5% kyselinu octovou) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,70 g, ve dvou krocích, 85%). . .
3) Syntéza Boc-Phe(4F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me
Směs Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu-4-benzyloxv)~NHSO2Me (0,65 g, 1,13 mmol) a 20% palladium hydroxidu/karbonu . (0,..09 g) v metanolu (10 ml) . byla promíchávána po dobu 2,5 hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen, aby se pod sníženým tlakem odpařilo rozpouštědlo, což vedlo ke vzniku hrubého- N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSQ2Me (0,50 g). .
K roztoku výše uvedené hrubé sloučeniny (0,48 g, 1,09 mmol) ,-. Boc-Phe (4F)-OH (0,40 g, 1,41 mm.ol) ,a CMPI (0,39 g,. 1, 53. mmol) v THF (8. ml) byla přidána za chlazení ledem TEA -(0,46 ml, 3,27 .-mmol) a -směs byla po dobu 22 hodin promíchávána při pokojové teplotě. Reakční- směs byla smíšena s vodou, okyselena přidáním 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena -síranem hořečnatým a odpařena, aby . se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané .reziduum: bylo podrobeno, sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 2:3 obsahující 5% kyselinu octovou) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku. (0,50 g, ,ve.dvou krocích, .65%) .
4) Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me TFA soli
K roztoku Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me (208 mg, 0,294 mmol) v.metylen chloridu (6 ml) . byla přidána TFA (3 ml) . a směs byla ·« ···· promíchávána po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku; takto získané reziduum bylo rozpuštěno ve směsi acetonitril/voda (1:10) (80 ml), kde tato směs obsahovala 0,1% TFA. Tato směs byla lyofilizována, což vedlo ke vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,20 g, 94%) .
El-MS: 606 (M) XH-NMR (DMSO-dg) : (tři izomery) δ 0,02 (d, 3/5, J = 5,9 Hz), 0,22 (d, 3/5, J = 5,9 Hz), 0,62 (d, 3/5H, J=7,6 Hz), 0,68 (d, 3/5H, J=6,6 Hz), 0,77 (d,9/5H, J = 6,6 Hz), 0,89 (d, 9/5H, J = 6,3 Hz), 1,28 (s, 27/5H), 1,31 (s, 9/5H), 1,35 (s,9/6H), 1,86-2,03 (m,2/7H), 2,15-2,28 (m,5/7H), 2,5-3,4 (m,10H), 4,35-4,62 (m,1H), 4,80-5,02 (1H), 5,11-5,42 (m,lH), 6,55-7,18 (m,7H), 8,0-8,2 (m,3H), 8,98-9,06 (m,1H), 11,2 (brs,lH)
Příklad 7
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
1) Syntéza Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-NHOMe
K roztoku hrubého Z-N-Me-Phe(4-benzyloxy-3-tBu)-OH (3,8 g, 7,99 mmol) v THF (50 ml) byl přidán za chlazení ledem etyl chloroformát (0,85 ml, 8,78 mmol) a poté pomalu po kapkách NMM (0,97 ml, 8,78 mmol). Po promíchávání po dobu 1 hodiny byly ke směsi přidány MeONH2 (1,0 g, 12,0 mmol) a TEA 2,23 ml (16,0 mmol) s následným promícháváním po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylcetát: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,7 g, 67%).
XH-NMR (CDC13) : δ 1,39 (9H,s), 2,95 (3H,s), 2,99 (lH,m) , 3,24 (lH,m), 3,64 (3H,s), 4,7 (lH,m), 5,1 (4H,d), 6,8-7,5 (13H,m), 9,06 (lH,s)
2) Syntéza N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
K roztoku Z-N-Me-Phe(4-benzyloxy-3-tBu)-NHOMe (2,7 g, 5,36 mmol) v MeOH (30 ml) byl přidán palladium hydroxid/karbon (675 mg) a směs byla promíchávána po dobu 2 hodin ve vodíkové atmosféře. Nerozpustné hmoty byly odstraněny filtrací na Celitu a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: ' metanol = 20:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,24 g, 82%).
XH-NMR (CDCI3) : δ 1,43 (9H,s), 2,45 (3H,s), 2,92 (2H,m) , 3,12 (lH,m), 3,59 (3H,s), 6,77 (lH,d, J = 9,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,8, 3,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,15 Hz)
3) Syntéza Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
K roztoku N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe (1,24 g, 4,42 mmol), Z-N-Me-Val-OH (1,76 g, 6,63 mmol) a CMPI (1,7 g, 6,63 mmol) v THF (30 ml) byla přidána za chlazení ledem TEA (1,23 ml, 8,84 mmol) a směs byla přes noc promíchávána. Směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla vysušena ·· ··»· ··9»
4 4· • »4
4 4· • 4 · · » · bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,32 g, 57%).
1H-NMR (CDC13): δ 0,43 (3H,m), 0,80 (3H,m), 1,36 (9H,s), 3,02 (9H,m), 3,65 (3H,s), 4,4 (lH,m), 5,1 (3H,m), 6,4-7,4 (8H,m)
4) Syntéza Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
K roztoku Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe (1,23 g, 2,33 mmol) v MeOH (20 ml) byl přidán palladium hydroxid/karbon (350 mg) a směs byla po dobu 1 hodiny promíchávána ve vodíkové atmosféře. Nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací na Celitu a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku hrubého N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe (0,91 g).
K roztoku takto získané hrubé sloučeniny (0,98 g, 2,5 mmol), Boc-Phe(4-F)OH (0,92 g, 3,25 mmol) a CMPI (0,83 g, 3,25 mmol) v THF 20 ml byla přidána TEA (0,52 ml, 3,75 mmol) a směs byla přes noc promíchávána. Směs byla promíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan =1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (972 mg, 56%).
6) Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
K roztoku Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe (972 mg, 1,508 mmol) v metylen chloridu (10 ml) byla přidána TFA (7ml) a směs byla po dobu 30 minut. Směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylenchloridmetanol = 20:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (288 mg, 34%).
EI-MS: 558 (M+) 1H-NMR (CDCI3) : δ 0,42 (3H,d, J = 13,5 Hz), 0,79 (3H, d, J = 13,2 Hz), 1,33
(9H, s), 2,10 (lH,m), 2,60 (lH,m), 2,90 (2H,m), 2, 91 (3H,s), 3,07 (3H,s),
3,28 (lH,m), 3,68 ( 3H,s), 3,91 (lH,m) , 4,82 ( lH,d, J = 10,7 Hz) 1, 5,13
(lH,m), 6,60 (1H, d, J = 10,4 Hz) , 6,89 (lH,m), 6, 60 (lH,d, J = 10 ,4 Hz),
6,89 (lH,m), 7,0-7,3 (5H,m), 9,1 ( lH,m)
Příklad 8
2-(3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)-1- (2-pyridylkarbamoyl) etylamid 2-((2-
amino-3-(4-fluorofenyl)propionyl)-N-metylamino)-3-metylmáselné kyseliny
1) Syntéza N-benzylkarbonyl-3-tert-butyl-4-hydroxyfenylalanyl (2-pyridyl) amidu
K roztoku Z-Tyr(3-tBu)-OH (3,04 g, 8,19 mmol) v THF (8,2 ml) byl za chlazerní ledem přidán N,N-karbonyldiimidazol (1,59 g, 9,83 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Ke směsi byl poté přidán 2-aminopyridin (925 mg, 9,83 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu ··»· ** • 9
999 dalších 6,5 hodin. Směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena, aby odstranilo pod sníženým tlakem rozouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,16 g, 59%).
EI-MS: 558 (M+) XH-NMR (CDC13) : 8 1,24 (9H,s), 2,95-3,20 (2H,m) , 4,45-4, 60 (lH,m), 5,11 (2H,dd, J = 17,5, 12,2 Hz), 6,53 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,85 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,95-7,15 (2H,m) , 7,32 (5H,brs), 7, 67-7,73 (lH,m), 8,15-8,25 (2H,m)
2) Syntéza 3-tert-butyl~4-hydroxyfenylalanyl (2-pyridyl) amidu
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-3-tert-butyl-4-hydroxyfenylalanyl (2pyridyl) amidu (2,16 g, 4,83 mmol) v metanolu (160 ml) byl přidán 10% palladium/karbon (400 mg) a směs byla přes noc promíchávána ve vodíkové atmosféře při pokojové teplotě. Po zfiltrování reakční směsi byl filtrát odpařen, aby odstranilo pod sníženým tlakem rozpouštědlo, a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metanol: vodný amoniak: metylen chlorid = 10:1:100) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,48 g, 98%).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,36 (9H,s), 2,72-3,23 (2H,m), 3, 67-3,72 (lH,m) , 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6, 85-6, 88 (lH,m), 6, 95-7,20 (2H,m) , 7,70-7,77 (lH,m), 8,29-8,39 (2H,m)
3) Syntéza 2-(3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)-1- (2-pyridylkarbamoyl) etylamidu 2-(N-benzyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-metylmáselné kyseliny
K roztoku 3-tert-butyl-4-hydroxyfenylalanyl (2-pyridyl) amidu (1,48 g, 4,73 mmol), Z-N-Me-Val-OH (1,63 g, 6,15 mmol) a CMPI (1,57 g, 6,15) v THF 30 ml byla přidána za chlazení ledem TEA (1,5 ml, 10,88 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 3 hodin. Směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,74 g, 65%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,70-0, 95 (6H,m) , 1,26 (9H,s), 2,20-2,35 (lH,m), 2,70-3,10 (5H,m), 4,00-4,20 (lH,m), 4,65-4,80 (lH,m), 5,17 (2H,brs), 6,44 (lH,d,J=7,6 Hz), 6,60-6,85 (lH,m), 6,95-7,10 (2H,m), 7,36 (5H,brs), 7,60-7,75 (lH,m), 8,10-8,25 (2H,m)
4) Syntéza 3-metyl-2-metylaminomáselné kyseliny 2-(3-tert-butyl-4hydroxyfenyl)-1- (2-pyridylkarbamoyl) etylamidu
K roztoku 2-(N-benzyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-metylmáselné kyseliny 2(3-tert-butyl-4-hydtoxyfenyl)-1- (2-pyridylkarbamoyl) etylamidu 3-(tertbutyl-4-hydroxyfenylalanyl (2-pyridyl) amidu (1,74 g, 3,10 mmol) v metanolu (50 ml) byl přidán 10% palladium karbon (300 mg) a směs byla přes noc
··
• · • ·
• 4
W 9
• 9
• «4 · 9999
• v · ♦ • · • ··· • · · □ · • · * « »9 · ♦ · »9λ »· «· *· w · •« * • 9·
99 «· ·*»* promíchávána ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metanol: vodný amoniak: metylen chlorid = 5:0,1:100) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,30 g, 98%).
1H-NMR (CDC13) : δ 0,69 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,85 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,31 (9H,s), 1,95-2,11 (lH,m), 2,36 (3H,s), 2,81 (lH,d, J = 4,6 Hz)), 2,99-3,18 (2H,m), 4,73-4,81 (lH,m), 6,59 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,94 (lH,dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,00-7,10 (2H,m) , 7,65-7,72 (1H, m), 7,80 (lH,d, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 4,6 Hz)
5) Syntéza 2-(3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)-1- (2-pyridylkarbamoyl) etylamidu 2-((2-butoxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku 2-(3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)-1- (2-pyridylkarbamoyl) etylamidu 3-metyl-2-metylaminomáselné kyseliny (1,25 g, 2,93 mmol), Boc-Phe(4-F)-OH (1,08 g, 3,81 mmol) a CMPI (973 mg, 3,81 mmol) v THF 19 ml byla přidána za chlazení ledem TEA (0,94 ml, 6,74 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 4 hodin. Reakční směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,72 g, 85%).
1H-NMR (CDC13) : δ 0,65-1,02 (6H,m), 1,26 (9H,s), 1,34 (9H,s), 2,20-2,40 (lH,m), 2,75-3,15 (4H,m), 2,89 (3H,s), 4,20-4,35 (lH,m), 4,70-5, 00 (2H,m) ,
6,61 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6, 75-7,20 (7H,m) , 7,60-7, 80 (1H, m) , 8,20-8,30 (2H,m)
Příklad 9
N-(2-(2-((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylbutyrylamino)-3-(3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl)urea
1) Syntéza Z-3-tBu-tyrosinolu
K roztoku Z-Tyr (3-tBu) -OMe (7,4 g, 19 mmol) v THF (190 ml) byl za chlazení ledem přidán lithium borohydrid (1,25 g, 57,4 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Směs byla smíchána s nasyceným vodným roztokem NH4C1 a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo smícháno s chloroformem, promyto nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nasyceným solným roztokem, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan:.etylacetát 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (6,8 mg, 99%).
·· 99 •a 99
• · • · 9 • • • • • ·
• • 9 • ··· • • •
• • • · • 9 · • • •
• • · • • • • •
··♦· 9999 ·· ··· 99 ····
1H-NMR (CDC13) : δ 1,38 (9H,s), 2,15 (lH,m), 2,78 (2H,brd,J= 6,9 Hz), 3,5-3,8 (2H,m), 3,8-4,0 (lH.m), 4,86 (lH,s), 4,9-5,0 (lH,m), 5,09 (2H,s), 6,58 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,brd, J = 7,9 Hz), 7,05 (lH,brs), 7,34 (5H,s)
2) Syntéza 2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propylaminu K roztoku Z-3-tBu-tyrosinolu (2 g, 5,6 mmol), trifenylfosfinu (1,76 g, 6,7 mmol), ftalimidu (0,99 g, 6,7 mmol) v THF 50 ml byl za chlazení ledem přidán dietylkarboxylát (DEAD) (1,05 ml, 6,7 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan: etylacetát =2:1) za vzniku benzylesteru (1-(1,3-dihydro-l,3-dioXoizoindol-2-yl) metyl -2- (3-tBu-4-hydroxyfenyl) etyl) karbamové kyseliny (3,2 g).
K výše uvedené slkoučenině (3,2 g) byl při pokojové teplotě přidán 40% roztok metylamin metanolu (40 ml) a směs byla promíchávána pó dobu 10 hodin při stejné teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 20:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,9 g) 1H~NMR (CDCI3) : δ 1,37 (9H,s), 2,6-2,9 (4H,m), 3,7-3,9 (4/5H,m, 3,9-4,1 (l/5H,m), 4,8-4,9 (4/5H,m), 5,09 (2H,s), 5,4-5,5 (l/5H,m), 6,5-6,6 (lH,m), 6,84 (lH,d, J = 7,3 Hz), 6,9-7,1 (lH,m), 7,33 (5H,s)
3) Syntéza N-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) urey
Směs 2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propylaminu (1,09 g, 2,8 mmol), kyanátu draselného (0,5 g, 5,5 mmol), kyseliny octové (0,5 ml), dioxanu (10 ml) a vody byla promíchávána při teplotě 60°C po dobu 2 hodin. Směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: metanol =50:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,9 g, 80%) .
1H-NMR (CD3OD) : δ 1,35 (9H,s), 2,5-2,8 (2H,m) , 3,03-3,2 (lH,m), 3,2-3,4 (lH,m), 3,7-3,9 (lH,m) , 5,01 (2H,d, J = 3,6 Hz), 6,63 (lH,d, 7,9 Hz), 6,84 (1H, brd, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, brs), 7,2-7,4 (5H,m)
4) Syntéza N-(2-(2-(benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propylurey • ·
K roztoku Ν-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl) propyl) urey (0,9 g, 2,26 mmol) v metanolu (20 ml) byl přidán 10% palladium karbon (100 mg) a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 12 hodin při pokojové teplotě. Po fitraci byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku N-(2-amino -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl)urey (0,54 g) .
K roztoku výše uvedené sloučeniny (0,53 g, 2 mmol), Z-N-Me-Val-OH (0,69 g,
2,6 mmol) a CMPI (0,67 g, 2,6 mmol) v THF (20 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (1 ml, 7,2 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 20:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,98 g, 98%).
1H-NMR (CDC13) : δ 0,82 (3H,d, J = 6,3 Hz), 0,88 (3H,d, J = 6,3 Hz), 1,35 (9H,s), 2,1-2,3 (lH,m), 2,6-2,8 (2H,m) , 2,76 (3H,s), 3,0-3,4 (2H,m) , 3,94,1 (lH,m), 4,7-5,0 (2H,m) , 5,0-5,1 (2H,m), 5,5-5,6 (lH,m), 6,4-7,0 (5H,m) ,
7,34 (5H,s)
5) Syntéza N-(2-(2-( (2-(t-butoxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4hydroxyfenyl) propyl) urey
K roztoku N-(2-(2-(benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propylurey (0,97 g, 1,95 mmol) v metanolu (20 ml) byl přidán 10% palladium karbon (100 mg) a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Po fitraci reakční směsi byl filtrát odpařen, aby bylo, pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo za vzniku N- (2- (2-amino -.3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu-4hydroxyfenyl)propyl)urey (0,72 g) .
K roztoku výše uvedené sloučeniny (0,64 g, 1,85 mmol), Boc-Phe(4-F)-OH (0,63 g, 2,22 mmol) a CMPI (0,57 g, 2,23 mmol) v THF (18 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,93 ml, 6,67 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak =20:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,79 g, 66%).
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 0, 70, 0,75, 0, 85 a 0,95 (celkově 6H,d, J = 5,9-6,3 Hz), 1,2-1,4 (18H,m), 2,0-2,1 (lH,m) , 2,4-2,9 (7H,m), 2,9-3,1 (2H,m), 3,8-4,0 (lH,,m), 4,3-4,6 (2H,m), 5,39, 5,51 (2H, brs), 5,74 (lH,d, J = 1,3 Hz),
5,9-6,O (lH,m), 6,6-6,9 (2H,m) , 6,9-7,1 (2H,m), 7,1-7,3 (3H,m) , 7,60 a 7,73 celkově 1H, brd), 9,02 (lH,s)
6) Syntéza N-(2-(2-((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) urey
K roztoku
N-(2-(2-((2-(t-butoxykarbonylamino)
-3(4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4hydroxyfenyl) propyl) urey (0,75 g) v metylen chloridu (6 ml) byla přidána za chlazení ledem TFA (6 ml) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a poté odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto nasyceným roztokem vodného NaHCO3, vysušeno bezvodým síranem hořenatým a odpařeno, aby bylo pod sníženým tlakem odpařeno rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 20:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (480 mg, 76%).
FAB-MS: 544 (M++l) XH-NMR (DMSO-dg) : δ 0, 49, 0,73 a 0,85
1,32 (celkově 9H,s), 2,0-2,2 (lH,m),
5,48 (celkově 2H,m), 5,8-6,0 (lH,m),
8,79 (celkově lH,d, J = 7,6-8,6 Hz), (celkově 6H,d, J = 6,0-6,6 Hz), 1,3 a 2,4-3,1 (9H,m), 3,7-4,1 (3H,m), 4,52 a 6,6-6,8 (2H,m), 6,9-7,3 (5H,m), 7,67 a 9,01 a 9,06 (celkově lH,s)
Příklad 10
N-(2-(2-((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) guanidin
1) Syntéza t-Bu esteru N-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (3-tBu -4hydroxyfenyl) propyl) karbamové kyseliny
K roztoku (2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) aminu (1,46 g, 4,1 mmol) v dioxanu (8 ml) byly přidány za chlazení ledem vodný roztok uhličitanu sodného a (Boc)20 (0,9 g, 4,1 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 2,5 hodiny při stejné teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátein. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odstraněno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo:, hexan: etylacetát = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,7 g, 91%).
1H-NMR (CDClj) : δ 1,38, (9H,s), 1,42 (9H,s), 2,6-2,9 (2H,m), 3,1-3,3 (2H,m),
3,8-4,0 (lH,m), 4,7-4,8 (lH,m), 5,08 (2H,s), 6,58. (lH,d, J = 8,9 Hz), 6,85 (lH,brd, J = 8,9 Hz), 7,03 (1H, brs) , 7,2-7.,5 (5H,m)
2) Syntéza tBu esteru N-(2-(2-(benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3metylbutyrylamino -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) karbamové kyseliny
K roztoku tBu esteru N-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- metylbutyrylamino 3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) karbamové kyseliny (1,6 g, 3,5 mmol) v metanolu (35 ml) byl přidán 10% palladium karbon (160 mg) a směs byla • · ··· · promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Po fitraci byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku tBu esteru N-((2-amino -3- ,(3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) karbamové kyseliny (1,1 g).
K roztoku takto získané hrubé sloučeniny (1,1 g, 3,42 mmol), Z-N-Me-Val-OH (1,08 g, 4,08 mmol) a CMPI (1,04 g, 4,07 mmol) v THF (35 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (1,7 ml, 12,2 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla smíchána s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odstraněno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan: etylacetát: = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,8 g, 93%) .
XH-NMR (CDC13) : δ 0,82 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H,d, J = 6,2 Hz), 1,37 (9H,s), 1,42 (9H,s), 2,1-2,3 (lH,m), 2,5-2,8 (5H,m), 3,0-3,3 (2H,m),3,9-
4,3 (2H,m), 5,13 (2H,s), 6,44 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,75 (1H, brd., J = 7,9
Hz, 7,00 (1H, brs), 7,36 (5H,s)
3) Syntéza tBu esteru N-(2-(2-((2-benzyloxykarbonylamino) -3-(4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino -3-(3tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) karbamové kyseliny
K roztoku tBu esteru N-(2-(2-(benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3metylbutyrylamino -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) karbamové kyseliny (1,8 g), 3,16 mmol) v metanolu (35 ml) byl přidán 10% palladium karbon (180 mg) a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Po fitraci byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku tBu esteru N-(2-(2-(N-metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) karbamové kyseliny (1,33 g).
K roztoku takto získané hrubé sloučeniny (1,33 g, 3,15 mmol), Z-Phe(4-F)-OH (1,2 g, 3,78 mmol) a CMPI (0,97 g, 3,78 mmol) v THF (35 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (1,6.ml, 11,5 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým . síranem sodným a odpařena, aby bylo pod sníženým tlakem odstraněno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan: etylacetát: =1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,48 g, 53%) .
XH-NMR (CDClj) : δ 0,68, 0, 75, 0, 91 a 0,98 (celkově 6H,d,J = 6,2-6,9 Hz),
1,35, 1,37, 1,40 a 1,42 (celkově 18H,m), 2,1-3,4 (10H,m), 4,0-4,5, 4,7-5,1 a 5,5-5,7 (celkově 7H,m) 6,3-7,5 (17H,m)
4) Syntéza 2-(2-((2-(benzyloxykarbonylamino) -3propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) hydroxyfenyl)propylaminu (4-fluorofenyl)
-3- (3-tBu-4K roztoku tBu esteru N-(2-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino -3- (3-tBu-4 hydroxyfenyl)propyl) karbamové kyseliny (1,38 g) v metylen chloridu (5 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (5 ml) a směs byla promíchávána ve po dobu 30 minut při pokojové teplotě a odpařena pod sníženým tlakem, aby se odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto nasyceným vodným roztokem NaHCOj, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby bylo pod sníženým tlakem odstraněno rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika. gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 20:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,1 g, 92%).
1H-NMR (CDC13) : 8 0, 67, 0,76, 0, 92 a 0,97 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz),
1,35 a 1,37 (celkové 9H,s), 2,2-2,5 (lH,m), 2,4-3,1 (9H,m), 4,0-4,2 a 4,4-
4,5 a 5,7-5,9 (celkově lH,brd, J = 7,6-8,1 Hz), 6,2-6,4, 6,5-6,7 a 6,8-7,4 (celkově 13H,m)
5) Syntéza N-(2-(2-((2-amino -3- (4-fluorofenyl). propionyl) ~N~ metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) guanidinu
K roztoku 2-(2-((2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl) propylaminu (580 mg) v DMF .(4,5 ml) byly za pokojové teploty přidány 1Hpyrazol -1- karboxamidin hydrochlorid (161 mg, 1,09 mmol) a DIEA (0,19 ml, 1,09 mmol) a směs byla promíchávána ve po dobu 18 hodin při stejné teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (aminopropylovaný silika gel (CHROMATOREX NH DM1020, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: metanol = 100:1 až 10:1) za vzniku N-(2-(2-((2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) guanidinu (410 mg).
K roztoku výše uvedené sloučeniny (410 mg) v metanolu (20 ml) byl přidán 10% palladium karbon (40 mg) a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 5 hodin při pokojové teplotě. Po fitraci byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (aminopropylovaný silika gel (CHROMATOREX NH DM1020, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: metanol = 5:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (250 mg, 76%).
FAB-MS: 543 (M++l) φ φ φφφφ
Φ φ φ · φΦ φΦ φΦ φ φφφφ φ φ φ φ φ 1H-NMR (CD3OD): 5 0,47, 0,53, (9H,s), 2,0-2,3 (lH,m), 2,4)
3,8-4,6 (3H,m), 6,6-7,3 (7H,:
N- (2-(2-((2-amino -3-3(4-fluorofenyl) propionyl) -Ν- metylamino) (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) -N'-kyano (2- ( (2- (benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl)
-N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4(500 mg, 0,79 mmol) v etanolu (4 ml) byl za teploty přidán dimetyl N-kyanodithioiminokarbonát (127 mg), 0,87 směs byla promíchávána ve po dobu 16 hodin při stejné teplotě, směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem; takto získané za pokojové teploty smíšeno s 40% roztokem metylamin metanolu (5 směs byla promíchávána ve po dobu 16 hodin při směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem
Příklad
Syntéza
3- metylbutyrylamino)
N''metylguanidinu
K roztoku 2propionyl) hydroxyfenyl) propylaminu pokoj ové mmolu) a Reakčni reziduum ml) a směs byla promíchávána ve po dobu 16 hodin při stejné teplotě. Reakčni směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjeci rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 20:1:0,01) za vzniku N(2-(2-((2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu-4-hydroxyfenyl)propyl) -Ν'' metylguanidinu (450 mg).
K roztoku výše uvedené sloučeniny (440 mg) v metanolu (6 ml) byl přidán 10% palladium karbon (50 mg) a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 15 hodin při pokojové teplotě, pod sníženým tlakem a takto chromatografii se silika gelem
CHEMICAL
DM1020, FUJI SILYSIA metanol: vodný amoniak (280 mg, 78%).
FAB-MS: 582 (M++l) XH-NMR (CDC13) : δ 0,62, 1,37 a 1,40 (celkově (2H,m), 3,6-4,4 (3H,m), Hz)
Po fitraci získané reziduum (aminopropylovaný LTD.), vyvíjeci
20:1:0,01) za vzniku
0,79, 0,87 a 0,91
9H,s), 2,1-2,4 (lH,m),
5,8-6,1 (lH,m), 6,6-7,2 byl filtrát zakoncentrován bylo podrobeno sloupcové silika gel (CHROMATOREX NH rozpouštědlo: chloroform:
sloučeniny uvedené v titulku
6H,d, J = 6,3-6,6 Hz),
2,5-3,0 (10H,m), 3,1-3,4 (7H,m), 8,68 (lH,d, J = 6,6 (celkově
Příklad 12
2-(2-(2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl) butyrylamino) -3- (3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)propylsulfamid
1) Syntéza 2-(2-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propanoyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tert-butyl-4hydroxyfenyl)propyl sulfamidu
K roztoku 2-(2-( (2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenylpropanoyl -Nmetylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tert-butyl -4-hydroxyfenyl) propylaminu (514 mg, 0,811 mmol) v 1,4 dioxanu (8 ml) byl za teploty 120°C přidáván sulafamid po dobu 5 hodin. Reakční směs byla odpařena pod sníženým tlakem, aby se odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo smíšeno s vodou a extrahováno chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid-.metanol = 20:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (397, 69% mg).
1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0, 69, 0, 85 a 0,99 (6H,d, J = 6,3-6,6 Hz),
1,36 a 1,37 (9H,s), 1,80-1,90 (lH,m), 2,22-2,40 (lH,m), 2,43 a 2,81 (3H,s),
2,60-3,10 4H,m), 3,26-3,38 (lH,m), 3,70-3,80 (lH,m), 3,90-4,10 (lH,m) , 4,28-4,44 (lH,m), 4,72-5,30 (3H,m), 5,03 (2H,s), 6,52-6,66 (2H,m), 6,80-
7,40 (10H,m) .2) Syntéza 2-(2-(2- amino -3- (4-fluorofenyl) propanoyl) -N- metylamino) 3- metylbutyrylamino) -3- (3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)propylsulfamidu
Směs 2-(2-((2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenylpropanoyl -Nmetylamino) -3- metyl) butyrylamino) -3- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl)propylsulfamidu (332 mg, 0,466 mmol) a 10% palladium karbonu (40 mg) v metanolu (5 ml) byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě a ve vodíkové atmosféře. Po filtraci byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 200:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (180 mg, 67%).
FAB-MS:580 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0, 63, 0, 75, 0, 81 a 0,93 (6H,d, J = 6,36,6), 1,38 a 1,39 (9H,s), 2,20-3,42 (6H,m), 2,60 a 3,02 (3H,s), 3,49 (lH,s), 3,60-3,90 (2H,m), 4,30-4,44 (lH,m), 5,30-5,40 (lH,m), 6,56-7,16 (7H,m), 8,34-8,42 (lH,m)
Příklad 13
2-(2-(2-amino -3- (4-fluorofenyl) propanoyl) -N- metylamino) -3- metyl) butyrylamino) -3- (3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)propylaminoacetamid
1) Syntéza etylesteru 2-(2-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4- fluorofenylpropanoyl) -N- metylamino) -3- metyl)butyrylamino) -3- (3tert-butyl-4-hydroxyfenyl)propylaminooctové kyseliny
K roztoku 2-(2-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenylpropanoyl -Nmetylamino) -3- metyl)butyrylamino) -3- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl)propylaminu (1,17 g, 1,84 mmol) v etanolu (18 ml) byly přidány etyl glyoxylát (0,7 ml, 2,76 mmol) kyselina octová (1,8 ml) a kyanoborohydrid sodný (173 mg, 2,76 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHC03, extrahována etylacetátem a promyta nasyceným solným roztokem.. Výsledná sloučenina byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo:
• · ·· · · ·♦*· ·· ···· · · · · · a ·· • · ····· · ·9 · · · · · · · ·· • · · · · · · ♦ ·*·· «··· ♦ · ··· ··4··· hexan:etyl acetát: metylen chlorid = 2:3:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (900 mg, 68% mg) .
1H-NMR (CDC13) ; (dva rotamery) 8 0,65, 0,75, 0,91 a 0,97 (6H,d, J = 6,2-6,9
Hz), 1,22 a 1,29 (3H,t, J = 7,2 Hz), 1,35 a 1,36 (9H,s), 2,22-2,40 (lH,m),
2,42 a 2,90 (3H,s), 2,60-3, 02 (5H,m), 3,22-3,46 (2H,m) , 4, 06-4,28 (2H,m) ,
4,47 (lH,d, J = 12,2 Hz), 4,80-5,12 (3H,m), 5,29 (2H,s), 5,74 (lH,d, J =
8,9 Hz), 6,58-7,42 (12H,m)
2) Syntéza 2-(2-(2- benzyloxykarbonylamino -3- (4-fluorofenylpropanoyl) -N- metylamino) -3- metyl)butyrylamino) -3- (3-tert-butyl-4~ hydroxyfenyl)propylaminoacetamidu
K roztoku etylesteru 2-(2-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (4fluorofenylpropanoyl) -N- metylamino) -3- metyl)butyrylamino) -3- (3-tertbutyl-4-hydroxyfenyl)propylaminooctové kyseliny (889 mg, .1,23 mmol) v metanolu (24 ml) byl přidán vodný amoniak (16 ml) a směs byla promíchávána po dobu 15 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo, extrahována etylacetátem a promyta nasyceným solným roztokem. Výsledná sloučenina byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo:
chloroform:metanol:vodný amoniak = 110:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (600 mg, 70%).
1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0, 65, 0, 75, 0, 90 a 0,96 (6H,d, J = 6,0-6,6 Hz), 1,36 a 1,37 (9H,s), 2,22-3,40 (lH,m), 2,47 a 2,82 (3H,s), 2,60-3,02 (4H,m), 3,24 a 3,26 (2H,s), 4,02-4,38 (2H,m) , 4,76-5,08 (3H,m), 5,40-5,90 (3H,m), 6,56-7,38 (12H,m)
3) Syntéza 2-(2-(2- amino -3- (4-fluorofenylpropanoyl) -N- metylamino) -3- metyl) butyrylamino) -3- (3- tert- butyl -4- hydroxyfenyl) propylaminoacetamidu
K roztoku 2-(2-(2- benzyloxykarbonylamino -3- (4-fluorofenylpropanoyl) -Nmetylamino) -3- metyl)butyrylamino) -3- (3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl) propylaminoacetamidu (595 mg, 0,860 mmol) v metanolu (10 ml) byl přidán 20% palladium hydroxid/karbon (150 mg) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid:metanol:hexan = 10:1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (333 mg, 70%).
FAB-MS:558 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,66, 0,79, a 0,92 (6H,d, J = 6,3-6,6 Hz),
1,36 a 1,39 (9H,s), 2,22-2,38 (lH,m), 2,63 a 2,91 (3H,s), 2,50-2,82 (4H,m), 3,12 a 3,28 (2H,m), 3,58-3,88 (2H,m), 4,18-4,40 (2H,m) , 5,50-5,70 (lH,m), 6,58-7,14 (8H,m) • *· ·
Přiklad 14
N-[2-(3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl) -1- (metansulfonylaminometyl) etyl] -2[N-(4-fluorofenylalanoyl) metylamino] -3- metylbutanamid
1) Syntéza N-Z-2-(4-benzyloxy -3-tert-butylfenyl) -1- hydroxymetyletylaminu.
K roztoku Z-Phe (4-benzyloxy-3-tBu)-Me (5,8 g, 12,2 mmol) v metanolu/vodě (100 ml/20 ml) byl· přidán borohydrid sodný (1,5 g, 36,6 mmol) a směs byla přes noc promíchávána. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, smíšena s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahována etylacetátem a promyta nasyceným solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etyl acetát:n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (5,1 g, 94%).
2) Syntéza 3-(4-benzyloxy -3-tert-butylfenyl) -2- benzyloxykarbonyl aminopropylaminu
K roztoku N-Z-2- (4-benzyloxy-3-tert-butylfenyl) -1- hydroxymetyletylaminu (5,09 g, 11,4 mmol), trifenylfosfinu (4,41 g, 17,1 mmol) a ftalimidu (2,51 g, 17,1 mmol) v THF (66 ml) byl přidán dietylazokarboxylát (3,0 ml, 17,1 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 4 hodin za chlazení ledem. Reakční směs byla zakoncentrována; roztok takto získaného rezidua v meetanolu (70 ml) byl smíšen s hydrazinem (6 ml) a promícháván při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylenchlorid:metanol = 10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,45 g, 49%).
3) N-[3-(4-benzyloxy -3-tert~butylfenyl) -2- benzyloxykarbonylaminopropyl] metansulfonamid
K roztoku 3- (4- benzyloxy -3- tert- butylfenyl) -2benzyloxykarbonylaminopropylaminu (1,27 g, 2,84 mmol) v metylen chloridu (29 ml) bylý za chlazení ledem pomalu přidány TEA (0,6 ml, 4,26 mmol) a poté metansulfonylchlrid (0,3 ml, 3,69 mmol). Po promíchávání po dobu 30 minut byla směs smíšena s vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylenchlorid: etylacetát: n-hexan = 1:1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,23 g, 83%).
4) Syntéza 2-(N-benzyloxykarbonyl)metylamino] -N- .[2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylaminometyl)etyl] -3-metylbutanamid • · ·« ·« ·♦·· · · ·· ···· ♦ · · · ♦ * * • · · · 9 · · ♦ · 9 • ··»· · * · · · • * · · · · · · «··· ·«·· ·· ·*· ·· ····
N-[3-(4-benzyloxy -3-tert-butylfenyl) -2- benzyloxykarbonylaminopropyl] metansulfonamid (1,2 g, 2,29 mmol) byl rozpuštěn ve směsi metanolu (23 ml) a metylen chloridu (5 ml), smíšen s palladium hydroxidem/karbonem (0,60 g) a promícháván po dobu 12 hodin ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování nerozpustného materiálu přes Celit byl filtrát zakoncentrován za vzniku hrubého N- [2-amino -3- (4-benzyloxy -3-tert-butylfenyl) propyl] metansulfonamidu (0,68 g).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,39 (s,9H), 2,48 (dd, 1H, J = 8,2, 13,9 Hz), 2,73 (dd,
1H, J = 5,1, 13,3 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 7,9, 11,9 Hz), 2,96 (s,3H), 3,103,22 (m,lH), 3,24 (dd,lH, J = 3,6, 12,2) Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
6.83 (dd, 1H, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,03 (d,1H, J = 2,0 Hz)
K roztoku výše uvedené hrubé sloučeniny (0,66 g) , Z-N-Me-Val-OH (758 mg, 2,86 mmol) a CMPI (730 mg, 2,86 mmol) v THF (22 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,91 ml, 6,59 mmol). Výsledná směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě smíšena s nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylenchlorid: etylacetát: n-hexan = 1:3:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,08 g,. 90%).
5) Syntéza 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl -4- fluorofenylalaninoyl) metylamino] -N- [2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylaminometyl)etyl] -3-metylbutanamid
K roztoku 2-[N-benzyloxykarbonyl)metylamino] -N- [2-(3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) -1- metansulfonylaminometyl)etyl] -3-metylbutanamidu (1,0 g,
1.83 mmol) v metanolu (18 ml) byl přidán palladium hydroxid/karbon (0,40 g) a roztok byl promícháván po dobu 1,5 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování nerozpustného materiálu přes Celit byl filtrát zakoncentrován. K roztoku takto získaného hrubého rezidua (0,75 g) , Z-Phe(4-F)-OH (748 mg, 2,66 mmol) a CMPI (602 mg, 2,36 mmol) v THF 18 ml byla za chlazení ledem přidána TEA (0,82 ml, 5,44 mmol). Směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě, smíšena s nasyceným roztokem bikarbonátu sodného a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem, odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylenchlorid: etylacetát: n-hexan = 1:3:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (827 mg, 64%). .
6) Syntéza N-[2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylaminometyl)etyl] -2- [N- (4- fluorofenylalaninoyl) metylamino] -3- metylbutanamidu
K roztoku 2-[N-(N-benzyloxykarbonyl -4- fluorofenylalaninoyl) metylamino] N- [2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylaminometyl)etyl] -3metylbutanamidu (680 mg, 0,95 mmol) v metanolu (10 ml) byl přidán palladium ·♦ * · hydroxid/karbon (0,25 g) a roztok byl promícháván po dobu 1 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování nerozpustného materiálu přes Celit byl filtrát zakoncentrován. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: koncentrovaný vodný amoniak = 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (494 mg, 89%).
EI-MS:578 (M+) 1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,62 (d, 21/10H, J = 6,9 Hz), 0,75 (d,9/10,
J = 6,6 Hz), 0,84 (d, 9/10 H, J = 6,6 Hz), 0,93 (d, 21/10H, J = 6,3 Hz),
1,36 (s, 63/10H), 2,20-2,45 (m, 1H), 2,46-2,95 (m,8H), 3,02-3,17 (m,3H),
3,61-4,05 (m,2H), 4,18-4,37 (m,1H), 4,87-4,95 (m, 7/10H), 5,23-5,35 (m,
3/10H), 5,55-5,70 (m, 3/10H), 6,20-6,50 (m,7/10H), 6,60-7,20 (m,7H), 8,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
Příklad 15
2-(3-t-butyl-4-hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylamid 2-((2-amino -3- (4fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino] -3- metylmáselné kyseliny
1) Syntéza benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1hydroxymetyletyl karbamové kyseliny
K roztoku Z-Phe (3-tBu-4-benzyloxy)-OMe (2,46 g, 5,19 mmol) v THF (50 ml) byl za chlazení ledem přidán borohydrid lithný (339 mg, 15,57 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etyl acetát = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,3 g, 99%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 1,38 (9H,s), 2,11 (1H, brs), 2,80 (2H,d, J = 6,9 Hz), 3,54-3,77 (2H,m), 3,83-3,97 (lH,m), 4,88-4,97 (lH,m), 5,09 (4H,s), 6,85 (lH,d, J = 8,3 Hz), 6,97 (lH,dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27-7,50 (10H,m)
2) Syntéza benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1metansulfonyloxymetyletyl karbamové kyseliny
K roztoku benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1hydroxymetyletyl karbamové kyseliny (1,87 g, 4,18 mmol) v pyridinu (42 ml) byl za chlazení ledem přidán metansulfonylchlorid (0,36 ml, 4,60 mmol). Po promíchávání po dobu 1 hodiny byla směs smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,93 g, 88%) .
1H-NMR (CDCI3) : δ 1,38 (9H,s), 2,76-2, 92 (2H, m) , 2,96 (3H,s), 4,10-4,21 (2H,m), 4,21-4,32 (lH,m) , 4, 88-5, 00 (lH,m) , 5,09 (4H,s), 6,86 (lH,d, J =
8,6 Hz), 6,98 (1H, brd, J = 7,9 Hz), 7,11 (1H, brs), 7,30-7,48 (10H,m)
Φ· ·· ! ♦ · · « · · φ · · φ ♦ φ ·♦ φφφφ
3) Syntéza benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1- kyanometyletyl karbamové kyseliny
K roztoku benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1metansulfonyloxymetyletyl karbamové kyseliny (1,93 g, 4,23 mmol) v DMSO (11 ml) byl přidán kyanid draselný a směs byla zahřívána při teplotě 70°C. Po promíchávání po dobu 4 hodin byla směs smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena. Takto solným roztokem, získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etyl acetát = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,42 g, 74%).
^-NMR (CDCI3) : δ 1,38 (9H,s), 2,46 (lH,dd, J = 16,8, 4,0 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 16,8, 4,6 Hz), 2,82 (lH,dd, J = 13,8, 8,4 Hz), 2,96 (lH,dd, J = 13,8,
6,5 Hz), 4,07-4,18 (lH,m), 4,89-4,98 (lH,m), 5,09 (4H,s), 6,87 (lH,d, J =
8,3 Hz), 6,99 (lH,dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,12 (lH,d, J = 1,5 Hz), 7,36-7,47 (10H,m)
4) Syntéza 2-(3-t-butylfenyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylaminu K roztoku benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1- kyanometyletyl karbamové kyseliny (1,38 g, 3,03 mmol) v DMSO (24 ml) byly za chlazení ledem přidány uhličitan draselný (1,59 g) a 30% peroxid vodíku (4,0 ml). Po promíchávání po dobu 2 hodin při pokojové teplotě byla reakční směs smíšena s vodou. Takto vytvořené precipitáty byly staženy filtrací za vzniku benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1- karbamidmetyletyl karbamové kyseliny.
Směs výše uvedené sloučeniny, 20% palladium hydroxidu/karbonu (0,50 g) a metanolu (30 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře po dobu 8 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak - 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (639 mg, 84%).
1H-NMR (DMSO): δ 1,33 (9H,s), 1,96 (lH,dd, J = 14,5, 8,6 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 14,5, 4,0 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 13,4, 7,4 Hz), 2,46-2,55 (lH,m), 3,07-
3,20 (lH,m), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, brs), 6,79 (1H, brd, J =
8,2 Hz), 7,40 (1H, brs), 9,05 (lH,s)
5) Syntéza 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylamidu 2(benzyloxykarbonyl) metylamino -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku Z-N-Me-Val-OH (736 mg, 2,78 mmol), 2-(3-t-butylfenyl -4hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylaminu (579 mg, 2,32 mmol) a CMPI (710 mg, 2,78 mmol) v THF (23 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,77 ml) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla
99 99 99 • 9 9 9 99 99
• 9 9 9 ♦ 9 • • ♦ • 9
• • • • 999 • • ♦
• • · 9 9 • * 9 • 9
• ♦ • • • • 9 9
999 9 ···· ·· • · · 99 99
promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,09 g, 95%) 1H-NMR (CDC13) : δ 0, 78-0, 90 (6H,m), 1,37 (9H,s), 2,14-2,80 (5H,m) , 2,72 (3H,s), 3,92-4,04 (lH,m) , 4,32-4,48 (lH,m), 5,04, 5,15 (2H, brs), 5,27-5,37 (lH,m), 5,78,6,03 (1H, brs), 6,38-6,82 (3H,m), 7,04 (1H, brs), 7,30-7,41 (5H,m).
6) Syntéza 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylamidu 3metyl -2- metylaminomáselné kyseliny
K roztoku 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylamidu 2(benzyloxykarbonyl) metylamino -3- metylmáselné kyseliny (1,04 g, 2,09 mmol) v metanolu (20 ml) byl přidán 10% palladium karbon (100 mg) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po filtraci byl filtrát pod sníženým tlakem zakoncentrován a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform:metanol:vodný amoniak = 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,67 g, 88%).
1H-NMR (CDCI3) = δ 0,68 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H,s), 1, 82-1,97 (lH,m), 2,27 (3H,s), 2,45 (1H, dd, J = 15,8, 7,3 Hz),
2,68 (lH,d, J = 4,6 Hz), 2,78-2,91 (2H,m), 4,41-4,56 (lH,m), 5,30 (1H, brs), 5,58 (1H, brs), 6,34, (1H, brs), 6,62 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,04 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, brd, J= 8,9 Hz)
7) Syntéza 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylamidu 2((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) N-metylamino -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku Z-Phe(4-F)-OH (650 mg, 2,05 mmol) 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylamidu 3- metyl -2- metylaminomáselné kyseliny. (0,62 g, 1,71 mmol) a CMPI (524 mg, 2,05 mmol) v THF (17 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,57 ml, 4,10 mmol) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát) za vzniku 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamidometyletylamidu 2-((2benzyloxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) N-metylamino -3metylmáselné kyseliny (1,05 g, 93%)
Směs výše uvedené sloučeniny (1,16 g, 1,75 mmol) a 10% palladium karbonu (120 mg) v metanolu (18 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem; takto získané reziduum bylo • 9 ♦♦♦· podrobeno sloupcové, chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (761 mg, 82%).
EI-MS:528 (M+) 1H-NMR (DMSO): δ 0,67, 0,80, 0,90, 0,92 (6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 1,37, 1,39 (9H,s), 2,21-3,22 (6H,m), 2,61, 2,89 (3H,s), 3,59-3, 88, 4,34-4,48 (3H,m) , 5, 33, 5,42 (1H, brs), 5,90, 6, 07 (1H, brs), 6,56-7,18 (7H,m) , 8,71, brd, J = 8,3 Hz)
Přiklad 16
2-(3-t-butyl-4-hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylamid 2-((2-amino -3(4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino] -3- metylmáselné kyseliny
1) Syntéza benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1toluensulfonyloxymetyletyl karbamové kyseliny
K roztoku benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1hydroxymetyletyl karbamové kyseliny (2,07 g, 4,63 mmol) v pyridinu (46 ml) byl za chlazení ledem přidán toluensulfonylchlorid (6,79 g, 35,6 mmol). Po promíchávání po dobu 6,5 hodin byla směs smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etyl acetát =2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,46 g, 88%).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,36 (9H,s), 2,42 (3H,s), 2,72-2,86 (2H,m), 3,92-4,09 (3H,m), 4, 84-4,95 (lH,m) , 5,04 (2H,s), 5,07 (2H,s), 6,79 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, brd, J = 8,0 Hz, 7,06 (lH,brs), 7,26-7,48 (12H,m), 7,76 (2H,d, J = 8,3 Hz)
2) Syntéza benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1metylthiometyletyl karbamové kyseliny
K roztoku benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1toluensulfonyloxymetyletyl karbamové kyseliny (2,4 g, 3,99 mmol) v etanolu (40 ml) byl přidán roztok metanetiolátu sodného (560 mg, 7,99 mmol) v metanolu. (4 ml) a směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 40°C. Směs byla odpařena pod sníženým tlakem, aby se odstranilo rozpouštědlo, dále byla smíšena s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etyl acetát = 5:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,63 g, 86%) .
1H-NMR (CDCls) : δ 1,38 (9H,s), 2,12 (3H,s), 2,61 (2H,d, J = 5,6 Hz), 2,85 (2H,d, J = 6,3 Hz), 3,99-4,12 (lH,m), 4,80-4,91 (lH,m) , 5,09 (4H,s), 6,85 (lH,d ,J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, brs), 7,27-7,50 (10H,m)
9999
9 9» •9
9*
9999 9999
9999 •· · · • 99
99
99 ·♦ ·'··
3) Syntéza benzyl esteru 2-(4-benzyloxy metansulfonylmetyletyl karbamové kyseliny
K roztoku benzyl esteru 2-(4-benzyloxy
-3-t-butylfenyl)
-3-t-butylfenyl)
-1-1metylthiometyletyl karbamové kyseliny (1,54 g, 3,23 mmol) v THF (75 ml) a vody (25 ml) byl při pokojové teplotě přidán oxon (5,91 g, 6,46 mmol). Po promíchávání po dobu 1 hodiny byla směs smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etyl acetát = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,59 g, 97%).
1H-NMR (CDClj) : δ 1,38 (9H,sj , 2,88 (3H, brs) , 3,00 (2H, brd, J = 6,9 Hz),
3.17 (1H, dd, J = 14,8, 4,6 Hz), 4,19-4,30 (lH,m), 4,35-4,47 (lH,m), 5,07-
5.18 (lH,m), 5,09 (2H,S), 5,10 (2H,s), 6,85 (lH,d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,10 (1H, brs), 7,28-7,49 (10H,m)
4) Syntéza 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylaminu
Směs benzyl esteru 2-(4-benzyloxy -3-t-butylfenyl) -1metansulfonylmetyletyl karbamové kyseliny (1,00 g, 1,96 mmol) a 20% palladium hydroxidu/karbonu (0,08 g) v metanolu (16 ml) byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metanol:vodný amoniak = 100:10:1). za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,56 g, 99%).
1H-NMR (CDC13) : ,5 1,40 (9H,s), 2,64 (lH,dd, J = 13,7, 7,9), 2,73 (lH,dd, J = 13,7, 5,9) Hz), 2,93-3,03 (lH,m), 2,98 (3H,s), 3,13 (lH,dd, J = 14,2, 2,0),
3,61-3,74 (lH,m), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 7,9, 2,0),
3,61-3,74 (lH,m), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 7,9, 2,0), 7,05 (lH,d, J = 2,0 Hz).
5) Syntéza 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylamidu
2-(benzyloxykarbonyl) metylamino -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku Z-N-Me-Val-OH (518 mg, 1,96 mmol), 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylaminu (0,47 g, 1,63 mmol) a CMPI (500 mg, 1,96 mmol) v THF (16 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,55 ml) a směs byla po dobu 2 hodin promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etyl acetát =1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,70 g, 81%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,83 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H,d, J = 6,3 Hz), 1,38 (9H,s), 2,14-2,33 (lH,m), 2,64-2,97 (2H,m), 2,74 (3H,s), 2,91 (3H,s), 3,13 (lH,dd, J = 14,6, 4,6 Hz), 3,29 (lH,dd, J = 14,6, 6,9· Hz), 3,94 (lH,d, J = •9 ·♦<·
11,2 Hz), 4,43-4,57 (lH,m), 4,79 (lH,brs), 5,14 (2H,s), 6,40-6,84 (3H,m),
7,06 (1H, brs), 7,37 (5H,brs).
6) Syntéza 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylamidu 2-((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylamidu 2(benzyloxykarbonyl) metylamino -3- metylmáselné kyseliny (0,65 g, 1,22 mmol) v metanolu (10 ml) byl přidán 10% palladium karbon (130 mg) a směs byla po dobu 30 minut promíchávána při . pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po filtraci byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem. K roztoku takto získaného rezidua, Z-Phe(4-F)-OH (465 mg, 1,47 mmol) a CMPI (375 mg, 1,47 mmol) v THF (15 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,41 ml, 2,93 mmol) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etyl acetát =1:1) za vzniku 2-(3-tbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylamidu 2-((2benzyloxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylmáselné kyseliny (484 mg, 57%) . Směs výše uvedené sloučeniny (424 mg, 0,609 mmol)) a palladium karbonu (43 mg) v metanolu (16 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol = 15:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (239 mg, 70%).
EI-MS: 563 (M+) 1H-NMR (CDC13) : δ 0, 65, 0, 78, 0, 91, 0, 93 (6H,d, J = 6,6-7,3 Hz), 1,38, 1,39 (9H,s), 2,22-2,40 (lH,m), 2,46-3,40 (6H,m), 2,66 (3H,s), 2,93 (3H,s), 3,603,83 (lH,m), 3,87, 4,26 (lH,d, J = 10,8 Hz), 4,38-4,67 (lH,m), 6,57-7,17,
8,88 (8H,m)
Příklad 17
Syntéza 2-(2-((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylbutyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propanolu
1) Syntéza 3-tBu-tyrosinolu
K roztoku Z-3-tBu-tyrosinolu (8,2 g, 23 mmol) v metanolu (250 ml) byl přidán 10% palladium karbon (800 mg) a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za . vzniku sloučeniny uvedené v titulku (5,1 g, 99%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 1,40 (9H,s), 2,45 (lH,dd, J = 8,6, 13,5 Hz), 2,71 (lH,dd,5,3, 13,5 Hz), 3,0-3,2 (lH,m), 3,38 (lH,dd, J = 7,6, 10,5 Hz), 3,65
99 99 91» 999 9 99 99
9 9 « · 9 9 l 9 9 9 >
• ’ 9 9 9 99· * 9 9
• • • · 9 9 • 9 9 9
• 9 9 9 9 • 9 9
(1H, dd, J = 3,6, 10,5 Hz), 6,61 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 2,0,
7,9 Hz), 7,06 (lH,d, J = 2,0 Hz)
2) Syntéza (2-(benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3(3- tBu -4- hydroxyfenyl) propanolu
K roztoku 3-tBu-tyrosinolu (1 g, 4,48 mmol), Z-Me-Val-OH (1,43 g, 5,4 mmol)) CMPI (1,38 g, 5,4 mmol) v THF byla za chlazeni ledem přidána TEA (2,2 ml, 15,8 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 13 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem, nalita do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a promíchána. Organická vrstva byla promyta . nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan: etylacetát = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,9 g, 90%).
1H-NMR (CDC13) : 8 0,84 (3H,d, J = 6,6 Hz, 0,92 (3H,d, J = 6,3 Hz)2,l-2,3 (lH,m), 2,5-2,8 (5H,m), 3,5-3,7 (2H,m) , 3,9-4,2 (2H,m), 5,13 (2H,s), 6,2-
6,4 (lH,m), 6,45 (lH,d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,05 (lH,brs), 7,36 (5H,s)
3) Syntéza 2-(2-((2-(t-butoxykarbonylamino) -3- (4- fluorofenyl) propionyl)
-N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propanolu
K roztoku (2-(benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3(3- tBu -4- hydroxyfenyl) propanolu (1,9 g, 4 mmol) v metanolu (40 ml) byl přidán 10% palladium karbon (190 mg) a směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku (2(N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propanolu (1,4 g).
K roztoku výše uvedené sloučeniny (1,4 g) , Boc-Phe(4-F)-OH) (1,4 g, 4,94 mmol) a CMPI (1,3 g, 5,09 mmol) v THF (40 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA .(2,2 ml, 15,8 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 12 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo.. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan: etylacetát = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,9 g, 78%), 1H-NMR (CDCI3) : δ 0,77, 0, 92 a 1,02 (celkově 6H,d), 1,2-1,5 (18H,m), 2,2-3,1 (8H,m), 3,5-3,8 (2H,m), 4,0-4,3, 4,4-4,5, 4,7-4,9 a 5,2-5,4 (celkově (2H,m)., 6,3-7,5 (8H,m).
4) Syntéza 2-(2-((2-amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -
3- metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propanolu • r ··*· • 4 • ··«
K roztoku 2-(2-((2-(t-butoxykarbonylamino) -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propanolu (0,5 g, 4 mmol) v metylen chloridu (2 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (2 ml) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušeno bezvodým síranem hořrčnatým a odpařeno, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 20:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (250 mg, 60%).
EI-MS:501 (M+) 1H-NMR (CDClj) : δ 0,68, 0,79 a 0,93 (celkově 6H,d,J = 6,3-6,9 Hz), 1,36 a 1,39 (celkově 9H,s), 2,2-2,4 (lH,s), 2,5-3,2 (4H,m), 2,68 a 2,84 (celkově 3H,s), 3,5-3,9 (3H,m) , 3,89 a 4,43 (celkově lH,d, J = 10,9 Hz). 4,0-4,4 (lH,m), 6,5-7,1 (7H,m), 6,58 a 8,41 (celkově lH,d, J = 6,9-7,6)
Příklad 18
2-(2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -3- metylbutyrylamino) -3(3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) metylsulfon
1) Syntéza 2-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl metylsulfonu
K roztoku 2-(benzyloxykarbonylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl metylsulfonu (797 mg, 1,56 mmol) v metanolu (15 ml) byl přidán 10% palladium hydroxid (80 mg) a směs byla promíchávána po dobu 12 hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku (2-amino -3- (3-tBu-4hydroxyfenyl) propyl) metylsulfonu (400 mg, 90%). K roztoku výše uvedené sloučeniny (400 mg, 1,4 mmol), Z-Val-OH (528 mg, 2,1 mmol) v THF (10 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,58 ml, 4,2 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan: etylacetát = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (504 mg, 69%) .
1H-NMR (CDC13) : δ 0,79 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,91 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9H,s), 2,0-2,2 (lH,m), 2,89 (3H,s), 2,97 (2H,d, J = 6,9 Hz), 3,1-3,4 (2H,m), 3,94 (lH,dd, J = 5,6, 7,9 Hz), 4,4-4,6 (lH,m), 5,10 (2H,s), 5,1-5,2 (lH,m), 5,35 (lH,brs), 6,59 (lH,d, J = 8,3 Hz), 6,5-6,7 (lH,m), 6,88 (lH,brd, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H brs), 7,34 (5H,s)
2) Syntéza tBu ester (l-formyl-2- (fluorofenyl) etyl) karbamové kyseliny
K roztoku Boc-Phe(4-F)-OH (lg, 3,53 mmol) a O,N- dimetylhydroxylamin hydrochloridu (0,38g, 3,9 mmol) v metylen chloridu (17 ml) byly za chlazení *» • · ledem přidány TEA (1,1 ml, 7,9 mmol) a BOP (1,64 g, 3,7 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan: etylacetát = 1:1) za vzniku N-metoxy-N-metyl-2-metyl -2- (tbutoxykarbonylamino) -3- (4-flourofenyl) propylamidu (1,08 g, 94%). K roztoku výše uvedené sloučeniny (1 g, 3,07 mmol) v éteru (30 ml) byl při teplotě -10°C přidán lithium aluminium hydrid (120 mg, 3,16 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 10 minut při stejné teplotě. Reakční směs byla smíšena s roztokem hydrogen síranu draselného (630 mg, 4,63 mmol). Reakční směs byla extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: hexan:etylacetát = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,8 g, 98%) .
1H-NMR (CDCls) :
(lH,brs), 7,00 (lH,s)
4,3-4,5
J = 5,4, (2-(2-(2-(t-butoxykarbonylamino)
-3- metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu
3) Syntéza propylamino) metylsulfonu
K roztoku (2-(2-(benzyloxykarbonylamino) -3- metyl-butyrylamino) -3- (3-3- (4fluorofenyl)
-4- hydroxyfenyl) propyl tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) metylsulfonu (500 mg, 0,96 mmol) v metanolu (10 ml) byl přidán 10% palladium karbon (50 mg) a směs byla promíchávána po dobu 12 hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku (2-(2-amino -3metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) metylsulfonu (330 mg). K roztoku výše uvedené sloučeniny (330 mg, 0.86 mmol) a tBu ester (1formyl -2-(4-fluorofenyl) etyl karbamové kyseliny (275 mg, 1,03 mmol) v metanolu (8 ml) byly za chlazení ledem přidány kyselina octová (0,07 ml,
1,22 mmol) a kyanoborohydrid sodný (85 mg, 1,29 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s metylen chloridem, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: choroform: metanol: vodný amoniak = 40:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (520 mg, 95%) .
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,68 (3H,d, J = 5,6 Hz), 0,85 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H,s), 1,41 (9H,s), 1,9-2,1 (lH,m), 2,4-2,9 (5H,m) , 2,9-3,1 (2H,m) , 2,99 (3H,s), 3,1-3,3 (2H,m) , 3,8-4,0 (lH,m), 4,47 (lH,d, J = 8,9 Hz), 4,5-4,8
··
• • • · « • 9 » ·
• ♦ • 9 • · * • • •
• • · • » Λ · • « •
• • · · • • MM • • a • • #·· B • · • ··»«
(lH,m), 5,56 (lH,brs) (1Η, m)
6,64 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,9-7,2 (6H,m),
7,7-7,9
4) Syntéza (2-(2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -3- metyl- butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl metylsulfonu
K roztoku (2-(2-(2-(t-butoxykarbonylamino) -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -3- metyl-butyrylamino) -3- (3- tBu -4- hydroxyfenyl) propyl metylsulfonu (520 mg) v metylen chloridu (2 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (2ml) a směs byla promíchávána po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Směs byla odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo a takto získané reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto nasyceným vodným roztokem NaHC03, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: choroform: metanol: vodný amoniak = 20:1:0,1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (400 mg, 91%).
EI-MS: 535 (M+) 1H-NMR (CDCls) : δ 0,75 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,89 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,39 (9H,s), 2,0-2,1 (lH,m), 2,3-2,5 (2H,m), 2,53 (lH,dd, J = 3,6, 11,6), ,7 (lH,dd, J = 4,6, 13,2 Hz), 2,8-3,1 (5H,m), 3,19 (2H,d, J = 5,9 Hz), 4,5-4,7 (lH,m), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,93 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 6,99 (2H,t, J = 8,8 Hz), 7,0-7,2 (3H,m), 7,80 (lH,d, J = 8,6 Hz)
Příklad 19
2-(1-((2-amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4pyrimidon
1) Syntéza 3-(4-benzyloxy -3- tert-butylfenyl) -2- benzyloxykarbonyl aminopropionitrilu
K roztoku Z-Phe (4-benzyloxy -3- tBu) NH2 (4,6 g, 10 mmol) v THF (20 ml) byly za chlazení ledem přidány pyridin (1,6 ml, 20 mmol) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,55 ml, 11 mmol) a směs byla promíchávána po dobu
4,5 dne při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:4) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (3,35 g, 99%).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,37 (9H,s), 3,0 (2H,m) , 4,85. (lH,brd), 5,03 (lH,brd),
5,10 (2H,s), 5,14 (2H,s), 6,69 (lH,d, J = 8,58 Hz), 7,05 (lH,d, J = 8,58),
7,2 (lH,s), 7,3-7,5 (10H,m)
2) Syntéza 2-[2-(4-benzyloxy -3- tert-butylfenyl) -1- benzyloxykarbonylaminoetyl] -6- metyl -4- pyrimidonu
Roztok 3-(4-benzyloxy -3- tert-butylfenyl) -2- benzyloxykarbonyl aminopropionitrilu (3,48 g, 7,85 mmol) v nasyceném roztoku kyseliny chlorovodíkové/etanolu (50 ml) byl promícháván po dobu 1,5 dne při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem a takto
·· ·«·· ·* • a
9 · • · • • • · · a a
• • • • * a a < a
• • A · • • · a fc •
« A • • a a · a
··« · aaa a· aaaa
získané reziduum bylo rozpuštěno v etanolu . (70 ml); takto získaným roztokem byl probublán za chlazení ledem plynný amoniak s následným promícháváním při pokojové teplotě po dobu 17 hodin. Výsledná směs byla zakoncentrovaná pod sníženým tlakem;, takto získané reziduum bylo rozpuštěno v metanolu (50 ml) smíšeno s metyl acetoacetátem (0,640 ml) a hydroxidem draselným (562 mg) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodiny. Směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahována metylem chloridem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové, chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: . etylacetát = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,76 g, 67%).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,39 (9H,s), 2,25 (3H,s), 3,09 (2H,brd) , 4, 89 (lH,brd) , 5,03 (2H,s), 5,07 (2H,s), 5,80 (lH,brd), 6,14 (lH,s), 6,79 (lH,d, J= 8,24 Hz), 6,92 (lH,d, J= 8,2), 6,96 (lH,s), 7,25-7,43 (10H,m)
3) Syntéza. 2-[l-amino -2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl] -6- metyl -4- pyrimidinonu
K roztoku 2-[2-(4-benzyloxy -3- tert-butylfenyl) -1- benzyloxykarbonyl aminoetyl] -6- metyl -4- pyrimidonu (1,76 g, 3,35 mmol) a 20% palladium hydroxid/karbonu (0,15 g) v metanolu (30 ml) byla promíchávána po dobu 16 hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol = 10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (824 mg, 82%).
1H-NMR (CDClj) : δ 1,37 (9H,s), 2,32 (3H,s), 2,74 (lH,dd, J = 8,90, 9,24 Hz), 3,15 (lH,dd, J = 4,28, 4,29 Hz), 4,09 (lH,m), 6,16 (lH,s), 6,59 (lH,d, J = 7,92 Hz), 6,83 (lH,d, J = 7,92 Hz), 6,99 (lH,s).
4) Syntéza 2-(1-(2-(benzyloxykarbonylmetylamino) -3- metylbutyrylamino) -2(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl] -6- metyl -4- pyrimidinonu
K roztoku Z-N-Me-Val-OH (678 mg, 2,55 mmol), 2-[l-amino -2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) etyl] -6- metyl -4- pyrimiinonu (700 mg, 2,32 mmol) a CMPI (653 mg, 2,55 mmol) v THF (20 ml) byla za chlazení ledem přidána (TEA (0,97 ml) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etyacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo:
etylacetát: n-hexan = 1:2) 61%) .
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,79-0,90 za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,77 g, (6H,m), 1,30 (9H,m), 2,2 (4H,m), 2,8-3,1 (5H,m),
6,41 (lH,d, J = 8,58 Hz), 6,5-6,85 (2H,m), 7,3 (5H,m) ·» «· ·· ··*· ·· ·· ···· ··· ···· • · · · ··· · · « • ···· ···· · Q O ·· ······ ········ ·· «·· ·· ····
5) Syntéza 2-[2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (3- metyl -2- metylaminobutyrylamino) etyl] -6- metyl -4- pyrimidinonu
Směs 2-(1-(2-(benzyloxykarbonylmetylamino) -3- metylbutyrylamino) -2- (3tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl] -6- metyl -4- pyrimidinon (0,71 g, 1,294 mmol), 20% palladium hydroxidu/karbonu (0,15 g) a metanolu (20 ml) byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjeci rozpouštědlo: metylen. chlorid: metanol = 15:1) za vzniku 2 diastereomerů A a B sloučeniny uvedené v titulku, kdy sloučenina A byla eluována první (296 mg, 38%) a následně sloučenina B (77 mg, 9,4%).
A) 1H-NMR (CDC13) : δ 0,72 (3H,d, J = 6,93 Hz), 0,83 (3H,d, J = 6,93 Hz), 1,34 (9H,s), 1,94 (lH,m), 2,28 (3H,s), 2,30 (3H,s), 2,77 (lH,d, J = 4,62), 3,11 (2H,m), 5,04 (lH,d, J = 7,59 Hz), 6,14 (lH,s), 6,61 (lH,d, J = 7,92 Hz),
6,81 (lH,dd, J= 7,92 Hz), 6,00, (lH,s), 7,84 (lH,d, J= 6,92 Hz)
B) XH-NMR (CDCI3) : δ 0,84' (3H,d, J = 6,93 Hz) , 0,89 (3H,d, J = 6,93 Hz), 1,33 (9H,s), 2,00 (lH,m), 2,14 (3H,s), 2,18 (3H,s), 2,78 (lH,d, J = 4,95), 3,11 (2H,m), 5,10 (lH,d, J = 6,60 Hz), 6,14 (lH,s), 6,63 (lH,d, J = 7,92 Hz),
6,75 (lH,dd, J = 7,92 Hz), 6,97 (lH,s), 7,81 (lH,d, J = 7,26 Hz)
6) Syntéza 2—(1— (2- ((2- butoxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidinonu (A)
K roztoku Boc-Phe(4-F)-OH (200 mg, 0,707 mmol), 2-[2- (3- tert-butyl -4hydroxyfenyl) -1- (3- metyl -2- metylaminobutyrylamino) etyl] -6- metyl -4pyrimidinonu (A) (244 mg, 0,589) a CMPI (180 mg, 0,706 mmol) v THF (8 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,25 ml, 4,7 mmol) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a. odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjeci rozpouštědlo: aceton: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,33 g, 82%) .
1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,75, 0, 80 a 0,98 (6H,d, J = 6,6, 6,9 Hz),
1,34 a 1,38 (9H,s), 1,4 (9H,s), 2,10 (lH,m), 2,3 a 2,4 (3H,s), 2,7 (3H,s),
2,85 (2H,m), 3,04 (2H,d, J = 7,01 Hz), 4,12 a 4,58 (lH,d, J = 9,6 Hz), 4,75 (lH,m), 5,05 (lH,m), 4,83 a 5,2 (lH,brd). 5,45 a 5,6 (lH,dd, J = 7,4 Hz),
6,2 (1H,S), 6,6 (lH,m), 6,77 (lH,m), 7,0 (5H,m)
7) Syntéza 2-(l- (2- ((2- butoxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidinonu (B)
K roztoku Boc-Phe(4-F)-OH (63 mg, 0,202 mmol), 2-[2- (3- tert-butyl -4hydroxyfenyl) -1- (3- metyl -2- metylaminobutyrylamino) etyl] -6- metyl -4pyrimidinonu (B) (77 mg, 0,185 mmol) a CMPI (57 mg, 0,222 mmol) v THF (5 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,08 ml, 0, 573 mmol) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: aceton: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,098 g,
74%).
XH-NMR (CDCls) : (dva rotamery) δ 0,78 (6H,brd), 1,3-1,4 (18H,s), 1,8 (2H,brd), 2,25 (3H,brd), 2,8 a 3,2 (7H,brd), 4,1 (2H,m), 4,4 a 4,5 (lH,d, J = 9,89 Hz), 4,7 a 5,17 (lH,brd), 5,3 a 5,58 (lH,d, J = 9,89 Hz), 6,0 a 6,17 (lH,s), 6,6 (lH,brd), 6,7-7,2 (8H,m)
8) Syntéza 2-(l- (2- ((2- amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidinonu (A)
K roztoku 2—(1— (2- ((2- butoxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidinonu (A) (279 mg) v metylen chloridu (8 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (1,3 ml). Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol = 15:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (225 mg, 95%).
XH-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,7 a 0,8 (6H,dd, J = 6,6 a 6,59), 1,29 (9H,s), 2,14 a 2,275 (3H,s), 2,1-2,2 (lH,m), 2,67 a 2,78 (3H,s), 2,6-2,8 (2H,m), 3,07 (2H,m), 3,07 (2H,m), 3,7-3,83 (lH,m), 4,15 a 4,62 (lH,d, J =
9,87 Hz), 4,98 a 5,18 (lH,dd, J = 6,5 a 7,6 Hz), 6,02 a 6,11 (lH,s), 6,55 a 6,8 (2H,m), 6,92 (lH,d, J = 6,92 Hz, 6,93-7,15 (4H,m)
8) Syntéza 2—(1— (2- ( (2— amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3- metyl-butyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidinonu (B)
K roztoku 2—(1— (2- ( (2— butoxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl-butyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidinonu (B) (93 mg) v metylen chloridu (5 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (1 ml) . Výsledná směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny při pokojové teplotě a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol = 15:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (70 mg, 91,8%).
• · • · · · 1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0, 68, 0, 78 a 0,86 (6H,dd, J = 6,6 a 6,27),
1,3 a 1,32 (9H,s), 2,21 a 2,23 (3H,s), 2,2-2,4 (lH,brd), 2,6 a 2,8 (lH,m), 2,71-2,91 (3H,s), 3,00 (3H,m), 3,77 a 3,9 (lH,m) , 3,97 a 4,52 (lH,d, J =
9,37 Hz), 4,97 a 5,18 (lH,m), 6,12 (lH,dd, J = 3,3 Hz), 6,5-7,2 (8H,m)
Příklad 20
5—(1— (2- ((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propanoyl) -N- metylamino) -3metyl-butyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dion
1) Syntéza Z-Tyr(3-tBu)-H
K roztoku Z-Tyr (3-tBu) -OMe (3,30 g, 8,57 mmol) v THF (200 ml) byl po kapkách za 15 minut přidán při teplotě -78°C diizobutyl aluminium hydrid (1,0 M roztok toluenu (42,9 ml, 42,9 mmol). Po promíchávání po dobu 1 hodiny byla směs smíšena s metanolem a nasyceným vodným roztokem NaHC03 a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a poté nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,18 g, 72%).
1H-NMR (CDCI3): δ 1,37 (9H,s), 3,00-3,14 (2H,m)., 4,40-4,52 (lH,m), 4,89 (lH,brs), 5,12 (2H,s), 5,22-5,32 (lH,m), 6,57 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,00 (lH,s), 7,30-7,42 (5H,m), 9,64 (lH,s)
2) Syntéza 5—(1— (benzyloxykarbonylamino) -2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dionu
K roztoku Z-Tyr(3-tBu)-H (2,18 g, 6,14 mmol) v etanolu (25 ml) byly přidány kyanid draselný (480 mg), 7,37 mmol), 30% uhličitan amoonný (1,77 g, 18,4 mmol) a voda (25 ml) a směs byla promíchávána při teplotě 60°C po dobu 8 hodin. Směs byla ponechána ochladit a byla smíšena s nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva byla extrahována etylacetátem a promyta vodou a poté nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,38 g, 53%).
hí-NMR (CDCI3) : δ 1,37 (9H,s), 2,90-3,00 (2H,m) , 3,10-3,22 (lH,m), 4,27 (lH,brs), 5,06 (2H,s), 5,02-5,12 (lH,m), 6,07 (lH,brs), 6,57 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,10 (lH,d, J = 2,0 Hz) , 7,22-7,4 0 (5H,m)
3) Syntéza 5—(1— (2- (benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3metylbutyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin 2,4-dionu
K roztoku 5— (1— (benzyloxykarbonylamino) -2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dionu (543 mg, 1,28 mmol) v metanolu • ·
(10 ml) byl přidán 10% palladium karbon (55 mg) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. K roztoku takto získaného rezidua v THF (13 ml) byly za chlazení ledem přidány Z-N-Me-Val-OH (509 mg, 1,92 mmol), CMPI (491 mg, 1,92 mmol) a TEA (0,535 ml, 3,84 mmol) směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (365 mg, 53%) .
1H-NMR (CDC13) : δ 0,79 a 0,85 (6H,d, J = 6,6 Hz) , 2,14-2,26 (lH,m) , 2,60 (3H,s), 2,70-2,92 (2H,m) , .3,89 (lH,d, J = 10,8 Hz), 4,27 (lH,brs), 4,624,74 (2H,m), 5,14 (2H,s), 6,28 (lH,d, J= 7,9 Hz), 6,56-7,10 (3H,m), 7,30-
7,42 (5H,m)
4) Syntéza 5—(1— (3- metyl -2- metylaminobutyrylamino) -2- (3-tert-butyl 4- hydroxyfenyl) etyl) imidazolidih -2,4-dionu
K roztoku 5—(1— (2- (benzyloxykarbonyl -N- metylamino) -3metylbutyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin 2,4-dion (363 mg, 0, 675 mmol) v metanolu (10 ml) byl přidán 10% palladium karbon (50 mg) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (261 mg, 96%).
EI-MS: 404 (M+) 1H-NMR (CDClj) : δ 0,79 a 0,82 (6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,31 (9H,s), 1,90 (3H,s), 2,74-2,84 (2H,m), 4,02-4,14 (lH,m), 4,17 (lH,brs), 4,38-4,48 (lH,m), 6,64 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,82 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,99 (lH,s), 7,85 (lH,brs)
5) Syntéza 5-(l- (2- (2- (benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propanoyl) -N- metylamino) -3-, metylbutyrylamino -2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dionu
K roztoku 5—(1— (3- metyl -2- metylaminobutyrylamino) -2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dionu (254 mg, 0,629 mmol) v THF (6 ml) byly za chlazení ledem přidány Z-Phe-(4-F)-OH (239, 0,755), CMPI (193 mg, 0, 755) a TEA (0,219 ml, 1,57 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan =1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (168 mg, 38%) .
• · ··· ·
9··· · · · · « ·* • · · · · · · · ·· • ···· · · · · · • · · · ♦ · ·· ···· ···· ·· ··· ·· ···· 1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,62 a 0,71, 0,94 a 0,98 (6H,d, J = 6,0-6,6
Hz), 1,34 a 1,37 (9H,s). 2,26 a 2,92 (3H,s), 2,24-2,42 (lH,m) , 2,64-3,12 (4H,m), 3, 84-4,32 (2H,m), 4,50-4,82 (2H,m), 5,02-5,12 (2H,m), 5,20-5,64 (lH,m), 6,21 (lH,brs), 6,31 (lH,brs), 6, 50-6, 60 (2H,m) , 6,86-7,14 (5H,m),
7,24-7,40 (5H,m), 7,50-8,00 (lH,m)
6) Syntéza 5—(1— (2- (2- amino -3- (4-fluorofenyl) propanoyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dionu
K roztoku 5-(1- (2- (2- (benzyloxykarbonylamino) -3- (4-fluorofenyl) propanoyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino -2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) etyl) imidazolidin -2,4-dionu (157 mg, 0,223 mmol) v metanolu (5 ml) byl přidán palladium karbon (50 mg) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc ve vodíkové atmosféře. Reakčni směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno preparativní TLC (vyvíjeci rozpouštědlo: chloroform:metanol:vodný amoniak = 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (83 mg, 65%).
FAB-MS: 570 (M+H+) 1H-NMR (DMSO-d6) : (dva rotamery) δ 0, 48-0, 84 (6H,m), 1,28, 1,32 a 1,33 (9H,s), 2,00-2,12 (lH,m), 2,28, 2,42 a 2,62 (H,s), 2,40-3,10 (4H,m), 3,824,08 (2H,m), 4,24-4,50 (2H,m), 6,58-7,30 (7H,m) , 7,66-8,30 (2H,m), 8,929,24 (2H,m)
Příklad 21
2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylamid
2-((2- amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylmáselné kyseliny
1) Syntéza benzyl esteru 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylkarbamové kyseliny
K roztoku Z-Tyr(3-tBu)-OMe (4,0 g, 10,39 mmol) v etanolu (100 ml) byl přidán při pokojové teplotě hydrazin monohydrát (6,4 ml, 103,9 mmol). Směs byla přes noc promíchávána a odpařena pod sníženým tlakem, aby se odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo smíšeno při pokojové teplotě s etylorthoformátem (100 ml) a monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (198 mg, 1,04 mmol). Směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny a smíšena s 1N HC1 (100 ml). Směs byla promíchávána po dobu 20 minut a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného a poté nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjeci rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,34 g, 33%).
1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 1,32 (9H,s), 3,19 (2H,brs), 5,02 (lH,brs), 5,05-5,16 (2H,m), 5,35 (2H,brs), 6,53 (lH,d,.J.= 7,9 Hz), 6,75 (lH,dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 6,85 (lH,d, J = 2,0 Hz), 8,34 (lH,s) • · • · · ·
2) Syntéza 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylaminu
K roztoku benzyl esteru 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4oxadiazol -2- yl) etylkarbamové kyseliny (1,25 g, 3,16 mmol) v metanolu (30 ml) byl přidán 10% palladium karbon (130 mg) a směs byla po dobu 1 dne promíchávána ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,80 g, 97%).
XH-NMR (CDC13) : δ 1,36 (9H,s), 3,02 (lH,dd, J - 13,8, 7,9 Hz), 3,18 (lH,dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 4,47 (lH,dd, J = 7,9,. 5,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 6,97 (lH,d, J = 2,0 Hz), 8,40 (lH,s)
3) Syntéza 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylamidu 3-metyl -2- metylaminomáselné kyseliny
K roztoku Z-N-Me-Val-OH (914 mg, 3,45 mmol), 2- (3-t-butyl -4hydroxyfenyl) -Ť- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylaminu (0,75 g, 2,87 mmol) a CMPI (881 mg, 3,45 mmol) v THF (30 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,96 ml) a směs byla po dobu 2 hodin promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena . s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku 2- (3t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylamidu 2benzyloxykarbonylamino -3- metylmáselné kyseliny (1,28 g, 88%).
K roztoku výše uvedené sloučeniny (1,23 g) v metanolu (24 ml) byl přidán 10% palladium karbon (120 mg) a směs byla po dobu 1 hodiny promíchávána ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,87 g, 96%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,70, (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,85 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,35 (9H,s), 1,88-2,03 (lH,m), 2,34 (3H,s), 2,77 (lH,d, J= 14,0, 5,9 Hz), 5,45 (lH,brs), 5,61-5,71 (lH,m), 6,58 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,96 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,84 (lH,brd, J = 8,9 Hz), 8,35 (lH,s)
4) Syntéza 2-(3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylamidu 2-((2-amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) N-metylamino) metylaminomáselné kyseliny
K roztoku Z-Phe(4-F)-OH (835 mg, 2,63 mmol), 2- (3-t-butyl -4hydroxyfenyl) -1- (1,3,4- oxadiazol -2- yl) etylamidu 3-metyl -2<4 9 ·· *··*
9999
9 9 9 ···· · · 9 * 9 · ···
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 9 9999 99 999 *····· metylaminomáselné kyseliny (0,82 g, 2,19 mmol) a CMPI (672 mg, 2,63 mmol) v THF (22 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,74 ml, 5,26 mmol) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etylacetát = 1:1) za vzniku 1- (1,3,4- oxadiazol -2yl) -2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) etylamidu 2-(2-benzyloxykarbonylamino) -3- (4- fluorofenyl) propionyl) amino -N,3- dimetylmáselné kyseliny (1,31 g, 89%).
Směs výše uvedené, sloučeniny (1,31 g, 1,95 mmol) a 10% palladium karbonu (130 mg) v metanolu (20 ml) a směs byla po dobu 4 hodin promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak = 100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,752 mg, 72%).
EI-MS: 539 (M+) 1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0, 75, 0, 78, 0,89, 0,92 (6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,29, 1, 34 (9H,s), 2,24-2,25 (lH,m), 2,50-2,85 (2H,m) , 2,82 (3H,s), 3,04-3,20 (3H,m), 3,52-3,60, 3,72-3,85 (lH,m), 3,99, 4,43 (lH,d, J = 10,9
Hz), 5,42-5,53, 5,64-5,73 (lH,m), 6,42-7,18 (7H,m), 8,33, 8,42 (lH,s), 9,62 (lH,brd, J = 9,2 Hz)
Příklad 22
2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4- oxadiazol -5- yl) etylamid 2((2- amino. -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny
1) Syntéza N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Tyr(3-tBu)-OCH3 (1,5 g, 5,97 mmol) v MeOH (10 ml) byl přidán vodný amoniak teplotě. Směs (10 ml) a směs byla odpařena, byla přes noc promíchávána při pokojové aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo.
Takto získané chromatografii se silika gelem reziduum bylo podrobeno sloupcové (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid:
metanol = 10:1) za vzniku Tyr(3-tBu)-NH2 (1,4 g, 99%).
K roztoku výše získaného Tyr(3-tBu)-NH2 (1 g, 4,23 mmol), Z-N-Me-Val-OH (1,23 g, 4,63 mmol) a CMPI (1,2 g, 4,69 mmol) v THF (20 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (1,8 ml) a směs byla po dobu 4 hodin promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo:
99 999999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 99999 999
9 9 · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9999 9999 99 999 ·«·«·· etylacetát: n-hexan = 2:1) za vzniku Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 (1,7 g,
83%) .
Směs takto získaného Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 (1,7 g) , 20% palladium hydroxidu/karbonu (0,15 g) a metanolu (30 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol =10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,07 g, 88%).
1H-NMR (CDC13) : δ 0,67 (3H,d, J = 6,27 Hz), 0,80 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H,s), 1,91 (lH,m), 2,25 (3H,s), .2,76 (lH,d, J = 4,62 Hz), 3,00 (2H,m), 4,75 (lH,q, J = 6,6 Hz), 6,13 (lH,s), 6,55 (lH,s), 6,66 (lH,d, J = 7,92
Hz), 6,89 (lH,d, J = 7,59 Hz), 7,02 (lH,s), 7,84 (lH,d, J = 7,91 Hz)
2) Syntéza Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Phe(4-F)-OH (890 mg, 3,14 mmol), N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 (lg, 2,86 mmol) a CMPI (804 mg, 3,15 mmol) v THF byla přidána za chlazení ledem TEA (1,2 ml, 7,16 mmol) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě.
Směs byla odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol = 10:1) za vzniku Tyr(3-tBu)~NH2 (1,4 g, 99%). Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: aceton: n-hexan = 1:2) za vzniku Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 (1,5 g, 85%).
3) Syntéza 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4- oxadiazol -5- yl) etylamid 2-((2- tertbutoxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny
K’roztoku Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 (600 mg, 0,976 mmol) a N,Ndimetylacetamidu (0,2 ml, 1,5 mmol) v dioxanu (3 ml) byla po dobu 1 hodiny promíchávána při pokojové teplotě a smíšena s roztokem hydroxidu sodného (108 mg) a hydroxyamin hydrochloridu (190 mg) v kyselině octové/vodě (7 ml/3 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 10 minut, smíšena s vodou a zfiltrována; roztok takto získaného precipitátu v kyselině octové/dioxanu (10 ml/10 ml) byl promícháván při teplotě 60°C přes noc. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové
• to ·· • to ··♦· ·· ··
9 to • 9 • • • • to • ·
• 9 • • ♦ ·♦ * ♦ •
• • to • • • • · · •
• • to • • • · •
• ·· to ···· toto to ♦ · • · • · · ·
chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (474 mg, 76%).
1H-NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,76, 0, 8, 0, 86 a 0,98 (6H,d, J = 6,59, 6,93, 6,27 a 6,26 Hz), 1,28 a 1,32 (9H,s), 1,25 a 1,37 (9H,s), 2,15 (lH,m), 2,35 a 2,92 (3H,s), 2,9 (3H,m) , 3,15 (lH,d, J = 6,93 Hz), 4,12 a 4,49 (lH,d, J = 6,92 Hz), 4,8 (lH,m), 5,38 a 5,5 (2H,m), 6,65 (lH,brd), 6,9-7,2 (7H,m), 8,37 (lH,brd)
4) Syntéza 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4- oxadiazol -5- yl) etylamid 2-((2- amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylmáselné kyseliny
K roztoku 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4- oxadiazol -5- yl) etylamidu 2-((2- tertbutoxykarbonylamino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3- metylmáselné kyseliny (440 mg) v metylen chloridu (5 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (1 ml). Směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol =15:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (370 mg, 99%).
1H-NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,75 a 0,87 (celkově 6H,d a dd, J = 6,59, 6,92 Hz), 1,27 (9H,s), 2,17, (lH,m), 2,77 (2H,m), 2,83 (3H,s), 3,1 (2H,m),
3,55 (lH,m), 3,96 (lH,d, J = 10,89 Hz), 5,7 (lH,m), 6,45 (lH,s), 6,59 (lH,d, J = 5,94 Hz), 6,9 (lH,brd), 8,35 (lH,s), 9,5 (lH,d, J = 8,91 Hz),
6,95 (2H,t, J = 8,25 Hz), 7,06 (2H,t, J = 8,25 Hz)
Příklad 23
2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamid 2-((2- amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny
1) Syntéza N-benzyloxykarbonyl -3- tBu tyrosinylthioamidu
K roztoku Z-Tyr(3-tBu)-NH2 (2,08 g, 5,62 mmol) v dioxanu (70 ml) bylo přidáno Lawessonovo činidlo (1,36 g, 3,37 mmol) a směs byla po dobu 1 hodiny promíchávána při teplotě 80°C. Reakční směs byla odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo a. takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:3) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,66 g, 77%) .
1H-NMR (CDC13) : δ 1,37 (9H, s), 3,01-3,14 (2H,m) , 4, 56-4,65 (lH,m) , 5,08 (2H,s), 6,58 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,90 (lH,dd, J =7,9, 1,7 Hz), 7,09 (lH,d, J = 1,7 Hz), 7,20-7,40 (5H,m)
2) Syntéza N-benzyloxykarbonyl -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1(thiazol -2- yl) etylaminu
K roztoku N-benzyloxykarbonyl -3- tBu tyrosinylthioamidu (21,49 g, 55,67 mmol) v etanolu (300 ml) byl přidán bromoacetaldehyd dietylacetal (43 ml, 278 mmol) a směs byla po dobu 2 hodin promíchávána při teplotě 80°C, dále smíšena s bromoacetaldehyd dietylacetalem (43 ml, 278 mmol), promíchávána
9»·· • 9 99
99 •99 •99 • · ··♦· při teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Směs byla odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:3) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (15,32 g, 67%) .
1H-NMR (CDC13) : δ 1,29 (9H,s), 3,10-3,30 (2H,m), 5,10 (2H,s), 5,20-5,40 (lH,m), 6,51 (lH,d, J = 8,3 Hz), 6,74-6,78 (2H,m), 7,22 ,lH,d, J = 3,3 Hz), 7,20-7,40 (5H,brs), 7,76 (lH,d, J = 3,3 Hz)
3) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylaminu
K roztoku N-benzyloxykarbonyl -2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1(thiazol -2- yl) etylaminu (15,28 g, 37,27 mmol) v metylen chloridu (1,1 1) byl přidán thioanisol (8,75 ml, 74,54 mmol). Ke směsi byl po kapkách za chlazení ledem přidán roztok 1,0 .M boron tribromidu v metylen choridu (186 ml, 186, 34 mmol) a směs byla po dobu 1 hodiny promíchávána. Reakční směs byla smíšena s vodou a alkalizována pomocí 2N hydroxidu sodného a extrahována metylen chloridem. Organická vysušena bezvodým síranem odstranilo rozpouštědlo solným roztokem, sníženého tlaku vrstva byla promyta hořečnatým a odpařena, za vzniku sloučeniny nasyceným aby se za uvedené v δ 1,36 titulku (9,46 g, 1H-NMR (CDCI3) :
(lH,d, J = 7,9 Hz) , 6,89
7,27 (lH,d, J = 3,3 Hz),
6, 99
4) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2- (N-tert-butoxykarbonyl -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylaminu (4,67 g, 16,64 mmol), Boc-N-Me-Val-OH (5,0 g, 21,63 mmol) a CMPI (5,53 g, 21,63 mmol) v THF (110 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (5,33 ml,
38,27 mmol) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována metylen chloridem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným . roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metanol: vodný. amoniak: metylen chlorid =
3:0,1:100) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (8,10 g, 100%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,75, 0, 97 (6H,m), 1,29 (6H,s), 1,31 (3H,s), 1,41 (3H,s),
1,48 (6H,sj, 2,10-2,35 (lH,m), 2,71 (l,5H,s), 2,73 (1,5H, s), 3,10-3,30 (2H,m), 3,90-4,10 (lH,m), 5,50-5,70 (lH,m), 6,58 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,706,90 (2H,m), 7,20 (lH,d, J = 3,0 Hz), 7,74-7,76 (lH,m)
5) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 3-metyl -2- metylaminomáselné kyseliny
9· ··*·
Κ roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2- (N-tert-butoxykarbonyl -N- metylamino) -3- metylmáselné. kyseliny (8,03 g, 16,42 mmol) v metylen chloridu (80 ml) byla přidána TFA (40 ml) a směs byla po dobu 30 minut promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným solným roztokem, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: aceton: hexan = 1:2) za vzniku 2 diastereomerů A a B sloučeniny uvedené v titulku (2,17 g, 34%).
A) 1H-NMR (CDC13) : δ 0,65 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,82 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,33 (9H,s), 1,85-2,00 (lH,m), 2,32 (3H,s), 2,75 (lH,d, J = 4,6 Hz), 3,09-3,37 (2H,m), 5,63-5,71 (lH,m), 6,61 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6, 87-6, 92 (2H,m) , 7,22 (lH,d, J = 3,0 Hz), 7,77 (lH,d, J = 3,3 Hz)
B) 1H-NMR (CDC13) : δ 0,84 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,33 (9H,s), 1,95-2,15 (lH,m), 2,11 (3H,s), 2,68 (lH,d, J = 5,0 Hz), 3,12-3,39 (2H,m), 5, 60-5, 69 (lH,m), 6,59 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,87 (lH,dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 6,93 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,22 (lH,d, J = 3,3 Hz), 7,77 (lH,d, J = 3,3 Hz)
6) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-((2-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino -3- metylmáselné kyseliny (A)
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 3-metyl -2- metylaminomáselné kyseliny (A) (1,00 g, 2,57 mmol), Boc-Phe(4F)-OH (947 mg, 3,34 mmol) a CMPI (853 mg, 3,34 mmol) v THF (17 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,82 ml, 5,91 mmol) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,55 g,
92%) .
1H-NMR (CDC13) : δ 0,76 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,86 (2H,d,. J = 6,6 Hz), 0,97 (lH,d, J = 6,6 Hz), 1,26 (3H,s), 1,29 (6H,s), 1,37 (6H,s), 1,40 (3H,s), 2,15-2,40 (lH,m), 2,70-3, 50 (4H,m) , 2,78 (3H,s), 4,17 (0,3H,d, J = 10,2 Hz), 4,49 (0,7H,d, J = 11,2 Hz), 4,70-4,85 (lH,m) , 5,25-5, 80 (lH,m) , 6,58 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6, 75-7, 30 (6H,m), 7,21 (0,7H,d, J = 3,3 Hz), 7,23 (0,3H,d, J = 3,3 Hz), 7,74 (0,3H,d, J =3,3 Hz), 7,77 (0,7H,d, J = 3,3 Hz)
9· 99*9 • 9
9999
9999 999«9
9 9 9 999 9 99
99·9 99999
9 9 99999
9999 9999 99 ·Ί· ··9999
7) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-((2-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N metylamino -3- metylmáselné kyseliny (B)
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 3-metyl -2- metylaminomáselné kyseliny . (B) (1,00 g, 2,57 mmol), Boc-Phe(4F)-OH (947 mg, 3,34 mmol) a CMPI (853 mg, 3,34 mmol) v THF (17 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,82 ml, 5,91 mmol) a směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:2) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,54 g, 92%) .
XH-NMR (CDC13) : δ 0,57 (lH,d, J = 6,6 Hz), 0,62 (lH,d, J = 6,9 Hz), 0,78 (4H,d, J = 6,3 Hz), 1,33 (9H,s), 1,36 (9H,s), 2,10-2,30 (lH,m), 2,60-3,70 (4H,m), 2,82 (l,8H,s), 2,85 (l,2H,s), 3,99 (0,3H,d, J = 10,6 Hz), 4,51 (0,7H,d, J = 10,9 Hz), 4,70-4,90 (lH,m), 5,20-5,60 (lH,m), 6,59-7,21 (7H,m), 7,20 (lH,d, J = 3,3 Hz, 7,71 (lH,d, J = 3,3 Hz)
8) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu ,2-((2-amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino -3- metylmáselné kyseliny (A)
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu
2- ( (2-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino -
3- metylmáselné kyseliny (A) (1,49 g, 2,28 mmol) v metylen chloridu (20 ml) byla přidána TFA (10 ml) a směs byla po dobu 1,5 hodiny promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena,, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo a .takto získané reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným solným roztokem, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metanol: vodný amoniak: metylen chlorid = 3:0,1:100) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (430 mg).
EI-MS: 554 (M+) 1H-NMR (CDCI3) : δ 0,75 (2,3H,d, J = 6,9 Hz), 0,80 (0,7H,d, J = 6,6 Hz),
0, 90-0,92 (0, 7H,m), 0,93 (2,3H,d, J = 6,6 Hz), 1,24 (7H,s), 1,30 (2H,s),
2,25-2,65 (lH,m), 2,70-3,40 (4H,m), 2,79 (2,4H,s), 2,85 (0,6H,s), 3,50-3,60 (0,8H,m), 3,75-3,90 (0,2H,m), 3,97 (0,8H,d, J = 10,9 Hz), 4,51 (0,2H,d, J =
10,6 Hz), 5,45-5,60 (0,2H,m), 5,65-5,80 (0,8H,m), 6,55-7,20 (7H,m), 7,23 (lH,d, J = 3,3 Hz), 7,76 (lH,d, J = 3,3 Hz) • · β·*«
9) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-((2-amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino -3- metylmáselné kyseliny (B)
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu
2- ((2-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino -
3- metylmáselné kyseliny (B) (1,48 g, 2,26 mmol) v metylen chloridu (20 ml) byla přidána TFA (10 ml) a směs byla po dobu 1,5 hodiny promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo a takto získané reziduum bylo smíšeno s metylen chloridem, promyto 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným solným roztokem, vysušeno bezvodým síranem hořečnatým a odpařeno, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: metanol: vodný amoniak: metylen chlorid = 3:0,1:100) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (587 mg).
EI-MS: 554 (M+) 1H-NMR (CDC13) : δ 0,72 (l,5H,d, J = 6,9 Hz), 0,786 (l,5H,d, J = 6,3 Hz),
0,793 (l,5H,d, J = 6,6 Hz), 0,88 (l,5H,d, J = 6,3 Hz), 1,24 (5,4,s), 1,33 (3,6H,s), 2,15-2,40 (lH,m), 2,40-3, 35 (4H,m)., 2,75 (l,8H,s), 2,87 (l,2H,s),
3,55-3,85 (lH,m) , 3,86 (0,6H,d, J = 10,9 Hz), 4,56 (0,4H,d, J =10,9 Hz), 5, 50-5, 65 (lH,m), 6,45-7,15 (7H,m) , 7,17-7,20 (lH,m), 7,23 (lH,d, J = 3,3
Hz) , 7,76 (lH,d, J = 3,0 Hz)
Příklad 24
Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4-triazol -2- yl) etylamidu 2-((2-amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino -3metylmáselné kyseliny
K roztoku Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 (400 mg, 0,651 mmol) v metylen chloridu (6,5 ml) byl při pokojové teplotě přidán dimetylformamid dimetylacetal (0,26 ml, 1, 954 mmol). Směs byla po dobu 30 minut promíchávána a poté odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. K roztoku takto získaného rezidua v dioxanu (6,5 ml) byly přidány při pokojové teplotě kyselina octová (2 ml) a hydrazin monohydrát (48 ul, 0, 977 mmol). Směs byla po dobu 40 minut promíchávána, smíšena s vodou a zfiltrována, aby byla stažena precipitovaná pevná látka. Takto získaná pevná látka byla podrobena sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát) za vzniku 2- (3-t-butyl -4hydroxyfenyl) -1- (1,3,4-triazol -2- yl) etylamidu 2-((2—t— bitoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino -3metylmáselné kyseliny (384 mg, 93%).
K roztoku výše uvedené sloučeniny (421 mg) v metylen chloridu (3 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (1 ml). Směs byla po dobu 30 minut promíchávána při pokojové teplotě a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem ·· ··«· horečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo.
Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii se silika gelem (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: vodný amoniak
100:10:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (175 mg, 49%).
EI-MS: 538 (M+) (9H,s), (CDC13) : δ 0, 72, 0, 87, 0, 73-0, 80 (6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), (lH,m), 2,50-3,30 (4H,m), 2,78, 2,87 (3H,s),
2,24-2,41
1,22, 1,25
3,47-3,58,
3,79-3,88 (lH,m), 4,00, 4,39 (lH,brd, J = 10,6 Hz), 5,29-5,38, 5,40-5,50 (lH,m), 6,41-7,11 (7H,m) , 7,52, 9, 33 (lH,brd, J = 8,3 Hz), 8,02, 8,10 (lH,s)
Příklad 25
2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamid 2-[2-amino -3- (4- fluorofenyl) propyl) amino -3- metylmáselné kyseliny
1)' Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-tert-bitoxykarbonylamino -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku Boc-Val-OH (890 mg, 4,09- mmol), 2- (3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylaminu (1,03 g,. 3,73 mmol) a CMPI (653 mg, 1,05 mmol) v THF (10 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (1 ml) a směs byla .přes noc promíchávána při. pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etyl acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etyl acetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (1,88 g, 99%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,79 a 0,89 (6H,d, a 1,44 (9H,s), 2,15 (lH,brd) , 3,23 (0,7H, brd), 5,57 (lH,q, J = 6,93. a Hz), 6,8 (3H, brd), 7,21 (lH,m),
J =6,93 Hz), 1,29 a 1,31 (9H,s), 1,42 (2H, m) , 3,89 (lH,m) , 5,0 (lH,brd), 5,4
5,02 Hz),—6,56 (1H;q, J = 4,62 a 4,29
7,75 (lH,t, J = 2,07 a 3,03 Hz) teplotě po dobu 2 hodin, odstranilo rozpouštědlo; chromatografii na silika
2) Syntéza· 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1-- (thiazol -2- yl) étýlamiďu 2- amino -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylaminu (1,7 g) · v meťylen chloridu (14 ml) byla za chlazení -ledem přidána TFA (6 ml) a směs byla promíchávána při pokojové byla odpařena, aby se za sníženého tlaku získané reziduum bylo podrobeno sloupcové (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: vzniku dvou diastereomerů A a B eluována první sloučenina A a poté B
A) 1H-NMR ' (CDCI3CD3OD) : δ 0,89 (6H,brd) (3H,m), 5,48 (lH,brd), 6,6 (lH,brd),
B)
Směs takto gelu metanol: etyl acetát =20:1:2) za sloučeniny uvedené v titulku, kdy bylo (650 mg, 99%) . ..
· · · «« » » · ♦ · * .* · 9 · • · · · *·· • 9 · ♦ · · • ♦ » · ♦ ····♦···. 4·'-·«· «» »· * 4 ·» •· · • *« · • ·· «· *··· 1H-NMR (CDCI3CD3OD) : δ .0,72 (6H,d, J = 6,27 Hz), 1,31 (9H,s),. 1,92 (lH,brd),
3,04 (2H,brd), 3,28 (lH,dd, J = 5,28 a -5, 6 Hz), 5,55 (lH,m), 6,62 (lH,d, J = 7,92 Hz), 6,86 (lH,brd), 6,97 (lH,s), 7,28 (lH,s), 7,68 (lH,d, J = 2,64
Hz)
3) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-[2-tert-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propyl) amino] -3- metylmáselné kyseliny
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2- amino -3- metylmáselné kyseliny (600 mg, 1,59 mmol) a tBu-esteru (1formyl -2- (4-fluorofenyl) etyl) karbamové kyseliny (640 mg, 2,39 mmol) v MeOH (10 ml) byl za chlazení ledem přidán NaBH3CN (200 mg 3,1 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs byla za sníženého tlaku odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo, smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (935 mg, 93%).
XH-NMR (CDCI3) : δ 0,75 a 0,83 (6H,d, J = 6,93 a 6,59 Hz), 1,36 (9H,s), 1,42 (9H,s), 2,46 (H,brd), 2,66 (2H,brd), 2,73 (lH,d, J= 4,61 Hz), 2,81 (lH,d, J = 7,26 Hz), 3,20 (2H,d, J = 6,26 Hz), 3,6 (2H,m) , 3,8 (lH,brd) , 4,7 (lH,brd), 5,6 (lH,q, J = 6,93 a 5,94 Hz), 6,61 (1H, d = 7,92 Hz), 6,77 (lH,s), 6,85 (lH,d, J = 7,92 Hz), 6,9-7,21 (8H,m), 7,66 (1H,D, J = 2,97 Hz)
4) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-[2-tert-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propyl) amino] -3- metylmáselné kyseliny (B)
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2- amino -3- metylmáselné kyseliny (B) (600 mg, 1,59 mmol) a tBu-esteru (1formyl -2- (4-fluorofenyl) etyl) karbamové kyseliny (640 mg, 2,39 mmol) v MeOH (10 ml) byl za chlazení ledem přidán NaBH3CN (200 mg 3,1 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs byla za sníženého tlaku odpařena, smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena síranem sodným a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (950 mg, 95%).
XH-NMR (CDCI3) : δ 0,83 a 0,87 (6H,d, J = 6,93 a 6,92 Hz) , 1,34 (9H,s), 1,41 (9H,s), 2,00 (lH,brd), 2,31 (2H,brd) , 2,6-2,81. (3H,brd) , 2,81 (lH,d, J =
7,26 Hz), 3,20 (2H,m) , 3,6 (2H,m) , 3,8 (lH,brd) , 4,58 (lH,brd), 4,83 (lH,brd), 5,59 (2H,q, J = 6,93 Hz), 6,60 (lH,d, J = 7,92 Hz), 6,81 (lH,d, J = 7,91 Hz), 6,88 (lH,s), 6,9-7,21 (8H,m), 7,74 (lH,d, J = 2,29 Hz)
·· • 9 «4
Λ *9 • • • • • • 4
• « 4 • « O «
9 · 9 • • · • •
• 9 • • · • » • 4 · • · • · •
5) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4-, hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-[2-amino -3- (4- fluorofenyl) propyl) amino] -3- metylmáselné kyseliny (A)
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-[2-tert-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propyl) amino] -3metylmáselné kyseliny (A) (300 mg) v metylen chloridu (5 ml) byla za chlazeni ledem přidána TFA (1 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a odpařena pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (Vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol = 15:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (180 mg, 71%).
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 0,78 a 0,88 (6H,d, J = 3,3 a 5,6 Hz), 1,28 (9H,s), 1,90 (lH,brd), 2,6 (lH,m), 2,7-3,0 (3H,brd), 3,1 (2H,m), 3,4 (lH,brd), 5,29 (lH,q, J = 5,93 a 8,58 Hz), 6,69 (lH,d, J = 7,92 Hz), 6,86 (lH,d, J = 7,59) Hz), 6,95 (lH,s), 7,2 (4H,m), 7,62 (lH,d, J = 2,97 Hz), 7,77 (lH,d, J = 3,3 Hz)
6) Syntéza 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-[2-amino -3- (4- fluorofenyl) propyl) amino] -3- metylmáselné kyseliny (B)
K roztoku 2- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamidu 2-[2-tert-butoxykarbonylamino -3- (4- fluorofenyl) propyl) amino] -3metylmáselné kyseliny (B) (300 mg) v metylen chloridu (5 ml) byla za chlazení ledem přidána TFA (1 ml) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a odpařena pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: metanol = 15:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (193. mg, 76%).
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 0,61 (6H,q, J = 6,6 a 12,54 Hz), 1,3 (9H,s), 1,72 (1H,S), 2,7-3,0 (4H,brd), 3,16 (lH,s), 3,28 (lH,m), 3,5 (lH,brd), 5,37 (lH,m), 6,65 (lH,d, J = 8,25 Hz), 6,85 (lH,d, J = 10,89 Hz), 7,0 (lH,s),
7,2 (4H,m), 7,68 (lH,d, J = 2,97 Hz), 7,81 (lH,d, J = 3,3 Hz)
Příklad 26
Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
1) Syntéza Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Tyr(2-F)-OH (0,60 g), 3,01 mmol) a di-tert-butyl dikarbonátu (0,69 g, 3,16) v dioxanu/vodě (5 ml/5 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (0,84 ml, 6,02 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována na přibližně poloviční objem, smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a promyta éterem. Vodná vrstva byla za chlazení ledem okyselena přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena,. aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo, za vzniku hrubého Boc-Tyr(2-F)-OH (0,85 g).
+1 •v ·* **
• · • · • • • • • • ·
• • • · ··· • • •
• · • • • • · • •
♦ • 9 • • • • •
···· ··· ··
K roztoku výše uvedeného hrubého Boc-Tyr(2—F)-OH (0,82 g) , N-Me-Val-N-MeTyr ( 3-tBu) -NH2 (0,77 g, 2,11 mmol) a CMPI (0,81 g, 3,17 mmol) v THF (5 ml) byla za chlazeni ledem přidána TEA (1,18 ml, 8,44 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 23 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: koncentrovaný vodný amoniak = 30:1:0,05) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,21 g, 15%).
2) Syntéza'Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,21, 0,326 mmol) v metylen chloridu (3 ml) byla přidána TFA (1,5 ml) a směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Výsledná směs byla odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo, za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (173 mg, 82%) .
EI-MS (M+) : 544 1H-NMR (DMSO-de-CDCl3): δ 0,21 (6/5H,d, J = 6,3 Hz), 0,59 (6/5H,d, J = 6,6
Hz), 0,71 (9/5H,d, J = 6,6 Hz), 0,84-0,98 (9/5H,m), 1,30 (27/5H,s), 1,37 (18/5H,s), 2,00-2,22 (lH,m), 2,10 (6/5H,s), 2,3-2,8 (2H,m), 2,44 (9/5H,s), 2,85 (9/5H,d, J = 5,9 Hz), 3,1-3,8 (2H,m) , 3,24 (6/5H,d, J = 5,0 Hz), 3,94-
4,20 (lH,m), 4,51 (2/5H,d, J = 10,2 Hz), 4,78 (2/5H,dd, J = 3,9, 11,2 Hz), 4,88 (3/5H,d, J = 10,2 Hz), 5,41 (3/5H,dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 6,48-7,21 (7,7H,m), 7,60-7,75 (0,3H,m), 8,88 (lH,d, J = 7,3 Hz), 9,47 (lH,brs)
Příklad 27
Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
1) Syntéza Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Tyr(3-F)-OH (0,80 g, 4,02 mmol) a di-tert-butyl dikarbonátu (0,92 g, 4,22 mmol) v dioxanu/vodě (7 ml/7 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (1,12 ml, 8,04 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla zakoncentrována na přibližně poloviční objem, .smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a promyta éterem. Vodná vrstva byla za chlazení ledem okyselena přidáním 2N kyseliny . chlorovodíkové a extrahovaná chloroformem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo, za vzniku hrubého Boc-Tyr(3-F)-OH (1,18 g).
K roztoku výše uvedeného hrubého. Boc-Tyr(3-F)-OH (1,18 g) , N-Me-Val-N-MeTyr (3-tBu)-NH2 (1,10 g, 3,03 mmol) a CMPI (1,16 g, 4,55 mmol) v THF (6 ml) byla za chlazení ledem přidána TEA (1,27 ml, 12,1 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 27 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol: koncentrovaný vodný amoniak = 30:1:0,05) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,19 g, 10%).
2) Syntéza Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
K roztoku Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 (0,19 g, 0,294 mmol) v metylen chloridu (3 ml) byla přidána TFA (1,5 ml) a směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Výsledná směs byla odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo, za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (136 mg, 85%).
EI-MS (M+) : 544 XH-NMR (DMSO-d6-CDCl3) : δ 0,18 (6/5H,d, J = 6,3 Hz), 0,58 (6/5H,d, J = 6,6
Hz), 0,68 (9/5H,d, J = 6,6 Hz), 0,85 (9/5H,d, J = 6,3 Hz), 1,29 (27/5H,s), 1,37 (18/5H,s), 1,95-2,21 (lH,m), 2,04 (6/5H,s), 2,30-3,00 (2H,m), 2,41 (9/5H,s), 2,81 (9/5H,s), 3,10-3,60 (16/5H,m), 3,55-6,64 (3/5H,m), 4,00-4,10 (2/5H,m), 4,45 (2/5H,d, J = 10,2 Hz), 4,70 (2/5H,dd, J = 3,9, 11,2 Hz), 4,85 (3/5H,d, J = 10,2 Hz), 5,38 (3/5H,dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 6,51-7,31 (8H,m), 8,98 (lH,d, J = 2,6 Hz), 9,50 (lH,brs)
Příklady 28-64 byly provedeny podle Schématu 1 a Příklady 65-78 byly provedeny podle Schématu 2. Následující Referenční Příklady ukazují způsoby přípravy meziproduktů Schémat 1 a 2. Tabulka C-l ukazuje strukturální vzorce meziproduktů Příkladů 28-64.
Tabulka C-l
Meziprodukty Příkladů 28-78
T 2 : R33=H, R34=Me
T4 : R33=Me, R34=H 'Příklad 1(5))
T 5 : R33=R34=Me
T 7 : R33=Et, R34=H
T 8 : R33=Et, R34=Me
T 1 7 : R33=Me, R34=CH2SO2CH3
T 1 8 : R33=H, R34=tBu
Vl:R32=Me (komerční)
V2:R32=Et
Pl:PG=BoC, R31=H (komerční) P2:PG=Boc, R31=Me P3:PG=Z, R31=Et
P10:PG=Boc, R31=Et ·· · · • ·
T19:R33=H, R35=OH přiklad 17)
T20:R33=Me, R35=H
T21 :R33=R35=H
T22:R33=H, R35=NHBoc (přiklad io>
T23:R33=Me, R35=OH
V4 (komerční)
V Tabulce C-l (Přiklad 1 (5)), (Příklad 17) a (Příklad 10) znamená, že způsoby přípravy sloučenin jsou popsány v odpovídajících Příkladech 1 (5), respektive 17 a 10, Komerční znamená, že sloučenina je komerčně dostupná.
Referenční Příklad 1
Syntéza Meziproduktu TI
Směs Tyr(3-tBu)-OMe (12,4 g, 49 mmol) a koncentrovaného vodného amoniaku (240 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: CHC13: MeOH = 10:1) za vzniku Tyr(3-tBu)-NH2 (TI) (10 g, 80%).
XH-NMR (CDC13) : δ 1,40 (9H,s), 2,63 (lH,dd, J = 9,6, 13,9 Hz), 3,19 (lH,dd, J = 4,0, 13,9 Hz), 3,58 (lH,dd, J = 4,0, 9,6 Hz), 5,11 (1H, brs), .5,38 (lH,brs), 6,64 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,92 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,11 (lH,d, J = 2,0 Hz).
Referenční Přiklad 2
Syntéza Meziproduktu T2
Směs Tyr (3-tBu)-OMe (12 g, 48 mmol) a 40% roztoku metyl aminového metanolu (80 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku za vzniku Tyr(3-tBu)-NHMe (T2) (12 g) jako hrubého produktu.
Έ-NMR (CDClj) : δ 1,39 (9H,s), 2,60 (lH,dd, J = 9,6, 13,9 Hz), 2,83 (3H,d, J = 5,0 Hz), 3,18 (lH,dd, J = 4,0, 13,9 Hz), 3,57 (lH,dd, J = 4,0, 9,6 Hz), 6,67 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,07 (lH,d, J = 1,8 Hz) .
Referenční Příklad 3 Syntéza Meziproduktu T5
1) Syntéza N-formyl-Tyr(3-tBu)-OMe
K roztoku acetylchloridu (22,6 ml, 299 mmol) v dietyléteru (1 1) byl za chlazení ledem přidán mravenčnan sodný (30,6 g, 450 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 23 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo po kapkách za chlazení ledem přidáno k roztoku H-Tyr(3-tBu)-OMe (22,2 g, 83,8 mmol) v metylen chloridu (500 ml), smíšeno s TEA (46,7 ml, 335 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etylacetát = 1:1) za vzniku N-formyl-Tyr(3-tBu)-OMe (23,8 g, 100%).
1H-NMR (CDClj) : δ 1,38 (9H,s), 3,09 (2H,d, J = 5,3 Hz), 3,76 (3H,s), 4,93 (lH,dd, J = 5,3, 13,5 Hz), 5,23 (lH,s), 6,02 (lH,d, J = 13,5 Hz), 6,55 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,80 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 6,95 (lH,d, J = 2,0 Hz),
8,18 (lH,s).
2) Syntéza N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe
K roztoku N-formyl-Tyr(3-tBu)-OMe (23,8 g, 85,3 mmol) v THF (400 ml) byl za chlazení ledem přidán po kapkách 1,0 M komplex boran-THF (170 ml) v průběhu minut. Směs byla promíchávána 20 minut, smíšena s metanolem (50 ml) a dále promíchávána po dobu 30 minut. Reakční směs byla smíšena s 33% kyselinou bromovodíkovou/octovou (31 ml) a promíchávána po dobu 2 hodin. Směs byla z chlazení ledem zneutralizována nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo:
chloroform: metanol = 20:1) za vzniku N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe (20,3 g, 90%).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,38 (9H,s), 2,37 (3H,s), 2,89 (2H,d, J = 6,6 Hz), 3,42 (lH,t, J = 6,6 Hz), 3,68 (3H,s), 6,55 (lH,d, J = 2,0 Hz).
3) Syntéza N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
K roztoku N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe (8,20 g, 31,1 mmol) v metanolu (20 ml) byl přidán 30% roztok metylmaminu v metanolu (200 ml) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs byla odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: chloroform: metanol = 20:1) za vzniku N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe (T5) (6,27 g,
76%) .
1H-NMR (CDCI3) : δ 1,39 (9H,s), 2,26 (3H,s), 2,58 (lH,dd, J = 10,5, 14,8 Hz), 2,84 (2H,d, J = 4,9 Hz), 3,06-3,18 (2H,m), 5,00 (lH,brs), 6,62 (lH,d, J = • · « ·
100
7,9 Hz), 6,89 (lH,dd, J = 1,7, 7,9 (lH,brs). Hz), 7,08 (lH,d, J = 1,7 Hz) , 7,15
Syntéza Meziproduktu T7
Směs Tyr(3-tBu)-NH2 (1,6 g, 6,8 mmol ) a acetaldehydu (7,6 ml, 0,14 mol)
byla promíchávána za chlazení ledem po dobu 10 minut. Reakční směs byla
zakoncentrována pod sníženým tlakem za chlazení ledem. Takto získané reziduum bylo smíšeno s metanolem (34 ml) a poté za chlazení ledem s borohydridem sodným (0,28 g, 7,4 mmol) a promícháváno při stejné teplotě po dobu 15 minut. Výsledná směs smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena a zakoncentrována za sníženého tlaku. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: CHC13: MeOH = 20:1) za vzniku N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2 (T7) (1,3 g, 73%).
1H-NMR (CDCls): δ 0,96 (3H,t, J= 7,3 Hz), 1,40 (9H,s), 2,4-2,7 (3H,m), 3,14 (lH,dd, J = 4,0, 13,9 Hz), 3,26 (lH,dd, J = 4,0, 9,6 Hz), 5,25 (lH,s), 5,38 (lH,brs), 6,63 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,91 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,10 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,18 (lH,brs).
Referenční Příklad 5
Syntéza Meziproduktu T8
Směs Tyr(3-tBu)-NHMe (1,7 g, 6,8 mmol), acetaldehydu (0,76 ml, 13,6 mmol) a dichlormetanu (10 ml) byla promíchávána za chlazení ledem po dobu 30 minut. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem za chlazení ledem. Takto získané reziduum bylo smíšeno s metanolem (20 ml) a poté za chlazení ledem s borohydridem sodným (0,28 g, 7,4 mmol) a promícháváno při stejné teplotě po dobu 15 minut. Výsledná směs smíšena s vodou a extrahována dichlormetanem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena a zakoncentrována za sníženého tlaku za chlazení ledem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: CHC13: MeOH = 20:1) za vzniku N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe (T8) (1,7 g, 90%).
1H-NMR (CDC13) : δ 0,94 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,39 (9H,s), 2,4-2,6 (2H,m) , 2,60 (lH,dd, J = 9,6, 13,8 Hz), 2,83 (3H,d, J = 4,9 Hz), 3,13 (lH,dd, J = 4,0, 13,8 Hz), 3,25 (lH,dd, J = 4,0, 9,6 Hz), 5,44 (lH,brs), 6,64 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J=2,0, 7,9 Hz), 7,07 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,27 (lH,brs).
Referenční Příklad 6
Syntéza Meziproduktu V2
K roztoku Z-Val-OH (50 g) v THF (500 ml) byl za chlazení ledem přidán etyl jodid (127,3 ml, 1592 mmol) a poté byl pomalu přidán hydrid sodný (60% v oleji) (23,88 g, 597 mmol) s následným promícháváním po dobu 12 hodin při teplotě 60°C. Reakční směs byla smíšena s vodou a promyta éterem. Takto získaná vodná vrstva byla okyselena přidáním naředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahována etylacetátem. Výsledná směs byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, • ·
101 aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu. (vyvíjecí rozpouštědlo: H:EA:AcOH = 100:50:1) za vzniku Z-N-Et-Val-OH (29,29 g, 53%). 1H-NMR (CDC13) : δ 0,92 (3H,d, J = 6,3 Hz), 1,03 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,16 (3H,t, J = 6,9 Hz), 2,40-2,60 (lH,m), 3,15-3,58 (2H,m), 3,73 (lH,brd, J = 10,9 Hz), 5,20 (2H,brs), 7,36 (5H,brs).
Referenční Příklad 7
Syntéza Meziproduktu P2 .
K roztoku Boc-Phe (4-F)-OH (13,4 g, 47,3 mmol) v THF (100 ml) byly za chlazení ledem přidány 60% hydrid sodný (5,7 g, 142 mmol) a poté metyljodid (23,6 ml, 378 mmol). Směs byla promíchávána za chlazení ledem po dobu 38 hodin při pokojové teplotě, smíšena s vodou a promyta n-hexanem. Vodná vrstva byla okyselena za chlazení ledem přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným solným roztokem, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo smíšeno s éterem a nhexanem a takto vytvořený precipitát byl sbírán filtrací za vzniku Boc-NMe-Phe(4-F)-OH (P2)(11,4 g, 81%).
1H-NMR (CDCI3) : δ 1,32 a 1,39 (9H,s), 2,67 a 2,75 (3H,s), 2,94-3,11 (lH,m), 3,20-3,35 (lH,m), 4,53-4,62 (lH,brd) , 4,97 (lH,brs), 6, 90-7,20 (4H,m) .
Referenční Příklad 8
Syntéza Meziproduktu P3
K roztoku Z-Phe(4-F)-OH (13,9 g, 44,0 mmol) v THF/DMF (73/37 ml) byly.za chlazení ledem přidány etyl jodid (28,1 ml, 352 mmol) a 60% hydrid sodný (5,28 g, 132 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 5,5 hodin při pokojové teplotě. K reakční směsi byla pomalu přidána voda s následným promytím éterem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na hodnotu 3 přidáním naředěné kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etylacetát: kyselina octová = 100:50:1) za vzniku Z-N-Et-Phe(4-F)-OH (P3)(10,9 g, 72%).
Referenční Příklad 9
Syntéza Meziproduktu P10
K roztoku Boc-Phe(4-F)-OH (1,0 g, 3,53 mmol) v THF/DMF (6 ml/1,5 ml) byly za chlazení ledem přidány etyl jodid (2,24 ml, 20,8 mmol) a 60% hydrid sodný (422 mg, 10,6 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 19 hodin při pokojové teplotě· Reakční směs byla pomalu smíšena s vodou a poté s nasyceným vodným roztokem NH4C1 a extrahována etylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové • ·
102 ·· ·· • · · · ·· *
chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etylacetát: metylen chlorid = 1:1:15) za vzniku Boc-N-Et-Phe(4-F)-OH (P10) (593 mg, 54%) .
Referenční Příklad 10
Syntéza Meziproduktu T17
Suspenze Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy))-NH2 (2,5 g, 5,27 mmol), 35% vodného roztoku formaldehydu (10 ml) a uhličitanu draselného (2,19 g, 15,8 mmol) v acetonitrilu byla promíchávána po dobu 2 hodin. Směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem NH4C1 a poté nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové . chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: n-hexan: etylacetát: metylen chlorid = 1:1:1) za vzniku Z-NMe-NHCH2OH (2,0 g).
K roztoku výše uvedené sloučeniny (2,0 g, 3,97 mmol) v 85% kyselině mravenčí (30 ml) byl přidán metansulfinát sodný (1,5 g, 15,3 mmol) a směs byla promíchávána při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku. K roztoku takto získaného rezidua (1,8 g) v metanolu (20 ml) byl přidán 20% paladium hydroxid/karbon (0,50 g) a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 2 dnů. Reakční směs byla zfiltrována, aby se odstranil katalyzátor a filtrát byl zakoncentrován. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo:, n-hexan: metanol: metylen chlorid = 1:1:1) za vzniku N-Me-Phe (3-tBu-4-benzyloxy)-NHCH2SO2CH3 (T17) (890 mg).
Referenční Příklad 11
Syntéza Meziproduktu T18
K roztoku Z-Tyr(3-tBu)-OMe (1,01 g, 2,62 mmol) v metanolu/vodě (12 ml/3 ml) byl přidán hydroxid lithný monohydrát (0,17 g, 3,93 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla promyta éterem, okyselena 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována metylen chloridem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo, za vzniku ZTyr(3-tBu)-OH (0,98 g).
K roztoku výše zmíněné hrubé sloučeniny (0,92 g, 2,48 mmol) byly za chlazení ledem přidány WSCI (0,52 g, 2,73 mmol) a HOBT (0,37 g, 2,73 mmol) v DMF (15 ml), tert-butylamin (0,31 ml, 2,48 mmol) a poté NMM (0,29 ml, 2,73 mmol) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická .vrstva byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným • · ·
103 vodným roztokem NaHCO3 a nasyceným solným roztokem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:2) za vzniku Z-Tyr(3-tBu)NHtBu (1,05 g, 99%) .
K roztoku výše zmíněné sloučeniny (1,0 g, 2,34 mmol) v metanolu (20 ml) byl přidán 20% palladium hydroxid/karbon (0,16 g) a směs bylá promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a filtrát byl odpařen, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo za vzniku Tyr(3-tBu)-NhtBu (T18) (0,60 g, 88%).
Referenční Příklad 12
Syntéza Meziproduktu T20
1) Syntéza 2-(4-benzyloxy-3-tert-butylfenyl) -N- benzyloxykarbonyl -Nmetyl -1- metyletylaminu
K roztoku Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-benzyloxy)-OH (27,8 g, 58,5 mmol) v THF (290 ml) byly za chlazení ledem přidány etyl chloroformát (6,2 ml, 64,3 mmol) a N-metyl morfolin (7,7 ml, 70,2 mmol) a směs byla promíchána. Po dvou hodinách byla reakční směs smíšena s borohydridem sodným (6,7 g, 175 mmol), vodou a metanolem (100 ml) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs byla odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: metylen chlorid: etylacetát: n-hexan = 1:1:2) za vzniku 2—(4— benzyloxy-3-tert-butylfenyl) -N- benzyloxykarbonyl -1- hydroxymetylaminu (12,4 g, 46%).
K roztoku výše uvedené sloučeniny (5,21 g, 11,2 mmol) v metylen chloridu (55 ml) byly za chlazení ledem přidány TEA (2,34 ml, 16,8. mmol) a metansulfonyl chlorid (0, 954 ml, 12,3 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Reakční směs byla za chlazení ledem smíšena s nasyceným vodným NaHCO3 a extrahována metylen chloridem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo, za vzniku mesylátu. K roztoku mesylátu v THF (30 ml) byl přidán 1M roztok lithium trietyl borohydridu/THF (22,4 ml, 22,4 mmol). Po jedné hodině byl přidán další roztok lithium trietylborohydridu/THF (22,4 ml, 22,4 mmol). Po 30 minutách byla směs za chlazení ledem smíšena s ledem a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo:
• ·
104 φ♦ · •φ
9· • Φ ··
etylacetát: n-hexan = 1:5) za vzniku 2-(4-benzyloxy-3-tert-butylfenyl) -Nbenzyloxykarbonyl -N- metyl -1- metyletylaminu (3,42 g, 68%).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,14 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,36 (9H,s), 2,50-2, 80 (2H,m) , 2,76 a 2,83 (celkově 3H,s), 4,30-4,58 (lH,m), 4,88-5,10 (4H,m), 6,74-7,14 (3H,m), 7,20-7,50 (10H,m).
2) Syntéza 2-(3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -N- metyl -1- metyletylaminu Suspenze 2-(4-benzyloxy-3-tert-butylfenyl) -N- benzyloxykarbonyl -N- metyl -1- metyletylaminu (3,30 g, 7,35. mmol) a 20% palladium hydroxidu/karbonového katalyzátoru (350 mg) v metanolu (100 ml) byla promíchávána ve vodíkové atmosféře po dobu 1,5 hodiny. Směs byla zfiltrována, aby se odstranil katalyzátor a filtrát byl odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo, za vzniku 2-(3-tert-butyl -4hydroxyfenyl) -N- metyl -1- metyletylaminu (T(20)(1,62 g, 100%).
1H-NMR (CDClj) : δ 1,12 (3H,d, J = 6,3 Hz), 1,38 (9H,s), 2,42 (3H,s), 2,64 (2H,d, J = 6,6 Hz), 2,75-2,90 (lH,m), 6,55 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,84 (lH,dd, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,04 (lH,d, J = 1,6 Hz).
Referenční Příklad 13
Syntéza Meziproduktu T21
1) Syntéza Z-N,O-dibenzyl-Tyr(3-tBu)-OMe
K roztoku Z-Tyr(3-tBu)-OMe (3,0 g, 7,78 mmol) v DMF (20 ml) byl za chlazení ledem přidán hydrid sodný (0,68 g, 17,1 mmol) a směs byla promíchána po dobu 15 minut s následným přidáním benzylbromidu (2,3 ml, 19,5 mmol). Reakční směs byla promíchávána po dobu.3 hodin, smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným solným, roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:5) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (4,14 g, 94%).
2) Syntéza N-benzyl -2- (4-benzyloxy -3- tert-butylfenyl) -1- metyl -N(benzyloxykarbonyl)etylaminu
K roztoku Z-N,O-dibenzyl-Tyr(3-tBu)-OMe (4,14 g, 7,32 mmol) v etanolu/THF (36 ml/6 ml) byl za chlazení ledem přidán 2M roztok borohydridu lithného/THF a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým magnéziem a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo rozpuštěno v metylen chloridu (50 ml) a za chlazení ledem smíšeno s trietyaminem (2,0 ml, 14,4 ml) a poté s metansulfonyl chloridem (0,72 ml, 9,36 mmol) s následným promícháváním po dobu 30 minut. Reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo rozpuštěno v THF (10
105
ΦΦ • φ φ φ
ΦΦΦ
ΦΦ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ φ
φ φ φφφφ ml) a smíšeno s 1M roztokem lithium trietyl borohydridu/THF (28,0 ml, 28,0 mmol). Směs byla promíchávána po dobu 3 hodin, smíšena za chlazení ledem s vodou a extrahována metylen chloridem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum byloT podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjeci rozpouštědlo: etylacetát: n-hexan = 1:5) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,35 g, 61%).
3) Syntéza 2-(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletylaminu
Suspenze N-benzyl -2- (4-benzyloxy (benzyloxykarbonyl)etylaminu (2,35 hydroxidu/karbonového katalyzátoru
-3- tert- -butylfenyl) -1- metyl -N-
9/ 4,50 mmol) a 20% .palladium
0,50 g) v metanolu (30 ml) byla
promíchávána ve vodíkové atmosféře přes noc. Směs byla zfiltrována, aby se odstranil katalyzátor a filtrát byl odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo, za vzniku 2-(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1metyletylaminu (T21.) (0,90 g, 96%) .
1H-NMR (CDC13): δ 1,16 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9H,s), 2,45 (lH,dd, J = 4,9, 13,3 Hz), 2,69 (lH,dd, J =4,9, 13,3 Hz), 3,15 (lH,m), 3,52H,brs), 6,58 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,83 (lH,dd, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,03 (lH,d, J = 1,6 Hz) .
Referenční Příklad 14
Syntéza Meziproduktu T23
K roztoku Tyr(3-tBu)-OMe (3,0 g, 11,9 mmol) v 1,4-dioxanu/vodě (12 ml/12 ml), byly za chlazení ledem přidány uhličitan sodný (1,9 g), 17,9 mmol) a poté etyl chlorokarbonát (1,26 ml, 13,1 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 2 hodin. Reakčni směs byla smíšena s vodou, extrahována chloroformem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se pod sníženým tlakem odstranilo rozpouštědlo. K roztoku takto získaného rezidua (3,85 g) v THF (120 ml) byl pozvolna přidán lithium aluminium hydrid (2,83 g, 59,7 mmol) a směs byla promíchávána při teplotě 60°C po dobu 5 hodin. Reakčni směs byla nalita do ledové vody, promíchána a poté zfiltrována přes Celit, aby se odstranil nerozpustný materiál. Filtrát byl extrahován etylacetátem, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (metylen chlorid: metanol = 3:1) za vzniku 3-(3- tert-butyl -4hydroxyfenyl) -2- metylaminopropanolu (T23) (1,9 g, 67%, ve 2 krocích).
Referenční Příklad 15
1) Syntéza tert-butyl esteru 2-(4-fluorofenyl) -1- (N-metoxy -Nmetylkarbamoyl) etylkarbamové kyseliny
K roztoku Boc-Phe(4-F)-OH (5,0 g, 17,7 mmol) v metylen chloridu (89 ml) byly za chlazení ledem přidány činidlo BOP (9,39 g, 21,2 mmol), N,Odimetylhydroxylamin hydrochlorid (2,07 g, 21,2 mmol) a TEA (5,92 ml, 42,5 mmol) směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Reakčni směs byla smíšena s vodou a extrahována metylen chloridem. Organická vrstva byla promyta
106 nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo; takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etyl acetát: n-hexan = 1:1) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (5,76 g, 100%).
h-NMR (CDC13) : δ 1,39 (9H,s), 2,84 (1H, dd, J=6,9, 13,8 Hz), 3,02 (lH,dd, J = 5,9, 13,8 Hz), 3,16 (3H,s), 3,68 (3H,s), 4,86-4,96 (lH,m) , 5,10-5,24 (lH,m), 6,95 (lH,d, J = 8,9 Hz), 6,98 (lH,d, J = 8,9 Hz), 7,11 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,13 (lH,d, J = 8,2 Hz).
2) Syntéza tert-butyl esteru 2-(4-fluorofenyl) -1- formyletylkarbamové kyseliny
K roztoku výše uvedené sloučeniny (3,30 g) , 10,1 mmol) v dietyléteru (150 ml) byl za chlazení ledem přidán lithium aluminium hydrid (498 mg, 13,1 mmol) a směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Reakční směs byla smíšena s roztokem hydrogen síranu draselného (2,75 g, 20,2 mmol) ve vodě (20 ml) a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu (vyvíjecí rozpouštědlo: etyl acetát: n-hexan = 1:5) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku (2,37 g, 88%) .
1H-NMR (CDC13) : 6 1,44 (9H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 4,34-4,46 (lH,m), 4,98-5,06 (lH,m), 6,98 (lH,d, J=8,6 Hz), 7,01 (lH,d, J = 8,6 Hz), 7,12 (lH,d, J = 8,3 Hz), 7,14 (lH,d, J = 8,3 Hz), 9,63 (lH,s).
Na Schématu 1 je uvedeno schéma syntézy Příkladů 28-64.
Schéma 1: Schéma syntézy Příkladů 28-64
+ vi, 2
TI —9, 1 7, 1 8 1 -a 1-1 4
I-c1-35
Proces syntézy uvedený na schématu 1 je vysvětlen níže:
Reakční krok 1
107 *
·« ···· 9999 t 9 9 99
9 9 9 9 ·· ♦ 9 9 9 9 99
K roztoku Sloučenin T a V a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, abý se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-a.
Reakční krok 2
K roztoku Sloučeniny I-a v metanolu byl přidán paladiový katalyzátor a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Směs byla zfiltrována, aby se odstranilo paladium/karbon a filtrát byl odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-b.
Reakční krok 3
K roztoku Sloučenin I-b a P, a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-c.
Reakční krok 4a (PG=Boc)
K roztoku Sloučeniny I-c v metylen chloridu byla přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, alkalizována přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a extrahována etylacetátem. Výsledná směs byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Reakční krok 4b (PG=Z)
K roztoku Sloučeniny I-c v metanolu byl přidán paladiový katalyzátor a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Směs byla zfiltrována, aby se odstranilo paladium/karbon a filtrát byl odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Na Schématu 2 je uvedeno schéma syntézy Příkladů 65-78.
Schéma 2: Schéma syntézy Příkladů 65-78
108
Reakční
P 1 1 NaBH9CN AcOH
R33
TI9~23
Reakční krok
CMPI, Et3N
THF ”
Reakční krok 2
H„ & katalyzátor
MeOH
I —d1~7
Reakční krok 7
krok 3
MeOH
I -f1~7
N
R33
1-e1~7
0 Χ'Χ Has
TFA
CHgCly or
H2, Pd-C MeOH
I - f 1~7 I -B 1> 3~7
Reakční krok 5
Reakční krok 7
I -f1~7
Reakční krok 6
I -h 1,
I — J 1.
4.
4.
: R *Ac : R -H
Proces syntézy uvedený na schématu 2 je vysvětlen níže:
Reakční krok 1
K roztoku Sloučenin T a V4 a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-d.
Reakční krok 2
K roztoku Sloučeniny I-d v metanolu byl přidán paladiový katalyzátor a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Směs byla zfiltrována, aby se odstranilo paladium/karbon a filtrát byl odpařen, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-e.
109
• · • *
* t • ♦ •
i • «
9 • • *
• • •
H ♦ · · • • ·
• 9 ·· ♦ · · ♦ · * • »·· · ♦ ♦ * * · · ♦ · • · ♦ ♦ · *« · ·· ·· · · * ♦ ♦·
Reakční krok 3
K roztoku Sloučenin Pil a I-e v metanolu byly za chlazení ledem přidány kyselina octová a kyanoborohydrid sodný a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodným roztokem NaHCO3 a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-f.
Reakční krok 4
K roztoku Sloučeniny I-f v metanolu byly za chlazení ledem přidány 35% vodný roztok formaldehydu,. kyselina octová a kyanoborohydrid sodný a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se . za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-g.
Reakční krok 5
K roztoku Sloučeniny I-f v pyridinu byly za chlazení ledem přidány anhydrid kyseliny octové a 4-dimetylaminopyridin a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem síranu měďnatého, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-h.
Reakční krok 6
K roztoku Sloučeniny. I-h v metanolu byl přidán 2N vodný roztok hydroxidu sodného a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem NH4C1 a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-i.
Reakční krok 7
K roztoku Sloučeniny I-f nebo I-g, nebo I~i v metylen chloridu byla přidána TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, alkalizována přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a extrahována metylen chloridem. Výsledná směs byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena, aby se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo. Takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
• 99 ♦ ♦ • ♦ · ♦ 9 ♦··
110
Příklady prováděné podle Schématu 1 jsou uvedeny v Tabulkách D-l až D-43.
111
• ♦ ·· ···♦ ·· ··
• · • · • ♦ • • • 9 ·
• • • • • · · • * •
♦ • • 9 • • • · • •
• • * • 4 • ♦
♦ ♦ ♦ · ·· ♦ · · «
Tabulka D-l
Strukturální Vzorec Sloučenin z Příkladů 28-64
Příklad 28
Syntéza Phe(4—F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Rsi R32 Ras R34
H Me H H
Reakce 1
Sloučenina Tl:g Sloučenina VI :g CMPI 9 TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1 1,35 1,3 2,1 40 19 EA:H, 3:1 I-al 1,6
hwiR (CDCls): δ 0,84 a 0,88 (6H,d, j = 6,6 Hz), 1,36 (9H,s), 2,15-2,35 (lH,m), 2,75 (3H,s), 2,8-3,1 (2H,m), 4,02 (lH,brd, J = 11,2 Hz), 4,5-4,7 (lH,m), 5,13 a 5,15 (2H,s), 5,3-5,5, 5,55,7, 5,8-6,0, 6,1-6,2 a 6,5-6,8 (3H,m), 6,45 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,81 (1H, brd, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, brs), 7,37 (5H,s)
Reakce 2
Sloučenina I-al :g Pd(OH>2 9 MEOH ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,5 0,3 30 1 nepuri fikováno I-bl 1,1
JNMR (CDClj): δ 0,65 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,82 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,37 (9H,s), 1,8-2,0 (lH,m), 2,30 (3H,s), 2,74 (lH,d, J = 4,3 hz), 2,9-3,2 (2H,m), 4,6-4,8 (lH,m), 5,3-5,7 (lH,m), 6,1-6,3 (lH,m), 6,5-6,7 (lH,m), 6,93 (1H, brd, J = 7,9 Hz), 7,06 (lH,brs), 7,6-7,8 (lH,m)
112
Tabulka D-2
Přiklad 28 (Pokračování z Tabulky D-l)
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val—Tyr(3-tBu)-NH2
·♦ a · »»· · 9« 99
9 9 ♦ 9 • • • • • • ·
a • • • 9»· 9 9 ♦
• • * 9 • • • 9 9 •
• • • • 9 9 9
• ♦♦ · ··· · • 9 ··* ♦ 9 ♦ 999
Reakce 3
Sloučenina I-bl:g Sloučenina Pl:g CMPI 9 TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 3 0,29 0,26 0, 43 5 18 MC:M, 20:1 I-cl 0,45
'NMR (CDCls): δ 0,77, 0, 89 a 1,01 (6H,d, j = 6,6 Hz), 1,33, 1,36, 1,37 a 1,39 (18H,s), 2,15-2,4 (lH,m), 2,32 a 2,77 (3H,s), 2,7-3,0 (4H,m), 4,1-4,3,4,5-4,6 a 4,6-4,8 (2H,m), 5,36 (lH,brd, J = 8,9 Hz), 5, 44, 5, 57, 5,71, 5,75 a 6,18 (3H, brs), 6,6-7,2 (7H,ia) , 7,8-7,9 (lH,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-cl:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyví j ecí' rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,4 2 4 0,5 CH:M:N 400:10:1 0,32 17,8
EI-MS(IT): 514 ŮJMR (CDCls): δ 0,71, 0,79, 0,91 a 0,92 (6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,36 a 1,38 (9H,s), 2,2-2,4 (lH,m), 2,4-3,2 (4H,m), 2,70 a 2,83 (3H,s)., 3,56 a 3,79 (1H, dd, J = 5,0-5,9, 7,6 Hz), 3,94 a 4,44 (lH,d, J = 10,9-11,2 Hz), 4,56 a 4,74 (lH,dd, J = 6,6-8,9, 14,2-16,2), 5,47 (1H, brs) , 5,85 a 5,96 (lH,brs), 6,4-6,9 (3H,m), 6,9-7,2 (5H,m), 9,01 (lH,d, J = 7,9 Hz)
113
Tabulka D-3
Příklad 29
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 ·· *♦ • · ♦ 9
9
9 9
9 • ·· « ♦ ··♦
····
• « •
• • ·♦·
• • •
• ♦ ♦ • •
«« «···
99 «*
9 • 9 9
9 '· 9
9 9 9 9
9 • f* 9 999 9
R31 R32 R33 R34
Me Me H H
Reakce 3
Sloučenina I-bl :g Sloučenina P2:g CMPI g ΤΕΆ ml THF ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,3 0,31 0,26 0, 43 5 20 MC:M, 20:1 I-C2 0, 43
lNMR (CDCls): δ 0,72, 0, 79 a 0,92 (6H,d, J = 6,6 Hz), 1,33, 1,34, 1,37 a 1,40 (18H,s), 2,1-2,3 (lH,m), 2,24 a 2,67 (3H,s), 2,6-3,3 (4H,m), 4,40 a 4,50 (lH,d, J = 10,9-11,6 Hz), 4,5-4,8 (lH,m), 4,8-4,9 a 5,0-5,2 (lH,m), 5,49 a 5,98 (2H,brs), 6,16.(lH,s), 6,31 (lh,brd), J = 8,3 Hz), 6,5-6,8 (2H,m), 6,8-7,3 (5H,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-c21:g TFA ml CH2CI2 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 35 1,5 3 0, 5 CH:M:N, 400:10:1 0,24 18,0
EI-MS(MT): 528 JNMR (CDCla) : δ 0,52, 0,79 0,91 (6H,d, J = 5,0-6,9 Hz), 1,33 a 1,39 (9H,S), 2,1-2,3 (lH,m), 2,24 2,36 (3H,s), 2,56 a 2,61 (3H,s), 2,6-3,2 (4H, m), 3,54 a 3,61 (lH,dd, J = 5,9-6,3, 7,37,6 Hz), 3,78 a 4,58 (lH,d, J = 10,9 Hz)4,49 a 4,68 (H,dd, J = 7,3, 14,5 Hz), 5,38, 5, 58, 5,78 a 5,90 (2H,brs), 6,6-7,2 (7H,m), 9,07 (lH,brd, J = 7,6 Hz)
114
Tabulka D-4
Příklad 30
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 ·· ♦· • ♦ * ♦ • · • * • 9 ·· ···· • · « • ♦ · · · • · * • » · • t · ··
♦ ♦ « « ·*··
R.31 R32 R33 R34
Et Me H H
Reakce 3
Sloučenina I-bl:g Sloučenina P3:g CMPI 9 TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,3 0, 36 0,26 0, 43 5 16 CH:M:N, 400:10:1 I-C3 0,42
JNMR (CDCI3) : δ 0,41, 0,67 a 0,86 (6H,d, J = 6,6 Hz), 1,0-1,2 (3H,m), 1,36 (9H,s), 2,1-2,3 (lH,m) (lH,m), 2,51 a 2,76 (3H,s), 2,6-3,0 a 3,0-3,2 (6H,m), 4,1-4,3 (lH,m), 4,4-4,6 (lH,m), 4,9-5,0 a 5,1-5,3 (lH,m), 5,13 (2H,s), 5,35 (lH,brs), 5,76 (2H,brs), 6,1-6,2 a 6,4-7,4 (13H,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-c3:g Pd(OH)s 9 MeOH ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 37 0, 07 5 1 400:10:1 0,24 18,5
ΕΙ-Μδ(Μ’): 542 1NMR (CDCls): δ 0,39, 0,77 a 0,90 (6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 1,05 a 1,16 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,32 a 1,39 (9H,s), 2,1-2,3 (lH,m), 2,3-3,2 (6H,m), 2,43 a 2,46 (3H,s), 3,5-3,7 (lH,m), 3,76 a 4,58 (lH,d, J = 10,9-11,5 Hz), 4,47 a 4,68 (lH,dd, J = 7,0, 13,9 Hz), 5, 42, 5,73 6, 00 (2H,brs), 6,6-7,2 (7,8H,m), 8,74 (0,2H,d, J=7,9Hz)
115
Tabulka D-5
Přiklad 31
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe ·· «9 • · · «·«· • · t · ♦ • * ···· ·9·· ·· • ··«· • ·· • ·9
99999
9999
9 99
9*
9 ·9
9·9
99999·
R31 R32 R33 R34
H Me H Me
Reakce 1
Sloučenina T2:g Sloučenina VI :g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,07 1,36 1,31 1,79 43 2,5 EA:H, 1:1 I-a2 2,11
EI-MSIM*): 4 97 1NMR (CDCI3) : δ 0,84 a 0,89 (6H,d, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H,s), 2,12-2,30 (lH,m), 2,71, 2,73 a 2,74 (6H,s), '2,70-3,00 (2H,m), 4,04 (lH,d, J= 11,2 Hz), 4,40-4,58 (lH,m), 4,82-4,86 (lH,m), 5,19 (2H,s), 5,70-5,80 (lH,m), 6,43 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,53 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,80 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,04 (lH,s), 7,30-7,42 (5H,m)
Reakce 2
Sloučenina I-a2:g Pd-C <3 MeOH ml Reakční čas hod Vyví jeci rozpouštědlo Produkt Množství g
2,01 200 50 2 C:M, 20:1 I-b2 1,43
EI-MS(M*): 363 XNMR (CDCI3): δ 0,67 a 0,83 (6H,d, J = 5,9 Hz), 1,37 (9H,s), 1,84-2, 02 (lH,m), 2,31 (3H,s), 2,73 (lH,d, J = 5,9 Hz), 2,74 (3H,d, J = 5,0 Hz), 2, 90-3, 08 (2H,m), 4,52 (lH,ddd, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz), 5,51 (lH,brs), 5,98 (lH,d, J = 3,6 Hz), 6,61 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,91 (lH,dd, j = 2,0, 7,9 Hz), 7,04 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,68 (lH,d, J = 7,9 Hz)
116
Tabulka D-6
Příklad 31 (pokračování z Tabulky D-5)
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
*»· · • 4 *4
• · • 9 • ♦ • • 9
• • t · ««· • 4 •
t • ♦ » · *r • * e 9
* • • · ♦ A · •
• « · · ·* W ·· ·· • ·« ·
Reakce 3
Sloučenina I-b2:mg Sloučenina PÍ :mg CMPI mg TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
400 387 337 0,46 11 13 EA:H, 2:1 I-c4 652
EI-MS(M): 628 1NMR (CDCls) : δ 0,75, 0,77, 0,88 1,00 (celkově 6H,d, J = 5,3-6,3 Hz), 1,36, 1,37 1,39 (celkově 18H,s), 2,16-2,30 (lH,m), 2,72 (3H,d, J = 4,6 Hz), 2,70-3,22 (7H,ni), 4,38-4,80 a 5,10-5,22 (celkově 3H,m), 5,28 a 5,32 (celkově lH,brs), 5,54-5, 64 (lH,m), 6,04-6,12 (ΙΗ,πί), 6, 58-7,22 (7H,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-c4:mg TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
564 2 8 1,5 MC:M, 20:1 367 18, 9
EI-MS(M*): 528 *NMR (CDCI3): δ 0,72, 0,81 a 0,92 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,36 a 1,38 (celkově 9H,s), 2,20-2,40 (lH,m), 2,50-3,24 (10H,m), 3,59 (2/3H, dd, J = 5,6, 7,6 Hz), 3,73 (l/5H,d, J = 7,0 Hz), 3,80 (l/3H,dd, J = 6,0, 8,3 Hz), 3,95 (4/5H,d, J = 8,9 Hz), 4,40-4,54 (2/5H,m), 4,63 (3/5H,dd, J = 6,6, 14,2 Hz), 5,65 5,78 (celkově lH,d, J = 3,8-4,3 Hz), 6,60 (l/4H,d, J = 8,3 Hz), 6,70-7,16 (7H,m), 9,07 (3/4H,d, J = 8,3 Hz)
117
Tabulka D-7
Přiklad 32
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-ŇHMe • · ♦ ♦ • ·
1» · · • · ··< · 999Λ
• 9 »»·· H »·
* 4 9 9 4 9
9 » • ·· • 9
* « * • · •
« • • * • •
·· «·· ·· ··«·
^31 8-3 2 R33 R34
Me Me H Me
Reakce 3
Sloučenina I-b2:mg Sloučenina P2 :mg CMPI mg TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvij écí rozpouštědlo Produkt Množství mg
400 392 337 0,46 11 15 EA:H, 1:1 I-c5 590
EI-MS(M): 542 XNMR (CDCI3) : δ 0,72, 0,80 a 0,91 (celkově 6H,d, J = 6,2-6,6 Hz), 1,23, 1,34, 1,37 a 1,39 (celkově 18H,s), 2,06-2, 30 (lH,m), 2, 25, 2, 68, 2,75 a 2,86 (celkově 6H,s), 2,79 (3H,d, J = 4,6 Hz), 2,50-3,24 (4H,m), 4,38-4,92 a 5,08-5,20 (celkově 3H,m), 5,53 a 6,00 (celkově lH,brs), 5,88 a 6,21 (celkově lH,d, J = 5,0-8,3 Hz), 6,52-7,22 (7H,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-c5:mg TFA ml CH2C12 ml' Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
492 2 8 1 CH:M, 20:1 305 18,9
ΕΙ-ΜΞ(Μ’): 54 2 ’NMR (CDC13): 8 0, 57, 0, 7 9 a 0,91 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,35 a 1,38 (celkově 9H,s), 2,20-2,34 (lH,m), 2,25 a 2,40 (celkově 3H,s), 2,63 a 2,64 (celkově 3H,s), 2,71 a 2,73 (celkově 3H,d, J = 4,3-4,6 Hz), 2,60-3,10 (4H,m), 3,55 (l/2H,t, 0 = 7,0 Hz), 3,67 (l/2H,t, J = 6,9 Hz), 3,81 (l/2H,d, J = 10,9 Hz), 5, 30-5,72 (2H,m), 6, 58-7,20 (7H,m), 9,13 (l/2H,d, J = 8,6 Hz)
Tabulka D-8
Přiklad 33
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
·· 99 99 999 · 99
« · * · « 9 9 9 • 9 9
• 9 9 999 9 • 9
• 9 · 9 9 9 9 • 9
118 999 9 • 999 « 9 9 99 9 · • •4 • • 4 9 9999
R3I Raz R33 R34
Et Me H Me
Reakce 3
Sloučenina I-b2: mg Sloučenina P3:mg CMPI mg TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
490 559 414 0,45 8 13 EA;H, 1:1 I-c6 747
’NMR (CDCI3): δ 0,40, 0,47, 0,67 a 0,86 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 1,06-1,22 (3H,m), 1,36 a 1,38 (celkově 9H,s), 2,10-2,26 (lH,m),' 2,49 a 2,70 (celkově 3H,s), 2,79 a 2,73 (celkově 3H,d, J = 4,6-4,9 Hz), 2,60-3,40 (6H,m), 4,28-4,44 (2H,m), 4,90-5,16 (3H,m), 5,40-5,68 (2H,m), 6,38-7,42 (12H,m)
Reakce 4b
Sloučenina I-c6:mg Pd-C mg MeOH Ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
660 66 10 12 CH:M:N, 10:1:0,1 184 19,6
El—MS(M’): 556 ‘NMR (CDCls): δ 0, 40, 0,77 a 0,89 (celkově 6H,d, J = 6,6 Hz), 1,06 a 1,19 (celkově 3H,t, J = 7,0-7,3 Hz), 1,34 a 1,38 (celkově 9H,s), 2,10-2,28 (lH,m), 2,48 (3H,s), 2,30-3,20 (6H,m), 2,73 a 2,74 (celkově 3H,d, J = 4,6 Hz), 3, 58-3,70 (lH,m), 3,76 3/10H,d, J = 11,2 Hz), 4,38 (7/10H,dt, J = 4,9, 7,3 Hz), 4,50 (7/10H,d, J = 11,2 Hz), 4,56 (3/10H,dt, J = 7,3, 7,9 Hz), 5,72-5, 90 (2/3H,m), 6,60-7,18 (8H,m), 8,68 (l/2H,d, J = 7,9 Hz)
Tabulka D-9
Přiklad 34
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
119 •· « · «···
····
·· ··
• · • ·
• · •
♦ · · •
• · • ·
·· ····
R31 R32 R33 R34
Me Me Me H
Reakce 3
Sloučenina I-b3:mg Sloučenina P2:mg CMPI mg TEA ml .THF ml Reakční čas hod Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství mg
0,600 0,638 0,549 0,46 16 16 H:EA = 2:1 I-c7 0,729
Reakce 4a
Sloučenina I-c7:mg TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
0, 635 3,00 15 2 MC:M:H, 10:1:1 0, 413 19, 6
EI-MS(M): 542 2NMR (CDCls): (2 rotamery) δ 0,58, 0, 81, 0,82 a 0,93 (6H,d, J = 6,4-6,9 Hz), 1,32 a 1,40 (9H,s), 2,20-2,34 (lH,m), 2,22 a 2,24 (3H,s), 2,50 a 2,93 (3H,s), 2,84 a 3,04 (3H,s), 2,52 a 2,74 (3H,d, J = 6,5-6,9 Hz), 3,18-3,41 (lH,m), 3,42 a 3,62 (lH,t, J = 5,0-6,8 Hz), 5,03 a 5,13 (lH,m)), 3,42 a 3,62 (lH,t, J = 5,0-6,8 Hz), 5,03 a 5,13 (lH,d, J = 10,7-10,9 Hz), 5,42-5,49 (lH,m), 5,38 a 6,01 (lH,brs), 6,38 a 6,62 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,78-6, 99 (3H,m), 7,04-7,12 (3H,m)
120
«· ·· ·· ···· ·· ··
• · • · • • * • • • ·
• • • • ··· • • •
• • · • • • • · • •
• • • • • • • •
···· ···· ·· ··· 0· ····
Tabulka D-10
Přiklad 35
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R-31 R-32 R33 p-34
Et Me Me H
Reakce 3
Sloučenina I-b3:g Sloučenina P4:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,460 0, 520 0, 420 0,53 10, 0 17 H:EA, 2:1 I-c8 0,300
Reakce 4a
Sloučenina I-c8:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,300 1,44 1,44 2 MC:M:H, 10:1:1 0, 200 20,2
EI-MS(M’): 556 XNMR (CDCla) : (2 rotamery) δ 0,54-1,1 (6H,m a d, J = 6,3 Hz), 1,35 a 1,39 (9H,s), 2,48 a 2,81 (3H,s), 2,21 a 3,16 (7H,m), 5,55-5,02 (3H,m), 6,37 a 6,61 (lH,d, J = 8,3 Hz), 6,78-7,21 (6H,m)
• · · ·
121
Tabulka D-ll
Příklad 36
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me
Rsi R-32 R33 R34
H Me Me Me
Reakce 1
Sloučenina T5:g Sloučenina VI :g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,500 1, 960 . 2,030 2,37 30,00 21 EA:H:MC, 3:2:2 I-a4 2,200
Reakce 2
Sloučenina I-a4:g Pd(OH)2 g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2,200 0,220 50, 00 1 nepuri fikováno I-b4 1,400
Reakce 3
Sloučenina Ib4 : g Sloučenina Pl:g ΠCMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj eci rozpouštědlo Produkt Množství g
0,430 0, 420 0,400 0,47 10,00 19 MC:M:H, 15:1:3 I-c9 0,500
Reakce 4a
Sloučenina I-c9:g TFA ml ch2c12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,500 2,50 2,50 1 MC:M:H, 15:1:2 0,320 19, 8
EI-MSIM*): 542 ÁIMR (CDCla) : (2 rotamery) δ 0,51-0,92 (6H,d, J = 6,6 Hz), 1,32 a.1,37 (9H,s), 2,24 (2H,d, J = 8,3 Hz), 2,52 a 2,82 (3H,s), 2,18-3,89 (7H,m), 3,04 a 3,13 (3H,s), 5,42-4,82 (3H,m), 6,41 a 6,63 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,78-7,19 (6H,m)
122
Tabulka D-12
Příklad 37
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me
R31 R32 R33 R34
Me Me Me Me
Reakce 3
Sloučenina I-b4:g Sloučenina P2: g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,430 0,440 0, 400 0, 47 10,0 19 EA:H:MC, 2:1:1 I-clO 0,500
Reakce 4a
Sloučenina I-cl0:g TFA ml CH2C12 ml . Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 500 2,50 2,50 1 MC':M:H, 15:1:2 0,260 20,3
EI-MS (M*): 556 1NMR (CDCI3) : (2 rotamery) δ 0,76-0, 92 (6H,m a d, J = 6,3 Hz), 1,34 a 1,39 (9H,s), 2,25 (3H,d, J = 11,6 Hz), 2,52 a 2,82 (3H,s), 2,95 a 3,07 (3H,s), 2,21-3,64 (5H,m), 2,71 a 2,76 (3H,d,J= 4,3 Hz), 5,42-5,01 (3H,m), 6,37 a 6,54 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,78-7,11 (6H,m)
• ·
123
Tabulka D-13
Příklad 38
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
R31 R-32 R33 R34
Et Me Me Me
Reakce 3
Sloučenina I-b4:g Sloučenina P3:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 450 0,560 0,460 0,50 10,0 19 EA:H:MC, 2:1:1 I-cll 0, 450
Reakce 4a
Sloučenina I-cll:g Pd(OH)2:g MeOH ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,450 0, 050 15,00 1 MC:M:H, 15:1:2 0,220 21, 4
EI-MS(MÝ): 57 0 'NMR (CDC13) : (2 rotamery) δ 0,54-1,1 (6H,m a d, J = 6,3 Hz), 1,26 a 1,34 (9H,s), 2,77 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,07 (3H,s), 2,12-3,7'2 (7H, m) , 5,38-5,21 (3H,m), 6,37 a 6,54 (lH,d, J = 8,3 Hz), 6,78-7,21 (6H,m)
• 9 • · · ·
124
Tabulka D-14
Příklad 39
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2.
R.31 K-32 Raa R34
H . Me Et H
Reakce 1
Sloučenina TI :g Sloučenina VI :g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
4,000 5,120 5,510 6,02 100 24 EA:H:MC, 2:1:1 I-a5 3,310
Reakce 2
Sloučenina I-a5 :g Pd(OH)2 9 MeOH ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
3, 100 0,300 10, 00 1 MC:M:H, 15:1:2 I-b5 1,600
Reakce 3
Sloučenina Ib5: g Sloučenina Pl:g CMPI 9 TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,400 0,430 0, 310 0,46 10,00 19 EA:H:MC, 2:1:1 I-C12 0, 380
Reakce 4a
Sloučenina I-cl2:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství 9 HPLC min
0, 380 1,50 1,50 2 MC:M:H, 15:1:2 0,150 20,5
EI-MSIM*): 542 ^MR (CDC13): (2 rotamery) δ 0,12-1,33 (m,9H), 1,35 a 1,39 (9H,s), 2,24 (2H,d, J = 8,3 Hz), 2,10 a 2,90 (3H,s), 2,21-3,10 (lH,m), 4,92 a 5,23 (3H,s), 6,41 a 6,61 (lH,d, J = 1,9 Hz), 6,80-1,19 (6H,m)
• ·
125
Tabulka D-15
Přiklad 40
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
Rai R32 R33 R34
Me Me Et H
Reakce 3
Sloučenina I-b5:g Sloučenina P2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakčni čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,440 0,450 0,380 0,48 10,0 19 EA:H:MC, 2:1:1 I-C13 0,220
Reakce 4a
Sloučenina I-cl3:g . TFA ml CH2C12 Ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,220 1,50 1,50 2 MC:M:H, 15:1:2 0,130 ' 21,0
EI-MSÍM’·): 447 XNMR (CDClj): (2 rotamery) 8 0,72-0,95 (6H,d, J = 6,6 Hz), 1,13-1,32 (3H,m), 1,35 1,39 (9H,s), 2,24 (2H,d, J = 8,3 Hz), 2,21-3,96 (7H,m), 2,75 a 3,08 (3H,s), 4,92-5,40 (3H,m), 6,41 a 6,63 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,78-7,19 (6H,m)
• ·
126
Tabulka D-16
Příklad 41
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
R31 R32 R33 p-34
Et Me Et H
Reakce 3
Sloučenina I-b5:g Sloučenina P2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 490 0, 480 0, 420 0, 52 10,00 19 EA:H:MC, 2:1:1 I-C14 0, 260
Reakce 4a
Sloučenina I-C14:g Pd(OH)2 g MeOH Ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 260 0, 030 10,00 2 MC:M:H, 15:1:2 0,120 21,9
EI-MS(M’): 570 ~‘NMR (CDC13): (2 rotamery) δ 0,74-1,26 (12H,m), 1,34 a 1,39 (9H,s), 2,84 a 2,67 (3H,s), 2,22- 3,81 (8H,m), 4,7-5,22 (3H,m), 6,43 a 6,59 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,81-7,19 (6H,m)
127
Tabulka D-17
Příklad 42
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe • Φ ΦΦ •· φ · φφ φφ φφ φφφφ φφφφ
ΦΦ φφφφ
ΦΦ φ φ φ
φ φφφφ
Rsi R32 R33 R34
H Me Et Me
Reakce 1
Sloučenina T8:g Sloučenina VI :g CMPI g TEA ml THF ml Reakčni čas hod Vyvijeci rozpouštědlo Produkt Množství g
4,20 4,80 4,62 6, 31 75 13 EA:H, 1:1 I-a6 4,33
EI-MS(Mr) :585 *NMR (CDC13): 5 0,53, 0,80, 0,82 a 0,89 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 0,96-1,30 (3H,m), 1,34, 1,36 a 1,36 (celkově 9H,s), 2,20-2,40 (lH,m), 2,46 a 2,75 (celkově 3H,d, J = 4,6 Hz), 2,57 a 2,95 (celkově 3H,s), 2,66-3, 68 (4H,m), 4,33, 4,45 a 4,59 (celkově lH,d, J = 10,6 Hz), 4,784,92 (lH,m), 4, 96-5,36 (3H,m), 6,30-7,12 (4H,m), 7,30-7, 44 (5H,m)
Reakce 2
Sloučenina I-a6:g Pd(OH)2 mg MeOH ml Reakčni čas hod Vyvi j eci rozpouštědlo Produkt Množství g
2, 81 280 60 1,5 CH:M, 10:1 I-b6 2,10
EI-MS(Mt) : 391 . XNMR (CDCI3): δ 0,34, 0,73, 0, 90 a 0,96 (celkově 6H,d, J =.6,3-6,9 Hz), 1,13 a 1,18 (celkově 3H,t, J = 6,9 Hz), 1,36 a 1,37 (celkově 9H,s), 1,60-1,80 (l/2H,m), 2,14 a 2,27 (celkově 3H,s), 2,10-2,30 (ll/2H,m), 2,58 (l/2H,d, J = 9,6 Hz), 2,92-3,64 (9/2H,m), 4,50-4,60 (l/3H,m), 4,965,10 (2/3H,m), 5,10-5,30 (lH,m), 6,48 (2/3H,brs), 6,54 (l/3H,d, J = 7,9 Hz), 6,57 (2/3H,d, J = 7,9 Hz), 6,79 (l/3H,dd,. J = 2,0, 7,9 Hz), 6,91 (2/3H, dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,00 (l/3H,d, J =2,0 Hz), 7,10 (2/3H,d, J = 2,0 Hz), 8,24-8,34 (l/3H,m)
« ·· ·
128
Tabulka D-18
Příklad 42 (pokračování.z Tabulky D-17)
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
Reakce 3
Sloučenina I-b6:mg Sloučenina PÍ :mg CMPI mg TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
457 397 359 0,39 6 22 MC:M, 20:1 I-C15 724
EI-MS1M ):657 JNMR (CDCls) : δ 0,72, 0,78, 0,82 a 0,89 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 1,08 a 1,16 (celkově 3H,t, 0 = 6,9 Hz), 1,33, 1,36, 1,38 a 1,39 (celkově 18H,s), 2,14-2,28 (lH,m), 2,54 a 2,98 (celkově 3H,s), 2,65 a 2,75 (celkově 3H,d, J = 4,6-4,9 Hz), 2,60-3,64 (6H,m), 4,58-5,18 (4H,m), 6,32-6,12 (2H,m), 6,90-7,18 (5H,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-cl5:mg TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo HPLC min Množství mg
651 3 7 1 MC:M:H, 20:1:1 354 21,5
EI-MS(M): 556 'NMR (CDCls): δ 0,67, 0,82 a 0,92 (celkově 6H,d, J =6,6 Hz), 1,10 a 1,15 (celkově 3H,t, J = 6,9 Hz), 1,34 a 1,39 (celkově 9H,s), 2,24-2,44 (lH,m), 2,67 a 2,76 (celkově 3H,d, J = 4,3-4,9 Hz), 2,73 a 3,05 (celkově 3H,s), 2,50-3, 90 (7H,m), 4, 94-5, 08 (2H,m), 6,36-7,18 (7H,m)
129
Tabulka D-19
Příklad 43
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe φφ φ φ • φ φ · • · • ♦ φ • · φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ · * φ φ φ • φ φ ♦ * φφφ φ
Rai Rs2 R-33 R34
Me Me Et Me
Reakce 3
Sloučenina I-b6:mg Sloučenina P2:mg CMPI mg TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
465 424 365 0,40 6 21 EA:H, 2:1 I-C16 759
1NMR (CDCls): δ 0,45, 0,73, 0,82 a 0,89 (celkově 6H,d, J = 6,4-6,9 Hz), 1,02 (3H,t, J = 6,6 Hz), 1,29, 1,36, 1,37, 1,39 1,42 (celkově 18H,s), 2,20-2,30 (1H,m) , 2,36, 2,71, 2,93 a 3,67 (celkově 6H,s), 2,77 a 2,90 (celkově 3H,d, J = 4,6-4,9 Hz), 2,60-3,44 (6H,s), 2,77 a 2,90 (celkově 3H,d, J = 4,6-4,9 Hz), 2,60-3,44 (6H,m), 4,80-5,28 (celkově 3H,m), 6,09 (lH,d, J = 4,0 Hz), 6,19 a 6,35 (celkově lH,dd, J = 1,3, 7,3 Hz), 6,51 (l/2H,s), 6,60 a 6,69 (celkově lH,d, J = 7,3 Hz, 6,94-7,16 (13/2H,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-cl6:mg r TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
651 3 7 1 MC:M:H:N, 10:1:1:0,1 457 22,1
EI-MS(M): 570 ;NMR (CDCls): δ 0,72, 0,83 a 0,92 (celkově 6H,d, J = 6,6 Hz), 1,14 a 1,16 (celkově 3H,t, J = 6,6-6,9 Hz), 1,34 a 1,39 (celkově 9H,s), 2,23 a 2,27 (celkově 3H, s) , 2,20-2,40 (lH,m), 2,55 (lH,d, J = 6,3 Hz), 2,64-2,88 (7H,m), 2,99 (1H, dd, J = 9,2, 14,9 Hz), 3,23 (lH,dd, J = 6,9, 14,9 Hz), 3,40-3,74 (3H,m), 5,00-5,12 (2H,m), 6,40 a 6,57 (celkově lH,d, J = 7,9-8,2 Hz), 6,44 (1/2H, brs), 6,80 (l/2H,dd, J = 1,6, 7,9 Hz), 6,90-7,18 (ll/2H,m)
130
Tabulka D-20
Přiklad 44
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe ♦ · • · · 9 • · • · • · ···· *··· • · ·«·· ·· • ·· ·· ♦ · ·· ·· • · ·· · ·*99 <99 • 9· •· ·
99 •·99·9
Rai R32 R33 R34
Me Me Et Me
Reakce 3
Sloučenina I-b6:mg Sloučenina P3 :mg CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
640 675 501 0,55 9 17 EA:H, 1:1 I-C17 963
XNMR (CDCls): δ 0,71, 0,78, 0, 88, 1,07 a 1,09 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 0,98 a 1,18 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,29, 1,35 a 1,39 (celkově 9H,s), 2,14-230 (lH,m), 2,48-3,56 (14H,m), 4,78 (lH,d, úl = 10,6 Hz), 4,86-5,24 (3H,m), 5,98-6,10 (3/2H,m), 6,21 (1H, s), 6,59 a 6,64 (celkově lH,d, J = 7,,9 Hz), 6, 84-7, 20 (ll/2H,m), 7,30-7,44 (5H,m)
Reakce 4b
Sloučenina I-cl7:mg PD(OH)2 mg MeOH Ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
870 87 15 15 CH:M, 10:1 252 22, 9
EI-MS(M'(: 584 H-IMR (CDCI3) : δ 0,73, 0,82 a 0,91 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,01, 1,06, 1,13 a 1,16 (celkově 6H,t, J = 6,6-6,9 Hz), 1,34 a 1,39 (celkově 9H,s), 2,20 a 3,04 (5H,m), 2,67 a 2,78 (celkově 3H,s), 2,69 a 2,74 (celkově 3H,d, J = 3H,d, J = 4,6-4,9 Hz), 3,26 (lH,dd, J = 7,9, 14,2 Hz), 3,45 (lH,dd, J = 8,9, 13,2 Hz), 3,54-3,74 (2H,m), 4,94-5,12 (5/2H,m), 5,38-5,46 (l/2H,m), 6,42 a 6,57 (celkově lH,d, J = 7,9-8,3 Hz), 6,80-7,16 (6H,m)
131
Tabulka D-21
Přiklad 45
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 ·* ·· •♦ · · •· · • 4 ··
R31 R32 R33 R34
H Et H H
Reakce 1
Sloučenina Tl:g Sloučenina V2:g CMPI . g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
3, 3 4,29 4,0 4,3 80 2 EA:H, 3:1 I-a7 6,5
'NMR (CDCla): δ 0,7-1,0 (9H,m), 1,2-1,4 (9H,m), 2,2-2,4 (lH,m), 2,8-3,0 (lH,m), 3,0-3,15 (lH,m), 3,2-3,35 (2H,m), 3,6-3,7 (lH,brd, J = 10,9 Hz), 4,45-4,6 (lH,m), 5,04 (lH,brs), 5,15 (lH,s), 5,15-5,25 (lH,m) , 6,02 (lH,brs), 6,47 (lH,brd, J= 7,3 Hz), 6,86 (lH,brd, J = 7,3 Hz), 7,0-7,2 (2H,m), 7,3-7,5 (5H,m)
Reakce 2
Sloučenina I-a7 :g PD(OH)2 g EtOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
6,4 1,2 130 1,5 nepurifikováno I-b7 4,37
1NMR (CDCls) : δ 0,63 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,83 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,37 (9H,s), 1,85-2,05 (lH,m), 2,4-2,6 (2H,m), 2,86 (lH,d, J = 4,0 Hz), 2,9-3,2 (2H,m), 4,6-4,8 (lH,m), 5,55 (lH,brs), 6,22 (lH,brs), 6,4-6,6 (lH,m), 6,64 (lH,d, J = 7,3 Hz), 6,92 (lH,brd, J = 7,3 Hz), 7,05 (lH,brs), 7,90 (lH,brd, J = 8,3 Hz)
♦ · 999 ·
132
Tabulka D-22
Příklad 45 (Pokračování Tabulky D-21)
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 • to ·· • · · · • 9 • ·· • · ········
9·· • · · ·· ··· ··· • · ··· ♦ to 99
9 99 • toto • to· to • to9 toto 9999
Reakce 3
Sloučenina l-b7:g Sloučenina Pl:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1 1,17 1,06 1,7 4 13 EA:H, 1:2 I-C18 0,56
XNMR (CDCla): δ 0,3-0,9 (9H,m), 1,2-1,5 (18H,m), 2,2-2,4 (lH,m), 2,6-3,4 (6H,m), 3,9-4,1, 4,44,8 a 4,8-4,9 (3H,m), 5,53 (lH,brs), 6,25 (lH,brs), 6,25-6,45 (2H,m), 6,56 (lH,brs), 6,6-6,9 (lH,m), 6,9-7,1 (3H,m), 7,15-7,3 (2H,m), 7,3-7,8 (lH,m)
Reakce 4a
Sloučenina I-C18 g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvi jecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,51 2 4 1 MC:M, 20:1 . 0, 36 19, 9
EI-MS (MT) : 528 JNMR (CDCls): δ 0,60 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,8-0,9 (6H,m), 1,38 (9H,s), 2,2-2,4 (lH,m) , 2,68 (lH,dd, J = 7,3-13,5 Hz), 2,8-3,0 (2H,m), 3,0-3,25 (3H,m), 3,71 (lH,t, J = 6,9 Hz), 4,21 (1H, brd, J= 10,9 Hz), 4,4-4,6 (lH,m), 5,55 (lH,brs), 6,23 (lH,brd, J = 10,9 Hz), 4,4-4,6 (lH,m), 5,55 (IH.brs), 6,23 (1H,brs), 6,64 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,86 (lH,dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 6,9-7,0 (lH,m), 6,97 (2H,t, J = 8,6 Hz), 7,0-7,2 (3H,m)
133
44 «4 44 »»·* 44 44
♦ 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4
♦ 4 4 4 444 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 «4 - 4 * 4 4
444*4444 44 *44 4 4 4 4 4 •
Tabulka D-23
Přiklad 46
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Rsi R32 R33 R3.4
Me Et H H
Reakce 3
Sloučenina I-b7:g Sloučenina P2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,0 1,23 1,06 1,7 4 14 MC:H, 20:1 I-cl9 0,54
Reakce 4a
Sloučenina I-C19: g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,48 2 4 0, 5 MC:M, 20:1 0,26 20,4
EI-MS(M’) :542 1NMR (CDC13) : δ 0,57, 0, 68, 0,71 a 0,91 (6H,d, J = 6,6 Hz), 0,99 al,05 (3H,t, J = 6, 9 Hz), 1,37 (9H,s), 2,29 a 2,38 (3H,s), 2,3-2,5. (lH,m), 2,8-3,4 (6H,m), 3,52 a 3,60 (lH,t, J = 6,6 Hz), 3,6-3,9 (lH,m), 4,5-4,7 (lH,m), 5,66, 7,61 (1H, brd, J = 5,4 Hz), 9,16 (lH,d, J = 7,6 Hz)
134
Tabulka D-24
Přiklad 47
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2 »* *» ·· 9»»· 9*99 • 9 · · 9 9#9··· * 9 9 9 9 99 999 • 9999 99999 • · ··»999 *·999·«9 9 9 9 9 9 99·9>9
R31 R32 R33 R34·
Et Et H H
Reakce 3
Sloučenina I-b7:g Sloučenina P3: g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1 1,42 1, 06 1,7 4 14 MC:M, 50:1 I-c20 0, 86
'NMR (CDCls): δ 0,35-1,2 (12H,m), 1,36, 1,38 a 1,40 (9H,s), 2,2-2,4 (lH,m), 2,7-3,0 a 3,2-3,6 (8H,m), 3,7-3,9, 4,1-4,3, 4,4-4,6 a 4,9-5,1 (3H,m), 5,1-5,5 (3H,m), 6,5-6,7, 6,8-7,0 a 7,0-7,4 (12H,m), 7,6-7,8 (lH,m).
Reakce 4a
Sloučenina I-c20:g PD(OH)2 g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 8 0,16 10 1 MC:M, 20:1 0,31 20, 6
El-MS (Μ*) :556 1NMR (CDCls): δ 0,45, 0, 63, 0,67 a 0,73 (6H,d, J = 6,6 Hz), 0,8-1,2 (6H,m), ' 1,38 (9H,s), 2,1- 2,7 (3H,m), 2,7-3,3 (6H,m), 3,5-3,9 (2H,m), 4,4-4,7 (lH,m), 5,38 (lH,brs), .5,4-5,6 (lH,m), 5,9-6,3 (lH,m), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,7-7,0 (3H,m), 7,0-7,2 (3H,m), 7,45-7,65 (1H, m)
135
Tabulka D-25
Příklad 48
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
»9 V» 9» »99 ♦ • 9 »#
• · Φ 9 9 • • 9 • 9 S
• • • • 9 99 • • 9
• • • · • 9 • · •
9 9 • • • • »
»··· • φ ··· • · ··*·
Rsi R32 R33 R34
H Et H Me
Reakce 1
Sloučenina T2:g Sloučenina V2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství, g
4, 95 6, 62 6, 57 8,3 120 2 EA:H, 3:2 I-a8 9,0
Reakce 2
Sloučenina I-a8:g PD(OH)2 g MeOH ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
8,9 0, 90 200 1,5. nepurifikováno I-b8 6,4
YMR (CDC13) : δ 0,64 (3H,d, . J = 6, 9 Hz), 0,84 (3H,d, J = 6,9 Hz) , 1,05 (3H,t, J = 7,1 Hz) , 1,37 (9H,s), 1,9.0-2,02 (lH,m), 2,51 (2H,q, J = 6,9 Hz), 2,73 (3H,d, J = 4,9 Hz), 2,86 (lH,d, J = 4,3 Hz), 2,91-3,07 (2H,m), 4,53 (lH,dd, J = 7,2, 15,2 Hz), 6,04 (lH,brd, J = 4,6 Hz), 6,63 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,91 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,03 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,91 (lH,dd, J 2,0, 7,9 Hz), 6,91 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,03 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,88 (lH,d, J = 8,3 Hz)
136
Tabulka D-26
Příklad 48 Pokračování Tabulky D-25)
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
99 9999 99 99
• · • · 9 • 9 9 9 9 9
• • • • 999 9 9
* • · • • * 9 9 9 •
• • • • • 9 9 •
···· 4··· 999 99 ····
Reakce 3
Sloučenina I-b8;g Sloučenina Pl:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,70 1, 91 1,72 1,9 7,5 31 MC:M:N, 30:1:0,1 I-c21 0, 63
Reakce 4a
Sloučenina I-C21:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas min Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,54 5 6 . 15 MC:M:N, 40:1:0,1 0,31 21,0
EI-MS(M*): 542 XNMR (CDCls): δ 0,67 (lH,d, J = 6,6 Hz), 0,72 (TH,d, J = 6,3 Hz), 0,75 (2H,d, J = 6,6 Hz), 0,92 (2H,d, J = 6,3 Hz), 1,02-1,07 (3H,m), 1,37 (6H,s), 1,39 (3H,s), 2,2-2,6 (lH,m), 2,65-2,77 (3H,m), 2,8-3,2 (4H,m), 3,2-3,4 (2H,m), 3,5-3,6 (lH,m), 3,72 (0,3H,m), 3,94 (0,7H,d, J = 10,9 Hz), 4,45-4,63 (lH,m), 5, 70-5, 85 (lH,m), -6,04 (0,3H,brs), 6,44 (0,7H,brs), 6,6-6,8 (2H,m), 6,88-7,20 (6H,m), 7,45 (0,3H,brd), 9,09 (0,7H,d, J = 7,9 Hz)
• ·
137
Tabulka D-27
Příklad 49
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe
Rsi R32 R33 R34
Me Et H Me
Reakce 3
Sloučenina I-b8:g Sloučenina P2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2, 03 1,60 1,51 2,3 10 24 MC:M:N, 30:1:0,1 I-c22 0,44
Reakce 4a
Sloučenina I-c22:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas min Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 41 3 4 30 MG:M:N, 30:1:0,1 0,23 20, 8
EI-MS(M’): 556 3NMR (CDCla): δ 0,62 (5/3H,d, J = 6,6 Hz), 0,68 (4/3H,d, J .= 6,6 Hz), 0,72 (4/3H,d, J = 6,6 Hz), 0,72 (4/3H,d, J = 6,6 Hz), 0,51 (5/3H,d, J = 6,3 Hz)., 1,04 (5/3H,t, J = 7,3 Hz), 1,06 (4/3H,t, 0 = 6,9 Hz), 1,37 (5H,s), 1,38 (4H,s), 2,2-2,5 (lH,m), 2,30 (4/3H,s), 2,43 (5/3H,s), 2,67 (5/3H,d, J = 4,6 hz), 2,71 (4/3H,d, J = 4,9 Hz), 2,8-3,8 (58/9H,m), 3,83 (5/9H,d, J = 10,9 Hz), 4,48 (lH,m), 5,4-6,2 (2H,br), 6,62-9,21 (5/9H,d, J = 7,9 Hz)
138
Tabulka D-28
Přiklad 50
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe ·· ·· ·· ··· · ·· ·· ··· · · · ···· • · ····· · · · • ···· · · · ♦ · • · · 9 ····
999 9999 99 999 99 9999
Rsi R32 R33 R34
Et Et H Me
Reakce 3
Sloučenina I-b8:g Sloučenina P3:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
1,52 1,53 1,13 1,23 20 96 EA:H, 1:1 I-c23 520
1NMR (CDCla): δ 0, 41, 0,57, 0, 62 a 0,72 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 0,80-1,20 (celkově 6H,m), 1,35, 1,38 a 1,40 (celkově 9H,s)., 2,22-2,42 (lH,m), 2,66 (3H,d, J = 4,3 Hz), 2,74-3,56 (8H,m), 4,37 (lH,dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 5, 00-5, 48 (4H,m), 5,78-6,00 (lH,m), 6,50-6,66 (lH,m), 6, 84-7,44 (HH,m)
Reakce 4b
Sloučenina I-c23:mg PD(OH)2 mg MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
450 45 8 14 MC:M:N, 20:1:1 308 21,6
EI-MS (M* ) : 57 0 1NMR (CDCls): δ 0, 47, 0, 64, 0,70 a 0,76 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 0,88-1,24 (6H,m), 1,38 (9H,s), 2,10-2,64 (3H,m), 2,70 a 2,71 (celkově 3H,d, J .= 4,6 Hz), 2,80-3,30 (6H,m), 3,58-3,94 (2H,m), 4,46 (lH,dd, J = 7,6-7,9 Hz), 5,74-6,08 (2H,m), 6,61 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,78-7,20 (6H,m), 7,38 (l/2H,d, J = 6,3 Hz), 8,74 (l/2H,d, J = 7,9 Hz)
• ·· ·
139
Tabulka D-29
Příklad 51
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R31 R32 R33 K34
H Et Me H
Reakce 1
Sloučenina T4 : g Sloučenina V2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
3,360 4,500 4,113 .3,73 110 20 H:ACT, 3:2 I-a9 5, 970
Reakce 2
Sloučenina I-a9:g PD-C g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
5,870 1,000 114 1 nepurifikováno I-b9 3,600
Reakce 3
Sloučenina I-b9:g Sloučenina PÍ: g r CMPI g TEA ml THF . ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,200 1,350 1,220 1,33 6 18 Η:EA, 2:1 I-c24 1,160
Reakce 4a
Sloučenina I-c24:g TFA ml ch2c12 ml Reakční čas hod Vyvi j ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
1,06 5, 00 10 1,5 MC:M:H, 15:1::2 0,251 19,3
EI-MS (M+) : 542 1NMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,30, 0, 69, 0, 82 a 0,85 (6H,d, J = 6,4-6,9 Hz), 0,92 a 1,12 (3H,t, J = 3,4-4,1 Hz), 1,35 a 1,37 (9H, s) , 2,25-2,40 (lH,m), 2,56-3,37 (5H,m), 2,82 a 3,02 (3H,s), 3, 60-3, 77 (2H,m), 4,83-5,38 (2H,m), 6,02 pruh 6,18 (2H,brs), 6,43 a 6,62 (lH,d, J = 6,8 Hz), 6,82-7,15 (6H,m)
• · · ·
140
Tabulka D-30
Přiklad 52
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 ···· · · · · · • · · · · · ♦ ··· ·· ··· ·· ····
Rsi R32
Me Et
Reakce 3
Sloučenina I-b9:g Sloučenina P2: g CMPI g TEA ml THF ml
1,200 1,420 1,220 1,33 7
Reakce 4a
Sloučenina I-c25:g TFA ml CH2C1 ml Reakční čas hod
0,67 4 3,00 10 2
EI-MS (M+) : 556 1NMR (CDCls): (dva rotamery) 8 0, 42, 0,78, 0,8 (3H,t, J = 3,6 Hz), 1,35 a 1,37 (9H,s), 2,20-2, a 3,04 (3H,s), 3,17-3,31 (2H,m), 3,45-3,72 (1H, a 5,17 (lH,t, J = 5,8-6,1 Hz), 5, 69, 6, 07 a 6 6,78-7,14 (6H,m)
R33 R34
Me H
Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
30 H:EA, 1:2 I-c-25 0,740
Vyvij eci rozpouštědlo Množství g HPLC min
MC:M:H, 10:1:2 0,278 20,0
4 a 0,91 (6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 0,94 a 1,18 ,34 (lH,m), 2,29 (3H,s), 2,62-3, 02 (4H,m), 2,93 m), 5,02 a 5,22 (lH,d, J = 10,7-10,9 Hz), 5,09 ,57 (2H,brs), 6,45 a 6,64 (lH,d, J = 8,0 Hz),
• · · ·
141
Tabulka D-31
Příklad 53
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R31 R32 R33 R34
Et Et Me H
Reakce 3
Sloučenina I-b9:g Sloučenina P3:g CMPI 9 TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
1,020 1,640 1,220 1,33 ' 8 12 MC:M:H, 20:1:1 I-c-26 1,040
Reakce 4b
Sloučenina I-c26:g Pd-C 9 MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 934 0,093 20 3 MC:M:H, 15:1:2 0,201, 0,103 20, 7, 22,4
Sloučenina, která byla získána v množství 0,201 g s HPLC retenčním časem 20,7 min. EI-MSIM*) :570 1NMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,42, 0,79, 0, 84 a 0,91 (6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 1,02 a 1,11 (3H,t, J = 3,6 Hz), 1,33 a 1,40 (3H,s), 2,20-3,36 (9H,m), 2,92 a 3,03 (3H,s), 3,51-3,75 (lH,m), 5, 00-5, 38 (2H,m), 6,02 a 6,58 (25H,brs), 6, 42-6, 62 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,82-7,20 (6H,m) Sloučenina, která byla získána v množství 0,103 g s HPLC retenčním časem 22,4 min. EI-MS (M+) : 57 0 'NMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,13 a 0,79 (4H,t, J = 3,4 Hz), 0,62 a 0,89 (2H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 0,97 a 1,05 (6H,t, J = 3,6 Hz), 1,34 a 1,41 (9H,s), 1,92-2,03 (lH,m), 2,21-2,60 (2H,m), 3,00 a 3,08 (3H,s), 2,74-3,25 (4H,m), 3,60-3,72 (lH,m), 4,62 (lH,d, J = 8,0 Hz), 4,78-4,82 (lH,m), 5,18-5,36 (2H,m), 6,02 (1H, brs) , . 6,5 9 a 6,63 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,81-6,98 (3H,m), 7,09-7,20 (3H,m)
142
Tabulka D-32
Přiklad 54
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
R31 R32 ' R33 R34
H Et Me Me
Reakce 1
Sloučenina T5:g Sloučenina V2:g CMPI 9 TEA ml THF ml Reakčni čas hod Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství 9
3, 93 5, 0 4,56 5,0 150 12 EA:H, 2:1 I-al0 5, 02
EI-MS(M ):525 ’NMR (CDCla): (dva rotamery) δ 0,23-1,08 (9H,m), 1,34, 1,37, 1,39 (9H,s), 2,10-3,56 (10H,m), 4,25-5,33 (5H,m), 6,00-7,48 (9H,m)
Reakce 2
Sloučenina I-al0:g Pd(OH)2 9 MeOH ml Reakčni čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
4, 92 0,50 94 40 MC:M:N, 100:10:1 I-blO 3, 42
XNMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0, 35, 0, 69, 0, 88, 0, 95 (6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 0,82, 1,03 (3H,t, J = 7,1 Hz), 1,37 (9H,s), 1,66-1,83 (lH,m), 1,92 (2H,dd, J = 13,9, 6,6 Hz), 2,76, 2,79 (3H,d, J = 4,8 Hz), 2, 89, 5,71, 5,89 (lH,brs), 6,13, 8,19 (lH,m), 6,55, 6, 60 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,78, 6,91 (lH,dd,' J = 7,9, 1,7 Hz), 7,00, 7,07 (lH,d, J = 1,7 Hz)
t * * · * ·
143
Tabulka D-33
Přiklad 54 (Pokračování Tabulky D-32)
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
Reakce 3
Sloučenina I-blO:g Sloučenina Pl:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
1,15 1,25 1,13 1,23 20 13 EA:H, 2:1 I-c27 434
Reakce 4a
Sloučenina I-c27:mg TFA ml ch2ci2 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
434 2 2 2,5 EA:EtOH =10:1 86, 0, 26,8 20, 6, 22,8
Sloučenina, která byla získána v množství 86 mg s HPLC retenčním časem 20,6 min. EI-MS(M*) :556 1NMR (CDCI3) : δ 0,27-1,18 (9H,m), 1,35, 1,39 (9H,s), 2,15-3,77 (12H,m), 2,84, 3, 06 (3H,s), 4,87-5, 27 (2H,m), 5, 99-7,20 (8H,m) Sloučenina, která byla získána v množství 26,8 mg s HPLC retenčním časem 22,8 min. EI-MS(M+) :556 1NMR (CDCI3): δ 0,16, 0, 40, 0,55, 0, 84 (6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 0,83, 1,01 (3H,t, J = 7,1 Hz), 1,36, 1,41 (9H,s), 2,00-2,21 (lH,m), 2,67, 2,76 (3H,d, J = 4,8 Hz), 3,05, 3,09 (3H,s), 2,813,30 (7H,m), 3, 68-3,87 (lH,m), 3,72, 3, 80, (lH,dd, J = 7,8, 6,1 Hz), 4,61, 5,10 (lH,d, J = 10,7 Hz), 4,66, 5,24 (lH,dd, J = 9,7, 6,4 Hz), 6,05-7,20 (8H,m)
• · ♦ · · · ♦ ·
144
Tabulka D-34
Příklad 55
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe
R31 R32 R33 R34
Me Et Me Me
Reakce 3
Sloučenina I-blO:g Sloučenina P2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
1,0 1,14 0, 98 1,07 17 14 EA:H, 2:1 I-c28 322
Reakce 4a
Sloučenina I-c28:mg TFA ml CH2CL2 ml Reakční čas hod. Vyvíj eci rozpouštědlo Množství mg HPLC min
322 2 2 2 EA:EtOH, 10:1 101, 38 21,1, 22,6
Sloučenina, která byla získána v množství 101 mg s HPLC retenčním časem 21,1 min. EI-MS(M*) : 570 1NMR (CDCla) : δ 0,41, 0,79, 0,86, 0, 90 (6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 0,94, 1,15 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1.34, 1,39 (9H,s), 2,27, 2,28 (3H,s), 2,71, 2,76 (3H,d, J = 4,8 Hz), 2,15-3,78 (9H,m), 2,93, 3,08 (3H,s), 4, 98-5,32 (2H,m), 6, 03-7,20 ( 8H, m) Sloučenina, která byla získána v množství 38 mg s HPLC retenčním časem 22,6 min. EI-MS (M+) : 57 0‘ 'NMR (CDCI3) : δ 0,16, 0, 14-, 0, 63, 0, 85 (6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 0, 82, 0, 95 (3H,t, J = 7,1 Hz), 1.35, 1,40 (9H,s), 2,18, 2,54 (3H,s), 2,71, 2,75 (.3H,d, J = 4,8 Hz), 2, 99, 3, 08 (3H,s), 1,893,27 (8H,m), 3,46-3,64 (lH,m), 4,54, 5,19(lH,d, 0 = 10,6 Hz), 4,66, 5,23 (lH,t, J = 7,3 Hz), 6,51, 6,60 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6, 07-7,20 (7H,m)
145
Tabulka D-35
Přiklad 56
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Ét-Val-N-Me-Tyr(3-tBu) -NHMe
9 9999
9
Rsi R32 R33 R34
Et Et Me Me
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství
I-blO:g P3:g g ml ml čas hod rozpouštědlo mg
1,0 1,32 0, 98 1 ,07 17 14 EA: H, 2:1 I-c29 576
Reakce 4b
Sloučenina Pd-C MeOH Reakční Vyvíj ecí Množství HPLC
I-c29:mg g ml čas hod rozpouštědlo mg min
576 0, 05 5 3 EA:EtOH, 15:1 192, 129 22,0, 23,6
Sloučenina, která byla získána v množství 192 mg s HPLC retenčním časem 22,0 min.
EI-MS(M*) : 584
XNMR (CDCla) : δ 0,41-1, 18 (12H,m), 1,35 , 1,39 (9H,s), 2, 12-4,13 (14H, m), 2,92, 3 ,08 (3H,s),
4, 99-5,27 (2H,m), 6,00- 7, 20 (8H,m)
Sloučenina, která byla získána v množství 129 mg s HPLC retenčním časem 23,6 min.
EI-MS (M+) :584
1NMR (CDCla) : δ 0,12-1, 30 (12H,m ), 1,36 , 1,41 (9H,s), 1, 93-4,16 (14H, m), 2,99, 3 ,07 (3H,s),
4,57-5,23 (2H,m), 5,40- 7, 22 (8H,m)
146
Tabulka D-36
Přiklad 57
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
9999 ·· ·· : r i « · ·9
99
999999
R31 R32 R33 R34
H Et Et H
Reakce 1
Sloučenina T7:g Sloučenina V2:g CMPI g TEA ' ml THF ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
16, 000 24,088 23,20 0 25,32 400, 0 0 60 ' EA:H:MC, 3:2:2 I-all 16, 000
Reakce 2
Sloučenina I-all:g PD(OH)2 g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
9,000 0,900 200,00 2 MC:M:H, 15:1:2 I-bll 4,000
Reakce 3
Sloučenina I-bll:g Sloučenina PÍ :g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,100 1,150 1,040 1,13 10,00 72 EA:H:MC, 3:2:2 I-c30 0,700
Reakce 4a
Sloučenina I-c30:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 650 2,00 2,00 2 MC:M:H, 15:1:2 0,180 20, 9
EI-MSIM’) :542 TNMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,.51, 0,82, 0,87 a 0,94 [6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 0,82-1,31 (6H,m), 1,35 a 3,81 (9H,s), 2,21-3,82 (9H,m), 4,83-5,30 (3H,m) ,' 6,62 a 6,54 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,80-7,21 (6H,m)
♦ Φ φ φ •
147 ,:λ
Φ · φφ φφφφ φφ φ φ
Φ • Φ Φ φ φ φ φ
• Φ Φ ΦΦΦ φ φ •
* • Φ Φ φ • φ φ 0
Φ • • φ φ φ φ
Φ Φ Φ • • · φ φφ φ φ φφφφ
Tabulka D-37
Přiklad 58
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R31 R-32 R33 R34
Me Et Et H
Reakce 3
Sloučenina I-bll:g Sloučenina P2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakčni čas hod Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství g
1,240 1,360 1,170 1,28 10, 00 72 EA:H:MC, 3:2:2 I-c31 0,300
Reakce 4a
Sloučenina I-c31:g TFA ml CH2C12 . Ml Reakčni čas hod Vyvij ec.i rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,280 2,00 2,00 2 MC:M:H, 15:1:2 0,170 21,2
EI-MS(M ) :57 0 XNMR (CDCls) : (dva rotamery) δ 0,63-1,30 (9H,m a d, J = 6,3 Hz), 1,34 a 1,39 (9H,s), 2,22-3,90 (9H,m), 4,97-5,33 (3H,m), 6,43 a 6,62 (lH,d, J = 7,92), 6,91-7,19 (6H,m)
148
• 4 • 4 • 4 4 • 4 4 « 4 ···· • • 4 ·· 4 4 4 ·
4 4 • « * 4 • « 4 • · 4 4 4 4 • ♦ · · 4 4 4 4 • 4 4
· • · · • • < • · · 4 4 4 4 44
Tabulka D-38
Příklad 59
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2
Ral R32 R33 R34
Et Et Et H
Reakce 3
Sloučenina I-bll:g Sloučenina P3:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,500 1,980 1,470 1,60 10,00 72 EA:H:MC, 3:2:2 I-c32 0, 700
Reakce 4b
Sloučenina I-c32:g Pd(OH)2 g MeOH ml Reakční čas hod Vyví jecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,650 0,065 10,00 2 MC-.M-.H, 15:1:2 0,240 20,0
EI-MS1M*) :458 XNMR (CDC13) : (dva rotamery! δ 0,85-1,27 (15H,m), 1,37 a 1,39 (9H,s), 2,03-3,63 4,50- 4,55 (lH,m), 5, 02-5, 34 (2H,m), 6,43 a 6,60 (lH,d, J= 8,24), 6,81-7,19 (6H,m)
φφ Φ·Φ·
149
Tabulka D-39
Příklad 60
Syntéza Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
R31 R32 R33 R34
H Et Et Me
Reakce 1
Sloučenina T8:g Sloučenina V2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
10,000 15,000 14,00 0 14,96 357 48 H:EA, 2:1 I-al2 5,610
Reakce 2
Sloučenina I-al2:g PD-C g MeOH ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo. Produkt Množství g
5, 500 1,000 100 2 H:ACT, 1:1 I-bl2 2,950
Reakce 3
Sloučenina I-bl2:g Sloučenina Pl:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 900 0, 943 0, 850 0,93 6 48 CH:M:N, 300:10:1 I-c33 0,750
Reakce 4a
Sloučenina I-c33:g TFA ml ch2ci2 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,742 4,00 6 2 CH:M:N, 300:10:1 0,210 22,0
EI-MS(M’) : 570 'NMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,64 a 0,78-1,20 (12H,d, a m, J = 7,0-7,9 Hz), 1,24 a 1,37 (9H,s), 2,20-2,40 (lH,m), 2,62-3,08 (4H,m), 3,19-3,46 3,57-3,89 (2H,m), 4,62-5,11 (2H,m), 6, 44-6, 62 (2H,m), 6,79-7,13 (5H,m)
150 ** ····
·· ··
• • • ·
• • •
« · • •
• « ·«♦·
Tabulka D-40
Přiklad 61
Syntéza N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
Rsi R32 R33 R34
Me Et Et Me
Reakce 3
Sloučenina I-bl2:g Sloučenina P2:g CMPI 9 TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
0, 979 1,07 7 0, 925 1,00 24 53 Η: EA, 2:1 I-c34 0, 410
Reakce 4a
Sloučenina I-c34:g TFA ml ch2ci2 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 400 4,00 4 1 CH:M:N, 200:10:1 0, 034 22,4
EI-MSIM*) :584 1NMR (CDCls) : (dva rotamery) δ 0,65 a 0,85-1,20 (12H,d a m, J = 6,8-7,9 Hz), 1,34 a 1,39 (9H,s), 2,30 2,33 (3H,s), 2,30-2,48 (lH,m), 2,65-3,89 (10H,m), 4,90-5,07 (2H,m), 5,10-5,23 (2H,m), 6, 48-6,58 (lH,m), 6, 63-7,20 (6H,m)
151
♦ 4 4* 9· • 99 9 • 4 • 4
♦ · ♦ · • * 9 • 4 4 4
• • 4 999 » • 4
♦ • • 9 · 9 4 4 9 4
• • 99 9 ··· · • · • · ··· 4 4 4 4 4 ♦ 4 44
Tabulka D-41
Příklad 62
Syntéza N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe
R31 Rs2 R-33 R34
Et Et Et Me
Reakce 3
Sloučenina I-bl2:g Sloučenina P3:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,000 1,277 0, 945 1,10 6, 00 48 MC:M:H, 20:1:1 I-c35 0,540
Reakce 4b
Sloučenina I-c35:g Pd-C g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 501 0,050 67 2 MC:M:H, 25:1:3 0,240 23,2
EI-MS(M) :598 JNMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,64 a 0,84-0, 92 (6H,d a m, J - 7,9 Hz), 1,04, 1,05 a 1,13 (6H,t, J = 6,3 Hz), 1,33 a 1,39 (3H,s), 2,21-2,94 (6H,m), 3,12-3,80 (6H,m), 4,82-5,08 (lH,m), 5,13 a 5,20 (lH,d, J = 9,7 Hz), 6,47 a 6,58 (lH,d, J = 8,8 Hz), 6,79-7,19 (6H,m)
152
• ♦ • · * * »·
< · < · • · « • · 9 ·
• • • * ··· • • •
• • ♦ · 9 • • « • •
• • • · • » • •
• »4» · • · • · · ·· ♦ ♦t·
Tabulka D-42
Příklad 63
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHtBu
R31 R32 R33 R34
H Me H tBu
Reakce 1
Sloučenina T18: g Sloučenina V2:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,58 0,55 0, 56 0,61 10 2 EA-.H, 1:3 I-al3 1,0
Reakce 2
Sloučenina I-al3:g PD(OH)2 g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,0 0, 16 20 5 nepurifikováno I-bl3 0,75
Reakce 3
Sloučenina I-bl3:g Sloučenina Pl:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,37 0,34 0,33 0, 38 4 14 MC:M:N, 50:1:0 I-c36 0, 58
Reakce 4a
Sloučenina I-c36:g TFA ml ch2ci2 ml Reakční čas min Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 49 2 4 30 MC:M:N, 30:1:0,1 0,31 23,4
EI-MS(M’) :57 0 1NMR (CDCls): δ 0,72 (2H,d, J = 6,9 Hz), 0,82 (lH,d, J = 6,6 Hz), 0, 92-0, 96 (3H,m), 1,19 (3H,s), 1,22 (6H,s), 1,37 (3H,s), 1,38 (6H,s), 2,2-2,4 (lH,m), 2,5-3,0 (32/5H,m), 3,17 (3/5H,dd, J = 4,9, 13,9 Hz), 3,61 (3/5H,br), 3,82 (2/5H,br), 3,96 (3/5H,d, J = 10,9 Hz), 4,34,6 (7/5H,m), 5,25 (l/3H,s), 5,41 (l/3H,br), 5,48 (2/3H,s), 6,03 (2/3H,br), 6, 6-6,8 (2H,m) , 6,9-7,2 (5H,m), 9,00 (lH,d,.J = 7,9 Hz)
153
99 »·
• « ·
• • •
• · • •
* 9 9999
Tabulka D-43
Přiklad 64
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3
R31 R32 R33 R34
H Me Me CH2SO2CH3
Reakce 1
Sloučenina T17 :g Sloučenina VI :g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 840 0,782 0, 753 0, 82 10 15 EA:H:MC, 3:2:2 I-al4 1,200
Reakce 2
Sloučenina I-al4:g Pd(OH)2 g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,100 0,150 30,00 2 nepurifikováno I-bl4 0,850
Reakce 3
Sloučenina I-bl4:g Sloučenina g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 850 0, 710 0,572 0, 62 10,00 17 EA:H:MC, 1:1:1 I-c37 1,020
Reakce 4a
Sloučenina I-c37:g PD(OH)2 g MeOH ml Reakční čas min Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
1, 020 0,150 30, 00 2 MC:M:H, 15:1:2 0,530 20,2
EI-MS (M*) : 620 1NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,78 (3H,dd, J = 6,6, 12,1 Hz), 0,91 (3H,dd, J = 6,6, 11,2 Hz), 1,26 a 1,35 (9H,s), 2,00 (3H,s), 2,55, 2, 63, 2,75, 2,84, 2, 99 a 3,16 (8H,s), 2,21-5,30 (HH,m), 6,43 a 6,55 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,76-7,13 (6H,m)
Příklady sloučenin syntetizovaných podle schématu 2 jsou uvedeny v Tabulkách D-44 až D-66.
154
Tabulka D-44
Přiklad 65
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl)propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N- metyl -3- metylbutanamidu • 999 • 9 9· • · • · •* • 444 ♦··· <*· ···· ·· ···· • · · · · · · • ♦ ♦ · • · 4 ·* ·♦·
• 4 44
• 9 * ·
• » 4
4 · •
♦ • • · 4 4·«·
Strukturální Vzorec Sloučenin z Příkladů 65-78
R32 R33 R'
COŇH?
Reakce 1
Sloučenina T4 :g Sloučenina V4 :g CMPI g TEA ml THF ml Reakčni čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
5,78 6, 97 7,08 8,05 115 19 EA:H, 1:1 I-dl 9, 50
1NMR (CDC13): δ 0,63, 0,74, 0,89 a 0,94 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,36 a 1,39 (celkově 9H,s), 1, 90-2, 04 (lH,m), 2,80-3,38 (2H,m), 2,96 a 3,04 (celkově 3H,s), 4,14-4,22 (l/2H,m), 4,40-4,50 (l/2H,m), 4,60-4,70 (l/2H,m), 4,88-5,40 (ll/2H,m), 5,88 (l/2H,brs), 6,49 (1/2,d, J = 7,9 Hz), 6,58 (l/2H,d, J = 7,9 Hz), 6,87 (lH,d, J = 7,9 Hz), 7,02-7,14 (lH,m), 7,30-7,40 (5H,m)
Reakce 2
Sloučenina I-dl:g Pd-C g MeOH ml Reakční čas hod Hrubá Sloučenina I-el byla použita v Reakci 3.
4,23 0,50 100 2
EI-MSIM’) :598 ’NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,64 a 0,84-0,92 (6H,d a m, J = 7,9 Hz), 1,04, 1,05 a 1,13 (6H,t, J = 6,3 Hz), 1,33 a 1,39 (3H,s), 2,21-2,94 (6H,m), 3,12-3,80 (6H,m), 4,82-5, 08 (lH,m), 5,13 a 5,20 (lH,d, J = 9,7 Hz), 6,47 a 6,58 (lH,d, J = 8,8 hz), 6,79-7,19 (6H,m)
155
Tabulka D-45
Příklad 65 (Pokračování z Tabulky D-44).
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl)propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N- metyl -3- metylbutanamidu
·♦ «4
• · ♦ ·
4 •
9 • 4
9 •
···· 4»··
·· ···♦ • · ♦ · *·· • * · • · · ·· »·· ··
Reakce 3
Sloučenina I-el Sloučenina P5:g NaBH3CN g AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
Hrubá sloučenina z Reakce 2 2,37 1,16 1,01 90 1 EA:H, 1:1 I-fl 2, 08
EI-MS(M ) : 600 1NMR (CDCls): S 0,86 a 1,02 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,31, 1,35, 1,37 a 1,43 (celkově lBH,s), 1,56-1,80 (3H,m), 2,58-3,20 (7H,m), 3,56-3, 66 (lH,m), 4,51 (lH,d, J = 8,6 Hz), 5,28 (lH,brs), 5, 58-5, 68 (lH,m), 5,93 (lH,brs), 6,53 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6, 82-7,22 (7H,m)
Reakce 7
Sloučenina I-f1:mg TFA ml ch2ci2 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
360 3 3 0,5 MC:M:N, 10:1:0,1 275 17,8
EI-MS (M’) :500 'NMR (CDC13) : δ 0,47, 0,67, 0, 92 a 0,95 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,38 (9H,s), 1,64-1,80 (2H,m), 1,97 (lH,dd, J = 5,3, 11,6 Hz), 2,28 (lH,dd, J = 9,2, 13,5 Hz), 2,72 (lH,dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,80-3, 02 (3H,m), 2,94 (3H,s), 3,18 (lH,dd, J = 5,8, 14,5 Hz), 5,31 (lH,brs), 5,55 (lH,dd, J = 5,9, 10,9 Hz), 6,00 (lH,br.s), 6,59 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,89.(lH,dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 6,97 (2H,t, J = 8,2 Hz), 7,11 (2H,t, J = 8,2 Hz), 7,11 (lH,d, J = 1,9 Hz)
156
• 9 9 · 9999 9· ··
• 4 • 9 • 9 ♦ « · • ·
• • • 9 « ·· 9 · 9
• 9 · • ♦ * • 9 · 9
9 9 • • • « · 9
9999 • 999 «« ··· «· 9999
Tabulka D-46
Příklad 66
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N- (2- (3tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N- metyl -3metylbutanamidu
R32 R33 R' “H Me ' CONH2
Reakce 4
Sloučenina I-f1:mg HCOH ml NaBH3CN mg AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
530 0,38 117 0,10 8 0,5 H:A, 1:1 I-gl 532
1NMR (CDCls): δ 0, 76, 0,78 a 0,94 (celkově 6H,d, J = 5,2-6,6 Hz), 1,37 a 1,38 (celkově 18H,.s), 1,58-1,76 (4H,m), 1,94-2,30 (2H,m), 2,49 2,89 (celkově 3H,s), 2,60-3,22 (4H,m), 3,58-3,76 (lH,m), 4,38 a 4,62 (celkově lH,d, J = 8,6 Hz), 5,22-5, 30 (lH,m), 5, 64-5, 72 (lH,m) , 6,07 (lH,brs), 6,52-6, 62 (lH,m), 6,94-7,12 (6H,m)
Reakce 7
Sloučenina I-gl:mg TFA ml ch2ci2 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
465 4 4 1' CH:M:N, 10:1:0,1 280 21,5
FAB-MS(M+H’) XNMR (CD3OD) : δ 0, 14, 0,83, 0, 89 a 1,01 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,40 a 1,43 (celkově 9H,s), 1,84-2,18 (2H,m), 2,10 (3H,s), 2,38-2,50 (lH,m), 2,60-3,04 (3H,m), 2,91 a 3,06 (celkově 3H,s), 3,18-3,30 a 3,58-3,66 (celkově 3H,m), 4,70 a 5,61 (celkově lH,dd, J = 4,3-5,0, 10,9 Hz), 6,66 a 6,69 (celkově lH,d, J = 7,9 Hz), 6,92 a 6,96 (celkově lH,dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,04-7,34 (5H,m)
157
Tabulka D-47
Příklad 67
Syntéza 2-(N- acetyl -2- amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N- (2(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N- metyl -3metylbutanamidu
• 9 • 9 • 9·· 99 r ·
• v 9 9 9 9 9 9 <9 9 ·
• 9 • 9 • 9 9 9 9 9
* <· • 9 « • 9 • 9 •
9 • 9 • • • 9 9
• 9« · 9999 9« 9 99 9 9 9999
R32 R-33 R'
Ac Me CONH2
Reakce 5
Sloučenina I-f1:mg AC2O ml DMAP mg pyridin ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
451 3 42,9 5 15 EA:H, 1:1 I-hl 306
1NMR (CDClj): δ 0,13, 0,60 0, 87 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,23, 1,26, 1,32 a 1,36 (celkově 18H,s), 2,06-2,30 (3H,m), 2,15, 2,16 a 2,31 (celkově 6H,s), 2,48. (lH,dd, J = 7,9, 13,2 Hz), 2,74-2, 94 (2H,m), 3,05 a 3,07 (celkově 3H,s), 3,28-3, 42 (2H,m), 3,88-4,00 (lH,m), 4,88 (lH,d, J = 8,6 Hz), 5, 08-5, 42 (3H,m), 6,31 (lH,brs), 6,92 (2H,d, J = 8,2 Hz), 6,98 (2H,d, J = 8,2 Hz), 7,08-7,26 (3H,m)
Reakce 6
Sloučenina I-hl:mg NaOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
412 1 4 1 EA:H, 1:1 I-il 341
1NMR (CDClj) : δ 0,05, 0,11, 0,52 0,61 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,9 Hz), 1,36, 1,37 a 1,42 (celkově 18H,s), 1,70 a 2,05 (celkově 3H,s), 2,00-2,42 (2H,m), 2,80-3,40 (5H,m), 3,04 a 3,07 (celkově 3H,s), 3,64-3,88 (lH,m), 4,76-5,32 (5H,m), 5,92 (lH,brs), 6,56 (lH,d, J = 87,2 Hz),
6,88-7,30 (6H,m)
158
*· «•ni 99 9 9
• · • · • • 9 9 9 9 9
- · • 9 • 99· 9 9 9
• • · • · • 9 9 9 9
• * • • 9 · 9
··♦· • í · · ·· 999 99 • 999
Tabulka D-48
Přiklad 67 Pokračování Tabulky D-47)
Syntéza 2-(N- acetyl -2- amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N- (2(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N- metyl -3metylbutanamidu
Reakce 7
Sloučenina 11, mg TFA ml CH2C12 mg Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
330 3 2 0, 5 CH:M, 10:1 210 23, 4
1NMR (CDC13): 5 0,31, 0,69, 0,81 a 0,86 (celkově 6H,d, J = 6,3-7,0 Hz), 1,38 (9H,s), 1,78-1,86 (lH,m), 1,85 (3H,s), 2,5-2,94 (3H,m), 3,05 a 3,07 (celkově 3H,s), 3, 04-3,30 (lH,m), 3,50-3,84 (2H,m), 4,10 4,40 (celkově lH,brs), 4,63 a 4,66 (celkově lH,brs), 5,06 (lH,d, J = 10,2 Hz), 5,16-5,32 (2H,m), 6,54 a 6,65 (celkově lH,d, J = 7,9-8,2 Hz), 6,80 a 6,93 (celkově lH,dd, J = 1,5-2,0, 7,9-8,2 Hz), 6,98-7,14 (5H,ní)
Tabulka D-49
Přiklad 68
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl)propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N- etyl -3- metylbutanamidu
R32 R33 R'
H Et CONH2
·· ·· 9··· ·· «·
• · • · · • • • · « ·
• • · • • •to • · ·
159 9 • · · • • • · · ·
• • · • • • · ·
• ·· · • ••4 ··· ·♦ ····
Reakce 1
Sloučenina T7 : g Sloučenina V4:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,01 1,25 1,27 1,23 10 19 EA:H, 1:1. I-d2 0,75 '
*NMR (CDCI3): δ 0,72, 0,87, 0, 92 a 0,95 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,14-1,30 (3H,m), 1,37 a 1,38 (celkově 9H,s), 1,86-1,98 (lH,m), 2,76 (l/4H,dd, J = 6,6, 13,8 Hz), 3,12 (3/4H,dd, J = 7,9, 13,9 Hz), 3,24-3,56 (3H,m), 4,20 a 4,33 (celkově 1H, dd, J = 6,6-8,6, 8,9 Hz), 4,60 a 4,71 (celkově lH,t, J = 7,2-7,6 Hz), 5,02-5,28 (7/2H,m), 5,36 (lH,d, J = 8,6 Hz), 6,26 (l/2H,brs), 6,54 a 6,58 (celkově lH,d, J = 7,9-8,2 Hz), 6,84-6,92 (celkově lH,m), 7,08 (lH,d, J = 1,7 Hz), 7,20.-7,40 (5H,m)
Reakce 2
Sloučenina I-d2:g Pd-C g MeOH ml Reakční čas hod Hrubá Sloučenina I-e2 byla použita v Reakci 3.
0, 62 0,10 12 1
Tabulka D-50
Přiklad 68 (Pokračováni z Tabulky D-49)
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl)propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- karbamoyletyl) -N- etyl -3- metylbutanamidu
A· ·· ·· ···· ·· e·
160 4 · • ♦ • • · · • · • · · .· · • • • • € · ··· · • · · • · • • • • • · • • •
···· • ••4 4« ··· ·· ····
Reakce 3
Sloučenina I-e2 Sloučenina P5:g NaBH3CN mg AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
Hrubá sloučenina z Reakce 2 400 124 0,4 10 1 EA:H, 1:1 I-f2 298
'NMR (CDCIj) : δ 0, 65, 0,87, 0, 90 a 1,02 (celkově 6H,d, J = 6,2-6,9 Hz), 1,12 a 1,24 (celkově 3H,t, J = 6,9-7,3 Hz), 1,35, 1,37, 1,38 a 1,41 (celkově 18H,s), 1,50-1,82 (3H,m), 2,58-3,64 (7H,m), 4,28-4,54 (lH,m), 5,04-5,36 (2H,m), 6,20-6,32 a 6,52-6,64 (2H,m), 6,80-7,12 (6H,m)
Reakce 7
Sloučenina I-Í2:mg TFA ml CH2C12 ml' Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
331 2 3 0, 5 MC:M, 20:1 234 19,7
EI-MSIM’) :514 XNMR (CDCls): δ 0, 56, 0,75, 0, 94 a 0,96 .(celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,17 a 1,26 (celkově 3H,t, J = 6,9-7,3 Hz), 1,38 (9H,s), 1,50-1, 80 (2H,m) , 1,98 (lH,dd, J = 8,6*11,2 Hz), 2,20-2,50 (2H,m), 2,71 (lH,dd, J = 3,8, 13,2 Hz), 2, 88-3,50 (5H,m), 4,54-4,62 a 4, 94-5, 02 (lH,m), 5,21 a 6,40 (celkově lH,brs) . 6,58 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,82-7,18 (6H,m)
161 ···· ····
Tabulka D-51
Příklad 69
Syntéza 2~(2-amino -3- (4- fluorofenyl)propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- hydroxymetyletyl) -3- metylbutanamidu
R32 R33 R'
Η H ' CHjOH
Reakce 1
Sloučenina T19: g Sloučenina V4:g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,2 1,62 1, 65 1,8 50 1,5 EA:H, 1:1 I-d3 2,2
'NMR (CDCI3): 8 0,81 (3H,brd, J = 6,3 Hz), 0,91 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9H,S), 2,0-2,2 (lH,m), 2,49 (lH,brs), 2,6-2,9 (2H,m), 3,5-3,7 (2H,m) , 3,92 (lH,dd, J = 5,, 7,9 Hz), 5,11 (2H,s), 5,1-5,3 (2H,m), 6,09 (lH,brd, J = 7,6 Hz), 6,57 (lH,d, J = 7,9 Hz),. 6,86 (lH,dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,04 (lH,d, J = 1,3 Hz), 7,36 (5H,s)
Reakce 2
Sloučenina I-d3:g Pd-C g MeOH ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2,2 0,2 48 12 Nepuri fikováno I-e3 1,6
'NMR (CDCls): 8 0,57 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H,s), 2,1-2,3 (lH,m), 2,68 (lH,dd, J = 8,9, 13,9 Hz), 3,62 (lH,dd, J = 6,3, 10,9 Hz), 3,75 (lH,dd, J = 3,6, 10,9 Hz), 4,0-4,2 (lH,m), 5,45 (1H, brs), 6,61 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,90 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,05 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,56 (lH,brd, J = 6,6 Hz)
• · • ·
162
Tabulka D-52
Příklad 69 (Pokračování z Tabulky D-51)
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl)propy.lamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- hydroxymetyletyl) -3- metylbutanamidu
Reakce 3
Sloučenina I-e3: g Sloučenina P5: g NaBH3C N 9 AcOH ml MeOH ml Reakční čas' hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
0, 8 0, 8 0,33 0,28 25 1,5 CH:M:N, 300:10:1 I-f3 1, 05
'NMR (CDCI3): δ 0,69 (3H,brd, J = 5,9 Hz), 0,81 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H,s), 1,42 (9H,s), 1,8-2,0 (lH,m), 2,35-3,0 (6H,m), 3,0-3,2 (lH,m), 3,5-3,9 (3H,m), 4,1-4,3 (lH,m), 4,5-4,7 (lH,m), 5,47 (lH,brs), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,9-7,2 (6H,m), 7,36 (lH,brd, J = 7,6 Hz)
Reakce 7
Sloučenina I-f3:g TFA ml ch2c12 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství 9 HPLC min
0,3 0,5 5 10 CH:M:N, 200:10:1 0,21 17,7
'NMR (CDCI3): δ 0,72 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,83 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H,s), 1,8-2,0 (lH,m), 2,4-2,9 (7H,m), 2,9-3,1 (lH,m), 3,50 (lH,dd, J = 4,6, 11,6 Hz), 3,66 (lH,dd, J = 3,0, 11,6 Hz), 4,1-4,3 (lH,m), 6,60 (lH,d, J = 1,9 Hz), 6,92 (lH,dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,0-7,2 (6H,m), 7,35 (lH,brd, J = 8,3 Hz)
·
Tabulka D-53
Příklad 70
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N- (2- (3tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- hydroxymetyletyl) -3- metylbutanamidu
163
R32 R33 R'
Me H CH2OH
Reakce 4
Reakce 4
Sloučenina I-f3: g HCHO ml NaBH3CN g AcOH ml MeOH ml Reakčni čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,34 0, 23 0,077 0,07 6 1,5 CH:M:N, 300:10:1 I-g3 0, 33
XNMR (CDCI3): δ 0,82 (3H,d, J = 6,3 Hz), 0,94 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H,s), 1,41 (9H,s), 2,06 (3H,s), 2,1-2,6 (4H,m), 2,70 (lH,dd, J = 8,9, 14,2 Hz), 2,8-3,0 (2H,m), 3,5-3,8 (3H,m), 4,2-4,5 (2H,m), 5,62 (lH,brs), 6,4-6,6 (lH,m), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,9-7,2 (6H,m)
Reakce 7
Sloučenina I-g3:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,3 0, 5 5 10 CH:M:N, 200:10:1 0,17 20,1
EI-MS (M*) : 4 87 XNMR (CDCls) : δ 0,79 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9H,s), 1,9-2,2 (ΙΗ,πι) , 2,22 (3H,s), 2,2-2,4 (3H,m), 2,51 (lH,d, J = 8,9 Hz), 2,6-2,8 (2H,m), 2,87 (lH,dd, J = J = 6,6, 14,2 Hz), 3,0-3,2 (lH,m), 3,57 (lH,dd, J = 5,3, 10,9 Hz), 3,72 (lH,dd, J = 3,6, 10,9 Hz), 4,1-4,3 (lH,m), 6,19 (lH,brd, J=7,3 Hz), 6,63 (lH,d), J = 7,9 Hz), 6,89 (lH,dd,. J = 1,7, 7,9 Hz), 6,98 (2H,t, J = 8,6 Hz), 7,0-7,2 (3H,m)
• ·
164
Tabulka D-54
Příklad 71
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -N- metyl -3- metylbutanamidu
P-32 ^33 R ‘
H Me Me
Reakce 1
Sloučenina T20: g Sloučenina V4 :g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,62 2,22 2,25 2,46 36 16 EA:H, 1:1 I-d4 2,74
'NMR (CDCls) : δ 0, 67, 0,72, 0, 89 a 0,95 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,08 a 1,20 (celkově 3H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,37 a 1,39 (celkově 9H,s), 1,88-2,02 (lH,m), 2,60-2,90 <2H,m), 2,89 (3H,d, J = 3,3 Hz), 4,30-4,46 (lH,m), 4,90-5, 00 (lH,m), 5,07 (2H,s), 6,48 a 6,59 (celkově lH,d, J=7,9Hz), 6,78-6,88 (lH,m), 7,00-7,08 (lH,m), 7,30-7,40 (5H,m)
Reakce 2
Sloučenina I-d4:g Pd-C g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2,68 0,25 50 18 MC:M, 20:1 I-e4 1,35
'NMR (CDCI3): δ 0,68, 0,85, 0,95 a 0,99 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,11 a 1,24 (celkově 3H,d, 0 = 6,6 Hz), 1,88-2,04 (lH,m), 2,58-2,70 (2H,m), 2,83 a 2,91 (celkově 3H,s), 3,56-3,64 (lH,m), 3,95 a 4,99 (celkově lH,ddd, J = 6,6, 6,9, 7,6 Hz), 6,62 a 6,67 (celkově lH,d, J = 7,9 Hz), 6,77 a 6,88 (celkově lH,dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 6,98 a 7,02 (celkově lH,d, J = 1,7 Hz)
• · · ·
Tabulka D-55
Příklad 71 (Pokračováni z Tabulky D-54)
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) propylamiňo) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -N- metyl -3- metylbutanamidu
165 • · · · · · · «9·· • · · ♦ · · · · · » • · · · · · · · · ·
9 9 9 9 · 9 · ········ ·· ·»· ·· ····
Reakce 3
Sloučenina I-e4: g Sloučenina P5:g NaBH3CN mg AcOH ml •MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,26 1,58 521 0, 453 40 1 EA:H, 1:4 I-f4 1,52
'NMR (CDClj): δ 0, 74, 0, 85 a 0,99 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,16 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,30, 1,41 a 1,44 (celkově 18H,s), 1,50-1,70 (3H,m), 2,36-2,90 (7H,m), 3,52-3,68 (lH,m), 4,54- 4,64 (lH,m), 5,22-5,38 (lH,m), 6,51 a 6,60 (celkově 1H, J = 7,9 Hz), 6, 80-7,20 (6H,m)
Reakce 7
Sloučenina I-f4:g TFA ml CH2C12 ml Reakčni čas hod Vyvíj eci rozpouštědlo Množství Mg HPLC min
330 2 3 0, 5 CH:M:N, 10:1:0,1 224 20, 8
EI-MS (IT) : 471 :NMR (CDC13): δ 0,80, 0,91 a 0,92 (celkově 6H,d, J = 6,6 Hz), 1,15 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,38 a 1,41 (celkově 9H,s), 1,64-204 (4H,m), 2,28-3,14 (5H,m), 2,79 a 2,92 (celkově 3H,s), 3,90-4,02 a 5,10-5,24 (celkově lH,m), 6,62 a 6,65 (celkově ÍH,d, J = 7,4-7,6 Hz), 6,74-7,20 (6H,m)
• ·
Tabulka D-56
Přiklad 72
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N- (2- (3tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -N- metyl -3- metylbutanamidu
166
R32 R33 R'
Me Me Me
Reakce 4
Sloučenina I-f4: g HCHO ml NaBH3CN mg AcOH ml MeOH ml Reakčni čas hod Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství mg
520 0, 39 120 0,105 9 0,5 - H:EA, 2:1 I-g4 404
XNMR (CDCls) : δ 0,28, 0,74, 0,81 0,91 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,17 a 1,21 (celkově
3H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,37 a 1,39 (celkově 18H,s), 1,50-1,60 (lH,m), 1,58 (3H,s), 1,80-2,52 (4H,m), 2,60-3,014 (3H,m), 2,71 (3H,s), 3,62-3,78 (lH,m), 4,42-4,54 (lH,m), 5,32-5,44 (lH,m),
6,50-7,12 (8H,m)
Reakce 7
Sloučenina TFA CH2C12 Reakčni Vyvíjeci Množství HPLC
I-g4:g ml ml čas hod rozpouštědlo mg min
386 2 4 0,5 CH:M, 10:1 272 24,5
FAB-MS: 486 (M+H+) XNMR (CDC13): δ 0, 44, 0, 79, 0, 93 a 0,96 (celkově 6H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,13 a 1,20 (celkově 3H,d, J = 6,6-6,9 Hz), 1,39 a 1,41 (celkově 9H,s), 1,50-1,98 (3H,m), 2,04-2,18 (lH,m), 2,13 a 2,30 (celkově 3H,s), 2,32-3,10 (5H,m), 2,80 a 2,86 (celkově 3H,s), 2,32-3,10 (5H,m), 2,80 a 2,86 (celkově 3H,s), 4,18-4,28 a 5,24-5,36 (celkově lH,m), 6,57 a 6,61 (celkově lH,d, J = 7,9 Hz), 6,72-7,18 (6H,m)
Tabulka D-57
Přiklad 73
Syntéza 2-(N- acetyl -2- amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N- (2(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -N- metyl -3metylbutanamidu ·· ··· ·
167
R32 R33 R'
Ac Me Me
Reakce 5
Sloučenina I-f4: mg AcOz ml DMAP mg pyridin ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství mg
735 4 158 6 16,5 EA:H, 1:2 I-h4 489
'NMR (CDCls): δ 0,13, 0,54, 0,58 a 0,86 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,13 a 1,15 (celkově 3H,d, J = 6,3 Hz), 1,30, 1,33, 1,36 a 1,42 (celkově 18H,s), 1,69, 2,08, 2,13 a 2,31 (celkově 6H,s), 2,02-2,84 (5H,m), 2,91 a 2,96 (celkově 3H,s), 3,14-3,40 (2H,m), 3,82-4,04 (lH,m), 4,705,28 (2H,m), 6, 88-7,30 (7H,m)
Reakce 6
Sloučenina I-h4:mg NaOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství mg
470 1 6 1 nepu r i f i kováno I-Í4 440
'NMR (CDCls): δ 0,11, 0,12, 0,51 a 0,64 (celkově 6H,d, J = 5,9-6,6 Hz), 1,09 a 1,13 (celkově 3H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,37, 1,38, 1,40 a 1,43 (celkově 18H,s), 1,66 a 2,03 (celkově 3H,s), 2,00-2,44 (3H,m), 2,62-2,72 (2H,m), 2,68 a 2,92 (celkově 3H,s), 2,88-3,40 (2H,m), 3,72-3,88 (lH,m), 4,52-5,32 (2H,m), 6,52-7,34 (7H,m)
168
4 ·· ·♦ ··♦· ····
4 4 4 4 ♦ 4 - 44 f 4 • 4 4 4 444 444 • 4 4 4 4 4 · 4 ·4
4 44 4 444
4*44 4444 ·· ··· ··44··
Tabulka D-58
Přiklad 73 (Pokračování z Tabulky D—57)
Syntéza 2-(N- acetyl -2- amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N-(2(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -N- metyl -3metylbutanamidu
Reakce 7
Sloučenina I-i4: mg TFA ml CH2C12 mg Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství mg HPLC min
351 2 2 0,5 MC:M:H, 20:1:1 233 27,7
1NMR (CDCI3) : δ 0,27, 0, 69, 0, 83 a 0,87 (celkově 6H,d, J = 6,3-6,6 Hz), 1,11 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,39 a 1,40 (celkově 9H,s), 1,78 a 1,83 (celkově 3H,s), 1,80-2,04 (lH,m), 2,50-2,74 (4H,m), 2,82 a 2,93 (celkově 3H,s), 3,28-3,64 (2H,m), 4,00-4,24 (lH,m), 4,62 a 4,74 (celkově lH,s), 4,64-5,10 (lH,m), 4,97 a 5,13 (celkově lH,d, J= 10, 6-10, 9. Hz) , 6,60-7,18 (7H,m)
Tabulka D-59
Příklad 74
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3- metylbutanamidu
169
R32 R.33 R'
H H Me
Reakce 1
Sloučenina T21: g Sloučenina V4 :g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
3, 000 4,350 4,400 6, 00 80 5 H:EA:MC, 5:1:1 I-d5 4,000
Reakce 2
Sloučenina I-d5:g Pd(OH)2 9 MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
4,000 0, 400 100 1 MC:Me:H, 10:1:1 I-e5 1,200 a 0,500 (diastereomery)
Reakce 3
Sloučenina I-e5: g Sloučenina P5:g NaBHaCN 9 • AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
1,200 1,100 0, 490 0,30 30 2 H: EA-.MC, 3:2:2 I-f5 0,730
0, 490 0,628 0, 207 0,3 10 2 H:EA, 1:1 0, 620
» · · « · ·
Tabulka D-60
Příklad 74 (Pokračování z Tabulky D—59)
Syntéza 2-(2-amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N- (2- (3- tert-butyl
-4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3- metylbutanamidu
170
Reakce 7
Sloučenina If5: g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,500 2,00 2 1 MC:M:H, 10:1:1 0,320 20,7
0,113 1,00 2 1 CH:M:N, 300:10:1 0,063 20, 4
Sloučenina, která měla výtěžek 0,320 g s HPLC retenčním časem 20,7 minuty. EI-MS (M*) : 457 TlMR (CDCls) : 8 0,73 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,84 (3H,d,.J = 6,9 Hz), 1,08 (3H,d, J = 6,3 Hz), 1,37 (9H,s), 1,81-2,00 (lH,m), 2,28-2,80 (9H,rti), 2,90-3,00 (lH,m), 4,21-4,38 (lH,m), 6,68 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6,83-7,18 (6H,m) Sloučenina, která měla výtěžek 0,,63 g s HPLC retenčním časem 20,4 minuty. EI-MS(M*) : 457 1NMR (CDC13) : δ 0,88 a 0,92 (6H,d, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9H,s), 2,00-2,10 (lH,m)H 2,18-2,44 (3H,m), 2,84-2,96 (4H,m), 3,63-3,75 (lH,m), 4,22-4,31 (lH,m), 6,60 (lH,d, J = 6,8 Hz), 6,86-7,26 (6H,m)
Tabulka D-61
Příklad 75
Syntéza 2-((2-amino -3- (4- fluorofenyl) propyl) -N-metylamino) -N- (2- (3tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3- metylbutanamidu
171 ·«99 • 9 99 • · • 99 • · ···· 9999
9··9 • 9 9 9 9
9 9
9 9 ···
99 • 9
9 9 ♦ <
• • 9
9 9 9 9
• 9 9
9 9 999 9
K-32 R-33 R'
Me H Me
Reakce 4
Sloučenina If5: g HCOH ml NaBH3CN <3 AcOH MeOH Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 400 0, 32 0,093 0,30 10 2 H:EA:MC, 3:1:1 I-g5 0, 300
0, 500 0,380 0,118 0,10 9 2 H:EA:MC, 2:1:1 0,320
Reakce 7
Sloučenina I-g5:g TFA ml- CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 240 1,00 1 1. MC:M:H, 10:1:1 0,140 23, 0
0, 320 2,00 4 1 CH:M:N, 300:10:1 0,226 22,5
Sloučenina, která měla výtěžek 0,140 g s HPLC retenčním časem 23 minut. EI-MS (M* + l) : 472 1NMR (CDClj): δ 0,82 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,93 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,29 (3H,d, J = 6,3 Hz), 1,38 (9H,s), 2,03-2,80 (HH,m), 2,20 (3H,s), 3,00-3,14 (lH,m), 4,33-4,40 (lH,m), 5,64 (lH,d, J = 7,7 Hz), 6,68 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,87 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,95-7,18 (5H,m) Sloučenina, která měla výtěžek 0,226 g s HPLC retenčním časem 22,5 minuty. ΕΪ-MS (M*) : 471 1NMR ÍCDCls): δ 0, 68 a 0, 95 (6H,d, J=6,6Hz), 1,15 (3H,d, J. = 6,6 Hz), 1,37 (9H,s), 2,01-2,17 (lH,m), 2,21 (3H,s), 2,32-2,49 (4H,m), 2,64-2,72 (3H,m), 3,08-3,10 (lH,m), 4,22-4,32 (lH,q, J = 2,5 Hz), 5,60 (lH,d, J = 6,8 Hz), 6,65 a 6,84 (2H,d, J = 7,9 hz), 6, 94-7,00 (3H,dd, J = 6,3, 11,2 hz), 7,13-7,18 (2H,m)
Tabulka D-62
Příklad 76
Syntéza 2-(Ν- acetyl -2- amino -3- (4- fluorofenyl) propylamino) -N- (2(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- metyletyl) -3- metylbutanamidu
172 • 999 • 9 99
9Φ • 99 •9 •99· 9· · ·
9*999«
99 ·9 9 9
99
9·
9· 9 9 9.
9* 9·9· • *
9999 »99
99
9 99
99 «99999
R32 R33 R'
Ac H Me
Reakce 5
Sloučenina IÍ5: g Ac2O ml DMAP ml Pyridin ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 630 3, 00 0,21 4,50 16 H:EA:MC, 3:2:2 I-h5 0, 560
Reakce 6
Sloučenina I-h5:g NaOH ml MeOH ml. Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,540 2, 00 4,00 1 nepurifikováno I-Í5 0, 430
Reakce 7
Sloučenina I-i5: g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,430 2,00 2,00 1 MC:M:H,. 10:1:1 0,185 22,5
EI-MS (M’+l) : 500 JNMR (CDClj): δ 0,70 (3H,d, J = 5,6 Hz), 0,84 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H,s), 1,78-1,96 (2H,m), 1,90 (3H,s), 2,43-2,74 (4H,m), 3,07-3,32 (2H,m), 3,46-3,56 (lH,m), 3,59 (lH,d) , J = 14,5 Hz), 4,10-4,72 (3H,m), 4,71 (2H,s), 6,18-6,22 (2H,br), 6, 63-6, 78 (2H,m), 6,95-7,18 (5H,m)
•to toto··
Tabulka D-63
Příklad 77
Syntéza 2-((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propyl) -N- metylamino) -N- (2(3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- hydroxymetyletyl) -N,3dimetylbutanamidu
173
&32 R-33 R'
Me Me CHjOH
Reakce 1
Sloučenina T23: g Sloučenina V4:g CMPI g Pyridin ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,9281,470 1, 4 97 1,64 39 15 H:EA:M, 2:3:1 I-d6 1,170
Reakce 2
Sloučenina I-d6:g Pd-C g MeOH Ml Reakční čas hod Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,170 0,220 25 1 nepuri fikováno I-e6 0, 836
Reakce 3
Sloučenina I-e6:g Sloučenina P5:g NaBH3CN g AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,836 0, 997 0,329 0,28 25 1 MC:M:H, 15:1:1 I-f6 1,200
Reakce 4
Sloučenina I-f6:g HCHO ml NaBH3CN g AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 530 0, 400 0,119 0,10 9 2 . H:ACT, 2:1 I-g6 0,341
Reakce 7
Sloučenina I-g6:g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,225 2,5 3 1 CH:M:N, 300:10:1 0,100 24,3
EI-MS (Mf) : 471 'NMR (CDCla): δ 0,12, 0,79, 0,84 a 0,98 (6H,d, J = 6,6-6,8 Hz), 1,20 (9H,s), 2,02-3, 00 (10H,m), 2,18 a 2,58 (3H,s), 2,84 a 2,87 (3H,s), 3,61-3,82 (3H,m), 4,01-4,11 a 4,89-4, 97 (lH,m), 6,52 a 6,63 (2H,d, J = 8,1 Hz), 6,72 a 6,89 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,93-7,14 (4H,m)
Tabulka D-64
Příklad 78
Syntéza 2-(2- amino -3- (4- fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N- (1aminometyl -2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -3- metylbutanamidu
174
44 ·· • 4 4444 • 4 44
• 4 4 4 4 4 » 4 4 4 4
• • 4 * 444 4 » 9
• 4 4 4 • • 4 4 · •
• mm 4 • •«4 4 4 4 4 4 • » 4 4 4 4« 4 4444
^32 R33 R'
Me H CH2NH2
Reakce 1
Reakce 1
Sloučenina T22: g Sloučenina V4: g CMPI g TEA ml THF ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 89 0, 90 0, 92 0,89 13 20 MC:M:N, 100:3:0,1 I-d7 1,40
'NMR (CDCI3): δ 0,80 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H,s), 1,42 (9H,s), 2,00-2,15 (ΙΗ,Κι), 2,55-2, 90 (2H,m), 3,10-3,30 (2H,m), 3, 90-4,20 (2H,m), 4,80-4,90 (1H, m) , 5,11 (2H,brs), 5,20-5, 40 (lH,m), 6,35-6,50 (lH,m), 6,57 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,84 (lH,dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,02 (1H, 1,3 Hz), 7,36 (5H,brs)
Reakce 2
Sloučenina I-d7:g Pd-C g MeOH ml Reakční čas hod Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,40 0, 40 40 16 MC:M:N, 100:5:0,1 I-e7 0,89
1NMR (CDClj): δ 0,5-6 (3H,d, J = 6,9 Hz), 0,88 (3H,d, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H,s), 1,43 (9H,s), 2,10-2,30 (lH,m), 2,65-2,85 (2H,m), 3,15-3,35 (3H,m|, 4,15-4,30 (lH,m), 4,95-5,05 (lH,m), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,01 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,43 (lH,d, J = 8,3 Hz)
175
4« 9« 9* »·«· 99
• » ♦ · • • 9 • ·
• » • » ··· ♦ • 9
» • 0 · • 4 * • « •
• ·«·« • • · *» • ·»· • · ·· • ·· ··
Tabulka D-65
Přiklad 78 (Pokračováni z Tabulky .D-64)
Syntéza 2-(2- amino -3- (4- fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N- (1aminometyl -2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -3- metylbutanamidu
Reakce 3
Sloučenina el: g Sloučenina P5: g NaBH3CN g AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod 'Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 89 0, 90 0, 92 0,89 13 20 MC:M:N, 100:3:0,1 I-d7 1,40
'NMR (CDCls): δ 0,70 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,82 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, S) , 1,39 (9H,s), 1,44 (9H,s), 1,80-2,00 (lH,m), 2,20-2,50 (lH,m), 2,60-2,90 (6H,m), 3,10-3,40 (2H,m), 3,70-3,90 (lH,m), 4,20-4,30 (lH,m), 4,60-4,80 (lH,m), (lH,m), 4,95-5,10 (lH,m), 6,60 (lH,d, J= 7,9 Hz), 6, 85-7,30 (6H,m)
Reakce 4
Sloučenina I-f7;g HCHO ml NaBH3CN g AcOH ml MeOH ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,75 0, 48 0,14 0,13 11 1 EA:H, 1:2 I-g7 0,76 '
'NMR (CDCla): δ 0,83 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,93 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H,s), 1,41 (18H,s), 1,90-3,10 (10H,m), 3,10-3,30 (2H,m), 3, 60-3,80 (lH,m), 4,40-4,80 (lH,m), 4,90-6, 63 (lH,d, J = 7,9 Hz) , 6, 85-7,25 ( 6H,m)
Tabulka D-66
Přiklad 78 (Pokračování z Tabulky D-55)
Syntéza 2-(2- amino -3- (4- fluorofenyl) -N- metylpropylamino) -N- (1aminometyl -2- (3- tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -3- metylbutanamidu
·· «·*
176 • · · · · · • · ♦ · • · · · · • · · · • · ··· Φ • · · • · • • • • • · • ♦
·»·· ···* ··· ·· ···»
Reakce 7
Sloučenina g7: g TFA ml CH2C12 ml Reakční čas hod Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0,70 10 0 1 MC:M:N,. 100:10:1 0,46 17,7
EI-MS (MT) : 4 86 'NMR (CDC13): 8 0,83 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H,d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9H,s), 2,00-2,90 (10H,m), 2,19 (3H,s), 2,95-3,10 (lH,m), 4,20-4,35 (lH,m), 6,06 (lH,d, J = 8,3 Hz), 6,62 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,87 (lH,dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 6,94-7,15 (5H,m)
Příklady 101-121 byly provedeny podle Schématu 3, Příklady 121-131 byly provedeny podle Schématu 4, Příklad 132 byl proveden podle Schématu 5, Příklady 133-135 byly provedeny podle Schématu 6, Příklad 136 byl proveden podle Schématu 7, Příklad 137 byl proveden podle Schématu 8, Příklady 138165 byly provedeny podle Schématu 9, Příklady 166 a 176 byly provedeny podle Schématu 10, Příklady 167-171 byly provedeny podle Schématu 11, Příklady 172 a 173 byly provedeny podle Schématu 12, Příklad 174 byl proveden podle Schématu 13, Příklad 175 byl proveden podle Schématu 14, Příklady 177-179 byly provedeny podle Schématu 15, Příklad 180 byl proveden podle Schématu 16, Příklady 181 a 182 byly provedeny podle Schématu 17 a Příklad 183 byl proveden podle Schématu 18.
Postupy syntézy Meziproduktů ve Scématech 3-8 jsou uvedeny níže jako Referenční Příklady. V Tabulce C-2 jsou navíc uvedeny strukturální vzorce Meziproduktů z Příkladů 101-137.
177
Tabulka C-2
Meziprodukty z Přikladu 101-137
f?32 O
Ti: R33 = H, R34 = H VI: R32 = Me Pl: PG=Boc, R31 = H
T3: R33 = H, R34 = Et VI: R32 = Et Pl: PG=Boc R31 = Me
T6: R33 = Me, R34 = Et P3: PG=Z, R31 = Et
Me 0
T9: R33 = Et, R34 = Et ΗΝ.Λ T OMe P4 : PG=Z, R31 = H
T10: : R33 = H, R34 = n-Pr Á P5: PG=Z, R31 = Me
Til: R33 = H, R34 = i-Pr V3
T16: R33 = n-Pr, R34 = H
T13 t-Bu
M· O
T14 t-Bu
T15 • · ··
178
Referenční Příklad 16
Syntéza Meziproduktů T3 a T9
Schéma syntézy je uvedeno níže
Schéma syntézy Meziproduktů T3 a T9
Postup syntézy Meziproduktů T3 a T9 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1) Syntéza Meziproduktu T3
K roztoku Tyr(3-tBu)-OMe v metanolu byl přidán 70% vodný roztok etylaminu a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, extrahována dichlormetanem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny T3.
Reakční krok 2) Syntéza T9
K roztoku Sloučeniny T3 a acetaldehydu v metanolu byl pomalu po kapkách přidán NaBH3CN. Reakce byla zastavena přidáním vodného roztoku NaHC03 a reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem. Výsledná směs byla extrahována dichlormetanem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny T9.
Výsledek je uveden v Tabulce E-l. V Tabulce E-l znamenají označení Reakce 1 a Reakce 2 Reakční krok 1 a Reakční krok 2, Reakční čas znamená čas promíchávání, Vyvíjeci rozpouštědlo znamená rozpouštědlo pro sloupcovou chromatografii na silika gelu, Produkt znamená získaný produkt a Množství znamená vytěžené množství produktu. Stejný způsob je použit i v následujících Tabulkách • ·
Tabulka E-l
Meziprodukt T3 (Tyr(3-tBu)-NHEt) a T9 (N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt)
179
Reakce 1
Tyr(3-tBu)-OMe tg) Etylamin (ml) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
14,000 168, 00 56, 00 18 NHx:EA=1:1 T3 12,810
Reakce 2
Sloučenina T3 (g) CH3CHO (ml) NaBHaCN (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
12, 810 2, 98 3, 350 100,00 0,5 MC:MeOH=20:1
Referenční Příklad 17
Syntéza Meziproduktů T6, T10, Til, T12 a T13
Schéma syntézy je uvedeno níže
Schéma syntézy Meziproduktů T6, T10, Til, T12 a T13
R33 a R34 ve výše uvedeném reakčním schématu ukazuje substituenty uvedené v Tabulkách E-2 až E-6.
Postup syntézy Meziproduktů je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Z-N-Me-Tyr(O-Bn,3-tBu)-OH a etylchloroformátu v THF byl přidán NMM. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě a smíšena s roztoky alkylaminů v THF. Směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým magnéziem a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučenin I-a(2) až I-a(6).
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučenin I-a(2) až I~a(6) v metanolu byl přidán palladium hydroxid/karbon a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování reačních směsí byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové
180 chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny T6, T10, Til, T12 a T13 Výsledky jsou uvedeny v Tabulkách E-2 až E-6.
• ·
181
Tabulka E-2
Meziprodukt T6
N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
R33 R34
Me Et
Reakce 1
Z-N-Me-Tyr(0- Bn, 3-tBu)-OH í 9) Etylamin (ml) CICOíEt (ml) NMM (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
11,300 118,80 3, 40 3, 90 230,00 6 nHx:EA =2:1 I-a(2) 8,400
Reakce 2
Sloučenina Ia(2) (g) M(0H)3 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství 9
6,200 0,600 120,00 3 MC:MeOH = 20:1 3,600
Tabulka E-3
Meziprodukt T10
Tyr(3-tBu)-NH-n-Pr
R33 R34
H n-Pr
Reakce 1
Z-N-Me- Tyr (O-Bn, 3tBu)-OH (g) n- Propylamin (ml) ClCO2Et (ml) NMM (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
1,100 1,40 0,57 0, 66 30, 00 2 nHx:EA:MC = 1:3:1 I-a(3) 1,150
Reakce 2
Sloučenina Ia(3) (g) Pd(OH)3 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství 9
1,150 0,200 30, 00 2 MC:MeOH = 20:1 0,580
• · · ·
182
Tabulka E-4
Meziprodukt Til
Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr
R33 R34
H i-Pr
Reakce 1
Z-N-Me-Tyr(0- Bn, 3-tBu)-OH (9) i- Propylamin (ml) ClCO2Et (ml) NMM (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,300 0, 72 0, 54 0, 46 15,00 0,6 nHx:EA =2:1 I-a(4) 1,200
Reakce 2
Sloučenina Ia(4) (g) Pd(OH)3 (9) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství g
1,200 0, 500 30, 00 3,5 MC:MeOH = 20:1 0, 660
Tabulka E-5
Meziprodukt T12
N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr
R33 R34
H c-Pr
Reakce 1
Z-N-Me- Tyr (O-Bn, 3- tBu)-OH (g) . c- Propylamin (ml) C1CO2E t (ml) NMM (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,000 1,20 0,46 0, 40 30, 00 2 nHx:EA:MC = 1:3:1 I-a(5) 1,050
Reakce 2
Sloučenina Ia(5) (g) Pd(OH)3 (g) MeOH (ml) Reakční Čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství g
1,050 0,200 30, 00 2 MC:MeOH = 20:1 0, 500
183
Tabulka E-6
Meziprodukt T13 (2S)-3- [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -2- (metylamino) -1- morfolin 4- ylpropan -1- on
R33 R34
Me morfolin
Reakce 1
Z-N-Me- Tyr(O-Bn, 3tBu)-OH (g) Morfolin (g) ClCO2Et (ml) · NMM (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1, 200 0, 660 0,27 0, 42 15, 00 20 nHx:EA = 1:1 I-a(6) 1,200
Reakce 2
Sloučenina Ia(6) (g) Pd(OH)3 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
1,200 0, 300 20,00 20 MC:MeOH =20:1 0,600
· 9 ·
184
Referenční Příklad 18
Syntéza Meziproduktu T14
Schéma syntézy je uvedeno níže
Schéma syntézy Meziproduktu T14 t-Bu
Me O
OBn
Boc-Piperazine
-------->
QCO2Et, NMM, THF
Reakce 1 t-Bu
Me O
t-Bu Ax^OBn
TFA I /—V Ζ·Κ,ΆΝ NH N Y U_/ Me 0
MC Reakce 2
Z^NcMe-Tvr(O-Bn.
I-a(7)
I-b(7)
SxtB.uHOH
ClSO2Me
TEA.MC
Reakce £
t-Bu t-Bu
Ax^OBn Ar0H
Hž' Pd katalyzátor /V
.....
SaA N-SOjMe i II MeOH ΗνΑ^-30^·
Me 0 Reakce 4 Me 0
Postup syntézy Meziproduktu T14 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
Sloučenina I-a(7) byla získána podle způsobu popsaného v Reakčním kroku 1 Referenčního Příkladu 17.
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-a(7) v dichlormetanu byla za chlazení ledem přidána TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, extrahována dichlormetanem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I—b(7) .
Reakční krok 3)
·· ·· • ♦ * ♦ « · • · ' • * • ♦ • · • · · * * ··· • • ·· ·< • t · • ♦ • · ♦ * • · ·
• · • · · · ·
185 « · · · · · · ·
K roztoku Sloučeniny I-b i (7) a ClSO2Me v dichlormetanu byla . za chlazení
ledem přidána TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční
směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny T-c(7) .
Reakční krok 4)
Sloučenina T14 byla získána podle způsobu popsaném v Reakčním kroku 2 z Referenčního Příkladu 17. Výsledek je uveden v Tabulce E-7.
• ·
186
Tabulka E-7
Meziprodukt T14 (2S)—3— [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] (metylsulfonyl) piperazinyl] propan -1- on
-2- (metylamino) -1- [4-
Reakce 1
Z-N-Me- Tyr(O-Bn, 3- tBu)-OH (g) Bocpiperazin (g) ClCOzEt (ml) NMM (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,500 0, 700 0, 36 0, 42 15,00 20 nHx:EA =1:1 I~a(7) 1,900
Reakce 2
Sloučenina I- TFA (ml) MC ml) Reakční čas Vyvíjecí Produkt Množství
a(7) (g) (hod) rozpouštědlo g
1,900 5, 00 20 00 4 Mc :MeOH = 20:1 I-b(7) 1,400
Reakce 3
Sloučenina ClSO2Me TEA MC (ml) Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství
I-b(7) (g) (ml) (ml) čas (hod) rozpouštědlo g
1,400 0, 46 0,82 20, 00 2 MC:MeOH = 20:1 I-c(7) 1,500
Reakce 4
Sloučenina I- Pd(OH)z (g) MeOH (ml) Reakční čas Vyvíjecí Množství
c(7) (g) (hod) rozpouštědlo g
1,500 0, 300 20, 00 20 MC:MeOH = 20:1 0, 900
187
Referenční Příklad 19
Syntéza Meziproduktu T15
Schéma syntézy je uvedeno níže
Schéma syntézy Meziproduktu T15
Postup syntézy Meziproduktu T14 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku Sloučeniny I-b (7) a etyl 2-bromoacetátu v dichlormetanu byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny I-a(8).
Reakční krok 2)
Sloučenina T15 byla získána podle způsobu popsaného v Reakčním kroku 2 z Referenčního Příkladu 17. Výsledek je uveden v Tabulce E-8.
• 4 44 ♦· »4« · • 4 • 4
♦ 4 4 4 *4 • · · 4 4 4 4 4 i • 4 4 · 4
• 4 · * 4 • • · 4 4
188 • · * · ··«··««· ·♦ • • · · • 4 4* 4 »4 4·
Tabulka E-8
Meziprodukt T15
Etyl (2—(4-((2S)—3— [3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -2- (metylamino) propanoyl) piperazinyl) acetát
Reakce 1
Sloučenina I-b(7) (g) Etyl bromoacetát (ml) TEA (ml) ' MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 970 0,30 0,40 17,00 I 4 nHx:EA=3:1 T-a(8) 1 1,000
Reakce 2
Sloučenina I-a(8) (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Množství g
1,000 0,300 16, 00 1 0,643
189
• ♦ • 0
• » ♦ t * • ·
• • • 00
• * • · • ·
• · • • · •
• · • · · 0 0 • Φ Φ ♦
Referenční Příklad 20
Syntéza Meziproduktu T16
Schéma syntézy je uvedeno níže
Schéma syntézy Meziproduktu T16
CH3CH2CHO
--NaBH3CN, MeOH
Reakce
TI
T16
Postup syntézy Meziproduktu T16 je vysvětlen níže.
K roztoku Sloučeniny TI v metanolu byl přidán propionaldehyd a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 30 minut, dále smíšena s NaBH3CN a promíchávána po dobu 2 hodin. Reakčni směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem NH4C1, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo podrobeno sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučeniny T16.
Výsledek je uveden v Tabulce E-9
Tabulka E-9
Meziprodukt T16
N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2
Reakce
Sloučenina TI (g) CH3CH2CH0 (ml) NaBH3CN (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Množství g
4,000 1,34 1,170 70,00 2 nHx:EA-l:2 1,580
Na Schématu 3 je uveden postup syntézy z Příkladu 101-121.
190
• ♦ · · • · • · · ♦ w 9 ·· • ♦ 4 4 « · 999 4 • 4 44 • · • «4 • 4 • 4 4 4 4 * • 4 4 » 4 4 4
• ♦ »999 ·♦·· • · • · · ♦ 4 4 4« ·
Schéma 3: Postup syntézy z Příkladů 101-121 >?32O
ΖΝγ\)Η
VI,2 tBu
r33O Reakce 1
T3,6,9,10-15 tBu
H2. Pd Catalyst
MeOH 3
Reakce 2 tBu
I-al01-121
I-bl01-121
P1-5
CMPI, El3Nw
TUP
Reakce’^
I-C101-121
R3iz ^32ζ &33ζ a R34 ve výše uvedeném reakčním schématu představují substituenty uvedené v Tabulkách D-101 až D-121.
Postup syntézy ve schématu 3 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Sloučenin T, Sloučenin V a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučenin I-al01 až I-al21.
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučenin I-al01 až I-al21 v metanolu byl přidán Pd/C a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd/C byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučenin I-bl01 až I-bl21.
Reakční krok 3)
191
·«· · ··
♦ · ♦ ♦ * • 9 • ♦ ·
• · 4 · « • •
• · · ♦ * ♦ 9 •
• Φ · · * •
««····· ·· ··
K roztokům Sloučenin I-bl01 až I-bl21, PÍ až P5 a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučenin I-cl01 až I-cl21.
Reakční krok 4-a)
K roztokům Sloučenin I-cl01 až l-cl21 v dichlormetanu byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly neutralizovány přidáním nasyceného vodního roztoku NaHCO3, extrahovány dichlormetanem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Reakční krok 4-b)
K roztokům Sloučenin I-cl01 až I-cl21 v metanolu byl přidán Pd/C nebo Pd(OH)2 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd/C nebo Pd(OH)2 byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Příklady provedené podle Schématu 3 jsou uvedeny v Tabulkách D-101 až D121.
192
<9 9« • 9 • 99 ·
9 9 9 • ·· 9
« • • 9 999
• 9 · e 9 9
• ♦ • 9 9
>99« • 999 • · • ··>
99 • · * ϊ • · · «99 ♦ · 9999
Tabulka D-101
Příklad 101
Syntéza Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
R3I R32 R33 R34
H Me H Et
Reakce 1
Sloučenina T3 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
3,000 3, 000 4,350 3, 30 60, 00 20 nHx:EA = 1:1 I-al01 5,220
Reakce 2
Sloučenina I- alOl (g) Pd(OH)z (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
4,500 0, 450 45,00 20 MC:MeOH = 20:1 I-bl01 2,200
Reakce 3
Sloučenina I-bl01 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas ' (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,600 0,500 0, 600 . 0, 50 15, 00 20 nHx:EA =1:1 I-clOl 0,830
Reakce 4-b
Sloučenina I- C101 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 830 0,100 10,00 20 MC:MeOH =10:1 0,170 18,42
ESI-MS (MÝ+1) : 557
3 NMR (CDCla): δ 0,59-1,05 (9H,m), 2,25-2,39 (lH,m), 2,58-3,24 (9H,m), 3,58-3, 97 (2H,m), 4,44- 4,62 (lH,m), 5,59-5,77 (lH,m), 6,60-7,72 (8H,m), 9,03 a 9,06 (lH,d, J = 1,9 Hz)
Tabulka D-102
Příklad 102
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
193
·· ·· ·♦ ··
* · • · • ♦ • • • «
• • • ♦ • ♦· • • •
• • · ♦ * • • · • •
• • • • • ♦ • •
···· • · ♦ ♦ · • ♦ • •o •
Rsi R-32 R33 R34
Me Me H Et
Reakce 1
Sloučenina T3 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (9) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt' Množství 9
3, 000 3,000 4,350 3, 30 60, 00 20 nHx:EA =1:1 I-al02 5,220
Reakce 2
Sloučenina Ial02 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství . 9
4,500 0, 450 45, 00 20 MC:MeOH =20:1 I-bl02 2,200
Reakce 3
Sloučenina I-bl02 (g) Sloučenina P2 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
1,000 1,000 1,310 0,72 20,00 20 nHx:EA =1:1 I-C102 0, 830
Reakce 4-a
Sloučenina I- C102 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,500 1,70 10, 00 4 MC:MeOH = 10:1 0,28 18,73
ESI-MS (M’+l) : 557
'NMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0,57, 0,79, 0, 92 a 1,00 (9H,d a m, J = 6,3-6,8 Hz), 1,34 a 1,38 (9H,s), 2,25, 2,40 a 2,58, 2,65 (6H,s), 2,05-2,40 (lH,m), 2,67-3,25 (6H,m), 3,55 a 3,68 (lH,m), 3,84, 4,40 a 4,55 (2H,d a m, J = 10,9 Hz), 5,56 5,72 (lH,m), 6,65-7,17 (8H,m), 9,15 9,18 (lH,d, J = 8,2 Hz)
Tabulka D-103
Příklad 103
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
194 ·9·9
Rsi R32 R33 R34
Et Me H Et
Reakce 1
Sloučenina 13 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
3, 0Ó0 3, 000 4,350 3, 30 60, 00 20 nHx:EA = 1:1 I-al03 5, 220
Reakce 2
Sloučenina Ial03 (g) Pd(OH)ž (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
4,500 0, 450 45, 00 20 MC:MeOH =20:1 I-bl03 2,200
Reakce 3
Sloučenina I-bl03 (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 800 0, 670 1,050 0,57 20,00 20 nHx:EA =1:1 I-C103 0,800
Reakce 4-b
Sloučenina I- C103 (g) Pd(OH>2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství <g) HPLC min
0, 800 0,100 10, 00 20 MC:MeOH = 10:1 0,220 19,27
ESI-MS(M’+l): 571
XNMR (CDCla): (dva rotamery) δ 0,42-1,20 (12H,m), 1,35 1,39 (9H,s), 2,05-2,26 (lH,m), 2,.31- 2,54 (lH,m), 2,40 . 2,50 (3H,s), 2,62-3,26 (6H,m), 3,62-3,80 (lH,m), 4,34-4,58 (lH,m), 5,79- 5,87 (lH,m), 6,60-7,04 (7H,m)
Tabulka D-104
Příklad 104
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
195
·· 4« • 4 ♦ •4» 4« 44
» 4 4 4 • · 4 • • 4 4
4 • 4 4 • 4« • 4 4
• 4 · 4 4 4 4 4 4 f
* 4 • · • 4 4 4
• 4 4 4 4444 • 4 4*4 4 · * ·> · ·
Rsi P-32 R33 R34
H Me Me Et
Reakce 1
Sloučenina T6 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2, 500 3f 570 3,440 2, 50 90, 00 8 nHx:EA =1:2 I-al04 4,220
Reakce 2
Sloučenina Ial04 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
4,200 . 0,400 75,00 5 MC:MeOH = 20:1 I-bl04 3, 900
Reakce 3
Sloučenina I-bl04 (g) Sloučenina. P4 (g) CMPI (g) TEA ' (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,300 1,600 1,300 0, 90 ' 30,00 18 nHx:EA =1:2 I-C104 0, 920
Reakce 4-b
Sloučenina I- C104 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 920 0,100 10,00 3 MC:MeOH =10:1 0, 210 19,57
ESI-MS(M’ + 1) : 557
TiMR (CDClj) : (dva rotamery) δ 0,56, 0,77, 0,79 a 0,92 (6H,d, J = 6,4-6,7 Hz), 1,01-1,12 (3H,m), 1,38 a 1,33 (9H, s) , 2,19-2,68 (2H,m), 2,52 a 2,83 (3H,s), 2,68-3, 42 (4H,m), 3,00 a 3,02 (3H,s), 3, 65-3, 87 (lH,m), 4,90-5,11 a 5,35-5, 47 (2H,m), 5,95-6,08 (lH,m), 6,36 a 6,62 (lH,d, J = 7,8-7,9 Hz), 6,68-7,16 (6H,m)
Tabulka D-105
Přiklad 105
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
196
« 0 44 4« •44· 4« • 4
• 4 * · 4 4 • • • ♦ ·
φ • • w 444 4 4 4
• • • 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4
4 · · 4 • 444 • 4 4 44 • 4 4*4 4
R-31 &32 R33 R-3'4
Me Me Me Et
Reakce 1
Sloučenina T6 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2,800 3,570 3, 440 2,50 90, 00 8 nHx:EA = 1:2 I-al05 4,200
Reakce 2
Sloučenina Ial05 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
4,200 0, 400 75, 00 5 MC:MeOH =20:1 I-bl05 3, 900
Reakce 3
Sloučenina I-bl05 (g) Sloučenina P2 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,300 1, 480 1,300 0, 90 30,00 18 nHx:EA = 1:2 I-C105 1,020
Reakce 4-a
Sloučenina Icl05 (g) TFA (ml) MC ' (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,020 2, 30 23,00 6 MC:MeOH =20:1 0, 200 20,213
ESI-MS(MÝ+1) : 571
JNMR (CDC13): (dva rotamery) δ 0, 63, 0,80, 0,81 a 0,92 (6E,d, J = 6,4-6,9 Hz), 1,06 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,34 1,39 (9H,s), 2,13-2,33 (lH,m), 2,22 a 2,25 (3H,s), 2,53 a 2,82 (3H,s), 2,54 (lH,s), 2,60-2,70 (2H,m), 2,74-2,90 (lH,m), 2,95 a 3,06(3H,s), 3,45 a 3,59 (lH,t, J = 5-6,8 hz), 5,07 a 5,15 (lH,d, J = 10,6-10,9 Hz), 5,05 a 5,38 (lH,dd, J = 8,1-9,3, 6,1-6,8 Hz), 6,00 (lH,t, J = 5,0 Hz), 6,40 a 6,61 (!H,d, J = 8,0 Hz), 6,75 (3H,m), 7,02-7,18 (3H,m)
Tabulka D-106
Přiklad 106
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
9· ·
····
• <
9» · 9 ·· ·· ··
R-31 R33 R34
Et Me Me Et
Reakce 1
Sloučenina T6 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2,500 3,570 3,440 2,50 90, 00 8 nHx:EA =1:2 I-al06 4,200
Reakce 2
Sloučenina Ial06 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
4,200 0, 400 75,00 ' 5 MC:MeOH = 20:1 I-bl06 3,900
Reakce 3
Sloučenina I-bl06 (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF ' (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,300 1,740 1,300 0, 90 30, 00 15 nHx:EA =1:2 I-C106 1,050
Reakce 4-b
Sloučenina Icl06 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,050 0,100 14,00 3 MC:MeOH =20:1 0, 200 20,950
ESI-MS(M+1): 585
XNMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0, 65, 0,79, 0, 8 a 0,91(6H,d, J = 6,0 Hz), 0, 97-1, 08 (6H,m), 1,34 a 1,39 (9H,s), 2,21-2,38 (2H,m), .2, 46-2,59 (2H,m), 2,61-2,9 (2H,m), 2,5 a 2,75 (3H,s), 3,173,46 (2H,m), 3,55 a 3,68 (lHm,t, j = 7,0 Hz), 5,01-5,36 (2H,m), 5,97-6,0 (lH,m), 6,41 a 6,59 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,79-6,98 (3H,m), 7,04-7,17 )3H,m)
198
·· ·· 99 99
• • 1 « · « 9 • «
• • ♦ • ·· • 9 •
« • « · 9 * 9 9 ' ·
• • « 9 A 9 •
*·* ·· 999 99 999 9
Tabulka D-107
Příklad 107
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
R-31 R-32 R33 R34
H Me Et Et
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T9 (g) VI (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědl 0 g
(hod)
6, 000 16,300 26, 20 14,30 30, 00 0 15 nHx:EA = 2: 1 I-al07 3,030
Reakce 2
Sloučenina I- Pd(OH)2 MeOH Reakční čas Vyvíjecí Produkt Množství
al07 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo g
8,000 1,200 50, 00 1 5 MC.:MeOH = 10:1 I-bl07 5,000
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bl07 (g) P4 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědlo g
(hod)
0,800 0,815 0,606 0,40 30, 00 18 nHx:EA = 1: 2 I-C107 1, 040
Reakce 4-b
Sloučenina I- Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
C107 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědl 0 (g) min
1,047 0, 156 20, 00 3,5 MC:MeOH = 20 :1 0,252 21,09
ESI-MSIM+l): 571
XNMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0, 74, 0, 80, a 0,92 (6H,d, J = 7,9 Hz), 0 , 97-1,20 (6H,m), 1,32 a
1,36 (9H,s), 2,20-3,13 (5H,m), 2,74 a 3,05 (3H, s), 3,15-3,95 (3H,m), 4 92-5,10 (2H,s), 6,44 a
6,73 (lH,d, J = 8,8 Hz) , 6,50 (3/5H,m), 6,75 (3/5H,dd, J = 7,9, 1,7 Hz) 6, 90-7,29 (29/5H,m)
Tabulka D-108
Přiklad 108
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
199 • · • φ • φ φ φ*.·φ •φ • · φ φ φ
φ··«
·· ···· ΦΦ φφ
Φ t • φ Φ • φ
• • φφφ φ Φ •
Φ Φ φ φ Φ · •
• • φ φ Φ Φ
·· ter s· ····
R31 R32 R33 R34
Me Me Et Et
Reakce 1
Sloučenina T9 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
6, 000 16, 300 26,20 0 14,30 30, 00 15 nHx:EA =2:1 I-al08 3,030
Reakce 2
Sloučenina Ial08 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
8,000 1,200 50, 00 15 MC:MeOH = 10:1 I-bl08 5, 000
Reakce 3
Sloučenina I-bl08 (g) Sloučenina P2 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,022 1,130 0, 966 ' 0, 70 20, 00 19 nHx:EA =1:2 I-C108 1,590
Reakce 4-a
Sloučenina I- cl08 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,590 1,80 10,00 3 MC:MeOH =20:1 0, 251 21,54
ESI-MS(bf+l) : 585
XNMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0,78-0, 90 a.0,95 (6H,m a d, J = 7,9 Hz), 0,97-1,10 (3H,rti), 1,31 a 1,39 (9H,s), 2,21-2,25 (3H,s), 2,19-2,40 (1H,S), 2,55-3,35 (7H,m), 2,69 a 2,72 (3H,s), 3,423,75 (3H,m), 4,95-5,10 (lH,m), 5,12 (lH,d, J = 10,6 Hz), 6,44 a 6,58 (lH,d, J = 8,8 Hz), 6,50 (3/5H,m), 6,79 (3/5,H,m), 6,88-7,00 (12/5H,m), 7,05-7,20 (12/5H,m), 7,27 (lH,brs)
200 «· ·· • · · ·
···· ···· ·· • · • · • · • · ···· ··» ···
• · · • · ····
Tabulka D-109
Příklad 109
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
R31 R32 R33 R34
Et Me Et Et
Reakce 1
Sloučenina T9 (g) Sloučenina VI (g) · CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství g
6, 000 16, 300 26, 20 0 14,30 30, 00 15 nHx:EA =2:1 ‘ I-al09 3, 030
Reakce 2
Sloučenina Ial09 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství g
8, 000 1,200 50, 00 15 MC:MeOH = 10:1 I-bl09 5,000
Reakce 3
Sloučenina I-bl09 (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství g
0,800 0, 819 0,606 0, 40 16, 00 18 nHx:EA = 1:2 I-C109 1,000
Reakce 4-b
Sloučenina I- C109 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,000 0,150 20, 00 15 MC:MeOH =20:1 0,127 21,920
ESI-MS (M’ + l) : 599
XNMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0,73-0, 88 a 0,92 (6H,m a d, J = 7,4 Hz), 0,98-1,18 (6H,m), 1,20 (3H,q, J = 6,4 Hz), 1,34 a 1,38 (9H,s), 2,20-2,43 (2H,m), 2,43-3,35 (8H,m), 2,68 a 2,80 (3H,m), 4,90-5,12 (lH,m), 5,12 (lH,d), J = 10,6 Hz), 6,42 a 6,58 (lH,d, J = 15,3 Hz), 6,50 (l/3H,m), 6,80 (2/3H,dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 6,85-7,00 (3H,m), 7,05-7,17 (10/3H,m), 7,30 (2/3H,brs) ····
201
Tabulka D-110
Příklad 110
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
Rsi R32 R33 R34
H Et H Et
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI- TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T3 (g) V2 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštěd) 0 g
(hod)
6,000 6,240 8,700 6,60 120, 00 20 . nHx:EA = 1: 1 I-all0 9, 540
Reakce 2
Sloučenina I- Pd(OH )2 MeOH Reakční čas Vyvíjecí Produkt Množství
allO (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo g
6, 000 0, 600 60,00 20 MC:MeOH = 10:1 I-bll0 0,400
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bll0 (g) PÍ (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědl O g
(hod)
1,200 1,500 2,000 1,00 20,00 20 ηΗχ.ΈΑ = 1: 1 I-C110 0,400
Reakce 4-a
Sloučenina I- TFA MC Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
cllO (g) (ml ) (ml) (hod) rozpouštědlo (g) min
0,400 0,60 3,00 4 MC:MeOH = 20 :1 0,200 20,25
ESI-MS(M’+1) : 557
XNMR (CDCls) : (dva rotamery) δ 0,62-1,16 (12H m), 1,38 (9H,s), 2,25- 2,45 (lH,m), 2,62-3,86
(9H,m), 3,92 a 3,95 (lH,d, J = 10,00 Hz), 4,44-5, 56 (lH,m), 5,67- 5,90 (lH,m), 6,60-7,20
(7H,m), 9,05 9,08 (lH,d, J = 7,8 Hz)
• · • · · ·
Tabulka D-lll
Přiklad 111
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
202
R31 R32 R33 R34
Me Et H Et
Reakce 1
Sloučenina T3 (g) Sloučenina V2 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
6, 000 6,240 8,700 6, 60 120,00 20 nHx:EA =1:1 I-alll 9,540
Reakce 2
Sloučenina Ialll (g) Pd(OH)z (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
6,000 0,600 60, 00 20 MCrMeOH = 20:1 I-blll 3,570
Reakce 3
Sloučenína I-blll (g) Sloučenina P2 (g) CMPI ' (9) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
1, 000 1,600 2,000 1,00 20, 00 20 nHx:EA =1:1 I-clll 0,400
Reakce 4-a
Sloučenina Iclll (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (9) HPLC min
0,400 0, 60 3, 00 4 MC:MeOH = 20:1 0,300 20,77
ESI-MSlM^l) : 557
'NMR (CDC13): (dva rotamery) δ 0,67 a 0,80-1,16 (12H,d a m, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H,s), 2,30 (3H,s), 2,35-2,39 (lH,m), 2,79-3,22 (8H,m), 3,53-3,59 4,04-4,15 (lH,m), 4,39-4,46 (lH,m), 5,73-5,77 (lH,m), 6,61 a 6,64 (lH,d, 0 = 8,2 Hz), 6,84-7,19 (6H,m)
203
Tabulka D-112
Příklad 112
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
Rsi R32 R33 R34
Et Et H Et
Reakce 1
Sloučenina T3 (g) Sloučenina V2 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
6, 000 6,240 8,700 6,60 120, 00 20 nHx:EA =1:1 I-all2 9, 540
Reakce 2
Sloučenina I- all2 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
6, 000 0,600 60, 00 20 MC:MeOH = 20:1 I-bll2 3,57 0'
Reakce 3
Sloučenina I-bll2 (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) • TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,000 1,585 2,000 1,00 20, 00 20 nHx:EA =1:1 I-C112 0,550
Reakce 4-b
Sloučenina I- C112 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Množství. (g) HPLC min
0, 400 0, 050 4,00 20 MC:MeOH =30:1 0,098 21,090
ESI-MS(M’+l): 585
1NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,48 a 0,71-1,31 (15H,d a m, J = 7,4 Hz), 1,37 (9H,s), 2,20-2,61 (2H,m), 2,71-3,34 (10H,m), 3,60-3,82 (2H,m), 4,40-4,56 (lH,m), 5,80-5,98 (lH,m), 6,67-7,01 (3H,m), 7,02-7,16 (3H,m), 7,48 a 7,50 (lH,d, J = 6,8 Hz), 8,73 a 8,76 (lH,d, J =7,9 Hz)
• · • ·· ·
204
Tabulka D-113
Přiklad 113
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
R-31 P-32 R33 R34
H Et Me Et
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T6 (g) V2 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštěd] 0 g
(hod)
4,170 8,720 5,880 4,20 150,00 20 nHx:EA = 1: 1 I-all3 5,500
Reakce 2
Sloučenina I- Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíjecí Produkt Množství
all3 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo g
5,500 0,500 100,0 MC:MeOH = 20:1 I-bll3 3,200
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bll3 (g) P1 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědl 0 g
(hod)
1,000 0,850 0,760 0,60 20,00 18 nHx:EA = 1.: 2 I-C113 0,320
Reakce 4-a
Sloučenina I- TFA MC Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
C113 (g) (ml (ml) (hod) ' rozpouštědl 0 (g) min
0,320 0,70 7,40 6 MC:MeOH = 20 :1 0,020 20,260
ESI-MS(M+1): 571
(CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,36-0,96 (8H,m) , 1,35 1,39 (9H,s), 2, 28-2,41 (lH,m), 2,84 a
3, 04 (3H,s), 2,55-3,39 (8H,m), 3, 68-3,78 (lH,m) , 4, 90-5,32 (2H,m), 6,45 a 6,65 (lH,d, J = 6,0
Hz), 6,77-7,23 (6H,m)
• · ·
205
Tabulka D-114
Přiklad 114
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
R31 P-32 R33 R34
Me Et Me Et
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T6 (g) V2 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštěd] 0 g
(hod)
4,170 8,720 5,880 4,20 150,00 20 nHx:EA = 1: 2 I-all4 5,500
Reakce 2
Sloučenina I- Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíjecí 'Produkt Množství
all4 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo g
5,500 0, 500 100,00 MC:MeOH = 20:1 I-bll4 3,200
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bll4 (g) P2 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědlo g
(hod)
1,000 0, 850 0,760 0, 60 20, 00 18 nHx:EA = 1: 2 I-C114 0,300
Reakce 4-a
Sloučenina I- TFA MC Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
C114 (g) (ml (ml) (hod) rozpouštědl 0 (g) min
0, 300 0, 70 6, 80 6 MC:MeOH = 20 :1 0, 030 20, 880
ESI-MS (M*+l) : 585
'NMR (CDC13): (dva rotamery) δ- 0,51, 0,81, 0,87 a 0,91 (6H,d, J = 6,3 -6,9 Hz), 0, 94, 1,04 a
1,17 (6H,t, J = 3,6 Hz) , 1,34 a 1,39 (9H,s), 2 18-2,62 (lH,m), 2,38 (3H,s), 2,57-2, 88 (3H,m),
2,91-3,38 (5H,m), 2,94 a 3,.06 (3H,s), 3,49 a 2 ,57 (lH,t, J = 6,4-7,2 Hz), 5, 49-5, 32 (2H,m),
6,02-6,1 a 6,53-6,59 ( lH,m), 6,45 a 6,64 (1H d, J = 8,0 Hz), 6,76- 7,03 (3H,m), 7,08-7,19
(3H,m)
·· ♦···
Tabulka D-115
Příklad 115
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Vál-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
206
Rsi R32 R33 R34
Et Et Me Et
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T6 (g) V2 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědlo g
(hod)
4,170 8,720 5,880 4,20 150,00 20 nHx:EA = 1: 2 I-all5 5,500
Reakce 2
Sloučenina I- Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíjecí Produkt Množství
a!15 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo 9
5,500 0,500 100, 00 MC:MeOH = 20: 1 I-bll5 3,200
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bll5 (g) P3 (g) tg) (ml) (ml) čas rozpouštědl 0 g
(hod)
1, 000 0,850 ' 0,760 0,60 20,00 18 nHx:EA = 1: 2 I-C115 0,300
Reakce 4-b
Sloučenina (g) Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
(ml (ml) (hod) rozpouštědl 0 (g) min
0,300 0,030 4,00 3 MC:MeOH = 20 :1 0,040 21,59
ESI-MS (M’ + l) : 599
'NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,38-1,17 (15H,m , 1,34, 1,36 a 1,38 (9H,s), 3,38-2,12 (lH,m),
3,55 (lH,t, J = 6,3 Hz), 3,47-3,72 (lH,m), 4,88 -5,37 (2H,m), 5,79-6,09 a 6,63-6,7 (lH,m), 6,42
a 6,62 (lH,dd, J = 8,3, 7,4 Hz), 7, 05-7,22 (6H,m)
Tabulka D-116
Přiklad 116
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
207
Rsi R-32 R33 R34
H Et Et Et
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T9 (g) V2 (g) (g) (ml) .(ml) čas rozpouštědl 0 g
(hod)
5,020 9, 110 17,550 9,50 100,00 16 nHx:EA = 3: 1 I-all6 3,030
Reakce 2
Sloučenina I- Pd(OH)2 MeOH Reakční čas Vyvíjecí Produkt Množství
all6 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo g
3,030 0,454 60,00 14 MC:MeOH = 10: 1 I-bll6 2,24
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bll6 (g) P4 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědlo g
(hod)
0,600 0,680 0, 549 0, 40 12,00 18 nHx:EA = 1: 1 I-C116 0,200
Reakce 4-b
Sloučenina (g) Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
I-C116 (g) (ml (ml) (hod) rozpouštědl 0 (g) min
0,200 0,030 4,00 3- MC:.MeOH = 20 :1 0,053 21,59
ESI-MS (MÝ+1) : 585
1NMR (CDCls) : (dva rotamery) δ 0,60 a 0,78-1,30 (15H, dam, J = 7,9 Hz), 1,34 a 1,38 (9H,s),
2,22-2,50 (lH,m), 2,52-3,00 (3H,m), 3,00-3,54 ( 6H,m), 3,54-3, 94 (2H,m), 4,82-5,05 (lH,m), 5,10
(lH,m), 6,45-6,70 (2H,m) , 6,80 (3/4H,m), 6,91-7 25 (21/4H,m)
φφ*φ
Tabulka D-117
Příklad 117
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
208
Rsi R32 R33 R-34
Me Et Et Et
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T9 (g) V2 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědl 0 g
(hod)
5, 020 9,110 17,550 9,50 100,00 16 nHx:EA = 3: 1 I-all7 3,030
Reakce 2
Sloučenina I- Pd(OH>2 MeOH Reakční čas Vyvíjecí Produkt Množství
all7 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo g
3,030 0,454 60,00 14 MC:MeOH = 10: 1 I-bll7 2,240
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bll7 (g) P2 (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědl 0 g
(hod)
0, 845 0, 681 0, 585 0, 40 16, 00 48 nHx:EA = 1: 1 I-C117 0,378
Reakce 4-a
Sloučenina (g) TFA MC Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
I-C117 (g) (ml (ml) (hod) ' rozpouštědlo (g) min
0, 378 0,80 4,00 3 MC:MeOH = 20 :1 0, 056 22,20
ESI-MS (M* + l) : 599
'NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,75 a 0,83—1,10 (10H,da m, J = 7,9 Hz), 1,10-1,30 (5H,m), 1,35
a 1,39 (9H,s), 2,30 a 2,33 (3H,s), 2,30-2,48 lH,m), 2,65-3,89 (12H,m), 4,90 a 5,07 (lH,m),
5,18 a 5,23 (lH,d, J = 9,7 Hz), 6,48 a 6,58 (1H ,d, J = 8,8 Hz), 6,63 ( l/2H,m), 6,80 (lH,dd, J
= 8,1, 1,8 Hz), 6,90-7,0 (7/2H,m), 7,05 (l/2H,d J - 1,7 Hz), 7,06-7,20 (5/2H,m)
Tabulka D-118
Příklad 118
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
209
R31 R32 R33 R34
Et Et Et Et
Reakce 1
Sloučenina T9 (g) Sloučenina V2 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
5, 020 9, 110 17,550 9,50 100,0 16 nHx:EA = 3:1 I-all8 3, 030
Reakce 2
Sloučenina Iall8'(g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství g
3, 030 0,454 60, 00 14 MC:MeOH = 10:1 I-bll8 2,240
Reakce 3
Sloučenina I-bll8 (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 520 0, 642 0, 475 0, 30 10, 00 48 nHx:EA = 1:1 I-C118 0,174
Reakce 4-b
Sloučenina (g) I-C118 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,174 0, 026 4,00 3 MC:MeOH = 20:1 0,141 22,84
ESI-MS(M’+1) : 613
XNMR (CDClj) : (dva rotamery) δ 0,75 a 0,80-0, 98 (8H,d a Ifi, J = 7,9 Hz), 0, 98-1,08 (6H,m), 1,081,23 (4H,m), 1,34 a 1,38 (9H,s), 2,23-2,88 (6H,m), 2,93-3,88 (9H,m), 4,92 a 5,08 (lH,m), 5,15 a 5,22 (lH,d, J = 9,7 Hz), 6,49 a 6,57 (lH,d, J = 8,8 Hz), 6,63 (l/2H,m), 6,80 (l/2H,dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 6, 85-7,00 (3H,m), 7,05 (l/2H,d, J = 1,7Hz), 7,08-7,20 (5/2H,m)
·«« ·
Tabulka D-119
Přiklad 119
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-n-Pr
210
R31 R32 R33 R34
H Me H n-Pr
Reakce 1
Sloučenina T10 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 580 0, 640 0, 670 0, 92 10, 00 18 nHx:EA =1:1 I-all9 1,030
Reakce 2
Sloučenina Iall9 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1, 030 0, 200 10,00 2 MC-.MeOH = 15:1 I-bll9 0,7 6
Reakce 3
Sloučenina I-bll9 (g) Sloučenina pí (g) CMPI . <gi ' TEA ( ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,760 0,660 0, 650 1,07 10,00 19 nHx:EA =1:2 I-C119 1,100
Reakce 4-a
Sloučenina (g) I-C119 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,100 6, 66 13,30 2 MC:MeOH =15:1 0,210 20,10
ESI-MS (M* + l) : 557
'NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,68-0, 92 (9H,m), 1,38 1,39 (9H,s), 2,69 a 2,85 (3H,s), 1,37- 3,20 (7H,m), 3, 62-3, 90 (lH,m), 3,93 (lH,d, J= 10,9 Hz), 4,42-4,57 (lH,m), 6,62-7,17 (7H,m)
Tabulka D-120
Příklad 120
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr
211
• · ·· v· ··
• * • · • • · • · • ··· • « • · ♦ · •
• · • · • • · · •
• • ♦ • • ♦ •
• ·· · ·· · · • · · • ♦ ····
R31 R32 R33 R34
H Me H i-Pr
Reakce 1
Sloučenina Til (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) · THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 660 0, 630 0, 910 . 0, 66 10,00 3 nHx:EA =1:1 I-al20 1,210
Reakce 2
Sloučenina Ial20 íg) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,210 0, 500 20, 00 2 MC:MeOH =20:1 I-bl20 0, 900
Reakce 3
Sloučenina I-bl20 (g) Sloučenina pí (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 900 0, 650 0, 880 0, 64 15, 00 3 nHx:EA =2:1 I-C120 1,300
Reakce 4-a
Sloučenina (g) I-C120 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,300 5,00 20,00 2 MC:MeOH = 25:1 0,960 19, 99
ESI-MS (M*+l) : 557
'NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,70-1,07 (12H,m), 1,35 a 1,38 (9H,s), 1,72 (2H,brs), 2,29-2,37 (lH,m), 2,72 a 2,83 (3H,s), 2,52-2,74 (4H,m), 3,60 a 3,81 (lH,dd, J = 8,2, 3,0 Hz), 3,85-3,98 (2H,m), 4,42-4,60 (lH,m), 5,48 a 5,69 (lH,d, J =.7,8 Hz), 6, 62-6,80 (2H,m), 6, 90-6, 98 (3H,m), 7,06-7,11 (2H,m), 9,07 (lH,d, J = 8,2 Hz)'
• w··
Tabulka D-121
Příklad 121
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr
212
R31 R32 R33 R34
H Me Me c-Pr
Reakce 1
Sloučenina T12 (g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíječí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 500 0, 520 0, 600 0,70 10,00 18 nHx:EA:MC = 1:1:1 I-al21 0, 850
Reakce 2
Sloučenina I- al21 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 850 0,200 10,00 2 MCzMeOH = 15:1 I-bl21 '0,400
Reakce 3
Sloučenina I-bl21 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,400 0,540 0, 550 0,57 10, 00 19 nHx:EA:MC = 1:3:1 I-C121 0,720
Reakce 4-a
Sloučenina (g) I-C121 (g) . TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,700 3,30 6, 60 2 MCcMeOH =15:1 0,210 18,12
ESI-MS (M’+l) : 569
1NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,17-0,88 (HH,m), 1,31 a 1,34 (9H,s), 2,28, 2,63, 2,90 a 3,93 (6H,s), 2,11-3,08 (6H,m), 4,43-5,26 (3H,m), 6,48 a 6,61 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,62-7,16 (6H,m)
«« 9999
213
Schéma 4 ukazuje postup syntézy z Příkladů 122-131
Schéma 4: Postup syntézy z Příkladů 122-131
HCHO, K2CO3
CH3CN *
Reakce 2
I-&122-131
I-bl, 3, 5, 11
I-bl22-131
R31, R32 s R33 ve výše uvedeném schématu představují substituenty uvedené v Tabulkách D-122 až D-131.
Postup syntézy ve schématu 4 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Sloučenin I-bl, I-b3, I-b5 a I-bll, Sloučenin P3až P5 a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučenin I-al22 až I-al31.
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučenin I-al22 až I-al31 v CH3CN, byly přidány HCHO a vodný roztok K2CO3 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s nasyceným vodným roztokem NH4C1, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku Sloučenin I-bl22 až I-bl31.
214
4 4 *4 • 4 4 9 • 4 • 4 4 4 4 • 4 4 · ♦ 4 4 ·
• • • · • ♦ 4
• • • · · • a · > 4
• 4 4 4 4
• · » 4 4*4 4 4 ♦ 44« • 4 4 * 4 4
Reakční krok 3)
K roztokům Sloučenin I-bl22 až I-bl31 v metanolu byl přidán Pd/C a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Po zfiltrování Pd/C byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla podrobena sloupcové chromatografii na silika gelu za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Příklady provedené podle Schématu 4 jsou uvedeny v Tabulkách D-122 až D131.
Tabulka D-122
Příklad 122
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
R31 R32 R33
H Me H
Reakce 1
Sloučenina I-bl (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,700 0,760 0, 610 0,56 40, 00 4 nHx:EA =2:1 I-al22 1,000
Reakce 2
Sloučenina Ial22 (g) HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,000 1,15 0, 430 30,00 2 nHx:EA:MC = 1:3:1 I-bl22 0, 900
Reakce 3
Sloučenina Ibl22 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství !g) HPLC min
0, 900 0,140 13,00 2 EA:MeOH = 15:1 0, 560 15, 91
ESI-MS(M’+1) : 545
'NMR (CDCI3): (dva rotamery) 5 0, 69, 0,75, 0,83 a 0,90 (6H,d, J = 6,4-6,7 Hz), 1,34 a 1,35 (9H,s), 2,22-3,17 (5H,m), 2,68 a 2,88 (3H,s), 3,57 a 3,82 (lH,dd, J = 8,0-8,5, 5,5-6,0 Hz), 4,51-4,74 (3H,m), 6,61-9,02 (8H,m)
Tabulka D-123
Přiklad 123
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
215
4 4 44 • 4 ·»<·
• · 4 4 4 • 4
• • • • • H
• 4 · 4 4 4
4 1» 4 • 4
4444 ·« «4 44 • 44
·· *· >4 4 · * • 44
4 4 <4 »·Μ
&31 P-32 H33
Me Me H.
Reakce 1
Sloučenina I-bl (g) Sloučenina P5 (g) CMPI tg) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 500 0, 569 0, 439 0, 60 20, 00 16 nHx:EA =2:1 . I-al23 0, 920
Reakce 2
Sloučenina Ial23 (g) HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 910 1,00 0,380 25, 00 2 nHx:EA =1:1 I-bl23 0, 927
Reakce 3
Sloučenina I- bl23 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,270 0,100 10, 00 1,5 EA:MeOH = 30:1 0,228 16, 04
ESI-MS (M’+l) : 559
XNMR (CDC13): (dva rotamery) 5 0,52, 0,77 a 0,89 (6H,d, J = 6,5-6,8 Hz), 1,31 a 1,37 (9H, s) , 2,08-2,17 (lH,m), 2,24 a 2,28 (3H,s), 2,46 a 2,56 (3H,s), 2,58-3, 06 (4H,m), 6, 62-7,34 (7H,m)
Tabulka D-124
Přiklad 124
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
• 9 • 4 «· 9999 99 *·
• · A · · · 9 9 • • ·
• • · · 999 9 • ♦
• · · · 9 • · • •
* ♦ 9 9 9 9 • •
216 ···· 9999 99 999 *· ·«· ·
R31 R32 R33
Et Me H
Reakce 1
Sloučenina I-bl (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 630 0, 750 0, 555 0, 75 20,00 26 nHx:EA =1:1 I-al24 0, 987
Reakce 2
Sloučenina Ial24 (g) HCHO (ml) K2CO3 (g) CH;,CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 980 1,10 0, 400 25,00 2 nHx:EA =1:1 I-B124 0, 911
Reakce 3
Sloučenina 1^ bl24 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství lg) HPLC min
0, 910 0,200 15,00 3 MC:MeOH =15:1 0, 250 16,36
ESI-MS (M’+l) : 57 3
XNMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,50, 0,75, 0,82 a 0,85 (6H,d, J = 6,3-7,0 Hz), 0,98 a 1,12 (3H,t, J = 6,7 Hz), 1,40 a 1,45 (9H,s), 2,15 (lH,m), 2,42 2,46 (3H,s), 2,40 (2H,m), 2,60-3,10 (56H,m), 3,63 (lH,dd, J = 10,6, 6,0 Hz), 4,50 (lH,m), 4,70 (2H,m), 6,70 (4H,m), 6,90 (lH,m), 7,00 (lH,s), 7,12 (lH,s), 7,20 a 7,40 (lH,m), 8,75 (lH,d, J = 6,6 Hz)
• · • ·· ·
Tabulka D-125
Příklad 125
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
217
Rsi R32 R33
Me Me Me
Reakce 1
Sloučenina I-B3 (g) Sloučenina P5 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,200 1,420 1,100 0, 92 30, 00 14 nHx:EA:MC = 1:2:1 I-al25 1,800
Reakce 2
Sloučenina Ial25 (g) HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,790 1,970 0, 730 52,00 2 nHx:EA:MC = 1:3:1 I-bl25 1,500
Reakce 3
Sloučenina Ibl25 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod ) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,500 0, 230 20, 00 2 EA:MeOH =10:1 0, 970 17,27
ESI-MS (M’+l) : ' 57 3
1NMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0,57, 0,79 á 0,92 (6H,d, J = 6,3-6,8 Hz), 1,34 a 1,38 (9H,s), 2,22 a 2,25 (3H,s), 2,29 (lH,m), 2,52 a 2,82 (3H,s), 2,55-2,89 (3H,m), 2,92 a 3,04 (3H,s), 3,20 a 3,39 (lH,dd, J = 11,1-14,1, 6,3-7,3 Hz), 3,46 a 3,61 (lH,t, J = 6,8-6,9 Hz), 4,59-4,76 (2H,m), 5,03 a 5,14 (lH,d, J = 10,5 Hz), 5,11 a,5,37 (lH,dd, J = 6,3, 9,73 Hz), 6,39 a 6,61 (lH,d, J = 7,9-8,2 Hz), 6,77-7,12 (6H,m)
Tabulka D-126
Přiklad 126
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
218
R31 R32 R33·
Et. Me Me
Reakce 1
Sloučenina I-b3 (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,400 1,720 1,270 1,07 38, 00 14 nHx:EA = 2:1 I-al26 2,110
Reakce 2
Sloučenina Ial26 (g) HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2,050 2,20 0, 820 59, 00 2 nHx:EA:MC = 1:3:1 I-bl26 2,000
Reakce 3
Sloučenina I- bl26 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,950 0,290 27,00 2 EA:MeOH = 10:1 1,350 18,09
ESI-MS(M’+1) : 597
XNMR (CDC13): (dva rotamery) δ 0,60, 0,79 a 0,91 (6H,d, J = 6,4-6,5 hz), 1,00 a 1,04 (t,3H, j = 6,7-7,2 Hz), 1,34 a 1,39 (9H,s), 218-2,89 (7H,m), 2,52 a 2,77 (3H,s), 2,95 a 3,04 (3H,s), 3,22 a 3,39 (lH,dd, J = 14,0-15,0, 7,9-7,6 Hz), 3,57 a 3,70 (t, 1H, J = 6,8, 6,9 Hz), 4,59-4,73 (2H,m), 5,05 a 5,13 (lH,d, J = 10,6-10,7 Hz), 5,13 a 5,31 (lH,dd, J = 9,0, 7,3 Hz), 6,45 a 6,62 (lH,d, J = 7,9 a 8,04 Hz), 6,78-7,12 (6H,.m)
• ·
Tabulka D-127
Příklad 127
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
219
Rsi R32 R33
H Me Et
Reakce 1
Sloučenina I-b5 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,760 1,240 0, 990 0, 91 20,00 12 nHx:EA =1:1 I-al27 0, 440
Reakce 2
Sloučenina Ial27 (g) ' HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,420 0,76 0,035 5,00 12 nHx:EA =1:1 I-bl27 0,370
Reakce 3
Sloučenina I- b!27 (g) Pd/C (9) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,350 0, 050 15, 00 3 MC:MeOH =20:1 0,100 18,26
ESI-MS(M+1): 573
1NMR (CDC13): (dva rotamery) δ 0,67, 0,81 a 0,91 (6H,d, J = 5,9-6,9 Hz), 1,07 a 1,16 (3H,t, J = 6,8 a 6,1 Hz), 1,33 a 1,38 (9H,s), 2,24-2,49 (2H,m), 2,58-2,75 (lH,m), 2,78 a 3,05 (3H,s), 2,83-3,03 (lH,m), 3,15-3,30 (lH,m), 3, 37-3, 44 (lH,m), 3,55-3,65 (lH,m), 3,75-3, 90 (lH,m), 4,55-4,76 (2H,m), 4,85-5,06 (2H,m), 6,43 6,61 (lH,d, J = 8,1-8,4 hz), 6,75-7,1 (6H,m), 7,36 a 8,03 (lH,brs)
Tabulka D-128
Přiklad 128
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
220
R31 R32 R33
Me Me Et
Reakce 1
Sloučenina I-b5 (g) Sloučenina P5 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 700 1,230 0, 950 0, 91 20, 00 12 nHx:EA =1:1 I-al28 0, 640
Reakce 2
Sloučenina Ial28 (g) . HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml.) Reakční čas (hod) Vyví jecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 610 1,10 0,051 3, 00 12 nHx:EA =1:1 I-bl2.8 0,560
Reakce 3
Sloučenina I- bl28 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,540 0, 080 23,00 1 MC:MeOH =20:1 . 0, 200 18, 85
ESI-MS (M’ + l) : 587
'NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,77, 0,83, 0,84 a 0,93 (6H,d, J = 6,4-6,8 Hz), 1,12 a 1,18 (3H,t, J = 7,0-7,1 Hz), 1,34 a 1,38 (9H,s), 2,25 (3H,s), 2,29-2,39 (lH,m), 2,64-3,01 (3H,m), 2,75 a 2,85 (3H,s), 3,21-3,33 (lH,m), 3,42-3,69 (3H,m), 4,58-4,76 (2H,m), 4,88-4,94 a 5,10- 5,19 (lH,m), 5,12 (lH,dd, J = 10,5, 2,6 Hz), 6,50 a 6,61 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,80-6, 98 (3H,m), 7,07-7,15 (3H,m), 7,42 a 8,29 (lH,t, J = 6,0-6,4 Hz)
• · • · · ·
Tabulka D-129
Příklad 129
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
221
R31 R-32 p-33
Et Me Et
Reakce 1
Sloučenina I-b5 (g) Sloučenina P3 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,000 1,370 1,010 0, 92 25,00 12 nHx:EA =1:1 I-al29 0, 970
Reakce 2
Sloučenina Ia!29 (g) HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 950 1,70 0, 079 6, 00 12 nHx:EA =1:1 I-bl29 0,790
Reakce 3
Sloučenina Ibl29 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,780 0,120 30, 00 2 MC:MeOH = 20:1 0, 300 19, 68
ESI-MS (M’+l) : 601
XNMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,76, 0,82, 0,83 a 0,92 (6H,d, J = 6,4-6,9 Hz), 1,00-1,28 (6H,m), 1,34 a 1,38 (9H,s), 2,25-2,43 (2H,m), 2,49-2,59 (lH,m), 2,65-2,97 (3H,m), 2,72 a 2,79 (3H,s), 3,17-3,33 (lH,m), 3,41-3,76 (3H,m), 4,52-4,74 (2H,m), 4,85-4,90 a 5,12-5,16 (lH,m), 5,09 (lH,dd, J = 10,7,. 3,5 Hz), 6,48 a 6,59 (lH,d, J = 8,0-8,4 Hz), 6, 80-6,98 (3H,m), 7,08- 7,17 (3H,m), 7,38 a 8,32 (lH,t, J = 5,7 Hz)
Tabulka D-130
Přiklad 130
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
222
Rai R32 R33
H Et Et
Reakce 1
Sloučenina I-bll (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství g
0,770 1,250 1,000 0, 68 25, 00 30 nHx:EA = 1:1 I-al30 0,200
Reakce 2
Sloučenina Ial30 (g) HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 200 0, 36 0, 400 4,00 12 nHx:EA =1:1 I-bl30 0,100
Reakce 3
Sloučenina I- bl30 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,100 0, 015 5, 00 1 MC:MeOH =25:1 0, 016 18,41
ESI-MS (M’+l) : 587
1NMR (CDC13) : (dva rotamery) d 0, 54, 0,81, 0,87 a 0,93 (6H,d, 0 = 6,0-6,8 Hz), 1,12 a 1,19 (6H,t, J = 6,8-7,2 Hz), 1,36 a 1,39 (9H,s), 2,25-2,43 (lH,m) , 2,60-2,74 (lH,m), 2,78-2,99 (2H,m), 3,16-3,50 (4H,m), 3,56-3, 80 (2H,m), 4,53-4,74 (2H,m) , 4,83-4,88 a-4,99-5,11 (2H,m), 6,48 a 6,63 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,80-6,85 a 6,96-7,18 (6H,m), 7,46-7,49 7,58-
Tabulka D-131
Příklad 131
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
223
&31 R-32 R33
Me Et Et
Reakce 1
Sloučenina I-bll (g) Sloučenina P5 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,770 1,340 1,000 0,68 25,00 30 nHx:EA =1:1 I-al31 0,170
Reakce 2
Sloučenina Ial31 (g) HCHO (ml) K2CO, (g) CH3CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,170 0, 31 0, 014 4,00 12 nHx:EA =1:1 I-bl31 0,080
Reakce 3
Sloučenina Ibl31 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 080 0, 012 4,00 1 MC:MeOH =25:1 0,040 18, 97
ESI-MS (M’+l) : 601
XNMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,64 (6H,d, J = 6,4 Hz), 0, 85-0, 97 (7H,m), 1,10-1,19 (4H,m), 1,33 a 1,37 (9H,s), 2,25-2,43 (lH,m), 2,29 a 2,31 (3H,s), 2,67-2,86 (3H,m), 3,12-3,65 a 3,743,81 (6H,m), 4,52-4,72 (2H,m), 4,87-4, 92 a 5,09-5,19 (2H,m), 6,45 a 6,59 (lH,d, J = 8,0 a 8,4 Hz), 6,78 (2/3H,dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 6,90-6, 98 (7/3H,m), 7,04 (2/3H,d, J = 1,5 Hz), 7,10-7,16 (7/3H,m), 7,50 a 7,90 (lH,t, J = 6,3 a 6,0 Hz)
224
Schéma 5 ukazuje postup syntézy z Příkladu 132
Schéma 5: Postup syntézy z Příkladu 132
HCHO, K2CO3 ČHŠČŇ
Reakce 1
IBu
Me O
MeOH
Reakce 2
Pd kaříllyzáto
Z-N-Me-Val-N-MeI-al32
I-bl32
Tyr(3-tBu)-NH2
Postup syntézy ve schématu 5 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 v CH3CN byly přidány 38% HCHO a K2CO3 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodným roztokem NH4C1, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-al32.
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučeniny I-al32 v metanolu byl přidán Pd/C a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd/C byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum ·· • ··
225 bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-bl32.
Reakční krok 3)
K roztoku Sloučeniny I-bl32, Sloučeniny P4 a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem., promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-C132.
Reakční krok 4)
K roztokům Sloučenin I-cl32 v metanolu byl přidán Pd/C a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd/C byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Tabulka D-132 ukazuje Příklad provedený podle Schématu 5
226
·· • · • 9 9 · 99 • ·
• · * · • 9 9 ♦ ·
• • • · • · · 9 9
* • · • · • • 9 9 Φ
• • • · • 9 9 •
• · · · • 4* · • · • · · • ♦ 9 · 9 9
Tabulka D-132
Příklad 132
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
^31 P-32 R33
H Me Me
Reakce 1
Z-N-Me-Val-N-Me- Tyr(3tBu)-NH2 HCHO (ml) K2CO3 (g) CH3CN (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
2,000 3,00 1,100 71,00 2 NHx:EA:MC = 1:3:1 I-al32 2,000
Reakce 2
Sloučenina Ial32(g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,950 0,290 50,00 1 EA:MeOH =7:1 I-bl32 0,730
Reakce 3
Sloučenina I-bl32 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství G
0,730 0, 880 0, 700 0, 50 35, 00 4 nHx:EA =1:4 I-C132 0,700
Reakce 4
Sloučenina I- Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
al32 (g) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo (g) min
0,700 0,110 10, 00 4 MC:MeOH =20:1 0, 410 16, 64
ESI-MS (M++l) : 559 'NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0,4 9, (9H,s), 2,20-2,97 (4H,m), 2,54, 2,81 Hz), 3,71 a 3,85 (lH,dd, 0= 8,1-9,4, 5,06 (lH,d, J = 10,2-10,6 Hz), 5,00 7,8 Hz), 6,71-7,12 (6H,m)
0,74, 0,78 a 0,91 (6H,d, J = 5,9-6,6. Hz), 1,33 a 1,37 a 3,00 (6H,s), 3,16 a 3,35 (lH,dd, J = 13,7-15,1, 6,2-6,5
4,5-5,0 Hz), 4,64 a 4,69 (2H,d, J = 6,0-6,4 Hz), 4,79 a a 5,36 (lH,dd, J = 9,2, 5,5 Hz), 6,43 a 6,64 (lH,d, J = φ φ ♦ ·
227
Schéma 6 ukazuje postup syntézy z Příkladů 133-135.
Schéma 6: Postup syntézy z Příkladů 133-135
I-al33~135 I-bl33-135
I-C133-135
Rc ve výše uvedeném Schématu představuje substituent uvedený v Tabulkách D133 až D-135.
Postup syntézy ve schématu 6 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Sloučenin T13 až T15, Sloučeniny VI a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-al33 až I-al35.
Reakční krok 2) • 9
228 »9 ·»♦· *9·* • 99« 99 9 9 9 9*
999 99· 9 ·♦ « · · 9 9 9 · 9 99
9 9· · 9 »9 ·9·9 *»·* ·· ··· 9*99··
Κ roztokům Sloučeniny I-al33 až I-al35 v metanolu byl přidán Paladium hydroxid/karbon a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směsi byly zfiltrovány a. filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem. Takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-bl33 až I-bl35.
Reakční krok 3)
K roztokům Sloučenin I-bl33 až I-bl35, Sloučeniny PÍ a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-C133 až I-cl35.
Reakční krok 4)
K roztokům Sloučenin I-cl33 až I-cl35 v dichlormetanu byla za chlazení ledem přidána TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly neutralizovány přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3, extrahovány dichlormetanem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Tabulky D-133 až D-135 ukazují Příklady provedené podle Schématu 6.
229
Tabulka D-133
Příklad 133 (2S) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanoylamino] -N((1S) - ([3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] metyl) -2- morfolin -4- yl -2oxoetyl) -3- metyl - N- metylbutanamid
R
4-morfolin
Reakce 1
Sloučenina T13(g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí. rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 600 0, 490 0, 720 0,50 20, 00 20 NHx:EA =1:1 I-al33 0, 900
Reakce 2
Sloučenina Ial33 (g) Pd(OH)z Í9) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 900 0,100 20,00 20 MC:MeOH = 20:1 I-bl33 0, 600
Reakce 3
Sloučenina I-bl33 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,600 0,450 0,530 0, 40 20, 00 20 nHx:EA =1:1 I-C133 0, 850
Reakce 4
Sloučenina Ial33 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min'
0, 850 3, 00 10,00 4 MC:MeOH = 20:1 0, 600 19,77
ESI-MS (M’+l) : 599
'NMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0,78, a 0,85 (6H,d, J = 6,2-6,7 Hz), 1,37 (9H,s), 2,23-2,28 (lH,m), 2,24 (3H,s), 2,48-2,56 (lH,m), 2,79-2,87 (5H,m), 3,02-3,09 (lH,m), 3,40-3,74 (10H,m), 5,01-5,05 (1H, J = 10,0.Hz), 5, 79-5, 84 (lH,m), 6,39 a 6,41 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,74-6,77 (lH,m), 6,99-7,18 (6H,m)
230 ··>· * ·
• 44 4
44·» ♦ * 4<
·· • 444
44 f ··»·4
Tabulka D-134
Příklad 134 (2S) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanoylamino] -N( (1S) - ([3- (tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] metyl) -2- [4-(metylsulfonyl) piperazinyl] -2- oxoetyl) -3- metyl - N- metylbutanamid
R
4-(metylsulfonyl) piperazin
Reakce 1
Sloučenina T14(g) Sloučenina VI (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod)· Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,200 0,790 .1,100 0, 84 20, 00 . 20 NHx:EA =1:1 I-al34 1,500
Reakce 2
Sloučenina I- al34 (g) Pd(OH)z (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,500 0,300 20,00 20 MC:MeOH = 20:1 I-bl34 0,900
Reakce 3
Sloučenina I-bl34 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) . TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,700 0, 520 0,430 0, 38 15 2 nHx:EA =1:1 I-C134 0, 700
Reakce 4
Sloučenina Ial34 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,700 3,00 10, 00 4 MC:MeOH = 20:1 0,350 19, 94
ESI-MS (M++l) : 677
1NMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0,79, a 0,85 (6H,d, J = 6,2-6,7 Hz), 1,37 (9H,s), 2,23-2,28 (lH,m), 2,52-2,69 (4H,m), 2,73 (3H,s), 2,75-2,89 (7H,m) , 3,01-3,16 (4H,m), 3,58-3,78 (lH,m), 5,03 a 5,07 (lH,d, J = 10,6 Hz), 5,75-5,81 (lH,m), 6,42 a 6,45 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,76-6,80 (lH,m), 6,99-7,18 (6H,m)
231 «· 99 ·* ·· 9 · • 9 ♦ 9 ·* · « · «9 999 ♦ < 9 9 9 ♦· • 9 9 99 • ·9· -99 9-9 ··♦*·
Tabulka D-135
Příklad 135
Etyl 2- [4-( (2S) -2- ( (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -Nmetylpropanoylamino] -3,N- dimetylbutanoylamino -3- [3- (tert-butyl) -4hydroxyfenyl] propanoyl) piperazinyl] acetát
R
Etyl -2- piperazinylacetát
Reakce 1
Sloučenina T15ig) Sloučenina Vl(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 643 0,547 0, 527 0, 50 16, 00 16 NHx:EA =2:3 I-al35 0,827
Reakce 2
Sloučenina Ial35 (g) Pd(OH)2 (9> MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 827 . 0,250 13, 00 1 MC:MeOH = 20:1 I-bl35 0, 645
Reakce 3
Sloučenina I-bl35 (g) Sloučenina Pl (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 645 0, 458 0,413 0, 40 12 16 nHx:EA =2:3 I-C135 0,796
Reakce 4
Sloučenina Ial35 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,796 2,00 5, 00 1 MC:MeOH = 30:1 0, 430 17,1
ESI-MS (M’ + l) : 684
3NMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,77, a 0,84 (6H,d, J = 6,4-6,8 Hz), 1,26 (3H,t, J = 7,1 Hz), 1,26 (9H,s), 2,22-2,30 (lH,m), 2,47-2,54 (lH,m), 3,00-3,07 (lH,m), 2,40, 2,81 a 3,18 (6H,s), 3,54-3,73 (5H,m), 4,18 (2H,q, J = 7,1 Hz), 5,03 (2H,d, J = 10,4 Hz), 5,85 (lH,t, J = 2,3 Hz), 6,40 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,72-6,75 (lH,dd, J = 9,7, 1,9 Hz), 7,00-7,26 (5H,m)
232
ΦΦ ·♦ φφφφ
φ ♦ • Φ Φ ♦ •
Φ Φ • Φ φ ΦΦ
Φ Φ · • Φ
ř Φ ♦ΦΦ · » · • · ♦ • '•Φ
• * »φ φ φ φ φ φ
MM
Schéma 7 ukazuje postup syntézy z Příkladu 136
Schéma 7: Postup syntézy z Příkladu 136
Příklad 135 tBu
Příklad 136
Reakční krok 1)
Sloučenina získaná v Příkladu 135 byla přidána k roztoku dioxanu, smíšena s 2N roztokem NaOH a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Tabulka D-136 ukazuje Příklad provedený podle Schématu 7.
Tabulka D-136
Příklad 136
2- [4—( (2S) -2- ( (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -Nmetylpropanoylamino] -3,N- dimetylbutanoylamino) -3- [3- (tert-butyl) -4hydroxyfenyl] propanoyl).octová kyselina
Reakce
Sloučenina Z Příkladu 135(g) NaOH (9) h2o (g) Dioxan (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g HPLC min
0, 375 0, 400 5, 00 5,00 16 MC:MeOH = 20:1 0,200 14, 97
ESI-MS(M+1): 656
'NMR (CDCIj): (dva rotamery) 8 0,78, a 0,82 (6H,d, J = 6,1 Hz),'1,27 (9H,s), 2,12-2,29 (H,m), 2,74-3,12 (8H,m), 3,61-3,82 (4H,m), 2, 48, 2,94, 3, 25 a 3,55 (6H,s), 4,50-4,56 (lH,q, J = 10,5 Hz), 5,02 (lH,d, J = 10,5 Hz), 5,73 (lH,t, J = 7,9 Hz), 6, 74-6,78 (lH,dd, J = 9,4, 2,2 Hz), 7,00-7,27 (6H,m)
233
4 4 44 • * • 4 44
9 · » · • * • 4 t 4 4
• • 4 4 44 4 4 4 4
4 • • 9 * 4 4 4 4 •
• • • · 4 4 4 4
44 4 ♦ 9 · 4·· ♦ 4 4444
Schéma 8 ukazuje postup syntézy z Přikladu 137
Schéma 8: Postup syntézy z Příkladu 137
NaOH
MeOH. H2O
Reakce 2
I-bl37
tBu
Příklad 137
Postup syntézy ve schématu 8 je vysvětlen níže
Reakční krok 1)
K roztoku Sloučeniny V3, Sloučeniny P4 a CMPI v THF byla přidána za chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-al37.
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-al37 v metanolu byly přidány NaOH a voda a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s nasyceným vodným roztokem NH4C1, zakoncentrována pod sníženým tlakem, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-bl37.
Reakční krok 3)
K roztoku Sloučeniny I-bl37, Sloučeniny T16 a CMPI v THF byla přidána za
234
• 9 99 • 9 • 9 • 9
• 9 « · • 9. 9 9 • 9
• • 9 9 9 9 ♦ 9 · 9
9 9 9 · · • 9 9 · 9
9 9 9 • 9 · 9
···* • · 9 » 9 9 9 9
chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-cl37.
Reakční krok 4)
K roztoku Sloučeniny I-C137 v metanolu byl přidán Pd/C při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd/C byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Tabulka D-137 ukazuje Příklad provedený podle Schématu 8.
235
• 9 «9 «9 999 · 99 99
9 9 9 · • • 9 9 9 9
9 • • • 9 99 • 9 9
9 • 9 • 9 • 9 • 9
9 • • • 9 9 9 9
9 9 ··· 99 99*9
Tabulka D-137
Příklad 137
Phe (4-F)-N-Me-Val-N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2
Reakce 1
Sloučenina V3 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,146 3, 000 2,410 2,20 28,00 12 nHx:EA = 5:1 I-al37 1,877
Reakce 2
Sloučenina I- al37 (g) NaOH (g) h2o (ml) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství g
1,870 0, 646 8, 00 40,00 8 I-bl37 1,710
Reakce 3
Sloučenina I-B137 (g) Sloučenina T10 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,710 0, 709 0, 976 0, 88 14,00 12 nHx:EA =3:2 I-C137 0,610
Reakce 4
Sloučenina ' I-C137 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 400 0, 080 .16,00 1 MC:MeOH = 25:1 0,128 22,7
ESI-MS(MAl) : 557
1NMR (CDCls): δ 0,66 (3H,d, J = 6,6 Hz), 0,80 (3H,d, J.= 6,5 Hz), 0,84 (3H,t, J = 7,4 Hz), 1,33 (9H,s), 1, 43-1,59 (2H,m), 2,20-2,28 (lH,m), 2,53 (lH,dd, J = 13,5, 9,1 Hz), 2,60-2,75 (2H,m), 2,95 (lH,dd, J = 13,8, 4,8 Hz), 3,01 (3H,s), 3,20 (lH,dd, J = 14,1 Hz, 6,2 Hz), 3,32 (lH,dd, J = 13,6, 10,9 Hz), 3,52-3,63 (lH,m), 3, 89-3, 93 (lH,m), 4,21-4,28 (lH,m), 4,89 (lH,d, J = 10,6 Hz), 5,48 (lH,brs), 6,51 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,73 (lH,dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 6,82 (lH,brs), 6,99-7,10 (3H,m), 7,11-7,16 (2H,m)
Postupy syntézy Meziproduktů ze Schémat 9-14 jsou uvedeny níže jako Referenční Příklady. Navíc jsou uvedeny v Tabulkách C-3 a C-4 strukturální Vzorce z Příkladů 138-176.
»» ·· ·«· ·
236
·· « · « ····
Tabulka C-3
Meziprodukt z Příkladů 138-176
R
11: R=Et, 12: R=Et (D) TI: R33=H
13: R=n-Pr, 14: R=n-Pr (D) TI: R33=Me
15: R=s-Bu (komerční), I6:R=s-Bu (D)
17: R=i-Bu (komerční), I8:R=i-Bu (D)
19: R=Alyl, 110: R=Alyl (L, D-směs)
111: : R=neo-Pentyl, 112: R=neo-Pentyl(D)
113: : R=CHZCF3 (L,D-směs)
114: : R=c-Hex, 115: R=c- Hex (D)
Pl: PG=Z nebo Boc
P4: PG=Z nebo Boc
116: R=CH2c-Hex, 117 : R=CH2c-Hex (D)
118: R=CH2Ph, 119:R= CH2Ph(D)
120: R=CHzPh(4-F), 121: R= CH2Ph (4-F) (D)
122: R=CH2Ph (4-C1) , 123: R= CH2Ph (4-C1) (D)
124: R=CHzPh (4-OBn) , 125: R= CHzPh(4-OBn) (D)
126: R=CH2 (2-thienyl), 127: R= CH2 (2-thienyl)(D)
128: R=CHzc-Pr
138: R=tBu
129: N-Me-Phg-OMe, 130: N-Me-D-Phg-OMe
Tabulka C-4
Meziprodukty z Příkladů 138-176 (pokračování)
Me O
R
132: R=CH2Ph(D)
131: R=CH2Ph, 132:' R=CH2Ph (D)
133: R=i-Bu
134: R=Et(D)
135: R=i-Pr(D)
136
137
237
• 4 • 9 ♦ 9 • 99 · • 9
• ♦ • · • 9 • • • 4 ·
• • * * • · 9 * · •
• • • 4 4 4 4 9 • 4
• ···* • • * 44 4 «·· 4 · 44 • • 44«
V Tabulkách C 3 a C-4 znamená termín komerční , že sloučenina komerčně dostupná, (D)” znamená stereochemi'cky D-aminokyselinu, a ty, které nejsou označeny jako (D) , jsou L-aminokyseliny. PG v Meziproduktu (I) znamená Z nebo Boc.
Referenční Přiklad 21
Syntéza Meziproduktů II až 128 Schéma syntézy je uvedeno níže.
Schéma syntézy Meziproduktů II až 128
H O PG=BocorZ Μθ 0 pg-n^oh ---!MH „ pg.ň^aoh R R
Reakce 1
Z nebo Boc-Aminokyselina 11-28
Postup syntézy ve Meziproduktů II až 128 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Z- a Boc-chráněné aminokyseliny v THF byly přidány za chlazení ledem NaH a Mel a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, jejich pH bylo upraveno na hodnotu 3-4 pomocí 1N HC1, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin II až 128.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulkách E-.10 až E-35.
Tabulka E-10
Meziprodukty II: Z-N-Me-Abu-OH
R _
Reakce
238
*· •v ·· ·♦
• 4 • · • • • • • • >
• • « • • »· 4 4 •
• • ♦ 4 • · •
• • • A • • · •
• ··· ·· ··· ·♦ ···♦
Z-Abu-OH (g) Metyljodid (ml) NaH (<3) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
2,000 4,20 1,340 40,00 15 MC:MeOH = 10:1 1,400
Tabulka E-ll
Meziprodukt 12: Boc-N-Me-D-Abu-OH
R
Et:D
Reakce
Boc-(D)-Abu- Metyljodid NaH THF Reakční Vyvij ecí Množství
OH (g) (ml) (g) (ml) čas (hod) rozpouštědlo g
0,750 1,83 0, 738 18,00 48 MC:MeOH =8:1 0,8100
Tabulka E-12
Meziprodukt 13: Z-N-Me~Nva-OH
R
n-Pr
Reakce
Z-Nva-OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
2,000 5, 00 0, 960 30, 00 24 MC:MeOH = 10:1 2,090
Tabulka E-13
Meziprodukt 14: Boc-N-Me-Nva-OH
R
n-Pr:D
Reakce
Boc-(D)-Nva- OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecírozpouštědlo Množství g
1,000 2,87 0,552 '25,00 40 MC:MeOH = 10:1 1,000
239
• 4 99 4·«· 99 99
« 4 * · 4 9 • 9 9 9 9
9 4 9 9 999 9 9 9
9 • 9 9 • 9 9 9 9 4
• 9 < • 9 9 9 4
• 4·· 9999 99 999 99 • Η»
Tabulka E-14
Meziprodukt 16: Boc-N-Me-D-Ile-OH
R
s-Bu:D
Reakce
Boc-(D)-Ile- OH (g) Metyl j odid (ml) NaH (g) ' THF (ml) Reakční čas (hod) 'Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
0, 500 1,35 0, 866 17,00 12 MC-.MeOH = 10:1 0,490
Tabulka E-15
Meziprodukt 18: Boc-N-Me-D-Leu-OH
R
i-Bu:D
Reakce
Boc-(D)-Leu- OH (g) Metylj odid (ml) NaH íg) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
1,000 2,49 1,600 17,00 12 MC:MeOH = 15:1 0, 960
Tabulka E-16
Meziprodukt 19:
(2S) -2- [N- (tert-butoxykarbonyl)-metylamino] pent -4- enoová kyselina
R
Alyl
Reakce
(2S) -2- [(tertbutoxy)karbonyl)-amino) pent -4- enoová kyselina (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
0, 660 1,79 1,150 12, 00 12 MC:MeOH = 10:1 0, 570
Tabulka E-17
Meziprodukt 110:
2- [N- (tert-butoxykarbonyl)-metylamino] pent -4- enoová kyselina
R
Alyl: D,L-směs
Reakce
2- [(tert-butoxy)karbonyl)amino] pent -4- enoová kyselina (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
2,656 7,67 4,924 51,00 12 MC:MeOH = 15:1 2, 360
240 ·· • · ···· ·· • · ···· ·· • · • · • · • · ·· ··· ··· ····
Tabulka E-18
Meziprodukt 111: Boc-N-Me-Leu (γ-Me) -OH
R
neo-Pent
Reakce
Boc-Leu(gama-Me)-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g
1,930 4,86 3,120 40,00 48 MC:MeOH = 10:1 1,500
Tabulka E-19
Meziprodukt 112 : Boc-N-Me-D-Leu (γ-Me) -OH
R
neo-Pent:D
Reakce
Boc-(D)-Leu(gama-Me)-OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g> THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
1,000 2, 50 1, 630 20, 00 24 MC:MeOH = 10:1 1,110
Tabulka E-20
Meziprodukt 113: 2-[N-(fenylmetoxy)karbonyl-metylamino] -4,4,4
trifluorobutanová kyselina
R
CH2CF3: L, D-směs
Reakce
Z -2- amino -4,4,4- trifluorobutanová kyselina (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
0,75 1,61 1,03 20, 00 12 MC:MeOH = 10:1 0, 567
241
Tabulka E-21
Meziprodukt 114: Boc-N-Me-Chg-OH
R
c-Hex
Reakce
Boc-Chg-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
2,000 3, 60 2,300 40,00 20 MCtMeOH = 30:.1 1,500
Tabulka E-22
Meziprodukt 115: Boc-N-Me-D-Chg-OH
R
c-Hex:D
Reakce
Boc-(D)-Chg-OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g
1,500 2,70 1,740 30,00 20 MC:MeOH = 30:1 1,150
Tabulka E-23
Meziprodukt 116: Boc-N-Me-Cha-OH
R
CHžC-Hex
Reakce
Boc-Cha-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
2,000 3, 40 1,100 23, 00 18 MC:MeOH = 10:1 1,300
Tabulka E-24
Meziprodukt 117: Boc-N-Me-D-Cha-OH
R
CH2C-Hex:D
Reakce
Boc-D-Cha-OH (g) Metylj odid. (ml) NaH . (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
1,000 1,72 0,552 11,50 18 MC:MeOH = 10:1 1,000
• · ··
242
Tabulka E-25
Meziprodukt 118: Boc-N-Me-Phe-OH
R
CH2Ph
Reakce
Boc-Phe-OH (g) Metyljodíd (ml) NaH íg) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Množství g
1,000 r, 66 0, 400 20,00 20 MC:MeOH = 20:1 0, 800
Tabulka E-26
Meziprodukt 119: Boc-N-Me-D-Phe-OH
R
CH2Ph:D
Reakce
Boc-D-Phe-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
0,890 1,66 0,400 20, 00 20 MC:MeOH = 20:1 0,800
243
Tabulka E-27
Meziprodukt 120: Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH
R
CH2Phe (4-F)
Reakce
Boc-Phe(4-F)-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Množství g
15, 000 27,00 6, 360 180, 00 24 MC:MeOH = 10:1 15,000
Tabulka E-28
Meziprodukt 121: Boc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
R
CH2Phe ( 4-F) : D
Reakce
Boc-(D)-Phe(4-F)-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Množství g
1,000 1,76 0,424 12,00 18 MC:MeOH = 10:1 1,000
• ·
244
Tabulka E-29
Meziprodukt 122: Boc-N-Me-Phe(4-C1)-OH
R
CH2Phe(4-Cl)
Reakce
Boc-Phe(4-Cl)-OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
2,000 3,32 0, 800 40, 00 18 MC:MeOH = 20:1 1,630
Tabulka E-30
Meziprodukt 123: Boc-N-Me-D-Phe(4-C1)-OH
R
CH2Phe(4-Cl):D
Reakce
Boc-(D)-Phe(4-C1)-OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
1,000 1,66 0,401 .20,00 18 MC:MeOH = 20:1 0,781
Tabulka E-31
Meziprodukt 124: Boc-N-Me-Phe(4-OBn)-OH
R
CH2 Phe(4-OBn)
Reakce
Boc-Phe(4-OBn)-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
2,500 3,35 0, 808 50, 00 36 MC:MeOH = 20:1 2,590
Tabulka E-32
Meziprodukt 125: Z-N-Me-D-Phe(4-OBn)-OH
R
CH2Phe(4-OBn):D
Reakce
Z-(D)-Phe(4-OBn)-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství g
2,000 2,51 0, 592 40, 00 36 MC:MeOH = 20:1 2,060
• ·
245
Tabulka E-33
Meziprodukt 126: Boc-N-Me-Ala(β-2-thienyl)-OH
R
CH2(2-Tienyl)
Reakce
Boc- Ala(beta-2-thienyl)- OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
1,000 1,84 0, 443 20, 00 18 MC:MeOH = 20:1 0, 916
Tabulka E-34
Meziprodukt 127: Boc-N-Me-D-Ala(β-2-thienyl)-OH
R
CH2 (2-Tienyl) :D
Reakce
Boc-(D)-Ala(beta-2thienyl)-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
1,000 1,84 0,443 20,00 18 MC:MeOH = 20:1 1,040
Tabulka E-35
Meziprodukt 128: Z-N-Me-Ala(β-c-Pr)-OH
R
CH2-c-Propyl
Reakce
Z-N- Ala(beta-c-Pr)-OH (g) Metylj odid tmi) NaH ig) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství g
1,500 2,84 0, 680 15, 00 15 MC:MeOH = 10:1 1,160
246
Referenční Příklad 22
Syntéza Meziproduktu 129
Schéma syntézy je uvedeno níže.
Schéma syntézy Meziproduktu 129
H H
Me N-CO2H SOCI2 ^θ.Νχ^υθ2Μθ
0 MeOH ó
N-Me-Phg-OH Reakce 1 129
Postup syntézy Meziproduktu 129 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku N-Me-Phg-OH v metanolu byl po kapkách přidán za chlazení SOC12 a směs byla promíchávána pod zpětným chlazením. Reakční směs zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku hrubé Sloučeniny 129.
Výsledek je uveden v Tabulce E-36.
Tabulka E-36
Meziprodukt 129: N-Me-Phg-OMe
Reakce
N-Me-Phg-OH (g) SOC12 (ml) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Množství (g)
2,000 1,32 20, 00 3,00 2, 000
247
Referenční Příklad 23
Syntéza Meziproduktu 130
Schéma syntézy je uvedeno níže.
Schéma syntézy Meziproduktu 130 ··
H ζ·ΝγΟΟ2Η Mel, NaH
A THF/DMF
10 Reakce 1
Z-D-Phg-OH
Postup syntézy Meziproduktu
Me ζ.ΝγΟΟ2Μβ pd(0H)2[ h2 fA MeOH
Reakce 2
Z-N-Me-D-Phg-OMe
130 je vysvětlen níže.
Me-N^CO2Me
130
Reakční krok 1)
K roztoku Z-D-Phg-OH a CH3I v THF a· DMF byl pomalu po kapkách přidán NaH a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Z-N-Me-D-PhgOMe.
Reakční krok 2)
K roztoku Z-N-Me-D-Phg-OMe v metanolu byl přidán paladium hydroxid/karbon a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem. Takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny 130.
Výsledek je uveden v Tabulce E-37.
Tabulka E-37
Meziprodukt 130: N-Me-D-Phg-OMe
R
Ph:D
Reakce 1
Z-N-Me-(D)-Phg-OH (g) Metyljodid (ml) NaH ig) THF/DMF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
2,000 3,49 0,642 20,00 (10,00/ 10, 00) 16 nHx:EA=5:l Z-N-Me- (D) - Phg-OMe 2,200
Reakce 2
Z-N-Me-(D)-Phg-OMe (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství fg)
2,200 0, 330 40, 00 12 nHx:EA=5:l 1,240
·
248
Referenční Příklad 24
Syntéza Meziproduktů 131-135
Schéma syntézy je uvedeno níže.
Schéma syntézy Meziproduktů 131-135.
H’N Y%| 1 Z C1, Ν32°°3> H 0 Ζ'Ν^ΟΗ - Mel, NaH Me 0 Ζ·Νγ\)Η
R Dioxane,H20 R THF R
Reakce 1 Reakce 2
α-Me- Aminokyselina Ζ-α-Me- Aminokyselina 131-135
Postup syntézy Meziproduktů 131 až 135 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům oc-Me-aminokyselin a Na2CO3 v dioxanu a vodě byl pomalu po kapkách za chlazení ledem a promícháváni přidán Z-Cl. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Z-a-Meaminokyselin.
Reakční krok 2)
K roztokům Ζ-α-Me-aminokyselin a CH3I v THF byl pomalu po kapkách za chlazení přidán NaH. Reakční směsi byly upraveny na pH 3-4 přidáním 1N HC1, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin 131 až 135.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulkách E-38 až E-42.
Tabulka E-38
Meziprodukt 131: Z-N-Me-a-Me-Phe-OH
R
CH2Ph
Reakce 1
Alfa-Me-Phe- OH (g) Z-Cl (ml) N32CO3 (g) Dioxan (ml) H2O (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,000 0, 90 0, 900 25, 00 25,00 5 MC:MeOH=10:l Z-alfa- Me-Phe- OH 0,890
Reakce 2
• ·
249
Z-alfa-Me- Metylj odid NaH THF Reakční čas Vyvíjecí Množství
Phe-OH (g) (ml) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo (g)
0, 890 1,40 0, 340 28,00 15 MC:MeOH=10:l 1,180
Tabulka E-39
Meziprodukt 132: Z-N-Me-a-Me-D-Phe-OH
R
CHíPh-.D
Reakce 1
Alfa-Me-D- Phe-OH (g) Z-Cl (ml) Na^CC^ (g) Dioxan (ml) h2o (ml) Reakční čas (hod)' Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,000 0, 90 0, 900 25, 00 25, 00 5 MC:MeOH=10:1 Z-alfa- Me- (D) - Phe-OH 0,810
Reakce 2
Z-alfa-Me-(D)- Phe-OH (g) Metylj odld (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g)
0, 810 1,40 0,340 28,00 15 MC:MeOH=10:1 1,050
Tabulka E-40
Meziprodukt 133: Z-N-Me-a-Me-Leu-OH
R
i-Bu
Reakce 1
Alfa-Me-Leu- OH (g) Z-Cl (ml) NažCOa (g) Dioxan (ml) H2O (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství íg)
1,97 0 2,10 2,140 30,00 20,00 24 MC:MeOH=10:1 Ž-alfa-Me- Leu-OH 2,000
Reakce 2
Z-alfa-Me-Leu- OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g)
2, 000 4,40 2,000 35, 00 12 MC:MeOH=10:l 1,780
Tabulka E-41
Meziprodukt 134: Z-N-Me-oc-Me-D-Abu-OH
R
CH2CH: :D
Reakce 1
alfa-Me-(D)Abu-OH (g) Z-Cl (ml) NsžCOs (g) THF (ml) h2o (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,250 0, 36 0, 450 10, 00 2, 00 3 MC:MeOH=10:l Z-alfa-Me- (D)-Et-OH 0,177
Reakce 2
• · ·
250
Z-alfa-Me-(D)- Metylj odid NaH THF Reakční čas Vyví jecí Množství
Abu-OH (g) (ml) (g) (ml) (hod) rozpouštědlo (g)
0,750 0, 42 0,190 10, 00 12 MC:MeOH=10:l 0,152
Tabulka E-42
Meziprodukt 135: Z-N-Me-a-Me-D-Val-OH
R
i-Pr:D
Reakce 1
alfa-Me-(D)- Val-OH (g) Z-Cl (ml) Na2CO3 <g) Dioxan (ml) H2O (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,000 1,31 1,454 4,00 4,00 12 MC:MeOH=15:l Z-alfa-Me- (D)-Val-OH 0,170
Reakce 2
Z-alfa-Me-(D)Val-OH (g) Metyljodid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g)
0,170 0,40 0,128 3, 00 12 MC:MeOH=10:1 0,170
Referenční Příklad 25
Syntéza Meziproduktů 136, 137
Schéma syntézy je uvedeno níže.
Schéma syntézy Meziproduktů 136 a 137.
Spiro-cyklická aminokyselina
Postup syntézy Meziproduktů 136 až 137 je vysvětlen níže.
251
Reakční krok 1)
K roztokům spiro-cyklických aminokyselin a CH3I v THF byl pomalu po kapkách za chlazení přidán NaH. Reakční směsi byly upraveny na pH 3-4 přidáním 1N HC1, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin 136 a 137.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulkách E-43 a E-44.
252 • φφ· • ΦΦΦ φ ♦ φ ·
Tabulka Ε-43
Meziprodukt 136:
1—[Ν— metyl (fenylmetoxy)karbonylamino]cyklopentankarboxylová kyselina
Reakce
Z-l-amino-1cyklopentankarboxylová kyselina (g) Metylj odid (ml) NaH (g) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g)
2,000 3,79 0, 912 26, 00 18 MC:MeOH=20:1 1,730
Tabulka E-44
Meziprodukt 137:
1-[N- metyl (fenylmetoxy)karbonylamino]cyklohexankarboxylová kyselina
Reakce
Z-l-amino-1cyklohexankarboxylová kyselina (g) Metyljodíd (ml) NaH íg) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g)
4,000 7,19 1,730 80,00 18 MC:MeOH=20:1 4,190
Referenční Příklad 26
Syntéza Meziproduktu 138
Schéma syntézy je uvedeno níže.
Schéma syntézy Meziproduktu 138
H O
Boc'Ňy\>H
Mel, NaH
DMF
Reakce 1
Me O ]
Boc'NY^OMe •4
Me O
NaOH, MeOH> Βηη·Ν^θΗ
HaO
Reakce 2
Boc-Tle-OH
Boc-N-Me-Tle-OMe
138
Postup syntézy Meziproduktu 138 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku Boc-Tle-OH v DMF byly za chlazení ledem přidány NaH a Mel a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s 1N HC1, extrahována etylacetátem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku BocN-Me-Tle-OMe.
» ♦ ·♦·· • ·
253
Reakční krok 2)
K roztoku Boc-N-Me-Tle-OMe v metanolu byl přidán NaOH a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla upravena na pH 3-4 přidáním 1N HC1, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny 138 .
Výsledek je uveden v Tabulce E-45.
Tabulka E-45
Meziprodukt 138: Boc-N-Me-Tle-OH
Reakce 1
Boc-Tle-OH (g) Metylj odid (ml) NaH (g) DMF (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství (g)
1,000 2,70 0, 865 18,00 16 Boc-N-Me-Tle-OMe 1,160
Reakce 2
Boc-N-Me-Tle -OMe NaOH MeOH H2O Reakční čas Vyvíj ecí Množství
(g) (g) (ml) (ml) (hod) rozpouštědlo (g)
1,180 0,550 10, 00 2,00 22 MC:MeOH=10:l 0,900
Schéma 9 ukazuje postup syntézy z Příkladů 138-165.
Schéma 9: Postup syntézy z Příkladů 138-165
Me 0 [Boc orZ]- νΑοη R
11-28
T4 CMPI, Et3N^ _ THF .
Reakce 1
I-al38-165
1-13138-165
P1orP4
CMPI, Ei3N
THF
Reakce ’3 tBu tBu
I-C138-165
Postup syntézy ve schématu 9 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Sloučeniny T4, Sloučenin 12 až 128 a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány.
254
φ φ • φ • ΦΦΦ ···· • ΦΦΦ φ φ* φφφφφ φΦΦΦ φ ·· φ φ φφφφ
Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-al38 až I-al65.
Reakčni krok 2a)
K roztokům Sloučenin I-a v dichlormetanu byla za chlazení ledem přidána TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakčni směsi byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem, neutralizovány přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3, extrahovány etylacetátem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-b.
Reakčni krok. 2b)
K roztokům Sloučenin I-a v metanolu byl přidán Pd/C a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře při pokojové teplotě. Po zfiltrování Pd/C byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou, chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-b
Reakčni krok 3)
K roztokům Sloučenin I-bl38 až I-bl65, Sloučeniny PÍ nebo P4 a CMPI v THF byla za chlazení přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakčni směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin 1-138 až I-cl65.
Reakčni krok 4a)
K roztokům Sloučenin I-c v dichlormetanu byla za chlazení přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakčni směsi zakoncentrovány pod sníženým tlakem, neutralizovány přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3, extrahovány etylacetátem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikováno. sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Reakčni krok 4b)
K roztokům Sloučenin I-c v metanolu byl přidán Pd/C a směs byla promíchávána ve vodíkové atmosféře při pokojové teplotě. Po zfiltrování Pd/C byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Sloučeniny, které byly syntetizovány v Příkladech podle Schématu 9, jsou
255 uvedeny v Tabulkách D-138 až D-165. V tabulkách indikuje A za číslem
Příkladu znamená méně polární izomer a B znamená polárnější izomer.
Například Sloučenina z Přikladu 150A je méně polární izomer Phe(4-F)-NMe-Ala (β—CF3) -N-Me-Tyr (3-tBu) -NH2 a Sloučenina z Příkladu 150B je polárnější izomer Phe(4-F)-N-Me-Ala (β—CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2.
Tabulka D-138
Příklad 138
Phe(4-F)-N-Me-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
Et
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 11 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 800 ' 0,960 0, 980 0, 90 30, 00 12 NHx:EA =1:2 I-al38 1,420
Reakce 2-b
Sloučenina Ial38 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,400 0, 430 28., 00 2 MC:MeOH = 15:1 I-bl38 0, 950
Reakce 3
Sloučenina I-bl38 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,890 0,860 0,780 0,7 0 5,00 72 nHx:EA = 1:1 I-C138 0,720
Reakce 4-a
Sloučenina Ial38 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,720 1,80 9,00 3 MC:MeOH= 15:1 0,420 17,07
ESI-MS (M* + l) : 515
XNMR (CD3OD) : (dva rotamery) δ 0,55 a 0,88 (3H,t, 7,2-7,6 Hz), 1,39 a 1,44 (9H,s). 1,56-1,85 (2H,m), 2,23, 2,62, 2, 91 a 2,98 (6H,s), 2,56-3,01 (4H,m), 3,26 (lH,dt, J = 3,0-4,7, 13,9-15,4 Hz), 3,78 a 3,97 (lH,dd, J = 8,4, 5,1 Hz), 5,28 a 5,55 (lH,dd, J = 7,8-11,6, 4,8-6,0 Hz), 6,59 a 6,74 (lH,d, J = 8,00), 6,69-7,30 (6H,m)
· · ·'
256
4444
Tabulka D-139
Příklad 139
Phe(4-F)-N-D-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 ♦ ♦ • 4 ' · • 4 4 4
4« 4 4
R
Et:D
Reakce 1
Sloučenina T4(g) Sloučenina 12 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 770 0, 800 0, 950 0, 85 60, 00 12 NHx:EA = 1:2 ' I-al39 1,100
Reakce 2-a
Sloučenina Ial39 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,100 4,90 26,00 1 ' MC:MeOH =8:1 I-bl39 0,770
Reakce 3
Sloučenina I-bl39 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 770 0, 750 0, 670 0, 60 44,00 72 nHx:EA =1:2 I.-O139 1,310
Reakce 4-a
Sloučenina Icl39 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,300 4,20 21,00 2 MC:MeOH = 15:1 0,620 19, 96
ESI-MS (M’+l) : 515
XNMR (CD3OD): (dva rotamery) δ 0,48 (3H,t, J = 7,5 Hz), 1,36 (9H,s), 1,38-1, 43 (2H,m), 2,59 a 2,87 (3H,s), 2,73 (lH,dd, J = 13,2, 7,5 Hz), 2,81-2,92 (2H,m), 3,02 a 3,14 (3H,s), 3,37 (lH,dd, J = 15,0, 6,1 HZ), 3,93 (lH,t, J = 6,8-7,1 Hz), .4,82 (lH,t, J =. 7,7 Hz), 5,34 (lH,brs), 5,50 (lH,dd, J= 11,3, 5,9 Hz), 6,42 (lH,brs), 6,57 (lH,d, J= 7,8 Hz), .6,88 (lH,dd, 7,7, 2,0 Hz), 6,96 (2H,t, J = 8,6 Hz), 7,08 (lH,d, J = 2,3 Hz), 7,13 (2H,m) ··
257
Tabulka D-140
Přiklad 140
Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
n-Pr
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 13 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
. 0,830 0,800 0,847 0,84 30, 00 24 NHx:EA =1:2 I-al40 1,372
Reakce 2-b
Sloučenina I- al40 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1, 372 0,200 80, 00 2 MC:MeOH = 10:1 I-bl40 0,8 95
Reakce 3
Sloučenina I-bl40 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí • rozpouštědlo Produkt Množství 9'
0,500 0,480 0,387 0, 40 20, 00 16 nHx:EA =1:2 I-C140 0,744
Reakce 4-b
Sloučenina Icl40 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,727 0,200 50,00 2 MC:MeOH = 10:1 0,450 19, 05
ESI-MS (MT+1) : 529
1NMR (CDCI3+CD3OD) : (dva rotamery) δ 0,20 a 0,70-1,20 (3H,m), 0,65 a 0,75 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,50-1,70 (lH,m), 1,33 a 1,38 (9H,s), 2,30 a 2,69 (3H,s), 2,47 a 2,70 (2H,m), 2,72 (3H,s), 2,80 a 2,92 (2H,m), 3,65 a 3,85 (lH,m), 4,83 (lH,m), 5,84 (lH,m), 6,48 (lH,d, J = 9,69 Hz), 6, 70-6, 82 (lH,m), 6, 90-7,20 (5H,m)
258
• 4 4» «4 ···* • 4 • 4
• · 4 4 • 4 • 4 a 4 4
• 4 • 444 4 · 4
4 • 4 a • • 4 · 9 4
• • • • 4 • ♦ 4
···· 444* • · a aa 4 4 4 44 4
Tabulka D-141
Přiklad 141
Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
n-Pr:D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 14 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 650 0,547 0, 665 0,70 20, 00 16 NHx:EA =1:2 I-al41 0, 670
Reakce 2-a
Sloučenina I- al41 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 670 1,50 10, 00 2 MC:MeOH = 10:1 I-bl41 0, 500
Reakce 3
Sloučenina I-bl41 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství 9
0, 490 0,480 0,387 0,40 20,00 16 nHx:EA = 1:2 I-C141 0, 680
Reakce 4-b
Sloučenina I- C141 (g) Pd/.C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod). Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 680 0,100 20, 00 2 MC-MeOH = 10:1 0,358 22,27
ESI-MS (M’+l) : 52 9 .
'NMR (CDC13+CD3OD) : (dva rotamery) δ 0,65-0,90 (2H,m), 0,75 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,20-1,50 (2H,m), 1,37 a 1,39 (9H,s), 2,75 (2H,brs), 2,85 a 2,87 (3H,s), 2,80 (lH,m), 3,00 a 3,02 (3H,s), 3,45 (lH,m), 3,95 (lH,t, J = 7,2 Hz), 4,91' (lH,t, J = 7,5 Hz), 5,40 (2H,m, brs) , 6,40 (lH,brs), 6,60 (lH,d, J = 9,3 Hz), 6,37 (ÍH,d, 9,3 Hz), 6,90-7,18 (5H,m)
259 *· <· • 4 4 « • < » · · • a • · · · <··· · ·!··-
·♦ * a • a a ·*·»
Tabulka D-142
Přiklad 142
Phe(4-F)-N-Me-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu) -NH2
R
s-Bu
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 15 (g) CMPI < g 1 TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,750 1,000 0, 910 0, 83 19, 00 12 nHx:EA =2:3 I-al42 1,350
Reakce 2-b
Sloučenina Ial42 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,300 0,190 50,00 2 MC:MeOH = 20:1 I-bl42 0, 920
Reakce 3
Sloučenina I-bl42 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 920 0, 830 0,750 0, 67 25, 00 12 nHx:EA =2:3 I-C142 1,170
Reakce 4-a
Sloučenina Icl42 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,150 2,75 13, 00 3 MC:MeOH = 2.0:1. 0,710 9,710
ESI-MS (M’+l) : 543
'NMR (CDCI3+CD3OD) : (dva rotamery) δ 0,38, 0, 81, 0, 85 a 0,88 (6H,d, J = 6,0-6,5 Hz), 0,93-1,02 (lH,m), 1,18-1,29 (lH,m), 1,34 a 1,39 (9H,s), 1,97-2,11 (lH,m), 2,38-2, 93 (3H,m), 2,50, 2,86, 2,95 a 3,00 (6H,s), 3,11-3,18 (lH,m), 3,69 a 3,84 (lH,dd, J = 8,0-8,9, 4,0-5,5 Hz), 4,91.4,96 a 5,02-5,14 (4/3H,m), 5,45 (2/3H,dd, J = 10,2, 5,7 Hz), 6,48 (2/3H,d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,71 (lH,m), 6,91-7,12 (16/3H-,m)
260
•4 ·· • ta* • 4 »4
4 4 • 4 4 4 • • 4 • ·
• • 4 • 4 44 4 • 4
» 4 a 4 4 • 4 4 4
• • 4 • 4 a 4 •
tlil 4444 4« 444 • 4 4444
Tabulka D-143
Přiklad 143
Phe(4-F)-N-Me-D-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
s-Bu:D
Reakce 1
Sloučenina T4(g) Sloučenina 16 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,420 0,490 0,510 0,46 10,00 12 nHx:EA =2:3 I-al43 0,330
Reakce 2-a
Sloučenina I- al43 (g) TFA (ml MC (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 310 0, 94 4,70 3 MC:MeOH =10:1 I-bl43 0,240
Reakce 3
Sloučenina I-bl43 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 240 0,220 0,200 0,18 6, 00 12 nHx:EA =2:3 I-C143 0,340
Reakce 4-a
Sloučenina Ic!43 (g) T* FA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 330 1,20 6, 00 4 MC:MeOH =10:1 0,140 23,200
ESI-MS(M+1): 543
1NMR (CDCls): δ 0,27 (3H,d, J= 6,8 Hz), 0,67-0,80 (4H,m), 0, 88-0, 97 (lH,m), 1,36 (9H,s), 1,741,85 (lH,m), 2,71 (lH,dd, J = 13,9, 7,2 Hz), 2, 84-3,00 (2H,m), 2,96 (3H,s), 3,35 (lH,dd, J = 14,6, 5,2 Hz), 3,96 (lH,t, J = 7,0 Hz), 4,79 (lH,d,J = 11,0 Hz), 5,46 (lH,dd, J = 11,5, 5,4 Hz), 5,50 (lH,brs), 6,35 (H,brs), 6,58 (lH,d, J=8,0Hz), 6,90-7,05 (4H,m), 7,12-7,16 (2H,m)
4* ·· ·· ···· ·· ··
• · ♦ · • • • · • • ·
• • • »·· · • •
• • • · • • · · • •
• • • • • · • •
···· ···· ·· 9·· ·· ····
261
Tabulka D-144
Přiklad 144
Phe(4-F)-N-Me-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
i-Bu
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 17 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,747 1,000 0, 910 0, 83 19, 00 12 nHx:EA =2:3 I-al44 :? 1,320
Reakce 2-b
Sloučenina Ial44 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství i (g)
1,300 0,190 50,00 2 MC:MeOH =20:1 I-bl44 ! 0,940
Reakce 3 !
Sloučenina I-bl44 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt (Množství g
0, 940 0,850 0,760 0,69 25,00 12 nHx:EA =2:3 I-C144 1,230
Reakce 4-a í
Sloučenina I- C144 (g) TFA (ml) MC Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) λ HPLC í- min ť
1,210 2, 90 14,50 3 MC:MeOH = 20:1 0, 750 (19, 380
ESI-MS (M*+l) : 543
1NMR (CD3OD): (dva rotamery) δ 0,66, 0,73, 0, 94 a 0,96 (6H,d, J = 6,0-6,6 Hz), 1,37 a 1,40 (9H,s), 1,40-1,52 (2H,m), 1,55-1,68 (lH,m), 2,26 a 2,65 (3H,s), 2,53-2,69 (lH,m), 2,69-3,00 (lH,m), 2,86 a 3,00 (lH,m), 2,86 a 3,00 (3H,s), 3,09-3,29 (lH,m), 3,72.3,78 a 3,90-3,94 (lH,m), 4,56-4,64 (lH,m), 4, 94-5,06 (lH,m), 5,39-5, 52 (lH,m), 6, 55-6,78 (2H,m), 6,94-7,30 (5H, ra)
• · ·* · ·
262
Tabulka D-145
Příklad 145
Phe(4-F)-N-Me-D-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
i-Bu:D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina I8(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 810 0, 960 1,000 0, 91 25, 00 12 nHx:EA = 2:3 I-al45 1,450
Reakce 2-a
Sloučenina Ial45 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,430 4,60 23,00 3 MC:MeOH =5:1 I-bl45 1,140
Reakce 3
Sloučenina I-bl45 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,140 1,010 0, 910 0, 83 25,00 12 nHx:EA =2:3 I-C145 0, 940
Reakce 4-a
Sloučenina Icl45 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 920 2,20 11,00 3 MC:MeOH =5:1 0,60 21,40
ESI-MS (M*+l) : 543
'NMR (CDCj): δ 0,72 (3H,d, J = 4,3 Hz), 0,73 (3H,d, J = 4,1 Hz), 0,81-0,92 (2H,m), 1,24-1,30 (lH,m), 1,36 (9H,s), 2,73-2,90 (3H,m), 2,84 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,30 (lH,dd, J = 14,6, 5,6 Hz), 3,96 (lH,t, J = 7,2 Hz), 5,02 (lH,dd, J = 9,9, 4,9 Hz), 5,44 (lH,dd, J = 10,9, 5,6 Hz), 5,63 (lH,brs), 6,38 (lH,brs), 6,57 (lH,d, J = 8,4 Hz), 6,85 (lH,dd, J = 7,8, 1,9 Hz), 6,917,01 (3H,m), 7,09-7,13 (2H,m)
263
Tabulka D-146
Příklad 146 (2S) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanoylamino] -N( (1S) -2- [3-tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -N- metylpent
-4- enamid
R
Alyl
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina I9(g) ' CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 573 0,630 0,700 0,64 14,00 12 nHx:EA = 2:3 I-al46 0, 900
Reakce 2-a
Sloučenina I- al46 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství < g)
0, 870 2, 90 14,0 3 MC:MeOH = 10:1 I-bl46 0, 660
Reakce 3
Sloučenina I-bl46 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 660 0, 620 0, 560 0,51 17,00 12 nHx:EA =2:3 I-C146 0,570
Reakce 4-a
Sloučenina Icl46 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min·
0,550 1,35 5,40 3 MCiMeOH = 10:1 0,36 17,750
ESI-MS(M>1) : 527
1NMR (CDC3): (dva rotamery) δ 0, 97-1,04 (l/2H,m), 1,34 a 1,36 (9H,s), 2,12-2,24 (1/2H, m) , 2,322,75 (2H,m), 2,34 a 2,66 (3H,S), 2,84-2, 99 (2H,m), 2,97 (3H,s), 3,07-3,18 (lH,m), 3,62-3,66 a 3, 88-3, 87 (lH,m), 4,80-5,09 (3H,m), 5,25-5,33 a 5, 63-5,76 (lH,m), 5,35-5, 46 (lH,m), 5,39 (lH,brs), 6,06 (0,5H,brs), 6,41 a 6,58 (lH,d, J = 8,2 a 8,0 Hz), 6,74 a 6,83 (lH,dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 6,92-7,00 (2H,m), 7,03-7,14 (3H,m), 7,36 (l/2H,brs)
264
Tabulka D-147
Příklad 147 (2R) -2- [ (2S) -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanoylamino] -N((1S) -2- [3-tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -N- metylpent -4- enamid
R
Alyl:D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina H0(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,180 1,300 1,440 1,30 30,00 12 nHx.:EA =1:1 I-al47 0, 340
Reakce 2-a
Sloučenina Ial47 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 330 1,10 5,00 3 MC:MeOH =7:1 I-bl47 0,270
Reakce 3
Sloučenina I-bl47 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas . (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 270 0, 240 0,220 0,30 '6,00 12 nHx:EA =2:3 I-C147 0,370
Reakce 4-a
Sloučenina Ιοί 4 7 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 350 1,30 5,00 3 MC:MeOH =7:1 0,24 23, 320
ESI-MS(M+1): 527
JNMR (CDC13) : 8 1,35 (9H,s), 1,99-2,16 (2H,m), 2, 64-2,72 (lH,m), 2,79-2,89 (2H,m), 2,87 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,31 (lH,d, J = 15,3, 5,9 Hz), 3,90 (lH,t, J = 7,0 Hz), 4,87-4, 93 (2H,m), 5,01 (lH,dd, J = 9,0, 6,7 Hz), 5,16-5,29 (lH,m), 5,44 (lH,dd, J = 10,5, 6,0 Hz),. 5,50 (lH,brs), 6,37 (lH,brs), 6,57 (lH,d, J = 7,8 Hz), 6,85 (lH,dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 6, 92-6, 98 (2H,m), 7,02 (lH,d, J = 2,2 Hz), 7,09-7,13 (2H,m)
265
Tabulka D-148
Přiklad 148
Phe(4-F)-N-Me-Leu (γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
Neo-Pent
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina ni (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvijeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 630 0, 780 0,770 0, 35 25,00 48 nHx:EA =1:2 I-al48 0,850
Reakce 2-a
Sloučenina Ial48 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 800 2,50 12,50 4. MC:MeOH = 9:1 I-bl48 0, 600
Reakce 3
Sloučenina I-bl48 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) ' THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství g
0, 600 0, 580 0, 470 0,42 30, 00 12 nHx:EA:M = 1:2:1 I-C148 0, 950
Reakce 4-b
Sloučenina Id48 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo - Množství (g) HPLC min
0, 950 0,140 13,00 3 MC:MeOH =20:1 0,58 20, 96
ESI-MS (M>1) : 557
XNMR (CD?OD): (dva rotamery) δ 0,71 a 0,99 (9H,s), 1,43 a 1,46 (9H,s), 1,28-1,40 (2H,m), 2,43, 2,81, 2,97 a 3,07 (6H, s) , 2,23-3,04 (4H,m), 3,25-3,28 (lH,m), 3,79 (2/3H,m), 3,92 (l/3H,dd, J = 9,8, 4,6 Hz), 5,58 a 5,53 (lH,dd, J = 6,9-8,2, 4,8-6,9 Hz), 6,61 a 6,80 (lH,d, J = 8,2 Hz), 6, 74-6, 37 (6H,m)
•9 9999
266
Tabulka D-149
Přiklad 149
Phe(4-F)-N-Me-D-Leu (γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
Neo-Pent:D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina I12(g) CMPI (g) TEA (ml) THF ' (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 800 0, 990 0, 980 0, 90 30, 00 12 nHx:EA =1:2 I-al49 1,250
Reakce 2-a
Sloučenina Ial49 (g) TFA (ml) MC '.(ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,250 3, 90 19,50 3 MC:MeOH = 20:1 I-bl49 0, 99
Reakce 3
Sloučenina I-bl49 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství g
1,000 0, 970 0,780 0,71 50,00 5 nHx:EA =1:2 I-C149 1,500
Reakce 4-b
Sloučenina Icl4 9 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,500 0,230 20,00 2 MC:MeOH =20:1 0, 83 22, 63
ESI-MS (M*+l) : 557
'NMR (CD3OD) : (dva rotamery) δ 0,62 a 0,84(9H,s), 0,88 a 1,35 (2H,s), 1,40 (9H,s), 2,45 a 2,82 (3H,s), 2,84-2, 95 (3H,m), 3,04 a 3,10 (3H,s), 3,23 (lH,dd, J = 14,7, 4,9 Hz), 4,65 (lH,d J = 8,0, 2,3 Hz), 5,28 (lH,m), 5,45 (lH,dd, J = 11,8, 5,1 Hz), .6,63 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,01 (2H,m), 7,10 (lH,d, J = 2,3 Hz), 7,25 (2H,dd, J = 8,5, 5,4 Hz)
·· ··· ·
267
Tabulka D-150A
Příklad 150A (méně polární)
Phe(4-F)-N-Me-Ala (β-ΟΡ3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2CF3:L,D-směs
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 113(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,500 0, 560 0, 560 0,51 20,00 5,000 nHx:EA =1:2 I-al50 0, 890
Reakce 2-b
Sloučenina Ial50 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 980 0, 500 20, 00 2 MC:MeOH = 15:1- I-bl50A 0,360 (méně polární)
I-bl50B 0,280 (více polární)
Reakce 3
Sloučenina I-bl50A (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas •(hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství g
0,360 0, 310 0,270 0,27 15,00 12 nHx:EA =1:1 I-C150A 0,32
Reakce 4-b
Sloučenina I- C150A (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,310 0,150 10, 00 2 MC:MeOH = 15:1 0,200 .18,66
ESI-MS (Μ’+Ι) : 569
'NMR (CD3OD) : (dva rotamery) 5 1,38 a 1,41 (9H,s), 2,20, 2,56, 2,91 a 2,99 (6H,s), 2,38-3,03 (4H,m), 3,25 a 3,31 (lH,d, J = 4,8 Hz), 3,72 (lH,t, J = 7,2 Hz), 4,73 (lH,brs), 5,53 a 5,57 (lH,d, J = 4,6 Hz), 5,80 (lH,q, J = 4,4 Hz), 6,55-6,79 (2H,m), 7,00-7,15 (3H,m), 7,25-7,30 (2H,m)
268
Tabulka D-150B
Příklad 150B (více polární)
Phe(4-F)-N-Me-Ala(P-CF3) -N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2CF3: L, D-směs
Reakce 3
Sloučenina I-bl50B (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,270 0,240 0,200 0,20 15, 00 12,00 nHx:EA =1:1 I-C150B 0,300
Reakce 4-b
Sloučenina I- C150 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 300 0,150 10, 00 2 EA:MeOH = 20:1 0,170 21,51
ESI-MS(M+1): 569
'NMR (CD3OD) : (dva rotamery) δ 1,40 (9H,s), 2,19-2,40 (2H,m), 2,73 a 2,76 (lH,d, J = 7,0 Hz), 2,89 (3H,s), 2, 92-2, 96 (lH,m), 2,98 (3H,s), 3,21 a 3,24 (lH,d, J = 6,1 Hz), 4,03 (lH,t, J = 7,2 Hz), 4,52-4,61 (lH,m), 5,36 (lH,q, J = 5,5 Hz), 5,61 (lH,t, J = 7,0 Hz), 6,67 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,89 (lH,dd, 0 = 7,9, 2,4 Hz), 7,01-7,10 (3H,m), 7,24-7,29 (2H,m)
269
Tabulka D-151
Příklad 151
Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
99 99 99 999 9 • · • ·
9 9 9 9 * 9 9 • ♦ • 9
9 9 9 9 9 99 • • •
9 9 · 9 9 9 • 9 • 9
9 9 9 9 9 • • •
9 99 9 9999 9 9 9 · · • · 99 9 9
R
c-Hex
Reakce 1
Sloučenina T4(g) Sloučenina I14(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,290 1,500 2,650 1,45 30, 00 20 nHx.:EA =1:1 I-al51 0,700
Reakce 2-a
Sloučenina Ial51 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 700 4,00 20, 00 4 MCtMeOH = 20:1 I-bl51 0,500
Reakce 3
Sloučenina I-bl51 (g) Sloučenina. PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 400 0, 380 0,760 0, 41 20,00 20 nHx:EA =1:1 I-C151 0, 500
Reakce 4-a
Sloučenina I- C151 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 500 4,00 20, 00 4 MC:MeOH = 20:1 0,400 20,140
ESI-MS (M’+l) : 569
XNMR (CDCls) : (dva rotamery) δ 0,72-1, 68 (10H,m), 3,35 a 1,40 (9H,s), 1,82-2,10 (lH,m), 2,30- 2,65 (lH,m), 2,52 (3H,s), 2,70-2, 90 (lH,m), 2,75-2,90 (lH,m), 3,05-3,40 . (3H,m) , 3,60-3,85 (lH,m), 5,05-5,20 (2H,m), 6,35-6,75 (2H,m), 6,75-7,20 (5H,m)
Μ · · · ·
270
Tabulka D-152
Příklad 152
Phe(4-F)-N-Me-D-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
c-Hex:D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 115(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 600 0,620 1,520 0, 69 20, 00 20 nHx:EA =1:1 I-al52 0, 540
Reakce 2-a
Sloučenina Ial52 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,540 3, 00 15,00 4 MC:MeOH =20:1 I-bl52 0,250
Reakce 3
Sloučenina I-bl52 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) . TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,250 0,240 0,470 0,26 15, 00 20 nHx:EA =1:1 I-C152 0, 350
Reakce 4-a
Sloučenina Icl52 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 350 3, 00 10,00 4 MC:MeOH = 20:1 0,27 22,040
ESI-MS (M++l) : 569
'NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0, 65-1,70 (llH,m), 1,38 (9H,s), 2,15-2,35 (lH,m), 2,25 (3H,s), 2,75-3,05 (lH,m), 2,95 (3H,s), 3,10-3,25 (3H,m), 5,20-5,27 (2H,m), 5,55-5,65 (lH,m), 6,15-6,25 (2H,m), 6,54 a 6,57 (2H,d, J = 8,4 Hz), 6,75-6,95 (lH,m), 7,05-7,15 (2H,m)
271
Tabulka D-153
Příklad 153
Phe (4-F)-N-Me-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 ·· ·♦ ♦ · · ·
R
CHzC-Hex
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 116(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 950 1,300 1,150 1,10 38,00 45 nHx:EA =1:1 I-al53 1,600
Reakce 2-a
Sloučenina Ial53 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,600 4,80 24,00 3 MC:MeOH = 20:1 I-bl53 0, 840
Reakce 3
Sloučenina I-bl53 (g) Sloučenina pí (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt. Množství (g)
0, 840 0,680 0,620 0, 60 20,00 15 nHx:EA =1:1 I-C153 1,100
Reakce 4-a
Sloučenina Icl53 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,100 2, 40 12,00 3 MC:MeOH = 30:1 0,50 21,154
ESI-MS(MT + 1) : 583
XNMR (CDC13): (dva rotamery) 8 0, 09-1, 88 (13H,m), 1,35 a 1,26 (9H,s), 2,32-2, 80 (2H,m), 2,46 a 2,74 (3H,s), 2,83-3,27 (3H,m), 2, 99 3,03 (3H,s), 3, 59-3,73 a 3,81-3,95 (lH,m), 4,62-4,74 a 5,11-5,25 (lH,m), 5, 27-5, 59 (2H,m), 6,08 (l/2H,brs), 6,44 a 6,63 (lH,d, J= 7,9-8,3 Hz), 6,77 a 6,87 (lH,dd, J = 7,2-7,5, 1,8-1,9 Hz), 6,92-7,20 (5H,m), 7,59 (l/2H,brs)
·· «* ·*·«
272
Tabulka D-154
Příklad 154
Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2c-Hex:D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 117(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,730 1,000 0, 900 0, 80 29, 00 15 nHx:EA =1:2 I-al50 0, 890
Reakce 2-a
Sloučenina Ial54 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,200 3, 60 18, 00 3 MC:MeOH =20:1 I-bl54 0,740
Reakce 3
Sloučenina I-bl54 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství tg)
0,740 0, 600 0,540 0,50 17,00 15 nHx:EA =1:1 I-C154 0, 900
Reakce 4-a
Sloučenina Icl54'(g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 900 2, 00 10, 00 3 MC:MeOH =30:1 0,24 25,144
ESI-MS (M+1): 583
1NMR (CDCls) : δ 0,62-1,37 (13H,m), 1,37 (9H,m), 2,67-3,10 (7H,m), 2,88 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,30 a 3,35 (lH,d, J = 3,3-3,4 Hz), 3,95 (lH,t, J. = 6,9 Hz), 5,04 a 5,08 (lH,d, J = 4,2-4,5 Hz), 5,43 a 5,47 (lH,d, J = 5,4-5,8 Hz),· 5,52 (lH,brs), 6,37 (lH,brs), 6,58 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,79-7,09 (4H,m), 7,11 (lH,d, J = 5,2 Hz), 7,14 (lH,d, J = 5,4 Hz)
·· ····
273
Tabulka D-155
Přiklad 155
Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2Ph
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina I18(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt • Množství (g)
0, 800 1,000 1,230 0,89 20, 00 20 nHx:EA = 1:1 I-al55 1,390
Reakce 2-b
Sloučenina Ial55 (g) Pd/C . (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,200 3,60 18,00 3 MC:MeOH = 20:1 I-bl55 0, 840
Reakce 3
Sloučenina I-bl55 (g) Sloučenina Pl (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,770 0, 710 0,720 0, 52 15, 00 20 nHx:EA =1:1 I-C155 0, 997
Reakce 4-a
Sloučenina I- C155 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství < g) HPLC min
0, 997 3, 00 10,00 4 MC:MeOH = 20:1 0,68 19, 710
ESI-MS (M’+l) : 577
XNMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 1,40 a 1,42 (9H,s), 2,54 (3H,s), 2,61-3,04 (5H,m), 3,15-3,39 (4H,m), 3, 67-3,85 (lH,m), 5,32-5,72 (2H,m), 6,57-6,72.(lH,m), 6, 98-7,29 (10H,m)
·
274
Tabulka D-156
Příklad 156
Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2Ph:D
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
T4 (g) I19(g) (g) (ml) (ml) čas (hod) rozpouštědlo (g)
0, 800 0,800 1,230 0,89 20, 00 20 nHx:EA = 1:1 I-al56 1,140
Reakce 2-a
Sloučenina I- TFA MC Reakční Vyvíjecí Produkt Množství (g)
al56 (g) (ml) (ml) čas (hod) rozpouštědlo
1,140 3, 00 10, 00 4 MC:MeOH = 20:1 I-bl56 0, 990
Reakce 3
Sloučenina S1 oučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bl56 (g) PÍ (g) , (g) (ml) (ml) čas rozpouštědlo (g)
(hod)
0,770 0, 710 0,720 0, 52 20, 00 20 nHx:EA= 1:1 I-C156 0,960
Reakce 4-a
Sloučenina I- TFA MC Reakční čas Vyvíjecí Množství HPLC
cl56 (g) (ml) (ml) (hod) rozpouštědlo (g) min
0, 960 3,00 10, 00 4 MC:MeOH = 20:1 0,73 21,960
ESI-MS (M*+l) : 577
'NMR (CDC13) : δ 1,42 (9H,s), 2,47-2,65 (4H,m), 2,97-3,25 (2H,m), 3,04 (3H,s), 3,15 (3H,s),
3,32-3,51 (3H,m), 4,01-4,15 (lH,m), 6,75-6, 80 (lH,m), 6,82-7,45 (lH,m)
•to ·*♦♦
275
Tabulka D-157
Přiklad 157
Phe (4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2Phe. (4-F)
Reakce 1
Sloučenina T4(g) Sloučenina 120(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj eci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 960 1,370 1,180 1,10 38,00 15 nHx:EA =1:2 I-al57 1,880
Reakce 2-a
Sloučenina I- al57 (g) TFA Π (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,880 5,40 27,00 3 MC:MeOH.= 20:1 I-bl57 1,220
Reakce 3
Sloučenina I-bl57 (g) Sloučenina pí (g) CMPI' (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční . čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,220 0,780 0,710 0, 60 23,00 18 nHx:EA =1:1 I-C157 1,550
Reakce 4-a
Sloučenina Icl57 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
1,550 3,30 16, 00 3 MC:MeOH = 20:1 0,73 21,035
ESI-MS (M’ + l) : 595
JNMR (CDC13): (dva rotamery) δ 1,28 a 1,35 (9H,s), 2,30-3,25 (12H,m), 2,38 a 2,56 (3H,s), 2,86 a 2,99 (3H,s), 3, 49-3, 72 (lH,m), 4,84-5,17 (lH,m), 5,18-5,41 (2H,m), 5,51-5,78 (lH,m), 6,38 a 6,43 (lH,d, J = 8,3 Hz), 6,60-7,23 (10H,m)
276
Tabulka D-158
Přiklad 158
Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)~NH2
4· ··> *·« ♦ a a • a
4 • 4 • · * a a a a
• • • 9 • a a a a •
• • · A · 9 a a a a
• • 9 · • a * a
• · · A ···· • · • a a a a ·«··
R
CH2Phe(4-F) :D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina I21(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 700 1,000 0, 850 0, 80 27,00 18 nHx:EA =1:2 I-al58 1,120
Reakce 2-a
Sloučenina Ial58 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,120 3,30 16, 50 3 MC:MeOH = 20:1 I-bl58 0,880
Reakce 3
Sloučenina I-bl58 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 880 0, 560 0,500 0,50 16,00 15 nHx:EA = 1:2 I-C158 0, 900
Reakce 4-a
Sloučenina I- C158 (g) TFA (ml) . MC ( ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 900 2,00 10, 00 3 MC:MeOH =20:1 0, 30 23,049
ESI-MS (M’+l) : 595
'NMR (CDCls): (dva rotamery) d 1,34 a 1,37 (9H, s) , 2,38-3,51 (lH,m), 2,53-2,82 (5H,m), 2,86 (3H,s), 2,88 (3H,s), 3,04-3,15 (lH,m), 3,21 a 3,26 (lH,d, J = 6,4-6,3), 3,78-3,95 (lH,m), 5,26-5,38 (lH,m), 5,38-5,52 (lH,m), 5,62 (lH,brs), 6,27 (lH,brs), 6,79 (lH,d, J = 8,1 Hz), 6,78 (lH,d, J = 8,7 Hz), 6,83-7,22 (9H,m)
277
Tabulka D-159
Příklad 159
Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-C1)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
t)· · * · · * »4 ♦ «V · · • « « « · » I·««·
A » ♦ ♦ ·♦· · ·* • · · · · · · · · ♦ • 4 t · ♦ · ·· «««· ···· ·« ·♦· »· ····
R
CH2Ph(4-Cl)
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 122(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,080 1,630 1,330 0, 91 20, 00 16 nHx:EA= 1:1 I-al59 2, 000
Reakce 2-a
Sloučenina Ial59 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
2, 000 5, 60 25, 00 1 MC:MeOH =-20:1 I-bl59 1,13
Reakce 3
Sloučenina I-bl59 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (mí) • THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,130 0, 861 0, 777 0,53 20, 00 3 nHx:EA =1:1 I-C159 0, 908
Reakce 4-a
Sloučenina I- C159 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 908 1,96 10, 00 3 MC:MeOH = 20:1 0,625 21,59
ESI-MS (ΜΨ+1) : 612
'NMR (CDC13): (dva rotamery) d 1,28 a 1,35 (9H,s), 2,38 a 2,55 (3H,s), 2,40-3, 32 (6H,m), 2,85 a 3,0 (3H,s), 3,56 a 3,72 (lH,t, J = 8,8 Hz), 4,92 (2/5H,m), 5,20-5,50 (5/2H,m), 5,60 a 5,78 (3/5H,brs), 6,35-7,40 (25/H,m)
Tabulka D-160
Přiklad 160
Phe (4-F) -N-Me-D-Phe (4-C1 ).-N-Me-Tyr (3-tBu) -NH2
278 ♦ 4»» • 9 ··
9· « 4· • 44 <4 · 4 » 4
R
CHzPh(4-C1) : D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 122(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 519 0,781 0, 639 0,44 10,00 1.6 nHx:EA =1:1 I-al60 0, 947
Reakce 2-a
Sloučenina I~ al60 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,947 5, 60 15,00 1 MC:MeOH = 20:1 I-bl60 0,624
Reakce 3 .
Sloučenina I-Ó160 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,130 0, 476 0, 430 0, 30 15, 00 3 nHx:EA =1:1 I-C160 0,46
Reakce 4-a
Sloučenina Icl60 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 460 1,00 5,00 3 MC:MeOH =20:1 0,300 19, 53
ESI-MS (M*+l) : 612
XNMR (CDC1,) : d 1,35 (9H,s), 1,30-2,96 (5H,m), 2,88 (3H,s), 3,03-3,35 (lH,m), 3,83 (3/4H,m) , 5,29 (2H,s), 5,43 (6/4H,m), 6,20 (3/4H,brs), 6,52 (lH,d, J = 8,8 Hz), 6,78 (lH,d, J = 8,8 Hz), 6, 90-7,32 (10H,m)
·· ·« *» ··«» ·· • *
279 « « · · · · • · · · • · · · · A · · · • » 3·» · • · · • · • • • * » * • •
·»·· ··«« ♦· ·♦ ·«··
Tabulka D-161
Přiklad 161
Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2Ph(4-OH)
Reakce 1
Sloučenina T4(g) Sloučenina 124(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvijeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1, 300 2, 600 1,730 1,09 30, 00 3 nHx:EA =1:1 I-al61 2,610
Reakce 2-a
Sloučenina Ial61 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
2, 610 6, 47 33, 00 3 MC:MeOH =20:1 I-bl61 1,300
Reakce 3
Sloučenina I-bl61 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) . TEA (ml) THF (ml) . Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,300 1,200 0, 964 0,70 30, 00 3 nHx:EA =1:1 I-C161 1,880
Reakce 4-b
Sloučenina I- C161 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Množství ig) HPLC min
1, 880 0, 282 40,00 3 MC:MeOH =20:1 0, 500 17,94
ESI-MS(M’+l): 593
NMR (CD30D): (dva rotamery) d 1,41 a 1,42 (9H,s), 2,32 a 2,39 (3H,s), 2,90 a 3,07 (3H,s), 2,59-3, 50 (7H,m), 3,72 a 3,85 (l/2H,m), 5,05 a 5,30 (l/2H,m), 5,60 (lH,m), 6,50-7,43 (HH,m)
280
Tabulka D-162
Přiklad 162
Phe(4-F)-N-Me-D-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 ·· ·· • · · · • · * · · • · ···· ····
·· ···· ·· ··
• • • • • • ·
• • • • •
• • • • · • •
• • • • • •
·· ··· ·> ····
R
CH2Ph (4-OH):D
Reakce 1
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství
T4 (g) 125(g) (g) (ml) ( ml) čas (hod) rozpouštědlo (g)
0, 920 2,000 1,220 0,77 30, 00 3 nHx :EA = 1:1 I- al62 1,550
Reakce 2-b
Sloučenina I- Pd/C MeOH Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství (g)
al62 (g) (g) (ml) čas (hod) rozpouštědlo
1,550 0,233 20, 00 12 MC MeOH = 20: 1 I-bl62 0, 977
Reakce 3
Sloučenina S1 oučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíjecí Produkt Množství
I-bl62 (g) P4 (g) (g) (ml) (ml čas rozpouštědlo (g)
(hod)
0, 977 1,080 0, 871 0,64 20 00 3 nHx:EA =1:1 I-C162 1,330
Reakce 4-b
Sloučenina I- Pd/C MeOH Reakční čas Vyvíj ecí Množství HPLC
C162 (g) (g) (ml) hod) rozpouštědlo (g) min
1,330 0, 200 30, 00 3 MC: MeOH = 20: 1 0,500 18,54
ESI-MS(M’+1) 593
rNMR (CD3OD) δ 1,45 (9H ,s), 2 ,42 -2,75 (4H,m) 3, 02 (3H,s) 2, 34-3,15 (2H, m ), 3,32 (l/5H,dd, J
= 7,6, 8,8 Hz) , 4,03 (4/5H,t, J 8,8 Hz ), 5 ,42-5 ,65), 6,65 -7,. 25 (12H,m)
281 ··«· ····
Tabulka D-163
Příklad 163
Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-2-thienyl)-N-Me-Tyr(3-tBu) -NH2
R
CH2 (2-Thienyl)
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 126(g) CMPI lg) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g) .
0, 670 . 0, 916 0,820 0, 56 20, 00 16 nHx:EA =1:1 I-al63 1,280
Reakce 2-a
Sloučenina Ial63 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,280 3, 80 19, 00 3 MC:MeOH =20:1 I-bl63 0,513
Reakce 3
Sloučenina I-bl63 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI íg) TEA (ml) .THF .(ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,513 0,418 0,379 0, 30 20, 00 3 nHx:EA =1:1 I-C163 0,587
Reakce 4-a
Sloučenina Icl63 (g) TFA (ml) • MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 587 1,32 10, 00 3 MC:MeOH = 20:1 0,35 23,7
ESI-MS (MT+1) : 583
XNMR (CDCla + CD3OD) : (dva rotamery) δ 1,30 a 1,35 (9H,s), 1,80 (1/3, m), 2,25 a 2,88, 3,0 (6H,s), 2,0-3,25 (5H,m), 3, 35 . (2/3H,m), 3,60 (lH,m), 4,90 (l/3H,m), 5,27 (2/3H,m), 5,37-5,64 (lH,m), 6,40-6,72 (2H,m), 6,72-7,20 (8H,m)
282
Tabulka D-164
Příklad 164
Phe (4-F) -N-Me-D-Ala (β-2-thien.yl.) -N-Me-Tyr (3-tBu) -NH2
R
CH2 (2-Thienyl):D
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 126(g) CMPI íg) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 760 1,040 0, 930 0, 64 20, 00 16 nHx:EA =1:1 I-al64 1, 430
Reakce 2-a
Sloučenina Ial64 (g) . TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,480 4,43 25,00 . 3 MC:MeOH = 20:1 I-bl'64 0,500
Reakce 3
Sloučenina I-bl64 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvijecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 500 0,400 0,360 0,28 20, 00 3 nHx:EA = -1:1 I-C164 0, 857
Reakce 4-a
Sloučenina I- C164 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 857 1, 92 15, 00 3 MC:MeOH =20:1 0,33 21,7
ESI-MS (M’ + l) : 583
*NMR (CDC13) : δ 1,35 (9H,s), 2,17-3,20 (7H,m), 2,91 (3H,s), 3,28 (l/2H,dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 3,85 (l/2H,t, J = 7,9 Hz), 5,35 a 5,45 (2H,m), 5,65 (lH,brs), 6,28 (2/3H,brs), 6,48-7,30 (28/3H,m)
283
Tabulka D-165
Přiklad 165
Phe (4-F)-N-Me-Ala(β-c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
R
CH2c-Pr
Reakce 1
Sloučenina T4 (g) Sloučenina 128(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 820 1,100 1,000 0, 90 33, 00 17 nHx:EA =1:1 I-al65 1,260
Reakce 2-b
Sloučenina I- al65 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,260 0,120 24,00 3 MCcMeOH = 30:1 I-bl65 0,600
Reakce 3
Sloučenina 1-6165 (g) Sloučenina pí (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 600 0, 540 0,490 0,50 16, 00 18 nHx:EA =1:1 I-C165 . 0,590
Reakce 4-a
Sloučenina I- C165 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 590 1,40 7,00 3 MC:MeOH =30:1 0,30 18,61
ESI-MS (Ff+1) : 541
XNMR (CD3OD) : (dva rotamery) δ 0, 85-0,78 (5H,m), 1,39-1,91 (2H,m), 1,47 a 1,49 (9H,s), 2,34 a 2,69 (3H,s), 2, 49-3,38 (4H,m), 2,98 a 3,03 (3H,s), 3,75-3, 48 (lH,m), 5,06-5,15 a 5,49-5,67 (2H,m), 6,65-6,88 (2H,m), 7,04-7,43 (5H,m)
• · • ♦ · · • ·
284
Schéma 10 ukazuje postup syntézy z Příkladů 166 a 176.
Schéma 10: Postup syntézy z Příkladů 166 a 176 Me.N^C02Me
O
P4
CMPI, Et3N
THF *
Reakce 1
2N-NaOH dioxane
Reakce 2
129, 130
I-bl66, I-bl76
I-al66, I-al76
T4
CMPI, Et3N THF
Reakce 3
I-C166, I-C176 tBu
Postup syntézy ve schématu 10 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Sloučeniny P4, Sloučenin 129 a 130 a CMPI v THF byla přidána za chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakčni směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-al66 a I-al76.
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučenin I-al66 a I-al76 v dioxanu byly přidány 2a NaOH a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly upraveny na pH 3 až 4 přidáním IN HC1, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin Ibl66 a I-bl76.
285
Reakční krok 3)
K roztokům Sloučenin I-bl66 a I-bl76, Sloučeniny T4 a CMPI v THF byla přidána za chlazeni ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-cl66 a I-cl76.
Reakční krok 4)
K roztokům Sloučenin I-C166 a I-cl76 v metanolu byl přidán Pd(OH)2 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd(OH)2 byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Příklady provedené podle schématu 10 jsou uvedeny v Tabulkách D-166 a D176.
Tabulka D-166
Příklad 166
Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Reakce 1
Sloučenina 129 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 630 1,000 1,170 1,22 30, 00 3 . ‘ nHx:EA =1:1 I-al66 1,07 0
Reakce 2
Sloučenina Ial66 (g) 2N NaOH (ml) Dioxan (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,070 2,50 20,00 3 MC:MeOH =20:1 I-bl66 1,030
Reakce 3
Sloučenina I-bl66 (g) Sloučenina T4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,030 0,504 0, 668 0,42 20,00 3 nHx:EA =1:1 I-C166 0, 595
Reakce 4
Sloučenina Icl66 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 595 1,100 10, 00 3 MC:MeOH. = 20:1 0, 4 80 20,00
ESI-MS(Mtl): 541
T-JMR (CD3OD): (dva rotamery) δ 1,40 a 1,49 (9H, s) , 2,75 a' 2,90 (3H,s), 2,95 a 3,15 (3H,s), 2,53-3,50 (5H,m), 4,12 (lH,m), 4,74 a 5,32 (lH,m), 6, 40-7,58 (15H,m)
·· ·«··
286
Tabulka D-176
Přiklad 176
Phe(4-F)-N-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Reakce 1
Sloučenina 130 (g) Sloučenina P4 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 646 2,160 2,300 1,45 20, 00 3 nHx :EA = 1:1 I-al76 1,030
Reakce 2
Sloučenina I- 2N NaOH Dioxan Reakční Vyvíj eci Produkt Množství (g)
al76 (g) (ml) (ml) čas (hod) rozpouštědlo
1,030 2,40 20, 00 MC:MeOH = 20:1 I-bl76 0,540
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství
I-bl76 (g) T4 (g) (g) (ml) (ml) čas ’ rozpouštědlo (g)
(hod)
0,540 0,268 0,355 0,22 10,00 3 nHx:EA =1:1 I-C176 0,450
Reakce 4
Sloučenina - Pd(OH)2 MeOH Reakční čas Vyvíj eci Množství HPLC
C176 (g) . (g) (ml) (hod) rozpouštědlo (g) min
0, 450 0,070 1.0,00 3 MC: MeOH = 20: 1 0,270 20,98
ESI-MS(M*+1) 563
'lIMR (CD3OD) : δ 1,46 (9H,s), 2 ,50 (3H ,s), 2, 82 (3H,s), 2,72 -3,13 (3H,m), 3,40 ( 2H,m), 4,20
(lH,m), 5,48 (lH,dd, J = 13,2, 6,2 Hz) 6,25 lH,brs), 6, 35 (2H,d, J = 3, 8 Hz) , 6, 75 (lH,d, J
= 8,8 Hz), 6 ,90 (lH,dd, J = 8, 8 1,7 Hz), 7,05 -7,45 (8H,m)
287 ··· ♦
Schéma 11 ukazuje postup syntézy z Příkladů 167 a 171.
Schéma 11: Postup syntézy z Příkladů 167-171
Me 0 zV-OH R
131-35
T1
CMPI, Et3N _ THF
Reakce 1 tBu
I-al67-171
I-C167-171
Me O
Postup syntézy ve schématu 11 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Sloučeniny TI, Sloučenin 131 až 135 a CMPI v THF byla přidána za chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-al67 a I-al71.
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučenin I-al67 a I-al71 v metanolu byl přidán Pd/C a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrováni Pd/C byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-bl67 a I-bl71.
Reakční krok 3)
K roztokům Sloučenin I-bl67 a I-bl71, Sloučeniny PÍ a CMPI v THF byla přidána za chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové
288 teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-cl67 a I-cl71.
Reakční krok 4)
K roztokům Sloučenin I-cl67 a I-cl71 v dichlormetanu byla přidána .za chlazení ledem TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem, neutralizovány přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3, extrahovány etylacetátem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Příklady provedené podle schématu 11 jsou uvedeny v Tabulkách D-167 až D171.
Tabulka D-167
Příklad 167
Phe (4-F)-N-Me-oc-Me-Phe-Tyr (3-tBu)-NH2
R
CH2Phe
Reakce 1
Sloučenina Ti (g) Sloučenina 131(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,570 1,180 0, 900 0,80 24,00 5 nHx:EA =1:2 I-al67 0, 360
Reakce 2
Sloučenina Ial67 |g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství (g)
0,360 0,040 6,00 3 1-6167 0, 260
Reakce 3
Sloučenina 1-6167 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství íg)
0, 260 0, 420 0, 780 0,40 6,30 120 nHx:EA =1:2 I-C167 0, 060
Reakce 4
Sloučenina Ιοί 67 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,060 0,20 0,70 3 MC:MeOH = 20:1 0, 01 21,813
ESI-MS (M+1) : 577
'NMR (CDCla): δ 1,30 (3H,s), 1,34 (9H,s), 2,37-2,62 (3H,m), 2,51 (3H,s), 3,07 (lH,d, J = 14,5 Hz), 3,24-3,41 (2H,m), 3,73 (lH,t, J = 8,3 Hz), 4,48-4,57 (lH,m), 5,37-5,58 (2H,m), 6,50 (lH,d, J = 9,0 Hz), 6,75 (lH,d, J = 9,3 Hz), 6,77 (lH,s), 6, 97-7,37 (9H,m)
289
Tabulka D-168
Příklad 168
Phe(4-F)-N-Me-a-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2 diastereomerická směs
R
CH2Phe:D
Reakce 1
Sloučenina TI (g) Sloučenina I32(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví j eci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,390 0, 820 0, 640 0, 60 16,00 5 nHx:EA =1:2 I-al68 0, 670
Reakce 2
Sloučenina I- al68 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství (g)
0, 670 0, 060 12, 00 3 I-bl68 0,500
Reakce 3
Sloučenina I-bl68 (g) Sloučenina pí (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 500 0,810 1,400 1,20 12,00 120 nHx:EA =2:1 I-C168 0,210
Reakce 4
Sloučenina Icl68 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,210 0, 53 2, 60 3 MC:MeOH =20:1 0, 070 20,15/20,93
ESI-MS(M’ + 1) : 577
XNMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 1,12-1,41 (3H,m), 1,35 (9H,s), 1,98 a 2,40 (3H,s), 2,36 (lH,s), 2,46-2,78 (2H,m), 2,82-3,28 (4H,m), 3,42-3,83 (2H,m), 4,52-4,72 (lH,m), 5,38-5,56 (lH,m), 5,98-6, 22 (lH,m), 6,61-6,28 (2H,m), 6,35-7,38 (10H,m)
290 · 9 ·
Tabulka D-169
Příklad 169
Phe (4-F) -N-Me-oc-Me-Leu-Tyr (3-tBu) -NH2
R
I:Bu
Reakce 1 '
Sloučenina TI (g) Sloučenina I33(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,560 1,770 2,310 1,68 60, 00 12 nHx:EA:MC = 1:1,5:1 I-al69 2,390
Reakce 2
Sloučenina Ial69 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství (g)
2,390 0,360 80, 00 12 I-bl69 1,490
Reakce 3
Sloučenina I-bl69 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,490 1,230 1,510 1,10 78,00 12 nHx:EA =1:2 I-C169 0, 910
Reakce 4-a
Sloučenina I- C169 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyví j ecí rozpouštědlo Množství . <g> HPLC. min
0, 850 1,30 1,30 4 MC:MeOH =25:1 0,130 21,50
ESI-MS (M++l) : 543
XNMR (CD3OD) : δ 0,79 (6H,t, J = 7,0 Hz)', 1,27 (3H,s), 1,46 (9H,s), 1,51-1,79 (3H,m), 2,54-2,67 (2H,m), 2,76 (3H,s), 3,04 (lH,dd, J = 14,3, 5,6 Hz), 3,21 (lH,dd, J = 14,0, 6,8 Hz), 3,81 (lH,t, J = 6,5-7,1 Hz), 4,56 (lH,dd, J = 14,1, 6,4 Hz), 5,39 (lH,brs), 5,78 (lH,brs), 6,61 (lH,d, J = 7,8 Hz), 6,93-7,14 (6H,m), 7,45 (lH,brs)
291 f9 ·*·· • ♦ ····
Tabulka D-170
Přiklad 170
Phe (4-F)-N-Me-a-Me-D-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2
R
Et:D
Reakce 1
Sloučenina TI (g) Sloučenina 134(g) CMPI’ (g) . TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,147 0,150 0,220 0,16 3, 00 12 nHx:EA =1:1 I-al70 2,251
Reakce 2
Sloučenina I- a!70 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství (g)
0,250 0,150 5, 00 3 I-bl70 0,151
Reakce 3
Sloučenina I-bl70 (g) Sloučenina PÍ (g) CMPI' (g) TEA (ml) . THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství <g)
0, 150 0,18 0, 160 0,12 3,00 16 nHx:EA =1:1 I-C170 0,145
Reakce 4
Sloučenina I- C170 (g) TFA (ml) MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,140 0,60 3, 00 2,5 MC:MeOH =20:1 0, 075 19, 5
ESI-MS (M’+l) : 515
'NMR (CD3OD): δ 0,57 (3H,t, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H,s), 1,37 (9H,s), 1,63-1, 82 (2H,m), 1,70-1,92 (2H,m), 2,59-2,71 (2H,m), 2,72 (3H,s), 3,03-3,21 (2H,m), 3,84 (lH,t, J = 7,0 Hz), 4,60 (lH,q, J = 6,0 Hz), 5,51 (lH,brs), 5,84 (lH,d, J = 7,3 Hz), 6,62 (lH,d, J = 8,0 Hz), 6,91-7,03 (5H,m), 7,09-7,14 (2H,m), 7,54 (lH,s)
292
Tabulka D-171
Příklad 171
Phe(4-F)-N-Me-a-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
R
I:Pr:D
Reakce 1
Sloučenina TI (g) Sloučenina 135(g) CMPI (g) Ί)ΕΑ (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,144 0,170 0,150 0,17 3, 6 12 nHx:EA =3:2 I-al71 0,120
Reakce 2
Sloučenina I— al71 (g) Pd/C (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství (g)
0,120 0,020. 5,00 1,5 I-bl71 0,080
Reakce 3
Sloučenina I-bl71 (g) Sloučenina pí (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 080 0,190 0,170 0,12 2,00 30 nHx:EA = 2:3 I-C171 0, 050
Reakce 4
Sloučenina Icl71 (g) TFA (ml) MC (ml) 'Reakční čas (hod) Vyvíj eci rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 050 0, 36 1,00 3 MC:MeOH =7:1 0, 02 20,40
ESI-MS(M+1): 529
'NMR (CD3OD): δ 0,69 (3H,d, J = 6,1 Hz), 0,85 (3H,d, J = 6,7 Hz), 1,16 (3H,s), 1,36 (9H,s), 1,76-1,92 (lH,m), 2,27-2,44 (lH,m), 2,52-2,70 (2H,m), 2,82 (3H,s), 3,03-3,24 (2H,m) , 4,54-4,62 (lH,m), 5,47 (lH,brs), 5,76 (lH,d, J = 7,5 Hz), 6,60 (lH,d, J = 8,1 Hz), 6, 87-7,06 (4H,m), 7,09-7,16 (2H,m), 7,37 (lH,brs)
293
9« ·· «·
• 9 4 · • ·
* 9 9 *
• 9 • t •
9 9 9
9 ·
V««« 9 99 • 9 • 9 9 9
9 99 9 9 *
9 9 9 · 9
9 9 9 9
• 9 · • 9 9 9 9 9
Schéma 12 ukazuje postup syntézy z Příkladů 172 a 173.
Schéma 12: Postup syntézy z Příkladů 172-173
. THF
Reakce 1
T1
CMPI, Et3N
I-bl72-173
136-37
I-al72~173
I-C172-173
Postup syntézy ve schématu je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztokům Sloučeniny TI, Sloučenin 136 a 137 a CMPI v THF byla přidána za chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasycenými solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-al72 a I-al73.
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučenin I-al72 a I-al73 v metanolu byl přidán Pd(OH)2 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd(OH)2 byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-bl72 a I-bl73.
Reakční krok 3)
K roztokům Sloučenin I-bl72 a I-bl73, Sloučeniny PÍ a CMPI v THF byla přidána za chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové
294 ·· ··« » teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s vodou, extrahovány etylacetátem, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým, síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin I-cl72 a I-cl73.
(Reakční krok 4)
K roztokům Sloučenin I-cl72 a I-cl73 v dichlormetanu . byla přidána za chlazení TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem, .neutralizovány přidáním nasyceného vodného roztoku NaHČO3, extrahovány etylacetátem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtráty byly zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Příklady provedené podle schématu 12 jsou uvedeny v Tabulkách D-172 a D173.
Tabulka D-172
Příklad 172 (2S)-N-[(N-((1S)-2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) karbamoyl) cyklopentyl] -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanamid
Reakce 1
Sloučenina TI (g) Sloučenina 136(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
čas (hod)
0,600 1,050 0, 973 0,70 20,00 3 nHx:EA =1:1 I-al72 1,210
Reakce 2
Sloučenina I- Pd(OH 2 MeOH Reakční čas (hod) Produkt Vyvíjecí
al72 (g) (g) (ml) rozpouštědlo
1,210 0,182 30, 00 3 I-bl72 MC: MeOH=20:l
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství
I-bl72 (g) Pl (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědlo (g).
(hod)
0,744 1,170 1,050 0,72 20, 00 52 nHx:EA = 1:1 I-C172 0,518
Reakce 4
Sloučenina I- TFA MC Reakční čas· Vyvíj ecí Množství HPLC
C172 (g) (tni (ml) (hod) rozpouštědlo (g) min
0,518 1,330 10, 00 3 MCtMeOH =20:1 0,130 19,.59
ESI-MS (M’.+l) 527
T-IMR (CDC13): (dva rotamery) δ ,30 a 1,40 (9H , s) , 1,15-2, 42 (8H,m), 2,52-2,80 (2H,m), 2,86 a
2,92 (3H,s), 3,02-3,35 (2H,mj, 3,58 a 3,85 (lH,m) , 4,30 a 4,61 (lH,m), 5,68 (1H, brs), 6,08-
6,42 (lH,m), 6,51-7,39 ( 7H,m)
295
to* • v
• · • · •
• • •
• • « *
• • •
···« « »
··« V ·· « to
• • • to • ·
« «·· 9 · •
• • • · « •
• • ··· • · ·· • • ·· ·
Tabulka D-173
Přiklad 173 (2S)-N-[(N-((1S)-2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) karbamoyl) cyklohexyl] -2- amino -3- (4-fluorofenyl) -N- metylpropanamid
Reakce 1
Sloučenina TI (g) Sloučenina CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
137 (g) čas (hod)
0, 708 1,310 0,766 0,84 20, 00 3 nHx:EA =1:1 I-al73 1,400
Reakce 2
Sloučenina I- Pd(OH 2 MeOH Reakční čas (hod) Produkt Množství
al73 (g) (9) (ml) (g)
1,4 00 0,210 30, 00 . 3 . I-bl73 0,934
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA THF Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství
I-bl73 (g) PÍ (g) (g) (ml) (ml čas rozpouštědlo (g)
(hod)
0, 930 1,410 1,270 0,87 30, 00 120 nHx:EA =1:1 I-C173 0,271
Reakce 4
Sloučenina r- TFA MC Reakční čas Vyvíj ecí Množství HPLC
C173 (g) (ml (ml) (hod) rozpouštědlo (g) min
0, 271 0,700 5, 00 3 MC:MeOH =20:1 0, 030 24,76
ESI-MS (M’+l) : 541
1NMR (CDC13) (dva rotamery) δ 1 ,30 a 1 ,40 (9H ,s) , 1,15-2, 50 (10H,m), 2, 52-2,80 (2H,m), 2,86 a
2,92 (3H,s), 3,02 -3,35 (2H,m), 3,58 a 3,85 (lH,m) , 4,30 a 4,61 (lH,m), 5,68 (1H, brs), 6,08-
6,42 (lH,m), 6,51- 7,39 7H,m)
296
·· W9
• 9 • ·
'· • •
v · •
• • •
·· ··€ ·
Schéma 13 ukazuje postup syntézy z Příkladu 174.
Schéma 13: Postup syntézy z Přikladu 174
Me _
Boc^V^OH
Boc-
J.
THF
Reakce
CMPI, Et3N
I-bl74
I-al74
138
Sloučenina z
Příkladu 174
Postup syntézy ve schématu 13 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku Sloučeniny Tl, Sloučeniny 138 a CMPI v THF byla přidána za chlazení ledem TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny Ial74.
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-al74 v dichíormetanu byla přidána za chlazení TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, neutralizována přidáním nasyceného vodného roztoku NaHC03, extrahována etylacetátem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-bl74.
297
Reakční krok 3)
K roztoku Sloučeniny I-bl74. a I-bl73, Sloučeniny PÍ a CMPI v THF byla přidána za chlazení TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-cl74.
Reakční krok 4)
K roztoku Sloučeniny I-cl74 v dichlormetanu byla přidána za chlazení TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, neutralizována přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO3, extrahována etylacetátem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Příklad provedený podle schématu 13 je uveden v Tabulce D-174.
298
Tabulka D-174
Přiklad 174
Phe(4-F)-N-Me-Tle-Tyr(3-tBu)-NHZ
Reakce 1
Sloučenina TI (g) Sloučenina 138(g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) I Čc leakční is (hod) Vyvíjecí .rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 633 0,660 0,756 0, 37 15, 00 24 nHx:EA = 1:2 I-al74 0,670
Reakce 2
Sloučenina I- TFA MC Reakční Vyvíjecí Produkt Množství (g)
al74 (g) (ml) (ml) čas (hod) rozpouštědlo
0,670 2, 00 10, 00 1 MC MeOH =30:1 I-bl74 0,518
Reakce 3
Sloučenina Sloučenina CMPI TEA ' THF Reakční Vyvíj ecí Produkt Množství
I-bl74 (g) PÍ (g) (g) (ml) (ml) čas rozpouštědlo (g)
(hod)
0, 518 0, 809 0, 730 0, 40 10, 00 36 nHx:EA =1:2 I-C174 0, 393
Reakce 4
Sloučenina I- TFA MC Reakční čas Vyvíj ecí Množství HPLC
C174 (g) (ml (ml) (hod) rozpouštědlo (g) min
0, 393 1,00 5, 00 1 MC:MeOH = 15: 1 0,162 17,54
ESI-MS (Μ’+l) 529
XNMR (CDCls) (dva rotamery) δ 1 , 02 a 1 03 (9H, s), 1,35 a 1,36 (9H,s), 2, 75 (3H,s),· 2,70 a 3,00
(4H,m), 3,12 (lH,dd, J = 10,3, 6,3 Hz ), 3,60 a 3,82 (lH,m), 4,64 (1H, m) , 5,50 (lH,m), 5,50
(1H,brs), 5, 80 a 6, 00 (lH,brs) , 6,70 (1H,S), 6 , 80 -7,15 (6H,m)
299 • ·
• ·
Schéma 14 ukazuje postup syntézy z Přikladu 175.
Schéma 14: Postup syntézy z Přikladu 175
Boc-Tle-OH
CMPI, Et3N
Tyr(O-Bn,3-tBu)-OMe
THF
Reakce 1
Boc' tBu
NaH, Mel
------->DMF
Reakce 2
I-al75
nh4oh
---->
- MeOHReakce
TFA
MC
Reakce tBu
Me O hň^An
Me O
I-bl75
I-C175
I-Ů175
I-el75
Přiklad 175
Postup syntézy ve schématu 14 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku Tyr (O-Bn,3-tBu)-OMe, Sloučeniny Boc-Tle-OH a CMPI v THF byla přidána za chlazení TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-al75.
300
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-al75 v DMF byly za chlazení přidány NaH a Mel a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla za chlazení smíšena s vodou, neutralizována přidáním 1N HC1 a extrahována pomocí EA/nHX (1/2). Organická vrstva byla třikrát promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučenin Ibl75.
Reakční krok 3)
K roztoku Sloučeniny I-bl75 v metanolu byl přidán, vodný amoniak a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a. zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané . reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny Icl75.
Reakční krok 4)
K roztoku Sloučeniny I-cl75 v dichlormetanu byla za chlazení ledem přidána TFA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, neutralizována přidáním nasyceného roztoku NaHCO3, extrahována etylacetátem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-dl75.
Reakční krok 5)
K roztoku Sloučeniny I-dl75, Sloučeniny P4 a CMPI v THF byla za chlazení ledem přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-el75.
Reakční krok 6)
K roztoku Sloučeniny I-el75 v metanolu byl přidán Pd(OH)2 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd(OH)2 byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
301
Příklady provedené podle schématu 14 jsou uvedeny v Tabulce D175.
302
Tabulka D-175
Přiklad 175
Phe(4-F)-N-Me-Tle-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Reakce 1
Tyr(0- Bn,3t-Bu)~ OMe (g) Boc-Tle-OH (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,720 1,280 1,410 1,40 34,00 12 nHx:EA =5:1 I-al75 2,200
Reakce 2
Sloučenina Ial75 (g) NaH (g) Metylj odid (ml) DMF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
2,200 0,480 2,22 22,00 1 nHx:EA =5:1 I-bl75 1,930
Reakce 3
Sloučenina I-bl75 (g) NH4OH (ml) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvijecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,930 130,00 230,00 20 nHx:EA = 2:1 I-C175 0,564
Reakce 4
Sloučenina I- C175 (g) TFA (ml MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 680 2,78 8,00 1,5 MC:.MeOH = 20:1 I-dl75 0, 500
Reakce 5
Sloučenina I-dl75 (g) Sloučenina P1 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 500 0, 951 0,546 0,50 12,50 12 nHx:EA =2:1 I-dl75 0,254
Reakce 6
Sloučenina I-dl75 (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC (min)
0, 250 0, 050 10, 00 3 MC:MeOH =15:1 0, 098 19,280
ESI-MS(M’+l): 543
‘NMR (CDC13): δ 0,80 (9H,s), 1,37 (9H,s), 2,68 (lH,dd, J = 13,6, 7,3 Hz), 2,85-3,01 (2H,m), 2,92 (3H,s), 3,11-3,22 (lH,m), 3,94 (lH,t, J = 7,0 Hz), 5,19 (lH,s), 5,22 (lH,brs), 5,37 (lH,dd, J = 10,5, 5,6 Hz), 5,98 (lH,brs), 6,55 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,88 (lH,dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6, 94-7,00 (2H,m), 7,07-7,14 (3H,m)
303 • ♦· ·
Způsoby přípravy Meziproduktů ve schématu. 15 jsou uvedeny dále jako'Referenční Příklady. Strukturální vzorce Meziproduktů z Příkladů 177-180 jsou uvedeny v Tabulce C-5.
Tabulka C-5
Meziprodukty z Příkladů 177-180
Referenční Příklad 27
Syntéza Meziproduktů P6-P8
Schéma syntézy je uvedeno níže
Schéma syntézy Meziproduktů P6-P8
HjN^COgEt
1) CS2, Mel, K2CO3. THF/HZO
2) K2CO3, Mel. DMSO
Reakce 1
Reakce 2
F-Pyridyl iodide tBuOK, THF
Glycin etylester hydrochlorid
HCIjsaťd in EtOHf
EtOH/H2O/dioxane
CO2Et
Reakce 3
NaOH
EtOH/H2O
Reakce 5
Postup syntézy Meziproduktů P6-P8 je vysvětlen níže.
·
304
• · · ·
F-pyridyljodid [2-fluoro -4- (jodometyl) pyridin a 2-, fluoro -5(jodometyl) pyridin] byly syntetizovány podle J Med Chem 1998, 41(23),4615. P7 a P8 byly syntetizovány podle metody podobné syntézy P6 za použití výše uvedených 2-fluoro -5- (jodometyl) pyridinu a 4- (jodometyl) -1(trifluorometyl) benzenu.
Reakční krok 1)
K roztoku glycin etylester hydrochloridu, CS2 a vody v THF byly po kapkách přidány K2CO3 a CH3I a směs byla poté promíchávána při pokojové teplotě. Poo ukončení reakce byla reakční směs smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a k roztoku takto získaného rezidua ve směsi DMSO a vody byl postupně po kapkách přidán K2CO3 a poté za chlazení ledem byl postupně po kapkách přidán CH3I s následným promícháváním při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována pomoci Et2O, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým .síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny Ial77-I.
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-al77-I a t-BuOK v THF byl po kapkách postupně při teplotě -78°C přidán za promíchávání F-pyridyljodid. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována pomocí Et2O, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny Ibl77-I.
Reakční krok 3)
K roztoku Sloučeniny I-bl77-I ve směsi etanolu, vody a dioxanu byl přidán nasycený roztok Hcl/etanolu a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, extrahována dichlormetanem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-C177-I.
Reakční krok 4)
K roztoku Sloučeniny I-cl77-I a Na2CO3 ve směsi dioxanu a vody byl po kapkách postupně přidán za chlazení Z-Cl a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována pomocí Et2O, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-dl77-I.
305 ·· *· 4 · · • a · • a • A · ·· • · ♦ · · * • · · ·«· · · • · · ♦ · · · • · » · · • · · ··· · · «· • < • • • · · ·
Reakční krok 5) K roztoku Sloučeniny I-dl77-I v dioxanu byl přidán NaOH a směs byla
promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla upravena na pH 3-4
přidáním 1N Hel, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Meziproduktu P6.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulkách E-46 až E-48.
306
Tabulka E-46
Meziprodukt P6
3-(2-fluoro-4-pyridyl) -2- [(fenylmetoxy) karbonylamino] propanová kyselina
Reakce la
Gly-OEtHCl (g) K2CO3 Cg) Metyl jodid (ml) cs2 (ml) THF/H2O (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství cg)
20, 000 19, 890 8,96 8, 66 60,00/ 14,00 1 Hrubý meziprodukt 27,061
Reakce lb
Hrubý meziprodukt (g) K2CO3 (g) Metyl jodid (ml) DMSO/H2O (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
12,000 8,590 3,90 60,00/ 14,00 0,5 nHx:EA =5:1 I-al77-I 11,7000
Reakce 2
I-al77-I (g) 2-fluoro-4- (jodometyl) pyridin (ml) tBuOK (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství <g)
2,000 2,520 1, 190 32,00 2,50 nHx:EA =7:1 I-bl77-I 2,480
Reakce 3
I-bl77-I (g) HC1 (nasycená v EtOH) (ml) EtOH/H2O (ml) Dioxan (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství (g)
2, 480 11,50 11,50/ 11,50 6 16 I-C177-I 1,33
Reakce 4
I-C177-I (g) ZC1(ml) (ml) Dioxan/H20 (ml) Reakční čas (hod) Produkt Množství <g)
1,330 0, 99 1,000 18,00/18,00 2 I-dl77-I 1,36
Reakce 5
I-dl77-I (g) NaOH (g) EtOH/H2O (ml) Reakční čas (hod) Množství <g)
1,330 0,314 30,00/10,00 1,500 1,200
v * · .· ♦ ·
307
Tabulka E-47
Meziprodukt P7
3-(2-fluoro-5-pyridyl) -2- [(fenylmetoxy) karbonylamino] propanová kyselina
Reakce la
Gly-OEtHCl (g) K2CO3 (g) Metyl jodid (ml) CS2 (ml) THF/H2O (ml) Reakčni čas (hod) Produkt Množství (g)
20,000 18,890 8,96 8, 66 60,00/ 14,00 1 Hrubý meziprodukt 27,061
Reakce 1b
Hrubý meziprodukt (g) K2CO3 (g) Metyl jodid (ml) DMSO/H2O (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
12,000 8,590 3,90 60,00/ 14,00 0, 5 nHx:EA =5:1 I-al78-I 11,7000
Reakce 2
I-al78-I (g) 2-fluoro-5- (jodometyl) pyridin (ml) tBuOK (ml) THF (ml) Reakčni čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
3, 990 8,37 2,380 60,00 3, 00 nHx:EA l-bl78-I 4,300
Reakce 3
I-bl78-I (g) HC1 (nasycená v EtOH) (ml) EtOH/H2O (ml) Dioxan (ml) Reakčni čas (hod) Produkt Množství (g)
4,300 20,00 12,00/ 12,00 10,00 16 I-C178-I 1,880
Reakce 4
I-C178-I (g) ZC1(ml) Na2CO3 (ml) Dioxan/H20 (ml) Reakčni čas (hod) Produkt Množství (g)
1,880 1,40 1,410 25,00/ 25,00 2 I-dl78-I 2,940
Reakce 5
I-dl78-I (g) NaOH (g) EtOH/H20 (ml) Reakčni čas (hod) Množství (g)
2,620 0, 606 40,00/10,00 1,500 2,400
308 (Referenční Příklad 28)
Syntéza Meziproduktu P9
Schéma syntézy je uvedeno níže.
Schéma syntézy Meziproduktu P9
EtOaC^COaEt
Na/ EtOH
Reakce 1
ČO2Et
KOH
EtOH
Reakce 2
I-al80-I
Dietyl malonát
Způsob syntézy Meziproduktu P9 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku kovového sodíku v etanolu byly po kapkách přidány dietyl malonát a 4-(chlorometyl) -1- fluorobenzen a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, smíšena s vodou, extrahována pomocí Et2O, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem za vzniku Sloučeniny I-al80-I v hrubé formě.
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-al80-I v etanolu byl přidán KOH a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, smíšena s vodou a promyta pomocí Et2O. Vodná vrstva byla upravena na pH 3-4 přidáním 1N HC1, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Meziproduktu P9.
Výsledek je uveden v Tabulce E-49.
309
Tabulka E-49
Meziprodukt P9
2-(Etoxykarbonyl) -3- (4-fluorofenyl) propanová kyselina
Reakce 1
Die tyl malonát (g) 4-(chlorometyl; fluorobenzen -1- (ml) Kovový Na (g) EtOH (ml) Produkt Množství (g)
15,000 10, 90 2,180 120, 00 I-al80-I 25,000
Reakce 2
Sloučenina L- KOH EtOH Množství
al80-I (g) (9) (ml) (g)
2,160 5,170 160, 00 1,400
Schéma syntézy z Příkladů
Schéma 15: Schéma syntézy
310
177A až 179B je uvedena z Příkladů 177A až 179B
• ·· • · • · • * • · · · 4 4« 44 • · · ♦
• f • · 4 · · • · ♦
Φ • »4 4 ♦ • · · ·
• · • ♦ « 4
♦ * • 4 · ♦ • « • ·♦ ♦ · ··· ♦
ve Schématu 15.
Me O
CMPI, TEA Me THF
Reakce 1
P6
N-Me-Va1-N-Me-Tyr (3-tBu)-NH2
I-al77A (méně polární)
I-al77B (více polární)
Příklad 177A (méně polární)
Příklad 177B (více polární)
Co se týká Příkladů 177A a 177B, je postup syntézy ze Schématu 15 vysvětlen níže:
Reakční krok 1)
K roztoku Sloučeniny P6, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 a CMPI v THF byla za chlazení přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-al77A (méně polární) a Sloučeniny I-al77B (více polární).
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučeniny I-al77A (méně polární) a Sloučeniny I-al77B (více polární) v metanolu byl přidán pá(OH)2 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd(OH)2 byly filtráty zakoncentrovány pod sníženým tlakem a takto získaná rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku.
Příklad 178 (178A) a 178B) a Příklad 179 (179A a 179B) byly úrovedeny podobně, jako je uvedeno výše, s výjimkou toho, že místo P6 byly použity P7 a respektive P8.
Příklady provedené podle Schématu 15 jsou uvedeny v Tabulkách D-177A až D179B.
311
Tabulka D-177A
Příklad 177A: Méně polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -2[2- amino -3- (2- fluoro -4- pyridyl) -N- metylpropanoylamino] -3- metyl N- metylbutanamid
44··
4 ·· • « • ·
4· «»·« <<·♦ *· ·♦»· • ♦· • ·4 44 ·· · • ·· ·· · ·· >♦ ·♦
4 ♦
** ·«·«
Reakce 1
N-Me-Val-N- Me-Tyr (3tBu)NH2 (g) Sloučenina P6 (g) CMPI (g) TEA (ml.) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,776 0, 886 0,711 0, 45 30,00 16 nHx:EA =1:1 I-al77A 0, 275
I-al77B 0,288
Reakce 2
Sloučenina Ial77A (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,275 0, 042 20, 00 3 MC:MeOH = 20:1 0,160 17,50
ESI-MS(M’+1) : 530
‘NMR (CDCls): (dva rotamery) 8 0,32, 0,42 a 0, 60, 0,88 (6H,d, J = 7,1-7,9 Hz), 1,37 a 1,42 (9H,s), 2,00-2,20 (lH,m), 2,52 a 2,91, 2,95 (6H,s), 2,60-3,28 (4H,m), 2,95 (3H,s), 3,75 (l/2H,dd, J = 8,8, 6,1 Hz), 3,95 (l/2H,t, J = 8,8Hz), 4,65 a 5,00 (lH,d, J = 8,8 Hz), 4,96 a 5,47 (lH,dd, J = 8,8, 7,0 hz), 5,60 a 6,05 (lH,brs), 6,60 a 6,15 (lH,d, J = 8,8 Hz), 6,70 a 7,04 (2H,m), 6,92 a 7,12 (2H,m), 8,12 (lH,m)
312
9 4 4« • ·
9 · 4 4 4 ·
• • 4 4
• 4 · 4 4
4 • 4 ·
4444 -4-4 4 4 • 4
44» • * 4 • 4 9 4« 4 ♦
·♦· 4 4 •
4 4 4 4 4
4 • • •
♦ ·· ♦ · 4444
Tabulka D-177B
Příklad 177B: Více polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -2[2- amino -3- (2- fluoro -4- pyridyl) -N- metylpropanoylamino] -3- metyl N- metylbutanamid
Reakce 2
Sloučenina Ial77B (g) Pd(OH)z (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 288 0,043 20, 00 3 MC:MeOH = 20:1 0,160 15, 48
ESI-MS(M’ + 1) : 530
XNMR (CDCla): (dva rotamery) δ 0,46, 0,72 a 0,78, 0,91 (6H,d, J = 7,1-7,9 Hz), 1,32 a 1,38 (9H, s) , 2,15-2,40 (lH,m), 2,50, 2,83 a 3,0, 3,08 (6H,s), 2,40-3,40 (5H,m), 3,70 a 3,90 (lH,dd, J = 8,8, 3,5-4,4 Hz), 4,81 a 5,05 (lH,d, J = 9,7 hz), 4,99 a 5,52 (2H,m), 6,05 a 6,49 (lH,brs), 6,48 a 6,64 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,74 a 6,76, 6,82 (2H,brs), 6,90-7,18 (2H,m), 8,12 (lH,d, J = 6,2 Hz)
313
Tabulka D-178A
Příklad 178A: Méně polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -2[2- amino -3- (2- fluoro -5- pyridyl) -N- metylpropanoylamino] -3- metyl N- metylbutanamid
Reakce 1
N-Me-Val-N- Me-Tyr (3tBu)NH2 (g) Sloučenina P7 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij eci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
1,000 1,140 0, 917 0, 58 20, 00 3 nHx:EA =1:1 I-al78A 0, 380
I-al78B 0,100
Reakce 2
Sloučenina Ial78A (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvijeci rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 380 0,057 10, 00 3 MC:MeOH = 20:1 0,210 17,76
ESI-MS (M’+l) : 530
JNMR (CDC13): (dva rotamery) δ 0, 32, 0, 42 a 0, 60, 0, 89 (6H,d, J = 7,1-7,9 Hz), 1,37 a 1,42 (9H,s), 2,00-2,30 (lH,m), 2,50, 2, 90 a 2, 94, 2, 95 (6H,s), 2,58-3,29 (4H,m), 3,70 (l/2H,t, J = 8,8 Hz), 4,67 a 5,04 (lH,d, J = 8,8 hz), 4,95 a 5,47 (lH,dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 5,70 (lH,brs), 6,58 a 6,65 (lH,d, J= 8,8 Hz), 6,75-6,99 (2H,m), 7,10 a 7,18 (lH,brs), 7,58-7,75 (lH,m), 8,12 (lH,m)
314
• · 9 Φ · • ♦ * • * • * « ··· « • 4 ·♦ • Φ · • ·
φ t · ♦ · • * ♦ • *
• · • * • ·
* · • ·· ·« ····
Tabulka D-178B
Příklad 178B: Více polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -2[2- amino -3- (2- fluoro -5- pyridyl) -N- metylpropanoylamino] -3- metyl N- metylbutanamid
Reakce 2
Sloučenina Ial78B (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,100 0,015 5,00 3 MC:MeOH = 20:1 0,040 15, 65
ESI-MS (M’+l) : 530
'NMR (CDC13): (dva rotamery) δ 0,50, 0,75 a 0,77, 0, 95 (6H,d, J = 7,1-7,9 Hz), 1,32 a 1,39 (9H,s), 2,00-2,30 (lH,m), 2, 47, 2,83 a 3,0, 3,05 (6H,s), 2,18-3,42 (4H,m), 3,61 a 3,82 (lH,dd, J = 8,8, 3,5-4,0 Hz), 4,85 a 5,07 (lH,d, J = 9,7 Hz), 5,57 a 5,70, 5,79, 6,11 (2H,m a brs), 6,55 a 6,65 (lH,d, J = 7,9-8,8 Hz), 6,73, 6,88 a 6,97 (2H,m) , 7,13 (lH,brs), 7,60-7,75 (lH,m), 7,97 a 8,05 (lH,brs)
315
♦ 4 • · n 4« « · « · ♦ · « ♦* H 99 « * ♦ * • · *
• * « · • » · * ·
• · * • · ·
*·· * « · «·· «· ··«·
Tabulka D-179A
Příklad 179A: Méně polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -2[2- amino -N-metyl-3- [4- trifluorometyl) fenyl] propanoylamino] -3- metyl -N- metylbutanamid
Reakce 1
N-Me-Val-N- Me-Tyr (3tBu)NH2 (g) Sloučenina P8 (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvij ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,513 0, 626 0, 435 0, 3 30,00 3 nHx:EA =1:1 I-al79A 0,33.0
I-al79B 0, 332
Reakce 2
Sloučenina Ial79A (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 330 0, 049 10, 00 3 MCrMeOH = 20:1 0,136 19,89
ESI-MS (M’+l) : 579
'NMR (CDC13) : (dva rotamery) δ 0, 49, 0, 74 a 0,79, 0, 93 (6H,d, J = 6,3-6,8 Hz), 1,34 a 1,39 (9H,s), 2,25-2, 48 (lH,m), 2,53, 2, 79 a 3,01 (6H,s), 2, 58-3, 40 (4H,m), 3,74 a 3,90 (lH,m), 4,87 a 5,07 (lH,d, J = 10,5-10,9 Hz), 5,38-5,10 (2H,m), 6,20 (2/3H,brs), 6,40 a 6,65 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,58 (l/3H,brs), 6,73 a 6,97 (lH,d, J = 7,9-8,4 Hz), 7,12 (lH,m), 7,27-7,30 (2H,m), 7,557,60 (2H,m)
316
4« • · *
♦ »·· •o *··«
Příklad 178B: Více polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -2[2- amino -N-metyl-3- [4- trifluorometyl) fenyl] propanoylamino] -3- metyl -N- metylbutanamid
Reakce 2
Sloučenina Ial79B (g) Pd(OH)2 (g) MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,332 0, 049 10,00 3 MC:MeOH = . 20:1 0,123 22,09
ESI-MS(M+1) : 57 9
'NMR (CDCI3) : (dva rotamery) δ 0,33, 0,36 a 0,55, 0,87 (6H,d, J = 6,4-6,9 Hz), 1,37 a 1,41 (9H,s), 2,00-2,20 (lH,m), 2,56, 2,92 a 2,98 (6H,s), 2,60-3,21 (4H,m), 3,77 a 3,96 (ΙΗ,τη), 4,67 a 5,02 (lH,d, J = 10,6-10,9 Hz), 4,96 a 5,45 (1H, 2,1 Hz), 7,08 a 7,16 (lH,d, J = 1,9 Hz,’ 7,27-7,37 (2H,m), 7,52-7,60 (2H,m)
Na Schématu 16 je uveden postup syntézy z
Příkladů 180A a B.
Schéma 16: Postup syntézy z Příkladů 180A a B tBu
N UUNI-to Me
-----X-->. EDO, HOBT TEA, DMF
Reakce 1
N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NH2
I-al80A (méně polární)
I-al80B (více polární)
Příklad 180A (méně polární)
Příklad 180B (více polární)
Postup syntézy ze Schématu 16 je vysvětlen níže.
Reakční krok 1)
K roztoku Sloučeniny P9, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)~NH2, EDC1 a HOBT v DMF byla za chlazení přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována pomoci Et2O, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-al80A (méně polární) a Sloučeniny I-al80B (více polární).
Reakční krok 2)
K roztokům Sloučeniny I-al80A (méně polární) a Sloučeniny I-al80B (více polární) v etanolu byl přidán za chlazeni NaBH4 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směsi byly smíšeny s 1N roztokem HC1, extrahována pomocí Et2O, promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány.
Filtráty byly zakoncentrovány
99 9« • 99 9 99 9 9
9 9·· · · ♦ * 9 • 9
9 9 · · 99>9 * 9 9
317 • 9 9·* • 9 · • 9
• · · · 9 « 9 9
• 99* <999 «· • 99 99 ····
pod sníženým tlakem a takto získané rezidua byla purifikována sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučenin uvedených v titulku (méně polární a více polární sloučenina).
V Tabulkách D-180A a B jsou uvedeny Příklady provedené podle Schématu 16.
Tabulka D-180A
Příklad 180A: Méně polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) ~2~ (2- [4- fluorofenyl)metyl] -3- hydroxy -N- metylpropanoylamino) -3- metyl N- metylbutanamid
Reakce 1
N-Me-Val-N- Me-Tyr(3tBu)NHz (g) Sloučenina P9 (g) EDC1 (g) HOBT (ml) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Produkt Množství < 9)
1,500 1,29 1,030 0, 824 1,08 30, 00 2, 5 nHx:EA =1:1 I-al80A 0,700
I-al80B 0, 820
Reakce 2
Sloučenina Ial80A (g) NaBH« (g) EtOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,700 0, 490 30, 00 3 MCzMeOH = 20:1 0,17 21,83
ESI-MS (M’+l) : 544
lNMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0, 48, 0,74 a 0,76, 0,92 (6H,d, J = 6,0-7,2 Hz), 1,35 a 1,39 (9H,s), 2,05-2,50 (lH,m), 2, 50, 2,80 a 2,98, 3,01 (6H,s), 2,40-3,36 (5H,m), 3,50-3,70 (2H,m), 3,50-3,70 (2H,m), 4,90 a 5,08 (lH,d, J = 10,6 Hz), 5,45 (lH,m), 5,50 a 6,05 (lH,brs), 5,70 a 6,20 (lH,brs), 6,44 a 6,64 (lH,d, J = 8,8-8,3 Hz), 6,73-7,15 (7H,m)
318
♦ 9 *9
4 9 • · 9 9 9 9 • 9
. · • 9 9 9*9 9 • A
• • 9 · 9 9 9 · 9 9
4 • t 9 • 9 9 9
«9 99« 9* 9 · 9 9
Tabulka D-180B
Přiklad 180B: Více polární (2S)-N-((1S) -2- [3-(tert-butyl) -4- hydroxyfenyl] -1- karbamoyletyl) -2(2- [4- fluorofenyl)metyl] -3- hydroxy -N- metylpropanoylamino) -3- metyl N- metylbutanamid
Reakce 2
Sloučenina I-al80B (g) NaBH, (g) EtOH (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 820 0, 492 30, 00 3 MC:MeOH = 20:1 0, 060 23, 95
ESI-MS (M’ + l) : 544
fMR (CDCla): (dva rotamery) δ 0,17-0,20 a 0, 44, 0, 84 (6H,m a d, J = 6,5-6,7 Hz), 1,36 a 1,40 (9H,s), 2,00-2,20 (ΙΗ,ιή), 2,41 a 2, 90, 2, 92 (6H,s), 2,67-4,00 (13H,m), 4,73 a 5,00 (lH,d, J = 10,5 Hz), 5,20 a 5,35 (lH,m), 5,83 a 6,18 (lH,brs), 6,38 a 6,51 (lH,brs), 6,62 a 6,65 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,75-7,20 (8H,m)
4« • 4 ···· • 4 • 4
* * • · * • • ♦ 4 4 4
319 • • · • • 44 4 · •
• a • 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4*4» 4· 4 4· 44 ·«·«
Schéma syntézy z Příkladů 181 a 182 je uvedeno na Schématu 17.
Schéma 17: Schéma syntézy z Příkladů 181 a 182
Reakce 1
BocO Me
N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NHj
I-al81
Příklad 181
Co se týká Příkladu 181 je postup syntézy ze Schématu 17 je vysvětlen níže:
Reakční krok 1)
K roztoku Sloučeniny Boc-Ala(β-4-pyridyl)-OH, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 a CMPI v THF byla za chlazení přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována pomocí Et2O, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-al81.
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-al81 v dichlormetánu byla za chlazení přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem, extrahována dichlormetanem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Sloučenina z Příkladu 182 byla získána podobným postupem jako v Příkladu
181 za použití Bpoc-Ala(β-4-pyridyl)-OH.
Příklady provedené podle Schématu 17 jsou uvedeny v Tabulkách D-181 a D182.
320
·· ·· ·· ·*·· ·· ··
• · • · · • • • • • >
• • · • ··· • • •
• • · · • • * · • •
·. • ♦ • • • • •
···· ···· ·· ♦ 0· ·· ··*·
Tabulka D-181A
Příklad 181
Ala(β-4-pyridyl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Reakce 1
N-Me-Val-N- Me-Tyr(3tBu)NH2 (g) Boc-Ala-(beta-4pyridyl)-OH (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíj ecí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 680 0,500 0, 960 0,52 15, 00 24 MC:MeOH = 30:1 I-al81 0, 800
Reakce 2
Sloučenina Ial81 (g) TFA MC (ml) Reakční čas (hod) Vyví jecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 800 4,00 20,00 3 MC:MeOH = 20:1 ' 0, 450 13, 30
ESI-MS(M+1) : 512
XNMR (CDCls): (dva rotamery) δ 0, 40, 0,72· a 0, 82, 0, 96 (6H,d, J = 6,3-6,7 Hz), 1,37 a 1,42 (9H,s), 2,05-2,30 (lH,m), 2,51, 2,89 a 2, 94, 2, 96 (6H,s), 2,59-3,30 (4H,m), 4,65-5, 05 (lH,m), 5,30 (1H,S), 5,45-5, 05 (lH,m), 6, 30-6, 45 (lH,m), 6, 60-7,05 (2H,m), 7,10-7,20 (2H,m), 8,20-8,25 (2H,m)
321
Tabulka D-182
Přiklad 182
Phe(4-CN)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Reakce 1
N-Me-Val-N- Me-Tyr (3tBu)NH2 (g) Boc-Phe(4-CN)-OH (g) CMPI (g) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0,620 0, 500 0, 660 0,48 15, 00 24 MC:MeOH = 30:1 I-al82 0, 900
Reakce 3
Sloučenina Ial82 (g) TFA MC (ml) Reakční čas (hod) Vyvíjeci rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0, 900 4,00 . 20,00 4 MC:MeOH = 20:1 0,520 16,82
ESI-MS(M”+1) : 536
1NMR (CDCI3): (dva rotamery) δ 0,48, 0,76 a 0, 85, 0, 94 (6H,d, J = 6,3-6,8 Hz), 1,37 a 1,43 (9H,s), 2,20-2,70 (lH,m), 2,55, 2,85 a 2,95, 3,05 (6H,s), 3,15-3,40 (2H,m), 3,65-3,85 (2H,m), 4,75-5,20 (2H,m), 5, 40-5, 50 (lH,m), 6,4 0-6,65 ' (1H, Iti) , 6,75-6,85 (lH,m), 6,95-7,15 (lH,m), 7,25-7,35 (2H,m), 7,58-7,63 (2H,m)
322
Schéma syntézy z Přikladu 183 je uvedeno na Schématu 18.
Schéma 18: Schéma syntézy z Příkladu 183
N CONH2CMPI, TEA,THF
Reakce tBu
Me O ~
X^ Me
Pd(OH2)
MeOH
N-Me-Val-N-Me-Tyr I-al83 (3-tBu )-NH2
Příklad 183
Postup syntézy ze Schématu 18 je vysvětlen níže:
Reakční krok 1)
K roztoku Z-Trp-OH,N-Me-Val-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2 a CMPI v THF byla za chlazení přidána TEA a směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Reakční směs byla smíšena s vodou, extrahována etylacetátem, promyta nasyceným solným roztokem, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku Sloučeniny I-al83.
Reakční krok 2)
K roztoku Sloučeniny I-al83 v metanolu byl přidán Pd(OH)2 a směs byla promíchávána při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře. Po zfiltrování Pd(OH)2 byl filtrát zakoncentrován pod sníženým tlakem a takto získané reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii (silika gel) za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Příklad provedený podle Schématu 18 je uveden v Tabulce D-183.
Tabulka D-183
Příklad 183
Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu) -NH2 • ·
Reakce 1
N-Me-Val-N- Me-Tyr (3tBu)NH2 (g) Z-Trp-OH (g) CMPI íg) TEA (ml) THF (ml) Reakční čas (hod) Vyví ječí rozpouštědlo Produkt Množství (g)
0, 620 0,700 0, 660 0, 48 15,00 24 MC:MeOH = 30:1 I~al83 0, 700
Reakce 2
Sloučenina Ial83 (g) Pd(OH)a MeOH (ml) Reakční čas (hod) Vyví jecí rozpouštědlo Množství (g) HPLC min
0,700 0,100 20, 00 24 MC:MeOH = 20:1 0,380 18,14
ESI-MS (M'+l) : 550
NMR (CDCla) : (dva rotamery) δ 0, 39, 0,73 a 0,79, 0,93 (6H,d, J = 6,3-6,7 Hz), 1,33 a 1,39 (9H,s), 2,15-2,35 (2H,m), 2,37, 2,75 a 2,95, 3,05 (6H,s), 32,60-3,15 (2H,m), 3,25-3,40 (2H,m), 3,80-4,05 (lH,m), 6,30-6,55 (lH,m), 6,65-7,20 (5H,m), 7,40-7,60 (2H,m)
324
Testový Příklad 1
Test vazby na motilinový receptor
Test vazby na motilinový receptor byl proveden následujícím způsobem (Vantrappen et al., Regul. Peptides, 15, 143 (1986)). Duodenum bylo vyjmuto z usmrceného králíka, sliznice duodena byla oddělena a homogenizována v 50 mM Tris pufru, aby se připravil vzorek, bílkoviny. Vzorek bílkoviny byl inkubován spolu s 25 pM 123I motilinu a poté byla měřena, radioaktivita navázaná na bílkovinu. Specifická vazba byla definována jako rozdíl mezi radioaktivitou v případě přidání velkého nadbytku motilinu (107 M) a bez přidání. Aktivita sloučeniny byla vyjádřena pomocí IC50 (v nM) jako koncentrace dostatečná ke snížení specifické vazby o 50%. Výsledek je uveden v Tabulkách F-l až F-3.
Testový Příklad 2 Účinek na kontrakci vzorku longitudinálního svalu duodenu vyjmutého z králíka
Účinek na kontrakci z králíka vyjmutý z vzorku longitudinálního byl vyšetřen následujícím způsobem, usmrceného králíka byl umístěn do organické lázně (10 svalu duodenu
Vzorek duodena vyjmutého (5x15 mm) ml) tak, aby longitudinální sval byl uložen vertikálně. Lázeň byla naplněna Krebsovým roztokem udržovaným na 28°C. Smíšený plyn (95% O2 a 5% CO2) byl kontinuálně probubláván Krebsovým roztokem a kontrakce vzorku duodena byly zaznamenávány izotonicky (s 1 g zátěží) prostřednictvím izotonického převodníku (ME-3407, ME Commercial, Tokio, Japonsko). Stupeň kontrakce byl vyjádřen v relativních hodnotách s kontrakcí způsobenou acetylcholinem v dávce 10~4 M branou jako 100%. Aktivita sloučeniny byla vypočtena jako hodnota pA2 ukazující její účinek na kontrakci svalu závislou na dávce motilinu přidaného do organické lázně. Výsledek je uveden v Tabulkách F-l až F-3.
325 «· ··· · • · · • · · · · • · · · • · · • · · « ·
Tabulka F-l
Příklad č. Test vazby na motilinový receptor, IC50 (nM) Test na potlačení kontrakcí, pA2
1 0,89 8,8
2 0, 71 8,7
3 1,5 8,7
4 1,6 8, 3
8 0,35 9,5
9 1,0 9,0
12 0,52 9,3
14 0,70 9,3
15 0, 82 8, 5
16 0,41 9,4
17 0, 70 9,1
19 2,2 8,7
21 0,27 9,8
22 0, 52 8, 3
23 0, 67 9,3
24 0, 94 9,1
26 7,3 8,0
27 1,2 8, 6
28 0,52 9,0
29 0, 45 8,7
30 0,81 9,1
31 0,79 9,5
32 . 0,76 9,1
33 1,7 8,4
34 1,5 9,4
35 1,7 8, 8
36 2,3 8, 8
37 0,60 8, 8
38 3,0 8,2
39 2, 0 00
40 1, 6 8, 6
41 3,1 8,4
42 1,2 8,3
326 • ·
999 9 9999 ··· ·
43 1,9 8, 5
44 3,6 8,5
63 0, 62 8,4
64 1,0 9,0
101 0,24 8,9
102 0, 31 9,0
103 0, 86 8,9
104 0,32 9,1
105 0,31 9,8
106 0, 62 9,8
107 . 0,39 8,7
108 0,43 9, 0
109 0, 17 8,7
119 0,40 9,4
120 0,27 9,0
121 0,41 8,9
122 0, 4 7 9,0
123 0, 70 9,1
124 0, 98 9,1
125 ι,ο 9,0
126 1,9 9,2
127 1,7 8,7
128 1,5 8,7
129 4,0 8,5
132 0, 86 8,9
133 1,1 8, 2
134 1,5 8,3
135 0,70 8,5
136 6, 8 7,6
140 4,0 8,2
142 0, 62 8, 6
144 2, 0 8,5
148 4,1 8,4
151 0,36 8,2
155 2,5 8,1
327
157 6,1 8,1
163 2,4 7,8
165 2,8 8,2
166 1,8 9,8
182 2,3 8,5
183 0, 57 9,5
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, účinkuji jako antagonisté receptoru pro motilin a jsou užitečné jako léky včetně terapeutik pro syndrom dráždivého tračníku.

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina definovaná Vzorcem (1):
    -Ml
    V?. J «20 R9 R10 (1) kde:
    Cy je skupina definovaná Vzorcem (2) volitelně substituovaný heterocyklický kruh, «1, «2 z «3z «4 a «5 jsou každý vodík, halogen,
    C3-7 cykloalkyl nebo fenyl; hydroxy, amino, trifluorometyl nebo nitril a alespoň jeden z Rx, R2, R3, R4 a R5 je halogen, trifluorometyl nebo nitril;
    Rg je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený CA-3 alkyl, amino nebo hydroxy;
    R7 je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C3.3 alkyl, volitelně substituovaný amino nebo hydroxy;
    R8 je vodík, metyl nebo etyl;
    R9 je volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Ci_6 alkyl, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C2.6 alkenyl, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C2.6 alkynyl; C3.7 cykloalkyl nebo volitelně substituovaný fenyl;
    R20 je vodík, nebo nevětvený nebo větvený C1-3 alkyl, nebo R9 a R20 spolu mohou tvořit C3.7 cykloalkyl;
    R10 je vodík, nebo nevětvený nebo větvený C1-3 alkyl;
    Ru je vodík, nebo nevětvený nebo větvený Cx-3 alkyl, -CO-N (R14) R15, karboxyl nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
    «12 je hydroxy nebo -ORxg;
    R13 je vodík, nevětvený nebo větvený Ci-6 alkyl, nevětvený nebo větvený C2-6 alkenyl, nevětvený nebo větvený C2.g alkynyl nebo skupina definovaná Vzorcem (3) :
    Rl7 —Rw (3)
    Rig «14 a «15, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, nevětvený • ΦΦΦ φφφφ
    ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ · • φ φφφφ ·· ·· φ φ · φ
    329 φ φ· φ »· φ ·φ • · ···· nebo větvený Cx-4 alkyloxy, nevětvený nebo větvený Cx_4 alkýlsulfonyl, nebo hetrocyklický kruh, nebo RX4 a R15, jako -N(RX4)R15, tvoři volitelně substituovaný 3- až 7- členný cyklický amin;
    R16 je nevětvený Cx_4 alkyl;
    Rx7 je vodík nebo metyl;
    R18 a RX9 spolu tvoří cykloalkyl nebo C3-7 cykloalkenyl;
    X je karbonyl nebo metylen;
    Y je karbonyl nebo metylen;
    za předpokladu, že je-li Cy 3-indolyl,
    i) Rn je volitelně substituovaný heterocyklický kruh; nebo ii) R6 je vodík, R7 je amino, Re je metyl, R9 je izopropyl, R20 je vodík, Rio je metyl, Rlx je karbamoyl, Rx2 je hydroxy, R13 je tert butyl, X je karbonyl a Y je karbonyl, a je-li Cy cyklohexyl nebo fenyl, je Rlx volitelně substituovaný heterocyklický kruh, nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná Vzorcem (2), nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná Vzorcem (2), v které alespoň jeden z Rx, R2, R3, R4 a R5 je halogen a ostatní jsou vodík nebo hydroxy; nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná Vzorcem (2), v.které R3 je halogen nebo R2 a R3 jsou stejným halogenem; nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná Vzorcem (2), v které R3 je halogen a Rx, R2, R4 a R5 jsou vodík nebo R2 a R3 jsou stejným halogenem a Rx, R4 a R5 jsou vodík; nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná Vzorcem (2), v které alespoň jeden z Rx, R2, R3, R4 a R5 je trifluorometyl a ostatní jsou vodík, halogen nebo hydroxy; nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná Vzorcem (2), v které alespoň jeden z Rx, R2, R3, R4 a R5 je nitril a ostatní jsou vodík, halogen nebo hydroxy; nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná Vzorcem (2), v které R3 je trifluorometyl; nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je skupina definovaná· Vzorcem (2), v které R3 je nitril; nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    330
    • * • 9 4 4 • 444 • 4 4f 9 * • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 · 44 4 • 4 • . · · • · 4 4 4 * 4 • 4 · 4 4 4 4 4444 44 4 · 4 4 4 4444
  10. 10. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Cy ve Vzorci (1) je volitelně substituovaný heterocyklický kruh za předpokladu, že je-li Cy 3indolyl,
    i) Ru je volitelně substituovaný heterocyklický kruh; nebo
    ϋ) Κε ίθ vodík, R7 je amino, R8 je metyl, R9 je izopropyl, R20 je vodík, R10 je metyl, Rn je karbamoyl, R12 je hydroxy, R13 je tert butyl, X je karbonyl a Y je karbonyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde ve Vzorci (1) Cy je C3_7 cykloalkyl, za předpokladu, že je-li Cy cyklohexyl, je Ru volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde ve Vzorci (1) Cy je fenyl a Ru je volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-12, (1) je vodík nebo metyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-13, (1) je vodík nebo volitelně substituovaná amino skupina; nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná
  15. 15. Sloučenina podle jakéhokoli z. patentových (1) je vodík nebo metyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná
  16. 16. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových (1) je metyl, izopropyl, izobutyl, sůl.
    nároků
    1-14, kde kde kde
    Re
    R7
    R0 ve ve ve
    Vzorci
    Vzorci
    Vzorci sůl.
    nároků sec-butyl,
    1-15, tert-butyl, kde
    R9 ve
    3-pentyl,
    Vzorci neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, para-hydroxybenzyl, cyklohexylmetyl nebo para-fluorobenzyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-16, kde R20 ve Vzorci (1) je vodík nebo metyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-17, kde R10 ve Vzorci (1) je vodík nebo metyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-18, kde Ru ve Vzorci (1) je metyl, hydroxymetyl, karbamoylmetyl, metansulfonylmetyl, ureidemetyl, sulfamoylaminometyl, metynsulfonylaminometyl, karbamoyl, etylkarbamoyl, n-propylkarbamoyl, izopropylkarbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, tertbutylkarbamoyl, 2-pyridylkarbamoyl, metoxykarbamoyl, 2-thiazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-triazol-2-yl, 6-metyl-4pyrimidinon-2-yl, metylkarbamoyl, metansulfonylmetylkarbamoyl, metoxymetylkarbamoyl, 1-morfolinylkarbonyl, 4-karboxymetyl-lpiperazinkarbonyl, 4-etoxykarbonylmetyl-l-piperazinkarbonyl nebo 4metylsulfonyl-l-piperazinkarbonyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    331 ·· 99
    9 9 9
  20. 20. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-19, kde R12 ve Vzorci (1) je hydroxy;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-20, kde R13 ve Vzorci (1) je izopropyl, tert-butyl (tBu), 1,1-dimetylpropyl nebo 1,l-dimetyl-2propenyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  22. 22. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde ve Vzorci (1) Cy je skupina definovaná Vzorcem (2), v které alespoň jeden z Rlz R2, R3, R4 a R5 je halogen a ostatní jsou vodík nebo hydroxy;
    Rě je vodík nebo metyl;
    R7 je vodík nebo volitelně substituovaná amino skupina;
    Rg je vodík nebo metyl;
    Rg je metyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, para-hydroxybenzyl, parafluorobenzyl, nebo cyklohexylmetyl;
    R2o je vodík;
    R10 je vodík nebo metyl;
    Rn je metyl, hydroxymetyl, karbamoylmetyl, metansulfonylmetyl,.ureidemetyl, sulfamoylaminometyl, metynsulfonylaminometyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, n-propylkarbamoyl, izopropylkarbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, tertbutylkarbamoyl, 2-pyridylkarbamoyl, metansulfonylmetylkarbamoyl, metoxymetylkarbamoyl, metoxykarbamoyl, 1-morfolinylkarbonyl, 4karboxymetyl-l-piperazinkarbonyl, 4-etoxykarbonylmetyl-l-piperazinkarbonyl, 4-metylsulfonyl-l-piperazinkarbonyl, 2-thiazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadíazol-5-yl, 1,3,4-triazol-2-yl, nebo 6-metyl-4-pyrimidinon-2-yl; R12 je hydroxy;
    R13 je izopropyl, tert-butyl (tBu), 1,1-dimetylpropyl nebo 1,l-dimetyl-2propenyl;
    nebo jeho hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  23. 23. Sloučenina podle patentového nároku 1, která je vybraná ze skupiny sloučenin obsahujících Phe (4-F-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2,· Phe (4-Cl)-NMe-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NH2, Phe (3, 4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu)-NH2, Phe (3-F) -N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu) -NH2, Phe (4-F) -N-Me-Val-N-Me-Tyr (3-tBu) NHOMe, 2-(3-tert-butyl-4-hydroxyfenyl)-1-(2-pyridylkarbamoyl) etylamid 2((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, . N- (2- (2- ((2— amino -3- (4-fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propyl) ureu, N- (2- (2- (2- amino -3- (4- fluorofenylpropanoyl -N- metylamino) -3metyl) butyrylamino) -3- (3- tert-butyl-4-hydroxyfenyl)propyl)sulfamid, N[2-(3-tert-butyl-4- hydroxyfenyl) -1- (metansulfonylaminometyl) etyl] -2N- [4-fluorofenylalanyloyl) metylamino] -3- metylbutanamid, 2-(3-t-butyl 4- hydroxyfenyl) -1- karbamidmetyletylamid 2-((2-amino -3- (4-fluoro fenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2-(3-t-butyl -4hydroxyfenyl) -1- metansulfonylmetyletylamid 2-((2-amino -3- (4• 4
    332 φ φ · ·< · • 4
    4 4 · · fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2- (2((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylbutyrylamino) -3- (3-tBu -4- hydroxyfenyl) propanol, 2- (1- (2- ((2- amino
    -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metyl- butyrylamino) -
    3- (3-tert-butyl -4- hydroxyfenyl) etyl) -6- metyl -4- pyrimidon, 2- (3-tbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4-oxadiazol -2- yl) etylamid 2- ((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny,.
    2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,2,4-oxadiazol -5- yl) etylamid 2- ((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3- metylmáselné kyseliny, 2- (3-tertbutyl -4- hydroxyfenyl) -1- (thiazol -2- yl) etylamid
    2- ((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -N- metylamino) -3metylmáselné kyseliny, 2- (3-t-butyl -4- hydroxyfenyl) -1- (1,3,4-triazol -
    2- yl) etylamid 2- ((2- amino -3- (4- fluorofenyl) propionyl) -Nmetylamino) -3- metylmáselné kyseliny, Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH,,
    Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-ValTyr ( 3-tBu) -NH2, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, NEt-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-ValTyr (3-tBu) -NHMe,. N-Me-Phe(4-F) -N-Me-Val-Tyr (3-tBu) -NHMe,
    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-Me-Phe(4-F)-NMe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-MeTyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe, NMe-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-Et-Phe(4-F)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-EtTyr(3-tBu)-NH2, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2,
    N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-MeVal-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-EtTyr(3-tBu)-NHMe, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)NHMe, Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu, Phe(4-F)-N-MeVal-N-Me-Tyr(3-tBu) -NHCH2SO2.CH3, Phe(4-F) -N-Me-Val-Tyr(3 tBu)-NHEt, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt, N-Et333 ·· ·* * * 9
    Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt, Phe(4-F)-N-Me-ValTyr (3-tBu)-NHCHjOH, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)NHCHjOH, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, Phe(4F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-ValN-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3tBu)- NHEt, Phe(4-F)-N~Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, NMe-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu) -NHCH2OH, N-Et-Phe(4F) - N - Me - Val -N -Me - Tyr (3-tBu) -NHCH2OH, Phe(4-F)-N-Me-Val-NEt-Tyr(3-tBu)-NHEt, N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3tBu)-NHEt, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt,
    Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, N-Me-Phe(4-F)N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH, N-Et-Phe(4-F)-N-Me-ValN-Et-Tyr (3-tBu)-NHCHjOH, Phe(4 -F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3tBu)-NHcPr, and Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHnPr Phe(4F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHiPr;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
  24. 24. Lék obsahující sloučeninu podle jakéhokoli z patentových nároků 1-23 jako aktivní složku.
  25. 25. Antagonista receptoru pro motilin obsahující sloučeninu podle jakéhokoli z patentových nároků 1-23.
  26. 26. Látka potlačující motilitu gastrointestinálního traktu podle jakéhokoli z patentových nároků 1-23 jako aktivní složku.
  27. 27. Terapeutikum pro hypermotílinémii obsahující sloučeninu podle jakéhokoli z patentových nároků 1-23 jako aktivní složku.
  28. 28. Sloučenina definovaná vzorcem (4):
    kde (4)
    334
    Cy, R6, Re, R9, R20, R10, R12, R13, X a Y jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
    R,' je vodík, nevětvený nebo větvený Cx-3 alkyl volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent, amino skupinu volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent nebo chráněnou hydroxy skupinu;
    R11'' je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený alkyl, CO-N(R14)R15, kde R14 a R15 jsou jako je definováno v patentovém nároku 1, karboxyl, nevětvený nebo větvený C^ alkyl mající chráněnou amino skupinu nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
  29. 29. Sloučenina definovaná Vzorcem (5):
    (S) kde
    Cy, R6, Rg, R9, R2o, R10, R12, R13, X a Y jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
    R7'' je vodík, nevětvený nebo větvený Ci_3 alkyl volitelně mající alespoň jeden volitelně chráněný substituent, amino skupinu volitelně mající alespoň jeden volitelně chráněný substituent nebo volitelně chráněnou hydroxy skupinu;
    R11' je vodík, nevětvený nebo větvený Cx.3 alkyl volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent, -CO-N (Ri4) R15, kde R14 a R15 jsou jako je definováno v patentovém nároku 1, karboxyl, nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
  30. 30. Sloučenina definovaná Vzorcem (6):
    R42
    R)3 (6) kde
    R8, R9, R2o, R10, R12, R13 a Y jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
    Pi je vodík nebo chránící aminová skupina; a
    Rn''' je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený Cx-3 alkyl, CO-N (Ri4) R15, kde R14 a R15 jsou jako je definováno v patentovém nároku 1,
    335
    4 9 4 9 • 9 «»9 4 99 99 9 9 • 9 4 4 4 9 9 9 · • • 9 4 * · 4 9 9 « 4 4 9 9 • 9 4 • · • 4 9 9 4 • · 9 • 9 • 4« • · • 4 · 9
    karboxyl, nevětvený nebo větvený Cx.3 alkyl mající chráněnou amino skupinu nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
  31. 31. Sloučenina definovaná Vzorcem (7):
    (7) kde
    Cy, Rg, Re, R9, R2o, a X jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1 ;
    R7 je vodík, nevětvený nebo větvený Cx.3 alkyl volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent, amino skupinu mající alespoň jeden chráněný substituent, nebo volitelně chráněnou hydroxy skupinu;
    P2 je volitelně chráněný karboxyl, formyl nebo metyl mající odstupující skupinu;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
  32. 32. Sloučenina definovaná Vzorcem (8):
    R12‘
    Rl3 (8) kde
    Rio a R13 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
    P3 je vodík nebo chránící aminová skupina;
    Rxx'''' je vodík, volitelně substituovaný nevětvený nebo větvený C1.3 alkyl, -CO-N (Rn) R15, kde RX4 a R15 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1, karboxyl, nevětvený nebo větvený Cx.3 alkyl mající chráněnou amino skupinu nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh;
    Rx2' je hydroxy nebo -0Rxe, kde RX6 je stejný, jako je definováno v patentovém nároku 1;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  33. 33. Sloučenina definovaná Vzorcem (9):
    Cy.
    (9)
    9*99 ♦♦ • 9
    9 · • 9
    336 • « · • 9 · *9 •» · · •· · kde
    Cy a R6 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
    R7 je vodík, nevětvený nebo větvený Ci-3 alkyl volitelně mající alespoň jeden chráněný substituent, amino skupinu mající alespoň jeden chráněný substituent, nebo volitelně chráněnou hydroxy skupinu; a
    P4 je volitelně chráněný karboxyl, formyl, nebo metyl mající odstupující skupinu;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  34. 34. Sloučenina definovaná Vzorcem (10):
    R20 R9 kde
    R0 R9 a R10 jsou stejné, jako je definováno v patentovém nároku 1;
    P5 je vodík nebo chránící aminová skupina; a
    P6 je volitelně chráněný karboxyl, formyl, nebo metyl mající odstupující skupinu;
    nebo její hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20012714A 1999-01-28 2000-01-28 Substituované deriváty fenetylaminu CZ20012714A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2052399 1999-01-28
JP28316399 1999-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012714A3 true CZ20012714A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26357488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012714A CZ20012714A3 (cs) 1999-01-28 2000-01-28 Substituované deriváty fenetylaminu

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7553969B1 (cs)
EP (1) EP1149843A4 (cs)
JP (1) JP3715202B2 (cs)
KR (1) KR100440643B1 (cs)
CN (1) CN1343219A (cs)
AU (1) AU2320300A (cs)
CA (1) CA2359030A1 (cs)
CZ (1) CZ20012714A3 (cs)
HK (1) HK1039492A1 (cs)
HU (1) HUP0105204A3 (cs)
NO (1) NO20013684L (cs)
PL (1) PL349354A1 (cs)
WO (1) WO2000044770A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
US7018981B2 (en) 2000-08-24 2006-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic motilin receptor antagonists
KR20020066476A (ko) * 2001-02-12 2002-08-19 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 펩타이드 유도체의 제조방법
JP2004532838A (ja) 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004111077A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
AU2006238933B2 (en) 2005-04-28 2011-12-01 Pfizer Limited Amino acid derivatives
JP5684474B2 (ja) 2006-09-11 2015-03-11 オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 胃腸の運動障害疾患の治療のためのモチリン受容体の大環状アンタゴニスト
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1958631A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
MY174813A (en) 2013-03-15 2020-05-16 Zymeworks Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
CA2935077C (en) 2013-12-27 2022-03-15 Geoffrey C. Winters Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
DK3194421T3 (da) 2014-09-17 2022-02-14 Zymeworks Inc Cytotoksiske og antimitotiske forbindelser samt fremgangsmåder til anvendelse heraf
EP3661911A4 (en) 2017-07-31 2021-04-14 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited CARBAMOYL-PHENYLALANINOL ANALOGS AND USES THEREOF
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154881A (da) * 1980-04-07 1981-10-08 Toyo Jozo Kk Fremgangsmaade til analyse for leucinaminopeptidase
US4595677A (en) 1982-12-03 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation Substituted tetrapeptides
GB8311286D0 (en) * 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
US4455303A (en) * 1983-05-24 1984-06-19 The General Hospital Corporation Renin inhibitors
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5036052A (en) * 1988-06-22 1991-07-30 Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid nutrient compositions
US5068221A (en) * 1989-05-09 1991-11-26 Mathias John R Treatment of motility disorders with a gnrh analog
ZA905737B (en) 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
JPH07188282A (ja) 1991-04-19 1995-07-25 Suetsuna Yoko 新規なトリペプチド、その製法およびそれを有効成分と する血圧降下剤
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0532466A3 (en) * 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
WO1994003483A1 (en) 1992-07-30 1994-02-17 Chiron Corporation Endothelin receptor-binding compounds
JPH06220088A (ja) * 1993-01-22 1994-08-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アンジオテンシンｉ変換酵素を阻害するトリペプチドおよびその製造法ならびにそれを含む食品
EP0618222A3 (en) * 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.
US5470830A (en) 1993-08-06 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Motilin-like polypeptides that inhibit gastrointestinal motor activity
EP0717731B1 (en) * 1993-09-09 1999-04-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone antiviral analogs
JP3449766B2 (ja) 1993-11-19 2003-09-22 中外製薬株式会社 モチリンアンタゴニスト
ES2180781T3 (es) 1995-06-07 2003-02-16 Torrey Pines Inst Nuevos ligandos del receptor opiaceo mu: agonistas y antagonistas.
WO1997019908A1 (en) 1995-11-29 1997-06-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phenylalanine derivatives, optically active substances, salts or coordination compounds thereof, and their use as fungicides
US5712253A (en) 1996-06-18 1998-01-27 Abbott Laboratories Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
US5972939A (en) 1997-10-28 1999-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6225285B1 (en) * 1998-03-11 2001-05-01 Exelixis Pharmaceuticals, Inc. Semaphorin K1
TW509699B (en) * 1998-09-24 2002-11-11 Chugau Pharmaceutical Co Ltd Ethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100440643B1 (ko) 2004-07-21
CN1343219A (zh) 2002-04-03
WO2000044770A1 (fr) 2000-08-03
KR20010101750A (ko) 2001-11-14
HK1039492A1 (zh) 2002-04-26
HUP0105204A3 (en) 2002-05-28
CA2359030A1 (en) 2000-08-03
PL349354A1 (en) 2002-07-15
JP3715202B2 (ja) 2005-11-09
US7553969B1 (en) 2009-06-30
AU2320300A (en) 2000-08-18
EP1149843A4 (en) 2012-06-06
EP1149843A1 (en) 2001-10-31
NO20013684L (no) 2001-09-28
NO20013684D0 (no) 2001-07-26
HUP0105204A2 (hu) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012714A3 (cs) Substituované deriváty fenetylaminu
ES2243958T3 (es) Inhibidores de proteasas retrovirales.
JP5357022B2 (ja) 多機能生物活性化合物
TWI283240B (en) VLA-4 inhibitor compounds
KR100254757B1 (ko) N-아실-알파-아미노산 유도체
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
ES2253782T3 (es) Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.
JPH06503092A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
HUT57233A (en) Process for producing peptones and pharmaceutical preparatives containing them as active substance
US6235717B1 (en) Pharmaceutical compounds
EP0755404A1 (en) Tachykinin antagonists
SK63498A3 (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
KR20140014081A (ko) 아밀로이드 피브릴 형성과 관련된 증상 치료용 디펩티드 유사체
CZ280651B6 (cs) Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby
CA2303528A1 (en) New npy antagonists
US5270302A (en) Derivatives of tetrapeptides as CCK agonists
EP1431290A1 (en) Novel nitrogenous compound and use thereof
NZ231750A (en) Retroviral protease inhibitors and pharmaceutical compositions
EP3169698B1 (en) Novel compounds
CZ298048B6 (cs) Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové
JP2017528514A5 (cs)
CA3072668A1 (en) Benzimidazole derivatives useful as potassium channel inhibitors
JP2000044595A (ja) フェネチルアミン誘導体
US20030191053A1 (en) Cyclic peptide derivative
WO1997047599A1 (en) Succinamide derivatives useful as tnf- and/or mmp inhibitors