WO2000044770A1 - Derives phenethylamine substitues - Google Patents

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Tsutomu Sato
Tadakatsu Takahashi
Dong Ick Kim
Kyung Yun Jung
Chan Hee Park
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a substituted phenethylamine derivative which exhibits motilin receptor gonist action and is useful as a medicament.
  • Motilin one of the gastrointestinal hormones, is a linear peptide consisting of 22 amino acids and is well known to regulate gastrointestinal motility in mammals including humans. Exogenously given motilin induces gastric emptying, similar to fasting transmissible ife (Iterdi ge stive ve M igrati ng-Con tractions, IMC) in humans and dogs (Itoh et al., Sc and J. Gastro en ter 1., 11, 93-110 (1976); Pe eterseta 1., Ga stro en terol ogy 102, 97 — 101 (1992)).
  • an erythromycin derivative a motilin agonist
  • a motilin agonist is being developed as a gastrointestinal motility enhancer (S at 0 heta 1., J. Pharma Co 1. Ex p. Therap. , 271, 574-579 (1994); L arteyeta 1., J. Med. Chem., 38, 1793-1798 (1995); Drug oft he Future, 19, 910-912 (1994)).
  • peptide and polypeptide derivatives have been reported as motilin receptor antagonists (Dep 00 rtereeta 1., Eur. J. Pharmamacol., 286, 241-247 (1995); P oitraseta 1., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 449-454 (1994); Tak anashieta, J. Pharma col. , 273, 624-628 (199 Five) ) . They have been used as pharmacological tools in studying the effects of motilin on gastrointestinal motility and in drug development research in this field.
  • Motilin receptor Yuichi was known to be mainly present in the duodenum, but recently it was also found to be present in the large intestine of the lower gastrointestinal tract (Wi 11 i am eta 1., Am. J. Physio l, 262, G50-G55 (1992)), suggesting that motilin may be involved in lower gastrointestinal motility as well as upper gastrointestinal motility.
  • An object of the present invention is to provide a substituted phenethylamine derivative having a motilin receptor gonist action and useful as a medicine.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a compound having an excellent motilin receptor and a gonist action, and as a result, the substituted phenethylamine derivative represented by the general formula (1) was converted into an excellent motilin receptor. We have found that he is an An evening gonist, and completed the present invention based on this finding.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a trifluoromethyl group, a nitrile group, and R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 At least one of them is any of a halogen atom, a trifluoromethyl group, and a nitrile group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, an amino group, or a hydroxyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a hydroxyl group. You.
  • R 8 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 9 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent; a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • a branched alkenyl group, an optionally substituted straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or having a substituent Represents an optionally substituted phenyl group.
  • R 2Q represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 9 and R 20 may be taken together to form a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • R 12 represents a hydroxyl group or one OR i 6 .
  • R 13 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a linear chain having 2 to 6 carbon atoms. Or a branched alkynyl group, or the general formula (3)
  • the lengths 14 and 15 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms.
  • R 16 represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 17 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 18 and R 19 together represent a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • X represents a carbonyl group or a methylene group.
  • Y represents a carbonyl group or a methylene group.
  • Cy is a 3-indolyl group
  • (i) is a heterocyclic ring which may have a substituent, or
  • (ii) R 6 is a hydrogen atom;
  • R 7 is an amino group
  • R 8 is a methyl group;
  • R 9 is an isopropyl group;
  • R 2 .
  • R 10 is a methyl group;
  • R reflexis a carbamoyl group;
  • R 12 is a hydroxyl group;
  • R 13 is a tert-butyl group;
  • X is a carbonyl group.
  • Y is a carbonyl group, and when Cy is a cyclohexyl group or a phenyl group, is a heterocyclic ring which may have a substituent.)
  • the present invention also provides a medicine containing the compound represented by the general formula (1) as an active ingredient. Further, the present invention provides a motilin receptor containing the above compound. Providing an evening gonist. Also provided is a gastrointestinal motility inhibitor containing the above compound as an active ingredient. The present invention also provides a therapeutic agent for hypermotilinemia containing the above compound as an active ingredient.
  • the present invention provides:
  • R 7 ′ is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a protected substituent, an amino group which may have a protected substituent Represents a group or a protected hydroxyl group.
  • Rn represents a hydrogen atom, a straight-chain having carbon atoms of 1 to 3 may have a substituent properly is branched alkyl group, in one C_ ⁇ one N (R 14) R 15 (wherein, R 14 and R 15 have the same meanings as in claim 1.), a carboxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and having a protected amino group, or And a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (5):
  • R represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent which may be protected, or a substituent which may be protected. Represents an amino group which may be protected, or a hydroxyl group which may be protected.
  • R 1 X ′ is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a protected substituent, one CO—N (R 14 ) R 15 (here And R 14 , R 15 has the same meaning as in claim 1. ) Represents a carboxyl group or a heterocyclic ring which may have a substituent. )
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (6):
  • Pi represents a hydrogen atom or an amine protecting group.
  • '' Represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, and one CO—N (R 14 ) R 15 (where R 14, R 15 represents the same meaning as in claim 1.), a carboxyl group, a protected has Amino group straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or location Represents a heterocyclic ring which may have a substituent. Or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R / ′ has a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent which may be protected, or a substituent which may be protected. Represents an amino group which may be protected, or a hydroxyl group which may be protected.
  • P 2 represents a carboxyl group, a formyl group, or a methyl group having a leaving group which may be protected. Or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • P 3 represents a hydrogen atom or an amine protecting group.
  • Ru ′ ′ ′′ ′ is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, and one CO—N (R 14 ) R 15 (where R 14 , R
  • R 12 ′ represents a hydroxyl group or —OR 16 (where 6 represents the same meaning as in claim 1). Or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R / ' is a hydrogen atom, a carbon number which may have a substituent which may be protected
  • P 4 represents an optionally protected methyl group, a formyl group, or a leaving group. ), A hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • P 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amine.
  • P 6 is an optionally protected carboxyl group, formyl group, or leaving group Represents a methyl group with ), A hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the halogen atom in R 2 , R 3 , R 4 and R 5 of the general formula (2) in Cy is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and a fluorine atom Is particularly preferred.
  • Ri to R 5 when two or more of Ri to R 5 are halogen atoms, those halogen atoms may be the same or different, but are preferably the same.
  • the number of halogen atoms is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 of the group represented by the general formula (2) in Cy at least one of them is a halogen atom, a trifluoromethyl group, or a nitrile group. And the others are each independently preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 3 is a halogen atom, triflate Ruo Russia methyl, it is either a nitro Lil group, or it is preferably R 2 and R 3 are identical halogen atoms.
  • R 3 is a halogen atom and R 2 , R 4 , and R 5 are all hydrogen atoms; R 2 and R 3 are the same halogen atom, and R 4 and R 5 are A compound in which all are hydrogen atoms; at least one of R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 is either a trifluoromethyl group or a nitrile group, and the other is a hydrogen atom or a halogen atom Or a compound that is a hydroxyl group is preferred.
  • Examples of the group represented by the general formula (2) in Cy include a 4-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2-fluoro-1-hydroxyphenyl group, 3-fluoro-4-hydroxyphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-cyanophenyl group are preferred, and 4-fluorophenyl group is preferred.
  • the group, 4-chlorophenyl is more preferred, and the 4-fluorophenyl group is particularly preferred.
  • the heterocyclic ring of the heterocyclic ring which may have a substituent in Cy includes a 5- to 7-membered aliphatic or aromatic member containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a single ring or a condensed ring specifically, a pyridyl group, Virazinyl group, furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, indoleyl group, quinolinyl group, benzimidazolyl group, benzodiazepinyl group, benzofuryl group, pyrrolidinyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, tetrahydroisoquinolinyl group, etc. And an indolyl group is preferred.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted heterocyclic ring at Cy include a hydroxyl group, a methoxy group, an amino group, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group, and an oxo group.
  • the heterocyclic ring may have one or more identical or different substituents.
  • a 3-indolyl group is preferable.
  • the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms in Cy is preferably a pentyl group or a cyclohexyl group.
  • Cy has the above definition, but is preferably a general formula (2) or an optionally substituted heterocyclic ring, such as 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-fluoro-4-hydroxyphenyl, 3-fluoro-4-hydroxyphenyl , 4-trifluoromethylphenyl, 4-cyanophenyl and 3-indolyl are more preferred, and 4-fluorophenyl is particularly preferred.
  • 4-fluorophenyl group such as 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-fluoro-4-hydroxyphenyl, 3-fluoro-4-hydroxyphenyl , 4-trifluoromethylphenyl, 4-cyanophenyl and 3-
  • alkyl group of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 6 a methyl group and an ethyl group are preferable.
  • Examples of the substituent of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 6 include, for example, a halogen atom, and a fluorine atom is preferable. Further, the alkyl group may have one or more same or different substituents as described above.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 6 , a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, and a trifluoromethyl group are preferable, and a methyl group is preferable. Particularly preferred.
  • R 6 has the above definition, but as R 6 , a hydrogen atom and a methyl group preferable.
  • R 7 the alkyl group of straight or branched alkyl group which has good carbon atoms 1 to be 3 substituted methyl group are preferred.
  • Examples of the substituent of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 7 include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group and the like. Hydroxyl groups are preferred. Further, the alkyl group may have one or more identical or different substituents described above.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 7 , a methyl group and a trifluoromethyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • Examples of the substituent of the amino group which may have a substituent in R 7 include, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a methyl group and an ethyl group. preferable. Further, the amino group may have one or more identical or different substituents as described above.
  • the optionally substituted amino group in R 7 may be substituted with one or more identical or different linear or branched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • An amino group for example, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group and the like are preferable, and an amino group and a methylamino group are more preferable.
  • R 7 has the above definition, but R 7 is preferably a hydrogen atom or an amino group which may have a substituent, and particularly preferably a hydrogen atom, an amino group or a methylamino group.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the alkyl group of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 9 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Preferred groups are, for example, methyl group, ethyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3-pentyl group, neopentyl group and the like.
  • substituent for the alkyl group in the form of a substituent include, for example, a phenyl group, a tolyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group such as a parahydroxyphenyl group, a parafluorophenyl group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a virazyl group, Examples include a heterocyclic ring such as a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazyl group, and a quinolinyl group, a halogen atom, and the like, and a phenyl group, a cyclohexyl group, and a phenyl group are preferable.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 9 include a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group. , 3-pentyl, neopentyl, parafluoro benzyl, 2-phenylmethyl, 3-indolylmethyl, benzyl, parahydroxybenzyl, phenethyl, and cyclohexylmethyl are preferred.
  • Examples of the alkenyl group of a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 9 include a vinyl group, a 2-propenyl group, and a 2-propene group. And a 2-butene-1-yl group, and a 2-propene-1-yl group, and a 2-propene-11-yl group is preferred.
  • Examples of the substituent of a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 9 include, for example, phenyl group, tolyl group, para-hydroxyphenyl group, and para-hydroxyphenyl group. —Fluorophenyl group and the like.
  • a 2-propene-1-yl group is preferable.
  • alkynyl group of a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 9 include, for example, ethynyl group, propargyl group, 2-butyn-1-yl And a 2-butyn-11-yl group is preferred.
  • Examples of the substituent for the linear or branched alkynyl group having 6 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 9 include, for example, a halogen atom, a phenyl group, a tolyl group, and a para-hydroxyphenyl group. Examples include an enyl group and a parafluorophenyl group.
  • a 2-butyn-11-yl group is preferable.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms in R 9 a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferable.
  • Examples of the substituent of the phenyl group which may have a substituent in R 9 include, for example, a hydroxyl group, an amino group, a methyl group, a methyl group, a halogen atom, and the like. Further, the phenyl group may have one or more identical or different substituents as described above.
  • the phenyl group which may have a substituent in R 9 is preferably a phenyl group.
  • cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms formed when R 9 and R 20 are formed a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferable.
  • R 9 has the above definition, but R 9 includes isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, neopentyl, cyclohexyl, 2 —Chenylmethyl group, 3-indolylmethyl group, phenyl group, benzyl group, para-hydroxybenzyl group, parafluorobenzyl group and cyclohexylmethyl group are preferred, and isopropyl group is particularly preferred.
  • R 2 In the above, as the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a methyl group is preferable.
  • R 20 a hydrogen atom is preferable.
  • R 1 C is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • alkyl group of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent a methyl group is preferable.
  • examples of the substituent of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent include, for example, amino group, methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group and the like.
  • a diamino group which may be substituted by two or more same or different linear or branched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, an amino group of a 3 to 7 membered ring which may be substituted
  • substituents include a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a methyl group, etc.), a hydroxyl group, a methoxy group, a halogen atom, a carbamoyl group, a methanesulfonyl group, a ureido group, a guanidyl group, N '—Cyanaw N "—methylguanidyl group, Sulfamoylamino group, sulfamoylmethylamino group, methanesulfonylamino group, etc., amino group, hydroxyl group, sulfamoyl group, methanesulfonyl group, ure
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent is a methyl group, an aminomethyl group, a hydroxymethyl group, a carbamoylmethyl group, a methanesulfonylmethyl group, A ureidomethyl group, a guanidylmethyl group, a sulfamoylaminomethyl group and a methanesulfonylaminomethyl group are preferred, and a methyl group, a hydroxymethyl group and a methanesulfonylmethyl group are more preferred.
  • R 14 and R 15 of CO—N (R 14 ) R 15 Is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tertbutyl group, and more preferably a methyl group and an ethyl group.
  • R 14 and R 15 of (R 14) R 15 as a linear or branched alkyl group which has carbon atoms, which may 1-4 have a substituent, a methyl group , Ethyl, propyl, isopropyl, tertbutyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-aminoethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-2- Methyl propyl group, 2-amino-2-methylpropyl group, methanesulfonylmethyl group, etc.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group and a methanesulfonylmethyl group are preferred.
  • -CO- in R 14 and R 15 of the N (R 14) R 15 examples of the linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, methanesulfo sulfonyl group.
  • the heterocyclic ring in R 14 and R 15 of CO—N (R 14 ) R 15 in the above is an aliphatic or aliphatic containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples thereof include an aromatic 5- or 6-membered ring, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, virazinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, Examples thereof include a thiazolyl group, an oxaziazolyl group, a thiadiazolyl group, and a triazolyl group, and a 2-pyridyl group is preferable.
  • the 3- to 7-membered ring amine of the optionally substituted 3- to 7-membered ring amine includes: Examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and the like, with piperazine and morpholine being preferred.
  • the substituent include a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methyl group, a carboxymethyl group, an alkoxycarbonylmethyl group, and a methylsulfonyl group.
  • —CO—N (R 14 ) R 15 represents a carbamoyl group, a methyl carbamoyl group, an ethyl carbamoyl group, a propyl carbamoyl group, an isopropyl carbamoyl group, a cyclopropyl carbamoyl group, a tertbutyl carbamoyl group , 2-pyridylcarbamoyl group, methanesulfonylmethylcarbamoyl group, .4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinecarbonyl group, methoxymethyl-carbamoyl group, methoxycarbamoyl group, 1-morpholinylcarbonyl group, 4-carboxy A methyl-1-piperazinecarbonyl group and a 4-methylsulfonyl-1-piperazinecarbonyl group are preferred, and a carbamoyl group and an ethylcarbamoyl group
  • the heterocyclic ring which may have a substituent is a 5- or 6-membered aliphatic or aromatic member containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Rings.
  • substituents include an oxo group, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, and the like, and the compound may have one or two of these substituents.
  • Examples of the optionally substituted heterocyclic ring include, for example, a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, a 2-thiazolyl group, a 1,3,4-oxdiazolyl 2- 1,2,4-oxaziazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazole-2-yl, 1,3,4-triazo-1-yl 2-yl, tetrazolyl Group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, birazinyl group, 4-pyrimidinone-2-yl group, 6-methyl-4-pyrimidinone-2-yl group, imidazolidine-2,4-dione-5- 2-thiazolyl group, 1,3,4-oxaziazol-1-yl 2-yl group, 1,2,4-oxaziazol-1-yl 5-yl group, 1,3,4-1 Preference is given to triazo-2
  • a methyl group is preferable.
  • R 12 is preferably a hydroxyl group.
  • the straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a branched chain having 3 to 5 carbon atoms.
  • Alkyl groups are more preferred, and tert-butyl groups are particularly preferred.
  • the straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms in R 13 is preferably a straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, and a branched chain alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • a chain alkenyl group is more preferred.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms in R i 3 a linear or branched alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms is preferable, and a linear or branched alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms is preferable.
  • a branched alkynyl group is more preferred.
  • examples of R 17 in the general formula (3) is preferably a methyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms formed by R 13 and R 18 and R 19 in the general formula (3) is preferably a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • the cycloalkenyl group having 3 to 7 carbon atoms formed by linking 8 and 9 in the general formula (3) for R 13 is preferably a cycloalkenyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • R 13 has the above definition, but as R 13 , isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethyl-2-pro A benzyl group is preferred, and a tert-butyl group is particularly preferred.
  • X is preferably a carbonyl group or a methylene group.
  • Y is preferably a carbonyl group or a methylene group.
  • R 2 R 3 R 4 R 5 wherein at least one of these is a halogen atom and the others are a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or an amino group which may have a substituent
  • R 8 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 9 But methyl, isopropyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, neopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, parahydroxybenzyl, parafluoro benzyl group, or be a cyclohexylmethyl group cyclohexylene
  • R 2 () is, hydrogen atoms Is a
  • R 1 Q is hydrogen atoms Is a
  • R 1 Q is hydrogen atoms Is a
  • R 1 Q is hydrogen atoms Is a
  • the compounds represented by the general formulas (4) to (10) are useful as intermediates for producing the compound represented by the general formula (1).
  • various protected functional groups are defined.
  • the protecting groups include the following.
  • Examples of the protecting group for the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a protected substituent for R 7 ′ include a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group.
  • Functional groups known to be useful as amino- or hydroxyl-protecting groups such as dimethylsilyl, benzyl, benzyloxymethyl, t-butyl, tetrahydroviranyl, etc.
  • amino-protecting group which may have a group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a 91-fluoro group.
  • Methylpropenylmethyl O propoxycarbonyl group, ⁇ Lil O carboxymethyl Cal Poni group Useful as a protecting group for amino groups such as benzoyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, benzyl and benzyloxymethyl Functional groups which are known to be protected.
  • protected hydroxyl groups include benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, and aryloxy. Protection of hydroxyl groups such as carbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoroacetyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, benzyl, benzyloxymethyl, t-butyl, tetrahydroviranyl, etc. Functional groups known to be useful as groups are included.
  • protecting group for the straight-chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having a protected amino group in R lx ′ a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group , 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, trimethylsilyl, t-butyldimethyl
  • Functional groups known to be useful as amino-protecting groups, such as silyl, benzyl and benzyloxymethyl groups, may be mentioned.
  • Examples of the protecting group for a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent which may be protected in R 7 ′ ′ include a benzyloxycarbonyl group, t 1-butoxycarbonyl group, 9-fluoroenylmethyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, benzoyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, trimethylsilyl group And t-butyldimethylsilyl, benzyl, benzyloxymethyl, t-butyl, and tetrahydroviranyl groups, and other functional groups known to be useful as amino- or hydroxyl-protecting groups.
  • a protecting group for an amino group which may have a substituent which may be protected include a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycal Bonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, benzoyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, trimethylsilyl group, t-butyl Amino groups such as dimethylsilyl, benzyl and benzyloxymethyl Functional groups which are known to be useful as protecting groups for hydroxyl groups.
  • Examples of the protecting group for a hydroxyl group which may be protected include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a 9-fluorenylmethyl group.
  • Functional groups known to be useful as protecting groups for hydroxyl groups such as tetrahydroviranyl groups are listed.
  • Functional groups known to be useful as amino- or hydroxyl-protecting groups, such as dimethylsilyl, benzyl, benzyloxymethyl, t-butyl, and tetrahydroviranyl groups may be mentioned.
  • Examples of the protecting group for amine in P i include benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 91-fluorenylmethyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzoyl, acetyl, and trifluoro.
  • Functionality known to be useful as a protective group for amino groups such as roacetyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, benzyl and benzyloxymethyl Groups.
  • Examples of the protecting group for a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having a protected amino group in R and '' include a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group. 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, trimethylsilyl, t — Functional groups known to be useful as amino-protecting groups, such as butyldimethylsilyl, benzyl, and benzyloxymethyl.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group which may be protected in P 2 include methyl 7
  • Is useful as a protecting group for carboxyl groups such as, ethyl, t-butyl, aryl, benzyl, 2,2,2-trichloroethyl, trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl. Functional groups.
  • Examples of the protecting group for a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and having a protected amino group in R n '' '' include a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group. , 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzoyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, trimethylsilyl, t_butyldimethylsilyl And a functional group known to be useful as a protecting group for an amino group such as a benzyl group or a benzyloxymethyl group.
  • the protecting group of the protected optionally may force be Rupokishiru group in P 4, a methyl group, Echiru group, t one-butyl group, Ariru group, a benzyl group, 2, 2, 2-trichloro port Echiru group, trimethylsilyl group, t —
  • Functional groups known to be useful as protecting groups for carboxyl groups such as butyldimethylsilyl group.
  • Acids that form salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, and methanesulfone. Acids and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the compounds of the present invention have optical isomers, and each optical isomer and a mixture thereof are all included in the present invention.
  • the compounds of the present invention can also be obtained as hydrates.
  • amino acids constituting a peptide amino acids protected by a protecting group, protecting groups, reagents and solvents may be represented by the following abbreviations.
  • a and B in the formulas for the compounds (I) to (m) are a carboxyl group, a formyl group, a halomethylene group (where the halogen atom is a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a sulfonyloxymethylene group (where the sulfonyl group includes a methanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a paratoluenesulfonyl group, etc.) and the like, and can form a bond.
  • ⁇ ⁇ Shaku 10 and 1 12 and R 13 have the same meanings as above, but when they are reactive functional groups such as amino group, hydroxyl group, carboxyl group, etc. Protected by various protecting groups. Represents the same meaning as described above, or represents a functional group that can be converted to one having the same meaning as described above.
  • Compound (I) can be bonded and subjected to a reaction such as deprotection or functional group conversion if necessary.
  • compound (I) and compound ( ⁇ ) can be bonded first, and then After deprotection, the compound (m) may be bound, and if necessary, a reaction such as deprotection or functional group conversion may be performed to produce the compound.
  • the compound of the present invention can be produced by either a solid phase method or a liquid phase method.
  • an automatic organic synthesizer can be used, but it can also be performed by manual operation.
  • amino acids used in the production of the compounds of the present invention are commercially available and can be easily purchased, but when they are not commercially available, generally well-known methods, for example, Strecker method, B It can be produced by a ucherer method, an acetamidomalonic acid ester method, a method of alkylating an amino-protected glycine ester, or a Z- ⁇ -phosphonoglycine trimethyl ester method.
  • B is a carboxyl group (- C0 2 H), formyl group (one CHO), Harome ethyl group (- CH 2 - Ha l ), Sulfonyloxymethyl group (RS0 20 — CH 2- ), and the like.
  • the amino group reacts with A of compound (I) to form a bond, and B reacts with the amino group of compound (II) to form a bond.
  • Compound (m) is an ethylamine derivative, which can often be derived from amino acids.
  • the amino group of compound (m) reacts with B of compound ( ⁇ ) to form a bond.
  • a or B is a carboxyl group
  • a well-known method in peptide synthesis for example, a method using benzotriazoyl-1-yloxocitris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), Py CIU-based method, bromo tripyrrolidino phosphonium hexafluoro A method using phosphate (PyBrop), a method using black-mouthed tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyClop), 0— (7-azabenzotriazolyl—1_yl) Using 3,3-tetramethylperonium hexafluorophosphate (HATU), using DIC, using N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimide (WSC I), A method using dicyclohexyl carbodiimide (DCC), a method using diphenylphosphoryl azide
  • carboxyl group to p-ditrophenyl ester (ON D), carboxyl group to N-hydroxysuccinimide ester (O Su), each of which is combined with HOB T
  • the carboxyl group can be activated and condensed with the amino group.
  • the reaction can be promoted by adding a base such as TEA, DIEA, NMM, and 4-dimethylaminopyridine (DMAP), if necessary.
  • a bond can be formed by a usual reductive bond-forming reaction with an amino group, and when A or B is a halomethylene group or a sulfonylomethylene group, a bond can be formed by a substitution reaction with an amino group.
  • the compounds of the present invention can also be produced by applying the specific production methods described in the examples.
  • silica gel used for silica gel column chromatography is, unless otherwise specified, Merck Silic igel 60 (0.
  • Example 28 the reaction conditions, instrument data, yield, and the like are shown in a table format as appropriate.
  • time indicates the stirring time
  • column solvent indicates the effluent solvent used for purification by silica gel column chromatography.
  • Solution A is 0.1% TFAZ distilled water
  • solution B is 0.1% TFA acetonitrile
  • solution B 10-80% linear gradient, 35 minutes, flow rate lmlZm
  • the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in acetic acid Echiru was stirred poured into saturated NaHC_ ⁇ 3 aq.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ether 95 Om 1 was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 242 g (45%) of Tyr (3-tBu) -OMe.
  • N- (2- (benzyloxycarbonylamino) -1- (3-t Bu—4-hydroxyphenyl) propyl) rubamic acid t-Bu ester 1.6 g (3.5 mmol) of methanol in 35 ml
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform: methanol: aqueous ammonia-110: 0: 10: 1), 600 mg (70%) of the title compound were obtained.
  • NZ-2- (4-Benzyloxy-3-tert-butylphenyl) 1-1-Hydroxymethylethylamine 5.09 g (11.4 mm o 1), Trifenylphosphine 4.41 g (17.lmmo
  • To a solution of 1) and 2.51 g (17.1 mmo 1) of furimide in 66 ml of THF was added 3.0 ml (17.lmmo 1) of getyl azodicarboxylate under ice-cooling, followed by stirring for 4 hours. . 6 ml of hydrazine was added to a 70 ml solution of the residual methanol obtained by concentrating the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • N- [3- (4-I-benzyloxy-3-tert-butylphenyl) -1-2-benzyloxycarbonylaminopropyl] methanesulfonamide 1.2 g (2.29 mmol) of methanol (23 ml) and methylene chloride (5 ml) was dissolved in a mixed solution of the above, 0.60 g of palladium hydroxide-carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 12 hours. The insolubles were filtered off using Celite, and the filtrate was concentrated to give crude N-
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained was converted to a THF 13m1 solution, and ice-cooled, Z-N-Me-Va1-OH 509mg (1.92mmo1), CMP I 49 mg (1.92 mmo 1) and TEA 0.535 ml (3.84 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-benzyloxycarbonyl 2- (3-tert-butyl-4-hydroxylphenyl) -11- (thiazol-2-yl) ethylamine 1.5.28 g (37.27 mmo 1) of methylene chloride 1. 11.
  • 8.75 ml (74.54 mmo 1) of thioanisole to 1 solution and add 1.0 M boron tribromide chloride methylene chloride solution (186 ml) (186.34 mmol) under ice cooling. Stirred for hours.
  • reaction solution was evaporated under reduced pressure, methylene chloride was added to the obtained residue, washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. . After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue obtained is subjected to silica gel column chromatography.
  • the aqueous layer was acidified by adding 2N hydrochloric acid under ice cooling, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude B0c—Tyr (2 — F) -OH 0.85 g was obtained.
  • the aqueous layer was acidified by adding 2N hydrochloric acid under ice cooling, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude Boc_Tyr (3-F). — OH 1.18 g was obtained.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, extracted with saturated N a HC_ ⁇ 3 aqueous solution was added black port Holm, dried over anhydrous sulfate Magne Shiumu. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 136 mg (85%) of the title compound.
  • Ty r (3—t Bu) A mixture of 1.7 g (6.8 mmo 1) of NHMe, 0.76 ml (13.6 mmo 1) of acetoaldehyde and 10 ml of dichloromethane was added under ice-cooling for 30 minutes Stirred. The reaction mixture was concentrated under ice-cooling under reduced pressure, and methanol (20 ml) was added to the obtained residue.Sodium borohydride (0.28 g, 7.4 mmo 1) was added under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 15 minutes. . Water was added and extracted with dichloromethane.
  • the obtained residue was made into a solution of methylene chloride 50m1, and under ice-cooling, 2.0 ml (14.4m1) of triethylamine and then 0.72ml (9.36mmo1) of methanesulfonyl chloride were added, followed by stirring for 30 minutes. did.
  • the reaction solution was washed ⁇ with saturated NaHCO 3 solution, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was a solution of THF 10 ml, 1M hydride Toryechiruhou containing lithium - 28.0 ml of the THF solution was added. After stirring for 3 hours, water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • Scheme 1 shows a synthesis scheme of Example 2864.
  • Scheme Example 28 Synthesis Scheme of 64
  • TEA was added to a THF solution of compound T, compound V4, and CMPI under ice-cooling, followed by stirring at room temperature.
  • Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain compound Id.
  • TFA was added to a methylene chloride solution of the compound If, Ig, or Iii, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the reaction was concentrated under reduced pressure, saturated N a HC_ ⁇ 3 water solution was added, and the alkaline and extracted with methylene chloride. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain the title compound.

Description

置換フエネチルァミン誘導体 技術分野
本発明は、 モチリンレセプ夕一アン夕ゴニスト作用等を示し、 医薬として有用 な、 置換フエネチルァミン誘導体に関するものである。 背景技術
消化管ホルモンの 1つであるモチリンは、 22個のアミノ酸からなる直鎖のぺ プチドであり、 ヒトを含む哺乳動物の消化管運動を調節していることはよく知ら れている。 外因性に与えたモチリンは、 ヒトおよびィヌにおいて空腹期伝播性収 ife (I n t e r d i ge s t i ve M i g r a t i ng- Con t r ac t i on s, IMC) と同様な収縮を引き起こし、 胃排出を促進することが報告され ている (I t oh e t a l. , S c and. J. Ga s t r o en t e rひ 1. , 11， 93- 110 (1976) ； Pe e t e r s e t a 1. , Ga s t r o en t e r o l ogy 102, 97— 101 (1992) ) 。 そのた め、 モチリンァゴニストであるエリス口マイシン誘導体が消化管運動機能促進剤 として開発が進められている （S a t 0 h e t a 1. , J. Ph a rma c o 1. Ex p. Th e r ap. , 271, 574— 579 (1994) ； L a r t e y e t a 1. ， J. Me d. Ch em. ， 38, 1793 - 1798 (1995) ； D r ug o f t he Fu t u r e, 19， 910-912 (1994) ) 。
—方、 モチリンレセプターアン夕ゴニストとしてペプチドおよびポリペプチド の誘導体が報告されている （D e p 0 0 r t e r e e t a 1. , Eu r. J . Ph a rmac o l . , 286, 241 - 247 (1995) ； P o i t r a s e t a 1. , B i o c hem. B i ophy s. Re s. Co mm u n . , 2 05, 449-454 (1994) ； Ta k an a s h i e t a に J. Ph a rma c o l . Ex p. Th e r. ， 273, 624- 628 (199 5) ) 。 これらは、 モチリンの消化管運動に対する作用の研究や、 本分野におけ る医薬品の開発研究において薬理学的なツールとして使用されている。
モチリンレセプ夕一は、 十二指腸に主に存在することが知られていたが、 最近、 下部消化管の大腸にも存在することが認められ （Wi 1 1 i am e t a 1. ， Am. J. Phy s i o l. ， 262, G50-G55 (1992) ) 、 上部消 化管運動ばかりでなく、 下部消化管運動にもモチリンが関与する可能性が示され ている。
また、 下痢症状を示す過敏性腸症候群患者やストレス下の過敏性腸症候群患者 が高モチリン血症を示すこと力報告されており （P r e s t on e t a 1. , Gu t, 26, 1059-1064 (1985) ； Fukud o e t aに Tohoku J. E p. Me d. , 151, 373 - 385 (1987) ) 、 本病態に血中モチリンの上昇が関与する可能性が示唆されている。 その他にも高 モチリン血症力報告されている病態として、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 塍炎、 糖尿病、 肥満、 吸収不良症候群、 細菌性下痢症、 萎縮性胃炎、 胃腸切除術後など がある。 よって、 モチリンレセプターアン夕ゴニストは、 過敏性腸症候群などの 血中モチリンが上昇している病態を改善し得る可能性がある。 発明の開示
本発明の目的は、 モチリンレセプ夕一アン夕ゴニスト作用を有し、 医薬として 有用な、 置換フエネチルァミン誘導体を提供することである。
本発明者らは、 優れたモチリンレセプ夕一アン夕ゴニスト作用を有する化合物 の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （1) で表される置換フエネ チルァミン誘導体が、 優れたモチリンレセプタ一アン夕ゴニストであることを見 いだし、 この知見に基づいて本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 一般式 （1)
Figure imgf000004_0001
(式中、 Cyは一般式 （2)
Figure imgf000005_0001
で示される基、 置換基を有していてもよい複素環、 炭素数 3〜 7のシクロアルキ ル基、 またはフエ二ル基を表す。 R2、 R3、 R4、 R5は水素原子、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基、 トリフルォロメチル基、 二トリル基を表し、 Rい R2、 R3、 R4、 R5のうち少なくとも一つは、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ チル基、 二トリル基のうちのいずれかである。
R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 アミノ基、 または、 水酸基を表す。
R7は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 または、 水酸基を表 す。
R8は、 水素原子、 メチル基、 または、 ェチル基を表す。
R9は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状の アルキニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 または、 置換基を有していて もよいフエ二ル基を表す。
R2Qは、 水素原子、 または、 炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基を表す。 また、 R9と R20は一緒になつて炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 を形成してもよい。
。は、 水素原子、 または、 炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基を表す。
は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基、 — CO— N (R14) R15、 カルボキシル基、 または、 置換基を有していてもよい複素環を表す。
R12は、 水酸基、 または、 一 OR i 6を表す。 R13は、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 炭 素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、 炭素数 2〜 6の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキニル基、 または一般式 （3)
R17
一 Ri8 (3)
Rl9
で示される基を表す。
尺14ぉょび尺15は、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していても よい炭素数 1〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロ アルキル基、 炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルォキシ基、 炭素数 1〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 または複素環を表し、 または— N (R14) R15として、 置換基を有していてもよい 3〜7員環のアミ ンを表す。
R16は、 炭素数 1〜4の直鎖状のアルキル基を表す。
R17は、 水素原子またはメチル基を表す。
R18および R19は、 一緒になつて、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基もしく はシクロアルケ二ル基を表す。
Xは、 カルボニル基、 または、 メチレン基を表す。
Yは、 カルボニル基、 または、 メチレン基を表す。
但し、 Cyが 3—インドリル基のときは、 （ i ) は置換基を有していて もよぃ複素環であるか、 または、 （i i) R6は水素原子であり ； R7はアミノ 基であり ； R 8はメチル基であり ； R 9はイソプロピル基であり ； R 2。は水素原 子であり ； R10はメチル基であり ； R„は力ルバモイル基であり ； R12はヒド 口キシル基であり ； R13は t e r t—ブチル基であり ； Xはカルボニル基であ り ； Yはカルボニル基である。 Cyがシクロへキシル基またはフエニル基のとき は、 は置換基を有していてもよい複素環である。 ） で示される化合物、 そ の水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
また、 本発明は、 一般式 （1) で示される化合物を有効成分として含有する 医薬を提供する。 さらに、 本発明は、 上記化合物を含有するモチリンレセプ夕一 アン夕ゴニストを提供する。 また、 上記化合物を有効成分として含有する消化管 運動抑制剤も提供する。 さらに、 上記化合物を有効成分として含有する高モチリ ン血症治療剤も提供する。
また、 本発明は、 -般式 （4)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Cy、 R6、 R8、 R, R 20、 R ! 0 > R 3 ^ X よび Ύ ょ、 求項 1におけると同じ意味を表す。
R7' は、 水素原子、 保護された置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護された置換基を有していてもよいアミノ 基、 または、 保護された水酸基を表す。
Rn" は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキル基、 一 C〇一 N (R14) R15 (ここで、 R14、 R15は請 求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 保護されたアミノ基を 有している炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 または、 置換基 を有していてもよい複素環を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。 また、 本発明は、 一般式 （5)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Cy、 R6、 R8、 R, R 20 ' R 1 0 ' R R 1 3 ' Xおよび Yは、 請 求項 1におけると同じ意味を表す。
R は、 水素原子、 保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護されていてもよい置換基を有 していてもよいアミノ基、 または、 保護されていてもよい水酸基を表す。
R1 X' は、 水素原子、 保護された置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 一 CO— N (R14) R15 (ここで、 R14、 R15は請求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 または、 置 換基を有していてもよい複素環を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。 また、 本発明は、 一般式 （6)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R8、 R9、 R2。、 R10、 R12、 R13、 および Yは、 請求項 1におけ ると同じ意味を表す。
Piは、 水素原子、 またはァミンの保護基を表す。
' ' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基、 一 CO— N (R14) R15 (ここで、 R14、 R15 は請求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 保護されたァミノ 基を有している炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 または、 置 換基を有していてもよい複素環を表す。 ） で示される化合物、 その水和物、 また はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
また、 本発明は、 一般式 （7) ）
Figure imgf000008_0002
(式中、 Cy、 R6、 R8、 R9、 R20、 および Xは、 請求項 1におけると同じ 意味を表す。
R/' は、 水素原子、 保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護されていてもよい置換基を有 していてもよいアミノ基、 または、 保護されていてもよい水酸基を表す。
P2は、 保護されていてもよいカルボキシル基、 ホルミル基、 または、 脱離基 のついたメチル基を表す。 ） で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的 に許容しうる塩を提供する。
また、 本発明は、 一般式 （8)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R10、 R13は請求項 1におけると同じ意味を表す。
P3は、 水素原子、 またはァミンの保護基を表す。
Ru' ' ' ' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキル基、 一 CO— N (R14) R15 (ここで、 R14、 R
15は請求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 保護されたァ ミノ基を有している炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 または、 置換基を有していてもよい複素環を表す。
R12' は、 水酸基、 または、 — OR16 (ここで、 6は請求項 1におけると 同じ意味を表す。 ） を表す。 ） で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学 的に許容しうる塩を提供する。
また、 本発明は、 一般式 （9)
Figure imgf000009_0002
(式中、 Cy、 R6は請求項 1におけると同じ意味を表す。
R/' は、 水素原子、 保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数
1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護されていてもよい置換基を有 していてもよいアミノ基、 または、 保護されていてもよい水酸基を表す。
P4は、 保護されていてもよい力ルポキシル基、 ホルミル基、 または、 脱離基 のついたメチル基を表す。 ） で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的 に許容しうる塩も提供する。
さらに、 本発明は、 一般式 （10)
R8
FVNXP6 (10)
R20 R9
(式中、 R8、 R9、 R2。は請求項 1におけると同じ意味を表す。
P5は、 水素原子、 または、 ァミンの保護基を表す。
P6は、 保護されていてもよいカルボキシル基、 ホルミル基、 または、 脱離基 のついたメチル基を表す。 ） で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的 に許容しうる塩も提供する。
一般式 （1) で示される化合物の定義において、 Cyにおける一般式 （2) の R2、 R3、 R4、 R5における、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子が好ましく、 フッ素原子が特に好ましい。 また、 Ri〜R5のうち、 2つ 以上がハロゲン原子である場合には、 それらのハロゲン原子は同一でも異なって いてもよいが、 同一であることが好ましい。 ハロゲン原子の数は 1〜 3個である ことが好ましく、 1個または 2個であることがさらに好ましい。
Cyにおける一般式 （2) で示される基の R2、 R3、 R4、 R5としては、 これらのうち、 少なくとも 1つがハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 二トリ ル基のいずれかであり、 その他は、 それぞれ独立して、 水素原子または水酸基で あることが好ましい。 また、 R3がハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニト リル基のいずれかであること、 あるいは R 2および R 3が同一のハロゲン原子で あることが好ましい。 また、 R3がハロゲン原子であって、 R2、 R4、 R5 がいずれも水素原子である化合物； R2、 R3が同一のハロゲン原子であって、 Rい R4、 R5がいずれも水素原子である化合物； Rい R2、 R3、 R4、 R5の うち、 少なくとも 1つがトリフルォロメチル基または二トリル基のいずれかであ つて、 他が水素原子、 ハロゲン原子または水酸基である化合物、 はいずれも好ま しい。
Cyにおける一般式 （2) で示される基としては、 4一フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 3, 4—ジフルオロフェニル基、 4—クロ口フエニル 基、 3—クロ口フエ二ル基、 3， 4—ジクロロフェニル基、 2—フロォ口一 4一 ヒドロキシフエニル基、 3—フロオロー 4ーヒドロキシフエニル基、 4_トリフ ルォロメチルフエニル基、 4—シァノフエニル基が好ましく、 4一フルオロフェ ニル基、 4—クロ口フエニル基がさらに好ましく、 4一フルオロフェニル基が特 に好ましい。
Cyにおける置換基を有していてもよい複素環の複素環としては、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子から選択されるへテロ原子を少なくとも 1つ含む脂肪族また は芳香族の 5〜 7員の単環または縮合環が挙げられ、 具体的には、 ピリジル基、 ビラジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 インドリ ル基、 キノリニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾフ リル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 テトラヒドロイソ キノリニル基などが挙げられ、 インドリル基が好ましい。
C yにおける置換基を有していてもよい複素環の置換基としては、 水酸基、 メ トキシ基、 アミノ基、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 カルボキシ 基、 メトキシカルボニル基、 ォキソ基などが挙げられ、 上記複素環は、 1つもし くはそれ以上の同一もしくは異なった上記置換基を有していてもよい。
C yにおける置換基を有していてもよい複素環としては、 3—インドリル基が 好ましい。
C yにおける炭素数 3〜 7のシクロアルキル基としては、 シク口ペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。
C yは以上のような定義を有するが、 C yとしては一般式 （2 ) 、 置換基を 有していてもよい複素環が好ましく、 4—フルオロフェニル基、 3—フルオロフ ェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口 フエニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 2—フロォ口— 4ーヒドロキシフエ ニル基、 3—フロォ口— 4—ヒドロキシフエニル基、 4—トリフルォロメチルフ ェニル基、 4一シァノフエニル基、 3—インドリル基がさらに好ましく、 4ーフ ルオロフェニル基が特に好ましい。
R 6における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基が好ましい。
R 6における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子などが挙げられ、 フッ 素原子が好ましい。 また、 上記アルキル基は、 1もしくはそれ以上の同一もしく は異なった上記の置換基を有していてもよい。
R 6における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォ ロメチル基が好ましく、 メチル基が特に好ましい。
R 6は、 以上のような定義を有するが、 R 6としては、 水素原子、 メチル基が 好ましい。
R 7における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基のアルキル基としては、 メチル基が好ましい。
R 7における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ基な どが挙げられ、 水酸基が好ましい。 また、 上記アルキル基は、 1もしくはそれ以 上の同一もしくは異なった上記の置換基を有していてもよい。
R 7における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基としては、 メチル基、 トリフルォロメチル基が好ましく、 メチル 基が特に好ましい。
R 7における、 置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、 例えば、 炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基などが挙げられ、 メチル基、 ェチル基が好ましい。 また、 上記アミノ基は、 1もしくはそれ以上の同一もしく は異なった上記の置換基を有していてもよい。
R 7における、 置換基を有していてもよいアミノ基としては、 1もしくはそれ 以上の同一もしくは異なつた炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基 によって置換されていてもよいアミノ基、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 エヂルァミノ基などが好ましく、 アミノ基、 メチルァミノ基 がさらに好ましい。
R 7は、 以上のような定義を有するが、 R 7としては、 水素原子、 置換基を有 していてもよいアミノ基が好ましく、 なかでも水素原子、 アミノ基、 メチルアミ ノ基が好ましい。
R 8としては、 水素原子、 メチル基が好ましい。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基のアルキル基としては、 炭素数 1〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状の アルキル基、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基などが 好ましい。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 フエニル基、 トリル基、 パラーヒド ロキシフエニル基、 パラーフルオロフェニル基などの置換もしくは非置換のフエ ニル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基、 ビラジル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダジリル基、 キノリニル基などの複素環、 ハロゲン原子、 など が挙げられ、 フエニル基、 シクロへキシル基、 チェニル基が好ましい。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基としては、 メチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c— ブチル基、 t e r t—ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基、 パラーフル ォ口べンジル基、 2—チェニルメチル基、 3—インドリルメチル基、 ベンジル基、 パラーヒドロキシベンジル基、 フエネチル基、 シクロへキシルメチル基が好まし い。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルケニル基のアルケニル基としては、 ビニル基、 2—プロぺニル基、 2— プロペン一 1ーィル基、 2—ブテン— 1—ィル基、 2 Γソブテン— 1—ィル基 などが挙げられ、 2—プロペン一 1 _ィル基力好ましい。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルケニル基の置換基としては、 例えば、 フエニル基、 トリル基、 パラ—ヒ ドロキシフエニル基、 パラ—フルオロフェニル基などが挙げられる。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルケニル基としては、 2—プロペン— 1ーィル基が好ましい。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキニル基のアルキニル基としては、 例えば、 ェチニル基、 プロパギル基、 2ーブチン— 1—ィル基などが挙げられ、 2—ブチン一 1—ィル基が好ましい。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキニル基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 フエニル基、 トリ ル基、 パラ—ヒドロキシフエニル基、 パラーフルオロフェニル基などが挙げられ る。
R 9における、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキニル基としては、 2—ブチン一 1—ィル基が好ましい。 R 9における、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基としては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。
R 9における、 置換基を有していてもよいフエニル基の置換基としては、 例え ば、 水酸基、 アミノ基、 メチル基、 ェチル基、 ハロゲン原子、 などが挙げられる。 また、 上記フエニル基は、 1もしくはそれ以上の同一もしくは異なった上記の置 換基を有していてもよい。
R 9における、 置換基を有していてもよいフエニル基としては、 フエニル基が 好ましい。
•R 9が R 2 0といつしょになって形成する炭素数 3〜 7のシクロアルキル基とし ては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。
R 9は、 以上のような定義を有するが、 R 9としては、 イソプロピル基、 イソ ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペン チル基、 シクロへキシル基、 2—チェニルメチル基、 3—インドリルメチル基、 フエニル基、 ベンジル基、 パラ—ヒドロキシベンジル基、 パラーフルォロベンジ ル基、 シクロへキシルメチル基が好ましく、 イソプロピル基が特に好ましい。
R 2。における、 炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、 メチル基が好ましい。
R 2 0としては、 水素原子が好ましい。
R 1 C)としては、 水素原子、 メチル基が好ましい。
における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基のアルキル基としては、 メチル基が好ましい。
R！！における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 ェチルァミノ基などの 1もしくは 2以上の同一もしくは異なった 炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよ ぃァミノ基、 置換していてもよい 3〜7員環のアミノ基 （ここで、 置換基として は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 メチル基などが挙げ られる） 、 水酸基、 メトキシ基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 メタンスルホ ニル基、 ウレイド基、 グァニジル基、 N ' —シァノー N" —メチルグァニジル基、 スルファモイルァミノ基、 力ルバモイルメチルァミノ基、 メタンスルホニルアミ ノ基などが挙げられ、 アミノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 メタンスルホニル基、 ウレイド基、 スルファモイルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 力ルバモイ ルメチルァミノ基が好ましい。 また、 上記アルキル基は、 1もしくはそれ以上の 同一の上記の置換基を有していてもよい。
R x！における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基としては、 メチル基、 アミノメチル基、 ヒドロキシメチル基、 力ルバモイルメチル基、 メタンスルホニルメチル基、 ウレイドメチル基、 グァニ ジルメチル基、 スルファモイルァミノメチル基、 メタンスルホニルァミノメチル 基が好ましく、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、 メタンスルホニルメチル基がさ らに好ましい。
における、 一 CO— N (R14) R15の R14および R15における、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基のアルキ ル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル 基、 s e c—ブチル基、 t e r tブチル基が好ましく、 メチル基、 ェチル基がさ らに好ましい。
R„における、 — CO— N (R14) R15の R14および R15における、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の置換基 としては、 例えば、 置換されていてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状 のアルコキシ基 （ここで、 置換基としては、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基などが挙げられる） 、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 力ルバモイル基、 メタンスルホニル基、 などが挙げられ、 水酸基、 メトキシ基、 メタンスルホニル基が好ましい。
における、 — CO— N (R14) R15の R14および R15における、 置換基 を有していてもよい炭素数 1〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r tブチル基、 ヒドロ キシメチル基、 メトキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—アミノエチル 基、 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロ ピル基、 2—アミノー 2—メチルプロピル基、 メタンスルホニルメチル基、 など が挙げられ、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r tプチ ル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシメチル基、 メタンスルホニルメチル基が好 ましい。
における、 — CO— N (R14) R15の R14および R15における、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基としては、 シクロプロピル基が好ましい。
における、 — CO— N (R14) R15の R14および R15における、 炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルォキシ基としては、 メトキシ基が好ま しい。 、
における、 —CO— N (R14) R15の R14および R15における、 炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基としては、 メタンスルホ ニル基が好ましい。
における、 一 CO— N (R14) R15の R14および R15における、 複素環 としては、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択されるへテロ原子を少なくと も 1つ含む脂肪族または芳香族の 5または 6員環が挙げられ、 具体的には、 例え ば、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 ビラジニル基、 フリル 基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサジァゾリ ル基、 チアジアゾリル基、 卜リアゾリル基などが挙げられ、 2—ピリジル基が好 ましい。
における、 一 C〇一 N (R14) R15における、 一 N (R14) R15として、 置換基を有していてもよい 3〜7員環ァミンの 3〜7員環ァミンとしては、 例え ば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリ ンなどが挙げられ、 ピぺラジン、 モルホリンが好ましい。 ここで、 置換基として は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルポニル基、 力ルバモイ ル基、 メチル基、 カルボキシメチル基、 アルコキシカルボニルメチル基、 メチル スルホニル基などが挙げられる。
R„における、 一 CO— N (R14) R15における、 一 N (R14) R15として、 置換基を有していてもよい 3〜 7員環ァミンとしては、 4一カルボキシメチルピ ペラジン、 4一エトキシカルボ二ルビペラジン、 4—メチルスルホニルビペラジ ン、 モルホリンが好ましい。 における、 — C O— N (R 1 4) R 1 5としては、 力ルバモイル基、 メチル 力ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピ ルカルバモイル基、 シクロプロピル力ルバモイル基、 t e r tブチルカルバモイ ル基、 2 _ピリジルカルバモイル基、 メタンスルホ二ルメチルカルバモイル基、 . 4一エトキシカルボ二ルメチルー 1—ピぺラジンカルボニル基、 メトキシメチル 力ルバモイル基、 メトキシカルバモイル基、 1一モルホリニルカルボニル基、 4 一カルボキシメチルー 1—ピぺラジンカルボニル基、 4ーメチルスルホニルー 1 ーピペラジンカルボニル基が好ましく、 力ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基 がさらに好ましい。
における、 置換基を有していてもよい複素環の複素環としては、 窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子から選択されるへテロ原子を少なくとも 1つ含む脂肪族 または芳香族の 5または 6員環が挙げられる。 ここで、 置換基としては、 ォキソ 基、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基などが挙げられ、 これ ら置換基を 1つまたは 2つ有していてもよい。 置換基を有していてもよい複素環 としては、 具体的には、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォキサゾ リル基、 2—チアゾリル基、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ル— 5—ィル基、 1， 3， 4ーチアジアゾール—2—ィ ル基、 1， 3 , 4—トリァゾ一ルー 2—ィル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 4一ピリミジノン— 2—ィル 基、 6—メチル—4—ピリミジノン— 2—ィル基、 イミダゾリジン— 2 , 4—ジ オン— 5—ィル基などが挙げられ、 2—チアゾリル基、 1， 3 , 4—ォキサジァ ゾ一ルー 2—ィル基、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル基、 1 , 3 , 4 一トリァゾ一ルー 2—ィル基、 6—メチル— 4 -ピリミジノン一 2ーィル基が好 ましい。
は、 以上のような定義を有するが、 としては、 メチル基、 ヒドロキ シメチル基、 力ルバモイルメチル基、 メタンスルホニルメチル基、 ウレイドメチ ル基、 スルファモイルァミノメチル基、 メタンスルホニルァミノメチル基、 カル バモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピルカルバモ ィル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 シクロプロピル力ルバモイル基、 t e r tブチルカルバモイル基、 2—ピリジルカルバモイル基、 メタンスルホ二ルメチ ルカルバモイル基、 4—エトキシカルボ二ルメチルー 1一ピぺラジンカルボニル 基、 メトキシメチルカルバモイル基、 メトキシカルバモイル基、 1一モルホリニ ルカルボニル基、 4一力ルポキシメチル— 1ーピペラジンカルボニル基、 4ーメ チルスルホニルー 1—ピぺラジンカルボニル基、 2—チアゾリル基、 1， 3, 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル基、 1, 3， 4一トリァゾール一 2—ィル基、 6—メチルー 4一ピリミジノン一 2— ィル基が好ましく、 力ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基がさらに好ましい。
R12における、 — OR16の R16における、 炭素数 1〜 4の直鎖状のアルキル 基としては、 メチル基が好ましい。
R12としては、 水酸基が好ましい。
R！ 3における、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、 炭素数 2〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、 炭素数 3〜 5の 分枝鎖状のアルキル基がさらに好ましく、 t e r t一ブチル基が特に好ましい。
R13における、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基として は、 炭素数 3~5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、 炭素数 3 〜 5の分枝鎖状のアルケニル基がさらに好ましい。
R i 3における、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基として は、 炭素数 3〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましく、 炭素数 3 〜 5の分枝鎖状のアルキニル基がさらに好ましい。
R13における、 一般式 （3) における R17としては、 メチル基が好ましい。
R13における、 一般式 （3) における R18および R19がー緒になって形成す る炭素数 3〜 7のシクロアルキル基しては、 炭素数 3〜 5のシクロアルキル基が 好ましい。
R13における、 一般式 （3) における 8および 9がー緒になって形成す る炭素数 3〜 7のシクロアルケニル基しては、 炭素数 3〜 5のシクロアルケニル 基が好ましい。
R13は、 以上のような定義を有するが、 R13としては、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1, 1—ジメチルプロピル基、 1， 1ージメチル—2—プロ ぺニル基が好ましく、 t e r t—ブチル基が特に好ましレ^
Xは、 カルボニル基、 メチレン基のいずれも好ましい。
Yは、 カルボニル基、 メチレン基のいずれも好ましい。
一般式 (1)
(1)
Figure imgf000019_0001
(式中、 Cy R6 R7 R8 R9 R2 R10 R11¾ R12, R13, Xお よび Yは、 前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物としては、 Cyが一般式 (2) で示される基であり、 ここで、 Rい R2 R3 R4 R5は、 これらのう ち少なくとも一つがハロゲン原子であって、 かつ、 その他が水素原子または水酸 基であり ； R6が、 水素原子またはメチル基であり ； R7が、 水素原子または置 換基を有していてもよいアミノ基であり ； R8が、 水素原子またはメチル基であ り ； R9が、 メチル基、 イソプロピル基、 イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基、 シクロへキシル基、 フエ ニル基、 ベンジル基、 パラーヒドロキシベンジル基、 パラーフルォ口べンジル基、 または、 シクロへキシルメチル基であり ； R2()が、 水素原子であり ； R1 Qが、 水素原子またはメチル基であり ； が、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、 力 ルバモイルメチル基、 メタンスルホニルメチル基、 ウレイドメチル基、 スルファ モイルァミノメチル基、 メタンスルホニルァミノメチル基、 力ルバモイル基、 メ チルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 n—プロピル力ルバモイル基、 ィ ソプロピル力ルバモイル基、 シクロプロピル力ルバモイル基、 t e r t—ブチル 力ルバモイル基、 2—ピリジルカルバモイル基、 メタンスルホ二ルメチルカルバ モイル基、 メトキシメチルカルバモイル基、 メトキシカルバモイル基、 1一モル ホリニルカルボニル基、 4—カルボキシメチルー 1ーピペラジンカルボニル基、 4一エトキシカルボ二ルメチルー 1ーピペラジンカルボニル基、 4ーメチルスル ホニル— 1—ピぺラジンカルボニル基、 2—チアゾリル基、 1, 3 4_ォキサ ジァゾ一ルー 2—ィル基、 1 2 4—ォキサジァゾール— 5—ィル基、 1 3 4—トリァゾールー 2 Γル基、 6—メチル—4一ピリミジノン— 2—^ Tル基で あり ； R12が、 水酸基であり ； R13が、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基 (t Bu) 、 1, 1ージメチルプロピル基、 または、 1, 1ージメチル— 2—プ 口ぺニル基、 である化合物が好ましく、 また、 Ph e (4— F) -N-Me-V a 1 -N-Me -Ty r (3— t Bu) — NH2、 Phe (4一 C I) —N— M e - V a 1 -N-Me -T y r (3— t Bu) — NH2、 Ph e (3, 4— F 2) -N-Me -Va 1 -N-Me -Ty r (3— t B u) - NH2、 Ph e (3 -F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2、 P h e (4— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) -NHO Me、 2 - ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N ーメチルァミノ） — 3—メチル酪酸 2— （3— t e r tブチル—4ーヒドロキ シフエ二ル） — 1— (2—ピリジルカルバモイル） ェチルアミド、 N— （2— (2- ( (2—ァミノ一 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メ チルァミノ） 一3—メチルーブチリルアミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロ キシフエニル） プロピル） 尿素、 N— （2— (2— （2—アミノー 3— (4—フ ルオロフェニルプロパノィルー N—メチルァミノ） 一 3—メチル） ブチリルアミ ノ） 一 3— （3— t e r tブチル _ 4ーヒドロキシフエニル） プロピル） スルフ アミド、 N— [2 - (3 - t e r tブチル— 4—ヒドロキシフエニル） ― 1一 (メタンスルホニルアミノメチル） ェチル] 一 2— [N— (4—フルオロフェニ ルァラニノィル） メチルァミノ] — 3—メチルブ夕ナミド、 2— ( (2—ァミノ 一 3— （4一フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） 一 3—メ チル酪酸 2— （3— t—ブチル—4—ヒドロキシフエニル） — 1一力ルバミド メチルェチルアミド、 2— ( (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロ ピオニル） —N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— （3— t一プチルー 4 ーヒドロキシフエニル） 一 1—メタンスルホニルメチルェチルアミド、 2— （2 — ( (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチル ァミノ） 一 3—メチル一ブチリルァミノ） 一3— (3— t Bu— 4—ヒドロキシ フエニル） プロパノール、 2— (1— (2 - ( (2—ァミノ一 3— (4—フルォ 口フエニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） 一 3—メチループチリルアミ ノ） 一 2— (3 - t e r tブチル一4ーヒドロキシフエニル） ェチル） 一6—メ チル一 4—ピリミジノン、 2— ( (2—ァミノ一 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3— t一ブチル _ 4ーヒドロキシフエニル） — 1— (1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィ ル） ェチルアミド、 2_ ( (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピ ォニル） — N—メチルァミノ） — 3—メチル酪酸 2— (3— t—プチルー 4— ヒドロキシフエニル） — 1— (1, 2， 4—ォキサジァゾール _ 5—ィル） ェチ ルアミド、 2— ( (2—ァミノ一 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— (3 - t e r tブチル—4—ヒド ロキシフエニル） 一 1— (チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド、 2— ( (2— ァミノ一 3_ (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） 一 3_メチル酪酸 2— （3— t—ブチル—4—ヒドロキシフエニル） — 1— (1， 3, 4—トリァゾ一ルー 2—^ fル） ェチルアミド、 Ty r (2— F ) — N— M e -V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) 一 NH2、 Ty r (3— F ) ― N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2、 P h e (4 - F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3— t Bu) — NH2、 N-Me -P h e (4-F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3— t Bu) — NH2、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3— t Bu) — NH2、 P h e (4-F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N-Me - P h e (4-F) -N-Me -V 1 -Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N— E t— Ph e (4-F) _N— Me - V a 1— Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N-Me -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) _NH2、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-T y r (3— t Bu) — NH2、 Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-M e— Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N— Me— Ph e (4-F) -N-Me -V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) — NHMe、 N-E t -P h e (4 -F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NHMe、 P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-E t -Ty r (3— t Bu) —NH2、 N— Me— Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 - N— E t— Ty r (3 - t B u) — NH 、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 - N-E t -Ty r (3 - t B u) 一 NH2、 P h e (4-F) — N - Me— Va l—N — E t—Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N— Me— Phe (4-F) — N— Me -Va 1 - N - E t—Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 - N— E t—Ty r (3 - t Bu) — NHM e、 Phe (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3— t Bu) -NH t Bu, Phe (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH CH2S02CH3、 Ph e (4-F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3 - t B u) — NHE t、 N— Me— Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3 - t Bu) - NHE t；、 N-E t - P h e (4-F) -N-Me-V 1 -T y r (3 - t Bu) - NHE t；、 Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3— t Bu) —NHCH2OH、 N - Me— Ph e (4-F) -N-Me -
V a 1 -Ty r (3 - t Bu) - NHCH2OH、 N-E t - P h e (4一 F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3 - t Bu) ― NHCH2〇H、 Ph e
(4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3- t Bu) 一 NHE t；、 N-Me-Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) - NHE t、 N— E t—Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me -Ty r (3— t Bu) - NHE t；、 Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 - N-Me -Ty r (3— t Bu) — NHCH2〇H、 N— Me— Ph e (4 - F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) - NHCH2OH、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) - NHCH2〇H、 Ph e (4— F) -N-Me-Va 1 -N-E t -T y r (3— t Bu) — NHE t、 N— Me— Phe (4-F) -N-Me-Va 1— N— E t—Ty r (3— t Bu) - NHE t、 N— E t— Ph e (4— F) -N-Me-Va 1 - N - E t—Ty r (3— t Bu) - NHE t：、 P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-E t -Ty r (3— t Bu) -NHCH 2〇H、 N— Me— Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 - N-E t -Ty r (3— t Bu) - NHCH2OH、 N— E t— Ph e (4-F) -N-Me -
V a 1 - N-E t -Ty r (3— t Bu) - NHCH2〇H、 P h e (4— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NHc P r、 P h e (4 -F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3 - t B u) 一 NHnP r P h e (4-F) -N-Me -Va 1 -Ty r (3 - t B u) 一 NH i P rがさらに好 ましく、 P h e (4-F) 一 N— Me— V a 1 — N— Me— Ty r (3 - t B u) —NH2、 Ph e (4-C 1 ) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) — NH2、 Ph e (3， 4— F2) -N-Me-Va 1 -N-Me- Ty r (3 - t B u) — NH2、 N - Me— Ph e (4-F) -N-Me -V a 1 - Ty r (3 - t B u) _NHE t、 2— ( (2—アミノー 3— (4—フル オロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— (3— t e r tブチル—4ーヒドロキシフエニル） — 1— (2—ピリジルカルバ モイル） ェチルアミド、 2— ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プ 口ピオニル） —N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2 - (3— t一プチルー 4—ヒドロキシフエニル） — 1一メタンスルホニルメチルェチルアミド、 2— (2— ( (2—ァミノ一 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メ チルァミノ） 一3—メチループチリルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロ キシフエニル） プロパノールが特に好ましい。
一般式 （4) 〜 （10) で示される化合物は、 一般式 （1) で示される化合 物を製造するための中間体として有用な化合物である。 これら一般式 （4) 〜 (10) においては、 保護された種々の官能基が定義されているが、 ここで保護 基としては、 以下のようなものが挙げられる。
R7' における保護された置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もし くは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリル ォキシカルボ二ル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベ ンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 tーブ チルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 t一ブチル基、 テトラヒドロビラニル基などのアミノ基もしくは水酸基の保護基として有用なこ とが知られている官能基が挙げられ、 保護された置換基を有していてもよいアミ ノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル 基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルポニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なこと が知られている官能基が挙げられ、 保護された水酸基の保護基としては、 ベンジ ルォキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォ キシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 ト リフルォロアセチル基、 トリメチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 ベ ンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 t一ブチル基、 テトラヒドロビラニル基な どの水酸基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
R l x ' ' における保護されたアミノ基を有している炭素数 1〜3の直鎖もし くは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリル ォキシカルボ二ル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベ ンゼンスルホニル基、 p _トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 tーブ チルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基の 保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
R 7 ' ' における保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、 ベンジルォキシカル ボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボ二 ル基、 ァリルォキシカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロア セチル基、 ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリ ル基、 tーブチルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 t 一ブチル基、 テトラヒドロビラニル基などのアミノ基もしくは水酸基の保護基と して有用なことが知られている官能基が挙げられ、 保護されていてもよい置換基 を有していてもよいアミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルポニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t— ブチルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基 の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、 保護されていても よい水酸基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t一ブトキシカル ポニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボ二 ル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 トリメチルシリル 基、 t —ブチルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 t— ブチル基、 テトラヒドロビラニル基などの水酸基の保護基として有用なことが知 られている官能基が举げられる。
R , における保護された置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボ二ル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t— ブチルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 t一ブチル基、 テトラヒドロビラニル基などのアミノ基もしくは水酸基の保護基として有用なこ とが知られている官能基が挙げられる。
P iにおけるァミンの保護基としては、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 t—ブ トキシカルポニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルポニル基、 ァリルォキ シカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼ ンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t 一ブチル ジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基の保護 基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
R , ' ' における保護されたアミノ基を有している炭素数 1〜3の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、 ベンジルォキシカルポニル基、 t一ブトキシカルボ二ル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボ二ル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t— ブチルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基 の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
P 2における保護されていてもよいカルボキシル基の保護基としては、 メチル 7
基、 ェチル基、 t—ブチル基、 ァリル基、 ベンジル基、 2， 2， 2—トリクロ口 ェチル基、 トリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基などのカルボキシ ル基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
P 3におけるァミンの保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 tーブ トキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリルォキ シカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼ ンスルホニル基、 p _トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t一ブチル ジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基の保護 基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
R n ' ' ' ' における保護されたアミノ基を有している炭素数 1〜3の直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、 ベンジルォキシカルポニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t _ ブチルジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基 の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
P 4における保護されていてもよい力ルポキシル基の保護基としては、 メチル 基、 ェチル基、 t一ブチル基、 ァリル基、 ベンジル基、 2， 2 , 2—トリクロ口 ェチル基、 トリメチルシリル基、 t—プチルジメチルシリル基などのカルボキシ ル基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
P 5におけるァミンの保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 tーブ 卜キシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァリルォキ シカルボニル基、 ベンゾィル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンゼ ンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 トリメチルシリル基、 t—ブチル ジメチルシリル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基などのアミノ基の保護 基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
P 6における保護されていてもよいカルボキシル基の保護基としては、 メチル 基、 ェチル基、 t一ブチル基、 ァリル基、 ベンジル基、 2， 2 , 2—トリクロ口 ェチル基、 トリメチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基などのカルポキシ ル基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
塩を形成する酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 燐酸など の無機酸、 および酢酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
また、 本発明の化合物には光学異性体が存在するが、 それぞれの光学異性体、 およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。
本発明の化合物は、 水和物として得ることもできる。
なお、 本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願平成 1 1 - 20523号および平成 11一 283163号の明細書に記載の内容は全て 弓 I用により本明細書に取り込まれるものとする。
以下、 本発明を具体的に説明するが、 ペプチドを構成するアミノ酸、 保護基に より保護されたアミノ酸、 保護基、 試薬および溶媒を下記の略号で表記すること がある。
Va 1 ：ノ リン、 Ph e ：フエ二ルァラニン、 Ty r ：チロシン、 Z ：ベンジル ォキシカルボニル、 Bo c : t e r t—ブトキシカルボニル、 CMP I : 2—ク ロロ一 1—メチルピリジニゥム ョ一ジド、 PyC I U :クロロー N, N, N' , N' 一ビス （テトラメチレン） ホルムアミジニゥム へキサフルオロフォスフエ —ト、 D I C： N, N' —ジイソプロピルカルポジイミド、 ΗΟΒΤ : 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール · 1水和物、 NMM： N—メチルモルホリン、 TE A： トリェチルァミン、 D I EA：ジイソプロピルェチルァミン、 TFA : トリ フルォロ酢酸、 THF：テトラヒドロフラン、 DMF： N， N—ジメチルホルム アミド、 CH：クロ口ホルム、 MC：塩化メチレン、 M：メタノール、 N：濃ァ ンモニァ水、 EA :酢酸ェチル、 Hおよび nHx： n—へキサン、 ACT :ァセ 卜ン 発明を実施するための好ましい形態
一般式 (1)
Figure imgf000028_0001
(式中、 Cy、 R6、 R7、 R8. R, R 20 ' R 10 ' R R R X および Yは、 それぞれ、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 基本 的に、 結合形成反応に関与する官能基以外の官能基が必要に応じ保護された、 下 式で示される化合物 （I) 、 化合物 （π) 、 化合物 （m)
Figure imgf000028_0002
を結合させて製造することができる。 ここで、 化合物 （I ) 〜 （m) についての 式中の Aおよび Bは、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ハロメチレン基 （ここで、 ハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のいずれかである） 、 スルホニルォキシメチレン基 （ここで、 スルホニル基としては、 メタンスルホ二 ル基、 トリフルォロメタンスルホニル基、 パラトルエンスルホニル基などが挙げ られる） などの、 ァミノ基と反応して結合を形成できる官能基を表す。 ！^〜尺 10ぉょび1 12、 R13はそれぞれ前記と同じ意味を表すが、 それらが、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基などの反応性官能基である場合は、 必要に応じ通常用い られる適切な保護基により保護されている。 は、 前記と同じ意味を表すか、 あるいは、 前記と同じ意味を表すものへ変換可能な官能基を表す。
先に化合物 （Π) と化合物 （ を結合させ、 必要に応じ脱保護を行った後、 化合物 （I) を結合させ、 必要に応じ脱保護や官能基変換等の反応を行って製造 することができるし、 もしくは、 先に化合物 （I) と化合物 （Π) を結合させ、 必要に応じ脱保護を行った後、 化合物 （m)を結合させ、 必要に応じ脱保護ゃ官 能基変換等の反応を行つて製造することもできる。
本発明の化合物の製造は、 固相法、 液相法のいずれでも行うことができる。 固 相法で製造を行うには、 自動有機合成装置を使用することができるが、 マ二ユア ル操作で行うこともできる。
本発明の化合物の製造に使用するアミノ酸は、 ほとんどが市販されおり容易に 購入可能であるが、 市販されていない場合には、 一般的によく知られた方法、 例 えば、 S t r e c k e r法、 B u c h e r e r法、 ァセトアミドマロン酸エステ ル法、 アミノ基保護グリシンエステルをアルキル化する方法、 または Z— α—ホ スホノグリシン トリメチルエステル法などにより製造することができる。 化合物 （I) は、 アミノ基ゃ水酸基などの官能基が存在する場合はそれらが保 護されたカルボン酸 （Αがー C02H) 、 アルデヒド （Aがー CH〇） 、 アルキ ルハライド （Aがー CH2—Ha l) 、 スルホナ一ト （Aが— CH2— OS02 R) 、 などであり、 化合物 （Π) のァミノ基と反応させて結合を形成させること ができる。
化合物 （Π) は、 ほとんどの場合、 ひ一アミノ酸から導くことができる誘導体 であり、 Bはカルボキシル基 （― C02H) 、 ホルミル基 （一 CHO) 、 ハロメ チル基 （― CH2— Ha l ) 、 スルホニルォキシメチル基 （RS020— CH2 -) 、 などである。 アミノ基は化合物 （I) の Aと反応して結合を形成し、 Bは 化合物 （ΠΙ) のァミノ基と反応して結合を形成する。
化合物 （m)は、 ェチルァミン誘導体であり、 大抵の場合、 アミノ酸から誘導 することができる。 化合物 （m)のアミノ基は化合物 （π)の Bと反応して結合 を形成する。
Aもしくは Bがカルボキシル基の場合は、 ペプチド合成においてよく知られた 方法、 例えば、 ベンゾトリアゾ一ル― 1ーィルーォキシートリス （ジメチルアミ ノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （BOP) を用いる方法、 Py C I Uを用いる方法、 ブロモ トリピロリジノ ホスホニゥム へキサフルォロ ホスフェート （PyB r op) を用いる方法、 クロ口 トリピロリジノ ホスホ ニゥム へキサフルォロホスフェート （PyC l op) を用いる方法、 0— (7 ーァザべンゾトリァゾ一ル— 1 _ィル） 一 1、 1、 3、 3—テトラメチルゥロニ ゥム へキサフルォロホスフェート （HATU) を用いる方法、 D I Cを用いる 方法、 N—ェチルー N' — 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミド （WSC I) を用いる方法、 ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) を用いる方法、 ジフエ二ルホスホリルアジド （DPPA) を用いる方法、 CMP Iを用いる方法、 2—ブロモー 1一メチルピリジニゥム ョージド （BMP I) を用いる方法、 そ れぞれこれらの試薬と HOBTもしくは N—ヒドロキシスクシンイミド （HON Su) とを組み合わせて用いる方法、 イソブチルクロ口ホルメートなどを用いる 混合酸無水物法、 または、 カルボキシル基をペン夕フルオロフェニルエステル
(OP f p) とする方法、 カルボキシル基を p—二トロフエニルエステル （ON D) とする方法、 カルボキシル基を N—ヒドロキシスクシンイミドエステル （O Su) とする方法、 それぞれこれらと HOB Tとを組み合わせて用いる方法、 な どにより、 カルボキシル基を活性化させてァミノ基と縮合させることができる。 なお、 必要に応じ、 TEA、 D I EA、 NMM、 4ージメチルァミノピリジン (DMAP) などの塩基を添加することにより、 反応を促進させることができる。
Aもしくは Bがホルミル基の場合は、 ァミノ基との通常の還元的結合形成反応 により、 ハロメチレン基もしくはスルホニルォキシメチレン基の場合は、 ァミノ 基による置換反応により、 結合を形成させることができる。
また、 本発明の化合物は、 実施例に記載される具体的な製造方法を応用して 製造することもできる。
以下、 本発明の化合物の製造について実施例に基づき、 さらに具体的に説明す るが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、 本発明化合物の有用性を説明するために、 本発明化合物の代表的化合物 のモチリンレセプ夕一アン夕ゴニスト作用に関する薬理試験結果を試験例に示す。 表 A—；！〜 A— 10および B— :！〜 B— 18に実施例化合物の化学構造式または 化学名を示す。 表 A—
実施例 構造式または化学名
番号
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
2 Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
3 Phe(3,4-F 2 )-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH 2
4 Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
5 Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
6 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO 2 Me TEA塩
7 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
8 2-((2-ァミノ-3 -(4-フルォ Dフエ::ル)フ。口ピオ：:ル) -N-メチルァミノ)-3 チル酪酸 2-
(3-tertフ'チル -4-ヒト'ロキシフエニル) -1-(2-ピリシ'ルカルハ'モイル)ェチルァミト'
N-(2-(2-((2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Dピォニル) -N-メチルァミノ) -3- メチル-フ'チリルァミノ)-3 - (3_tBu-4-ヒドロキシフエ：:ル)フ° 。ル)尿素
10 N-(2-(2-((2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Dピォニル) -N-メチルァミノ) -3- メチル-プ刊ルァミノ) -3-(3-tBu-4-ヒト'口キシフ Xニル )フ°ロピル)ゲァニシ'ン
11 N-(2-(2-((2-ァミノ- 3-(4-フルォ。フエニル)フ。 Πピォニル) -N-メチルァミノ) -3-メチル- フ'チリ)レアミノ) -3-(3-tBu-4-ヒド Dキシフエニル)フ。 Dピル) -シァノ -N"-メチルク'ァニシ'ン
12 2-(2-(2-アミ 3-(4-フルォ Dフエ二ルフ。 U}\°バル- N-メチルァミノ)- 3- チル)ブ刊ルァミノ) -3 - (3-tert 7'チル -4-ヒト'ロキシフエニル)フ。 Dピルスルファミト'
表 A— 2
実施例 構造式または化学名
番号
13 2-(2-(2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル l\°ノィル -N-メチルァミノ) -3- メチル)ブ刊ルァミノ) -3-(3-tert 7'チル -4-ヒド Dキシフエ;:ル)ァロピルアミノアセタミト'
14 N-[2-(3-tertプチル -4-ヒド Dキシフエニル)小 (メタンスルホニルアミノメチル)ェチル ]-2- [N-(4-フル扣フエ二ルァラ二バル)メチルァミノ]— 3-メチルブタナミド
15 2-((2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Πピオニル) -N-メチルァミノ) -3-メチル酪酸 2- (3小フ'チル -4-ヒド Πキシフ Iニル)小カルハ'ミドメチル Iチルアミド
16 2-((2-ァミノ- 3-(4-フル才ロフエ二ル)フ。 tlピ才ニル) メチルァミノ)- 3-メチル酪酸 2- (3小フ'チル -4-ヒド Πキシフ Iニル)小メタンス)レホニルメチル Iチルアミド
17 2-(2-((2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Πピォニル)- Ν-メチルァミノ) -3-メチル- フ'刊ルァミノ)- 3-(3-tBu-4-ヒドロキシフエニル)フ。ロハ。ノ-ル
18 (2-(2-(2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Dピルァミノ) -3-メチル -フ'チリルァミノ) -3- (3-tBu-4-ヒドロキシフエニル)ア [1ピル)メチルスルホン
19 2- (1-(2-((2-アミ 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Πピォニル) メチルァミノ) -3-メチルダチリルァミノ) -2-(3_tertプチル _4-ヒト' Dキシフエ;:ル)ェチル )-6ーメチル—4ーピリミシ'ノン
20 5- (1-(2- ((2-ァミノ- 3- (4-フルオロフ Xニル)フ。 ΠΛ。バル) -Ν-メチルァミノ)- 3- メチルプ刊ルァミノ) - 2-(3-tertプチル -4-ヒドロキシルフェ::ル)ェチル)イミダ、)'リシ'ン -2,4-シ'オン 21 2-((2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Πピオニル) -N-メチルァミノ) -3-メチル酪酸 2- (3-1-7'チル -4-ヒド Dキシフエニル l-a.3,4-ォキサシ'ァソ' -ル -2-ィル)ェチルアミド
表 A— 3
実施例 構造式または化学名
22 2-((2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)フ。 Dピオニル) -N-メチルァミノ) -3-メチル酪酸 2-(3- t-7'チル -4-ヒド Dキシフエニル) -1-(1,2，4-才キサシ' V)' -ル -5-ィル)ェチルアミド
23 2- ((2-アミ 3-(4-フルォ Πフ X二ル)フ。 Dピォニル) -N-メチルァミノ) -3-メチル酪酸 2- (3-tertフ'チル -4-ヒト'ロキシフエニル) -1- (チアソ' -ル -2-ィル)ェチルアミド
24 2- ((2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル )フ°口ピオニル) -N-メチルァミノ)- 3-メチル酪酸 2- (3小フ'チル -4-ヒト'ロキシフエニル) -1-(1，3,4-トリァソ' -ル -2-ィル)ェチルァミト'
25 2-[2-ァミノ-3 -(4-フルオロフヱ::ル)フ。 Πピル]ァミノ- 3-メチル酪酸 2-(3-tertフ'チル- 4-ヒド Dキシフエニル) -1- (チアソ' -ル -2-ィル)ェチルアミド
Figure imgf000034_0001
ー V拏
附 OO/OOdfALM 0ム 秦 O/W 表 A— 5
Figure imgf000035_0001
表 A— 6
実施例 構造式または化学名
番号
71 2-(2-ァミノ- 3-(4-フルォ Πフ 1ニル)フ。ロピルァミノ)- N- (2-(3-tert- チル- 4-ヒド Dキシフ ル) -1-メチルヱチル) -N-メチル -3-メチル タナミト'
72 2-(2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル) -N-メチルフ。 Dピルァミノ）善(2-(3- tert-フ'チル -4-ヒト'ロキシフエニル) -1-メチルェチル) -N-メチル -3-メチルフ'タナミ V
73 2-(N-ァセチル -2-ァミノ- 3-(4-刀レオ口フエ二ル) ロピルァミノ) -N-(2-(3- tert-フ'チル -4-ヒト'口キシフ Iニル) -1-メチル Iチル) -N-メチル -3-メチルフ'タナミ ト'
74 2-(2-アミん 3- (4-フルオロフェニル )フ° Dピルァミノ) -N-(2-(3-tert-フ'チル- 4-ヒドロキシフエ::ル) -1-メチルヱチル) -3-メチルブタナミト'
75 2-((2-アミ 3-(4-フルオロフェニル)フ。ロピル) -N-メチルァミノ) -N-(2-(3- tert-フ'チル -4-ヒト' Dキシフエニル)-1-メチルヱチル) -3-メチルブタナミト'
76 2-(N-ァセチル -2-ァミノ- 3-(4-刀レオ Πフエニル)フ。 Dピ Jレアミノ) -N-(2-(3- tert-7'チル -4-ヒドロキシフエニル)-1-メチルェチル )-3-メチルフ'タナミト'
77 2-((2-ァミノ- 3-(4-フル才ロフエニル)フ。 Dピル) -N-メチルァミノ) -N-(2-(3- tert-フ'チル -4-ヒト'口キシフ Iニル) -1-ヒト'口キシメチルェチル) -N, 3-シ'メチルフ' タナミド
78 2-(2-ァミノ- 3-(4-フルオロフェ：:ル) -N チル Dピルァミノ) -N-(l-アミノメチル -2-(3-tert-7*チル -4 -ヒド Dキシフエニル)ェチル )-3-メチル タナミト'
SB
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ムー V拏
附 OO/OOdfALiDd OLLPt/OO OAV 表 A— 8
Figure imgf000038_0001
表 A— 9
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表 B
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Of
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OO/OOdf/JLOd OLLVP/OQ OAV 表 B— 3
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表 B — 4
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表 B— 5
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表 B— 6
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表 B_ 7
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0
表 B— 8
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実施例 " 31 " 32 "33 Λ 34 番号
110 H E t H E t
11 1 Me E t H E t
112 E t E t H E t
113 H E t Me E t
114 Me E t Me E t
115 E t E t Me E t
116 H E t E t E t
117 Me E t E t E t
1 18 E t E t E t E t
130 H E t E t CH2OH
131 Me E t E t CH2OH
121 H Me Me c P r
119 H Me H n P r
120 H Me H i P r
137 H Me n P r H
63 H Me H t B u
64 H Me Me
表 B— 9
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表 B— 1 0
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表 B— 1
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表 B— 12
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表 B— 1 3
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表 B 4
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表 B— 1 5
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表 B— 1 6
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OO/OOdfAL OLLPP/00 OAV 表 B— 1 8
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以下の実施例において、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに用いたシリカ ゲルは、 特に記載がない場合は、 Me r c k S i l i c a ge l 60 (0.
063 - 0. 200mm) あるいは Me r c k S i l i c a g e l 60 (0. 040— 0. 063mm) である。
以下の実施例における質量スペクトル、 および1 H— NMRは以下の機器を用い て測定した。
質量スぺクトル （E I—MS) ：島津 GCMS— QP 5050 A、 または島 津 GCMS— QP 1000
質量スペクトル （ES I— MS) ： Ex t r e 1 ELQ400
質量スペクトル （FAB— MS) ： JASCO 70— 250 SEQ
^-NMR： J EOL J NM-EX- 270 (270MHz) 、 または B r uke r ARX 300 (300MHz)
また、 実施例 28以降は、 反応条件、 機器データ、 収量等を適宜表形式で示し た。 これらの表において、 時間とは攪拌時間を表し、 カラム溶媒とはシリカゲル カラムクロマトグラフィ一による精製に用いた流出溶媒を表す。
以下の実施例における HP L Cによる保持時間.（分： m i n) の測定は以下の 条件により測定した。
装置： 日立 L— 6300、 または Yo u n gL i n M930
カラム： μ BONDAS PHERE 5 n C 18 100 A (3. 9 X 1 50 mm)
条件： A液が 0. 1 %TFAZ蒸留水、 B液が 0. 1 %TFA アセトニト リルで、 B液： 10— 80%のリニアグラジェント、 35分間、 流速 lmlZm
1 n、 280 nm (UV) で検出 実施例 1
P h e (4一 F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) 一 N H2
(1) Ty r (3 - t B u) —OMeの合成
Ty r -OMe - HC 1 500 g (2. 16mo 1 ) の酢酸 t e r t—ブチ ル 4500m 1溶液に、 7 0%HC l O4 27 8m l (3. 24mo 1 ) を加 え、 室温にて 4. 5日間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さを酢 酸ェチルに溶解後、 飽和 NaHC〇3水溶液に注入し攪拌した。 有機層をとり、 飽和 N a H C O 3水溶液で洗浄、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さにエーテル 9 5 Om 1を加え、 室温にて終夜攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 Ty r (3- t Bu) 一 OMe 242 g (45%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 8 (9H, s) 、 2. 8 3 (1H, d d, J = 1 3. 7， 7. 4Hz) 、 3. 02 ( 1 H, d d， J - 1 3. 7， 5. 1Hz) 、 3. 7 0 (1H, d d, J = 7. 4, 5. 1 Hz) 、 3. 7 3 (3H， s) 、 6. 5 5 (1 H， d, J = 7. 9Hz) 、 6. 8 5 (1 H, d d， J - 7. 9, 1. 7Hz) 、 7. 04 (1 H, d, J = 1. 7Hz)
(2) Z— Ty r (3— t— Bu) — OMeの合成
Ty r (3 - t B u) —OMe 4 1. 4 g (0. 1 6 5mo 1 ) の 1, 4— ジォキサン 1 7 0m l、 H2O 1 7 0 m 1溶液に、 氷冷下、 炭酸ナトリウム 2 6. 2 g (0. 247mo 1 ) を加えた後、 Z— C 1 24. 7m l (0. 1 7 3mo 1 ) を 25分かけて加え、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留去した。 析出した結晶を濾取し、 n—へキサンで洗浄、 乾燥し、 Z— Ty r (3 - t -Bu) -OMe 54. 7 g (86 %) を得た。
- NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 6 (9H, s) , 3. 04 (2H, b r d, J = 5. 6Hz) 、 3. 72 (3H, s ) 、 4. 57 -4. 68 ( 1 H, m) 、 4. 97 (1 H, b r s ) 、 5. 1 0 (2H, s ) 、 5. 20 (1H， b r d, 1 = 7. 9 Hz) , 6. 5 5 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) 、 6. 7 8 (1H, d d， J = 7. 9， 2. 0Hz) 、 6. 9 5 ( 1 H， d， J =2. OH z) 、 7. 26- 7. 41 (5H, m)
(3) Z-Ph e (3— t Bu— 4—ベンジルォキシ） 一 OMeの合成
Z— Ty r (3 - t B u) -OMe 1. 0 g (2. 6 Ommo 1 ) 、 ベンジ ルブロミド 0. 56m l (4. 68mmo 1 ) 、 および炭酸カリウム 1. 0 8 g (7. 79mmo 1 ) の DM SO 5m l溶液を、 終夜攪拌した。 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄し、 次いで飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留 去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢 酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 5) に付し、 Z— Ph e (3— t Bu— 4—ベン ジルォキシ） 一〇Me 1. 44 g (99%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 36 (9H， s) 、 3. 05 (2H, d, J = 5. 6Hz) 、 3. 71 (3H， s ) 、 4. 60-4. 68 (1 H, m) 、 5. 06 (2H, s) 、 5. 09 (2H, s) 、 5. 24 ( 1 H, b r d, J = 8. 3Hz) 、 6. 82 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) 、 6. 88 (1H, dd， J = 8. 5， 1. 8Hz) 、 7. 00 ( 1 H, d， J = 1. 8Hz) 、 7. 27 - 7. 50 (1 OH, m)
(4) Z— N— Me— Ph e ( 3— t B u— 4一ベンジルォキシ） —NH2の 合成
Z-Ph e (3— t Bu— 4一ベンジルォキシ） — OMe 1. 44 g (2. 60mmo l) の 1, 4一ジォキサン 30ml溶液に、 2 N水酸化ナトリウム 水溶液 3mlを加え、 2時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで洗浄した後、 水層に希塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 粗 Z— Ph e (3— t Bu— 4—べ ンジルォキシ） 一 OH 1. 35 gを得た。
この粗 Z— Phe (3— t Bu— 4—ベンジルォキシ） —〇H 1. 35gの THF 7m l溶液に、 氷冷下、 ヨウ化メチル 1. 3m l (20. 8mmo 1 ) を加えた後、 水素化ナトリウム （60% i n o i l) 312mg (7. 8mmo 1) をゆっくり加え、 室温にて 21時間攪拌した。 水を加えた後、 希塩 酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 粗 Z— N— Me— Phe (3- t Bu —4—ベンジルォキシ） _〇H 1. 60 gを得た。
この粗 Z— N— Me—P h e ( 3— t B u— 4—ベンジルォキシ） 一 OH 1. 60 gの THF 25m l溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル 0. 27m l (2. 86mmo 1 ) および NMM 0. 3 1m l (2. 86mmo l ) を順次 加えた。 1 5分間攪拌した後、 反応液にアンモニアガスをパブリングさせながら さらに 1 5分間攪拌し、 室温にて放置後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗 浄し、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 Z— N— Me— P h e (3— t Bu— 4一ベンジルォキシ） 一 NH2 1. 08 g (88%、 3ェ 程） を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 7 (9Η, s) 、 2. 8 7 (3H, s) 、 2. 86 - 2. 99 (1 H, m) 、 3. 2 1 - 3. 3 5 (lH， m) 、 4.
7 3 -4. 9 5 (1H， m) 、 5. 06 (2H, s) 、 5. 0 9 (2H, s) 、 5. 6 7, 5. 8 3 a n d 6. 1 3 (3/2 H， b r s) 、 6. 7 8 - 7. 47
(2 7/2H, m)
(5) N-Me -Ty r (3- t Bu) — NH2の合成
Z-N-Me -Ph e ( 3— t B u— 4—ベンジルォキシ） — NH2 1. 0
8 g (2. 28mmo 1 ) のメタノール 20m l溶液に、 1 0%パラジウム炭 素 1 0 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下 に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水- 1 0 0 : 1 0 : 1) に付し、 N -Me -Ty r (3 - t B u) — NH2 0. 5 5 g (96%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： 6 1. 40 (9H, s) 、 2. 3 1 (3H, s) 、 2. 6 3 (1H, d d， J = 1 4. 7, 1 0. 7Hz) , 3. 1 0 - 3.
1 9 (2H， m) 、 5. 24 (1 H, b r s) 、 5. 38 ( 1 H， b r s) 、 6.
6 3 (1 H, d， 1 = 7. 9Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, d d, J = 7. 9， 1. 8Hz) 、 7. 0 5 ( 1 H, b r s) 、 7. 1 0 ( 1 H， d， J = 1. 8Hz)
(6) Z-N-Me -Va 1 -N-Me -Ty r (3- t Bu) 一 NH2の合 成
Z -N-Me -V a 1 -OH 70 Omg (2. 64mmo 1 ) 、 N-Me - Ty r (3 - t B u) — NH2 0. 5 5 g (2. 2 Ommo 1 ) 、 および CM P I 674mg (2. 64mmo l) の THF 22 m 1溶液に、 氷冷下、 T EA 0. 6 lm 1を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =3 ： 2) に付し、 Z— N— Me— Va l— N-Me -Ty r (3 - t Bu) 一 NH2 0. 98 g (90%) を得た。
iH— NMR (CDC 13) ： (f ou r r o t ame r s)<5 0. 07, 0. 32， 0. 63， 0. 74, 0. 79， 0. 81, 0. 84 and 0. 89
(6H， d， J = 6. 3-6. 6Hz) , 1. 30， 1. 33， 1. 37 an d 1. 39 (9H， s) , 2. 13-2. 33 (lH， m) 、 2. 34, 2. 41， 2. 78， 2. 87 and 2. 98 (6H, s) 、 2. 79— 3. 2 2 (2H, m) 、 4. 40 and 4. 32 (1H， d， J = 10. 6) 、 4. 60 - 5. 43 (5H， m) 、 5. 96 ( 1 H, b r s) 、 6. 23-7. 12
(3H, m) 、 7. 26 - 7. 47 (5H, m)
(7) N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t Bu) — NH2 (以下の 表中における共通中間体 I一 b 3である） 合成
Z-N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2 0. 98 g (1. 97mmo l) 、 20 %水酸化パラジウム炭素 0. 10 gのメタノー ル 20ml混合物を室温下、 水素雰囲気下、 1. 5時間攪拌した。 反応液を濾 過し濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水- 100 : 10 :
1) に付し、 N— Me— V a 1— N— Me— Ty (3- t Bu) -NH. _ 0 71 g (99%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s)5 0. 35, 0. 71, 0. 92 and 0. 96 (6H， d, J - 6. 9Hz) , 1. 36 and 1. 37 (9H, s) 、 l. 73— 1. 81 and 2. 03-2. 17 (1H, m) , 1. 74 and 2. 23 (3H, s ) , 2. 64 ( 1 H, d， J =9. 2Hz) 、 2. 90 - 3. 04 ( 1 H, m) 、 2. 93 and 3. 00 (3H， s ) 、 3. 19 and 4. 60 ( 1 H， dd， J = 14. 7, 5. 8 a n d 1 0. 7， 3. 8H z) 、 5. 2 9, 5. 3 2 a n d 6. 0 6 (2H, b r s) 、 5. 5 9 ( 1 H, d d, J = 1 0. 4， 5. 8 H z) 、 6. 54 a n d 6. 6 0 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 7 9 a n d 6. 9 3 (1 H, d d, J = 7. 9， 2. 0 a n d 1. 7Hz) 、 7. 0 1 a n d 7. 0 7 (1H， d， J = 2. 0 a n d 1. 7Hz) 、 8. 1 0 (1H, b r s)
(8) Z-P h e (4-F) -N-Me -Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) _NH2の合成
Z-P h e (4-F) 一 OH 1. 0 9 g (3. 44mmo 1 ) 、 N - Me— V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) 一 NH2 1. 04 g (2. 8 7mm o 1 ) 、 および CMP I 878mg (3. 44 mm o 1 ) の THF 30m l 溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 96m 1 (6. 88 mm o 1 ) を加え、 室温にて 終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェ チル = 1 ： 3) に付し、 Z— Ph e (4-F) -N-Me -Va 1 -N-Me - Ty r (3 - t Bu) -NH2 1. 7 3 g (9 1 %) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s)6 0. 57, 0. 7 3， 0. 7 5 a n d 0. 90 (6H, d, J = 6. 3— 6. 6Hz) 、 1. 3 3 a n d 1. 3 9 (9H, s) 、 2. 1 8— 3. 43 (5H, m) 、 2. 40 a n d 3. 0 3 (3H, s) 、 2. 74 a n d 3. 0 1 (3H, s) 、 4. 62- 5. 49 (7H， m) 、 5. 9 5 ( 1 H， b r s) 、 6. 44 (1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 57 - 7. 3 5 (1 2H, m)
(9) P h e (4 -F) -N-Me -V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) —NH2の合成
Z-Ph e (4-F) -N-Me -Va 1 -N-Me -Ty r (3 - t Bu) -NH2 1. 7 3 g (2. 6 1mmo l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 340m gのメタノール 50m 1混合物を、 室温、 水素雰囲気下、 1 7時間攪拌した。 反応液を濾過し濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 1 0
0 : 10 : 1) に付し、 Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t Bu) -NH2 1. 25 g (91 %) を得た。
E I -MS : 528 (M+)
^-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s ) <5 0. 50, 0.
76, 0. 79 and 0. 93 (6H， d， J = 6. 3-6. 9Hz) 、 1.
34 and 1. 39 (9H, s) 、 2. 19-2. 95 (5H, m) 、 2.
50 a n d 3， 03 (3H, s) 、 2. 81 a n d 3, 02 (3H, s) 、 3. 17 and 3. 34 (1H, d d, J =15. 2, 5. 9 an d 1 3. 9， 6. 9Hz) 、 3. 66 and 3. 84 ( 1 H, dd， J =
8. 9, 4. 6 and 8. 6, 4. 6Hz) 、 4. 91 and 5. 07 (1H, d, J = 1 0. 6Hz) 、 5. 07, 5. 1 9, 5. 30， 5. 98 and 6. 64 (2H, b r s) , 5. 49 (1H, d d， J = 10. 6, 5.
9Hz) 、 6. 35 and 6. 62 (1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 7 4 (2/3H, d d， J = 7. 9， 1. 7Hz) 、 6. 95-7. 1 1 (19/
3H， m) 実施例 2
Ph e (4-C 1 ) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2
(1) B o c -P h e (4— C I ) -N-Me-Va 1 - N-Me-Ty r (3— t B u) —NH2の合成
Bo c—Phe (4-C 1 ) -OH 354mg (1. 18 mm o 1 ) 、 N— Me -V a 1 -N-Me -Ty r (3— t Bu) -NH2 0. 33 g (0. 9 08mmo 1 ) 、 および CMP I 30 lmg (1. 1 8mmo 1 ) の THF 8ml溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 38m l (2. 72mmo l ) を加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 =40 : 1 : 0. 0 5) に付し、 B 0 c— Ph e (4 一 C I ) -N-Me-Va 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) 一 NH2 0. 45 g (7 7%) を得た。
(2) P h e (4— C I ) -N-Me -Va 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) 一 NH2の合成
B o c -P h e (4-C 1 ) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t B u) -NH2 0. 45 g (0. 69 7 mm o 1 ) の塩化メチレン 4m 1溶 液に、 TFA 3m lを加え、 20分間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さに飽和 N aHC03水を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =
3 0 : 1 : 0. 1) に付し、 Ph e (4-C 1 ) -N-Me -Va 1 -N-Me
-Ty r (3 - t B u) 一 NH2 35 5mg (9 3%) を得た。
E I -MS : 544 an d 546 (M+)
^-NMR (CDC 1 3) ： (two r o t ame r s)6 0. 49, 0.
7 5， 0. 78 a n d 0. 9 3 (6H, d, J = 6. 3- 6. 9Hz) 、 1.
34 a n d 1. 38 (9H, s) 、 2. 1 0 - 2. 92 (5H, m) 、 2.
50 a n d 3. 04 (3H， s ) 、 2. 80 a n d 3. 0 1 (3H, s) 、 3. 1 3 an d 3. 33 ( 1 H, d d, J = l 5. 2, 5. 9 a n d 1 3. 9, 6. 9Hz) 、 3. 6 7 a n d 3. 8 5 ( 1 H, d d, J =
8. 9, 5. 0 an d 8. 6, 5. 0Hz) 、 4. 9 0 an d 5. 06 (1 H, d, J = 1 0. 6Hz) 、 5. 3 3, 5. 4 1、 5. 99 an d 6.
6 1 (2H, b r s) 、 5. 49 ( 1 H, d d， J = 1 0. 6, 5. 9Hz) 、
6. 3 7 a n d 6. 6 3 (1 H, d， 1 = 7. 9Hz) 、 6. 72 a n d 6. 98 (1 H, d d， J = 7. 9, 1. 7 Hz) 、 7. 07 - 7. 1 0 (3H, m) 、 7. 25- 7. 3 1 (2H， m) 実施例 3
P h e (3， 4 - F 2) -N-Me -V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) -NH2
(1) Fmo c - Ph e (3, 4 - F2) -N-Me-Va 1 -N-Me-T y r (3 - t Bu) — NH2の合成
Fmo c— Ph e (3, 4-F2) —OH 50 Omg (1. 18 mm o 1 ) 、 N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2 0. 33 g (0. 908mmo 1 ) 、 および CMP I 30 lmg (1. 18mmo 1 ) の THF 8ml溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 38ml (2. 72mmo l) を加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 60 : 1 : 0. 05) に付し、 Fmo c— Ph e (3， 4— F2) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) -NH 2 0. 56 g (80%) を得た。
(2) P e (3, 4-F2) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) 一 NH2の合成
Fmo c— Ph e (3, 4— F2) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) -NH2 0. 55 g (0. 715 mm o 1 ) の塩化メチレン 5ml溶液に、 ジェチルァミン 5m Iを加え、 4時間攪拌した後、 減圧下に溶 媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =60 ： 1 ： 0. 1) に付し、 Phe (3, 4-F2) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) - NH 2 38 lmg (97%) を得た。
E I -MS ： 546 (M+)
XH-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s ) <5 0. 51， 0. 74, 0. 79 and 0. 93 (6H， d， J = 6. 3-6. 9Hz) 、 1. 33 and 1. 38 (9H, s) 、 2. 10 - 2. 93 (5H， m) 、 2. 51 and 3. 03 (3H， s) 2. 83 and 3. 01 (3H, s) 、 3. 17 and 3. 33 (1H, dd， J = 14. 8， 5. 9 an d 13. 9, 6. 6Hz) , 3. 66 and 3. 84 ( 1 H, d d, J = W
8. 4, 5. 0 and 8. 6, 4. 3Hz) 、 4. 88 and 5. 07
(1H， d, J = 10. 6Hz) 、 5. 41、 5. 9 ( 1 H, b r s) 、 5. 4
1-5. 51 (1H, m) 、 6. 43 and 6. 64 (1 H, d， J = 7.
9Hz) 、 6. 75 (2/5H, dd, J = 7. 9, 1. 7Hz) 、 6. 84- 7. 16 (28/5H, m) 実施例 4
P h e (3— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) -N H2
(1) B o c -P h e (3— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t Bu) _NH2の合成
Bo c— Phe (3 -F) —OH 0. 20 g (0. 706 mm o 1 ) 、 N- Me -V a 1 -N-Me -Ty r (3— t Bu) -NH2 0. 21 g (0. 5 78mmo 1 ) 、 および CMP I 0. 20 g (0. 783mmo l) の THF 6m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 30ml (2. 15mmo l) を加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 =60 : 1 : 0. 05) に付し、 B 0 c— P h e (3 -F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2 0. 3 3 g (91%) を得た。
(2) Ph e (3 - F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) — NH2の合成
Bo c— Phe (3 -F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) -NH2 0. 33 g (0. 525mmo l) の塩化メチレン 3m 1溶液 に、 TFA 1. 5mlを加え、 15分間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 飽和 N aHC〇3水溶液で洗净した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 40 : 1 : 0. 1) に付し、 Ph e (3— F) — N— Me— Va l— N— Me— Ty r (3 - t B u) -NH2 24 lmg (87%) を得た。
E I -MS : 528 (M+)
^-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s) (5 0. 51， 0. 73, 0. 78 and 0. 93 (6H, d, J = 6. 3— 6. 6Hz) 、 1. 33 and 1. 38 (9H， s) 、 2. 10— 2. 96 (5H， m) 、 2. 46 a n d 3. 03 (3H, s) 、 2. 78 a n d 3. 0 1 (3H， s) 、 3. 16 and 3. 35 (1H, dd, J =l 4. 8, 5. 9 an d 1 3. 9, 6. 6Hz) 、 3. 70 and 3. 90 ( 1 H, dd， J = 8. 3, 5. 6 an d 8. 6 , 5. 0 H z ) , 4. 89 and 5. 06 (1H, d， J = 10. 6Hz) 、 5. 42、 5. 99 ( 1 H， b r s) 、 5. 43 - 5. 52 (1 H， m) 、 6. 41 and 6. 64 ( 1 H， d, J = 7. 9Hz) 、 6. 72 (2/5H, dd, J -7. 9, 1. 7Hz) 、 6. 83— 6. 99 (18/5H, m) 、 7. 10 (2/5H, d, J = 1. 7Hz) 、 7. 22-7. 33 (1 H, m) 実施例 5
Ph e (2 -F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) —N H2
(1) B o c -P h e (2 -F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 一 t B u) — NH2の合成
Bo c— Ph e (2 -F) —OH 0. 20 g (0. 706 mm o 1 ) 、 N— Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t Bu) -NH2 0. 21 g (0. 5 78mmo 1 ) 、 および CMP I 0. 20 g (0. 783mmo l ) の THF 6m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 30m l (2. 1 5mmo l ) を加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 =60 : 1 : 0. 05) に付し、 B o c— Ph e (2 - F) -N-Me -Va 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) -NH2 0. 3
3 g (9 1 %) を得た。
(2) P h e (2 - F) -N-Me -V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) 一 NH2の合成
B o c -P h e (2— F) -N-Me -Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) -NH2 0. 3 3 g (0. 525mm o 1 ) の塩化メチレン 3m l溶液 に、 TFA 1. 5m lを加え、 1 5分間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 飽和 NaHC〇3水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 40 ： 1 ： 0. 1) に付し、 Ph e (2— F) -N-Me -Va 1 -N-Me - Ty r (3 - t B u) -NH2 235mg (8 5%) を得た。
E I 一 MS : 528 (M+)
— NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s)6 0. 45, 0. 7 1, 0. 7 9 a n d 0. 9 3 (6H, d， J = 5. 9— 6. 6Hz) , 1. 3 1 a n d 1. 38 (9H, s) 、 2. 1 0— 2. 8 9 (5H, m) 、 2.
47 a n d 3. 0 6 (3H， s ) 、 2. 7 6 a n d 3. 0 1 (3H， s) 、 3. 14 a n d 3. 34 (1H, d d， J = 1 4. 3, 5. 9 an d 1 3. 9， 6. 6Hz) 、 3. 7 9 a n d 3. 9 5 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 5. 0 a n d 8. 6, 4. 3Hz) 、 4. 88 a n d 5. 06
(1 H, d, J = 1 0. 6Hz) 、 5. 37、 5. 9 9 (1 H, b r s) 、 5. 4 1 - 5. 5 1 (1 H, m) 、 6. 43 (3/5H, d, J = 7. 9 Hz) , 6. 56 (2/5 H, b r s) , 6. 60 - 6. 7 1 (l H， m) 、 6. 92 - 7. 2 9 (6H, m) 実施例 6
Ph e (4-F) -N-Me -Va 1 -N-Me -Ty r (3— t Bu) — N HS02Me TFA塩
(1) Z-N-Me -P h e ( 3— t B u— 4一ベンジルォキシ） 一 NHSO 2Meの合成
粗 Z— N— Me_Ph e ( 3— t B u— 4—ベンジルォキシ） 一〇H 0. 9 5 g (2. 0 mm o 1 ) 、 WS C I - HC 1 0. 77 g (3. 99 mm o 1 ) 、 およびメタンスルホナミド 0. 29 g (3. Ommo l ) の DMF 15ml 溶液に、 氷冷下、 DMAP 0. 49 g (0. 99 mm o 1 ) を加えた後、 室温 にて終夜攪拌した。 水、 続いて 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られ た残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へ キサン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 0. 83 g (75%) を得た。
:H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 36 (9Η, s) 、 2. 80 (s， 3
H) 、 2. 97— 3. 30 (m, 2H) 、 3. 21 (s, 3H) 、 4. 60-4. 74 (m, 1H) 、 5. 08 (s, 2 H) 、 5. 1 3 (s, 2 H) 、 6. 8 1
(d, 1H， J = 8. 2Hz) 、 6. 86- 7. 13 (m, 2 H) 、 7. 20 - 7. 46 (m， 1 OH) 、 9. 0 (b r s, 1 H)
(2) Z— N - Me - V a 1— N - Me - Ty r (3- t -Bu) -NHSO 2Meの合成
Z-N-Me -Ty r ( 3— t B u— 4一ベンジルォキシ） — NHS〇2Me 0. 80 g (1. 45mmo 1 ) 、 20 %水酸化パラジウム炭素 0. 09 gの メタノール 15m l混合物を室温下、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応液を 濾過し、 濾液を減圧下に留去し、 粗 N— Me— Ty r (3— t一 Bu) -NHS 02Me 0. 53 gを得た。
上記粗 N— Me— Ty r (3— t— Bu) -NHS02Me 0. 51 g (1. 43 mm o l ) 、 Z -N-Me - V a 1 -OH 0. 49 g (1. 86 mm o
I ) 、 および CMP I 0. 51 g (2. O Ommo l) の THF 10m 1溶 液に、 氷冷下、 TEA 0. 60m l (4. 29 mm o 1 ) を加え、 室温にて終 夜攪拌した。 反応液に水を加え、 2 N塩酸により酸性をした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸を 0. 5%含む、 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 3) に付し、 標題化合物 0. 70 g (2工程、 85%) を得た。
(3) Bo c— Ph e (4— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 一 t一 Bu) — NHS〇2Meの合成
Z-N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3—卜 Bu) — NHS02Me 0. 65 g (1. 13mmo l) 、 20 %水酸化パラジウム炭素 0. 09gの メタノール 10ml混合物を室温下、 水素雰囲気下、 2. 5時間攪拌した。 反 応液を濾過し、 減圧下に濾液を留去し、 粗 N— Me— Va 1— N— Me— Ty r (3- t -Bu) -NHS02Me 0. 50 gを得た。
上記粗化合物 0. 48 g (1. 09mmo 1) 、 Bo c— Phe (4— F) -OH 0. 40 g (1. 4 lmmo 1 ) 、 および CMP I 0. 39 g (1. 53mmo l) の THF 8m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 46ml (3. 27mmo 1 ) を加え、 室温にて 22時間攪拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸を 0. 5%含む、 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 3) に付し、 標題化合物 0. 50 g (2工程、 65 %) を 得た。
(4) Phe (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t -B u) -NHS02Me TFA塩の合成
Bo c— Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t一 Bu) -NHS 02Me 208mg (0. 294 mm o 1 ) の塩化メチレン 6ml溶液に、 TFA 3m Iを加え、 1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下に 留去した後、 残さに TFA0. 1 %を含むァセトニトリル—水 （1 ： 10) 8 0m 1を加えて溶解させ、 凍結乾燥を行い、 標題化合物 0. 20 g (94%) を得た。
E I—MS : 606 (M+)
^-NMR (DMS〇— d6) ： (t h r e e r o t ame r s ) <5 0. 0 2 (d， 3/5H, J = 5. 9Hz) 、 0. 22 (d, 3/5H, J = 5. 9H z) 、 0. 62 (d， 3/5H, J = 7. 6Hz) 、 0. 68 (d, 3/5H, J =6. 6Hz) 、 0. 77 (d, 9/5H, J = 6. 6Hz) 、 0. 89 (d; 9/5H, J = 6. 3Hz) 、 1. 28 (s, 27/5H) 、 1. 31 (s, 9 5H) 、 1. 35 (s， 9ノ 6H) 、 1. 86— 2. 03 (m, 2 7H) 、 2. 15-2. 28 (m, 5 7H) 、 2. 5— 3. 4 (m, 10H) 、 4. 3 5-4. 62 (m， 1H) 、 4. 80 - 5. 02 (1 H) 、 5. 1 1-5. 42 (m, 1H) 、 6. 55-7. 18 (m, 7H) 、 8. 0— 8. 2 (m, 3 H) ' 8. 98- 9. 06 (m， 1 H) 、 11. 2 (b r s , 1 H) 実施例 7
P h e (4 - F) N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — N HOMe
(1) Z-N-Me -P h e (4一べンジルォキシ _3 t Bu) -NHOM eの合成
Z-N-Me -P h e (4一ベンジルォキシ— 3— t B u) —OH 3. 8 g (7. 991111110 1 ) の丁 1？ 50 m 1溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル
0. 85m 1 (8. 78mmo 1 ) を加え、 次いで NMM 0. 97ml (8.
78mmo 1 ) をゆっくり滴下した。 1時間攪拌した後、 MeONH2 1. 0 g (12. 0 mm o 1 ) と TEA 2. 23m 1 (16. 0 mm o 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 酢酸エヂル： n—へキサン =1 ： 2) に付し、 標題化 合物 2. 7 g (67%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 39 (9H， s ) 、 2. 95 (3H, s ) 、 2. 99 (1H， m) 、 3. 24 ( 1 H, m) 、 3 64(3H， s) , 4. 7 (1 H, m) 、 5. 1 (4H, d) 、 6. 8— 7. 5 ( 13Η， m) 、
9. 06(1H, s)
(2) N— Me— Ty r (3— t Bu) — NHOMeの合成
Z-N-Me-Ph e (4—ベンジルォキシ一 3— t B u) -NHOMe 2.
7 g (5. 36 mm o 1 ) の Me〇H 30ml溶液に、 水酸化パラジウム一炭 素 675mgを加え、 水素雰囲気下、 2時間攪拌した。 不溶物をセライトを用 いて濾別し、 濾液を減圧下に濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒 塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) に付し、 標題 化合物 1. 24 g (82%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： <5 1. 43 (9 H, s ) 、 2. 45 (3H, s ) 、 2. 92(2H, m) 、 3. 12 (1 H, m) 、 3. 59 (3H, s) 、 6. 77 (1H， d, J = 9. 4Hz)、 6. 95 ( 1 H， dd, J = 2. 8, 3. 4Hz) 、 7. 13 (1H， d, J = 3. 15Hz)
(3) Z-N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t Bu) — NHOMe の合成
N— Me— Ty r (3— t Bu) -NHOMe 1. 24 g (4. 42mmo 1) 、 Z-N-Me -Va 1 -OH 1. 76 g (6. 63mmo 1 ) 、 および CMP I 1. 7 g (6. 63mmo 1 ) の THF 30m l溶液に、 TEA 1. 23m 1 (8. 84mmo 1) を加え、 終夜攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキ サン =1 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 32 g (57%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： (5 0. 43 ( 3 H, m) 、 0. 80 (3H， m) 、 1. 36 (9H， s) 、 3. 02 (9H, m) 、 3. 65 (3H， s) 、 4. 4 (1H, m) 、 5. 1 (3H， m) 、 6. 4— 7. 4 (8H, m)
(4) B o c -P h e (4— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t Bu) 一 NHOMeの合成
Z-N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t Bu) -NHOMe 1. 23 g (2. 33mmo 1 ) Me OH 20 m 1溶液に、 水酸化パラジウム—炭 素 35 Omgを加え、 水素雰囲気下、 1時間攪拌した。 不溶物をセライトを用 いて濾別し、 濾液を減圧下に濃縮することにより、 粗 N— Me— Va 1 -N-M e—Ty r (3— t Bu) -NHOMe 0. 91 gを得た。
上記粗化合物 0. 98 g (2. 5 mm o 1 ) 、 B o c -P h e (4-F) ― OH 0. 92 g (3. 25mmo l) 、 および CMP I 0. 83 g (3. 2 5mmo l) の THF 20ml溶液に、 TEA 0. 52m 1 (3. 75mm o 1) を加え、 終夜攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで油出した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 2) に付し、 標題 化合物 972mg (56%) を得た。
(6) P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) 一 NHOMeの合成
Bo c— Phe (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) -NHOMe 972mg (1. 508mmo 1 ) の塩化メチレン 10m 1溶液に、 TFA 7m 1を加え、 30分間攪拌した。 減圧下に濃縮した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン： メタノール =20 ： 1) に付し、 標題化合物 288mg (34%) を得た。
E I—MS : 558 (M+)
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0.42(3H, d, J = 13. 5Hz) , 0. 79 (3H, d, J = 13. 2Hz) 、 1. 33 (9H, s ) 、 2. 10 ( 1 H, m) 、 2. 60 (1H， m) 、 2. 90 (2H, m) 、 2. 91 (3H， s) , 3. 07 (3H, s)、 3. 28 (lH， m) 、 3. 68 (3H, s) 、 3. 9 1 (1H, m) 、 4. 82 (1H, d， J = 10. 7Hz) 、 5. 13 ( 1 H, m) 、 6. 60 (1H， d, J = 10. 4Hz) 、 6. 89 (lH， m) 、 7. 0— 7. 3 (5H, m) 、 9. 1 (1H, m) 実施例 8
2— ( (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メ チルァミノ） —3—メチル酪酸 2— （3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシフ ェニル） — 1一 （2—ピリジルカルバモイル） ェチルアミド
(1) N—べンジルォキシカルボ二ルー 3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシ フエニルァラニル （2—ピリジル） アミドの合成
Z— Ty r (3 - t B u) -OH 3. 04 g (8. 19mmo 1 ) の THF 8. 2ml溶液に、 氷冷下 N， N—カルボニルジイミダゾ一ル 1. 59 g (9. 83 mm o 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 その後、 2—アミノビリジン 925 mg (9. 83mmo 1 ) を加え、 氷冷下で 2時間、 室温にて 6時間半攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 酢酸エヂル： n—へキサン =1 ： 2) に付し、 標題 化合物 2. 16 g (59%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： (5 1. 24 (9H, s) 、 2. 95— 3. 2 0 (2H, m) 、 4. 45-4. 60 (1H, m) 、 5. 11 (2H, dd， J = 17. 5, 12. 2Hz) 、 6. 53 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 8 5 (1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 95— 7. 15 (2H, m) 、 7. 32 (5H, b r s) 、 7. 67 - 7. 73 (1 H, m) 、 8. 15-8. 25 (2 H, m)
(2) 3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニルァラニル （2—ピリジ ル） アミドの合成
N—ベンジルォキシカルボニル— 3— t e r tブチル— 4—ヒドロキシフエ二 ルァラニル （2—ピリジル） アミド 2. 16 g (4. 83 mm 01 ) のメタ ノール 160ml溶液に、 10%パラジウム炭素 400mgを加え、 水素雰 囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノール：アンモニア 水：塩化メチレン = 10 ： 1 ： 100) に付し、 標題化合物 1. 48 g (9 8%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 36 (9Η, s) 、 2. 72-3. 2 3 (2H, m) 、 3. 67 - 3. 72 (1 H, m) 、 6. 62 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 85 - 6. 88 ( 1 H, m) 、 6. 95— 7. 20 (2H, m) 、 7. 70 - 7. 77 (1 H, m) 、 8. 29— 8. 39 (2H, m)
(3) 2 - (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 一3—メチ ル酪酸 2— (3 - t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） — 1一 （2—ピ リジルカルバモイル） ェチルアミドの合成
3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニルァラニル （2—ピリジル） ァ ミド 1. 48 g (4. 7 3mmo l) 、 Z-N-Me -Va 1 -OH 1. 6 3 g (6. 1 5mmo 1 ) 、 および CMP I 1. 5 7 g (6. 1 5mmo l ) の THF 30m 1溶液に、 氷冷下 TEA 1. 5m 1 (1 0. 88 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去 した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸 ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 標題化合物 1. 74 g (65%) を 得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 7 0 - 0. 9 5 (6H， m) 、 1. 2 6 (9 H, s ) 、 2. 20 - 2. 3 5 (1 H, m) 、 2. 70— 3. 1 0 (5H， m) 、 4. 00-4. 20 (1H, m) 、 4. 6 5— 4. 80 (lH， m) 、 5. 1 7 (2H, b r s) 、 6. 44 (1H, d, 1 =7. 6Hz) 、 6. 60- 6. 8 5 ( 1 H、 m) 、 6. 9 5— 7. 1 0 (2H， m) 、 7. 3 6 (5H, b r s) 、 7. 60 - 7. 75 (lH， m) 、 8. 1 0 - 8. 25 (2H, m)
(4) 3—メチル— 2—メチルァミノ酪酸 2— (3— t e r tブチル— 4一 ヒドロキシフエニル） — 1一 （2—ピリジルカルバモイル） ェチルアミドの合成 2 - (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2 - (3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1 _ (2—ピリジルカ ルバモイル） ェチルアミド 1. 74 g (3. l Ommo l ) のメタノール 5 Om l溶液に、 1 0 %パラジウム炭素 30 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温 にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノール：アンモニア水：塩化メチレ ン =5 ： 0. 1 : 1 00) に付し、 標題化合物 1. 30 g (98%) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 6 9 (3 Η, d, J = 6. 9Hz) 、 0. 8 5 (3H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 3 1 (9H, s) 、 1. 9 5- 2. 1 1 (1H, m) 、 2. 36 (3H， s) 、 2. 8 1 ( 1 H, d， J =4. 6H z) 、 2. 99- 3. 1 8 (2H, m) 、 4. 7 3— 4. 8 1 (1H, m) 、 6. 5 9 (1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 94 ( 1 H, d d， J = 7. 9， 2. 0Hz) 、 7. 0 0- 7. 1 0 (2H， m) 、 7. 6 5— 7. 72 (1 H, m) 、 7. 80 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 8. 18 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) , 8. 25 (1 H， d， J =4. 6Hz) 、
(5) 2 - ( (2—ブトキシカルボニルァミノー 3— (4—フルオロフェニ ル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3- t e r tブチル _ 4ーヒドロキシフエニル） — 1一 （2—ピリジルカルバモイル） ェチ ルアミドの合成
3—メチルー 2—メチルァミノ酪酸 2 - (3— t e r tブチル一 4—ヒドロ キシフエニル） — 1— (2—ピリジルカルバモイル） ェチルアミド 1. 25 g (2. 93 mm 01 ) 、 B o c -Ph e (4 -F) -OH 1. 08 g (3. 8 lmmo 1 ) 、 および CMP I 973mg (3. 8 lmmo 1 ) の THF 1 9ml溶液に、 氷冷下 TEA 0. 94ml (6. 74 mm o 1 ) を加え、 氷冷 下 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得ら れた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n— へキサン =1 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 72 g (85%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 0. 65 - 1. 02 (6H， m) 、 1. 2
6 (9H， s) 、 1. 34 (9H， s) 、 2. 20— 2. 40 (lH， m) 、 2.
75-3. 15 (4H， m) 、 2. 89 (3H, s) 、 4. 20-4. 35 (1
H, m) 、 4. 70 - 5. 00 (2H, m) 、 6. 61 (1H, d， J = 7. 9 Hz) , 6. 75 - 7. 20 (7H， m) 、 7. 60 - 7. 80 (lH， m) 、
8. 20- 8. 30 (2H, m)
(6) 2— ( (2—アミノー 3_ (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N —メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— （3— t e r tプチルー 4ーヒドロキ シフエ二ル） 一 1— (2—ピリジルカルバモイル） ェチルアミドの合成
2 - ( (2—ブトキシカルポニルアミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロ ピオニル） —N—メチルァミノ） 一 3—メチル醅酸 2 - (3— t e r tブチル —4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （2—ピリジルカルバモイル） ェチルアミド
I. 67 g (2. 41 mm 0 1 ) の塩化メチレン 30m l溶液に T FA 5 m 1を加え、 室温で 1時間半攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さに クロ口ホルムを加え、 飽和 N a HC〇3水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 減圧下に溶媒を留去した 後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノー ル：アンモニア水：塩化メチレン =3 : 0. 1 : 1 00) に付し、 標題化合物 37 Omgを得た。
E I -MS : 591 (M+)
XH-NMR (CDC 13) ： 6 0. 74 (2H， d, J = 6. 9Hz) , 0. 77 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz) 、 0. 88 ( 1 H, d， J = 6. 3H z) 、 0. 95 (2H, d， J = 6. 3Hz ) 、 1. 25 (9H, s) 、 2. 2 4-2. 44 (1H， m) 、 2. 50— 3. 25 (4H， m) 、 2. 78 (2. 4H, s) 、 2. 85 (0. 6H, s) 、 3. 55— 3. 65 (0. 8H, m) 、 3. 80- 3. 90 (0. 2H, m) 、 4. 00 (0. 8 H, d， J = 10. 9 Hz) 、 4. 36 (0. 2H， d， J = 1 0. 9Hz) 、 4. 65-4. 80 (0. 2H， m) 、 4. 90- 5. 00 (0. 8H， m) 、 6. 55-7. 20 (8H, m) 、 7. 65- 7. 75 (1 H， m) 、 8. 15-8. 25 (2H, m) 実施例 9
N- (2— (2 - ( (2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロピオ二 ル） 一N—メチルァミノ） 一3—メチル一プチリルァミノ） 一 3— (3— t Bu —4ーヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素
(1) Z— 3— t Bu—チロシノールの合成
Z-Ty r (3— t Bu) —〇Me 7. 4 g (19mmo 1 ) の THF 1 9 Om l溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素リチウム 1. 25 g (57. 4mmo 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1) に付し、 標題化合物 6. 8 g (99%) を得た。 LH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 8 (9H, s) 、 2. 1 5 ( 1 H, m) 、 2. 7 8 (2H, b r d， J = 6. 9Hz) 、 3. 5 - 3. 8 (2 H, m) 、 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) 、 4. 8 6 ( 1 H， s ) 、 4. 9— 5. 0 (1H， m) 、 5. 09 (2H, s) 、 6. 58 ( 1 H， d， J =7. 9Hz) 、 6. 88 (1H, b r d， J = 7. 9Hz) 、 7. 0 5 (1 H, b r s) 、 7.
34 (5H, s)
(2) 2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒ ドロキシフエニル） プロピルァミンの合成
Z— 3_ t Bu—チロシノール 2 g (5. 6mmo 1 ) 、 トリフエニルホス フィン 1. 76 g (6. 7mmo l) 、 フタルイミド 0. 99 g (6. 7m mo 1 ) の THF 50m l溶液に、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチルエステ ル （DEAD) 1. 05m l (6. 7 mm o 1 ) を加え、 同温度で 1時間攪拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 (1— (1, 3—ジヒドロー 1， 3—ジォキソーイソインド一ルー 2—ィル） メ チル一 2— (3— t B u— 4—ヒドロキシフエニル） ェチル） 力ルバミド酸 ベ ンジルエステル 3. 2 gを得た。
上記化合物 3. 2 gに 40%メチルァミンメタノール溶液 40m lを室温 で加え、 同温度で 1 0時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム： メタノ一 ル：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 1. 9 gを得た。 rH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 3 7 (9H， s) 、 2. 6— 2. 9 (4H， m) 、 3. 7 - 3. 9 (4/5H, m) 、 3. 9— 4. 1 (1/5H, m) 4. 8— 4. 9 (4Z5H, m) 、 5. 09 (2H, s) , 5. 4- 5. 5 (1/5H, m) , 6. 5-6. 6 (1H, m) 、 6. 84 ( 1 H, d, 1 = 7. 3Hz) 、 6. 9-7. 1 (1H, m) , 7. 33 (5H， s)
(3) N- (2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— (3— t Bu—
4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素の合成 2 - (ベンジルォキシカルポニルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキ シフエニル） プロピルアミン 1. 0 g (2. 8 mm 0 1 ) 、 シアン酸力リウ ム 0. 5 g (5. 5mmo 1 ) 、 酢酸 0. 5mし ジォキサン 10m 1、 水 1 Om 1の混合物を 60°Cで 2時間攪拌した。 飽和 N a H C O 3水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒 酢酸ェチル：メタノール =50 ： 1) に付し、 標題化 合物 0. 9 g (80 %) を得た。
^- MR (CD3OD) ： δ 1. 35 (9H， s ) 、 2. 5- 2. 8 (2H, m) 、 3. 0-3. 2 ( 1 H， m) 、 3. 2-3. 4 ( 1 H, m) 、 3. 7-3. 9 (1H, m) 、 5. 01 (2H, d, J = 3. 6 H z) 、 6. 63 (1 H, d， 7. 9Hz) 、 6. 84 (1H， b r d, J = 7. 9Hz) 、 7. 04 (1H， b r s ) , 7. 2-7. 4 (5H, m)
(4) N— (2— (2- (ベンジルォキシカルボニル _N—メチルァミノ） 一 3—メチル一ブチリルァミノ） —3— (3— t Bu— 4ーヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素の合成
N— （2— （ベンジルォキシカルポニルァミノ） — 3— （3— t Bu— 4ーヒ ドロキシフエニル） プロピル） 尿素 0. 9 g (2. 26mmo 1 ) のメタノー ル 2 Oml溶液に、 10%パラジウム炭素 10 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 12時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 N— （2—ァミノ —3— （3— t Bu_4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素 0. 54gを 得た。
上記化合物 0. 53 g (2mmo 1) 、 Z— N— Me— Va 1—〇H 0. 69 g (2. 6mmo 1 ) 、 および CMP I 0. 67 g (2. 6mmo 1 ) の THF 2 Oml溶液に、 氷冷下、 TEA lml (7. 2mmo 1 ) を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホル ム：メタノール：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 0. 98 g (98%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) : 5 0. 82 (3H， d, J = 6. 3Hz) 、 0. 88 (3H, d， J = 6. 3Hz) 、 1. 35 (9H， s ) 、 2. 1 -2. 3 (1H, m) 、 2. 6-2. 8 (2H, m) 、 2. 76 (3H, s) 、 3. 0 - 3. 4 (2H， m) 、 3. 9— 4. 1 (1H， m) 、 4. 7-5. 0 (2H, m) 、 5. 0-5. 1 (2H, m) 、 5. 5-5. 6 (1H, m) 、 6. 4-7. 0 (5H, m) 、 7. 34 (5H， s)
(5) N— (2 - (2— ( (2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） ー3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチルー ブチリルァミノ） 一 3— (3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 尿 素の合成
N— （2— (2 - (ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） —3—メ チル一ブチリルァミノ） —3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピ ル） 尿素 0. 97 g (l. 95mmo 1 ) のメタノール 20ml溶液に、 1 0%パラジウム炭素 l O Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌し た。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 N— （2— （2—アミノー 3—メチループ チリルァミノ） 一 3— (3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素 0. 72 を得た。
上記粗化合物 0. 64g (1. 85 mm o l) 、 Bo c— Phe (4— F) —OH 0. 63 g (2. 22mmo 1 ) 、 および CMP I 0. 57 g (2.
23]711110 1) の丁1"1 18m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 93ml (6.
67mmo 1) を加え、 室温にて 8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に 溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 ： 1 ： 0. 1) に付し、 標題化合物 0. 79 g (66%) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) ： δ 0. 70、 0. 75、 0. 85、 an d 0. 95 (t o t a l 6H, d， J = 5. 9— 6. 3Hz) 、 1. 2— 1.
4 (18H, m) 、 2. 0-2. 1 (1H> m) , 2. 4-2. 9 (7H， m) 、 2. 9— 3. 1 (2H, m) 、 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) 、 4. 3— 4. 6 (2H， m) 、 5. 39、 5. 51 (2H, b r s) 、 5. 74 (1 H, d, J = 1. 3Hz) 、 5. 9-6. 0 (lH， m) 、 6. 6-6. 9 (2H， m) 、
6. 9-7. 1 (2H, m) 、 7. 1-7. 3 (3H, m) 、 7. 60 and
7. 73 (t o t a l 1H、 b r d) 、 9. 02 (1H, s)
(6) N- (2— (2- ( (2_アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロ ピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル一プチリルァミノ） 一3— (3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素 の合成
N- (2— (2- ( (2— （t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 3— （4—フ ルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル—ブチリル ァミノ） 一3— （3— t B u— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素 0. 75 gの塩化メチレン 6ml溶液に、 氷冷下、 丁 FA 6mlを加え、 室温で 1時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 飽和 NaHC03水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化 合物 48 Omg (76%) を得た。
FAB-MS : 544 (M + + 1)
— NMR (DMS 0- d J ： <5 0. 49、 0. 73、 an d 0. 8
5 (t o t a l 6H, d， J = 6. 0 -6. 6Hz) 、 l. 30 and 1 32 (t o t a l 9H， s) 、 2. 0 -2. 2 (1H, m) 、 2. 4—3. 1 (9H， m) 、 3. 7-4. 1 (3H, m) 4. 52 and 5. 48 ( t o t a 1 2H， m) 、 5. 8— 6. 0 (lH， m) 、 6. 6-6. 8 (2H， m) 、 6. 9 - 7. 3 (5H, m) 、 7. 67 and 8. 79 (t o t a l 1H, d, J = 7. 6— 8. 6Hz) 、 9. 01 and 9. 06 ( t o t a 1 1H, s) 実施例 10
N— （2— (2 - ( (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピオ: ル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチループチリルァミノ） 一 3— (3- t Bu 一 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） グァニジン
(1) N— （2— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4ーヒドロキシフエニル） プロピル） 力ルバミド酸 t一 Buエステルの合成 (2— (ベンジルォキシカルポニルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4ーヒドロ キシフエニル） プロピル） ァミン 1. 46 g (4. lmmo 1 ) のジォキサン 8ml溶液に氷冷下、 炭酸ナトリウム 0. 44g (4. lmmo 1 ) の水溶液 8mし (B 0 c) 20 0. 9 g (4. lmmo l) を順次加え、 同温度で 2. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル =
2 : 1) に付し、 標題化合物 1. 7 g (91%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (9Η, s) 、 1. 42 (9H, s) , 2. 6-2. 9 (2Η, m) 、 3. 1 -3. 3 (2Η, m) 、 3. 8-4. 0 (1 H, m) 、 4. 7-4. 8 (1 H, m) 、 5. 08 (2H, s) 、 6. 5 8 (1H, d， J =8. 9Hz) 、 6. 85 ( 1 H, b r d, J = 8. 9Hz) 、 7. 03 (1H， b r s) 、 7. 2-7. 5 ( 5 H, m)
(2) N— （2— (2- (ベンジルォキシカルポ二ルー N—メチルァミノ） 一 3—メチルーブチリルアミノ） 一 3— (3— t B u— 4ーヒドロキシフエニル） プロピル） 力ルバミド酸 t一 Buエステルの合成
N— （2— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒ ドロキシフエニル） プロピル） 力ルバミド酸 t— Buエステル 1. 6 g (3. 5mmo l) のメタノール 35ml溶液に、 10%パラジウム炭素 160m gを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液 を濃縮し、 N— ( (2—アミノー 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 力ルバミド酸 t— Buエステル 1. l gを得た。
上記粗化合物 1. l g (3. 42mmo 1 ) 、 Z— N— Me— Va 1—〇H 1. 08 g (4. 08mmo 1 ) 、 および CMP I 1. 04 g (4. 07mm o l) の THF 35m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 1. 7ml (12. 2mm o 1) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留 去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へ キサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 8 g (93%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 82 (3Η, d, J = 6. 6Hz) 、 0. 90 (3H, d， J =6. .2 Hz) , 1, 37 (9H， s) 、 1. 42 (9 H, s) 、 2. 1-2. 3 (lH， m) 、 2. 5-2. 8 (5H, m) 、 3. 0 一 3. 3 (2H， m) 、 3. 9-4. 3 (2H, m) 、 5. 13 (2H, s) 、 6. 44 (1H， d, J = 7. 9Hz) 、 6. 75 ( 1 H, b r d, J-7. 9 Hz) 、 7. 00 (1H, b r s) 、 7. 36 (5H, s)
(3) N- (2- (2— ( (2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） —3—メチルー ブチリルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 力 ルバミド酸 t一 Buエステルの合成
N— (2 - (2 - (ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 一 3—メ チループチリルアミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピ ル） カルバミド 酸 t—Buエステル 1. 8 g (3. 16mmo l) のメ夕ノ ール 35ml溶液に、 10%パラジウム炭素 18 Omgを加え、 水素雰囲気 下、 室温にて 1時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 N— （2— (2 一 （N—メチルァミノ） 一 3—メチル一ブチリルァミノ） 一3— (3- t Bu- 4ーヒドロキシフエニル） プロピル） 力ルバミド酸 t— Buエステル 1. 3 3 gを得た。
上記粗化合物 1. 33 g (3. 15 mm o l) 、 Z-Ph e (4— F) —〇 H 1. 2 g (3. 78mmo l) > および CMP I 0. 97 g (3. 78m mo l) の THF 35 m 1溶液に、 氷冷下、 T E A 1. 6m 1 (11. 5m mo 1) を加え、 室温にて 10時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) に付し、 標題化合物 1. 48 g (53%) を 得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： (5 0. 6 8、 0. 7 5、 0. 9 1、 a n d 0. 9 8 ( t o t a l 6H, d， J =6. 2 - 6. 9Hz) 、 1. 35, 1. 3 7, 1. 40、 a n d 1. 42 ( t o t a l 1 8H， m) 、 2. 1— 3. 4 (1 0H, m) 、 4. 0— 4. 5、 4. 7— 5. l、 and 5. 5- 5. 7 ( t o t a l 7 H, m) 、 6. 3 - 7. 5 ( 1 7 H、 m)
(4) 2- (2- ( (2— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— (4— フルオロフェニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） 一 3—メチループチリ ルァミノ） 一 3— （3— t Bu_4—ヒドロキシフエニル） プロピルアミン の 合成
N- (2— (2 - ( (2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） — 3— (4— フルオロフェニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） — 3—メチループチリ ルァミノ） 一 3— (3 _ t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） カルバミ ド酸 t一 Buエステル 1. 38 gの塩化メチレン 5m l溶液に、 氷冷下、 TFA 5m 1を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 飽和 NaHC〇3水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 1. l g (92%) を得た。
- NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 67, 0. 76, 0. 92, a n d 0. 9 7 ( t o t a l 6 H, d, J = 6. 6 - 6. 9Hz) 、 1. 3 5 a n d 1. 37 ( t o t l 9H， s) 、 2. 2— 2. 5 (1 H, m) 、 2. 4- 3. l (9H， m) 、 4. 0— 4. 2 a n d 4. 4-4. 5 ( t o t a l 2H, m) 、 4. 7— 5. l (2H， m) 、 5. 5— 5. 6 a n d 5. 7- 5. 9 ( t o t a l 1 H, b r d, 1 = 7. 6 - 8. l Hz) 、 6. 2— 6. 4、 6. 5- 6. 7, a n d 6. 8- 7. 4 (t o t a l 1 3 H, m)
(5) N- (2 - (2 - ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロ ピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル—ブチリルァミノ） 一 3— （3— t B u— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） グァニジンの合成 2- (2- ( (2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— (4—フルォ 口フエニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） — 3—メチループチリルアミ ノ） 一 3— (3— t Bu— 4ーヒドロキシフエニル） プロピルアミン 580m g (0. 91mmo l) の DMF 4. 5ml溶液に室温で、 1H—ピラゾ一ル — 1一カルボキサミジン塩酸塩 16 lmg (1. 09mmo 1 ) および D I E A 0. 19ml (1. 09mmo 1 ) を加え、 同温度で 18時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮後、 得られた残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(ァミノプロピル化処理シリ力ゲル chromatorex NH-DM1020 (富士シ リシァ化学） 、 展開溶媒 酢酸ェチル：メタノールお 100 ： 1から 10 ： 1) に付し、 N— (2- (2- ( (2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） —3—
(4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチルー ブチリルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） グ ァニジン 410mgを得た。
上記化合物 410mgのメタノール 20m l溶液に、 10%パラジウム炭 素 40mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 5時間攪拌した。 濾過後、 減圧下 に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ァミノ プロピル化処理シリ力ゲル chromatorex NH-DM 1020 (富士シリシァ化 学） 、 展開溶媒 酢酸ェチル：メタノール =5 ： 1) に付し、 標題化合物 25 Omg (76%) を得た。
FAB-MS : 543 (M++ 1)
^-NMR (CD3OD) ) ： (5 0. 47、 0. 53、 0. 80、 0. 90 (6H, d, J = 6. 3-6. 9Hz) 1. 31、 1. 37 (9H, s) , 2 0-2. 3 (1H, m) 、 2. 41、 2 46, and 2. 57 (t o t a l
3H, s) 、 2. 5-3 4 (6H， m) 、 3. 8-4. 6 (3H, m) 、 6. 6-7. 3 (7H， m) 実施例 11
N- (2— (2— ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオ二 ル） 一N—メチルァミノ） —3—メチル—プチリルァミノ） —3— (3 - t B u —4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 一 N' —シァノー N' ' —メチルダァニ ジンの合成
2 - (2— ( (2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— （4一フルォ 口フエニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチループチリルアミ ノ） 一 3— (3— t Bu— 4ーヒドロキシフエニル） プロピルアミン 500m g (0. 79 mm o 1 ) のエタノール 4m 1溶液に室温で、 ジメチル N—シ ァノジチオイミノカルボネート 127mg (0. 87mmo l) を加え、 同温 度で 16時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 得られた残さに室温で 4 0 %メチルァミンメタノール溶液 5m 1を加え、 同温度で 16時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 ： 1 ： 0. 1) に 付し、 N— (2 - (2— ( (2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル一 ブチリルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） ― N， ーシァノー N， ' 一メチルグァニジン 45 Omgを得た。
上記化合物 440mgのメタノール 6ml溶液に、 10%パラジウム炭素 5 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 15時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に 濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化 合物 28 Omg (78%) を得た。
FAB-MS : 582 (M++ 1)
JH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 62、 0. 79、 0. 87、 an d 0. 91 (t o t a l 6H, d, J =6. 3-6. 6Hz) 、 1. 37 an d 1. 40 (t o t a l 9H, s) 、 2. 1 - 2. 4 (1H, m) 、 2. 5 —3. 0 (1 OH, m) 、 3. 1— 3. 4 (2H, m) 、 3. 6-4. 4 (3H, m) 、 5. 8— 6. 1 (1H, m) 、 6. 6-7. 2 (7H， m) 、 8. 68 (1H， d, J = 6. 6Hz) 実施例 12 2 - (2— (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニルプロパノィル一 N—メ チルァミノ） 一 3—メチル） プチリルァミノ） — 3— （3— t e r tブチル— 4 —ヒドロキシフエニル） プロピルスルフアミド
(1) 2- (2— （2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— （4—フルォ 口フエニルプロパノィルー N—メチルァミノ） 一 3—メチル） ブチリルアミノ） — 3— （3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） プロピルスルフアミド の合成
2- (2 - (2—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 3— （4—フルオロフェ ニルプロパノィル一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル） プチリルァミノ） 一 3— (3— t e r tブチル—4—ヒドロキシフエニル） プロピルアミン 5 14mg (0. 8 1 lmmo 1 ) の 1, 4一ジォキサン 8 m 1溶液に、 スルフアミド 1 56mg (1. 62 mm 0 1 ) を加え、 1 20 °Cで 5時間攪拌した。 反応液の 溶媒を減圧下に留去し、 残さに水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メタノ一 ル =20 ： 1) に付し、 標題化合物 39 7mg (6 9%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： (two r o t ame τ s)6 0. 6 9， 0. 8 5 an d 0. 9 9 (6H, d, J = 6. 3- 6. 6Hz) 、 1. 36 a n d 1. 37 (9H, s) 、 1. 80- 1. 90 (1H， m) 、 2. 22— 2. 40 (1H, m) , 2. 43 a n d 2. 8 1 (3H, s) 、 2. 60— 3. 1 0 (4H, m) 、 3. 26— 3. 38 (l H， m) 、 3. 70— 3. 80 (1 H， m) 、 3. 90-4. 1 0 (1H, m) , 4. 28-4. 44 (1H, m) 、 4. 7 2 - 5. 30 (3H, m) 、 5. 03 (2H， s) 、 6. 52 -6. 66 (2H， m) 、 6. 80- 7. 40 (1 OH, m)
(2) 2 - (2— （2—アミノー 3— （ 4—フルオロフェニルプロパノィル
—N—メチルァミノ） 一 3—メチル） プチリルァミノ） — 3— (3— t e r tブ チル一 4—ヒドロキシフエニル） プロピルスルフアミドの合成
2 - (2— (2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— （4—フルオロフ ェニルプロパノィルー N—メチルァミノ） 一 3—メチル） プチリルァミノ） 一 3 ― (3— t e r tブチル—4—ヒドロキシフエニル） プロピルスルフアミド 3 32mg (0. 466 mm o 1 ) 、 10%パラジウム炭素 40mgのメタノー ル 5ml混合物を、 室温、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応液を濾過し濾液 を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展 開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =200 ： 10 ： 1) に付し、 標題化合物 18 Omg (67%) を得た。
FAB-MS : 580 (M + H+)
^Η— NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s)<5 0. 63, 0. 75, 0. 81 and 0. 93 (6H， d, J = 6. 3-6. 6Hz) , 1. 38 and 1. 39 (9H， s) 、 2. 20 - 3. 42 (6H， m) 、 2. 60 and 3. 02 (3H， s) 、 3. 49 (1H, s) 、 3. 60-3. 90 (2H， m) 、 4. 30— 4. 44 (lH， m) 、 5. 30 - 5. 40 (1 H, m) 、 6. 56-7. 16 (7H, m) 、 8. 34— 8. 42 (1H, m) 実施例 13
2 - (2— (2—ァミノ _3— (4—フルオロフェニルプロパノィルー N—メ チルァミノ） —3—メチル） プチリルアミノ） 一 3— (3 - t e r tブチル _4 ーヒドロキシフエニル） プロピルアミノアセ夕ミド
(1) 2— (2— (2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 3— （4—フルォ 口フエニルプロパノィルー N—メチルァミノ） —3—メチル） ブチリルァミノ） 一 3— (3— t e r tブチル—4—ヒドロキシフエニル） プロピルアミノ酢酸 ェチルエステルの合成
2- (2- (2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3— (4—フルオロフェ ニルプロパノィルー N—メチルァミノ） 一 3—メチル） プチリルアミノ） 一3— (3— t e r tブチル—4—ヒドロキシフエニル） プロピルアミン 1. 17 g (1. 84 mm o 1 ) のエタノール 18m l溶液に、 氷冷下、 グリオキシル酸 ェチル 0. 7ml (2. 76mmo l) 、 酢酸 1. 8mlおよび水素化シァ ノホウ素ナトリウム 173mg (2. 76mmo 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応液に飽和 N a HC〇3水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル：塩 化メチレン： =2 ： 3 ： 1) に付し、 標題化合物 9 00mg (68%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) ： (two r o t ame r s ) (5 0. 6 5, 0. 7 5, 0. 9 1 n d 0. 97 (6H， d， J = 6. 2- 6. 9Hz) 、 1. 22 a n d 1. 2 9 (3H, t, J = 7. 2Hz) 、 1. 35 an d 1. 36 (9H, s) 、 2. 22- 2. 40 ( 1 H， m) 、 2. 42 a n d 2. 90 (3H, s) 、 2. 60- 3. 02 (5H， m) 、 3. 22 - 3. 46 (2 H， m) 、 4. 06 -4. 28 (2H, m) 、 4. 47 ( 1 H, d, J = 1 2. 2Hz) 、 4. 80 - 5. 1 2 (3H， m) 、 5. 2 9 (2H, s) 、 5. 74 (1 H， d， J = 8. 9Hz) 、 6. 58 - 7. 42 (1 2H, m)
(2) 2— （2— （2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— （4一フルォ 口フエニルプロパノィル— N—メチルァミノ） 一 3—メチル） ブチリルァミノ） — 3— （3— t e r tプチルー 4—ヒドロキシフエニル） プロピルアミノアセ夕 ミドの合成
2- (2- (2—べンジルォキシカルボニルアミノー 3— （4一フルオロフェ ニルプロパノィルー N—メチルァミノ） 一 3—メチル） プチリルアミノ） — 3— (3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） プロピルアミノ酢酸 ェチル エステル 889mg (1. 23mmo 1 ) のメタノール 24m l溶液にアン モニァ水 1 6m lを加え室温にて 1 5時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水- 1 1 0 : 1 0 : 1) に 付し、 標題化合物 600mg (70 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) ： (two r o t ame r s) δ 0. 6 5, 0. 7 5, 0. 90 a n d 0. 96 (6H， d, J = 6. 0— 6. 6Hz) , 1. 36 a n d 1. 37 (9H, s) 、 2. 22— 2. 40 (l H， m) 、 2. 47 a n d 2. 82 (3H, s) 、 2. 60— 3. 02 (4H, m) 、 3. 24 a n d 3. 2 6 (2H， s) 、 4. 02— 4. 38 (2H， m) 、 4. 76 - 5. 08 (3H， m) 、 5. 40 - 5. 90 (3H, m) 、 6. 56-7. 38 (12H, m)
(3) 2 - (2— （2—ァミノ一 3— (4—フルオロフェニルプロパノィルー N—メチルァミノ） 一 3—メチル） プチリルアミノ） 一 3— (3— t e r tプチ ル—4—ヒドロキシフエニル） プロピルアミノアセ夕ミドの合成
2- (2- (2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— (4—フルオロフェ ニルプロパノィルー N—メチルァミノ） —3—メチル） プチリルァミノ） 一 3— (3 - t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） プロピルアミノアセタミド 595mg (0. 86 Ommo 1 ) のメタノール 10m l溶液に、 20 %水酸 化パラジウム炭素 150mgを加え、 室温、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反 応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メタノール：へキサン = 10 : 1 : 1) に付し、 標題化合物 333mg (70%) を得た。
FAB-MS : 558 (M + H+)
'H-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s) δ 0. 66, 0. 79 and 0. 92 (6H， d, J = 6. 3— 6. 6Hz) 、 1. 36 a n d 1. 39 (9H， s) 、 2. 22— 2. 38 (lH， m) 、 2. 63 a n d 2. 91 (3H, s) 、 2. 50— 2. 82 (4H, m) 、 3. 12-3. 28 (2H, m) 、 3. 58 - 3. 88 (2H, m) 、 4. 18-4. 40 (2 H， m) 、 5. 50 - 5. 70 ( 1 H, m) 、 6. 58-7. 14 (8H, m) 実施例 14
N- [2 - (3 - t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （メタン スルホニルアミノメチル） ェチル] —2— [N— （4一フルオロフェニルァラニ ノィル） メチルァミノ] — 3—メチルブ夕ナミド
(1) N-Z-2- (4一ベンジルォキシー 3— t e r tブチルフエニル） ― 1—ヒドロキシメチルェチルアミンの合成
Z-Ph e (4—ベンジルォキシ一 3— t B u) — OMe 5. 8 g (12. 2mmo 1 ) のメタノール （100m l ) —水 （20m l) 混合溶液に、 水素化 ホウ素ナトリウム 1. 5 g (36. 6mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌し た。 反応液を減圧下に濃縮した後、 飽和塩化アンモニゥム水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 2) に付し、 標題化合物 5. 1 g (94%) を得た。
(2) 3— (4—ベンジルォキシ一 3— t e r tブチルフエニル） 一 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノプロピルアミンの合成
N-Z-2- (4一べンジルォキシ一 3— t e r tブチルフエニル） 一 1ーヒ ドロキシメチルェチルァミン 5. 09 g (1 1. 4 mm o 1 ) 、 トリフエニル ホスフィン 4. 41 g (17. lmmo 1 ) 、 およびフ夕ルイミド 2. 51 g (17. 1 mm o 1 ) の THF 66m l溶液に、 氷冷下、 ジェチル ァゾジ カルボキシレート 3. 0ml (17. lmmo 1 ) を加え、 4時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残さのメタノール 70m 1溶液に、 ヒドラジン 6 m lを加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン： メタノール = 1 0 : 1) に付し、 標題化合物 2. 45 g (49%) を得た。
(3) N— [3— （4一ベンジルォキシー 3— t e r tブチルフエニル） 一 2 一べンジルォキシカルボニルァミノプロピル] メタンスルホナミドの合成
3— （4一ベンジルォキシ— 3— t e r tブチルフエニル） —2—ベンジルォ キシカルボニルァミノプロピルアミン 1. 27 g (2. 84mmo l) の塩化 メチレン 29m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 6m l (4. 26 mm o 1 ) を加え、 続いて塩化メタンスルホニル 0. 3ml (3. 69mmo l) をゆつ くり加えた。 30分間攪拌した後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し得られた残さを、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：酢酸ェチル： n—へキ サン =1 : 1 : 2) に付し、 標題化合物 1. 23 g (83%) を得た。
(4) 2 - [N— (ベンジルォキシカルボニル） メチルァミノ] 一 N— [2— (3— t e r tブチル一4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （メタンスルホニルァ ミノメチル） ェチル] 一 3—メチルブ夕ナミドの合成
N- [3- (4一ベンジルォキシ— 3— t e r tブチルフエニル） 一 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノプロピル] メタンスルホナミド 1. 2 g (2. 2 9mmo l) をメタノール 23mlと塩化メチレン 5m lの混合溶液に溶解 させ、 水酸化パラジウム—炭素 0. 60 gを加え、 水素雰囲気下に 12時間攪 拌した。 不溶物をセライトを用いて濾別し、 濾液を濃縮することにより、 粗 N—
[2—アミノー 3— （4一ベンジルォキシ— 3— t e r tブチルフエニル） プロ ピル] メタンスルホナミド 0. 68 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 39 (s， 9 H) 、 2. 48 (dd， 1H， J = 8. 2、 13. 9Hz) 、 2. 73 (d d, 1 H, J = 5. 1, 13. 3Hz) 、 2. 94 (d d, 1 H， J = 7. 9, 11. 9Hz) 、 2. 96 (s， 3H) 、 3. 10-3. 22 (m, 1H) 、 3. 24 (dd, 1H， J=3. 6， 12. 2Hz) 、 6. 60 (d, 1 H， J = 7. 9Hz) 、 6. 83 (dd, 1 H, 1=2. 0, 7. 9Hz) 、 7. 03 (d, 1H, J = 2. 0Hz)
上記粗化合物 0. 66 g、 Z-N-Me-Va 1 -OH 758mg (2. 86mmo 1 ) 、 および CMP I 73 Omg (2. 86mmo 1 ) の THF 22m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 91ml (6. 59mmo l) を加えた。 室温にて終夜攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 ： 3 ： 2) に付し、 標題化合物 1. 08 g (90%) を 得た。
(5) 2- [N- (N—ベンジルォキシカルボ二ルー 4一フルオロフェニルァ ラニノィル） メチルァミノ] — N— [2— (3 - t e r tブチルー 4—ヒドロキ シフエニル） 一 1— (メタンスルホニルアミノメチル） ェチル] —3—メチルブ 夕ナミドの合成
2— [N- (ベンジルォキシカルポニル） メチルァミノ] 一 N— [2— (3— t e r tブチル一4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （メタンスルホニルアミノメ チル） ェチル ] — 3—メチルブ夕ナミド 1. O g (l. 83mmo l) のメタ ノール 18m 1溶液に、 水酸化パラジウム一炭素 0. 40 gを加え、 水素雰 囲気下に 1. 5時間攪拌した。 不溶物をセライトを用いて濾別し、 濾液を濃縮し て得られた残さ 0. 75 g、 Z— Ph e (4— F) — OH 748mg (2. 66mmo 1 ) 、 および CMP I 602mg (2. 36mmo 1 ) の THF 18ml溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 82ml (5. 44mmo 1 ) を加えた。 室温にて終夜攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：酢酸ェチ ル： n—へキサン- 1 ： 3 ： 2) に付し、 標題化合物 827mg (64%) を 得た。
(6) N- [2 - (3 - t e r tブチル— 4ーヒドロキシフエニル） 一 1— (メタンスルホニルアミノメチル） ェチル] —2— [N— （4—フルオロフェニ ルァラニノィル） メチルァミノ] 一 3—メチルブ夕ナミドの合成
2— [N- (N—べンジルォキシカルボニル— 4—フルオロフェニルァラニノ ィル） メチルァミノ] —N— [2 - (3— t e r tプチルー 4—ヒドロキシフエ ニル） 一 1— (メタンスルホニルアミノメチル） ェチル] 一 3—メチルブ夕ナミ ド 680mg (0. 95mmo 1 ) のメタノール 10ml溶液に、 水酸化パ ラジウム一炭素 0. 25 gを加え、 水素雰囲気下に 1時間攪拌した。 不溶物を セライトを用いて濾別し、 濾液を濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：濃アンモニア水 == 1 00 : 10 : 1) に付し、 標題化合物 494mg (89%) を得た。
E I—MS : 578 (M+)
一 NMR (CDC 13) ： (two r 0 t ame r s) δ 0. 62 (d, 21/1 OH, J = 6. 9Hz) 、 0. 75 (d, 9/1 OH, J = 6. 6H z) 、 0. 84 (d. 9/1 OH, J = 6. 6Hz) 、 0. 93 (d, 21/1 OH, J =6. 3Hz) 、 1. 36 (s， 27/10 H) 、 1. 39 (s, 63 10H) 、 2. 20 - 2. 45 (m, 1H) 、 2. 46— 2. 95 (m, 8 H) 、 3. 02-3. 17 (m, 3 H) 、 3. 61—4. 05 (m, 2H) 、 4. 18-4. 37 (m， 1H) 、 4. 87 -4. 95 (m， 7/1 OH) 5. 2 3 - 5. 3 5 (m， 3/1 OH) , 5. 5 5 - 5. 70 (m， 3/1 OH) , 6.
20 - 6. 50 (m, 7/1 OH) , 6. 60 - 7. 20 (m， 7H) 、 8. 0 1 (d, 1 H, 1 =7. 6Hz) 実施例 1 5
2— ( (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メ チルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2- (3— t—プチルー 4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 1一力ルバミドメチルェチルアミド
(1) 2 - (4—ベンジルォキシ— 3— t一ブチルフエニル） — 1ーヒドロキ シメチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステルの合成
Z-P h e (3— t Bu— 4—ベンジルォキシ） — OMe 2. 46 g (5. 1 9mmo 1 ) の THF 50m l溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素リチウム 3
3 9mg (1 5. 57mmo 1 ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽 和塩化アンモニゥム水を加え、 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マ'グネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸エヂ ル =2 ： 1) に付し、 標題化合物 2. 30 g (9 9%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 8 (9Η, s) 、 2. 1 1 (1H, b r s) 、 2. 80 (2H， d, J = 6. 9Hz) 、 3. 54- 3. 7 7 (2H， m) 、 3. 83- 3. 97 (lH， m) 、 4. 88-4. 97 (1H, m) 、 5. 0 9 (4H， s) 、 6. 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) 、 6. 9 7 (1H, d d, J = 8. 3, 1. 8Hz) , 7. 1 1 ( 1 H， d， J = 1. 8Hz) 、 7. 27- 7. 50 (1 OH, m)
(2) 2- (4一ベンジルォキシ一 3— t一プチルフエニル） 一 1一メタンス ルホニルォキシメチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステルの合成
2— (4—ベンジルォキシー 3— t一ブチルフエニル） — 1—ヒドロキシメチ ルェチルカルバミン酸 ベンジルエステル 1. 87 g (4. 1 8 mm 0 1 ) のピリジン 42m 1溶液に、 氷冷下、 メタンスルホニルクロリド 0. 36m 1 (4. 6 Ommo 1 ) を加えた。 1時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去し、 標題化合物 1. 93 g (88%) を得た。
^- MR (CDC 13) ： δ 1. 38 (9H， s) 、 2. 76-2. 9 2 (2H， m) 、 2. 96 (3H, s) 、 4. 10-4. 21 (2H, m) 、 4. 21 -4. 32 (1 H, m) 、 4. 88- 5. 00 (1 H, m) 、 5. 09 (4 H， s) 、 6. 86 (1 H, d, J = 8. 6Hz) 、 6. 98 ( 1 H, b r d, J = 7. 9Hz) 、 7. 11 (1H, b r s) 、 7. 30— 7. 48 (1 OH, m)
(3) 2 - (4一ベンジルォキシ— 3— tブチルフエニル） 一 1_シァノメチル ェチルカルバミン酸 ベンジルエステルの合成
2— （4一ベンジルォキシー 3— tブチルフエニル） 一 1一メタンスルホニル ォキシメチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステル 1. 93 g (4. 23m mo I) の DM SO 1 lm 1溶液にシアン化カリウム 827mg (12. 7 mmo 1) を加え、 70°Cで加熱した。 4時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸エヂ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 4 2 g (74%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (9H， s) 、 2. 46 (1H， dd， J = 16. 8, 4. 0Hz) 、 2. 74 ( 1 H, dd， J = 16. 8, 4. 6Hz) , 2. 82 (1 H, dd， J = 13. 8, 8. 4Hz) 、 2. 96 (1 H, d d, J = 13. 8, 6. 5Hz) 、 4. 07-4. 18 ( 1 H, m) 、 4. 89-4. 98 (1H， m) 、 5. 09 (4H, s) 、 6. 87 ( 1 H, d， J =8. 3Hz) 、 6. 99 (1H, dd, J =8. 3, 1. 5Hz) 、 7. 12 (1H， d, J = 1. 5Hz) 、 7. 36 - 7. 47 (1 OH, m)
(4) 2— （3— t—ブチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 1一力ルバミドメ チルェチルァミンの合成
2- (4一ベンジルォキシ— 3— tブチルフエニル） —1ーシァノメチルェチ ルカルバミン酸 ベンジルエステル 1. 38 g (3. 03mmo l) の DMS O 24m 1溶液に、 氷冷下、 炭酸カリウム 1. 59 g、 30 %過酸化水素水
4. 0m lを加えた。 室温下 2時間攪拌後、 反応液に水を加え、 析出結晶を濾取 し、 2— （4一べンジルォキシ一 3_ tブチルフエニル） — 1—カルバミドメチ ルェチルカルバミン酸 ベンジルエステルを得た。
上記粗化合物、 20 %水酸化パラジウム炭素 0. 50 g、 およびメタノール
30m 1の混合物を室温下、 水素雰囲気下、 8時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 100 ： 10 ： 1) に 付し、 標題化合物 639mg (84%) を得た。
'H-NMR (DMSO) ： δ 1. 33 (9Η, s ) 、 1. 96 ( 1 H， d d， J = 14. 5, 8. 6Hz) 、 2. 12 ( 1 H, dd, J = 14. 5, 4.
0Hz) 、 2. 37 (1H， dd， J = 13. 4， 7. 4Hz) 、 2. 46-2.
55 (1H, m) 、 3. 07— 3. 20 (lH， m) 、 6. 68 (1H, d, J
=8. 2Hz) , 6. 73 (1 H, b r s ) , 6. 79 (1H, b r d, J = 8. 2Hz) , 7. 40 (1H, b r s) 、 9. 05 (1H， s)
(5) 2— (ベンジルォキシカルボニル） メチルアミノー 3—メチル酸酸 2 一 （3— tーブチルー 4ーヒドロキシフエニル） — 1一力ルバミドメチルェチル アミドの合成
Z-N-Me -Va 1 -OH 736mg (2. 78 mm o 1 ) 、 2 - (3— t—ブチルー 4ーヒドロキシフエニル） — 1一力ルバミドメチルェチルァミン 579mg (2. 32mmo 1 ) 、 および CMP I 71 Omg (2. 78mm o l) の THF 23m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 77m lを加え、 室温 にて 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル） に 付し、 標題化合物 1. 09 g (95%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 0. 78 - 0. 90 (6 Η, m) 、 1. 3 7 (9H, s) 、 2. 14-2. 80 (5H, m) 、 2. 72 (3H, s) 、 3. 92-4. 04 (1H， m) 、 4. 32-4. 48 (1H, m) 、 5. 04, 5. 1 5 (2H， b r s) , 5. 27 - 5. 37 (1 H, m) 、 5. 78， 6. 0 3 (1 H, b r s ) , 6. 3 8 - 6. 8 2 (3 H， m) 、 7. 04 (1 H， b r s) 、 7. 30- 7. 4 1 (5H, m) .
(6) 3—メチルー 2_メチルアミノ酸酸 2_ (3 _ t—ブチル _4ーヒド ロキシフエニル） 一 1—カルバミドメチルェチルアミドの合成
2- (ベンジルォキシカルボニル） メチルァミノ— 3 _メチル酸酸 2— （3 ― t—ブチル— 4ーヒドロキシフエニル） 一 1一力ルバミドメチルェチルアミド 1. 04 g (2. 0 9mmo 1 ) のメタノール 20m l溶液に、 1 0%パラジ ゥム炭素 1 0 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 1 00 ： 1 0 ： 1) に 付し、 標題化合物 0. 6 7 g (88%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 6 8 (3H， d, J = 6. 9Hz) , 0. 8 3 (3H， d， J =6. 9Hz) 、 1. 38 (9H, s) 、 1. 82- 1. 9 7 ( 1 H, m) 、 2. 27 (3H, s) 、 2. 45 ( 1 H, d d, J = 1 5. 8, 7. 3Hz) 、 2. 68 ( 1 H, d， J =4. 6Hz) 、 2. 7 8— 2. 9 1 (2H, m) 、 4. 4 1 -4. 56 (lH， m) 、 5. 30 (1 H, b r s ) , 5. 58 (1H, b r s) 、 6. 34 (1 H, b r s) 、 6. 62 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) 、 6. 92 (1 H, d d, J =8. 0, 2. 0Hz) 、 7. 0 4 (1 H， d, J = 2. 0Hz) 、 7. 6 3 ( 1 H， b r d, J = 8. 9Hz)
(7) 2— ( (2_アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） — 3—メチル酪酸 2— （3— t—ブチル—4—ヒドロキシ フエニル） ― 1—カルバミドメチルェチルアミドの合成
Z-Ph e (4-F) -OH 6 5 Omg (2. 0 5mmo 1 ) 、 3—メチル — 2—メチルアミノ酸酸 2— (3_ t—ブチル— 4—ヒドロキシフエ二ル） — 1一力ルバミドメチルェチルアミド 0. 62 g (1. 7 lmmo 1 ) 、 および CMP I 524mg (2. 05mmo 1 ) の THF 1 7m l溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 57m l (4. 1 Ommo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸エヂル） に付し、 2_ ( (2—ベン ジルォキシカルボニルアミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3— t—ブチルー 4—ヒドロキシ フエニル） — 1—カルバミドメチルェチルアミド 1. 05 g (93%) を得た。 上記化合物 1. 16 g (1. 75mmo l) 、 10%パラジウム炭素 12 Omgのメタノール 18m 1混合物を、 室温、 水素雰囲気下、 3時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 10 0 : 10 : 1) に付し、 標題化合物 76 lmg (82%) を得た。
E I -MS : 528 (M+)
^- MR (CDC 13) ： δ 0. 67， 0. 80, 0. 90， 0. 92 (6H， d, J = 6. 3-6. 9Hz) 、 1. 37、 1. 39 (9H， s) 、 2. 21-3. 22 (6H, m) 、 2. 61, 2. 89 (3H, s ) 、 3. 59— 3. 88, 4. 34-4. 48 (3H， m) 、 5. 33， 5. 42 (1H， b r s) 、 5. 90， 6. 07 (1H， b r s) 、 6. 56— 7. 18 (7H, m) 、 8. 7 1 (1H, b r d, J = 8. 3Hz) 実施例 16
2- ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メ チルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3— t—ブチル—4—ヒドロキシフエ二 ル） 一 1一メタンスルホニルメチルェチルアミド
(1) 2— （4一べンジルォキシ 3— t _ブチルフエニル） 一 1—トルエンス ルホニルォキシメチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステルの合成
2 - (4—ベンジルォキシ _ 3— t—ブチルフエニル） — 1ーヒドロキシメチ ルェチルカルバミン酸 ベンジルエステル 2. 07 g (4. 63 mm o 1 ) の ピリジン 46m l溶液に、 氷冷下、 トルエンスルホニルクロリド 6. 79 g (35. 6mmo 1 ) を加えた。 6. 5時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 標題化合物 2. 46 g (88%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 36 (9H， s) 2. 42 (3H， s) 、 2. 72-2. 86 (2H， m) 、 3. 92-4. 09 (3H, m) 、 4. 84-4. 95 (1 H, m) 、 5. 04 (2H, s) 、 5. 07 (2H, s) 、 6. 79 (1H, d, J = 8. 0Hz) 、 6. 87 ( 1 H， b r d, J = 8. 0 Hz) 、 7. 06 (1H， b r s) 、 7. 26 - 7. 48 (12H， m) 、 7. 76 (2H, d, J = 8. 3Hz)
(2) 2 - (4一べンジルォキシ 3— t—ブチルフエニル） 一 1ーメチルチオ メチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステルの合成
2 - (4一べンジルォキシ 3— t—ブチルフエニル） 一 1一トルエンスルホニ ルォキシメチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステル 2. 4 g (3. 99m mo 1) のェ夕ノ一ル 40m 1溶液にナトリウムメタンチォラート 560m g (7. 99 mm o 1 ) のメタノール 4m I溶液を加え、 40°Cで 3時間攪拌し た。 減圧下に溶媒を留去した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 6 3 g (86%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (9H， s) 、 2. 12 (3H, s) 、 2. 61 (2H, d, J = 5. 6Hz) 、 2. 85 (2H, d, J = 6. 3Hz) 、 3. 99-4. 12 (lH， m) 、 4. 80-4. 91 (1H, m) 、 5. 09 (4H， s ) 、 6. 85 (1H， d, J = 8. 3Hz) 、 6. 96 (1 H, b r d, J = 7. 6Hz) 、 7. 11 ( 1 H, b r s ) , 7. 27-7. 5 0 (1 OH, m)
(3) 2— （4—ベンジルォキシ 3— t一ブチルフエニル） 一 1一メタンスルホ 二ルメチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステルの合成
2— （4—ベンジルォキシ 3 _ t—ブチルフエニル） — 1ーメチルチオメチル ェチルカルバミン酸 ベンジルエステル 1. 54g (3. 23mmo l) の T HF 75mlと水 25 m 1の溶液に、 室温下、 ォキソン 5. 91 g (6. 46mmo 1) を加えた。 1時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へ キサン：酢酸ェチル = 1 : 1) に付し、 標題化合物 1. 59 g (97%) を得 た。
— NMR (CDC 13) ： (5 1. 38 (9 H, s) 、 2. 88 (3H, b r s) 、 3. 00 (2H， b r d, J = 6. 9Hz) 、 3. 17 (1 H, dd, J = 14. 8, 4. 6Hz) , 4. 19— 4. 30 ( 1 H, m) 、 4. 35-4. 47 (1H， m) 、 5. 07-5. 18 ( 1 H， m) 、 5. 09 (2H, s) 、 5. 10 (2H, s ) 、 6. 85 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) 、 6. 97 (1 H, dd， J = 8. 5, 1. 7Hz) 、 7. 10 (1H, b r s) 、 7. 28 - 7. 49 (1 OH, m)
(4) 2 - (3— t—ブチルー 4ーヒドロキシフエニル） 一 1一メタンスルホ ニルメチルェチルアミンの合成
2 - (4一ベンジルォキシー 3— t—ブチルフエニル） —1一メタンスルホ二 ルメチルェチルカルバミン酸 ベンジルエステル 1. 0 g (1. 96mmo 1) 、 20%水酸化パラジウム炭素 0. 08 gのメタノール 16ml混合物 を室温下、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮 して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口 ホルム：メタノール：アンモニア水 = 100 ： 10 ： 1) に付し、 標題化合物 0. 56 g (99%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： (5 1. 40 (9 H, s) 、 2. 64 (1H, dd, J = 13. 7, 7. 9Hz) 、 2. 73 (1H， d d, J = 13. 7, 5. 9Hz) 、 2. 93— 3. 03 (lH， m) 、 2. 98 (3H, s) 、 3. 13 (1H， dd, J =14. 2， 2. 0) 、 3. 61— 3. 74 (1 H, m) 、 6. 62 (1H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 88 (1 H, dd, J = 7. 9, 2. 0) 、 7. 05 (1H， d, J = 2. 0Hz) 0
(5) 2- (ベンジルォキシカルボニル） メチルアミノー 3—メチル酪酸 2 一 （3— t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） — 1—メタンスルホニルメチル ェチルアミドの合成
Z -N-Me - V a 1 -OH 5 1 8mg (1. 96 mm o 1 ) 、 2— (3— t—ブチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 1一メタンスルホニルメチルェチルァ ミン 0. 47 g (l. 6 3mmo 1 ) 、 および CMP I 50 Omg (1. 9 6mmo l ) の THF 1 6 m 1溶液に、 氷冷下、 T E A 0. 5 5m lを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1 : 1) に付し、 標題化合物 0. 70 g (8 1 %) を得た。
— NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 8 3 (3Η, d， J = 6. 6Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J = 6. 3Hz) 、 1. 38 (9H, s) 、 2. 14- 2. 3 3 (1H, m) 、 2. 64-2. 97 (2H, m) 、 2. 74 (3H, s) 、 2. 9 1 (3H, s) 、 3. 1 3 ( 1 H， d d, J = 1 4. 6, 4. 6Hz) 、 3. 29 (1H, d d， J = 14. 6, 6. 9Hz) 、 3. 94 ( 1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 4. 43— 4. 5 7 ( 1 H, m) , 4. 7 9 ( 1 H, b r s ) 、 5. 14 (2H， s ) 、 6. 40- 6. 84 (3H， m) 、 7. 06 (1 H， b r s) , 7. 3 7 (5H, b r s) .
(6) 2— （ （2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロピオニル） 一
N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2 - (3— t—プチルー 4ーヒドロキシ フエニル） 一 1—メタンスルホニルメチルェチルアミドの合成
2— (ベンジルォキシカルボニル） メチルアミノー 3—メチル酪酸 2— （3 - tーブチルー 4ーヒドロキシフエニル） ― 1一メタンスルホニルメチルェチル アミド 0. 6 5 g ( 1. 2 2mmo 1 ) のメタノール 1 0m l溶液に、 1 0%パラジウム炭素 1 3 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 30分間攪拌 した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮した。 得られた残さと、 Z— P h e (4— F) — OH 46 5mg (l. 4 7mmo l ) 、 および CMP I 3 7 5mg (1. 47mmo 1 ) の THF 1 5 m 1溶液に、 氷冷下、 T E A 0. 4 1m 1 (2. 93mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 2— ( (2— ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3— (4—フルオロフェニル） プロピオ二 ル） 一N—メチルァミノ） ー3—メチル酪酸 2— （3— t—ブチル—4ーヒド ロキシフエニル） 一 1一メタンスルホニルメチルェチルアミド 484mg (5 7 %) を得た。 上記化合物 424mg (0. 609mm o 1 ) 、 10%パラ ジゥム炭素 43mgのメタノール 6m l混合物を、 室温、 水素雰囲気下、 2時 間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メタノール = 15 ： 1) に付し、 標題化合物 239mg (70%) を得た。
E I -MS : 563 (M+)
一 NMR (CDC 13) ： δ 0. 65， 0. 78, 0. 9 1， 0. 93 (6Η, d， J = 6. 6-7. 3Hz) 、 1. 38、 1. 39 (9H， s ) 、 2. 22-2. 40 (1 H, m) 、 2. 46— 3. 40 (6H, m) 、 2. 66 (3 H, s ) 、 2. 93 (3H， s) 、 3. 60 - 3. 83 ( 1 H， m) 、 3. 87, 4. 26 (1H， d， J = 10. 8Hz) 、 4. 38 -4. 67 ( 1 H, m) , 6. 57 - 7. 17, 8. 88 (8H, m) 実施例 17
2— (2 - ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル—プチリルァミノ） —3— (3- t Bu-4- ヒドロキシフエニル） プロパノール
(1) 3— t B u—チロシノールの合成
Z— 3— t Bu—チロシノール 8. 2 g (23mmo 1 ) のメタノール 2 50m l溶液に、 10%パラジウム炭素 80 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室 温にて 10時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 標題化合物 5. 1 g (99%) を得た。 iH— NMR (CDC 13) ： δ 1. 40 (9H， s) 、 2. 45 (1 H, d d, J = 8. 6, 13. 5Hz) , 2. 7 1 (1H, dd, 5. 3, 13. 5 Hz) 、 3. 0— 3. 2 (1 H, m) 、 3. 38 (1H, dd， 1 = 7. 6, 1 0. 5Hz) 、 3. 65 (1H, dd， J = 3. 6, 10. 5Hz) 、 6. 61 (1 H, d， J = 7. 9Hz) 、 6. 88 ( 1 H, dd, J = 2. 0, 7. 9H z) , 7. 06 (1H, d, J = 2. 0Hz)
(2) (2 - (ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） — 3—メチル ーブチリルァミノ） 一3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロパノ一 ルの合成
3— t B u—チロシノール 1 g (4. 48mmo 1 ) 、 Z -N-Me -V a 1一 OH 1. 43 g (5. 4mm o 1 ) 、 および CMP I 1. 38 g (5. 4mmo l) の THF 45m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 2. 2m l (15. 8mmo 1 ) を加え、 室温にて 13時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に 溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 ' 溶媒 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 9 g (9 0 %) を得た。
LH— NMR (CDC 13) δ 0. 84 (3Η, d， J = 6. 6Hz) 、 0. 92 (3H, d， J = 6. 3Hz) 、 2. 1— 2. 3 ( 1 H, m) 、 2. 5-2. 8 (5H, m) 、 3. 5— 3. 7 (2H， m) 、 3. 9— 4. 2 (2H, m) 、 5. 1 3 (2H， s) 、 6. 2-6. 4 ( 1 H, m) 、 6. 45 (1H， d, J =7. 6Hz) 、 6. 80 (1H， b r d, J = 7. 6Hz) 、 7. 05 ( 1 H， b r s) 、 7. 36 (5H, s)
(3) 2— (2— ( (2 - ( t一ブトキシカルボニルァミノ） 一3— (4—フ ルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチループチリル ァミノ） 一 3— (3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロパノールの合成
(2— (ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） —3—メチル—ブチ リルァミノ） _3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロパノール 1. 9 g (4mmo 1 ) のメタノール 40m l溶液に、 10%パラジウム炭素 1 90mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾 液を濃縮し、 （2— (N—メチルァミノ） — 3—メチループチリルァミノ） —3 ― (3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロパノール 1. 4 gを得た。 上記粗化合物 1. 4 g、 Bo c—Ph e (4-F) 一 OH 1. 4 g (4. 94mmo 1 ) 、 および CMP I 1. 3 g (5. 09mmo 1 ) の THF 4 0ml溶液に、 氷冷下、 TEA 2m 1 (14. 3mmo 1 ) を加え、 室温にて 12時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) に付し、 標題化合物 1. 9 g (78%) を得た。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 0. 7 7、 0. 92、 a n d 1. 02 ( t o t a l 6 H, d) 、 1. 2— 1. 5 (1 8H, m) 、 2. 2— 3. 1 (8H, m) 、 3. 5— 3. 8 (2H, m) 、 4. 0-4. 3、 4. 4— 4. 5、 4. 7-4. 9, and 5. 2-5. 4 (t o t a l 2H, m) 、 6. 3— 7. 5 (8H， m)
(4) 2- (2— ( (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピオ二 ル） 一 N—メチルァミノ） 一3—メチル—プチリルァミノ） 一3— (3- t Bu 一 4ーヒドロキシフエニル） プロパノール の合成
2 - (2— ( (2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3— (4—フルォロ フエニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） — 3—メチルーブチリルアミ ノ） 一 3— (3— t B u— 4—ヒドロキシフエニル） プロパノール 0. 5 gの 塩化メチレン 2m l溶液に、 氷冷下、 TFA 2m 1を加え、 室温で 1時間攪 拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 飽和 NaHC O 3水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去 した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口 ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 25 Omg (60%) を得た。
E I -MS : 501 (M+)
^-NMR (CDC 13) δ 0. 68、 0. 79、 a nd 0. 93 (t o t a 1 6 H, d, J = 6. 3— 6. 9Hz) 、 1. 36 and 1. 39 (t o t a l 9H, s) 、 2. 2-2. 4 (1H， s) 、 2. 5— 3. 2 (4 H, m) 、 2. 68 and 2. 84 (t o t a l 3H， s) 、 3. 5 - 3. 9 (3H, m) 、 3. 89 and 4. 43 (t o t a l 1 H, d, J = 1 0. 9Hz) 、 4. 0-4. 4 (1H， m) 、 6. 5— 7. 1 (7H, m) 、 6. 58 and 8. 41 (t o t a l 1 H, d, J =6. 9-7. 6Hz) 実施例 18
(2— (2— （2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロピルァミノ） _ 3—メチル一プチリルアミノ） 一 3— (3— t B u _ 4—ヒドロキシフエ二 ル） プロピル） メチルスルホン
(1) (2- (2- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3—メチルーブチ リルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） メチル スルホンの合成
(2 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 3— (3— t Bu— 4ーヒドロ キシフエニル） プロピル） メチルスルホン 797mg (1. 56mmo 1 ) の メタノール 15ml溶液に、 10%水酸化パラジウム 80mgを加え、 水素 雰囲気下、 室温にて 12時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 （2— アミノー 3— （3— t Bu_4—ヒドロキシフエニル） プロピル） メチルスルホ ン 400mg (90%) を得た。
上記粗化合物 40 Omg (1. 4mmo 1 ) 、 Z— Va 1— OH 528m g (2. lmmo 1 ) 、 および CMP I 539mg (2. lmmo 1 ) の TH F 10m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 58ml (4. 2mmo l) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗净、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェ チル =1 ： 1) に付し、 標題化合物 504mg (69%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 0. 79 (3Η, d， J =6. 9Hz) 、 0. 91 (3H， d， J = 6. 6Hz) 、 1. 38 (9H, s ) 、 2. 0— 2. 2 (1H, m) 、 2. 89 (3H, s) 、 2. 97 (2H, d， J = 6. 9Hz) 、 3. 1 -3. 4 (2H, m) 、 3. 94 (1H， d d , J = 5. 6， 7. 9H z) 、 4. 4-4. 6 (1 H, m) 、 5. 10 (2H, s ) 、 5. 1 -5. 2
(1 H, m) 、 5. 35 ( 1 H， b r s) 、 6. 59 ( 1 H， d, J=8. 3H z) 、 6. 5-6. 7 (1H, m) 、 6. 88 ( 1 H, b r d, J = 8. 3H z) 、 7. 05 (1H, b r s) 、 7. 34 (5H， s)
(2) (1一ホルミル一 2— （4—フルオロフェニル） ェチル） 力ルバミド酸 t B uエステルの合成
B 0 c -Ph e (4-F) —OH 1 (3. 53mmo 1 ) および O, N - ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 0. 38 g (3. 9mmo 1 ) の塩化メチ レン 17m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 1. 1ml (7. 9mmo l) および B OP 1. 64 g (3. 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒 へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) に付し、 N—メ トキシ—N—メチルー 2— （ t一ブトキシカルポニルァミノ） —3— (4—フル オロフェニル） プロピルアミド 1. 08 g (94%) を得た。
上記化合物 l g (3. 07mmo 1 ) のェ一テル 30ml溶液に一 10 °C にて水素化アルミニウムリチウム 120mg (3. 16 mm o 1 ) を加え、 同 温度で 10分間攪拌した。 反応混合物に同温度で硫酸水素力リウム 63 Omg (4. 63 mm o l) の 15ml水溶液を加えた。 反応液を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去 した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 標題化合物 0. 8 g (98%) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 44 ( 9 Η, s) , 3. 0— 3. 2 (2H， m) 、 4. 3-4. 5 ( 1 Η， m) 、 5. 02 (1Η, b r s) 、 7. 00 (2H, t, J = 8. 6Hz) , 7. 13 (2H， dd， J = 5. 4, 8. 6Hz) 、 9. 63 (1 H, s)
(3) (2 - (2 - (2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— (4—フ ルオロフェニル） プロピルァミノ） 一 3—メチル—プチリルァミノ） —3— (3 — t B u_4—ヒドロキシフエニル） プロピル） メチルスルホンの合成
(2 - (2— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） —3—メチル—プチリルァ ミノ） 一3— (3— t Bu_4—ヒドロキシフエニル） プロピル） メチルスルホ ン 500mg (0. 96mmo 1 ) のメタノール 10ml溶液に、 10 %パ ラジウム炭素 5 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 12時間攪拌した。 濾 過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 （2— （2—ァミノ— 3—メチループチリルアミ ノ） 一 3— (3— t B u— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） メチルスルホン 33 Om を得た。
上記粗化合物 330mg (0. 86mmo 1 ) および （1一ホルミル— 2— (4—フルオロフェニル） ェチル） 力ルバミド酸 t Buエステル 275mg (1. 03mmo 1 ) のメタノ一ル 8ml溶液に氷冷下、 酢酸 0. 07ml (1. 22mmo 1 ) および水素化シァノホウ素ナトリウム 85mg (1. 2 9mmo 1) を順次加え、 室温で 30分間攪拌した。 塩化メチレンを加え、 飽和 NaHC03水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =40 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化 合物 520mg (95%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 68 (3Η, d， J = 5. 6Hz) 、 0. 85 (3H， d, J = 6. 9Hz) 、 1. 38 (9H, s ) 、 1. 41 (9 H, s) 、 1. 9-2. 1 (1H, m) 、 2. 4-2. 9 (5H， m) 、 2. 9 -3. 1 (2H, m) 、 2. 99 (3H, s) 、 3. 1— 3. 3 (2H, m) 、 3. 8-4. 0 (1H， m) 、 4. 47 ( 1 H， d、 J = 8. 9Hz) 、 4. 5 -4. 8 (1H, m) 、 5. 56 ( 1 H， b r s) 、 6. 64 (1H, d， J = 7. 9 Hz) , 6. 9-7. 2 (6H， m) 、 7. 7— 7. 9 (1H, m)
(4) (2— （2— （2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピルァ ミノ） 一3—メチル一プチリルァミノ） 一3— (3— t Bu— 4—ヒドロキシフ ェニル） プロピル） メチルスルホンの合成
(2 - (2- (2 - ( t—ブトキシカルボニルァミノ） —3— (4—フルォロ フエニル） プロピルァミノ） 一 3—メチループチリルァミノ） 一3— (3- t B u— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） メチルスルホン 520mgの塩化メ チレン 2m l溶液に、 氷冷下、 TF A 2m 1を加え、 室温で 30分間攪拌し た後、 減圧下に溶媒を留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 飽和 NaHC〇3 水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホル ム：メタノール：アンモニア水 =20 ： 1 ： 0. 1) に付し、 標題化合物 40 Omg (9 1 %) を得た。
E I一 MS : 5 3 5 (M+)
^-NMR (CDC 1 3) ： δ o 7 5 (3H, d, J = 6. 9Hz) 、
0. 8 9 (3H, d， J = 6. 9Hz) 1. 3 9 (9H， s) 、 2. 0 - 2.
1 (1 H， m) 、 2, 3— 2 5 (2H， m) 、 2. 53 (1 H, d d， J = 3. 6, 1 1. 6Hz) 、 2. 72 ( 1 H， d d, J =4. 6， 1 3. 2Hz) 、 2. 80 (1 H， d, J = 4. 6Hz) 、 2. 8 - 3. 1 (5H， m) 、 3. 1 9 (2H, d， J = 5. 9Hz) 、 4. 5— 4. 7 ( 1 H， m) , 6. 62 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 93 ( 1 H, d d， 1 = 2. 0, 7. 9Hz) 、 6. 9 9 (2H， t , J = 8. 8Hz) 、 7. 0— 7. 2 (3H， m) 、 7. 8 0 (1H, d, J = 8. 6Hz) 実施例 1 9
2 - (1— (2— ( (2—ァミノ一 3— (4—フルオロフェニル） プロピオ二 ル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチループチリルァミノ） 一 2— (3- t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） ェチル） — 6—メチルー 4一ピリミジノン (1) 3— (4—ベンジルォキシ— 3— t e r tブチルフエニル） 一 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノプロピオ二卜リルの合成
Z-P h e (4一ベンジルォキシ一 3— t B u) — NH2 4. 6 g (1 0m mo l) のTHF 2 Om l溶液に、 氷冷下、 ピリジン 1. 6 m l (20m mo 1 ) と無水トリフルォロ酢酸 1. 5 5 m l ( 1 1 mm o 1 ) を加え、 室 温にて 4. 5日間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 4) に付し、 標題化合物 3. 35 g (99%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 (9H， s) 、 3. 0 (2 H, m) 、 4. 85 (1H， b r d) 、 5. 03 ( 1 H, b r d) 、 5. 10 (2H， s) 、 5. 14 (2H， s) 、 6. 69 ( 1 H, d, J = 8. 58Hz) 、 7. 05 (1H， d， J = 8. 58Hz) 7. 2 ( 1 H, s) 、 7. 3-7. 5 (1 OH, m)
(2) 2- [2- (4一べンジルォキシ一 3— t e r tブチルフエニル） 一 1 一ベンジルォキシカルボニルアミノェチル] 一 6—メチル— 4一ピリミジノンの 合成
3一 （4—ベンジルォキシ— 3— t e r tブチルフエニル） 一 2—ベンジルォ キシカルボニルァミノプロピオ二トリル 3. 48 g (7. 85 mm 01 ) を飽 和塩酸ノエ夕ノール溶液 50m 1の溶液とし、 室温にて 1. 5日間攪拌した。 減圧下に濃縮し、 得られた残さをエタノール 70m lに溶解して、 氷冷下、 ァ ンモニァガスを吹き込んだ後、 室温にて 17時間攪拌した。 減圧下に濃縮し、 得 られた残さのメタノール 50m 1溶液にァセト酢酸メチル 0. 64 Omlお よび水酸化カリウム 562mgを加え， 室温にて 4. 5日間攪拌した。 飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 76 g (67%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 39 (9Η, s) 、 2. 25 (3H， s) 、 3. 09 (2H, b r d) 、 4. 89 (1H, b r d) 、 5. 03 (2H, s) , 5. 07 (2H, s) 、 5. 80 (1H, r d) , 6. 14 (1H, s) 、 6. 79 (1H, d， J = 8. 24Hz) 、 6. 92 ( 1 H, d, J = 8. 24Hz) 6. 96 (1H， s) 、 7. 25 - 7. 43 ( 10 H， m)
(3) 2 - [1—ァミノ一 2— （3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエ二 ル） ェチル] 一 6—メチルー 4一ピリミジノンの合成
2- [2- (4—ベンジルォキシ— 3— t e r tブチルフエニル） — 1—ベン ジルォキシカルボニルアミノエチル] —6—メチル—4一ピリミジノン 1. 7 6 g (3. 35mmo 1 ) および 20 %水酸化パラジウム炭素 0. 15 gのメ タノ一ル 30m l懸濁液を、 水素雰囲気下、 16時間攪拌した。 反応液を濾過 し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （展開溶媒 塩化メチレン： メタノール = 1 0 ： 1) に付し、 標題化合物
824mg (82%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 (9Η, s ) 、 2. 32 (3H, s) 、 2. 74 (1H, dd， J = 8. 90, 9. 24Hz) 、 3. 15 ( 1 H, d d， J = 4. 28, 4. 29Hz) 、 4. 09 ( 1 H， m) 、 6. 16 (1H， s) 、 6. 59 (1 H, d， J = 7. 92Hz) 、 6. 83 ( 1 H, d， J = 7.
92Hz) 6. 99 (1H, s) .
(4) 2— (1— (2— （ベンジルォキシカルボニルメチルァミノ） 一3—メ チル—ブチリルァミノ） —2— （3— t e r tブチル—4ーヒドロキシフエ二 ル） ェチル） 一6—メチルー 4—ピリミジノンの合成
Z-N-Me-Va 1 -OH 678mg (2. 55mmo l) 2- [1 - アミノー 2— (3- t e r tブチル _ 4ーヒドロキシフエニル） ェチル] —6— メチルー 4_ピリミジノン 700mg (2. 32mmo 1 ) 、 および CMP I 653mg (2. 55mmo 1 ) の THF 20m l溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 97m lを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 標題化合物 0. 77 g (6 1%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 79— 0. 90 (6Η, m) 、 1. 3 0 (9 H， m) 、 2. 2 (4H, m) 、 2. 8— 3. 1 (5H， m) 、 4. 3 (1 H, d， J = 7. 3) 、 4. 97 ( 1 H， m) 、 5. 1-5. 25 (2H， m) 、 6. 18 (1H, d， J = 8. 58) 、 6. 41 ( 1 H, d, J = 8. 5 8Hz) , 6. 5-6. 85 (2H, m) 、 7. 3 (5H， m)
(5) 2— [2 - (3 - t e r tブチル—4—ヒドロキシフエニル） ― 1一 (3—メチルー 2—メチルアミノブチリルァミノ） ェチル] 一 6_メチル _4_ ピリミジノンの合成
2— (1— (2 - (ベンジルォキシカルボニルメチルァミノ） 一3—メチルー ブチリルァミノ） —2— （3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） ェチ ル） 一6—メチル一4—ピリミジノン 0. 71 g (1. 294mm o 1) 、 2 0%水酸化パラジウム炭素 0. 15 g、 メタノール 20mlの混合物を、 水 素雰囲気下、 4時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られ た残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メ 夕ノール =15 : 1) に付し、 標題化合物の 2つのジァステレオアイソマ一につ いて、 流出順に、 （A) ： 296mg (38%) および （B) ： 77mg (9. 4%) を得た。
(A)
XH-NMR (CDC 13 ) ： δ 0. 72 (3Η, d, J = 6. 93Hz) 、 0. 83 (3H, d, J = 6. 93Hz) 、 1. 34 (9H, s ) 、 1. 94 (1H， m) 、 2. 28 (3H, s) 、 2. 30 (3H, s) 、 2. 77 ( 1 H, d， J =4. 62Hz) 、 3. 11 (2H， m) 、 5. 04 (1 H, d， J = 7. 59Hz) 、 6. 14 (1H, s) 、 6. 61 (1H, d， J = 7. 92Hz) , 6. 81 (1H, dd， J = 7. 92Hz) 、 6. 99 ( 1 H, s) 、 7. 84 (1H， d， J = 6. 92Hz)
(B)
LH-NMR (CDC 13 ) ： δ 0. 84 (3H, d， J = 6. 93Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 6. 93Hz) 、 1. 33 (9H， s) 、 2. 00 (1H, m) 、 2. 14 (3H， s) 、 2. 18 (3H， s) 、 2. 78 ( 1 H, d, J =4. 95Hz) , 3. 11 (2H, m) 、 5. 10 ( 1 H, d, J = 6. 60Hz) 、 6. 14 ( 1 H, s ) 、 6. 63 ( 1 H, d, J = 7. 92Hz) 、 6. 75 (1H， dd, J = 7. 92Hz) 、 6. 97 ( 1 H, s) 、 7. 81 (1H, d, J = 7. 26Hz)
(6) 2— (1 - (2 - ( (2—ブトキシカルボニルァミノ— 3— (4—フル オロフェニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） 一 3—メチルーブチリルァ ミノ） 一2— (3 - t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） ェチル） —6— メチル一4—ピリミジノン （A) の合成
B 0 c -P h e (4一 F) —OH 20 Omg (0. 707 mm o 1 ) 、 2 - [2— (3 - t e r tブチル— 4—ヒドロキシフエニル） — 1一 （3—メチル— 2—メチルアミノブチリルァミノ） ェチル] 一 6—メチルー 4一ピリミジノン
(A) 244mg (0. 589 mm o 1 ) 、 および CMP I 18 Omg (0. 706mmo l) の THF 8m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 25m 1 (4. 7mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒 Ac e t o n e ： n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 標題化合物 0. 3 3 g (82%) を得た。
W - NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s)d 0. 75， 0. 80, and 0. 98 (6H, d, J = 6. 6， 6. 9Hz) 、 1. 34 a n d 1. 38 (9H, s) 、 1. 4 ( 9 H, s ) 、 2. 10 ( 1 H， m) 、 2. 3 and 2. 4 (3H， s) 、 2. 7 (3H, s) 、 2. 85 (2H, m) 、 3. 04 (2H， d, J = 7. 01Hz) 、 4. 12 and 4. 58 (1 H, d， J = 9. 6Hz) 、 4. 75 (1H, m) 、 5. 05 (1H, m) 、 4. 83 and 5. 2 (1H， b r d) 、 5. 45 and 5. 6 (1H， d d, J - 7. 4Hz) 、 6. 2 (1 H, s) 、 6. 6 (1H, m) 、 6. 77 (1H， m) 、 7. 0 (5H， m) 。
(7) 2 - (1— (2- ( (2—ブトキシカルボニルアミノー 3— (4—フル オロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル—プチリルァ ミノ） 一2— (3 - t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） ェチル） —6— メチル一4—ピリミジノン （B) の合成
B 0 c - P h e (4 - F) —OH 63mg (0. 222mmo 1 ) 、 2— [2 - (3— t e r tブチル一4ーヒドロキシフエニル） — 1— (3—メチルー 2—メチルアミノブチリルァミノ） ェチル] 一 6—メチル一4一ピリミジノン
(B) 77mg (0. 185mmo 1 ) 、 および CMP I 57mg (0. 2 22mmo l) の THF 5 m 1溶液に、 氷冷下、 T E A 0. 08ml (0.
573mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 Ac e t o n e ： n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 標題化合物 0.
098 g (74%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s)<5 0. 78 (6H, b r d) 、 1. 3— 1. 4 (18 H, s) 、 1. 8 (2H, b r d) 、 2. 25 (3H, b r d) 、 2. 8 and 3. 20 (7H， b r d) 、 4. 1 (2H， m) 、 4. 4 and 4. 5 (1H, d， J = 9. 89Hz) 、 4. 7 an d 5. 17 (1 H, b r d) 、 5. 3 and 5. 58 ( 1 H， d, J =9.
89Hz) 、 6. 0 and 6. 17 ( 1 H, s) , 6. 6 (1 H, b r d) ,
6. 7-7. 2 (8H, m)
(8) 2- (1 - (2— ( (2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロ ピオニル） 一 N—メチルァミノ） — 3—メチル一プチリルアミノ） 一2— (3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） ェチル） 一 6—メチルー 4一ピリミ ジノン （A) の合成
2— （1— (2 - ( (2—ブトキシカルボニルアミノー 3— (4—フルオロフ ェニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） 一 3—メチル—ブチリルアミノ） - 2 - (3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） ェチル） 一6—メチル
—4一ピリミジノン （A) 279mgの塩化メチレン 8ml溶液に氷冷下、
TFA 1. 3mlを加えた。 室温下、 1時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去 した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化 メチレン：メタノール- 15 : 1) に付し、 標題化合物 225mg (95%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s ) (5 0. 7 and 0. 8 (6H， dd, J = 6. 6 and 6. 59Hz) 、 1. 29 (9H, s) 、 2. 14 and 2. 275 (3H, s) 、 2. 1— 2. 2 (1H, m) 、 2. 67 and 2. 78 (3H， s) 、 2. 6— 2. 8 (2H, m) 、 3. 07 (2H， m) 、 3. 7— 3. 83 (1H, m) 、 4. 15 and 4. 62 (1H, d， J = 9. 87Hz) 、 4. 98 and 5. 18 ( 1 H, d d, J = 6. 5 and 7. 6Hz) 、 6. 02 and 6. 1 1 ( 1 H, s ) 、 6. 55 and 6. 8 (2 H, m) 、 6. 92 ( 1 H, d, J = 6. 92Hz) 、 6. 93-7. 15 (4H, m)
(9) 2- (1— (2— ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロ ピオニル） 一 N—メチルァミノ） —3—メチル—プチリルアミノ） 一2— (3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） ェチル） —6—メチル—4一ピリミ ジノン （B) の合成
2 - (1— (2 - ( (2—ブトキシカルボニルァミノ— 3— (4—フルオロフ ェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチループチリルァミノ） - 2 - (3 _ t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） ェチル） —6—メチル 一 4—ピリミジノン （B) 93mgの塩化メチレン 5ml溶液に氷冷下、 T FA 1mlを加えた。 室温下、 1. 5時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去し た後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メ チレン：メタノール = 15 ： 1) に付し、 標題化合物 70mg (91. 8%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s)5 0. 68、 0. 78 and 0. 86 (6H, dd， J = 6. 6 nd 6. 27Hz) 、 1. 3 and 1. 32 (9H， s ) 、 2. 21 and 2. 23 (3H, s) 、 2. 2-2. 4 (1H， b r d) 、 2. 6 and 2. 8 ( 1 H, m) 、
2. 71 -2. 91 (3H， s ) 、 3. 00 (3H, m) 、 3. 77 and
3. 9 (lH， m) 、 3. 97 and 4. 52 ( 1 H, d, J = 9. 37H z) 、 4. 97 and 5. 18 (1H, m) 、 6. 12 ( 1 H， d， J = 3. 3 Hz) , 6. 5-7. 2 (8H, m) 実施例 20
5— （1— (2 - (2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロパノィ ル） 一N—メチルァミノ） _ 3—メチルブチリルァミノ） 一2— (3 - t e r t ブチルー 4—ヒドロキシルフェニル） ェチル） イミダゾリジン— 2, 4—ジオン
(1) Z-Ty r (3- t Bu) — Hの合成
Z-Ty r (3 - t B u) 一 OMe 3. 30 g (8. 57mmo 1 ) の TH F 200ml溶液に、 — 78°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 0M トルエン溶液） 42. 9ml (42. 9 mm o 1 ) を 15分かけて滴下した。 1時間攪拌後、 メタノールおよび飽和 N a HCO 3水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 水で洗浄し、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 2) に付し、 標 題化合物 2. 18 g (72%) を得た。
NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 (9Η, s) 、 3. 00-3. 14 (2 H, m) 、 4. 40-4. 52 (1H, m) 、 4. 89 (1H, b r s) 、 5. 12 (2H, s) 、 5. 22 - 5. 32 (1 H， m) 、 6. 57 ( 1 H， d, J =8. 2Hz) 、 6. 82 (1H, d， J = 8. 2Hz) , 7. 00 ( 1 H, s) 、 7. 30- 7. 42 (5H， m) 、 9. 64 ( 1 H, s)
(2) 5— (1 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 2— (3 - t e r t ブチルー 4ーヒドロキシルフェニル） ェチル） イミダゾリジン一 2， 4ージオン の合成
Z -Ty r (3 - t B u) -H 2. 18 g (6. 14 mm o 1 ) のェタノ一 ル 25ml溶液に、 シアン化カリウム 480mg (7. 37mmo l) 、 3 0%炭酸アンモニゥム 1. 77 g (18. 4mmo l) および水 25mlを 加え、 60°Cで 8時間攪拌した。 放冷後、 飽和 NaHC〇3水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 水で洗浄し、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に 付し、 標題化合物 1. 38 g (53%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： <5 1. 37 (9H, s) , 2. 90— 3. 0 0 (2H, m) 、 3. 10-3. 22 ( 1 H, m) 、 4. 27 (1H， b r s) 、 5. 06 (2H, s) 、 5. 02-5. 12 ( 1 H， m) 、 6. 07 ( 1 H, b r s) 、 6. 57 (1H， d, J =8. 2Hz) 、 6. 88 ( 1 H, dd， J = 2. 0， 8. 2Hz) 、 7. 10 ( 1 H, d， J =2. 0Hz) 、 7. 22-7. 40 (5H, m)
(3) 5 - (1— (2- (ベンジルォキシカルポ二ルー N—メチルァミノ） 一 3—メチルブチリルァミノ） _2_ (3— t e r tプチルー 4ーヒドロキシルフ ェニル） ェチル） イミダゾリジン一 2, 4—ジオンの合成
5 - (1 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 2— （3— t e r tブチル —4—ヒドロキシルフェニル） ェチル） イミダゾリジン— 2, 4—ジオン 54 3mg (1. 28mmo 1 ) のメタノール 10m l溶液に、 10%パラジウム 炭素 55mgを加え、 室温、 水素雰囲気下、 3時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 THF 13m 1溶液とし、 氷冷下、 Z -N-Me -V a 1 -OH 509mg (1. 92mmo 1 ) 、 CMP I 4 9 lmg ( 1. 92mmo 1 ) 、 および TEA 0. 535ml (3. 84mm o 1 ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 365mg (5 3%) を得た。
^- MR (CDC 13) ： <5 0. 79 an d 0. 85 (6H, d， J = 6. 6Hz) 、 2. 14-2. 26 (lH， m) 、 2. 60 (3H, s) , 2. 70- 2. 92 (2H， m) 、 3. 89 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) 、 4. 27 (1H, b r s) , 4. 62 -4. 74 (2H, m) 、 5. 14 (2H, s ) 、 6. 28 (1H， d， 1 = 7. 9Hz) 、 6. 56- 7. 10 (3 H, m) 、 7. 30- 7. 42 (5H, m)
(4) 5— (1 - (3—メチル一 2—メチルアミノブチリルァミノ） 一2—
(3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシルフェニル） ェチル） イミダゾリジン一 2, 4ージオンの合成
5 - (1— (2— （ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 一 3—メ
一 2— (3 - t e r tブチル— 4ーヒドロキシルフェニ ル） ェチル） イミダゾリジン— 2， 4—ジオン 36 3mg (0. 6 7 5 mmo 1 ) のメタノール 1 0m l溶液に、 1 0 %パラジウム炭素 50mgを加え、 室温、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮し標 題化合物 26 1mg (96%) を得た。
E I -MS : 404 (M+)
iH— NMR (DMS〇_d6) ： δ 0. 7 9 a n d 0. 8 2 (6Η, d， J = 6. 3- 6. 6Hz) 、 1. 3 1 (9H, s ) 、 1. 90 (3H, s ) 、 2. 74- 2. 84 (2H, m) 、 4. 02— 4. 14 (1 H, m) 、 4. 1 7 (1H, b r s) 、 4. 38-4. 48 ( 1 H, m) 、 6. 64 ( 1 H, d, J =8. 2Hz) 、 6. 82 (1 H, d, J = 8. 2Hz) 、 6. 9 9 (1 H, s) 、 7. 8 5 (1 H, b r s)
(5) 5— （1一 (2 - (2 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） — 3— (4—フルオロフェニル） プロパノィル） 一N—メチルァミノ） 一 3—メチルブ チリルァミノ） — 2— (3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシルフェニル） ェチ ル） イミダゾリジン— 2， 4—ジオンの合成
5— (1 - (3—メチル一2—メチルアミノブチリルァミノ） 一 2— （3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシルフェニル） ェチル） イミダゾリジン— 2， 4- ジオン 254mg (0. 629mmo l ) の THF 6m l溶液に、 氷冷下、 Z - P h e (4 - F) -OH 2 3 9mg (0. 7 5 5 mmo 1 ) 、 CMP I 1 93mg (0. 7 5 5mmo l) 、 および TEA 0. 2 1 9m l (1. 5 7 mmo 1 ) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) に付し、 標題化合物 1 68mg (38 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) ： (two r o t ame r s ) (5 0. 62, 0. 7 1， 0. 94 a n d 0. 98 (6H, d， J = 6. 0— 6. 6Hz) 、 1. 34 a n d 1. 3 7 (9H， s) 、 2. 2 6 a n d 2. 9 2 (3H, s) 、 2. 24- 2. 42 (1H， m) 、 2. 64- 3. 1 2 (4H, m) 、 3. 84-4. 32 (2H, m) 、 4. 50-4. 82 (2H， m) 、 5. 02-5. 12 (2H, m) 、 5. 20 - 5. 64 ( 1 H， m) 、 6. 21 (1 H, b r s) 、 6. 31 (1H， b r s) 、 6. 50— 6. 60 (2H， m) 、 6. 86 -7. 14 (5H, m) , 7. 24- 7. 40 (5H, m) 、 7. 50-8. 0 0 (1H， m)
(6) 5— (1 - (2— （2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロパ ノィル） 一N—メチルァミノ） 一 3—メチルプチリルァミノ） 一 2— (3 - t e r tプチルー 4—ヒドロキシルフェニル） ェチル） イミダゾリジン一 2, 4—ジ オンの合成
5— （1一 （2— (2 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一3— （4—フ ルオロフェニル） プロパノィル） —N—メチルァミノ） —3—メチルブチリルァ ミノ） 一 2_ (3 - t e r tブチルー 4ーヒドロキシルフェニル） ェチル） イミ ダゾリジン一 2, 4—ジオン 157mg (0. 223mmo 1 ) のメタノール 5ml溶液に、 10%パラジウム炭素 5 Omgを加え、 室温、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 プレ パラティブ TLC (展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 10 0 : 10 : 1) に付し、 標題化合物 83. Omg (65%) を得た。
FAB-MS : 570 (M + H+)
^-NMR (DMSO— d6) ： (two r o t ame r s)<5 0. 48 - 0. 84 (6 H, m) 、 1. 28, 1. 32 a n d 1. 33 (9H, s) 2. 00-2. 12 (1H, m) 、 2. 28, 2 42 and 2. 62 (3H, s) 、 2. 40-3. 10 (4H, m) 、 3 82 -4. 08 (2H， m) 、 4. 24-4. 50 (2H, m) 、 6. 58— 7 30 (7H, m) 、 7. 66-8.
30 (2H， m) 、 8. 92 - 9. 24 (2H， m) 実施例 21
2— ( (2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メ チルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— (3— t一ブチル—4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 1一 （1, 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド (1) 2 - (3— t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （1, 3， 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—^ fル） ェチルカルバミン酸 ベンジルエステルの合成
Z - Ty r (3 - t Bu) -OMe 4. 0 g (10. 39 mm o 1 ) のェ タノ一ル 100m 1溶液に、 室温下、 ヒドラジン 1水和物 6. 4m 1 (10 3. 9mmo 1) を加えた。 終夜攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られ た残さに、 室温下、 オルトギ酸ェチル 100mし p—トルエンスルホン酸 1 水和物 1 98mg (1. 04mmo 1 ) を加えた。 1. 5時間攪拌した後、 1 NHC 1 100m lを加えた。 20分間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン 1 : 1) に付し、 標題化合物 1. 34g (33%) を得た。 。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 32 (9Η, s) 、 3. 1 9 (2H, b r s) 、 5. 02 (1H, b r s) , 5. 05-5. 16 (2H, m) 、 5. 35 (2H, b r s) 、 6. 53 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) 、 6. 75 (1 H, d d, J = 7. 9, 2. 0Hz) 、 6. 85 (1H， d, J -2. 0Hz) 、 8. 34 (1H, s)
(2) 2 - (3— t—ブチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 1一 （1, 3, 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ェチルァミンの合成
2— （3— t一ブチル—4ーヒドロキシフエニル） — 1— (1， 3, 4—ォキ サジァゾールー 2—ィル） ェチルカルバミン酸 ベンジルエステル 1. 25 g (3. 16mmo 1 ) のメタノール 30m l溶液に、 1 0%パラジウム炭素 1 30mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1日攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾 液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水- 100 : 10 : 1) に付し、 標題化 合物 0. 80 g (97 %) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 36 (9 Η, s) 、 3. 02 ( 1 H, d d, J = 13. 8， 7. 9Hz) , 3. 18 (1 H, dd， J = 13. 8， 5. 6Hz) 、 4. 47 (1 H, dd, J = 7. 9， 5. 6Hz) 、 6. 57 ( 1 H, W
d, J =7. 9Hz) 、 6. 84 (1H， d d, J = 7. 9， 2. 0Hz) 、 6. 97 (1H, d, J =2. 0Hz) 、 8. 40 ( 1 H, s)
(3) 3—メチルー 2—メチルアミノ酸酸 2 - (3— t一ブチル _4ーヒド ロキシフエニル） 一 1— (1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—^ Γル） ェチルァ ミドの合成
Z-N-Me -Va 1 -OH 914mg (3. 45mmo 1) 、 2— (3- t—ブチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 1— (1, 3， 4ーォキサジァゾール 一 2—ィル） ェチルァミン 0. 75 g (2. 87 mm 0 1 ) 、 および CMP I 881 mg (3. 45mmo 1 ) の THF 30m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 96m lを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に付し、 2—べンジルォキシ 力ルポニルァミノ— 3—メチル酸酸 2— （3— t—ブチル—4ーヒドロキシフ ェニル） — 1— (1, 3， 4一ォキサジァゾール— 2—ィル） ェチルアミド 1.
28 g (88%) を得た。
上記化合物 1. 23 gのメタノール 24ml溶液に、 10%パラジウム炭 素 12 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間攪拌した。 濾過後、 減圧 下に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 100 ： 10 ： 1) に付し、 標題化合物 0. 87 g (96%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 70 (3H， d, J = 6. 9Hz) , 0. 85 (3H, d, J = 6. 9Hz) 、 1. 35 (9H， s ) 、 1. 88-2.
03 (1H, m) 、 2. 34 (3H, s) 、 2. 77 ( 1 H， d， J =4. 6H z) 、 3. 12 (1H， d d, J = 14. 0, 8. 4Hz) 、 3. 28 (1H, d d, J = 14. 0, 5. 9Hz) , 5. 45 (1H， b r s) 、 5. 61-5. 7 1 ( 1 H, m) 、 6. 58 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) 、 6. 68 (1H, dd, J = 8. 0, 2. 0Hz) 、 6. 96 (1H， d， J = 2. 0Hz) 、 7. 84 (1H， b r d, J = 8. 9Hz) 、 8. 35 ( 1 H， s) (4) 2— ( (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— （3— t一プチルー 4ーヒドロキシ フエニル） — 1— (1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 Γル） ェチルアミドの 合成
Z-Ph e (4-F) -OH 835mg (2. 63mmo 1) 、 3—メチル —2—メチルアミノ酸酸 2— （3— t一ブチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 1 - (1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド 0. 82 g (2. 19mmo 1 ) 、 および CMP I 672mg (2. 63mmo 1 ) の T HF 22m 1溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 74m 1 (5. 26mmo l) を 加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し た後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 2— (2—べンジルォキシカルボニルァ ミノ一 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） ァミノ一 N, 3—ジメチル 一酪酸 1 _ (1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） —2— (3_ t—ブ チル— 4ーヒドロキシフエニル） ェチルアミド 1. 31 g (89%) を得た。 上記化合物 1. 31 g (1. 95 mm 0 1 ) , 10%パラジウム炭素 13 Omgのメタノール 20ml混合物を、 室温、 水素雰囲気下、 4時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 10 0 : 10 : 1) に付し、 標題化合物 752mg (72%) を得た。
E I -MS : 539 (M+)
^-NMR (CDC 13) ： ( wo r o t ame r) δ 0. 75， 0. 78， 0. 89， 0. 92 (6H, d, J = 6. 3-6. 6Hz) 、 1. 29, 1. 34 (9H, s) 、 2. 24-2. 45 (1H, m) 、 2. 50-2. 85 (2H， m) 、 2. 82 (3H, s) 、 3. 04- 3. 20 (3H， m) 、 3. 52 - 3. 60, 3. 72 - 3. 85 (1 H, m) 、 3. 99， 4. 43 ( 1 H, d, J = 10. 9Hz) , 5. 42 - 5. 53, 5. 64 - 5. 73 ( 1 H, m) 、 6. 42-7. 18 (7H, m) 、 8. 33, 8. 42 (1H, s) 、 9. 62 (1H， b r d, J = 9. 2Hz) 実施例 22
2 - ( (2—アミノー 3_ (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メ チルァミノ） — 3—メチル酪酸 2— (3— t一プチルー 4ーヒドロキシフエ二 ル） - 1 - (1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5 _ィル） ェチルアミド
(1) N-Me -Va 1 -Ty r (3 - t B υ) — NH2の合成
Ty r (3 - t B u) — OCH3 1. 5 g (5. 9 7 mm o 1 ) の MeOH Ί 0m l溶液に、 アンモニア水 1 0m lを加えて室温にて終夜攪拌した。 減圧 下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 塩化メチレン：メタノール = 1 0 ： 1) に付し、 Ty r (3— t B u) -NH2 1. 4 g (99 %) を得た。
この Ty r (3— t Bu) — NH2 1 g (4. 2 3mmo 1 ) 、 Z-N-M e -V a 1 -OH 1. 23 g (4. 63mmo 1 ) 、 および CMP I 1. 2 g (4. 6 9mmo 1 ) の THF 20m l溶液に、 氷冷下、 TEA 1. 8m 1を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した 後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチ ル： n—へキサン =2 : 1) に付し、 Z— N— Me— Va 1 — Ty r (3 - t B u) -NH2 1. 7 g (83%) を得た。
この Z— N— Me— V a 1 — Ty r (3— t B u) — NH2 1. 7 g、 2 0%水酸化パラジウム炭素 0. 1 5 g、 およびメタノール 30m l混合物を 室温下、 水素雰囲気下、 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮 して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メ チレン：メタノール = 1 0 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 07 g (88%) を 得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 6 7 (3H， d， J = 6. 2 7Hz) , 0. 80 (3H, d, J = 6. 6Hz) 、 1. 3 5 (9H， s ) 、 1. 9 1 (1 H, m) 、 2. 25 (3H, s) 、 2. 76 ( 1 H, d， J =4. 62Hz) 、 3. 00 (2H， m) 、 4. 75 ( 1 H, q, J = 6. 6Hz) 、 6. 13 (1 H， s ) 、 6. 55 (1H， s) 、 6. 66 ( 1 H, d, J = 7. 92Hz) 、 6. 89 (1 H, d， J = 7. 59Hz) 、 7. 02 ( 1 H, s) , 7. 84 (1H, d， J = 7. 91 Hz)
(2) Bo c—Ph e (4— F) -N-Me -Va 1 -Ty r (3- t Bu) _NH2の合成
Bo c— Ph e (4-F) 一 OH 89 Omg (3. 14 mm o 1 ) 、 N-M e -V a 1 -Ty r (3 - t Bu) -NH2 1 g (2. 86 mm o 1 ) 、 およ び CMP I 804mg (3. 15mmo l ) の THF 20m l溶液に、 氷冷 下、 TEA 1. 2m 1 (7. 16mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 Ac e t on e : n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 Bo c—Ph e (4-F) -N-Me -Va 1 -Ty r (3 - t B u) -NH2 1. 5 g (85%) を得た。
(3) 2 - ( (2 - t e r tブトキシカルボニルァミノ一 3— (4—フルォロ フエニル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2- (3- t一ブチル _ 4—ヒドロキシフエニル） 一 1— (1， 2， 4ーォキサジァゾール _5—ィル） ェチルアミドの合成
Bo c—Phe (4-F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3 - t Bu) — NH 2 60 Omg (0. 976mmo 1 ) および N, N—ジメチルァセトアミド 0. 2ml (1. 5mmo l) のジォキサン 3ml溶液を室温にて、 1時間攪 拌した後、 水酸化ナトリウム 108mgとヒドロキシァミン塩酸塩 190m gの酢酸 水 （ym lZSml) 溶液を加えた。 室温にて 10分間攪拌した後、 水を加え、 濾別した沈澱物の酢酸ノジォキサン （10m 1 10m 1 ) 溶液を 6 0でにて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に付し、 標題化合物 474mg (76%) を得た。 XH-NMR (CDC 13) ： (two r o t ame r s) δ 0. 76、 0. 8、 0. 86 and 0. 98 (6H, d, J = 6. 59， 6. 93, 6. 27, and 6. 26Hz) 、 l. 28 and 1. 32 (9H， s) 、 l. 25 and 1. 37 (9H, s) 、 2. 15 (1H, m) 、 2. 35 an d 2. 92 (3H， s) 、 2. 9 (3H, m) 、 3. 15 ( 1 H, d, J = 6. 93Hz) 、 4. 12 and 4. 49 ( 1 H, d， J = 6. 92Hz) 、 4. 8 (1H, m) 、 5. 38 and 5. 5 (2H, m) , 6. 65 ( 1 H, b r d) 、 6. 9-7. 2 (7H, m) 、 8. 37 (1H, b r d)
(4) 2- ( (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— （3— t—ブチルー 4—ヒドロキシ フエニル） 一 1一 （1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） ェチルアミドの 合成
2 - ( (2 - t e r tブトキシカルボニルアミノー 3— （4一フルオロフェニ ル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2 - (3— t—ブ チルー 4—ヒドロキシフエニル） — 1一 （1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5— ィル） ェチルアミド 44 Omgの塩化メチレン 5m 1溶液に氷冷下、 TFA lmlを加えた。 室温下、 1時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した後、 得ら れた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メ タノール =15 ： 1) に付し、 標題化合物 37 Omg (99%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： (two r 0 t ame r s) (5 0. 75 an d 0. 87 (t o t a l 6H， d and d d, J =6. 59 and 6. 92Hz) 、 1. 27 (9H, s) 、 2. 17 ( 1 H， m) 、 2. 77 (2 H, m) 、 2. 83 (3H, s) , 3. 1 (2H， m) 、 3. 55 ( 1 H, m) 、 3. 96 (1H, d， J = 10. 89Hz) 、 5. 7 ( 1 H, m) 、 6. 45 (1H， s) 、 6. 59 ( 1 H, d、 J = 5. 94Hz) 、 6. 9 ( 1 H. b r d) 、 8. 35 (1 H, s) 、 9. 5 (1 H, d， J =8. 91 Hz) 、 6. 9 5 (2H, t , J = 8. 25Hz) 、 7. 06 (2H, t, J =8. 25Hz) 実施例 23 2 - ( (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メ チルァミノ） — 3—メチル酪酸 2— （3— t e r tプチルー 4ーヒドロキシフ ェニル） — 1— (チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド
(1) N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— t Buチロシ二ルチオアミドの合 成
Z— Ty r (3 - t B u) _NH2 2. 0 8 g (5. 62mmo 1 ) のジォ キサン 70m l溶液に、 口一ソン試薬 1. 36 g (3. 37 mm o 1 ) を加 え、 80°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) に付し、 標題化合物 1. 66 g (7 7 %) 得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 7 (9 Η, s) 、 3. 0 1— 3. 1 4 (2H, m) 、 4. 56 -4. 65 ( 1 H， m) 、 5. 08 (2H, s) 、 6. 58 (1H, d， J = 7. 9Hz) 、 6. 9 0 ( 1 H, d d, 1 =7. 9, 1. 7Hz) 、 7. 0 9 (1H, d, J = l. 7Hz) 、 7. 20 - 7. 40 (5H, m)
(2) N—べンジルォキシカルボ二ルー 2— (3— t e r tブチルー 4ーヒド ロキシルフェニル） _ 1一 （チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルァミンの合成
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— t B uチロシ二ルチオアミド 2 1. 4 9 g (55. 6 7mmo 1 ) のエタノール 300 m 1溶液に、 ブロモアセトァ ルデヒドジェチルァセタール 43m l (2 78mmo 1 ) を加え、 80°Cにて 2時間攪拌し、 さらにプロモアセトアルデヒドジェチルァセタール 43m l (27 8mmo 1 ) を加え、 80 °Cにて 4時間攪拌し、 さらにプロモアセトアル デヒドジェチルァセタール 43m l (27 8mmo 1 ) を加え、 80°Cにて 3 時間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) に付し、 標題 化合物 1 5. 32 g (67%) 得た。
— NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 2 9 (9H, s) 、 3. 1 0— 3. 3 0 (2H, m) 、 5. 1 0 (2H, s) 、 5. 20 - 5. 40 (1 H, m) 、 6. 5 1 (1H, d, J = 8. 3Hz) 、 6. 74- 6. 7 8 (2H， m) 、 7. 2 2 (1H, d， J = 3. 3Hz) 、 7. 20— 7. 40 (5H, b r s) 、 7. 76 (1H， d， J = 3. 3Hz)
(3) 2 - (3— t e r tブチル—4ーヒドロキシルフェニル） — 1— (チア ゾ—ルー 2—ィル） ェチルァミンの合成
N—べンジルォキシカルボ二ルー 2— (3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシ ルフエニル） ー 1一 （チアゾールー 2—ィル） ェチルァミン 1 5. 28 g (3 7. 2 7mmo 1 ) の塩化メチレン 1. 1 1溶液にチオア二ソール 8. 7 5 m l (74. 54mmo 1 ) を加え、 氷冷下 1. 0 M三臭化ホウ素塩化メチレン 溶液 1 86m l (1 86. 34mmo l ) を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 2規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、 塩化メチレンで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留 去し、 標題化合物 9. 46 g (90%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 6 (9Η, s) 、 2. 8 2— 3. 2 7 (2H， m) 、 4. 5 1 -4. 56 (lH， m) 、 6. 57 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 8 9 ( 1 H， d d， 1 = 7. 9, 2. 0Hz) 、 6. 9 9 (1H, d, J = 2. 0Hz) 、 7. 27 ( 1 H, d， J = 3. 3Hz) 、 7. 7 6 (1H， d, J = 3. 3Hz)
(4) 2- (N— t e r tブトキシカルボニル— N—メチルァミノ） 一 3—メ チル酪酸 2— (3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1— (チア ゾールー 2—ィル） ェチルアミドの合成
2— （3— t e r tブチル—4ーヒドロキシルフェニル） 一 1一 （チアゾ―ル - 2一^ fル） ェチルァミン 4. 67 g (1 6. 64 mm o 1 ) 、 B o c— N— Me— Va l— OH 5. O g (2 1. 63mmo l ) および CMP I 5. 53 g (2 1. 6 3mmo 1 ) の THF 1 1 0m 1溶液に、 氷冷下 TE A 5. 33m l (38. 27 mm o 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開溶媒 メタノール：アンモニア水：塩化メチレン =3 ： 0. 1 : 1 00) に付し、 標題化合物 8. 1 0 g (1 00 %) 得た。 ^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 75— 0. 97 (6 H， m) 、 1. 2 9 (6H, s) 、 1. 31 (3H, s) 、 1. 41 (3H， s ) 、 1. 48 (6 H， s) 、 2. 10— 2. 35 (1 H, m) 、 2. 71 (1. 5H, s) 、 2. 73 (1. 5H, s) 、 3. 10-3. 30 (2H， m) 、 3. 90-4. 10 (1H， m) 、 5. 50 - 5. 70 (1 H， m) 、 6. 58 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 70 - 6. 90 (2H, m) 、 7. 20 ( 1 H, d， J = 3. 0 Hz) 、 7. 74- 7. 76 (1 H, m)
(5) 3—メチル一 2—メチルァミノ酪酸 2— （3— t e r tプチル一 4—ヒ ドロキシフエニル） — 1一 （チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミドの合成
2— (N— t e r tブトキシカルボニル— N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪 酸 2_ (3— t e r tブチル—4—ヒドロキシフエニル） — 1一 （チアゾ一ル 一 2—ィル） ェチルアミド 8. 03 g (16. 42mmo 1 ) の塩化メチレン 80m l溶液に T F A 40mlを加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を減 圧下に留去し、 得られた残さに塩化メチレンを加え、 2規定水酸化ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 アセトン：へキサン =1 ： 2) に付し、 標題化合物の 2つのジァステレオァイソ マ一について、 流出順に、 （A) ： 2. 37 g (37%) および （B) ： 2. 1 7 g (34%) を得た。
(A)
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 6 5 (3Η, d, J = 6. 9Hz) 、 0. 82 (3H, d, J = 6. 9Hz) 、 1. 33 (9 H, s ) 、 1. 85— 2. 00 (1H， m) 、 2. 32 (3H, s ) 、 2. 75 ( 1 H, d, J=4. 6H z) 、 3. 09— 3. 37 (2H, m) 、 5. 63— 5. 71 (1H， m) 、 6. 61 (1 H， d, J = 7. 9Hz) 、 6. 87 - 6. 92 (2H, m) 、 7. 2 2 (1 H, d， J = 3. 0Hz) 、 7. 77 ( 1 H， d， J = 3. 3Hz)
(B)
^- MR (CDC 13) ： δ 0. 84 (3H, d , J = 6. 9Hz) , 0. 92 (3H, d, J = 6. 9Hz) 、 1. 33 (9H， s) 、 1. 95— 2. 15 (1H， m) 、 2. 11 (3H， s) 、 2. 68 ( 1 H, d, J = 5. OH z) 、 3. 12-3. 39 (2H, m) 、 5. 60— 5. 69 ( 1 H, m) 、 6. 59 (1H, d， J=8. 2Hz) 、 6. 87 ( 1 H, dd， J = 7. 9, 2. 0Hz) 、 6. 93 (1H， d, J = 2. 0Hz) 、 7. 22 ( 1 H, d, J = 3. 3Hz) 、 7. 77 ( 1 H, d, J = 3. 3Hz)
(6) 2 - ( (2—ブトキシカルポニルアミノー 3— （4—フルオロフェニ ル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— (3- t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） 一 1一 （チアゾールー 2—ィル） ェチルァ ミド （A) の合成
3_メチル—2—メチルァミノ酪酸 2— （3— t e r tブチルー 4ーヒドロ キシフエニル） 一 1— (チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド （A) 1. 00 g (2. 57 mm o 1 ) 、 Bo c - Phe (4 - F) - OH 947mg (3. 34mmo 1 ) 、 および CMP I 853mg (3. 34mmo 1 ) の THF 17m 1溶液に、 氷冷下 TEA 0. 82m 1 (5. 91mmo l) を加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n —へキサン =1 ： 2) に付し、 標題化合物 1. 55 g (92%) 得た。
iH— NMR (CDC 13) ： δ 0. 76 (3Η, d, J = 6. 6Hz) 、 0. 86 (2H， d, J = 6. 6Hz) 、 0. 97 ( 1 H, d, J = 6. 6H z) 、 1. 26 (3H, s) 、 1. 29 (6H, s) 、 1. 37 (6H, s) 、 1. 40 (3H, s) 、 2. 15-2. 40 (lH， m) 、 2. 70— 3. 50 (4H, m) 、 2. 78 (3H， s) 、 4. 17 (0. 3 H, d, J =l 0. 2 Hz) 、 4. 49 (0. 7 H, d， J = 1 1. 2Hz) 、 4. 70-4. 85 (1H， m) 、 5. 25- 5. 80 (1 H, m) 、 6. 58 ( 1 H, d， J =7. 9Hz) 、 6. 75 - 7. 30 (6H， m) 、 7. 21 (0. 7H, d, J = 3. 3Hz) 、 7. 23 (0. 3H, d, J - 3. 3Hz) 、 7. 74 (0. 3H， d， J =3. 3Hz) 、 7. 77 (0. 7 H, d, J = 3. 3Hz)
(7) 2 - ( (2—ブトキシカルポニルアミノー 3— (4—フルオロフェニ ル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） 一3—メチル酪酸 2— (3 - t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1— (チアゾ一ルー 2 _ィル） ェチルァ ミド （B) の合成
3—メチル—2—メチルァミノ酪酸 2— (3— t e r tブチルー 4ーヒドロ キシフエニル） — 1— (チアゾールー 2—ィル） ェチルアミド （B) 1. 00 g (2. 57mmo 1) 、 Bo c— Ph e (4— F) —OH 947mg (3. 34mmo 1 ) 、 および CMP I 853mg (3. 34mmo 1 ) の THF 17m 1溶液に、 氷冷下 TEA 0. 82m 1 (5. 91mmo l) を加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸エヂル： n 一へキサン =1 ： 2) に付し、 標題化合物 1. 54 g (92%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 57 (1H， d， J = 6. 6Hz) , 0. 62 ( 1 H, d， J = 6. 9 H z ) 、 0. 78 (4H, d， J =6. 3H z) 、 1. 33 (9H, s) 、 1. 36 (9H, s) 、 2. 10-2. 30 (1 H， m) 、 2. 60— 3. 70 (4H， m) 、 2. 82 (1. 8H, s) 、 2. 85 (1. 2H， s) 、 3. 99 (0. 3H, d， J = 10. 6Hz) 、 4. 5 1 (0. 7H， d, J = 10. 9Hz) 、 4. 70— 4. 90 (1 H, m) 、 5. 20 - 5. 60 (1 H, m) 、 6. 59-7. 21 (7H, m) , 7. 20 (1 H， d, J = 3. 3Hz) , 7. 71 (1 H, d, J = 3. 3Hz)
(8) 2— ( (2—アミノー 3— (4_フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3- t e r tブチル—4—ヒドロ キシフエニル） — 1一 （チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド （A) の合成
2 - ( (2—ブトキシカルボニルアミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロ ピオ二ル） — N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— (3— t e r tブチル — 4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミ ド (A) 1. 49 g (2. 28mmo 1 ) の塩化メチレン 20ml溶液に TF A 10m lを加え、 室温で 1時間半攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得ら れた残さに塩化メチレンを加え、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 、 減圧 下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒 メタノール：アンモニア水：塩化メチレン =3 ： 0. 1 : 100) に付し、 標題化合物 430 m gを得た。
E I -MS : 554 (M+)
— NMR (CD C 1 3) ： δ 0. 7 5 (2. 3Η, d, J = 6. 9 H z) 、 0. 80 (0. 7H, d, J = 6. 6Hz) 、 0. 90— 0. 92 (0. 7H， m) 、 0. 93 (2. 3H， d, J = 6. 6Hz) 、 1. 24 (7H, s) 、 1. 30 (2H， s ) 、 2. 25 - 2. 65 ( 1 H, m) 、 2. 70— 3. 40 (4H, m) 、 2. 79 (2. 4H， s ) 、 2. 85 (0. 6H, s) 、 3. 50 - 3. 60 (0. 8H， m) 、 3. 75 - 3. 90 (0. 2H， m) 、 3. 97 (0. 8H, d， J - 10. 9Hz) 、 4. 51 (0. 2 H, d, J = 10. 6Hz) 、 5. 45- 5. 60 (0. 2H, m) 、 5. 65— 5. 80 (0. 8 H, m) 、 6. 55 - 7. 20 (7H， m) 、 7. 23 ( 1 H， d， J = 3. 3 Hz) 、 7. 76 (1H， d, J = 3. 3Hz)
(9) 2— ( (2—ァミノ一 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3 _メチル酪酸 2— (3— t e r tプチルー 4—ヒドロ キシフエニル） 一 1— (チアゾールー 2—ィル） ェチルアミド （B) の合成
2— ( (2—ブトキシカルボニルァミノ— 3— （4一フルオロフェニル） プロ ピオ二ル） — N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2— (3— t e r tブチル _ 4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （チアゾール— 2—ィル） ェチルアミド (B) 1. 48 g (2. 26mmo 1 ) の塩化メチレン 20m l溶液に TF A 10m lを加え、 室温で 1時間半攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得ら れた残さに塩化メチレンを加え、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 、 減圧 下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒 メタノール：アンモニア水：塩化メチレン = 3 ： 0. 1 : 100) に付し、 標題化合物 587mgを得た。
E I -MS : 554 (M+) ^- MR (CD C 1 3) ： (5 0. 72 (1. 5 H, d, J = 6. 9 H z) 、 0. 786 (1. 5H， d, J = 6. 3Hz) 、 0. 793 (1. 5H, d, J = 6. 6Hz) 、 0. 88 (1. 5H, d， J = 6. 3Hz) 、 1. 24 (5. 4H， s ) 、 1. 33 (3. 6 H, s ) 、 2. 1 5— 2. 40 ( 1 H, m) 、 2. 40— 3. 35 (4H， m) 、 2. 75 (1. 8H, s) 、 2. 87 (1. 2H, s) 、 3. 55 - 3. 85 ( 1 H, m) 、 3. 86 (0. 6 H， d, J = 10. 9Hz) 、 4. 56 (0. 4H, d, J = 10. 9Hz) 、 5. 50 - 5. 65 (lH， m) 、 6. 45— 7. 1 5 (7H， m) 、 7. 17-7. 2 0 (1 H, m) 、 7. 23 ( 1 H, d, J = 3. 3Hz) 、 7. 76 ( 1 H, d, J = 3. 0Hz) 実施例 24
2— ( (2—ァミノ一3 _ (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メ チルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3— t—ブチル—4—ヒドロキシフエ二 ル） — 1— (1， 3, 4—トリァゾール _ 2—ィル） ェチルアミドの合成
Bo c-Phe (4-F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3 - t B u) -NH 2 40 Omg (0. 65 lmmo 1 ) の塩化メチレン 6. 5m l溶液に室温 下、 ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 0. 26ml (1. 954mm o 1) を加えた。 30分間攪拌後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さのジ ォキサン 6. 5m 1溶液に室温下、 酢酸 2mし ヒドラジン 1水和物 48 1 (0. 977 mm o 1 ) を加えた。 40分間攪拌した後、 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (展開溶媒 酢酸ェチル） に付し、 2— ( (2— t—ブトキシカルポニルァミノ —3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） 一 3—メ チル酪酸 2— (3— t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） — 1— (1, 3, 4—卜リアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド 384mg (93%) を得た。
上記化合物 42 lmgの塩化メチレン 3m 1溶液に氷冷下、 TF A 1 m lを加えた。 室温下、 30分間攪拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア 水 =100 ： 10 ： 1) に付し、 標題化合物 175mg (49%) を得た。
E I—MS ： 538 (M+)
iH— NMR (CDC 13) ： δ 0. 72, 0. 87， 0. 73-0. 80 (6H, d, J = 6. 3-6. 6Hz) 、 1. 22、 1. 25 (9Η, s) 、 2. 24-2. 41 (1 H， m) 、 2. 50 - 3. 30 (4H, m) 、 2. 78 2. 87 (3H, s) 、 3. 47 -3. 58、 3. 79 - 3. 88 (1 H， m) 4. 00, 4. 39 (1H, b r d, = 10. 6Hz) 、 5. 29-5. 38 5.
40— 5. 50 (1 H, m) 、 6. 41-7. 1 1 (7H， m) 、 7. 52 9. 33 (1 H, b r d, J = 8. 3Hz) 、 8. 02， 8. 10 ( 1 H， s) 実施例 25
2 - [2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピル] ァミノ一 3—メ チル酪酸 2_ (3— t e r tプチル— 4ーヒドロキシフエ二ル） — 1一 （チア ゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド
(1) 2— t e r tブトキシカルボニルアミノー 3—メチル酪酸 2— （3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） — 1— (チアゾール—2—ィル） ェ チルアミドの合成
B o c - V a 1 -OH 89 Omg (4. 09mmo 1 ) 、 2 - (3 - t e r tブチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルァ ミン 1. 03 g (3. 73mmo l) 、 および CMP I 653mg (1. 05mmo l) の THF 10 m 1溶液に、 氷冷下、 T E A 1mlを加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキ サン =1 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 88 g (99%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 79 and 0. 89 (6 H, d, J =6. 93Hz) 、 1. 29 and 1. 31 (9H, s) 、 1. 42 a n d 1. 44 (9 H, s) 、 2. 1 5 (1 H， b r d) 、 3. 23 (2 H, m) 、 3. 89 (1H， m) 、 5. 0 (1 H, b r d) 、 5. 4 (0. 7 H, b r d) 、 5. 57 (1H, q, J = 6. 93 an d 5. 92Hz) , 6. 56 (1 H, q, J =4. 62 and 4. 29Hz) 、 6. 8 (3H, b r d) 、 7. 21 (1H, m) 、 7. 75 (1 H, t , J = 2. 07 and 3. 3Hz)
(2) 2—アミノー 3—メチル酪酸 2 - (3— t e r tプチルー 4—ヒドロ キシフエニル） 一 1— (チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミドの合成
2— (3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1— (チアゾールー 2—ィル） ェチルァミン 1. 7 gの塩化メチレン 14m l溶液に氷冷下、 T FA 6m lを加えた。 室温下、 2時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレ ン：メタノール：酢酸ェチル =20 : 1 : 2) に付し、 標題化合物の 2つのジァ ステレオアイソマ一について、 流出順に、 （A) : 700mgおよび （B) ： 65 Omg (99%) を得た。
(A)
^-NMR (CDC 13-CD3OD) δ 0. 89 (6H, b r d) 28 (9H, s) 、 2. 1 5 (1 H， m) 3. 18-3. 7 (3H, m) 5 48 (1 H, b r d) 、 6. 6 ( 1 H, b d) 、 6. 8 (2H, b r d) 7 27 ( 1 H, s) 、 7. 7 (1H, s)
(B)
'H-NMR (CDC CD3OD) ： δ 0. 72 (6H, d, J = 6
27Hz) 、 1. 31 (9H, s) > 1. 92 ( 1 H, b r d) 、 3. 04 (2 H, b r d) 、 3. 28 (1H， d d, J = 5. 28 and 5. 6Hz) 、 5. 55 ( 1 H, m) 、 6. 62 ( 1 H, d, J = 7. 92Hz) 、 6. 86
( 1 H, b r d) 、 6. 97 (1 H, s ) 、 7. 28 ( 1 H， s ) 、 7. 68
(1H， d， J = 2. 64Hz)
(3) 2— [2 - t e r tブトキシカルボニルアミノー 3— （4一フルオロフ ェニル） プロピル] アミノー 3 _メチル酪酸 2— (3— t e r tプチルー 4一 ヒドロキシフエニル） 一 1— (チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド （A) の 合成
2—ァミノ一 3—メチル酪酸 2— （3— t e r tプチルー 4ーヒドロキシフ ェニル） 一 1_ (チアゾ一ルー 2 Γル） ェチルアミド （A) 60 Omg (1. 59mmo 1 ) および （1ーホルミル_2— （4一フルオロフェニル） ェチル） 力ルバミド酸 t Buエステル 64 Omg (2. 39mmo l) のMeOH 10m l溶液に氷冷下、 NaBH3CN 20 Omg (3. 1 mm o 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) に付し、 標題化合物 935mg (9 3%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 75 and 0. 83 (6H, d, J = 6. 93 and 6. 59Hz) 、 1. 36 (9H， s) 、 1. 42 (9 H, s ) 、 2. 46 (2H, b r d) 、 2. 66 (2H， b r d) 、 2. 73 (1H， d、 J=4. 61 Hz) 、 2. 81 ( 1 H， d、 J = 7. 26Hz) 、 3. 20 (2H, d, J = 6. 26Hz) 、 ，3. 6 (2H, m) 、 3. 8 (1 H, b r d) 、 4. 7 ( 1 H, r d) 、 5. 6 (1 H, q, J = 6. 93 and 5. 94Hz) 、 6. 61 (1H, d, J = 7. 92Hz) 、 6. 77 (1H， s ) 、 6. 85 ( 1 H, d, J = 7. 92Hz) 、 6. 9一 7. 21 (8 H, m) 、 7. 66 (1 H, d， J = 2. 97Hz)
(4) 2 - [2 - t e r tブトキシカルポニルァミノ一 3— (4—フルオロフ ェニル） プロピル] ァミノ— 3—メチル酪酸 2 - (3— t e r tブチル—4— ヒドロキシフエニル） 一 1一 （チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド （B) の 合成
2—ァミノ— 3—メチル酪酸 2— (3 - t e r tブチル— 4ーヒドロキシフ ェニル） —1— (チアゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド （B) 60 Omg (1. 59mmo 1 ) および 1_ホルミル— 2— （4一フルオロフェニル） ェチル） 力 ルバミド酸 t Buエステル 64 Omg (2. 39 mm o 1 ) の Me〇H 1 0ml溶液に氷冷下、 NaBH3CN 20 Omg (3. 1 mm o 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) に付し、 標題化合物 95 Omg (9 5%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 0. 83 an d 0. 87 (6H， d， J =6. 93 and 6. 92Hz) 、 l. 34 (9H, s) 、 l. 41 (9 H， s) 、 2. 00 (1H， b r d) 、 2. 31 (2H， b r d) 、 2. 6-2. 81 (3H， b r d) 、 2. 81 (1H, d、 J = 7. 26Hz) 、 3. 20 (2H, m) 、 3. 6 (2H， m) 、 3. 8 ( 1 H， b r d) 、 4. 58 (1H, b r d) , 4. 83 (1H， r d) , 5. 59 (2H， q, J =6. 93H z) 、 6. 60 (1H, d, J = 7. 92Hz) 、 6. 81 (1H, d， J = 7. 91 Hz) , 6. 88 (1H， s) 、 6. 9— 7. 21 (8H, m) 、 7. 74 (1H, d, J = 2. 29Hz)
(5) 2 - [2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピル] アミノー 3—メチル酪酸 2— (3— t e r tプチルー 4—ヒドロキシフエニル） — 1一 (チアゾールー 2—ィル） ェチルアミド （A) の 合成
2— [2— t e r tブトキシカルボニルアミノー 3— （4—フルオロフェニ ル） プロピル] ァミノ— 3—メチル酪酸 2— (3— t e r tブチルー 4ーヒド ロキシフエニル） — 1— (チアゾ一ル—2—ィル） ェチルアミド （A) 300 mgの塩ィヒメチレン 5ml溶液に氷冷下、 TF A 1mlを加えた。 室温下、 1時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メタノール =15 ： 1) に付 し、 標題化合物 18 Omg (71%) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 0. 78 and 0. 88 (6H, d, J = 3. 3 and 5. 6Hz) 、 1. 28 (9H， s) 、 1. 90 (1 H， b r d) 、 2. 6 (1H, m) 、 2. 7-3. 0 (3H， b r d) 、 3. 1 (2 H, m) 、 3. 4 ( 1 H, b r d) 、 5. 29 ( 1 H, q, J = 5. 93 a n d 8. 58Hz) 、 6. 6 9 (1 H， d, J = 7. 92Hz) 、 6. 86 (1 H, d, J = 7. 59Hz) 、 6. 9 5 ( 1 H, s) 、 7. 2 (4H， m) 、 7. 6 2 (1 H, d, 1 =2. 9 7Hz) 、 7. 7 7 ( 1 H， d， J -3. 3H z)
(6) 2— [2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピル] アミノー 3—メチル酪酸 2— （3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） 一 1— (チアゾールー 2—ィル） ェチルアミド （B) の合成
2— [2— t e r tブトキシカルボニルァミノ一 3— （4一フルオロフェニ ル） プロピル] アミノー 3—メチル酪酸 2— （3— t e r tブチル— 4ーヒド ロキシフエニル） — 1— (チアゾール— 2—ィル） ェチルアミド （B) 300 mgの塩化メチレン 5m l溶液に氷冷下、 TF A 1m lを加えた。 室温下、 1時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン：メタノール = 1 5 ： 1) に付 し、 標題化合物 1 9 3mg (76%) を得た。
一 NMR (DMSO - d6) ： δ 0. 6 1 (6 Η, q, J =6. 6 a n d 1 2. 54Hz) 、 1. 3 (9H， s ) 、 1. 72 (1 H, s) 、 2. 7 - 3. 0 (4H， b r d) 、 3. 1 6 ( 1 H, s) 、 3. 28 ( 1 H, m) 、 3. 5 (1 H, r d) 、 5. 37 ( 1 H, m) 、 6. 6 5 ( 1 H, d, J = 8. 2 5Hz) 、 6. 8 5 (1H, d， J = 1 0. 89Hz) 、 7. 0 ( 1 H， s) 、 7. 2 (4H， m) 、 7. 68 (1 H, d， J =2. 97Hz) 、 7. 8 1 (1 H， d, J = 3. 3Hz) 実施例 26
Ty r (2— F ) -N-Me -V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) -NH2
(1) B o c -Ty r (2— F ) -N-Me -Va 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) — NH2の合成
Ty r (2— F) —OH 0. 60 g (3. 0 lmmo 1 ) 、 およびジ t e r t—ブチルジカーボネート 0. 6 9 g (3. 1 6 mm o 1 ) のジォキサン (5ml) —水 （5ml) 溶液に、 氷冷下、 TEA 0. 84m 1 (6. 02m mo 1) を加え、 2時間攪拌した。 反応液を約半分に濃縮した後、 飽和 NaHC 03水溶液を加え、 エーテルで洗浄した。 水層を氷冷下に 2 N塩酸を加えて酸性 とし、 クロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留去し、 粗 B 0 c— Ty r (2— F) -OH 0. 85 gを得た。
上記粗 Bo c— Ty r (2-F) —OH 0. 82 g、 N-Me -Va 1 - N-Me -Ty r (3 - t Bu) — NH2 0. 77 g (2. 1 lmmo 1 ) 、 および CM P I 0. 81 g (3. 17mmo l) のTHF 5ml溶液に、 氷 冷下、 TEA 1. 18m 1 (8. 44mmo 1 ) を加え、 室温にて 23時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去して得られた残さ をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：濃アンモニア水 = 30 : 1 : 0. 05) に付し、 標題化合物 0. 21 g (15%) を得た。
(2) Ty r (2— F ) — N— Me— Va 卜 N Me— Ty r (3— t Bu) _NH2の合成
Bo c— Ty r (2-F ) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2 0. 21 g (0. 326mmo 1 ) の塩化メチレン 3 m 1 溶液に、 TFA 1. 5mlを加え、 15分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮 した後、 飽和 NaHC 03水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去することにより、 標題化合物 173m g (82%) を得た。
E I一 MS (M+) ： 544
^-NMR (DMS〇—d6— CDC 13) δ 0. 21 (6/5Η, d, J = 6. 3Hz) 、 0. 59 (6/5H, d, J = 6. 6Hz) 、 0. 71 (9 /5H, d, J = 6. 6Hz) 、 0. 84— 0. 98 (9/5H, m) 、 1. 3 0 (27/5H, s) 、 1. 37 (18/5H, s) 、 2. 00— 2. 22 (1 H, m) 、 2. 10 (6/5H, s) , 2. 3— 2. 8 (2H， m) 、 2. 44 (9/5H, s) 、 2. 85 (9/5H, d， J = 5. 9Hz) 、 3. 1— 3. 8 (2H, m) 、 3. 24 (6/5H, d, J = 5. 0Hz) 、 3. 94— 4. 20 (1H, m) 、 4. 51 (2/5 H, d , J = 10. 2Hz) 、 4. 78 (2/5H, dd, J =3. 9， 11. 2Hz) 、 4. 88 (3/5H, d, J = 10. 2Hz) 、 5. 41 (3/5H, dd， J = 3. 9, 10. 2Hz) 、 6. 48-7. 21 (7. 7H， m) 、 7. 60— 7. 75 (0. 3H， m) 、 8. 88 (1 H, d, J = 7. 3Hz) 、 9. 47 ( 1 H, b r s) 実施例 27
Ty r (3— F ) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) -NH2
(1) B o c -T y r ( 3 - F ) — N— Me— Va l— N— Me— Ty r
(3 - t B u) 一 NH2の合成
Ty r (3 -F) —OH 0. 80 g (4. 02mmo l ) 、 およびジ t e r tーブチルジカーボネート 0. 92 g (4. 22mmo 1 ) のジォキサン (7ml) —水 （7ml) 溶液に、 氷冷下、 TEA 1. 12ml (8. 04m mo 1) を加え、 2. 5時間攪拌した。 反応液を約半分に濃縮した後、 飽和 Na HC〇3水溶液を加え、 エーテルで洗浄した。 水層を氷冷下に 2 N塩酸を加えて 酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去し、 粗 B o c _Ty r (3— F) — OH 1. 18 gを得た。
上記粗 Bo c— Ty r (3— F) — OH 1. 18 g、 N— Me— Va l— N— Me— Ty r (3 - t B u) — NH2 1. 10 g (3. 03mmo 1 ) 、 および CMP I 1. 16 g (4· 55mmo 1 ) の THF 6ml溶液に、 氷 冷下、 TEA 1. 27ml (12. lmmo l) を加え、 室温にて 27時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去して得られた残さ をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：濃アンモニア水 = 30 : 1 : 0. 05 ) に付し、 標題化合物 0. 19 g (10%) を得た。
(2) Ty r (3— F ) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2の合成
Bo c— Ty r (3— F ) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) -NH2 0. 1 9 g (0. 294mmo 1 ) の塩化メチレン 3 m 1 溶液に、 TFA 1. 5m lを加え、 15分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮 した後、 飽和 N a HC〇3水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去することにより、 標題化合物 136m g (85%) を得た。
E I—MS (M+) : 544
'H-NMR (DMSO— d6_CDC 13) ： 6 0. 18 (6/5H, d, J =6. 3Hz) 、 0. 58 (6/5H, d, J =6. 6Hz) 、 0. 68 (9 /5H, d, J = 6. 6Hz) 、 0. 85 (9/5H, d, J = 6. 3Hz) 、 1. 29 (27/5H, s) 、 1. 37 (18/5H, s ) 、 1. 95-2. 2 1 (1 H, m) 、 2. 04 (6/5H, s) 、 2. 30 - 3. 00 (2H， m) 、 2. 41 (9/5H, s ) 、 2. 8 1 (9Z5H, s ) 、 3. 1 0— 3. 60 (16/5H, m) 、 3. 55 - 6. 64 (3/5H, m) 、 4. 00-4. 1 0 (2/5H， m) 、 4. 45 (2/5H, d, J = 10. 2Hz) 、 4. 70 (2X5H, d d, J = 3. 9， 1 1. 2Hz) 、 4. 85 (3/5H, d, J = 10. 2Hz) 、 5. 38 (3/5H, dd， J = 3. 9, 10. 2Hz) 、 6. 51-7. 31 (8H, m) 、 8. 98 ( 1 H, d， J = 2. 6Hz) 、 9. 50 (1H, b r s) 実施例 28〜64はスキーム 1に従って製造され、 実施例 65〜 78はスキ ーム 2に従って製造された。 スキーム 1および 2の各共通中間体の製造方法を、 参考例として以下に示す。 また、 実施例 28〜64における中間体の構造式を表 C― 1に示す。
表 C一 1
実施例 28〜 78の共通中間体
Figure imgf000140_0001
Τ 1 ： R33=R34=H V 1 ： R32=Me (市販） P 1 ： PG=Boc, R31=H (市販）
Τ 2 ： R33=H, R3 = e V 2 ： R32=Et P 2 ： PG=Boc, R31=Me
T 4 ： R33= e, R34=H (実施例 1 (5) ) P 3 ： PG=Z, R31=Et
T 5 ： R33=R34=Me P 1 0 : PG=Boc, R31=Et
T 7 ： R33=Et, R34=H
T 8 ： R33=Et, R34= e
T 1 7 : R33=Me, R34=CH2S02CH3
T 18 : R33=H, R34=tBu
Figure imgf000140_0002
T 19 : R33=H, R35=OH (実施例 17 ) V4 (市販）
T 20 : R33=Me, R35=H
T 21 : R33=R35=H
T 22 : R33=H, R35=NHBoc (実施例 10 )
T 23 : R33=Me, R35=OH
表 C一 1中、 （実施例 1 (5) ) などの表示は、 本明細書中の対応する 番号の実施例にその製法が記載されている化合物を示す。 また、 （市販） と は、 商業的に入手可能な化合物を示す。
参考例 1
共通中間体 T1の合成
Ty r (3 - t B u) -OMe 12. 4 g (49mmo 1 ) および濃アンモ ニァ水 （240m l ) の混合物を室温で 18時間攪拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC 13 : M e OH= 10 ： 1) で精製し、 Ty r (3 - t B u) — NH2 (T 1) 1 0 g (80%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 40 (9H, s) , 2. 63 (1H, d d, J = 9. 6， 13. 9Hz) , 3. 19 ( 1 H, dd, J=4. 0， 1 3· 9Hz) , 3. 58 (1H， dd， J =4. 0, 9. 6Hz) , 5. 1 1 ( 1 H， b r s ) , 5. 38 (1H， b r s) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) ， 6. 92 (1H， dd， J =2. 0, 7. 9Hz) , 7. 1 1 (1H， d， J = 2. 0Hz) . 参考例 2
共通中間体 T 2の合成
Ty r (3 - t B u) -OMe 12 g (48mmo 1 ) および 40 %メチ ルァミン一メタノール溶液 （80ml) の混合物を室温で 14時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮し、 Ty r (3- t Bu) 一 NHMe (T2) 12 gを 粗生成物として得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 39 (9Η, s) , 2. 60 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 13. 9Hz) ， 2. 83 (3H, d， J = 5. 0Hz) ， 3. 18 (1H， dd， J=4. 0, 13. 9Hz) , 3. 57 ( 1 H， d d, J =4. 0， 9. 6Hz) , 6. 67 (1 H, d， 1 = 7. 9Hz) ， 6. 88 (1H, dd, J = 1. 8， 7. 9Hz) , 7. 07 ( 1 H, d， J = l. 8H z) . 参考例 3
共通中間体 T 5の合成 (1) N—ホルミル—Ty r (3- t Bu) 一〇Meの合成
塩化ァセチル 22. 6ml (299mmo 1 ) のジェチルェ一テル 1 1溶 液に、 氷冷下、 ぎ酸ナトリウム 30. 6 g (450 mm o l) を加え、 室温に て 23時間攪拌した。 反応液をろ過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残さを、 氷冷下、 H - Ty r (3- t Βυ) — OMe 22. 2 g (83. 8 mm o 1 ) の塩化メチレン 500ml溶液に滴下し、 TEA 46. 7ml (335mm o 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に飽和 NaHC03水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 N— ホルミル— Ty r (3 - t B u) -OMe 23. 8 g (100%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (9H, s) ， 3. 09 (2H, d, J=5. 3Hz) , 3. 76 (3H， s) , 4. 93 (1H, dd， J = 5. 3， 13. 5Hz) , 5. 23 (1H, s) ， 6. 02 ( 1 H， d， J = 13. 5Hz) ， 6. 55 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) ， 6. 80 (1 H, dd， J =2. 0, 7. 9Hz) ， 6. 95 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 18 (1H， s) .
(2) N— Me— Ty r (3 - t B u) —〇Meの合成
N—ホルミル—Ty r (3— t Bu) -OMe 23. 8 g (85. 3mmo 1) の THF 400m 1溶液に、 氷冷下、 1. 0Mボラン— THFコンプレツ クス 170mlを 30分掛けて滴下した。 20分間攪拌後、 メタノール 50 m 1を加え、 30分間攪拌した。 反応液に 33 %臭化水素酸一酢酸 31 m 1を 加え、 2時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC〇3水で中和し、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) に付し、 N— Me— Ty r (3— t Bu) -OMe 20. 3 g (90%) を得た。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (9H, s) , 2. 37 (3H， s) , 2. 89 (2H, d， J = 6. 6Hz) ， 3. 42 (1 H, t, J =6. 6Hz) ， 3. 68 (3H， s) , 6. 5 5 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) ， 6. 86 (1 H， d d， 1 = 2. 0， 7. 9Hz) ， 7. 02 ( 1 H, d， J =2. 0Hz)
(3) N— Me— Ty r (3 - t Bu) — NHMeの合成
N— Me—Ty r (3 - t B u) 一 OMe 8. 20 g (3 1. lmmo l ) のメタノール 20m l溶液に、 30 %メチルァミン一メタノール溶液 200 m lを加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応液を減圧下に留去し、 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノ一 ル =2 0 ： 1) に付し、 N— Me— Ty r (3— t B u) -NHMe (T 5) 6. 2 7 g (76 %) を得た。
- NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 9 (9H, s) ， 2. 26 (3H， s ) ， 2. 58 (1 H， d d, J = 1 0. 5, 1 4. 8Hz) ， 2. 84 (2H, d, J =4. 9Hz) , 3. 06 - 3. 1 8 (2H, m) ， 5. 00 (1H, b r s) , 6. 62 (1 H, d， J = 7. 9Hz) ， 6. 89 ( 1 H, d d, J = 1. 7， 7. 9Hz) ， 7. 08 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) , 7. 1 5 (1 H， b r s) . 参考例 4
共通中間体 T 7の合成
Ty r (3— t Bu) — NH2 1. 6 g (6. 8mmo 1 ) およびァセトァ ルデヒド 7. 6m 1 (0. 14mo 1 ) の混合物を氷冷下で 1 0分間攪拌した。 反応混合物を氷冷減圧下に濃縮し、 得られた残渣にメタノール 34m 1を加え、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 0. 28 g (7. 4mmo 1 ) を加え、 同温度で 1 5分間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3： MeOH=20 ： 1) で精製し、 N— E t— Ty r (3— t Bu) — NH2 (T7) 1. 3 g (7 3%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 9 6 (3H， t , J = 7. 3Hz) ， 1. 40 (9H, s ) ， 2. 4- 2. 7 (3H, m) , 3. 1 4 ( 1 H, d d, J =4. 0, 1 3. 9 Hz ) , 3. 2 6 ( 1 H, d d， J =4. 0, 9. 6 H z) ， 5. 25 (1 H, s) , 5. 38 (1 H， b r s ) , 6. 6 3 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 9 1 (1H， d d, 1 = 2. 0, 7. 9Hz) , 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 7. 1 8 ( 1 H, b r s) . 参考例 5
共通中間体 T 8の合成
Ty r (3— t Bu) — NHMe 1. 7 g (6. 8mmo 1 ) 、 ァセトアル デヒド 0. 76m l (1 3. 6 mm o 1 ) およびジクロロメタン 1 0m lの 混合物を氷冷下で 30分間攪拌した。 反応混合物を氷冷減圧下に濃縮し、 得られ た残渣にメタノール 20m 1を加え、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 0. 28 g (7. 4mmo 1 ) を加え、 同温度で 1 5分間攪拌した。 水を加え、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を、 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 ： MeOH=20 : 1) で精製 し、 N— E t — Ty r ( 3 - t B u) 一 NHM e (T 8) 1. 7 g (9 0 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 94 (3H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 3 9 (9H, s) , 2. 4-2. 6 (2H, m) , 2. 60 (1H， d d， J = 9. 6， 1 3. 8Hz) ， 2. 8 3 (3H， d， 1 =4. 9Hz) 、 3. 1 3 (1 H， d d， J =4. 0, 1 3. 8Hz) , 3. 2 5 ( 1 H, d d, J =4. 0， 9. 6Hz) , 5. 44 ( 1 H， b r s) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) , 6. 88 (1H， d d, J = 2. 0, 7. 9Hz) ， 7. 07 ( 1 H, d， J =2. 0Hz) , 7. 27 (1H， b r s) 参考例 6
共通中間体 V 2の合成
Z-Va 1 -OH 50 gの THF 500 m 1溶液に、 氷冷下、 ヨウ化工チ ル 1 2 7. 3m l ( 1 5 92mmo 1 ) を加えた後、 水素化ナトリウム （6 0 % i n o i l ) 23. 88 g (59 7mmo l ) をゆつくり加え、 60で にて 12時間攪拌した。 水を加えた後、 エーテルで洗浄した。 得られた水層を希 塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （H： EA： Ac OH= 100 ： 50 ： 1) に付し、 Z— N -E t -Va 1 -OH (V2) 29. 29 g (53%) を得た。
XNMR (CDC 13) : (5 0. 92 (3H, d， J =6. 3Hz) 、 1. 0
3 (3H， d, J = 6. 6Hz) 1. 16 (3H, t, J = 6. 9Hz) 、 2.
40 -2. 60 (1 H, m) 、 3 15- 3. 58 (2H, m) 、 3. 73 (1 H， b r d, J = 10. 9Hz) 5. 20 (2H, b r s) 、 7. 36 (5H, b r s ) 参考例 7
共通中間体 P 2の合成
B 0 c -Ph e (4-F) -OH 13. 4 g (47. 3mmo 1 ) の THF 100m 1溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム 5. 7 g (142 mm o 1 ) を加え、 次いでヨウ化メチル 23. 6m l ( 378 mm o 1 ) を加えた。 室温にて 38時間攪拌した後、 氷冷下、 反応液に水を加え、 n—へキサンにて洗 浄した。 氷冷下、 水層を 1N塩酸により酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を 留去した。 得られた残さにエーテルおよび n—へキサンを加えることにより生じ た沈殿物を濾過することにより、 B 0 c— N— Me— P h e (4-F) -OH (P 2) 11. 4 g (81%) を得た。
^-NMR (CDC 13) : 6 1. 32 and 1. 39 (9H, s) 、 2. 67 and 2. 75 (3H, s) 、 2. 94— 3. 1 1 (1H, m) 、 3. 20- 3. 35 (1 H, m) 、 4. 53 -4. 62 ( 1 H, b r d) 、 4. 97 (1H, b r s) 、 6. 90— 7. 20 (4H, m) 参考例 8
共通中間体 P 3の合成 Z-Ph e (4-F) 一 OH 13. 9 g (44. Ommo l) の THF (7 3m l ) 一 DMF (37m l) 溶液に、 氷冷下、 ヨウ化工チル 28. lm l
( 352 mm 01 ) 、 60 %水素化ナトリウム 5. 28 g (132mmo 1 ) を加え、 室温にて 5. 5時間攪拌した。 反応液に水をゆっくり加え、 エーテルで 洗浄した。 水層に希塩酸を加えて pHを 3とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル：酢酸 = 100 : 50 : 1) に付し、 Z— N— E t— P h e (4-F) —OH
(P 3) 10. 9 g (72%) を得た。 参考例 9
共通中間体 P 10の合成
B 0 c -P h e (4-F) -OH 1. 0 g (3. 53 mm o 1 ) の THF (6ml) 一 DMF (1. 5m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 ヨウ化工チル 2. 24m 1 (20. 8mmo 1 ) 、 60 %水素化ナトリウム 422mg (10. 6 mm o 1) を加え、 室温にて 19時間攪拌した。 反応液に水をゆっくり加え、 次いで 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル：塩 化メチレン = 1 ： 1 ： 15) に付し、 B 0 c— N— E t— P h e (4-F) 一〇 H (P 10) 593mg (54%) を得た。 参考例 10
共通中間体 T 17の合成
Z -N-Me -P h e ( 3 _ t B u— 4—ベンジルォキシ） —NH2 2. 5 g (5. 27 mm o 1 ) 、 35 %ホルムアルデヒド水溶液 10mし および炭 酸カリウム 2. 19 g (15. 8mmo 1 ) のァセトニトリル懸濁液を、 2時 間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 飽和 NH4C 1水溶液、 次い で飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮し て得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル：塩化メチレン =1 : 1 : 1) に付し、 Z— N— Me— Phe (3— t Bu— 4—ベンジルォキシ） — NHCH2OH 2. 0 gを得た。
上記化合物 2. 0 g (3. 97mmo 1 ) の 85%蟻酸 30ml溶液に、 メタンスルフィン酸ナトリウム 1. 5 g (15. 3mmo 1 ) を加えた後、 5 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 NaHC 03水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮して得ら れた残さ 1. 8 gのメタノール 20ml溶液に、 20%水酸化パラジウム炭 素 0. 50 gを加え、 水素雰囲気下に、 2日間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液 を濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン： メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 ： 1 5) に付し、 N— Me— P h e (3— t Bu— 4一ベンジルォキシ） — NHCH2S〇2CH3 (T 17) 8 9 Omgを得た。 参考例 1 1
共通中間体 T 18の合成
Z— Ty r (3- t Bu) 一 OMe 1. 01 g (2. 62 mm o 1 ) のメタ ノール （12ml) —水 （3ml) 溶液に、 水酸化リチウム一水和物 0. 17 g (3. 93mmo 1) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液をエーテルで 洗浄した後、 2 N塩酸にて酸性とし、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去するこにより、 粗 Z— Ty r (3 - t B u) -OH 0. 98 gを得た。
上記粗化合物 0. 92 g (2. 48mmo l) 、 WSC I 0. 52 g (2. 73mmo 1 ) 、 および HOB T 0. 37 g (2. 73 mm o 1 ) の DMF 15m l溶液に、 氷冷下、 t e r t—ブチルァミン 0. 31ml (2. 48m mo l ) 、 次いで NMM 0. 29m 1 (2. 73 mm o 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 2N塩酸、 飽和 NaHC〇3水溶液、 飽和食塩水で順に洗浄した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧下に濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2) に付し、 Z— Ty r (3 - t B u) 一 NH t Bu 1. 05 g (99%) を得た。
上記化合物 1. 0 g (2. 34mmo 1 ) のメタノール 20ml溶液に、 20%水酸化パラジウム一炭素 0. 16 gを加え、 水素雰囲気下、 2時間攪拌 した。 反応液をセライトを用いて濾過し、 減圧下に濾液を留去することにより、 粗 Ty r (3- t Bu) 一 NHt Bu (T 18) 0. 60 g (88%) を得た。 参考例 12
共通中間体 T 20の合成
(1) 2— （4一ベンジルォキシー 3— t e r t—ブチルフエニル） 一 N—ベ ンジルォキシカルボ二ルー N—メチル— 1—メチルェチルァミンの合成
Z-N-Me-Ph e ( 3— t B u _ 4—ベンジルォキシ） 一OH 27. 8 g (58. 5mmo l) の THF 290 m 1溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチ ル 6. 2ml (64. 3mmo 1 ) および N—メチルモルホリン 7. 7m 1 (70. 2mmo 1) を加え、 攪拌した。 2時間後、 反応液に水素化ホウ素ナト リウム 6. 7 g (175mmo 1 ) 、 水 100m 1、 およびメタノール 1 00m lを加え、 室温にて 6時間攪拌した。 反応液を減圧下留去後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 塩化メチレン：酢酸ェチル： n—へキサン =1 : 1 : 2) に付し、 2— （4 _ベンジルォキシー 3— t e r t—ブチルフエニル） 一 N—ベンジルォ キシカルポ二ルー 1ーヒドロキシメチル— N—メチルェチルァミン 12. 4 g (46%) を得た。
上記化合物 5. 21 g (11. 2mmo 1 ) の塩化メチレン 55ml溶液 に、 氷冷下、 TEA 2. 34m 1 (16. 8 mm o 1 ) およびメタンスルホ二 ルクロリド 0. 954ml (12. 3mmo l) を加え、 30分間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC〇3水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 メシラート体を得た。 このメシラート体の THF 30ml溶液に、 1 M水素化 トリェチルホウ素リチウム一 THF溶液 22. 4m l (22. 4mmo 1 ) を 加えた。 1時間後、 さらに 1M水素化トリェチルホウ素リチウム一 THF溶液 22. 4m l (22. 4mmo 1 ) を加えた。 30分後、 氷冷下に水を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付し、 2— (4—ベンジルォキシー 3— t e r t—ブチルフエニル） —N—べンジルォキシ カルボニル—N—メチルー 1ーメチルェチルァミン 3. 42 g (68%) を得 た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 14 (3Η, d， J =6. 9Hz) , 1. 36 (9H， s) , 2. 50 - 2. 80 (2H， m) , 2. 76 and 2. 83 (t o t a l 3H， s) ， 4. 30 -4. 58 (1 H, m) ， 4. 88 - 5. 10 (4H， m) , 6. 74-7. 14 (3H, m) , 7. 20-7. 50 (1 OH, m)
(2) 2- (3— t e r t—ブチル—4ーヒドロキシフエニル） 一 N—メチル — 1—メチルェチルァミン （T20) の合成
2— （4—ベンジルォキシ— 3— t e r t _ブチルフエニル） —N—べンジル ォキシカルボ二ルー N—メチル— 1ーメチルェチルァミン 3. 30 g (7. 3 5 mm o 1 ) および 20 %水酸化パラジウム一炭素触媒 350mgのメタノ一 ル 100ml懸濁液を、 水素雰囲気下、 1. 5時間攪拌した。 触媒を濾別した 後、 減圧下に溶媒を留去し、 2— (3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシフエ ニル） —N—メチルー 1—メチルェチルァミン （T20) 1. 62 g (10 0%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 12 (3Η, d， J =6. 3Hz) , 1. 38 (9H， s) ， 2. 42 (3H， s) , 2. 64 (2H， d, J =6. 6H z ) ， 2. 75 - 2. 90 ( 1 H, m) , 6. 55 ( 1 H, d, 1 = 7. 9 H z) ， 6. 84 (1H, dd, J = 1. 6, 7. 9Hz) ， 7. 04 (1 H, d, J = 1. 6Hz) . 参考例 13
共通中間体 T 21の合成
(1) Ζ-Ν, 0—ジベンジルー Ty r (3 - t B u) 一 OMeの合成
Z— Ty r (3— t Bu) -OMe 3. 0 g (7. 78 mm o 1 ) の DMF 20m 1溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム 0. 68g (17. lmmo 1 ) を加えて 15分間攪拌後、 ベンジルブロミド 2. 3ml (19. 5 mm o 1 ) を加えた。 3時間攪拌後、 反応液に飽和 NaHC〇3水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付し、 標題化合物 4. 14 g (94%) を得た。
(2) N—ベンジル— 2— （4一ベンジルォキシー 3— t e r tブチルフエ二 ル） 一 1ーメチルー N— (ベンジルォキシカルボニル） ェチルァミンの合成
Z—N, O—ジベンジル— Ty r (3 - t B u) 一 OMe 4. 14 g (7. 32mmo 1 ) のエタノール 36ml—THF 6ml溶液に、 氷冷下、 2M 水素化ホウ素リチウム— THF溶液 11. 0ml (22. Ommo l) を加え て、 室温にて終夜攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さを塩化 メチレン 50m 1の溶液とし、 氷冷下、 トリェチルァミン 2. 0ml (14. 4m 1 ) 、 続いてメタンスルホニルクロリド 0. 72m l (9. 36mmo 1) を加えて、 30分間攪拌した。 反応液を飽和 NaHC03水溶液で洗净し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残 さを THF 10mlの溶液とし、 1M水素化トリェチルホウ素リチウム— TH F溶液 28. 0m l (28. Ommo l) を加えた。 3時間攪拌した後、 氷冷 下に水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付し、 標題化合物 2. 35 g (61%) を得た。
(3) 2— (3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） 一 1—メチルェ チルァミンの合成
N—べンジルー 2— （4一ベンジルォキシー 3— t e r tブチルフエニル） ― 1一メチル— N— （ベンジルォキシカルポニル） ーェチルァミン 2. 35 g
(4. 5 Ommo 1 ) および 20%水酸化パラジウム—炭素触媒 0. 50gの メタノール 30ml懸濁液を、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 触媒を濾別した 後、 減圧下に溶媒を留去し、 2— (3— t e r tプチルー 4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミン （T 21) 0. 90 g (96%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 16 (3Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 39 (9H, s) 、 2. 45 (1H, dd, J =4. 9， 13. 3Hz) 、 2. 69 (1H, dd， J =4. 9， 13. 3Hz) , 3. 15 (lH， m) 、 3. 52H, b r s) 、 6. 58 (1 H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 83 ( 1 H, dd, J = l. 6, 7. 9Hz) 、 7. 03 ( 1 H, d, J = l. 6Hz) . 参考例 14
共通中間体 T 23の合成
Ty r (3 - t B u) -OMe 3. 0 g (11. 9 mm o 1 ) の 1, 4— ジォキサン （12ml) —水 （12ml) 溶液に、 氷冷下、 炭酸ナトリウム 1. 9 g (17. 9mmo 1) 、 続いてクロ口炭酸ェチル 1. 26ml (13. 1 mmo 1 ) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 得られた残さ 3. 8 5 gの THF 120m 1溶液に、 水素化アルミニウムリチウム 2. 83 g (59. 7 mmo 1 ) を少量ずつ加えた後、 60 °Cで 5時間攪拌した。 反応液を 氷水に注入し攪拌した後、 セライトを用いて不溶物を濾別した。 濾液を酢酸エヂ ルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =3 ： 1) に付し、 3_ (3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） 一2—メチ ルァミノプロパノール （T23) 1. 9 g (67%, 2工程） を得た。 参考例 15 共通中間体 P I 1の合成 .
(1) 2 - (4一フルオロフェニル） — 1一 （N—メトキシ一 N—メチルカル バモイル） ェチルカルバミン酸 t e r t—プチルエステルの合成
B 0 c -P h e (4— F) -OH 5. 0 g (17. 7 mm o 1 ) の塩化メチ レン 89m I溶液に、 氷冷下、 BOP試薬 9. 39 g (21. 2mmo l ) 、 N， O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 2. 07 g (21. 2mmo l) 、 および TEA 5. 92m 1 (42. 5 mm o 1 ) を加え、 30分間攪拌した。 反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) に付し、 標題化合物 5. 76 g (100%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 39 (9H， s) ， 2. 84 (1H， dd， J = 6. 9， 13. 8Hz) , 3. 02 (1H, dd， J = 5. 9， 13. 8Hz) , 3. 16 (3H, s ) , 3. 68 (3H, s) , 4. 86— 4. 96 (1H， m) , 5. 10-5. 24 (1H， m) ， 6. 95 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) ， 6. 98 (1H, d， J = 8. 9Hz) , 7. 1 1 ( 1 H， d, J = 8. 2Hz) , 7. 13 (1H， d, J -8. 2Hz) .
(2) 2 - (4一フルオロフェニル） 一 1一ホルミルェチルカルバミン酸 t e r t一ブチルエステル （P 1 1) の合成
上記化合物 3. 30 g (10. lmmo 1 ) のジェチルエーテル 1 50m 1溶液に、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム 498mg (13. Immo 1 ) を加え、 30分間攪拌した。 反応液に硫酸水素カリウム 2. 75 g (20. 2 mm 0 1 ) の水 20m l溶液を加え、 1時間攪拌した。 反応液を濾過後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付し、 標題化合 物 2. 37 g (88%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 44 (9H， s) ， 3. 00— 3. 20 (2H, m) ， 4. 34-4. 46 (1H, m) , 4. 98 - 5. 06 (1 H， m) , 6. 98 (1H d J = 8. 6Hz) , 7. 01 ( 1 H, d, J = 8 6Hz) , 7. 12 (1H, d J = 8. 3Hz) 7. 14 (1 H, d, J 8. 3Hz) 9. 63 (1H s) .
スキーム 1に、 実施例 28 64の合成スキームを示す。 スキーム 実施例 28 64の合成スキーム
Figure imgf000153_0001
スキーム 1における合成方法を以下に説明する。
工程 1
化合物 T、 化合物 V、 および CMP Iの THF溶液に、 氷冷下、 TEAを加え、 室温にて攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I— aを得 た。 工程 2
化合物 I— aのメタノール溶液に、 パラジウム触媒を加え、 水素雰囲気下、 室 温にて攪拌した。 パラジウム一炭素を濾別し、 濾液を減圧下に留去した。 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I一 bを得た。 工程 3
化合物 I— b、 化合物 P、 および CMP Iの THF溶液に、 氷冷下、 TEAを 加え、 室温にて攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去 した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I— cを得た。 工程 4 a (P G = B o cのとき）
化合物 I一 cの塩化メチレン溶液に、 T F Aを加え、 室温にて攪拌した。 反応 を減圧下に濃縮した後、 飽和 N a H C〇3水溶液を加え、 アルカリ性とし、 塩化 メチレンで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物を 得た。 工程 4 b (P G = Zのとき）
化合物 I—cのメタノール溶液に、 パラジウム触媒を加え、 水素雰囲気下、 室 温にて攪拌した。 パラジウム—炭素を濾別し、 濾液を減圧下に留去した。 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物を得た。 スキーム 2に、 実施例 6 5〜 7 8の合成スキームを示す。
スキーム 2 ：実施例 6 5— 7 8の合成スキーム
Figure imgf000155_0001
スキーム 2における合成方法を以下に説明する。
工程 1
化合物 T、 化合物 V 4、 および CM P Iの TH F溶液に、 氷冷下、 T E Aを加 え、 室温にて攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し た。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I— d を得た。
工程 2
化合物 I 一 dのメタノール溶液に、 パラジウム触媒を加え、 水素雰囲気下、 室 温にて攪拌した。 パラジウム触媒を濾別し、 濾液を減圧下に留去した。 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I— eを得た。 工程 3
化合物 P 1 1、 および化合物 I — eのメタノール溶液に、 氷冷下、 酢酸、 およ び水素化シァノホウ素ナトリウムを加え、 室温にて攪拌した。 反応液に飽和 N a H C 0 3水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I― f を得た。
工程 4
化合物 I― f のメタノール溶液に、 氷冷下、 3 5 %ホルムアルデヒド水溶液、 酢酸、 および水素化シァノホウ素ナトリウムを加え、 室温にて攪拌した。 反応液 に飽和 N a H C 0 3水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I — gを得た。 工程 5
化合物 I 一 f のピリジン溶液に、 氷冷下、 無水酢酸、 および 4ージメチルアミ ノビリジンを加え、 室温にて攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和硫酸銅水溶液、 水、 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 化合物 I— hを得た。
工程 6
化合物 I _ hのメタノール溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温 にて攪拌した。 反応液に飽和 NH 4 C 1水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 化合 物 I— iを得た。
工程 7
化合物 I 一 f、 あるいは I— g、 あるいは I 一 iの塩化メチレン溶液に、 T F Aを加え、 室温にて攪拌した。 反応を減圧下に濃縮した後、 飽和 N a H C〇3水 溶液を加え、 アルカリ性とし、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 標題化合物を得た。
スキーム 1に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 1〜D— 4 3に 示した。 表 D— 1
実施例 28 - 64の一般構造式
Figure imgf000157_0001
実施例 28
P h e (4一 F) — N— Me— V a 1— Ty r (3- t Bu) — NH2の合成
Figure imgf000157_0002
H— NMR (CDC 1 J δ 0. 84 a n d 0. 8 8 (6 H, d， J = 6. 6 H z) ， 1. 36 (9 H, s) ， 2. 1 5- 2. 35 (1H, m) , 2. 7 5 ( 3 H, s) , 2. 8— 3. 1 (2H, m) , 4. 02 (1 H, b r d, J = l l. 2Hz) ， 4. 5-4. 7 (1 H, m) , 5. 13 an d 5. 15 (2H， s ) ， 5. 3- 5. 5, 5. 5— 5. 7, 5. 8- 6. 0, 6. 1 -6. 2， an d 6. 5-6. 8 (3H, m) , 6. 45 (1H, d, J
= 7 . 9Hz) , 6. 8 1 ( . H, b r d, J = 7. 9Hz) , 7. 0 7 ( 1 H, b r s ) , 7. 37 (5H， s)
工程 2
Figure imgf000157_0003
— NMR (CDC 1 3) ： (5 0. 6 5 (3 H， d, J = 6. 9Hz) ， 0. 82 ( 3 H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 37 (9H, s) , 1. 8- 2. 0 ( 1 H， m) , 2. 30 (3 H, s ) , 2. 74 (1 H, d, J =4. 3Hz) ， 2. 9 - 3. 2 (2H， m) , 4. 6 - 4. 8 (1 H, m) , 5. 3- 5. 7 ( 1 H, m) , 6. 1 - 6. 3 (1 H, m) , 6. 5— 6. 7 ( 1 H, m) , 6. 9 3 (1 H, b r d, J = 7. 9 H z) , 7. 0 6 (1 H, b r s) , 7. 6- 7. 8 (1H, m) 表 D - 2
実施例 28 (続き）
Phe (4-F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3 - t B u) 一 NH2の合成 工程 3
化合物 I 化合物 CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 - b 1 ： g P 1 : g m 1 m 1 溶媒
0. 3 0. 29 0. 26 0. 4 18 MC M I - c 0 4
3 20 5 一 NMR (CDC 13) ： δ 0. 77, 0. 89, a n d 1. 0 1 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 33, L. 36, 1. 37, and 1. 39 (18H, s) ， 2. 15- 2. 4 ( 1 H, m) ， 2. 32 a n d 2時 h. 77 (3 H, s ) ， 2. 7- 3. 0 (4 H, m) , 4. 1-4. 3， 4. 5-4. 6, and間 r 4. 6-4. 8 (2H, m) , 5. 36 (1
H, b r d, J = 8. 9Hz) , 5. 44, 5. 57, 5. 71， 5. 75, and 6. 18 (3H, b r s) , 6. 6-7. 2 (7H， m) ， 7. 8-7. 9 ( 1 H, m)
工程 4 a
時 h
化合物 TFA CH2C 間 rカラム 収 j HPLC I - c 1 : m 1 m 1 溶媒 m i n
0. 4 0. 5 CH： M： N 0. 32 7. 8
400 : 10 :
E I一 MS (M+) : 514
!H-NMR (CDC 13) : <5 0. 7 1, 0. 79, 0. 9 1, and 0. 92 (6H, d, J = 6. 3-6. 6Hz) ， 1. 36 and 1 38 (9H, s) , 2. 2-2. 4 (1H, m) , 2. 4- 3. 2 (4H, m) 2. 70 and 2. 83 (3H， s) ， 3. 56 and 3. 79 ( 1 H, dd, J = 5. 0-5.. 9, 7. 6Hz) , , 3. 94 and 4. 44 (1H， d, J =l 0. 9- 1 1. 2Hz) 4. 56 and 4. 74 (1 H, d d, J = 6. 6-8. 9, 14. 2— 16. 2Hz) 5. 47 ( 1 H, b r s) , 5. 85 and 5. 96 (1H, b r s) , 6. 4 6. 9 (3H, m) , 6 9-7. 2 (5H, m) , 9. 01 (1H, d， J = 7. 9Hz)
表 D— 3
実施例 29
N— Me— Ph e (4-F) — N— M e— V a 1— T y r (3 - t B u) - N H,の合成
R. R 32 R 33 R 34
Me Me H H 工程 3
化合物 I 化合物 CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 - b 1 : g P 2 : g g m 1 m 1 溶媒
0. 3 0. 31 0. 26 0. 4 20 MC： M I一 C 2
3 20 : 1
JH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 72， 0. 79， a nd 0. 92 (6 H, d， J 6. 6Hz) , 1. 33， 1. 34， 1. 37， a nd 1. 40 (18H, s) , 2. 1
2. 3 ( 1 H, m) , 2. 24 an d 2. 67 (3 H, s ) , 2. 6— 3. 3 (4H, m) , 4. 40 and 4. 50 (1 H, d， J = 10時. h 9一 1 1. 6Hz) ， 4. 5-4. 8 (1H， m) , 4. 8- 4. 9 and 5. 0— 5. 2間 r (1 H, m) ， 5. 49 and 5. 98 (2 H, b r s ) ， 6. 16 (1H， s) , 6. 3 1 ( 1 H. b r d, J = 8. 3H z) , 6. 5-6. 8 (2H, m) , 6. 8— 7. 3 (5H, m)
工程 4 a
化合物 TFA CH2C 時間 カラム HPLC I - c 2 : g m 1 m 1 h r 溶媒 m i n
0. 35 3 0. 5 CH : M : N 0. 24 18. 0
400 : 10 :
E I -MS (M+) : 528
XH-NMR (CDC 13) δ 0. 52, 0. 79, an d 0. 9 1 (6 H, d, J : 5. 0-6. 9Hz) ， 1. 33 and 1. 39 (9 H, s ) , 2. 1— 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 24 and 2. 36 (3H, s) , 2. 56 and 2. 61 (3H, s) , 2. 6-3. 2 (4H, m) , 3. 54 and 3. 6 1 ( 1 H, d d, J = 5. 9-6.
3， 7. 3— 7. 6Hz) , 3. 78 and 4. 58 ( 1 H, d, J 0. 9Hz)
4. 49 and 4. 68 (1 H, d d, J 3, 14. 5Hz) , 5. 38, 5. 5 8, 5. 78, and 5. 90 (2H, b r s) 6. 6-7. 2 (7H, m) ， 9. 07 ( 1 H, b r d, J = 7 6Hz)
表 D— 4
実施例 30
N-E t -P h e (4 -F) N-E t一 V a Ty r (3- t Bu) N H2の合成
R. R 32 R 33 R 34
E t Me H H 工程 3
化合物 I 化合物 CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 一 b 1 : P 3 : g g m 1 m 1 溶媒 g
0. 3 0. 36 0. 26 0. 4時 h 16 CH： M： N I一 c 0. 4 間 r
3 400 : 1 3 2
0 ： 1
JH-NMR (CDC 13) : (3 0. 41 0. 6 7, a n d 0. 86 (6 H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 0- 1. 2 (3H, m) , 1. 36時 h (9 H, s) , 2. 1 -2. 3 (1 H, m) , 2. 5 1 an d 2. 76 (3H， s) , 2. 6間 r- 3. 0 a nd 3. 0-3. 2 (6H， m) , 4. 1 -4. 3 ( 1 H, m) , 4. 4-4. 6 ( 1 H, m) 4. 9 - 5. 0 and 5. 1- 5. 3 ( 1 H, m) , 5. 1 3 (2 H, s) , 5. 35 ( 1 H, b r s) , 5. 76 (2H, b r s) , 6. 1— 6. 2 and 6. 4-7. 4 ( 13 H, m) 工程 4 a
化合物 I Pd (OH) MeOH カラム溶媒 HPLC c 3 : s 2 m 1 m i n g
0. 37 0. 07 1 CH : M : N 0. 24 8. 5
400 : 10 :
E I—MS (M+) : 542
^-NMR (CDC 13) : (5 0. 39 , 0. 77, a nd 0. 90 (6H, d, J =- 6. 3-6. 9Hz) , 1. 05 and 1. 16 (3H， t , J = 6. 9Hz) , 1. 32 and 1. 39 (9H, s) , 2. 1-2 3 (1H， m) ， 2. 3— 3. 2 (6H, m) ,
2. 43 a nd 2. 46 (3H, s ) ， 3. 5-3. 7 (1 H, m) , 3. 76 and
4. 58 ( 1 H, d， J = 10. 9— 1 1. 5Hz) ， 4. 47 and 4. 68 (1H， d d， J = 7. 0, 13. 9Hz) ， 5. 42 5. 73, and 6. 00 (2H, b r s) , 6. 6-7. 2 (7. 8 H, m) , 8. 74 (0. 2H, d, J = 7. 9Hz)
表 D - 5
実施例 31
P h e (4— F) — N— Me—Va 1— Ty r (3 - t B u) 一 NHMeの合成
Figure imgf000161_0001
表 D— 6
実施例 31 (続き）
Ph e (4— F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3 t B u) —NHMeの合成 工程 3
化合物 I― 化合物 P CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 b 2 ： mg 1 ： mg mg m 1 m 1 溶媒 mg
400 387 337 0. 46 1 1 13 EA： H I一 c 652
2 ： 1 4
E I -MS (M+) : 628
!H-NMR (CDC 13) : (5 0. 75時 h 0. 77, 0. 88, and 1. 00 ( t o t a 1 6H, d, J = 5. 3-6. 3Hz) , 1間 . Γ 36, 1. 37 and 1. 39 (t o t a l 18 H, s) , 2. 16— 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 72 (3H, d, J=4. 6Hz) ， 2. 70 - 3. 22 (7H， m) , 4. 38-4. 80, and 5. 10- 5. 22 (t o t a l 3 H, m) , 5. 28 and 5. 32 ( t o t a 1 1H, b r s) , 5. 54- 5. 64 (1H, m) , 6. 04— 6. 12 ( 1 H, m) , 6. 58 - 7. 22 (7H, m)
時 h
工程 4 a 間 r
化合物 TFA C H2 C 12 カラム 収量 HPLCm I一 c 4 m 1 m 1 溶媒 mg i n mg
564 8 1. 5 MC 367 18. 9
20 1
E I一 MS (M+) : 528
!H-NMR (CDC 13) ： δ 0. 72, 0. 8 and 0. 92 (t o t a l 6 H, d, J = 6. 3-6. 6Hz) ， 1. 36 and 38 (t o t a l 9H, s)
, 2. 20-2. 40 (1H, m) , 2. 50-3. 24 (10H， m) , 3. 59 (2/3H, d d, J = 5. 6, 7. 6Hz) , 3. 73 d， J = 7. 0Hz) ， 3. 80 (1/ 3H， dd， J = 6. 0, 8. 3Hz) , 3. 95 d， J = 8. 9Hz) , 4. 40 一 4. 54 (2/5H, m) , 4. 63 (3/5 H， d d， J = 6. 6, 14. 2Hz) , 5. 6 5 and 5. 78 (t o t a l 1 H, d, J = 3. 8-4. 3Hz) , 6. 60 (1/4 H， d， J = 8. 3Hz) , 6. 70-7. 16 (7H, m) , 9. 07 (3/4H, d， J = 8. 3Hz)
表 D— 7
実施例 32
N-Me -P h e (4— F) -N-Me -Va 1 -Ty r (3 - t B u) — NH Meの合成
Figure imgf000163_0001
O 00/44770
表 D— 8
実施例 33
N-E t -P h e (4— F) -N-Me -V a 1 -Ty r (3 t Bu) 一 NH Meの合成
時 h
間 r
Figure imgf000164_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ 0. 40 I. 47, 0. 6 7 and 0. 86 ( t o t a 1 6H, d， J = 6. 3 6. 9Hz) 1. 06- 1. 22 (3 H, m) , l. 36 a n d 1 38 (t o t a l 9H, s) , 2. 1 0— 2. 26 (1 H, m) , 2. 49 a n d 2. 78 ( t o t a l 3H, s) , 2. 79 a n d 2. 73 ( t o t a l 3 H, d, J = 4. 6 -4. 9Hz) ， 2. 60 - 3 40 (6 H, m) , 4. 28 -4. 44 (2 H， m) , 4. 90— 5. 1 6 (3 H, m) , 5. 40 - 5. 68 (2 H, m) ， 6. 38 - 7. 42 (12H, m)
工程 4 b
化合物 P d— C MeOH カラム 収量 HPLC I— c 6 ： mg mg m 1 溶媒 mg m i n
660 66 10 12 C H : M : N 84 9. 6
1 0 : 1 : 0.
1
E I一 MS (M+) : 556
JH-NMR (CDC 1 3) : 6 0 40 0 7 7 a n d 0. 8 9 ( t o t a 1 6 H, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 06 and 1. 1 9 ( t o t a l 3 H, t , 1 = 7. 0 一 7. 3Hz) , 1, 3 an d . 38 ( o t a 1 9H, s) , 2. 10一 2. 28 ( 1 H, m) , 2. 48 (3H, s ) 2. 30 - 3. 20 (6H, m) , 2. 73 a nd 2. 74 (t o t a l 3H, d, J = 4. 6Hz) , 3. 58 - 3. 70 (1H， m) , 3. 76 (3/1 OH, d， J = l 1. 2Hz) 4. 38 (7/1 OH, d t , J =4. 9, 7.
3Hz) , 4. 50 (7/1 OH, d， J = l l. 2Hz) , 4 56 (3/ 1 OH , d t, J =7. 3, 7. 9Hz) , 5. 72- 5. 90 (2/3H, m) 6. 60- 7. 18 (8H， m) , 8. 68 (1/2H, d, J = 7. 9Hz) 表 D - 9
実施例 34
N-Me-Ph e (4-F) 一 N— Me— V a 1— N— Me— Ty r (3— t B u) 一 NH?の合成
Figure imgf000165_0001
表 D - 10
実施例 35
N-E t -Ph e (4-F) 一 N. Me— V a 1— N— Me— Ty r (3 - t B u) _NH2の合成
R 31 R 32 R 33 R 3
E t Me Me H 工程 3
化合物 化合物 CMP I TEA THF 時間 カラム 生成物 収量 I-b3： g P4： g g m 1 m 1 h r 溶媒 g
0.460 0.520 0.420 0.53 10.0 17 H:EA I-c8 0.300
2: 1
工程 4 a
化合物 TFA CH2 C 12 時間 カラム 収量 HPLC I-c8： g m 1 m 1 h r 溶媒 g m i n
0.300 1.44 1.44 2 MC : M : H 0.200 20.2
10:1:1
E I -MS (M+) ： 556
JH-NMR (CDC13) ： (two rotamers) δ 0.54-1.1(6H, m and d, J=6.3Hz), 1.35 and 1.39(9H, s)， 2.48 and 2.81(3H,s) 2.97 and 3.07(3H, s)， 2.21 ~ 3.76(7H, m), 5.55~5.02(3H,m), 6.37 and 6.61(1H, d， J=8.3Hz), 6.78~7.21(6H, m)
表 D— 11
実施例 36
P h e (4-F) — N— Me— Va 1— N— Me— Ty r (3 - t B u) — NH — Meの合成
R 31 R 32 R 33 R 3
H Me Me Me 工程 1
化合物 化合物 CMP I TEA THF 時間 カラム 生成物 収量
T5： g VI： g m 1 m 1 h r 溶媒 g
1.500 1.960 2.030 2.37 30.00 21 EA:H:MC I-a4 2.200
3:2:2
工程 2
化合物 Pd (OH) 2 Me OH 時間 カラム溶媒 生成物 収量 I-a4： g ： m 1 h r g
2.200 0.220 50.00 1 精製せず I-b4 1.400 工程 3
化合物 I 化合物 CMP I TEA THF 時間 カラム 生成 収量 I-b4： g PI： g g m 1 m 1 h r 溶媒 物 g
0.430 0.420 0.400 0.47 10.00 19 MC： M： H I-c9 0.500
10:1:3
工程 4 a
化合物 TFA CH2レ 12 時間 カラム 収量 HPLC I-c9： g m 1 m 1 h r 溶媒 g m i n
0.500 2.50 2.50 1 MC： M： H 0.320 19.8
15:1:2
E I -MS (M+) ： 542
iH— NMR (CDC13) ： (two rotamers) δ 0.51~0.92(6Η, d, J=6.6H ζ), 1.32 and 1.37(9Η, s)， 2.24(2Η, d, J=8.3H z ) 2.52 and 2.82 (3H, s) 2.18 ~ 3.89 (7H, m)， 3.04 and 3.13 (3H， s)， 5.42~4.82(3H,m), 6.41 and 6.63(1H, d, J=8.2H z ), 6.78-7.19(6H, m)
W
表 D - 12
実施例 37
N-Me-P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) 一 NH— Meの合成
R 31 R 32 R 33 R 34
Me Me Me Me 工程 3
化合物 I 化合物 CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 I-b4： g P2： g g m 1 m 1 溶媒 g
0.430 0.440 0.400 0.47時 h 10.00 19 EA:H:MC I-clO 0.500 間 r 2:1:1
工程 4 a
化合物 TFA CH2C 1 カラム HPLC I-clO： g m 1 m 1 溶媒 m i n
0.500 2.50 2.50 1 MC時 h : M : H 0.260 20.3
15間: r1:2
E I -MS (M+) ： 556
!H-NMR (CDC13) ： (two rotamers) δ 0.76~0.92(6H, m and d, J=6,3H z), 1.34 and 1.39(9H， s), 2.25(3H, d, J=11.6Hz), 2.52 and 2.82(3H, s), 2.95 and 3.07(3H, s), 2.21 ~ 3.64(5H, m), 2.71 and 2.76(3H, d, J =4.3H z ), 5.42~5.01(3H，m)， 6.37 and 6.54(1H, d, J=8.2H z), 6.78~7.11(6H, m)
表 D— 13
実施例 38
N-Et- P h e (4— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) 一 NHMeの合成
Figure imgf000169_0001
表 D - 14
実施例 39
P h e (4 F) -N-Me - Va 1 -N-E t -Ty r (3 - t B u) 一 NH 2の合成
Figure imgf000170_0001
表 D— 15
実施例 40
N-Me - P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-E t -Ty r (3 - t B u) 一 NH7の合成
Figure imgf000171_0001
ΟΔΤ
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000172_0001
an— ε) J 丄ー 33-N' B Λ— Ν- ^ ^ d - ^ Ή-Ν
Τ ί牽
9 τ一 α
附 00/OOdf/丄； 3d OLLPf/00 OW 表 D 7
実施例 42
Ph e (4 -F) -N-Me-Va 1 -N-E t -Ty r (3 - t Bu) NH Meの合成
R R 32 R 33 R 34
H Me E t Me 工程
化合物 化合物 CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 T 8 ： V 1 ： g m 1 m 1 溶媒
4. 2 4. 80 4. 62 6. 3 75 3 EA： H I一 a 6 4. 33
0 1 ： 1
E I一 MS (M+) : 585
!H- MR (CDC 1 3) ： δ 0. 53, 0, 時 h 80, 0. 82 a n d 0. 89 ( t o t a 1 6Η, d, J = 6. 3-6. 6Hz) , 0. 96間 Γ— 1. 30 (3H, m) ， l. 34, 1. 3 6 a n d 1. 36 ( t o t a l 9H, s ) , 2. 時 h 20 - 2. 40 ( 1 H, m) 2. 46 a nd 2. 75 ( t o t a l 3 H, d, J =4. 6Hz間 Γ) , 2. 57 a nd 2. 9 5 ( t o t a 1 3H, s) , 2. 66- 3. 68 (4H， m) , 4. 33, 4. 45 an d 4. 5
9 (t o t a l 1 H, d, J = 1 0. 6Hz) , 4. 78 -4. 92 ( 1 H, m) , 4. 96 - 5. 36 (3H, m) ， 6. 30- 7. 1 2 (4H, m) , 7. 30— 7. 44 (5H , m) 工程 2
化合物 Pd (OH) Me OH カラム溶媒 生成物 収量 I一 a 6 ： g mg m 1
2. 8 1 280 60 5 CH： M I一 b 6 2. 1 0
1 0 : 1
E I -MS (M+) : 39 1
!H-NMR (CDC 13) : δ 0. 34， 0 7 3， 0. 90 a n d 0. 96 ( t o t a 1 6H， d, J = 6. 3- 6. 9Hz) ， 1 1 3 a n d 1• 1 8 ( t o t a 1 3H, t , J = 6. 9Hz) 1. 36 an d 1. 37 ( t o t a l 9H, s) 、 1. 60 - 1.
80 (1/2H, m) 2, 14 a nd 2. 27 ( t o t a l 3H, s) , 2. 1 0-2. 30 (1/2H, m) 2, 58 d， J = 9. 6Hz) , 2. 92- 3. 64 (9/ 2H, m) , 4. 50-4. 60 (1/3 H, m) ， 4. 96- 5. 1 0 (2/3H, m) , 5.
1 0 - 5. 30 ((I1 HH,, mm)) , 6. 48 (2/3 H, b r s) , 6. 54 ( 1 /3H , d, J = 7. 9Hz) , 6. 57 (2/3H, d, J 7. 9Hz) , 6. 7 9 ( 1/3H, d d， J = 2. 0， 7. 9Hz) , 6. 9 1 (2/3H, d d， J = 2. 0, 7. 9Hz) ， 7. 00 (1/ 3H， d， J = 2. 0Hz) ， 7. 1 0 (2/3H, d， 1 = 2. 0Hz) , 8. 24 -8. 34 ( 1/3H, m) 表 D - 18
実施例 42 (続き）
P h e (4-F) _N— Me— V a 1— N - E Ty r (3 - t Bu) — NH Meの合成
工程 3
化合物 I一 化合物？ CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 b 6 : mg 1： mg mg m 1 m 1 溶媒 mg
457 397 359 0. 3 22 M I - c 15 724
9
E I一 MS (M+) : 657
iH -NMR (CDC 13) : δ 0. 72,時 h 0. 78, 0. 82 and 0. 89 ( t o t a 1 6 H, d, J = 6. 3-6. 9Hz) , 1間 r. 08 a nd 1. 16 (t o t a l 3H， t， J = 6. 9Hz) ， 1. 33, 1. 36 1. 38, a nd . 39 ( t o t a l 18 H, s) , 2. 14-2. 28 (1H, m) , 2. 54 and 2. 98 (t o t a l 3H, s) , 2 65 and 2. 75 (t o t a l 3H M 2, c o d, J =4. 6— 4. 9Hz) , 2. 6 0一 64 (6 H， m) , 4. 58— 5. 1 8 (4H時 h, m) , 6 32 - 6. 72 (2 H, m) . 90-7. 18 (5H， m) 間 r
工程 4 a M 2
化合物 I一 TFA C h 2 12 カラム c o 収量 HPLC c 15 : mg m 1 m 1 溶媒 mg m i n
65 7 M H 354 5
1 1
E I -MS (M+) : 556
!H-NMR (CDC 13) <5 0. 67, 0. 82 and 0. 92 (t o t a l 6 H, d, J = 6. 6Hz) , 1 , 1 0 a nd 1. 5 (t o t a l 3 H, t , J = 6. 9 H z ) , 1. 34 an d . 39 ( t o t a l 9H， s) , 2. 24- 2. 44 ( 1 H, m) , 2. 67 and 2. 76 (t o t a l 3H， d, J =4. 3-4. 9Hz) , 2. 7 3 and 3. 05 (t o t a l 3H, s) 2. 50- 3. 90 (7H, m) , 4. 94-
5. 08 (2H, m) , 6. 36-7. 18 (7H, m)
表 D - 19
実施例 43
N-Me -P h e (4 -F) N-Me-Va 1 -N-E t-Ty r (3- t B u) 一 NHMeの合成
Figure imgf000175_0001
表 D— 20
実施例 44
N-E t -P h e (4-F) 一 N - Me— V a 1 - N— E t - Ty r (3 - t B u) 一 NHMeの合成
R 31 R 32 R R 34
E t Me E t Me 工程 3
化合物 I一 化合物 CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 b 6 : mg P 3 : m g m 1 m 1 溶媒 mg g
640 675 501 0. 5 9 17 EA ： H I - c 963
5 1 ： 17
JH-NMR (CDC 13) ： δ 0 7 1， 0時 h. 78 0 88, 07 and 1. 0 9 (t o t a l 6H, d, J = 6. 3-6. 9H間 Γz) 0 98 n d 1. 18 (t o t a 1 3H， t , J = 6. 9Hz) ,, 1 . 29, 1. 35 and . 39 (t o t a l 9 H, s) , 2. 14-2. 30 ( . H, m) , 2. 48-3. 56 ( 14H, m) , 4. 78 時 h:
(1H, d, J = 10. 6Hz) ， 4. 86— 5. 24 (3H， m)
間 r 5. 98-6. 10 (3 /2H, m) , 6. 21 ( 1 H， s) 6. 59 and 6. 64 ( t o t a l 1 H, d, J = 7. 9Hz) ， 6. 84— 7 20 (1 1/2H, m) , 7. 30— 7. 44 (5H, m) 工程 4 b
化合物 I― c Pd (OH) 2 MeOH カラム HPLC 17 : mg mg m 1 溶媒 mg m i n
870 87 5 5 CH： M 252 22. 9
10 : 1
E I一 MS (M+) : 584
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0 73, 0 82 a n d 0. 9 1 (t o t a l 6 H, d, J = 6. 3-6. 6Hz ) ， 1. 01, 1. 06， 1. 13 and 1. 16 (t o t a 1 6H, t, J = 6. 6- 6. 9Hz) , 1. 34 and 1. 39 (t o t a l 9 H, s) , 2. 20-3. 04 (5H, m) , 2. 67 an d 2. 78 (t o t a l 3 H， s) , 2. 69 and 2. 74 ( t o t a 1 3H, d, J = 4. 6-4. 9Hz) ， 3. 26 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 14. 2Hz) , 3. 45 (1H: , d d, J = 8. 9， 1 3. 2Hz) , 3, 54-3. 7 4 (2H, m) , 4. 94-5. 12 (5/2H, m) , 5. 38 - 5. 46 (1/2 H, m) , 6. 42 and 6. 57 (t o t a 1 1H, d, J = 7. 9-8. 3Hz) , 6. 80一 7. 16 (6H, m)
表 D— 21
実施例 45
P h e (4 F) -N-E t -Va 1 -Ty r (3— t Bu) NH2の合成
Figure imgf000177_0001
-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 7 1. ( 9 H, m) . 2 - 1. 4 (9H, m) , 2. 2 -2. 4 ( • H, m) ， 2. 8-3. 0 (1H, m) , 0-3. ： 5 (1 H, m) , 3. 2 -3. 35 (2H, m) , 3. 6-3. 7 (1H, b J = 10. 9Hz) ,
4. 45-4 6 (1H， m) , 5. 04 ( 1 H， b r s) , 5. (1 H, s) , 5. 15 一 5 . 25 ( 1 H, m) 6. 02 (1H, b r s) 6. 47 (1 H, b r d， J = 7. 3H z) , 6. 86 (1H, b d, J =7. 3Hz) , 7. 0— 7. 2 (2H， m) , 7. 3—
7. 5 (5H, m)
工程 2
Figure imgf000177_0002
JH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 63 (3Η, d, J 6. 6Hz) , 0. 8 3 (3H, d, J = 6. 6Hz) ， 1. 03 (3H, t , J = 6. 9 z) , 1. 37 (9H, s ) , 1. 8 5— 2. 05 (1H, m) , 2. 4-2. 6 (2H, m) , 2. 86 (1 H, d， J =4. OH z) , 2. 9— 3. 2 (2H, m) ， 4. 6-4. 8 ( 1 H， m) , 5. 5 5 ( lH. b r s) ， 6. 22 (1H， b r s ) , 6. 4— 6. 6 ( 1 H, m) , 6. 64 ( 1 H , d, J = 7. 3Hz) , 6. 92 (1 H, b r d， J = 7. 3Hz) ， 7. 05 (1 H, b r s ) ， 7. 90 (1H， b r d, J = 8. 3Hz)
表 D - 22
実施例 45 (続き）
P h e (4 -F) -N-E t -V a 1 -Ty (3 - t B u) 一 NH2の合成 工程 3
化合物 I 化合物 CMP I TEA THF 時間 カラム 生成物 収量
-b 7 ： g P 1 ： g g m 1 m 1 h r 溶媒 g
1 1. 1 7 1. 06 1. 7 4 13 EA： H I一 c 0. 5
1 ： 2 18 6
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 3-0 . 9 (9H， m〕 , 1. 2一 1. 5 ( 18 H, m) , 2. 2 -2. 4 ( 1H, m) , 2. 6 - 3. 4 (6H, m) , 3 9一 4. 1 4. 4-
4. 8 , and 4. 8 -一 4. 9 (3H, m) , 5. 53 (1H, b r s) , 6. 25 (1H， b r s ) , 6 . 25- -6. 45 (2H, m) ， 6. 56 (1H, b r s ) , 6. 6- 6 9 (1
H, m) , 6 9— 7. 1 (3H, m) , 7. 15-7. 3 (2H, m) , 7. 6 - 7 8 (1
H， m)
工程 4 a
化合物 I— c 18 TFA CH2し 12 時間 カラム 収量 HPLC g m 1 m 1 h r 溶媒 g m i n
0. 51 2 4 1 MC ： M 0 . 36 19. 9
20 ： 1
E I一 MS (M+) ： 528
!H- MR (CDC 13) ： δ 0 . 60 (3 H, d, J = 6. 6Hz) , 0. 8 - - 0. 9
(6H, m) 1. 38 (9H， s) ， 2. 2 -2. 4 (1H， m) ， 2. 68 (1H d d，
J = 7. 3， 13. 5Hz) , 2. 8-3. 0 (2H, m) ， 3 . 0 - 3. 25 (3H m) ,
3. 71 (1 H, t , J =6. 9Hz) , 4. 21 (1H, b r d, J = 1 0. 9Hz) ， 4.
4-4. 6 ( 1H， m) 5. 55 ( 1 H, b r s ) , 6. 23 (1H， b r s , 6. 64
(1H， d， J = 7. 9Hz) , 6. 86 (1 H, dd， J = 1 . 7, 7. 9Hz) , 6. 9一
7. 0 (1 H m) , 6. 97 (2H, t, J =8. 6Hz) , 7. 0· - 7 2 (3Η， m)
表 D 23
実施例 46
N-Me-Ph e (4-F) N-E t -V a 1 -Ty r (3 - t Bu) -NH 2の合成
Figure imgf000179_0001
表 D— 24
実施例 47
N-E t -P h e (4 -F) N-E t -V a 1 -Ty r (3 - t B u) NH 2の合成
R 31 R 32 R 33 R 34
E t E t H H 工程 3
化合物 I 化合物 CMP TEA THF カラム 生成物 収量 一 b 7 : P 3 : g g m 1 m 1 溶媒
1 1. 42 06 1. 7 4 4 MC： M I一 c 8
50 : 1 20
!H-NMR (CDC 13) ： (5 0. 35- 1. 2 (12Η, m) , 1. 36, 1. 38， a 時 h
n d 1. 40 (9H, s) , 2. 2-2. 4 (1間H Γ, m) , 2. 7-3. 0 and 3. 2 一 3. 6 (8H， m) ， 3. 7— 3. 9, 4. 1-4. 3， 4. 4-4. 6, and 4. 9一 5. 1 (3H, m) , 5. 1 - 5. 5 (3H, m) , 6. 5-6. 7, 6. 8-7. 0, and h寺
7. 0-7. 4 (12Η, m) , 7. 6-7. 8 (1H, m)間 r .
工程 4 a
化合物 I一 c 20 Pd (OH) Me OH カラム溶媒 収量 HPLC
2 m 1 g m i n g
0. 8 0. 16 0 1 MC： M 0. 31 20. 6
20 : 1
E I一 MS (M+) : 556
^- MR (CDC 13) : δ 0. 45, 0. 63， 0. 67， an d 0. 73 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 0. 8- 1. 2 (6H, m) , 1. 38 (9H， s) , 2. 1-2. 7 (3 H, m) ， 2. 7- 3. 3 (6H, m) ， 3. 5-3. 9 (2H， m) , 4. 4-4. 7 (1H, m) , 5. 38 ( 1 H, b r s) , 5. 4-5. 6 ( 1 H, m) , 5. 9— 6. 3 ( 1 H, m) , 6. 62 (1H, d, J - 7. 9Hz) ， 6. 7-7. 0 (3H, m) , 7. 0 - 7. 2 (3 H, m) , 7. 45- 7. 65 (1H， m)
表 D— 25
実施例 48
P h e (4 F) -N-E t -V a 1 -Ty r (3 - t B u) 一 NHMeの 合成
Figure imgf000181_0002
Figure imgf000181_0001
表 D - 26
実施例 48 (続き）
P h e (4-F) — N E t -V a 1 -Ty r (3 - t B u) —NHMeの 合成
Figure imgf000182_0001
工程 4 a
化合物 TFA CH2C 時間 力フム HPLC I - c 21 g m 1 m 1 m i n 溶媒 g m i n
0. 54 5 6 15 MC : M : N 0. 3 2 0
40 : 1 : 0. 1
E I -MS (M+) : 542
JH-NMR (CDC 13) : (5 0. 67 (1H， d, J = 6. 6Hz) 、 0. 72 (IH, d， J = 6. 3Hz) 、 0. 75 (2H， d, , J = 6. 6Hz) 、 0. 92 (2H, d, J = 6. 3Hz) 、 1. 02 - 1. 07 (3H， m) 、 1. 37 (6H, s) 、 1. 39 (3H; , s) 、
2. 2-2. 6 (1H， m) 、 2. 65-2.. 77 (3H, m) 、 2. 8— 3. 2 (4H， m) 、
3. 2— 3. 4 (2H， m) 、 3. 5-3. 6 (IH, m) 、 3. 72 (0. 3H， m〉 、 3. 9 4 (0. 7H, d, J = 10. 9Hz) 、 4.. 45 -4. 63 (IH, m) , 5. 70- 5. 85
(IH, m) 、 6. 04 (0. 3 H, b r s) 6 44 (0. 7H, b r s) 、 6. 6一 6. 8 (2H， m) 、 6. 88 - 7. 20 (6 H, m) 7. 45 (0. 3H, b r d) 、 9. 09 (0. 7H, d, J = 7. 9Hz)
表 D— 2 7 例 4 9
Figure imgf000183_0001
表 D— 28
実施例 50
N-E t -P h e (4-F) -N-E t -V a 1 -Ty r (3 - t B u) •N HMeの合成
Figure imgf000184_0001
!H-NMR (CDC 13) ： δ 0. 4 1, 時 0 h. 57， 0. 62 an d 0. 72 ( t o t a 1 6H, d, J = 6. 3-6. 9Hz) ， 0.間 r 80— 1. 20 ( t o t a l 6H, m) , 1. 3 5, 1. 38 a n d 1. 40 ( t o t a l 9H， s ) ， 2. 22 - - 2. 42 (1 H, m) , 2. 66 (3H， d， J =4. 3Hz) ， 2. 74— 3. 56 (8H, m) , 4. 3
( 1 H, d d, J = 3, 7 9Hz) , 5. 00 - 5. 48 (4H， m) , 5. 78 - 00 (1H， m) 6 50 - 6. 66 (1H, m) , 6 84 7. 44 (1 1 H, m) 工程 4 b
化合物 I一 c Pd (OH) 2 MeOH カラム 収量 HPLC 23 : mg mg m 1 溶媒 g m i n
450 45 14 MC : M : N 308 6
20 : 1 : 1
E I -MS (M+) : 570
XH-NMR (CDC 1 3) δ 0. 47， 0. 64， 0. 70 a n d 76 (t o t a 1 6H, d, J = 6. 3-6. 6Hz) ， 0. 88- 1. 24 (6H m) 1. 38 (9 H, s ) , 2. 1 0 - 2. 64 (3H, m) , 2 70 a n d 2. 7 ( t o t a 1 3 H, d, 1 = 4. 6 H z ) , 2. 80- 3. 30 (6H, m) , 3. 5 8 - 3. 94 (2H, m) 4. 46 (1 H， d d, J = 7. 6— 7. 9 Hz) ， 5. 74-6. 08 (2H， m) ,
6. 6 1 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 78 - 7. 20 (6H, m) , 7. 38 (1/2 H， d， J = 6. 3Hz) , 8. 74 (1/2H, d =7. 9Hz)
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翻
(∞ 'H9)ST'L-Z8-9 '(ΖΗ8'9-Γ 'P 'ΗΤ)29·9 pire QfQ '(sjq ¾¾81'9 u^qsOO '(∞ 'HS)8S'S-S8- '(∞ 'HS)ん/ ε·09·ε Xs ¾ε)20Έ P«¾ 28"S s)ん '(∞ 'm)o ' -ss's Ή6)ん ε·ΐ ρα¾ QS'T '(ΖΗΓ 'ε-ρ 'HS)ST'I PUB S6'0
'(ΖΗ β'θ-ί'^Γ 'Ρ 'Η9)38Ό Ρ^Β '690 Όε·0 § (s丽 ο·ΐ Ο ^)： (εϊ α〇) ¾匪一 Hi
Zf9： sn- I 3 ε·6ΐ H :W:OH 9ΐ 01 00'9 90Ί u I ui 3 mm 1111 3 ： Z^-l DldH 薯》 DzHO Vd丄
e ェ
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091 Ί V3:H 81 9 88Ί ΟΖΖ OSS' 002Ί
3 耀 I ui I m a ： id s ： 6q-i 畺 ¾r 卿 Y ¥ ΛΗ1 V3 I dno I 导 3
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3 I m S S ： S ： エ 畺 Si マ^ ΛΗ1 V3X I dWD
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H H
t' ε ε ε z ε
1
6 s— α拏
fftOO/OOJf/lDd 表 D - 30
実施例 52
N-Me -P h e (4一 F) — N—Et— V a 1 - N— M e— T y r (3 - t B u) — NH,の合成
Figure imgf000186_0001
表 D - 31
実施例 53
N-Et-P h e (4 - F) -N-Et-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t B u) — NH7の合成
Figure imgf000187_0001
表 D— 32
実施例 54
P h e (4 -F) -N-E t-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) 一 NH Meの合成
Figure imgf000188_0001
表 D— 33
実施例 54 (続き）
P h e (4一 F) _N E t -V a 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) -NH Meの合成
工程 3
化合物 I 化合物 P CMP I TEA THF カラム 生成物 収量 b 10 : 1 ： g m 1 m 1 溶媒 _ mg
1 5 1. 25 1. 1 3 1. 23 20 3 EA： H I一 c 434
2： 1 27 工程 4 a
Figure imgf000189_0001
収量 86. Omg (HPLC保持時間 20. 6m i n) の化時合 h物について
E I -MS (M+) : 556 間 r
JH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 27— 1. 18 (9H， m) 、 1. 35, 1. 39 (9 H， s) , 2. 1 5- 3. 77 (12H, m) > 2. 84, 3. 06 (3H, s) 、 4. 87— 5. 27 (2H， m) 、 5. 99- 7. 20 (8H, m)
収量 26. 8mg (HPLC保持時間 22. 8m i n) の化合物について
E I一 MS (M+) : 556
- NMR (CDC 13) : δ 0. 16, 0. 40, 0. 55， 0. 84 (6H， d, J = 6. 3- 6. 9Hz) , 0. 83, 1. 0 1 (3H， t , J = 7. 1Hz) 、 1. 36, 1. 41
(9H， s) 、 2. 00-2. 2 1 (1H, m) 、 2. 67， 2. 76 (3H， d， J =4. 8H τヽ 、 3. 05， 3. 09 (3H, s) > 2. 81 -3. 30 (7H, m) 、 3. 68- 3. 87
(lH， m) 、 3. 72, 3. 80 (1H， dd, J = 7. 8， 6. 1 Hz) 、 4. 6 1, 5. 1 0 (1 H, d, J = 1 0. 7Hz) 、 4. 66, 5. 24 ( 1 H, d d， J = 9. 7， 6. 4H z) , 6. 05- 7. 20 (8H， m)
表 D— 34
実施例 55
N-Me -P h e (4— F) -N-E t-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) —NHMeの合成
Figure imgf000190_0001
表 D - 35
実施例 56
N-E t -Ph e (4-F) ■N-E t-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) 一 NHMeの合成
Figure imgf000191_0001
061
Figure imgf000192_0001
HN- (n g 4 - S) ュ 丄一：） 3— N— I B八ー Ϊ 3— N— (d— ） 3 d
L s rnmm
9 £-a
fff00/00df/13d 0ム 圃 OAV 表 D— 37
実施例 58
N - Me— Phe (4-F) -N-E t -Va 1 -N-E t -Ty r (3 - t B u) — NH,の合成
Figure imgf000193_0001
表 D— 38
実施例 59
N-E t - P h e (4— F) -N-E t -Va 1 -N-E t -Ty r (3— t B u) — NH2の合成
Figure imgf000194_0001
S6I
J
J
(™ 'He)8I A-6A'9 '(∞ 'H n'S. 9' '( Ή¾68Έ ■L9'£ '(∞ 'HS)9 ·ε-6Γε '(™ Ή ) 80'S- 9'S '(∞ 'Hl)0^^-0 '3 'Η6)ム ε'Τ V^fZ'l '(ΖΗ6'ム
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： (εΙθαθ) ΗΗΝ-Ηι
OL9： (+n) sn- I a
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B ェ ΐ:οι:οοε
09ΔΌ εε=-ι Ν:ΗΉΟ 9 S6O 098Ό ε 6Ό 006Ό
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0S6'S 丄 OV:H οοι ΟΟΟ'Τ OOS'9
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6 ε— α拏
PPtOQ/QQdT/lDd OLLP /00 OAV 表 D— 40
実施例 61
N— Me— Ph e (4 - F) -N-Et-Va 1 -N-Et-Ty r ( 3 - t B u) —NHMeの合成
Figure imgf000196_0001
Q6T
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(n g 4 - C) j Λ丄ー 3_M— I B Λ—;3—Ν— — 9 q d-^S-N
Z 9圏牽 τ卜 α拏
附 OO/OOdtf/丄:) d OLLtP/00 ΟΛ\
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P
C 工
工
工 I 工 I-
E
!
11
5.
Figure imgf000199_0001
ー — —
表 D— 44
実施例 65
2— （2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一N— (2— （3— t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） — 1—力ルバモイル エヂル） —N—メチル— 3—メチルブタナミドの合成
実施例 65 - 78の一般構造式
Figure imgf000200_0001
時 h
Figure imgf000200_0002
間 r
工程 1
化合物 化合物 CMP TEA THF カラム 生成物
T4 ： g V4 ： g I ： g m 1 m 1 溶媒 g
5. 78 6. 97 7. 08 8. 05 1 1 5 1 9 EA： H I一 d 9. 50
1 ： 1
!H- MR (CDC 13) ： δ 0. 63, 0. 74, 0. 89 a n d 0. 94 ( t o t a 1 6H, d, J = 6. 6- 6. 9Hz) , 1. 36 a n d . 39 ( t o t a 1 9H, s) , 1. 90- 2. 04 (1 H, m) , 2. 80 - 3. 38 (2H, m) , 2. 96 a n d 3. 04 (t o t a l 3H, s) , 4. 14-4. 22 m) , 4. 40-4. 50
(1Z2H, m) , 4. 60 -4. 70 (1/2 H， m) 4. 88 - 5. 40 (1 1/2H, m) , 5. 88 (1/2H, b r s) , 6. 49 , d, 1 = 7. 9Hz) , 6. 58
(1Z2H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 87 ( 1 H， d 1 =7. 9Hz) ， 7. 02- 7. 1 4 (1 H, m) , 7. 30- 7. 40 (5H， m)
工程 2
化合物 Pd-C MeOH 時間 粗生成物 I _ e 1を、 精製せずに
I一 d 1 : g g m 1 h r 工程 3で用いた
4. 23 0. 50 100 2
表 D - 45
実施例 65 (続き）
2— （2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一N— (2 - (3— t e r t—ブチル— 4—ヒドロキシフエニル） 一 1—力ルバモイルェチ ル） —N—メチルー 3—メチルブ夕ナミドの合成
工程 3 — 化合物 I 化合物 NaBH3CN AcOH MeOH カラム 生成物 収量 一 e 1 P 5 ： g g m 1 m 1 溶媒
工程 2の 2. 37 1 6 0 90 1 EA： H I - f 2. 0 粗生成物 1 1 ： 1 8
E I -MS (M+) : 600
XH-NMR (CDC 13) : δ 0. 86 an d 1. 02 ( t o t a l 6 H, d, J = 6. 6-6. 9Hz) , 1. 3 1, 1. 35 1. 37 a nd 1. 43 (t o t a l 18 H, s) ， 1. 56 - 1. 80 (3H, m) , 2. 58 - 3. 20 (7H, m) , 3. 56-3. 66 (1H, m) , 4. 51 ( 1 H, d, J: 8. 6Hz) , _ t—寺 5. 28 (1H, b r s) , 5. 5 8- 5. 68 ( 1 H, m) , 5. 93 ( 1 H, b r s ) , 6間 Γ. 53 ( 1 H, d, J = 8. 2H z) , 6. 82- 7. 22 (7H, m)
工程 7
化合物 I TFA CH2 C 12 時間 カラム 収量 HPLC
： mg m 1 m 1 h r 溶媒 mg m i n
360 3 3 0. 5 MC : M : N 275 17. 8
10 : 1 : 0. 1
E I -MS (M+
!H- MR (C ( t o t a 1 6H， d， J 0 (2H, m) , 1. 97 J = 9.
2, 13. 5Hz
Figure imgf000201_0001
一 3. 02 (3H, m) ， 2. 94 (3H， s) , 3. .8 ( 1 H, d d, , J = 5. 8, 14. 5Hz) , 5. 31 (1 H， b r s) , 5. 55 (1 H, d d, J = 5. 9,, 10. 9Hz) , 6. 00 (1 H, b r s) , 6. 59 ( 1 H, d， J =8. 2Hz) , 6. 89 ( 1 H, d d， J = 1. 9, 8. 2Hz) , 6. 97 (2 H, t J = 8. 2Hz) , 7 1 1 (2 H, t , J =8. 2 H z) ， 7. 1 1 (1 H, d, J = l. 9Hz)
表 D—46
実施例 66
2 - (2—ァミノ— 3— （4一フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピルアミ ノ） 一 N— （2— (3— t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1—力 ルバモイルェチル） 一 N—メチルー 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000202_0001
工程 4
化合物 I一 HCHO NaBH3CN AcOH MeOH 時間 カラム 生成物 収量 m 1 mg m 1 m 1 h 溶媒 mg
530 0. 38 1 1 7 0. 1 8 0. 5 H ： A I -g 532
0 1 ： 1 1
JH-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 76, 0. 7 8 n d 0. 94 ( t 0 t a 1 6
Η, d, J = 5. 2- 6 6Hz) ,1 . 37 a n d 1. 38 ( t 0 t a 1 1 8H， s) ,
1. 58- 1 . 76 (4H, m) , 1. 94- 2 30 (2H, m) ,2 49 an d 2. 8
9 ( t 0 t a 1 3H, s) ,2. 60 - 3. 22 (4H, m) ，3 . 58 - 3. 76 (1 H, m) ,4. 38 a nd 4. 62 ( t 0 t a 1 1 H, d, J = 8 . 6Hz) ,5. 22- 5.
30 (1H， m) ,5. 64- 5. 72 (1H, m) ,6. 07 ( 1 H， b r s) ,6. 52-6.
62 (1H， m) ,6. 94-7. 12 (6H, m)
工程 7
化合物 I― TFA CH2 C 12 時間 カラム 収量 HPLC g 1 ： mg m 1 m 1 h r 溶媒 mg m i n
46 5 4 4 1 CH ： M : N 280 2 1. 5
10 ： 1 : 0. 1
FAB-MS : 5 1 5 (M + H+)
!H- MR (CD3OD) ： δ 0. 14, 0 83， 0. 89 a n d 1. 0 1 ( t o t a 1 6H， d， J = 6 . 3- 6. 6Hz) ， 1. 40 a n d 1. 43 ( t 0 t a 1 9
H, s) , 1 . 84-2. 18 (2H， m) ， 2 . 1 0 (3H, s) 2. 38-2. 50 (1
H, m) , 2 . 60- 3 04 (3H， m) , 2. 9 1 a n d 3. 06 ( t 0 t a 1 3
H， s) , 3 18- 3. 30 a nd 3. 58 - 3. 66 (t o t a 1 3H, m) , 4.
7 0 an d 5. 6 1 ( t o t a l 1 H, d d, J = =4. 3 - 5. 0， 1 0. 9Hz) ,
6. 6 6 a nd 6 69 ( t o t a 1 1 H, d, J = 7. 9Hz) ， 6. 92 a n d
6. 96 ( t 0 t a 1 1 H, d d, J = 1. 3, 7. 9Hz) ， 7. 04- 7. 34 (5H, m) 表 D— 47
実施例 67
2— （N—ァセチルー 2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピルアミ ノ） 一 N— (2 - (3 _ t e r t—ブチル一 4—ヒドロキシフエニル） 一 1一力 ルバモイルェチル） 一 N—メチルー 3—メチルブ夕ナミドの合成
時 h
Figure imgf000203_0001
間 Γ
H, d, J = 6. 3 - 6. 6Hz) ， 1. 23, 1. 26, 32 and 1. 36 (t o t a 1 18H, s) 2 , 06 - 2. 30 (3H, m) , 2. 15， 2. 16 and 2. 31 (t o t a l 6H， s) , 2. 48 (1H， dd, J = 7. 9, 13. 2Hz) , 2. 7 4-2. 94 (2H, m) , 3. 05 and 3. 07 (t o t a l 3 H, s) , 3. 28 —3. 42 (2H, m) , 3. 88 -4. 00 (1 H, m) , 4. 88 (1 H, d, J = 8. 6 Hz) , 5. 08-5. 42 (3H， m) , 6. 31 ( 1 H, b r s ) t 6. 92 (2H, d， J = 8. 2Hz) , 6. 98 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 08— 7. 26 (3H, _m) _ 工程 6
化合物 I― N aOH MeOH カラム 生成物 収量 hi ： mg m 1 m 1 溶媒 mg
4 EA： H I一 i Π
412 3 34
1 ： 1 ) o
!H-NMR (CDC 13) <5 0. 05, 0. 11, 0. 52 and . 61 (t o t a 1 6H, d, J=6. 3-6. 9Hz) , 1. 36, 1. 37 and . 42 (t o t a 1 18H, s) , 1. 70 and 2. 05 (t o t a l 3 H, s) : 2. 00— 2. 42 (2H, m) , 2. 80 - 3. 40 ( 5 H, m) , 3. 04 and 3 07 ( t o t a 1 3H, s) , 3. 64 —3. 88 ( L H, m) , 4. 76- 5. 32 (5H, 5. 9 2 ( 1 H, b r s) , 6. 56 (1H， d, J = 8 2Hz) 6 88-7. (6 H, m)
表 D— 48
実施例 67 (続き）
2— （N—ァセチルー 2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピルアミ ノ） 一 N— (2 - (3— t e r t—ブチル一4ーヒドロキシフエニル） 一 1—力 ルバモイルェチル） —N—メチル—3—メチルブ夕ナミドの合成
工程 7 "
化合物 I― i TFA CH2C カラム 収量 HPLC mg m 1 m 1 溶媒 mg m i n
330 2 0. 5 CH： M 210 23. 4
10 : 1
H- NMR (CDC 13) ： δ 0. 31, 0. 69, 0. 81 and 0 • 86 (t o t a 1 6H， d， J = 6. 3— 7. 0Hz) , 時 1 h. 38 (9H， s) . 78一 1. 86 (1 H, m) ， 1. 85 (3H, s) , 2. 5-2. 間 9 r4 (3H, m) ， 05 and 3. 0 7 (t o t a l 3H, s) ， 3. 04- 3. 30 ( 1 H, m) , 3. 50 - 3. 84 (2H, m) , 4. 10 and 4. 40 (t o t a l 1 H, b r s) , 4. 63 and 4. 6 6 (t o t a l 1H, b r s) , 5. 06 (1H， d， J = 10. 2Hz) 5. 16-5. 32 (2H, m) , 6. 54 and 6. 65 (t o t a l 1 H, d, J 7. 9-8. 2 Hz) , 6. 80 and 6. 93 (t o t a l 1 H, d d, J = 1. 5 2. 0， 7. 9 一 8. 2Hz) , 6. 98-7. 14 (5H, m)
P O 00/44770
表 D - 49
実施例 68
2 - (2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一 N— (2 一 （3— t e r t—ブチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 1—力ルバモイルェチ ル） 一 N—ェチルー 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000205_0002
工程
化合物 化合物 CMP I TEA THF カラム 生成物 収量
T7 ： g V4 ： g m 1 m 1 溶媒
. 0 25 1. 27 1. 23 10 19 EA： H I一 d 2 0. 7
1 ： 1 5 H-NMR (CDC 3) (5 0. 72 87， 0. 92 an d 0. 95 (t o t a 1 6H, d, J = 6. 6 6. 9Hz) 14- 1. 30 (3H, m) , 1. 37 a n
4 時 h
間 r
H
d
t
J
1
Figure imgf000205_0001
8
Figure imgf000205_0003
表 D— 50
実施例 68 (続き）
2 - (2—ァミノ一 3— （4—フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一 N. (2 一 （3— t e r t—ブチル—4ーヒドロキシフエニル） — 1一力ルバモイルェチ ル） 一 N—ェチル— 3—メチルブタナミドの合成
Figure imgf000206_0001
表 D— 51
実施例 69
2 - (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一 N— (2 ― (3— t e r t—ブチル一4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーヒドロキシメチル エヂル） 一 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000207_0001
工程 1
化合物 τ 化合物 CMP I TEA THF カフム 生成物 収量
19 : g V4 : g g m 1 m 1 溶媒
1. 2 1. 62 1. 65 1. 8 時 h 50 EA： H I -d 3 2. 2 間 Γ 1 ： 1
!H- MR (CDC 13) <5 0 8 1 (3H, b r d, J = 6. 3Hz) ， 0. 9 1 (3 H， d， J = 6. 6Hz) , . 38 (9H, s) , 2. 0-2. 2 (lH, m) , 2. 49 (1 H, b r s) ， 2. 6-2. (2H m) , 3. 5-3. 7 (2H, m) ， 3. 92 ( 1 H, d 時 h
d， J = 5. , 7. 9Hz) 5. 1 1 (2H, s) , 5間. r 1 - 5. 3 (2H, m) , 6. 09 (1H， b r d, J = 7 6Hz) , 6. 57 (1 H d, J = 7. 9Hz) , 6. 86 ( 1 H, d d, J = 1. 3， 7. 9Hz) 7. 04 ( 1 H, d, J = 1. 3Hz) , 7. 36 (5H, s)
工程 2
化合物 ϊ . d Pd-C MeOH カラム溶媒 生成物 収量 g g m 1 g
2. 2 0. 2 48 12 精製せず I - e 3
:H-NMR (CDC 13) 6 0. 57 (3H, d, J = 6 6Hz) , 0. 99
d, J = 6. 9Hz) , 1 L,. 38 (9H， s) , 2. 1-2. 3 (1H, m) , 2 8 p p 5 J 6
一一 9 z z 8 dd， J = 8• 9, 13. 9Hz) ， 2. 86 (1 H, d d, J： =6. 3， 13. ))42 (( 23 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 3. 62 (1 H， d d, J： =6. 3， 10. 351
3 75 (1 H, d d, J = 3. 6, 10. 9Hz) , 4. 0— . 2 (1H, m) H H o 3 (
， 1 H, b r s) , 6. 6 1 (1 H, d， J = 7. 9Hz) ， 6 90 ( 1 H, d d
7. 9Hz) , 7. 05 (1H， d, J = 2. 0Hz) ， 7. 56 (1H， b r d, J = 6. 6H z)
表 D— 52
実施例 69 (続き）
2 - (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一 N— (2 一 （3— t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーヒドロキシメチル ェチル） 一 3—メチルブタナミドの合成
工程 3
化合物 I 化合物 NaBH3CN Ac OH MeOH カラム 生成物 収量 -e 3 ： P 5 ： g g m 1 m 1 溶媒 g
0. 8 0. 8 0. 33 0. 2 25 1. C H： M： N I一 f 1. 0
8 5 300 : 1 3 5
0
時 h ： 1
JH-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 6 9 (3H間 r， b r d, J = 5. 9 Hz) , 0. 8 1 (3 H, d, J = 6. 9Hz) , 1. 38 (9H, s) , 1. 42 (9H, s) , 1. 8-2. 0 (1 H, m) , 2. 3 5 - 3. 0 (6H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 1 H, m) , 3. 5- 3. 9 (3 H, m) , 4. 1—4. 3 ( 1 H, m) ， 4. 5 -4. 7時 h ( 1 H, m) , 5. 47 ( 1 H, b r s) , 6. 62 (1H, d, J = 7. 9Hz) ， 6. 9- 7.間 r 2 (6H, m) ， 7. 36 ( 1 H, b r d, 1 = 7. 6Hz)
工程 7
化合物 TFA ri 2 C 12 カラム 収量 HPLC I - f 3 : g m 1 m 1 溶媒 g m i n
0. 3 0. 5 5 10 C H : M : N 0. 2 7. 7
200 : 1 0 :
W— NMR (CDC 13) : 0. 72 (3H, d, J = 6. 9Hz) ， 0. 83 (3H， d, J =6. 9Hz) ， 1. 38 (9H， s) , 1. 8- 2. 0 ( 1 H, m) , 2. 4-2. 9 (7H, m) , 2. 9— 3. 1 (1H, m) , 3. 50 (1H, d d, J =4. 6, 1 1. 6Hz) ， 3. 66 (1H， dd， J = 3. 0， 1 1. 6Hz) , 4. 1—4. 3 ( 1 H， m) ， 6. 60 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 92 ( 1 H， dd, J = l. 7， 7. 9Hz) , 7. 0- 7. 2 (6H, m) ， 7. 35 (1H， b r d， J = 8. 3Hz)
表 D— 53
実施例 70
2 - (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピルアミ ノ） 一N— (2— (3 - t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーヒ ドロキシメチルェチル） 一 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000209_0001
工程 4
化合物 I HCHO NaBH3CN AcOH MeOH カラム 生成物 収量 g - f 3 ： m 1 g m 1 m 1 溶媒
0. 34 0. 23 0. 077 0. 0 CH： M：
時 h N I -g 0. 3
7 間 Γ 300 : 3 3
0 ： 1
!H-NMR (CDC 13) ： δ 0. 82 (3 H, d , J = 6. 3Hz) ， 0. 94 (3H, d， J = 6. 6Hz) ， 1. 37 (9H， s) , 1. 41時 h (9H， s) , 2. 06 (3H， s) , 2. 1 -2. 6 (4H, m) , 2. 70 ( 1 H， d d, J =間 r 8. 9， 14. 2Hz) ， 2. 8 - 3. 0 (2H, m) , 3. 5-3. 8 (3H， m) , 4. 2-4. 5 (2H, m) , 5. 62 (1 H, b r s) , 6. 4-6. 6 ( 1 H, m) , 6. 62 ( 1 H， d， J = 7. 9Hz) , 6. 9一 7. 2 (6H, m)
工程 7
化合物 TFA C h 2 12 カラム溶媒 収量 HPLC I -g 3 : g m 1 m 1 g m i n
0. 3 0. 5 10 CH : M : N 20,
200 : 10 : 1
E I一 MS (M+) : 487
XH-NMR (CDC 13) : 0. 79 (3H, d， J = 6. 6Hz) , 0. 94 (3H， d， J =6. 6Hz) ， 1. 39 (9H, s) , 1. 9-2. 2 (1H, m) , 2. 22 (3H， s) ， 2. 2-2. 4 (3H， m) ， 2. 51 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 2. 6-2. 8 (2H， m) , 2. 87 (1 H, d d, J = 6. 6, 14. 2Hz) , 3. 0 3. 2 (1H, m) , 3. 57 (1H, dd， J = 5. 3, 10. 9Hz) , 3. 72 (1 H, d d， J = 3. 6, 10. 9 Hz) , 4. 1-4. 3 (1H， m) , 6. 1 9 ( 1 H, b r d, J = 7 3 Hz) , 6. 63
(1 H, d, J = 7. 9Hz) , 6. 89 ( 1 H, dd, J 7, 7 9 Hz) , 6. 98 (2H, t, J = 8. 6Hz) ， 7. 0-7. 2 ( 3 H, m)
表 D - 54
実施例 71
2— (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一N— (2 一 （3— t e r t—ブチル—4ーヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチル） 一 N—メチル一3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000210_0002
Figure imgf000210_0001
表 D— 55
実施例 71 (続き）
2 - (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一N— (2
- (3— t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシフエニル） メチルェチル） 一 N—メチル— 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000211_0001
表 D— 56
実施例 72
2— (2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） —N—メチルプロピルアミ ノ） 一 N— (2 - (3 - t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシフエニル） メ チルェチル） — N—メチルー 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000212_0001
工程 4
化合物 I HCHO NaBH3CN AcOH MeOH 時間 カラム 生成物 収量 - f 4： m 1 mg m 1 m 1 h 溶媒 mg g
520 0. 39 20 0 0時 h 9 0. H： EA I -g 404
5 間 r 5 2 ： 1 4
!H- MR (CDC 13) ： δ 0. 28, 0. 74, 0 . 81 and 0. 91 ( t o t a 1 6H, d, J = 6. 3-6. 6Hz) 1. 17 a nd 1 21 ( t o t a l 3 H d, J = 6. 6— 6. 9Hz) , 1. 37 a n d 1. 39 ( t o t a 1 18 H, s) , 1. 50- 1. 60 (1H, m) , 1. 58 (3H s) 1. 80-2. 52 (4H, m) , 2. 60-3. 14 (3H m) 2. 71 (3H s) 3. 62-3. 78 (1H, m) , 4. 42-4. 54 (1H, m) , 5. 32 - 5. 44 ( 1 H, m) , 6. 50-7. 1 2 (8H m)
工程 7
化合物 TFA CH2 12 カラム 収量 HPLC I - g 4： mg m 1 m 1 溶媒 mg m i n
386 2 4 0. 5 CH M 272 24. 5
10 1
FAB-MS : 486 (M + H
!H-NMR (CDC 13) : δ 0. 44, 0. 79, 0. 93 an d 0. 96 (t o t a 1 6H, d, J = 6. 6— 6. 9Hz) 1. 13 a nd 1. 20 (t o t a l 3
H, d, J -6. 6-6. 9Hz) , 1. 39 and 1. 41 (t o t a l 9 H, s) ,
I. 50— 1. 98 (3 H, m) , 2. 04 -2. 18 (1H, m) , 2. 13 and 2. 30 (t o t a l 3H, s) ， 2. 32— 3. 10 (5H, m) , 2. 80 and 2. 8 6 (t o t a l 3H s) , 4. 18-4. 28 and 5. 24-5. 36 (t o t a l 1 H, m) , 6. 57 and 6. 61 ( t o t a l 1H d J = 7. 9Hz) 6. 7 2-7. 18 (6H, m)
表 D— 57
実施例 73
2— (N—ァセチルー 2—ァミノ 3- (4一フルオロフェニル） プロピルアミ ノ） 一 N— (2- (3 - t e r t ブチル— 4—ヒドロキシフエニル） 一 1ーメ チルェチル） —N—メチルー 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000213_0002
Figure imgf000213_0001
表 D - 58
実施例 73 (続き）
2 - (N—ァセチルー 2—アミノー 3— （4一フルオロフェニル） プロピルアミ ノ） 一 N— (2 - (3— t e r t _ブチル一 4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメ チルェチル） 一 N—メチルー 3—メチルブ夕ナミドの合成
工程 7
化合物 I一 i 4 TFA CH2C カラム 収量 HPLC mg m 1 m 1 溶媒 mg m i n
35 2 0. 5 M C : M : H 233 27. 7
20 : 1 : 1
!H- MR (CDC 13) : δ 0. 27, 0. 69, 0. 83 an d 0. 87 (t o t a 1 6H, d, J = 6. 3-6. 9Hz) , 1. 1 1 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 3 9 a nd 1. 40 ( t o t a 1 9 H, s )時 h , 1. 78 a nd 1. 83 (t o t a l 間 r
3H, s) , 1. 80-2. 04 (1H, m) , 2. 50 - 2. 74 (4H, m) , 2. 82 an d 2. 93 (t o t a l 3 H, s ) , 3. 28 - 3. 64 (2 H, m) ， 4. 00 - 4. 24 ( I H, m) ， 4. 62 and 4. 74 (t o t a l 1 H, s ) , 4. 64- 5. 0 (1H, m) , 4. 97 and 5. 1 3 (t o t a l 1 H, d, J = 10. 6—
10. 9Hz) 6. 60-7. 18 (7H， m)
表 D— 59
実施例 74
2 - （2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） プロピルァミノ） 一N— (2 一 （3— t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチル） 一 3—メチルブタナミドの合成
^ 32 ^ 33 R，
H H Me
工程 1
化合物 化合物 CMP I TEA THF 時間 カラム 生成物 収量 T21 ： g V4 ： g g m 1 m 1 h r 溶媒 g
3.000 4.350 4.400 6.00 80 5 H:EA:MC I-d5 4.000
5:1:1
工程 2
化合物 Pd(OH)2： MeOH 時間 カラム溶媒 生成物 収量 I-d5： g g m 1 h r g
4.000 0.400 100 1 MC:Me:H I-e5 1.200 and 0.500
10:1:1 (diastereomers) 工程 3
化合物 化合物 NaBH3CN AcOH MeOH 時間 カラム 生成物 収量 g I-e5： g P5： g g m 1 m 1 h r 溶媒
1.200 1.100 0.490 0.30 30 2 H:EA:MC 0.730
3:2:2 Ι-β
0.480 0.628 0.207 0.3 10 2 H:EA 0.620
1:1
(m 'H9)9S'A-98'9 '(zH8'9=f ' 'ΗΙ)09··9 '(™ 'ΗΙ)ΐε·
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η οο/oodT/iDd OLLP /00 OAV 表 D— 61
実施例 75
2— ( (2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） プロピル） 一N—メチルァ ミノ） 一 N— (2 - (3— t e r t—ブチルー 4 ヒドロキシフエニル） 一 1 メチルェチル） 一 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000217_0002
Figure imgf000217_0003
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[ H,
表 D— 64
実施例 78
2— （2—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） 一 N—メチルプロピルアミ ノ） 一 N_ (1—アミノメチル一2— (3— t e r t—ブチル一 4ーヒドロキシ フエニル） ェチル） 一 3—メチルブ夕ナミ ドの合成
Figure imgf000220_0001
化合物
T22 :
時 h
0. 89 間 r
Figure imgf000220_0002
XH-NMR (CDC 13) δ 0. 80 (3H， d, J = 6. 6Hz) 、 0. 9 1 (3H， d, J = 6. 6 H z ) 、 1. 37 (9H, s) 、 1. 42 (9H, s) 、 2. 00 -2. 15 (1H, m) 、 2. 55-—2. 90 (2H, m) 、 3. 10-3. 30 (2H， m) 、 3. 90 一 4. 20 (2H， m) 、 , 4. 80-4. 90 (1 H, m) 、 5. 1 1 (2H, b r s) 、 5. 20 - 5. 40 (1H, m) 、 6. 35 - 6. 50 (1 H, m) 、 6. 57 ( 1 H , d, J = 7. 9Hz) , 6. 84 (1H, dd, J = 1. 3, 7. 9Hz) 、 7. 02 (1 H, 1. 3 Hz) 、 7. 36 (5H b r s)
工程 2
化合物 Pd-C MeOH カラム溶媒 生成物
I一 d 7 ： g m 1 g
40 0. 40 40 6 MC ： M： I一 e 7 0. 89
100 : 5 : 0.
-NMR (CDC 13) δ 0. 56 (3H, d, J = 6. 9Hz) 、 0. 8 8 (3H, J = 6. 9Hz) 、 1. 38 (9H， s) 、 1. 43 ( 9 H， s) 、 2. 10 -2. 30 (1H, m) 、 2. 65-2 85 ( 2 H, m) 、 3. 15-3. 35 (3H, m) 、 4. 15 一 4. 30 (1H, m) 、 4 95- 5. 05 (1 H， m) 、 6. 62 ( 1 H, d， J = 7. 9 Hz) 、 6. 88 (1H, dd, J = 2. 0, 7. 9Hz) 、 7. 01 ( 1 H, d, J = 2. 0 Hz) 、 7. 43 (1H， d, J = 8. 3Hz)
表 D— 65
実施例 78 (続き）
2— （2—アミノー 3_ (4—フルオロフェニル） 一N—メチルプロピルアミ ノ） 一 N— (1—アミノメチル一 2_ (3— t e r t—プチルー 4ーヒドロキシ フエニル） エヂル） 一 3—メチルブタナミドの合成
工程 3
化合物 I 化合物 NaBH.CN AcOH MeOH カラム 生成物 収量 g 一 e 7 ： P 5 ： g m 1 m 1 溶媒
g
1. 02 07 0. 28 0, 26 1 EA： H I - f 7 1. 4
5 1 ： 2
H- NMR (CDC 13) ： δ 0. 70 (3H， d, J-6. 6Hz) 、 82 (3H， d， J = 6. 6 H z ) 、 1. 37 (9 H, s ) 、 1. 39 (9H， s ) 、 44 (9 H, s) 、 1. 80- 2. 00 (lH， m) 、 2. 20 - 2. 50 ( 1 H, m) - 60-2. 9 0 (6H, m) 3. 10-3. 40 (2H， m) 、 3. 70 - 3. 90 ( m) 、 4. 2 0— 4. 30 (1 H, m) 、 4. 60 - 4. 80 ( 1 H，時 h m) 、 4. 95- 10 ( 1 H, m) 、 6. 60 (1H, d, J = 7. 9Hz) 、 6. 85 -間 7 Γ. 30 (6H，
工程 4
m 1- 5 H o 2
Figure imgf000221_0001
J = 6. 6Hz , 1. 36 (9H, s 、 1. 41 (18H, s 90-3. 10 (1 OH, m) 、 3. 10-3. 30 (2H, m) , 3. 60-3. 80 (1H , m) 、 4. 40— 4. 60 (lH， m) 、 4. 60— 4 80 (1H, m) 、 4. 90-5. 05 (1 H， m) 、 6. 10— 6. 20 (1H, m) 、 6 30 - 6. 40 (1 H, m) 、 6. 63 (1 H， d， J
7. 9Hz) 、 6. 85- 7. 25 (6H, m)
表 D— 6 6
実施例 7 8 (続き）
2— （2—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） 一N—メチルプロピルアミ ノ） 一 N _ ( 1—アミノメチルー 2— ( 3— t e r t —ブチル一 4—ヒドロキシ フエニル） ェチル） 一 3—メチルブ夕ナミドの合成
Figure imgf000222_0001
実施例 1 0 1〜 1 2 1はスキーム 3に従って、 実施例 1 2 1〜 1 3 1はスキー ム 4に従って、 実施例 1 3 2はスキーム 5に従って、 実施例 1 3 3〜 1 3 5はス キ一ム 6に従って、 実施例 1 3 6はスキーム 7に従って、 実施例 1 3 7はスキー ム 8に従って、 実施例 1 3 8〜1 6 5はスキーム 9に従って、 実施例 1 6 6およ び 1 7 6はスキーム 1 0に従って、 実施例 1 6 7〜 1 7 1はスキーム 1 1に従つ て、 実施例 1 7 2および 1 7 3はスキーム 1 2に従って、 実施例 1 7 4はスキー ム 1 3に従って、 実施例 1 7 5はスキーム 1 4に従って、 実施例 1 7 7〜： L 7 9 はスキーム 1 5に従って、 実施例 1 8 0はスキーム 1 6に従って、 実施例 1 8 1 および 1 8 2はスキーム 1 7に従って、 実施例 1 8 3はスキーム 1 8に従って製 造された。
スキーム 3〜 8における各共通中間体の製造方法を、 参考例として以下に示す。 また、 実施例 1 0 1〜 1 3 7における中間体の構造式を表 C— 2に示す。 表 C— 2
実施例 1 0 3 7の共通中間体
Figure imgf000223_0001
T12: R33=Me, R34=c-Pr V3 T16: R33=n-Pr, R34=H
Figure imgf000223_0002
T13
Figure imgf000223_0003
Figure imgf000223_0004
参考例 16
共通中間体 T 3、 Τ9の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 Τ 3、 Τ 9の合成スキーム
Figure imgf000224_0001
T r(3-tBu)-OMe T3 T9 共通中間体 T 3、 T 9の合成法を以下に説明する。
工程 1 ) T 3の合成
化合物 Ty r (3— t Bu) — OM eのメタノール溶液に 70% エヂルァミン 水溶液を加えた後室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 ジクロロメタンで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ（シリカゲル)で精製して化合物 T3を得た。
工程 2 ) T 9の合成
化合物 T3、 ac e t a l de hyd eのメタノール溶液に冷却下で N a B H 3CNを徐々に滴下した。 NaHC〇3水溶液を加え反応を終結させ、 反応液 を減圧濃縮した。 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾 過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精 製して化合物 T 9を得た。
結果を表 E— 1に示す。 なお、 表 E— 1において、 「Re ac t i on 1」 、 「Re ac t i on 2」 などはそれぞれ工程 1、 工程 2などを、 「R e a c t i on t ime」 は攪拌時間を、 「Co l umn s 0 し 」 は、 カラム溶媒 (シリカゲルクロマトグラフィーによる精製に用いた流出溶媒） を、 「P r od uc t」 は生成物を、 「Amoun t」 は生成物の収量を、 それぞれ表す。 以降 の表においても同じである (
表 E— 1
共通中間体 T3: 1Vr(3-tBu)-NHEt及び T9:N-Et-TVr(3-tBu)-NHEt
Reactionl
Tyr(3-tBu)-OMe Ethyl amine MeOH Reaction time Amount
Column sol. Product
(g) (ml) (ml) (g)
14.000 168.00 56.∞ 18 nHx:EA=l:l T3 12.810
Reaction2
Dmpound CH3CHO NaBt¾C MeOH Reaction time Amount
Column sol.
T3(g) (ml) (g) (ml) (g)
MGMeOH
12810 Z98 3.350 100.00 0.5 8.130
=20:1
参考例 17
共通中間体 T 6、 Τ 10、 Τ11、 Τ12、 Τ 13の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 Τ 6、 Τ 10、 Τ T12、 T 13の合成スキーム
Figure imgf000226_0001
I-a(2)~(6) T6,10,ll, 12,13 上記反応スキームにおける R 33および R34は、 表 E— 2 'Ε— 6に示した置換基を意味す る。 これら共通中間体の合成法を以下に説明する。
工程 1)
Ζ— Ν— Me— Ty r (O— Bn, 3— t Bu) —〇H、 ェチルクロ口ホルメ —卜の THF溶液に NMMを加え室温で攪拌し、 アルキルァミンの THF溶液を 加えた。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロ マトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a (2) 〜 （6) を得た。
工程 2)
I一 a (2) 〜 （6) のメタノール溶液に水酸化パラジウム一炭素を加え、 水 素雰囲気下、 室温で攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得 られた残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して化合物 T 6、 T 10、 Tl l、 T12、 Tl 3を得た。 結果を表 E— 2〜E— 6に示す。 25
Figure imgf000227_0001
表 E— 4
共通中間体 T 11
Ty r (3 - t B u) -NH- i— P r
Figure imgf000228_0001
表 E_ 5
共通中間体 T 12
N-Me -Ty r (3 - t B u) _NH— c— P
Figure imgf000228_0002
共通中間体 P 5は、 参考例 7に示した方法と同様にして合成した c 表 E - 6
共通中間体 T 1 3
f2S)-3-[3-(tert-butyl)-4-hydroxvDhenyl]-2-(methylammo)- l-moiT)holin-4-yl roDan- l-one
R33 R34
Ms rtnr holine
Reacticn 1
Z-N-rfe-Tyr(0- Reacticn
n n¾4x3line C10¾Et mi THF Column Amount Bn,3-tBu)-CH time Product
(g) (ml) (ml) (ml) sol.
(hr) (g)
(g)
nHx:EA
1.200 0.660 0.27 0.42 15.00 20 I-a(6) 1.200
=1:1
Reacticn 2
Ccnpound M(CH)2 M3CH Reacticn tiriE Aicunt
Colum sol.
I-a(6) (g) (g) (ml) (hr) (g)
1.200 0.300 20.00 20 M2:MeCH =20:1 0.600
参考例 18
共通中間体 Tl 4の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 T 14の合成スキーム
Figure imgf000230_0001
Z-N-Me-Tyr(Q-Bn, I-a(7) I-b(7)
3-tBuVQH
Figure imgf000230_0002
I-c(7) T14 共通中間体 T 14の合成法を以下に説明する。
工程 1)
参考例 17の工程 1の方法によって化合物 I一 a (7) を得た。
工程 2)
化合物 I _a (7) のジクロロメタン溶液に冷却下で TFAを加え、 室 温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 ジクロロメタンで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧 濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I— b (7) を得た。
工程 3)
化合物 I一 b (7) , C 1 S02Meのジクロロメタン溶液に冷却下 で TEAを加え、 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾 液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製し て I _ c ( 7 ) を得た。
工程 4 )
参考例 1 7の工程 2の方法によって化合物 T 1 4を得た。 結果を表 E— 7に示 す。 表 E - 7
共通中間体 T 1 4
(2S)-3-[3-(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl]-2-(methylamino)- l-[4-(methylsulfonyl) piperazineyl]propane- 1-one
Figure imgf000231_0001
参考例 19
共通中間体 T 15の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 Τ 15の合成スキーム
Figure imgf000232_0001
I-b(7) I-a(8) T15 共通中間体 T 15の合成法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 I一 b (7) 2—ブロモ酢酸ェチルエステルのジクロロメタン 溶液に冷却下で TEAを加え、 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲ ル） で精製して I— (8) を得た。
工程 2)
参考例 17の工程 2の方法で化合物 T 15を得た。 結果を表 E— 8に示す。
表 E— 8
共通中間体 T 1 5
Ethyl 2-(4-{(2S)-3-[3-(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl]-2-(methylamino)propanoyl} piperazinyl)acetate
Figure imgf000233_0002
参考例 20
共通中間体 T 16の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 Τ 1 6の合成スキーム
Figure imgf000233_0001
Tl T16 共通中間体 T 16の合成法を以下に説明する。
化合物 T 1のメタノール溶液にプロピオンアルデヒドを加え、 室温で 30分間 攪拌した後、 NaBH3CNを加え、 2時間攪拌した。 反応液に飽和 NH4C 1 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シ リカゲル） で精製して T 16を得た。 結果を表 E - 9に示す。 表 E— 9
共通中間体 T 16
N-Pr-TVr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000234_0003
スキーム 3に、 実施例 101〜 121の合成スキームを示す。 スキーム 3 ：実施例 101〜 121の合成スキ一ム
Figure imgf000234_0001
Vl，2 T3，6，9，10~15 I-al01-121
Figure imgf000234_0002
I-clOl-121
上記反応スキームにおける R3い R32、 R 33および R 34は、 表 D— 101〜
D— 121に示した置換基を意味する。 スキーム 3における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 T、 化合物 V及び CMP Iの THF溶液に冷却下 TEAを加え、 室温で 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 NaHC03水溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a 101〜121を得た。 工程 2)
化合物 I— a 101〜121のメタノール溶液に P dZCを加え、 水素雰囲気 下で、 室温で攪拌した。 PdZCを濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラ ムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して化合物 I— b 101〜 121を得 た。 工程 3)
化合物 I— b 101〜： L 21, 化合物 P 1〜5及び CMP Iの THF溶液に 冷却下で TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃 縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して化合物 I一 c l 01〜： 121を得た。 工程 4— a)
化合物 I一 c 101〜121のジクロロメタン溶液に冷却下で TF Aを加え室 温で攪拌した。 反応液に飽和 N a HC〇3水溶液を加え中和し、 ジクロロメタン で抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾 液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的 化合物を得た。 工程 4— b)
化合物 I一 c 101〜121のメタノール溶液に P dZCまたは P d (OH) 2を加え、 水素雰囲気下で室温で攪拌した。 ？（1 じまたは？ (OH) 2を濾 去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で 精製して目的化合物を得た。 スキーム 3に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 101〜D— 12 23
Figure imgf000236_0001
y()()¾ PheFalTr4N eV3BUNffiEtt Q- ----- Ϊ將 0 0 98S
Figure imgf000237_0001
¾HN-(n -S)ュ ΐ- ΐΒΛ-SM-N- i卞) a¾j
z o T闘
Z 0 I—a拏
0ム 画 OW 98S
Figure imgf000238_0001
¾HN-(n3 S)J - A-sw-N-i卞) N ε o T画牽 £ o i -am
frffOO/OOdf/l d 0 00 OM 表 D— 1 0 4
実施例 1 0 4
Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Me-TVr(3-tBu)-NHEt
Figure imgf000239_0001
表 D - 1 0 5
実施例 1 0 5
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-1Vr(3-tBu)-NHEt
R31 R32 R33 34
Me Me Me B
Reactionl
Compound Compound CMPI TEA THF Reaction time Amount
Column sol. Product T6 (g) VI (g) (g) (ml) (ml) (hr) (g)
2.500 3.570 3.440 250 90.00 8 nHx:EA =l:2 I-al05 4.200
Reaction2
Compound PtVC MeOH Reaction time Amount
Column sol. Product
I-al05 (g) (g) (ml) (hr) (g)
4.200 0.400 75.00 5 MC:MeOH =20:1 I-bl05 3.900
Reaction3
Con ound Compound CMPI TEA Reaction time Amount
Column sol. Product
I-bl05 (g) P2 (g) fe) (ml) (ml) (hr) (g)
1.300 1.480 1.300 0.90 30.00 18 nHx:EA =l:2 I-C105 1.020
Reaction4-a
Gompound TFA MC Reaction time Amount HPLC
Column sol.
I-cl05 (g) (ml) (ml) (hr) (g) min
1.020 2.30 23.00 6 MC:MeOH =20:l 0.200 20.213
ESI-MSCN +l): 571
】H-NMR(CDa3): (two rotamers) 6 0.63, 0.80, 0.81 and 0.92(6H, d， J=6.4-6.9Hz), 1.06(3H, t, J=7.3Hz), 1.34 and 1.39(9H, s)， 113- 233(1H, m)， 2.22 and 2.25(3H, s)， 2.53 and 2.82(3H s)， 2^ (1H, s)， 2.60-2.70(2H( m)， 2.74-2.90(1 H, m)， 95 and 3.06(3H, s)，3.45 and 3.59(1H, t, J=5-6.8Hz),5.07 and 5.15(1H, d, J= 10.6- 10.9Hz), 5.05 and 5.38(1H, dd， J=S.l-9.3, 6.1-6.8Hz), ό.ίχΐΗ,【， J=5.0Hz),6.40 and 6.61(1¾ d, J=8.0Hz), 6.75(3H, m)， 7.02-7.18(3H, m)
6SZ
Figure imgf000241_0001
13HN-(n -S)J - 3W-N- A-3W-N-i )3
90 X圏第 90 τ _α拏 0JI7丄 OLLtP/OO OM OfZ
Figure imgf000242_0001
¾HN- 0¾; ) 3-N- A-3W-N- i )3 ¾ί
ι o τ m
L 0 T—a拏
附 OO/OOdfALlDd OUtP/00 OW 表 D - 1 0 8
実施例 1 0 8
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-TVr(3-tBu)-NHEt
R31 R32 R33 R34
Me Me Et Et
Reactionl
Compound Compound CMPI TEA THF Reaction time Amount
Column sol. Product T9(g) vi(g) (g) (mり (ml) (hr) (g)
6.000 16.300 26.200 14.30 30.00 15 nHx:EA=2:l I-al08 3.030
Reaction2
Compound Pd(OH)2 MeOH Reaction Amount
Column sol. Product
I-al08(g) (ml) time (hr) (g)
8.000 1.200 50.00 15.00 MC:MeOH = 10:1 I-bl08 5.000
Reaction3
Compound Compound CMPI TEA THF Reaction time Amount
Column sol. Product I-bl08(g) P2(g) (g) (ml) (ml) (hr) (g)
1.022 1.130 0.966 0.70 20.00 19 nHx:EA=l :2 I-C108 1.590
Reaciion4-a
Compound TFA M C Reaction Amount HPLC
Column sol.
I-cl08(g) (ml) (ml) time (hr) (g) min
1.590 1.80 10.00 3 MC:MeOH =20:1 0.251 21.54
ESI-MS(M*+1):585
lH-NMR(CDCl3):(t o rotamers) 6 0.78-0.90 and 0.95(6H, m and d， J=7.9Hz), 0.97-1.10(3H, m), 1.10 and 1.22(3H, m),1.31 and 1.39(9H, s)， 2.21-2.25(3H, s)， 2.19-2.40(1H, m),2.55-3.35(7H, m), 2.69 and 2.72(3H, s)' 3.42-3.75(3H, m),4.95-5.10(lH, m),5.12(lH, d, J=l0.6Hz),6.44 and 6.58(1H, d, J=8.8Hz), 6.50(3/5H,m), 6.79(3/5H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 6.88-7.00(12/5H, m), 7.05-7.20(12/5H, m) 7.27(1H, brs)
ZfZ
Figure imgf000244_0001
60 T瞧第 60 T一 a¾
pppQO/QOdT/lDd 0" 00 OAV 表 D - 1 1 0
実施例 1 1 0
Phe(4-F)-N-Et-Val -TVr(3-tBu)-NHEt
Figure imgf000245_0001
表 D— 1 1 1
実施例 1 1 1
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val -TVr(3-tBu)-NHEt
Figure imgf000246_0001
表 D— 1 1 2
実施例 1 1 2
N-Et -Phe(4-F)-N-Et-Val -Tyr(3-tBu)-NHEt
Figure imgf000247_0001
9fZ
Figure imgf000248_0002
Figure imgf000248_0001
ε I I闘第 ε I τ一 α拏
t'ft'OO/OOdf/IDd QLLtP/00 OAV
Figure imgf000249_0001
¾HN-(n3 S)J - A- -N- i- ) 3¾Ϊ-3Μ-Ν df/JDd OLL PlOO OW 表 D— 1 1 5
実施例 1 1 5
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Me-TVr(3-tBu)-NHEt
Figure imgf000250_0001
W / 70
表 D - 116
実施例 116
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-1Vr(3-tBu)-NHEt
Figure imgf000251_0001
Q Z
Figure imgf000252_0001
^3Η -(Ώ9 ε)·ΐ ΐ-Ώ- -ΐ¾Λ-^3-Ν-ί^)ΘΙί(3-9Μ-
L Τ Τ Ρ«¾ί
^て τ— α拏
附 OO/OOJfALOd OLLfP/OO OAV 1 Z
Figure imgf000253_0001
¾HN-(ng -S)J L 3-Ν.ΙΒΛ ) 3-N
8 T T画第
8 τ I一 a拏
df/丄： w OLlPP/00 OW 表 D _ 1 1 9
実施例 1 1 9
Phe(4-F)-N-Me-Val- Tyr(3-t Bu)-NH-n-Pr
R31 R32 R33 R34
H Me H n-Pr
Reactionl
Compound Compound CMPI TEA THF Reaclion Amount
Column sol. Product 10(g) vi(g) (g) (ml) (ml) time (hr) (g)
0.580 0.640 0.670 0.92 10.00 18 nHx:EA=l:l I-all9 1.030
Reaction2
Compound Pd(OH)2 MeOH Reaction Amount
Column soi. Product
119(g) ω (ml) time (hr) (g)
1.030 0.200 10.00 2 MC:MeOH =15:l I-bll9 0.76
Reaction3
Compound Compound CMPI TEA Reaction Amount
THF (ml) Column sol. Product I-bll9(g) Pife) (ml) time (hr)
0.760 0.660 0.650 1.07 10.00 19 nHx:EA=l:2 I-cll9 1.100
Reaction4-a
Compound TFA MC Reaction Amouni HPLC
Column sol.
I-cll9(g) (ml) (ml) time (hr) (g) min
1.100 6.66 13.30 2 MGMeOH =15:1 0.210 20.10 lH-NMR(CDa3): (two rotamers) δ 0.68-0.9¾9H, m), 138 and 1.39(9H, s)， 2.69 and 2.85 (3H， s)， 1.37-3.20(7H, m)， 3.62- 3.90(1¾ m), 3.93(1H, d, J=10.9Hz), 4.42-4.57(lH, m)， 6.62-7.17(7H, m)
表 D - 1 2 0
実施例 1 2 0
Phe(4-F)-N-Me-Val-iyr(3-tBu)-NH-i-Pr
Figure imgf000255_0001
Ψ Ζ
Figure imgf000256_0001
領 ) 3 -Ν-ΪΒΛ- - N- i ) 3¾I
I 2 T 0df/丄： M OLLtP/OQ OM スキーム 4に、 実施例 122〜 131の合成スキーム示す。 スキ一ム 4 ：実施例 122〜 131の合成スキーム
Figure imgf000257_0001
I-bl22~131 上記反応スキームにおける R3い R32、 および R33は、 表 D- 22·
D- 131に示した置換基を意味する。 スキーム 4における合成方法を以下に説明する。
工程 1)
化合物 I-bl， 3, 5, 11化合物 P 3〜 5及び CMP Iの THF溶液に冷却下で T E Aを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残 さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a 122〜131を 得た。 工程 2)
化合物 I— a 122〜： L 31の CH3CN溶液に 38% HCHOと K2C〇3 水溶液を加え室温で攪拌した。 反応液に飽和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸エヂ ルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I — b 122〜； L 31を得た。 工程 3)
化合物 I一 b 122〜131のメタノール溶液に PdZCを加え、 水素雰囲気下 で室温で攪拌した。 PdZCを濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラムク 口マトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 スキーム 4に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 122〜D— 1 31に示す。
表 D— 122
実施例 122
Phe(4-F)-N-Me-Val-1Vr(3-tBu)-NHCH2OH
Figure imgf000259_0001
8SS
Figure imgf000260_0002
Figure imgf000260_0001
ε τ τ醒牽 ε ζ \— α拏oo/oodf/iDd 6 Z
Figure imgf000261_0001
z Im z I -aw
ft-tOO/OOdf/XOd QLLPt/OQ OAV 表 D— 125
実施例 125
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Me-T r(3-tB )-NHCH2OH
Figure imgf000262_0001
表 D - 1 2 6
実施例 1 2 6
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-1Vr(3-tBu)-NHCH2OH
Figure imgf000263_0001
表 D— 1 2 7
実施例 1 2 7
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
Figure imgf000264_0001
表 D— 1 2 8
実施例 1 2 8
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-1Vr(3-tBu)-NHCH2OH
Figure imgf000265_0001
9Z
Figure imgf000266_0001
6 z I m
6 z T -am ppPOO/OOdC/Ud OLLPP/00 OM Q9Z
Figure imgf000267_0001
HO¾DHN-(n }-£)^l-}3-N ¾\- -N-(d-l7)9qd
o ε ΐ匪第 0 ε I -am
附 OO/OOdfAL d QLLPP/00 O 表 D— 1 3 1
実施例 1 3 1
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Vaレ N-Et-TVr(3-tBu)-NHCH2OH
Figure imgf000268_0001
スキ一ム 5に、 実施例 132の合成スキームを示す。 スキ一ム 5 ：実施例 132の合成スキーム
Figure imgf000269_0001
Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000269_0002
スキーム 5における合成方法を以下に説明する。
工程 1)
化合物 Z— N— Me— Va 1— N— Me— Ty r (3— t Bu) — NH2 の CH3CN溶液に38% HCHOと K2C〇3を加え室温で攪拌した。 反応液に 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマ トグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a 132を得た。 工程 2)
化合物 I—a 132のメタノール溶液に P dZCを加え、 水素雰囲気下で室温 で攪拌した。 PdZCを濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマト グラフィ （シリカゲル） で精製して I _b 132を得た。 工程 3)
化合物 I一 b 132、 化合物 P 4及び CM P Iの TH F溶液に冷却下で T E A を加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 c 132を得た。 工程 4)
化合物 I— c 132のメタノール溶液に P d/Cを加え、 水素雰囲気下で室 温で攪拌した。 Pd/Cを濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマ 卜グラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 スキーム 5に従って合成された化合物の実施例を表 D— 132に示す。
表 D - 1 3 2
実施例 1 3 2
P e(4-F)-N-Me-Val-N-Me-TVr(3-tBu)-NHCH2OH
Figure imgf000271_0001
スキーム 6に、 実施例 1 3 3〜 1 3 5の合成スキームを示す。 スキーム 6 ：実施例 1 3 3〜 1 3 5の合成スキーム
Figure imgf000272_0001
I-cl33~135 上記反応スキームにおける R cは、 表 D ' 3 3 -D - 1 3 5に示した置換基を 意味する。 スキーム 6における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 T 1 3〜T 1 5， 化合物 V 1及び C M P Iの TH F溶液に冷却下で T E Aを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残 さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I— a 1 3 3〜1 3 5を 得た。 工程 2 )
化合物 I一 a 1 3 3〜1 3 5のメタノール溶液に水酸化パラジウム一炭素を加 え、 水素雰囲気下、 室温で攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮 して得られた残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 b l 33〜： L 35を得た。 工程 3)
化合物 I一 b 133〜135、 化合物 P 1、 及び CMP Iの THF溶液に冷却 下で TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮 した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 c 133〜1
35を得た。 工程 4)
化合物 I _c 133〜135のジクロロメタン溶液に冷却下で TF Aを加え室 温で攪拌した。 反応液に飽和 N a HC〇3水溶液を加え中和し、 ジクロロメタン で抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾 液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的 化合物を得た。 スキーム 6に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 133〜D_ 1 35に示す。
ioo/ooA 0 w OV_
≠ρ ι
(一)【Jケq寸£〕} ()NJεo/ {Isdjoοιπ日n一-- --- -.
Figure imgf000274_0001
表 D— 1 3 4
実施例 1 3 4
(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-(4-iluorophenyl)-N-methylpropanoylamino]-N-((lS)-l- {[3-(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl]methyl}-2-[4-(methylsulfonyl)piperazinyl]-2- oxoethyl)-3-methyl-N-methylbutanamide
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
スキーム 7に、 実施例 1 3 6の合成スキームを示す。 スキーム 7 ：実施例 1 3 6の合成スキーム
Figure imgf000277_0001
実施例 1 3 5 実施例 1 3 6 工程 1 )
実施例 1 3 5で得られた化合物をジォキサン溶液に加えた後、 2 N— N a O H溶液を加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮 した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得 た。 スキーム 7に従って合成された化合物の実施例を、 表 D— 1 3 6に示す。
表 D - 1 3 6
実施例 1 3 6
2-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)-N- methylprop anoylamino] - 3' N-dimethy lbutanoy lamino}- 3 - [3- (tert- butyl)-4-hydroxyphenyl]propanoyl)piperazinyl]acetic acid
Figure imgf000278_0003
Figure imgf000278_0001
スキーム 8に、 実施例 1 3 7の合成スキームを示す。 スキーム 8 ：実施例 1 3 7の合成スキーム
Figure imgf000278_0002
I-cl37 実施例 1 3 7 スキーム 8における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 V 3、 化合物 P 4及び C M P Iの T H F溶液に冷却下で T E Aを加え室 温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムク 口マトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a 137を得た。 工程 2)
化合物 I一 a 137のメタノール溶液に NaOHと水を加え室温で攪拌した。 反応液に飽和 NH4C 1水溶液を加え、 減圧濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃 縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 b 137を 得た。 工程 3)
化合物 I— b 137、 化合物 T 16及び CMP Iの TH F溶液に冷却下で T E Aを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さ をカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I—c 137を得た。 工程 4)
化合物 1一 c 137のメタノール溶液に P d/Cを加え、 水素雰囲気下で室 温で攪拌した。 PdZCを濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロ マトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 スキーム 8に従って合成された化合物の実施例を、 表 D— 137に示す。
表 D— 1 3 7
実施例 1 3 7
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000280_0001
スキーム 9 1 4における各共通中間体の製造方法を、 参考例として以下に示 す。 また、 実施例 1 3 8 1 7 6における共通中間体の構造式を表 C一 3および 表 C一 4に示す。 表 C— 3
実施例 1 3 8〜 1 7 6の共通中間体
Figure imgf000281_0001
I3:R=n-Pr, I4:R=n-Pr(D) T4: R33=Me P4: PG=Z or Boc
(市販)， I6:R-s-Bu(D)
I7:R=i-Bu (市販)， I8:R=i-Bu(D)
I9:R=Allyl, I10:R=Allyl(L,D-mixture)
111 :R=neo-Pentyl, 112:R=neo-Pentyl(D)
113:R=CH2CF3(L,D-mixture)
I14:R=c-Hex, I15:R=c-Hex(D)
I16:R=CH2c-Hex, I17:R=CH2c-Hex(D)
I18:R=CH2Ph, I19:R=CH2Ph(D)
I20:R=CH2Ph(4-F), I21:R=CH2Ph(4-F)(D)
I22.R=CH2Ph(4-Cl), I23:R=CH2Ph(4-Cl)(D)
I24:R=CH2Ph(4-OBn), 125: R=CH2Ph(4-OBn)(D)
I26:R=CH2(2-thienyl), 127: R=CH2(2-thienly)(D)
I28:R=CH2c-Pr
I38:R=tBu
I29:N-Me-Phg-OMe, I30:N-Me-D-Phg-OMe 表 C一 4
実施例 1 3 8〜 1 7 6の共通中間体 （続き）
Figure imgf000282_0001
131: R=CH2Ph, 132: R=CH2Ph(D)
133: R=i-Bu
134: R=Et(D)
135: R=i-Pr(D)
Figure imgf000282_0002
136 137 表 C一 3及び表 C一 4において、 （市販） とは、 商業的に入手可能なことを示 す。 （D) は立体化学が D体であるアミノ酸を表し、 記載がないものは L体のァ ミノ酸を表す。 共通中間体 Iにおいて、 P Gは Zまたは B 0 cを表す。
参考例 21
共通中間体 I 1〜 I 28の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 I 1〜 I 28の合成スキーム
OH
Figure imgf000283_0001
Z or Boc-Amino acid 11-28 共通中間体 I 1〜 I 28の合成法を以下に説明する。
工程 1)
Z保護もしくは B 0 c保護アミノ酸の THF溶液に冷却下で NaHと Me Iを 加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 IN HC 1を加え pH=3〜4に調 整した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカ ゲル） で精製して I 1〜 I 28を得た。 結果を表 E— 10〜E— 35に示す。
表 E— 1 0
共通中間体 I 1： Z-N-Me-Abu-OH
Figure imgf000284_0001
表 E— 1 1
共通中間体 I 2 ： Boc-N-Me-D-Abu-OH
Figure imgf000284_0002
表 E - 1 2
共通中間体 I 3 ： Z-N-Me-Nva-OH
R
n-Pr
Reaction
Z-Nva-OH Methyl iodide NaH THF Reaction time Amount
Column sol.
(g) (ml) (g) (ml) (hr) (g)
MC:MeOH
2.000 5.00 0.960 30.00 24 2.090
=10:1
表 E— 1 3
共通中間体 I 4 ： Boc-N-Me-D-Nva-OH
Figure imgf000285_0001
表 E— 1 4
共通中間体 I 6 ： Boc-N-Me-D-Ile-OH
Figure imgf000285_0002
表 E— 1 5
共通中間体 I 8 ： Boc-N-Me-D-Leu-OH
R
i Bu:D
Reaction
Boc-(D)-Leu-OH Methyl iodide NaH THF Reaction Amount
Column sol.
(g) (ml) (g) (ml) time (hr) ( )
MCrMeOH
1.000 2.49 1.600 17.00 12 0.960
=15:1
表 E— 1 6
共通中間体 I 9 ：
(2S)-2-[N-(tert-butoxycarbonyl)-methylamino]pent-4-enoic acid
Figure imgf000286_0001
表 E - 1 7
共通中間体 1 1 0 :
2-[N-(tert-butoxycarbonyl)-methylamino]pent-4-enoic acid
R
All i: I¾Lrnixture
Reaction
2-[(tert- uto?ty)caitx3nyI - r^feth l iodide 匪 THF Reaction tims Armurt
Cbluim sd.
arrino]peni-4-€ndc add ( ) (Hi) (H) (hr) (s)
2656 7.67 4.924 51.00 12 2360
=15:1
表 E - 1 8
共通中間体 I 1 1 ： BOC-N-Me-Leu (ァ -Me)-OH
Figure imgf000287_0002
表 E - 1 9
共通中間体 I 1 2 ： BOC-N-Me-D-Leu( r -Me)-OH
Figure imgf000287_0003
表 E— 2 0
共通中間体 I 丄 3 ： 2[N-(p enylmethoxy)carbonyl-methylamino]-4,4,4-trifluorobutanoic acid
Figure imgf000287_0001
表 E— 21
共通中間体 1 14 : Boc-N-Me-Chg-OH
Figure imgf000288_0001
表 E - 22
共通中間体 1 15 : Boc-N-Me-D-Chg-OH
Figure imgf000288_0002
表 E— 23
共通中間体 1 16 : Boc-N-Me-Cha-OH
R
CH2c-Hex
Reaction
Boc-Cha-OH Methyl iodide NaH THF Reaction time Amount
Column sol.
(g) (ml) (g) (ml) (hr) (g)
MQMeOH
2.000 3.40 1.100 23.00 18 1.300
=10:1 表 E— 2 4
Figure imgf000289_0001
表 E - 2 5
共通中間体 1 1 8 : Boc-N-Me-Phe-OH
R
CH2Ph
Reaction
Boc-Phe-OH Methyl iodide NaH THF Reaction Amount
Column sol.
(g) (ml) (g) (ml) time (hr) (g)
MC:MeOH
1.000 1.66 0.400 20.00 20 0.800
=20:1 表 E - 2 6
共通中間体 1 1 9 : Boc-N-Me-D-Phe-OH
R
CH2Ph:D
Reaction
Boc-(D)-Phe-OH Methyl iodide NaH THF Reaction Amount
Column sol.
(g) (ml) (g) (ml) time (hr) (g)
C:MeOH
0.890 1.66 0.400 20.00 20 0.800
=20:1 表 E— 2 7
共通中間体 1 2 0 : Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH
Figure imgf000290_0001
表 E— 2 8
共通中間体 1 2 1 : Boc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
R
CH2Phe(4-F):D
Reaction
Boc-(D)-Phe(4-F)- Methyl iodide NaH THF Reaction Amount
Column sol.
OH (g) (ml) (g) (ml) time (hr) (g)
MGMeOH
1扁 1.76 0.424 12.00 18 1.000
=10:1
表 E - 2 9
共通中間体 1 2 2 : Boc-N-Me-Phe(4-Cl)-OH
Figure imgf000291_0001
表 E - 3 0
共通中間体 1 2 3 : Boc-N-Me-D-Phe(4-Cl)-OH
Figure imgf000291_0002
表 E - 3 1
共通中間体 1 2 4 ： Boc-N-Me-Phe(4-OBn)-OH
R
CH2Ph(4-OBn)
Reaction
Boc-Phe(4- Methyl iodide NaH THF Reaction time Amount
Column sol.
OBn)-OH (g) (ml) (g) (ml) (hr) (g)
MCMeOH
2.500 3.35 0.808 50.00 36 2.590
=20:1 表 E— 3 2
共通中間体 1 2 5 : Z-N-Me-D-Phe(4-OBn)-OH
Figure imgf000292_0001
表 E - 3 3
共通中間体 1 2 6 : Boc-N-Me-Ala( β -2-thienyl)-OH
Figure imgf000292_0002
表 E— 3 4
共通中間体 I 2 7 ： Boc-N-Me-D-Ala(i3 -2-thienyl)-OH
R
CH2(2-Thienyl):D
Reaction
Boc-(D)-
Methyl iodide NaH THF Reaction time Amount Ala(beta-2- Column sol.
(ml) (hr)
thienylVOH fg) (g) (ml) (g)
MC:MeOH
1.000 1.84 0.443 20.00 18 1.040
=20:1 表 E - 35
共通中間体 128 : Z-N-Me-Ala( -c-Pr)-OH
R
CH2 c-Propyl
Reaction
Z-N-Ala(beta-c- Methyl iodide NaH THF Reaction time Amount
Column sol.
Pr)-OH(g) (ml) (g) (ml) (hr) (g)
M eOH
1.500 2.84 0.680 15.00 15 1.160
=10:1
参考例 22
共通中間体 I 29の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 I 29の合成スキーム
Figure imgf000293_0001
N-Me-P g-OH 129 共通中間体 I 29の合成法を以下に説明する c 工程 1)
N— Me— P h g— OHのメタノール溶液に S OC 12を冷却下で徐々に滴下 した後、 還流しながら攪拌した。 反応液を減圧濃縮して粗化合物 I 29を得た。 結果を表 E— 36に示す。 表 E - 36
共通中間体 1 29 : N-Me-Phg-OMe
Figure imgf000294_0001
参考例 23
共通中間体 I 30の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 I 30の合成スキーム
Me
Z.N CQ2H Mel, NaH 'C02Me Pd(OH)2, H2 Me N T C02Me
THF/DMF MeOH
Reaction 1 Reaction 2
Z-D-Phg-OH Z-N-Me-D-Phg-OMe 130 共通中間体 I 30の合成法を以下に説明する。
工程 1 )
Z— D— Phg—〇Hと CH3 Iの THF、 DM Fの混合溶液に冷却下で N a Hを徐々に滴下した後、 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減 圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して Z— N— M 6—0—？] 8—01\16を得た。 工程 2)
Z— N— Me— D— P h g— OMeのメタノール溶液に水酸化パラジウム—炭 素を加え、 水素雰囲気下、 室温で攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下 に濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I 3 0を得た。
結果を表 E— 3 7に示す。 表 E— 3 7
共通中間体 1 3 0 : N-Me-D-Phg-OMe
Figure imgf000295_0002
参考例 2 4
共通中間体 I 3：！〜 I 3 5の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 I 3 1〜 I 3 5の合成スキーム
H
2 OH
Figure imgf000295_0001
α-Me-Amino acid Z- α-Me-Amino acid I31-B5 共通中間体 I 3 1 〜 I 3 5の合成法を以下に説明する < 工程 1)
α-Me -am i n o a c i dと N a 2 C〇3のジォキサン、 水の混合溶液に 冷却下で Z— C 1を徐々に滴下しながら攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して Z — a— M e一 Am i n o ac i d を得た。 工程 2)
Z -α-Me -Am i n o a c i dと CH3 Iの THF溶液に冷却下で N a Hを徐々に加えた。 反応液に IN HC 1を加え pH=3〜4に調整した後、 酢 酸ェテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過 した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製 して I 31〜 I 35を得た。 結果を表 E— 38〜E— 42に示す。 表 E - 38
共通中間体 1 31 : Z-N-Me-a-Me-Phe-OH
R
a¾Ph
Reactionl
alpha-Me-Phe- Dioxane Reaction time Amount
Column sol. Product
OH(g) (ml) (g) (ml) (ml) (hr) fe)
MOMeOH Z-alpha-Me-
1.000 0.90 0.900 25.00 25.00 5 0.890
=10:1 Phe-OH
Reaction2
Z-alpha-Me-Phe- Methyl iodide NaH THF Reaction Amount
Column sol.
OH(g) (ml) (g) (ml) time (hr) ( >
0.890 1.40 0.340 28.00 15 MOMeOH =10:1 1.180 表 E - 3 9
共通中間体 1 3 2 : Z-N-Me-a-Me-D-Phe-OH
Figure imgf000297_0001
表 E _ 4 0
共通中間体 1 3 3 : Z-N-Me-a-Me-Leu-OH
R
i-Bu
Reactionl
alpha-Me-Leu-OH ZrG Dioxane H Reaction time Amount
Cblumn sol. Product
(g) (ml) (g) (ml) (ml) (hr) (g)
MCMeOH Zralpha-Me-
1.970 210 Z140 30.00 20.00 24 2000
=10:1 Leu-Oi eaction2
Z-alpha-Me-Leu- Methyl iodide NaH THF Reaction time Amount
Column sol.
OH(g) (ml) (g) (ml) (hr) (g)
2000 4.40 2000 35.00 12 MCMeOH =10:1 1.780
表 E - 41
共通中間体 134 : Z-N-Me-a-Me-D-Abu-OH
Figure imgf000298_0002
表 E - 42
共通中間体 135 : Z-N-Me-a-Me-D-Val-OH
Figure imgf000298_0001
参考例 25
共通中間体 136、 137の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 1 36、 1 37の合成スキーム
Figure imgf000299_0001
¾piro-cvclic-Amino acid 136-37 共通中間体 136、 137の合成法を以下に説明する。
工程 1 )
S p i r o-c yc l i c—Am i n o a c i dと CH3 Iの THF溶液に 冷却下で NaHを徐々に滴下した。 反応液に IN HC 1を加え pH=3〜4に 調整した後、 ェチルアセテートで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残；
(シリ力ゲル） で精製して I 36〜 37を得た。 結果を表 E— 43および E -44に示す。
表 E - 4 3
共通中間体 1 3 6 :
l-[N-methyl(phenylmethoxy)carbonylammo]cyclopentanecarboxyhc acid
Figure imgf000300_0001
表 E— 4 4
共通中間体 1 3 7 :
l-[N-methyl(phenylmethoxy)carbonylamino]cyclohexanecarboxylic acid
Reaction
Z-l-amino-l-cyclo
Methyl iodide NaH THF Reaction tirre Amount hexanecarboxylic Column sol.
(ml) (g) (ml) (hr) (g)
MCMeOH
4.000 7.19 1.730 80.00 18 4.190
=20:1
参考例 26
共通中間体 I 38の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 I 38の合成スキーム
Figure imgf000301_0001
Boc-Tle-OH Boc-N-Me-Tle-OMe 138 共通中間体 I 38の合成法を以下に説明する。 工程 1)
B o c -T 1 e—〇Hの DMF溶液に冷却下で NaHと Me Iを加え室温で攪 拌した。 反応液に IN HC 1を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して B 0 c— N— Me— T 1 e—〇M eを得た。 工程 2)
Bo c— N— Me— T 1 e—〇Meのメタノール、 水の混合溶液に NaOHを 加え室温で攪拌した。 反応液に IN HC 1を加え pH=3〜4に調整した後、 、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾 過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精 製して I 38を得た。 結果を表 E— 45に示す。 表 E— 4 5
共通中間体 1 3 8 : Boc-N-Me-Tle-OH
Reactionl
Boc-Tle-OH Methyl iodide NaH DMF Reaction Amount
Product
(g) (ml) (g) (ml) time (hr) (g)
1.000 2.70 0.865 18.00 16 Boc-N-Me-Tle-OMe 1.180
Reaction2
Boc-N- e- NaOH MeOH H20 Reaction Amount
Column sol.
Tle-OMe (g) (g) (ml) (ml) time (hr) (g)
1.180 0.550 10.00 2.00 22 MC:MeOH=10:l 0.900
スキーム 9に、 実施例 138〜165の合成スキームを示す。 スキーム 9 ：実施例 138〜 165の合成スキーム
Figure imgf000303_0001
I 28 I-bl38~165
Figure imgf000303_0002
I-cl38-165 スキーム 9における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 T4、 化合物 I ；!〜 I 28及び CMP Iの THF溶液に冷却下で TEA を加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I— a 138〜165を得た。 工程 2 - a)
化合物 I— aのジクロロメタン溶液に冷却下で TF Aを加え室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和 NaHC〇3水溶液を加え中和し、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 bを得た。 工程 2 - b)
化合物 I—aのメタノール溶液に PdZCを加え、 水素雰囲気下で室温で攪拌 した。 Pd/Cを濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフ ィ （シリカゲル） で精製して I— bを得た。 工程 3)
化合物 I一 b 138〜165、 化合物 P 1または P 4及び CMP Iの THF溶 液に冷却下で TEA.を加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を 減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 c l 38〜： 16 5を得た。 工程 4一 a)
化合物 I一 cのジクロロメタン溶液に冷却下で TF Aを加え室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和 N a HC〇 3水溶液を加え中和し、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 工程 4一 b)
化合物 I一 cのメタノール溶液に PdZCを加え、 水素雰囲気下で室温で攪拌 した。 PdZCを濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフ ィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 スキーム 9に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 1 3 8〜D— 1 6 5に示す。
なお、 実施例番号に付された Aは低極性異性体を表し Bは高極性異性体を表 す。 例えば、 実施例 1 5 OAの化合物は Phe(4-F)- N-Me-Ala(p- CF3)- N-Me-Tyi(3-tB u)-NH2の低極性異性体を表し、 実施例 1 50 Bの化合物は Phe(4-F)- N-Me-Ala(p- CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH,の低極性異性体を表す。 ο一
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000305_0002
表 D - 1 3 9
実施例 1 3 9
Phe(4-F)-N-Me-D-Abu-N-Me-TVr(3-tBu)-NH
Figure imgf000306_0001
表 D— 1 4 0
実施例 1 4 0
Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-1Vr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000307_0002
Figure imgf000307_0001
W 00/4477
表 D— 1 4 1
実施例 1 4 1
Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-TVr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000308_0001
L0
Figure imgf000309_0001
S H— α拏
附 OO/OOdfAL d QLLtt/O OAV 表 D— 1 4 3
実施例 1 4 3
Phe(4-F)-N-Me-D-Ile-N-Me-iyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000310_0001
60S
Figure imgf000311_0002
Figure imgf000311_0001
T m w 一 α拏
t'ffOO/OOdf/XDd 0LLPP/00 OAV οχε
Figure imgf000312_0001
τ rnm 9 I -a ppf00/00d /lDd QLLPP/QO O
Figure imgf000313_0001
(p}fyyyyylovihvNmhen4 23eriroxhnllcrbamletletl>ttttmtl4tdea----—-l-- p (5)y (:)yNls0mhroanolmlnoSsmino4fIU0r3helN ta2 222an -------- m
Figure imgf000314_0001
表 D— 1 4 8
実施例 1 4 8
Phe(4-F)-N-Me-Leu( r -Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000315_0001
表 D— 1 4 9
実施例 1 4 9
Phe(4-F)-N-Me-D-Leu( Ύ -Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000316_0001
00/44770
表 D— 1 5 O A
実施例 1 5 0 A (less polar)
Phe(4-F)-N-Me-Ala( -CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000317_0001
表 D - 1 5 0 B
実施例 1 5 0 B (more polar)
Phe(4-F)-N-Me-Ala( -CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000318_0002
Figure imgf000318_0001
/dJ藝 -
O
Figure imgf000319_0001
表 D 1 5 2
実施例 1 5 2
Phe(4-F)-N-Me-D-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000320_0002
Figure imgf000320_0001
Figure imgf000321_0001
表 D - 1 5 4
実施例 1 5 4
Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000322_0001
表 D— 1 5 5
実施例 1 5 5
Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000323_0001
表 D— 1 5 6
実施例 1 5 6
Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000324_0002
Figure imgf000324_0001
表 D— 1 5 7
実施例 1 5 7
Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000325_0001
Figure imgf000326_0001
NI-(ng}-£)J - 寸) a-3W-N-(d寸) 3¾i
8 S I瞧牽
891 -am oo/oodf/iDd OLLPP O 表 D— 1 5 9
実施例 1 5 9
Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000327_0001
表 D - 1 6 0
実施例 1 6 0
Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000328_0001
表 D— 1 6 1
実施例 1 6 1
Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000329_0001
2Z£
Figure imgf000330_0001
¾Ν-(ηφ—ε)·ΐ - ュ - a— セ) 3W
Z 9 T匪 z 9 T—a拏
t^ffOO/OOJf/XDd 0" 00 OAV 表 D— 1 6 3
実施例 1 6 3
Phe(4-F)-N-Me-Ala( β -2-thienyl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH,
Figure imgf000331_0001
οεε
Figure imgf000332_0002
¾N-(ngト £)Jな- ( g
Figure imgf000332_0001
9 τ m 9 I 一 a拏ΡΡΟΟ/OOdT/lDd OLLPP OAV 表 D_ 165
実施例 165
Phe(4-F)-N-Me-Ala( -c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000333_0001
スキーム 10に、 実施例 166および 176の合成スキームを示す。 スキーム 10 ：実施例 166および 176の合成スキーム
Me.
Figure imgf000334_0001
129, 130 I-al66, I-al76 I-bl66, I-bl76
Figure imgf000334_0002
I-cl66, I-cl76 スキーム 10における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 P4、 化合物 129、 I 30及び CMP Iの THF溶液に冷却下で TE Aを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さ をカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a 166、 I - a 17 6を得た。 工程 2)
化合物 I— a l 66、 I - a 176のジォキサン溶液に 2 N— N a OHを加え 室温で攪拌した。 反応液に IN HC 1を加え pH=3〜4に調整した後、 酢酸 ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し た。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製し て I一 b l 66、 I - 176を得た。 工程 3)
化合物 I— b l 66、 I— b l 76、 化合物 T 4及び CMP Iの THF溶液に 冷却下で TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃 縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 c 166、 I一 c 176を得た。 工程 4)
化合物 I一 c 166、 I一 c 176のメタノール溶液に P d (OH) 2を加え、 水素雰囲気下で室温で攪拌した。 Pd (OH) 2を濾去した後、 濾液を減圧濃縮 した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 スキーム 10に従って合成された各化合物の実施例を、 表 D— 166および D— 176に示す。
表 D— 1 6 6
実施例 1 6 6
Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH,
Figure imgf000336_0001
W 7
表 D - 1 7 6
実施例 1 7 6
Phe(4-F)-N-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000337_0001
スキーム ：、 実施例 167〜171の合成スキームを示す。 スキーム 1 1 ：実施例 1 67〜 1 7 1の合成スキーム
Figure imgf000338_0001
I-cl67~171 スキーム 11における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 Tl、 化合物 I 31〜； [ 35及び CMP Iの TH F溶液に冷却下で Τ Ε Αを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さ をカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a 167〜171を得 た。 工程 2)
化合物 I一 a 167〜： L 71のメタノール溶液に P dZCを加え、 水素雰囲気 下で室温で攪拌した。 PdZCを濾去した後、 、 濾液を減圧濃縮した残さをカラ ムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 b 167〜171を得た。 工程 3)
化合物 I—b 167〜； 171、 化合物 P 1、 及び CMP Iの THF溶液に冷却 下で TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮 した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 c 1 6 7〜 1 7 1を得た。 工程 4 )
化合物 I一 c 1 6 7〜1 7 1のジクロロメタン溶液に冷却下で T F Aを加え室 温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和 N a H C〇3水溶液を加え中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃 縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得 た。 スキーム 1 1に従って合成された各化合物の実施例を、 表 D— 1 6 7〜D— 1 7 1に示す。
表 D - 1 6 7
実施例 1 6 7
Phe(4-F)-N-Me-a-Me-Phe-1Vr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000340_0001
表 D - 1 6 8
実施例 1 6 8
Phe(4-F)-N-Me - -Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2:Diastereomeric mixture
Figure imgf000341_0002
Figure imgf000341_0001
表 D— 1 6 9
実施例 1 6 9
Phe(4-F)-N-Me-a-Me-Leu-1Vr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000342_0001
表 D— 1 7 0
実施例 1 7 0
Phe(4-F)-N-Me-a-Me-D-Abu-T r(3-tBu)-NH2
Figure imgf000343_0001
表 D— 1 7 1
実施例 1 7 1
Phe(4-F)-N-Me-a-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000344_0001
スキーム 12に、 実施例 172および 173の合成スキームを示す。 スキーム 12 ：実施例 172および 173の合成スキーム
Figure imgf000345_0001
スキーム 12における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 Tl、 化合物 I 36〜1 37及び CMP Iの TH F溶液に冷却下で Τ Ε Αを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さ をカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 a 172〜173を得 た。 工程 2)
化合物 I一 a 1 72〜； L 73のメタノール溶液に P d (OH) 2を加え、 水素 雰囲気下で室温で攪拌した。 Pd (OH) 2を濾去した後、 濾液を減圧濃縮した 残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 b 172〜 173 を得た。 工程 3)
化合物 I一 b 172〜： L 73、 化合物 P 1、 及び CMP Iの THF溶液に冷却 下で TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮 した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I— c l 72〜
173を得た。 工程 4)
化合物 I一 c 172〜173のジクロロメタン溶液に冷却下で TF Aを加え 室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和 NaHC〇3水溶液を加え中和 し、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減 圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物 を得た。 スキーム 12に従って合成された各化合物の実施例を、 表 D— 172および D— 173に示す。
s ε
Figure imgf000347_0002
3pimBUBdoid|Aq ui-j^-(|/iu3qdoionij--t7)-£-ouittre-2-[[(u9do Xo(iAouiEqiE3
Figure imgf000347_0001
z i T一 α挲 oo/oodf/JDti o oo OAV
Figure imgf000348_0001
yypy)lo an cdnexi£h5ro}lenl;l a;---- yy})¾ () ({(()0}lcar3 1letllSNl3tertitii2Ns.----- 137— スキーム 13に、 実施例 174の合成スキームを示す。
Figure imgf000349_0001
I-cl74 実施例 174の化合物 スキーム 13における合成方法を以下に説明する。
工程 1 )
化合物 Tl、 化合物 I 38及び CMP Iの THF溶液に冷却下で TEAを加え 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムク 口マトグラフィ （シリカゲル） で精製して I— a 174を得た。 工程 2)
化合物 I— a 174のジクロロメタン溶液に冷却下で T FAを加え室温で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和 NaHC〇3水溶液を加え中和し、 酢酸ェ チルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した 残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 b 174を得た。 工程 3)
化合物 I一 b 174 , 化合物 P l， 及び CMP Iの THF溶液に冷却下で TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した 残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I—c 174を得た。 工程 4)
化合物 I一 c 174のジクロロメタン溶液に冷却下で TF Aを加え室温で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和 NaHC03水溶液を加え中和し、 酢酸ェ チルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した 残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 スキーム 13に従って合成された化合物の実施例を、 表 D— 174に示す。
表 D— 1 7 4
実施例 1 7 4
Phe(4-F)-N-Me-Tle-1Vr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000351_0001
スキーム 14に、 実施例 175の合成スキームを示す。 スキーム 14 ：実施例 175の合成スキーム
Figure imgf000352_0001
Tyr(0-Bn,3-tBu)-OMe I-al75
Figure imgf000352_0002
I-el75 実施例 175 スキーム 14における合成方法を以下に説明する。 工程 1)
1Vr(0-Bn,3-tBu)-OMe, 化合物 B o c— T l e— OH及び CMP Iの THF 溶液に冷却下 TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を 減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I— a 1 75を得た。 工程 2)
化合物 I一 a 175の DMF溶液に冷却下で NaHと Me Iを加え室温で攪拌 した。 反応液に冷却下で水を加え、 IN HC 1を加え中和し、 EAZnHx (1/2) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シ リカゲル） で精製して I— b 175を得た。 工程 3)
化合物 I— b 175のメタノール溶液に 28 %アンモニア水溶液を加え室温で 攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムク 口マトグラフィ （シリカゲル） で精製して I—c 175を得た。 工程 4)
化合物 I _c 175のジクロロメタン溶液に冷却下で T FAを加え室温で攪拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 飽和 NaHC03水溶液を加え中和し、 酢酸ェ チルで抽出し、'無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した 残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 d 175を得た。 工程 5)
化合物 I一 d 175、 化合物 P 4及び CMP Iの THF溶液に冷却下で TEA を加え室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 e 175を得た。 工程 6)
化合物 I— e 175のメタノール溶液に P d (OH) 2を加え、 水素雰囲気下 で室温で攪拌した。 Pd (OH) 2を濾去した後、 濾液を減圧濃縮した残さを力 ラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。
スキーム 14に従って合成された化合物の実施例を、 表 D— 175に示す。 Z92
Figure imgf000354_0001
9 Z T國牽 S L I—a拏 frfrtOO/OOdf/XDd スキーム 1 5における各共通中間体の製造方法を、 参考例として以下に示す。 ま た、 実施例 1 7 7〜 1 8 0における共通中間体の構造式を表 C一 5に示す。 表 C— 5
実施例 1 7 7 - 1 8 0の共通中間体
Figure imgf000355_0001
参考例 27
共通中間体 P 6〜P 8の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 P 6〜P 8の合成スキーム
Figure imgf000356_0001
Glycine ethyl ester I-al77-I I-b 177-1
hydrochloride
_HCI(sat'd in EtOH)
EtOH/H20/dioxane
Reactions
Figure imgf000356_0002
共通中間体 P 6〜P 8の合成法を以下に説明する。
F— Py r i dy l i od i d e [2 - F 1 u o 0— 4— ( i odom e t hy l) py r i d i neと 2— F l uo r o— 5 ( i odome t hy 1) py r i d i n e] は、 J. Me d. Chem. , 1 9 9 8, 4 1 (2
3) , 4615を参照して合成し、 P 7と P 8の合成は上記の 2— F 1 u o r 0— 5— (i odome t hy l) py r i d i neと 4— (I odome t h y 1 ) — 1— (t r i f l uo r ome t hy l) ben z eneを使用して, P 6と同じ方法で合成した。 工程 1)
グリシンェチルエステル塩酸塩と C S 2、 水の T H F混合溶液に K 2 C〇 3と C H3 Iを滴下した後、 室温で攪拌した。 反応終結後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を 減圧濃縮した残さの D M S 0、 水の混合溶液に K 2 C〇 3を徐々に滴下した後、 冷却下で CH3 Iを徐々に滴下し、 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 E t 2 Oで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I -a 177- Iを得た。 工程 2)
化合物 I— a 177— I、 t一 Bu〇Kの THF溶液に一 78。CでF— py r i d y 1 i o d i d eを徐々に滴下しながら攪拌した。 反応液に水を加え、 E t 20で抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過 した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製 して I— b 177— Iを得た。 工程 3)
化合物 I一 b 177— Iのエタノール、 水、 ジォキサンの混合溶液に飽和 HC 1エタノール溶液を加え室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 ジクロロメ タンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I -c 177- Iを得た。 工程 4)
化合物 I一 c 177— 1、 Na2CO3 のジォキサン、 水の混合溶液に冷却下 で Z— C 1を徐々に滴下した後、 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 E t 20 で抽出し、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾 液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I一 d 177- Iを得た。 工程 5)
化合物 I一 d 177— Iのジォキサン溶液に 2 N— N a OHを加え室温で攪 拌した。 反応液に IN HC 1を加え pH=3〜4に調整した後、 酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液 を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して P 6を 得た。 結果を表 E— 4 6〜E— 4 8に示す。
卜 io OAV
Figure imgf000359_0001
表 E— 4 7
共通中間体 P 7
3-(2-£luoro-5-pyridyl)-2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]propanoic acid
Figure imgf000360_0001
表 E— 4 8
共通中間体 P 8
2-[(Phenylmethoxy)carbonylamino]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid
Figure imgf000361_0001
参考例 28
共通中間体 P 9の合成
合成スキームを以下に示す。 共通中間体 P 9の合成スキーム D
Figure imgf000362_0001
iethyl malonate I-al80-I 共通中間体 P 9の合成法を以下に説明する。 工程 1)
N a -me t a 1のエタノ一ル溶液に d i e t hy l ma l on a t eと 4 ― (c 10 r ome t h y 1 ) — 1— f l uo r obenz eneを滴下した 後、 室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水を加え、 E t 20で抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃 縮して粗化合物 I一 a 180— Iを得た。 工程 2)
化合物 I一 a 180— Iのエタノール溶液に KOHを加え、 室温で攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水を加え、 E t 2〇で洗浄した。 水層に IN— HC 1 を加え、 pH==3〜4に調整した後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し, 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムク 口マトグラフィ （シリカゲル） で精製して P 9を得た。 結果を表 E— 49に示す。 表 E— 4 9
共通中間体 P 9
2-(Ethoxycarbonyl)-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid
Figure imgf000363_0001
スキーム 15に、 実施例 177 A、 B〜179A、 Bの合成スキームを示す。 スキーム 1 5 ：実施例 1 77 A、 B~l 79 A、 Bの合成スキーム
Figure imgf000364_0001
Reaction 1
N-Me-Val-N-Me-Tyr I-al77A (less polar) 実施例 177 A(less polar)
(3-tBu)-NH2 I-al77B (more polar) 実施例 177 B(more polar) スキーム 1 5における合成方法を、 実施例 177 A及び Bを例にとって以下 に説明する。 工程 1)
化合物 P 6、 N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2 及び CMP Iの THF溶液に冷却下で TEAを加え室温で攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲ ル） で精製して I— a l 77A (l e s s po l a r) と I一 a l 77B (m o r e o l a r) を得た。 工程 2)
化合物 I— a l 77A (l e s s p o l a r) と I— a l 77B (mo r e o l a r) の各々のメタノール溶液に P d (OH) 2を加え、 水素雰囲気下で 室温で攪拌した。 Pd (OH) 2を濾去した後、 、 濾液を減圧濃縮した残さを力 ラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 実施例 178 (178Aおよび B) と実施例 179 (179Aおよび B) は、 上 記 P 6に代えて、 それぞれ、 P 7と P 8を用いて上記と同じ方法で反応させて得 た。 スキーム 1 5に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 177A〜1 Bに示す。
w 5so/ 0oofevl:w_
o
Figure imgf000366_0001
表 D— 1 7 7 B
実施例 1 7 7 B : more polar
(2S)-N-{(lS)-2-[3-(tert-butyl)-4-hydroxyphenylJ-l-carbamoylethyl}-2-[2-amino-3- (2-fluoro-4-pyridyl)-N-methylpropanoylamino]-3-methyl-N-methy]butanamide
Figure imgf000367_0001
表 D - 1 7 8 A
実施例 1 7 8 A : less polar
(2S)-N-{(lS)-2-[3-(tert-butyl)-4-hydroxyphenyi;i-l-carbamoylethyl}-2-[2-amino-3- (2-fluoro-5-pyridyl)-N-methylpropanoylamino]-3-methyl-N-methylbutanamide
Figure imgf000368_0001
表 D— 1 7 8 B
実施例 1 7 8 B : more polar
(2S)-N-{(lS)-2-[3-(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl]-l-carbamoylethyl}-2-[2-amino-3- (2-fluoro-5-Dyridyl)-N-methylpropanoylamino]-3-methyl-N-methylbutanamide
Figure imgf000369_0001
Figure imgf000370_0001
p ¾將^lolar 9 7 A
9 A 7
Figure imgf000371_0001
スキーム 16に、 実施例 18 OA及び Bの合成スキームを示す。 スキーム 1 6 ：実施例 1 80 A及び Bの合成スキーム
Figure imgf000372_0001
N-Me-Val-N-Me-TVr I-al80A (less polar) 実施例 180A (less polar)
(3-tBu)-NH2 I-al80B (more polar) 実施例 180B (more polar) スキーム 16における合成方法を以下に説明する。 工程 1)
化合物 P 9、 N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) — NH2、 EDCL及び H O B Tの D M F溶液に冷却下で T E Aを加え、 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ (シリカゲル） で精製して I一 a l 80A (l e s s p o l a r) と I— a l 80 B (mo r e o l a r) を得た。 工程 2)
化合物 I— a l 80A (l e s s o l a r) と I— a l 80B (mo r e o l a r) の各各のエタノール溶液に冷却下で N a BH4を加え、 室温で 攪拌した。 反応液に IN HC 1溶液を加え、 E t 2〇で抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物 （l e s s p 0 1 a r , mo r e p o l a r を得た。 スキーム 16に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 180A及び B に示す。
Figure imgf000373_0001
y}yyrlnomIIS33hdoxvNth>ala i-- -- y)}p){ () {((yypynlrhemov一 lt-uooNsnhdroxvhenllcarbalet2242Sl3tbut42ert--------.----- parol 8 OA
8〇 A 37
Figure imgf000374_0001
スキーム 17に、 実施例 181及び 182の合成スキームを示す。 スキーム 17 ：実施例 181及び 182の合成スキーム
Figure imgf000375_0001
Ν-Me-Val-N-Me-Tjrr I-al81 実施例 181
(3-tBu)-NH2 スキーム 17における合成方法を、 実施例 181を例にとって以下に説明する ( 工程 1)
化合物 Bo c—A l a ()3 - 4— py r i dy l) —OH N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NH2及び CMP Iの TH F溶液に冷却下 で TEAを加え、 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮 した残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して I—a 181を得 た。 工程 2)
化合物 I— a 181のジクロロメタン溶液に冷却下で TEAを加え、 室温で攪 拌した。 減圧濃縮してジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグ ラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 実施例 182の化合物は、 Bo c—Al a ()3— 4— py r i dy l) —OH を用いて実施例 181と同じ方法で反応させて得た。
スキーム 17に従って合成された化合物の各実施例を、 表 D— 181及び D— 1 82に示す。 表 D— 1 8 1
実施例 1 8 1
Ala( β -4-pyridyl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000376_0001
Figure imgf000377_0001
スキーム 18に、 実施例 183の合成スキームを示す。 スキーム 18 ：実施例 183の合成スキーム
Figure imgf000378_0001
(3-tBu)-NH2 スキーム 18における合成方法を以下に示す。 工程 1 )
化合物 Z— Tr p— OH N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) —NH2及び CMP Iの THF溶液に冷却下で TEAを加え、 室温で攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濾過した。 濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトダラ フィ （シリカゲル） で精製して I a 183を得た。 工程 2)
化合物 I— a 183のメタノール溶液に P d (OH) 2を加え、 水素雰囲気下 で室温で攪拌した。 Pd (OH) 2を濾去した後、 、 濾液を減圧濃縮した残さを カラムクロマトグラフィ （シリカゲル） で精製して目的化合物を得た。 スキーム 18に従って合成された化合物の実施例を表 D— 183に示す。 表 D— 1 8 3
実施例 1 8 3
Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
Figure imgf000379_0001
試験例 1
モチリン受容体結合試験
モチリン受容体結合試験は次の方法で行った [Van t r a p p e n e t a 1. , Re gu l. Pe p t i de s, 15, 143 (1986) ] 。 屠殺し たゥサギより十二指腸を摘出し、 粘膜を剥離後、 5 OmM Tr i s溶液中でホ モジナイズして蛋白液とした。 蛋白液を125 Iモチリン 25 pMと共にインキュ ペートした後に、 蛋白に結合した放射活性を測定した。 インキュベート液中に何 も添加しなかった際の放射活性と、 大過剰のモチリン （10— 7M) を添加した 際の放射活性の差を特異的結合とした。 薬物の活性は特異的結合を 50 %に減少 させる濃度 （I C5()、 nM) で表した。 結果を表 F— ;！〜 F— 3に示す。 試験例 2
ゥサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用
モチリンによるゥサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用を次の方法 で調べた。 屠殺したゥサギより摘出した十二指腸標本 （5X 15mm) を、 2 8T:に加温したクレプス （Kr e b s) 溶液を満たした恒温槽 （o r gan b a t 10ml) 中に縦走筋方向に懸垂した。 混合ガス （95%〇2、 5%C 02) を Kr e b s溶液に連続的に通気し、 十二指腸標本の収縮は、 ァイソトニ ック卜ランスァュ一サ一 (i s o t on i c t r an s du c e r, ME— 3 407, ME C omme r c i a l、 Tokyo, J a an) を介して等張 性 （負荷 l g) に記録した。 収縮の程度はアセチルコリン 10—4Mの濃度によ る収縮を 100%として、 それに対する割合で示した。 薬物の活性は、 恒温槽内 に添加したモチリンによる濃度依存的収縮に対する影響を、 pA2値として計算 した。 結果を表 F— 1〜F— 3に示す。 表 F—
Figure imgf000381_0001
表 F— 2
卖 ί¾ε例番号 モチリン受容体結合試験 収縮抑制試験
I C n (nM) n A
26 7. 3 8. 0
2 7 1 . 2 8. 6
28 0. 52 9. o
9 Q 0. 45 8 7
3 o 0. 81 9， i
0. 7 9 9， 5
3 2 0. 7 6 9. i
Q 3 1 - 7 8 · 4
3 4 1 . 5 9. 4
3 5 1. 7 8. 8
36 2. 3 8. 8
3 7 0. 6 0 8. 8
3 8 3. 0 8. 2
3 9 2. 0 8. 7
4 0 1 . 6 8. 6
4 1 3. 1 8. 4
4 2 1 . 2 8. 3
4 3 1 . 9 8. 5
4 4 3. 6 8. 5
63 0. 62 8. 4
6 4 1 . 0 9 . 0
1 0 1 0. 2 4 8. 9
1 0 2 0. 3 1 9. 0
1 0 3 0. 8 6 8. 9
表 F— 3
実施例番号 モチリン受容体結合試験 収縮抑制試験
I C50 (nM) PA2
104 0. 32 9. 1
105 0. 31 9. 8
106 0. 62 9. 8
107 0. 39 8. 7
108 0. 43 9. 0
109 0. 17 8. 7
1 19 0. 40 9. 4
120 0. 27 9. 0
121 0. 41 8. 9
122 0. 47 9. 0
123 0. 70 9. 1
124 0. 98 9. 1
125 1. 0 9. 0
126 1. 9 9. 2
127 1. 7 8. 7
128 1. 5 8. 7
129 4. 0 8. 5
132 0. 86 8. 9
表 F— 4
Figure imgf000384_0001
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 モチリンレセプターアンタゴニスト作用等を有し、 過敏性 腸症候群治療薬などの医薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000385_0001
(式中、 Cyは一般式 （2)
Figure imgf000385_0002
で示される基、 置換基を有していてもよい複素環、 炭素数 3〜7のシクロアルキ ル基、 またはフエ二ル基を表す。 R2、 R3、 R4、 R5は水素原子、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基、 トリフルォロメチル基、 または、 二トリル基を表し、 R2、 R3、 R4、 R5のうち少なくとも一つは、 ハロゲン原子、 トリフルォ ロメチル基、 二トリル基のうちのいずれかである。
R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 アミノ基、 または、 水酸基を表す。
R7は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 または、 水酸基を表 す。
R8は、 水素原子、 メチル基、 または、 ェチル基を表す。
R 9は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状の アルキニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 または、 置換基を有していて もよいフエ二ル基を表す。
R2。は、 水素原子、 または、 炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基を表す。 また、 R9と R20は一緒になつて炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 を形成してもよい。
。は、 水素原子、 または、 炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基を表す。
R„は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基、 一 CO— N (R14) R15、 カルボキシル基、 または、 置換基を有していてもよい複素環を表す。
R12は、 水酸基、 または、 一 OR i 6を表す。
R13は、 水素原子、 炭素数 1~6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 炭 素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、 炭素数 2〜 6の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキニル基、 または一般式 （3)
Figure imgf000386_0001
で示される基を表す。
1^14ぉょび1 15は、 同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していても よい炭素数 1〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロ アルキル基、 炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルォキシ基、 炭素数 1〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 または複素環を表し、 または一 N (R14) R15として、 置換基を有していてもよい 3〜7員環のアミ ンを表す。
R16は、 炭素数 1〜4の直鎖状のアルキル基を表す。
R17は、 水素原子またはメチル基を表す。
R18および R19は、 一緒になつて、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基もしく はシクロアルケ二ル基を表す。
Xは、 カルボニル基、 または、 メチレン基を表す。
Yは、 カルボニル基、 または、 メチレン基を表す。
但し、 Cyが 3—インドリル基のときは、 （i) は置換基を有していて もよぃ複素環であるか、 または、 （i i) R6は水素原子であり ； R7はアミノ 基であり ； R8はメチル基であり ； R9はイソプロピル基であり ； R2。は水素原 子であり ； R10はメチル基であり ； R は力ルバモイル基であり ； R12はヒド 口キシル基であり ； R13は t e r t—ブチル基であり ： Xはカルボニル基であ り ； Yはカルボニル基である。 Cyがシクロへキシル基またはフエニル基のとき は、 は置換基を有していてもよい複素環である。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
2. 一般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基である請求項 1記載の化合物、 その水和物、 ま たはその薬学的に許容しうる塩。
3. 一般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R1 R2、 R3、 R4、 R5が、 これらのうち少なくとも一つはハロゲン原子であって、 かつ、 その他は水素原子 または水酸基である、 請求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に 許容しうる塩。
4. —般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R3がハロゲン原子である力、 または、 R 2および R3が同一のハロゲン原子である、 請求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
5. 一般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R3がハロゲン原子であって、 かつ、 Rい R2、 R4、 R5がいずれも水素原子であるか、 あるいは、 R2および R3が同一のハロゲン原子であって、 かつ、 R4、 R 5がいずれも水素原子 である、 請求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
6. 一般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R2、 R3、 R4、 R5は、 これらのうち少なくとも一つがトリフルォロメチル基であって、 かつ、 その他が 水素原子、 ハロゲン原子、 または水酸基である、 請求項 1記載の化合物、 その水 和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
7. —般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R2、 R3、 R4、 R5は、 これらうち少なくとも一つが二トリル基であって、 かつ、 その他が水素原子、 ノ、 ロゲン原子または水酸基である、 請求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはそ の薬学的に許容しうる塩。
8. 一般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R3がトリフルォロメチル基 である請求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
9. 一般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R3が二トリル基である請求 項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
10. 一般式 （1) において、
Cyが、 置換基を有していてもよい複素環である請求項 1記載の化合物、 その水 和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。 但し、 Cyが 3—インドリル基のとき は、 （ i ) iは置換基を有していてもよい複素環であるか、 または、 （ i i ) R6は水素原子であり ； R7はアミノ基であり ； R8はメチル基であり ； R9 はイソプロピル基であり ； R 20は水素原子であり ； RL。はメチル基、 は力 ルバモイル基であり ； R12はヒドロキシル基であり ； R13は t e r t一ブチル 基であり ； Xはカルポニル基であり ； Yはカルボニル基である。
11. 一般式 （1) において、
Cy力 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基である請求項 1記載の化合物、 その水 和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。 但し、 Cyがシクロへキシル基のとき は、 は置換基を有していてもよい複素環である。
12. —般式 （1) において、
Cyがフエニル基であり、 が置換基を有していてもよい複素環である、 請 求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
13. 一般式 （1) において、
R6が、 水素原子またはメチル基である請求項 1〜12のいずれか 1項に記載の 化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
14. 一般式 （1) において、
R7が、 水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基である請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる 塩
1 5 . 一般式 （1 ) において、
R 8が、 水素原子またはメチル基である請求項 1〜1 4のいずれか 1項に記載の 化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
1 6 , —般式 （1 ) において、
R 9が、 メチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基、 シクロへキシリレ基、 フエニル 基、 ベンジル基、 パラ—ヒドロキシベンジル基、 シクロへキシルメチル基または パラーフルォ口べンジル基である請求項 1〜 1 5のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
1 7 . —般式 （1 ) において、
R 2 ()が、 水素原子またはメチル基である請求項 1〜1 6のいずれか 1項に記載 の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
1 8. —般式 ( 1 ) において、
R 1 C)が、 水素原子またはメチル基である請求項 1〜1 7のいずれか 1項に記載 の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
1 9. 一般式 （1 ) において、
が、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、 力ルバモイルメチル基、 メタンスル ホニルメチル基、 ウレイドメチル基、 スルファモイルァミノメチル基、 メタンス ルホニルァミノメチル基、 力ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 n—プロピ ルカルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 シクロプロピル力ルバモイル 基、 t e r t—プチルカルバモイル基、 2—ピリジルカルバモイル基、 メトキシ 力ルバモイル基、 2—チアゾリル基、 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル 基、 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル— 5—ィル基、 1， 3 , 4—トリァゾ一ルー 2—ィル基、 6—メチルー 4一ピリミジノン— 2—ィル基、 メチルカルバモイル 基、 メタンスルホ二ルメチルカルバモイル基、 メトキシメチルカルバモイル基、 1一モルホニリルカルボ二ル基、 4—カルボキシメチルー 1ーピペラジンカルボ ニル基、 4一エトキシカルボ二ルメチルー 1—ピぺラジンカルボニル基、 または、 4ーメチルスルホニル— 1—ピぺラジンカルボニル基である請求項 1〜1 8のい ずれか 1項に記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
20. 一般式 （1) において、
R12が、 水酸基である請求項 1〜19のいずれか 1項に記載のィヒ合物、 その水 和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
21. 一般式 （1) において、
R13が、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基 （tBu) 、 1， 丄ージメチル プロピル基、 または、 1, 1—ジメチルー 2—プロぺニル基、 で る請求項 1〜 20のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しう る：^。
22. 一般式 （1) において、
Cyが一般式 （2) で示される基であり、 ここで、 R2、 R3、 R_ Rsは、 これらのうち少なくとも一つがハロゲン原子であって、 かつ、 その他が水素原子 または水酸基であり ； R6が、 水素原子またはメチル基であり ； R7が、 水素原 子または置換基を有していてもよいアミノ基であり ； R8が、 水素原子またはメ チル基であり ； R9が、 メチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s ec—ブ チル基、 t e r t—ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基、 シクロへキシ ル基、 フエニル基、 ベンジル基、 パラ—ヒドロキシベンジル基、 パラーフルォロ ベンジル基、 または、 シクロへキシルメチル基であり ； R20が、 水素原子であ り ； R10が、 水素原子またはメチル基であり ； が、 メチル基、 ヒドロキシ メチル基、 力ルバモイルメチル基、 メタンスルホニルメチル基、 ウレイドメチル 基、 スルファモイルァミノメチル基、 メタンスルホニルァミノメチル基、 力ルバ モイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 n—プロピル力ルバ モイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 シクロプロピル力ルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基、 2—ピリジルカルバモイル基、 メタンスルホニル メチルカルバモイル基、 メトキシメチルカルバモイル基、 メトキシカルバモイル 基、 1一モルホリニルカルポニル基、 4—カルボキシメチル— 1—ピぺラジン力 ルポニル基、 4—エトキシカルボニルメチル— 1—ピぺラジンカルボニル基、 4 ーメチルスルホニル— 1—ピぺラジンカルボニル基、 2—チアゾリル基、 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル 基、 1, 3, 4—トリァゾ一ル—2—^ Γル基、 または、 6—メチルー 4一ピリ -2—ィル基であり ； R12が、 水酸基であり ； R13が、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基 （ t Bu) 、 1, 1—ジメチルプロピル基、 たは、 1, 1 一ジメチルー 2—プロぺニル基である請求項 1に記載の化合物、 その水和物、 ま たはその薬学的に許容しうる塩。
23. P h e (4 - F) -N-Me-Va l -N-Me-T^ r (3— t B u) — NH2、 Ph e (4— C I) -N-Me-Va 1 -N-M -Ty r (3 - t B u) — NH2、 P h e (3， 4 -F2) -N-Me-Va 1 — N— Me - Ty r (3 - t B u) — NH2、 Ph e (3— F) -N-Me -V a 1 -N-M e -Ty r (3- t B u) —NH2、 P e (4一 F) -N-Me -Va 1 -N -Me -Ty r (3 - t B u) —NH〇Me、 2- ( (2—ァミノ一 3— (4— フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2 一 （3— t e r tブチルー 4—ヒドロキシフエニル） _ 1一 （2〜ピリジルカル バモィル） ェチルアミド、 N— (2- (2— ( (2—ァミノ— 3〜 （4一フルォ 口フエニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） —3—メチル〜プチリルアミ ノ） 一3— (3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロピル） 尿素、 N— (2 - (2 - (2—アミノー 3— （4一フルオロフェニルプロパノイリレ一 N—メチル ァミノ） 一 3—メチル） プチリルァミノ） —3— (3- t e r tブチル—4—ヒ ドロキシフエニル） プロピル） スルフアミド、 N— [2— （3— t e r tブチル —4—ヒドロキシフエニル） — 1— (メタンスルホニルアミノメチル） ェチル] -2- [N- (4—フルオロフェニルァラニノィル） メチルァミノ] —3—メチ ルブ夕ナミド、 2— ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオ二 ル） 一 N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3— t—ブチルー 4—ヒド ロキシフエニル） 一 1—カルバミドメチルェチルアミド、 2— （ （2—アミノー 3- (4一フルオロフェニル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） 一3—メチ ル酪酸 2— (3— t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1一メタンスルホ ニルメチルェチルアミド、 2— (2- ( (2—アミノー 3— (4〜フルオロフェ ニル） プロピオニル） 一N—メチルァミノ） — 3 _メチル—プチリルァミノ） 一 3— （3— t Bu— 4—ヒドロキシフエニル） プロパノール、 2~ (1— (2— ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） —N—メチルァ ミノ） 一 3—メチル一プチリルアミノ） 一 2— (3— t e r tブチル一 4ーヒド ロキシフエニル） ェチル） 一6—メチル—4一ピリミジノン、 2— ( (2—アミ ノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオニル） 一 N—メチルァミノ） 一 3— メチル酪酸 2— （3— t—ブチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 1— (1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ェチルアミド、 2— ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピオ二ル） — N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪 酸 2— （3— t—ブチル—4—ヒドロキシフエニル） —1— (1， 2, 4—ォ キサジァゾ一ルー 5—ィル） ェチルアミド、 2— ( (2—アミノー 3— （4—フ ルオロフェニル） プロピオニル） —N—メチルァミノ） —3—メチル酪酸 2— (3— t e r tブチルー 4ーヒドロキシフエニル） —1— (チアゾ一ルー 2—^ ( ル） ェチルアミド、 2— ( (2—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） プロピ ォニル） —N—メチルァミノ） 一 3—メチル酪酸 2- (3_ t—ブチルー 4— ヒドロキシフエニル） —1— (1, 3， 4一トリァゾ一ルー 2—ィル） ェチルァ ミド、 Ty r (2 - F ) -N-Me-Va 1 - N-Me-Ty r (3 - t B u) —NH2、 Ty r (3 - F ) -N-Me-Va 1 -N-Me -Ty r (3 - t B u) 一 NH2、 Ph e (4-F) —N— M e— V a 1— T y r (3 - t B u) — NH2、 N— Me—Phe (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3 - t B u) — NH2、 N-E t - P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3 - t B u) 一 NH2、 P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3 一 t Bu) — NHMe、 N-Me -P h e (4-F) — N— Me— Va l— Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N-E t -Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 一 Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N-Me-Ph e (4-F) -N-Me - V a 1 -N-Me -Ty r (3— t Bu) —NH2、 N-E t -p h e (4— F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) - NH2、 P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NHMe、 N— Me— Phe (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - t B u) 一 NHMe、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me- Ty r (3- tBu) — NHMe、 Phe (4-F) -N-Me-Va 1 -N- E t -Ty r (3— t Bu) — NH2、 N— Me— Ph e (4 - F) -N-Me - V a 1 - 'Ν - E t - T y r (3 - t B u) —NH2、 N-E t -P h e (4 — F) -N-Me -V a 1 - N-E t -Ty r (3 - t B u) 一 NH2、 P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-E t-Ty r (3 - t B u) — NHMe N-Me - P h e (4-F) -N-Me-Va 1 - N-E t -Γ y r (3 - t Bu) -NHMe, N-E t -P h e (4-F) -N-Me -V a 1 - N-E t -Ty r (3 - t B u) -NHMe, Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 - Ty r (3— t Bu) — NHtBu、 Ph e (4-F) -N-Me -Va 1 -N -Me -Ty r (3— tBu) -NHCH2 S 02 CH3、 P h e (4-F) -N -Me -V a 1 -Ty r (3— t Bu) - NHE t、 N-Me - P h e (4— F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3— t Bu) ― NHE t；、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3— t Bu) - NHE t、 Ph e (4-F) -N-Me -Va 1 -Ty r (3- t Bu) - NHCH2〇H、 N- Me -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3— t Bu) - NHC H2〇H、 N-E t -P h e (4-F) -N-Me-Va 1 -Ty r (3 - t B u) 一 NHCH2〇H、 Ph e (4-F) 一 N - Me— V a 1— N— Me—T y r (3— t Bu) - NHE t、 N-Me -P h e (4-F) 一 N— Me— V a 1 -N-Me -Ty r (3— t Bu) — NHE t、 N-E t -P h e (4一 F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) — NHE t、 Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— t Bu) -NHCH 2OH、 N-Me -Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 - N-Me-Ty r (3 - t Bu) - NHCH2〇H、 N— E t - Ph e (4-F) -N-Me - V a 1 -N-Me -Ty r (3— t B u) - NHCH2OH、 Phe (4 - F) -N-Me-Va 1 -N-E t-Ty r (3— t Bu) -NHE t> N— M e - Phe (4-F) -N-Me-Va 1 - N-E t -Ty r (3 - t Bu) 一 NHE t：、 N - E t - Phe (4-F) -N-Me -V a 1 - N— E t - T y r (3— t Bu) ― NHE t、 Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 -N- E t -Ty r (3 - t Bu) — NHCH2〇H、 N— Me— Ph e (4-F) 一 N-Me-Va 1 - N-E t -Ty r (3— t Bu) ― NHCH2〇H、 N - E t— Ph e (4-F) -N-Me-Va 1 - N-E t -Ty r (3 - t B u) - NHCH2〇H、 Ph e (4一 F) -N-Me-Va 1 -N-Me-T y r (3- t Bu) — NHcP r、 および Ph e (4— F) — N— Me - Va 1 — Ty r (3 - t Bu) 一 NHnP r Ph e (4 -F) — N— Me— Va l - Ty r (3— t Bu) — NH i P rからなる化合物群から選択される請求項 i記 載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
24. 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有す る医薬。
25. 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の化合物を含有するモチリンレセ プ夕一アンタゴニスト。
26. 請求項 1〜 23のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有す る消化管運動抑制剤。
27. 請求項 1〜23のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有す る高モチリン血症治療剤。
28. —般式 （4)
Figure imgf000394_0001
(式中、 Cy、 R6、 R8、 R9、 R20- R10、 R12、 R13、 Xおよび Yは、 請 求項 1におけると同じ意味を表す。
R7' は、 水素原子、 保護された置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護された置換基を有していてもよいアミノ 基、 または、 保護された水酸基を表す。
Rn" は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキル基、 一 CO— N (R14) R15 (ここで、 R14、 R15は請 求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 保護されたアミノ基を 有している炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 または、 置換基 を有していてもよい複素環を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
29. 一般式 （ 5 )
Figure imgf000395_0001
(式中、 Cy、 R6、 R8、 R9、 R2。、 R10、 R12、 R13、 Xおよび Yは、 請 求項 1におけると同じ意味を表す。
R は、 水素原子、 保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護されていてもよい置換基を有 していてもよいアミノ基、 または、 保護されていてもよい水酸基を表す。
Rn' は、 水素原子、 保護された置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 一 CO— N (R14) R15 (ここで、 R14、 R15は請求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 または、 置 換基を有していてもよい複素環を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
30. 一般式 （6)
Figure imgf000395_0002
(式中、 R8、 R9、 R20、 R10、 R12、 R13、 および Yは、 請求項 1におけ ると同じ意味を表す。
Piは、 水素原子、 またはァミンの保護基を表す。
R1 X' ' ' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基、 — CO— N (R14) R15 (ここで、 R14、 R15 は請求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 保護されたァミノ 基を有している炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 または、 置 換基を有していてもよい複素環を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
31. —般式 （7)
CyYReR8
(7) (式中、 Cy、 R6、 R8、 R9、 R20、 および Xは、 請求項 1におけると同じ 意味を表す。 ' .
R ' は、 τ 素原子、 保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護されていてもよい置換基を有 していてもよいアミノ基、 または、 保護されていてもよい水酸基を表す。
Ρ2は、 保護されていてもよい力ルポキシル基、 ホルミル基、 または、 脱離基 のついたメチ レ基を表す。 ） で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的 に許容しうる塩。
32. 一般式 （ 8 )
Figure imgf000396_0001
(式中、 R1()、 R13は請求項 1におけると同じ意味を表す。
P3は、 水素原子、 またはァミンの保護基を表す。
' ' ' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキル基、 — CO— N (R14) R15 (ここで、 R14、 R 15は請求項 1におけると同じ意味を表す。 ） 、 カルボキシル基、 保護されたァ ミノ基を有している炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 または、 置換基を有していてもよい複素環を表す。
R12' は、 水酸基、 または、 一〇R16 (ここで、 R16は請求項 1におけると 同じ意味を表す。 ） を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
33. 一般式 ( 9 ) (9)
Figure imgf000396_0002
(式中、 Cy、 R6は請求項 1におけると同じ意味を表す。
R7" は、 水素原子、 保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 保護されていてもよい置換基を有 していてもよいアミノ基、 または、 保護されていてもよい水酸基を表す。 p4は、 保護されていてもよい力ルポキシル基、 ホルミル基、 または、 脱離基 のついたメチ レ基を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
34. 一般式 （10)
Re
P N DXP6 (10)
(式中、 R8、 R9、 R 20は請求項 1におけると同じ意味を表す。
P5は、 水素原子、 または、 ァミンの保護基を表す。
P6は、 保護されていてもよいカルボキシル基、 ホルミル基、 または、 脱離基 のついたメチル基を表す。 ）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
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