JP2007523853A - モチリン受容体の大環状拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
Z1、Z2およびZ3は、O、NおよびNR10からなる群より独立して選択され、ここで、R10は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群より選択され、
R1は、アリールで置換された低級アルキル、置換アリールで置換された低級アルキル、ヘテロアリールで置換された低級アルキル、および置換ヘテロアリールで置換された低級アルキルからなる群より独立して選択され、
R2は、水素であり、
R3は、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され、但し、Z1がNであるとき、R3はZ1と共に4、5、6または7員の複素環を形成し得るものとし、
R4は、水素であり、
R5およびR6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、但し、R5およびR6の少なくとも1つは水素であるものとし、
Xは、O、NR8およびN(R9)2 +からなる群より選択され、ここで、R8は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、スルホニル、スルホンアミドおよびアミジノからなる群より選択され、R9は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群より選択され、
m、n1およびpは、0、1または2から独立して選択され、
Tは、式II:
−U−(CH2)d−W−Y−Z−(CH2)e− (II)
(式中、dおよびeは、0、1、2、3、4または5から独立して選択され、
Uは、式(I)のXに結合し、−CH2−または−C(=O)−であり、
YおよびZは、それぞれ、場合により存在し、
W、YおよびZは、−O−、−NR28−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−、−SO2−NH−、−NH−SO2−、−CR29R30−、ZまたはE配置を有する−CH=CH−、および−C≡C−からなる群よりか、または下記の群:
該環構造物に含有される任意の炭素原子は、窒素原子で置換することができ、但し、該環構造物が単環式環構造物である場合は、4個以下の窒素原子を有し、該環構造物が2環式環構造物である場合は、6個以下の窒素原子を有すものとし、
G1およびG2は、それぞれ独立して、−O−、−NR41−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NH−C(=O)−、−SO2−NH−、−NH−SO2−、−CR42R43−、ZまたはE配置を有する−CH=CH−、および−C≡C−からなる群より選択される共有結合または二価の基を表し、但し、G1は、G2より近くでUに結合するものとし、
K1、K2、K3、K4、K6、K15およびK16は、O、NR44およびSからなる群より独立して選択され、
fは、1、2、3、4、5または6から選択され、
R31、R32、R38、R39、R48およびR49は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドから独立して選択され、
R33、R34、R35、R36、R37、R47、R50およびR51は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドから独立して選択される)の二価の基である]の化合物、および医薬的に許容されるその塩、水化物または溶媒化合物に関する。
前記の式(I)において、R1は、−(CH2)qR11および−CHR12R13からなる群より選択するのが好ましく、
ここで、
qは、0、1、2または3であり、
R11およびR12は、下記の群:
ここで、該環構造物中の任意の炭素原子は、窒素原子で置換することができ、但し、該環構造物が単環式環構造物である場合は、4個以下の窒素原子を有し、該環構造物が2環式環構造物である場合は、6個以下の窒素原子を有すものとし、
A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ場合により存在し、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され、
B1、B2、B3およびB4は、NR14、SまたはOから独立して選択され、ここで、R14は、水素、アルキル、置換アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、
R13は、R11およびR12と同様に定義されるか、または低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドを含む群より選択される。
A1、A2、A3、A4およびA5は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシから選択するのが最も好ましい。
−(CH2)sCH3、−CH(CH3)(CH2)tCH3、−CH(OR15)CH3、−CH2SCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2S(=O)CH3、−CH2CH2S(=O)CH3、−CH2S(=O)2CH3、−CH2CH2S(=O)2CH3、−(CH2)uCH(CH3)2、−C(CH3)3および−(CH2)y−R21
からなる群より選択することも好ましく、
ここで、
sおよびuは、0、1、2、3、4または5から独立して選択され、
tは、1、2、3または4から独立して選択され、
yは、0、1、2、3または4から選択され、
R15は、水素、アルキル、置換アルキル、ホルミルおよびアシルからなる群より選択され、
R21は、下記の群:
ここで、該環構造物中の任意の炭素原子は、窒素原子で置換することができ、但し、該環構造物が単環式環構造物である場合は、4個以下の窒素原子を有し、該環構造物が2環式環構造物である場合は、6個以下の窒素原子を有すものとし、
zは、1、2、3、4または5から選択され、
E1、E2およびE3は、それぞれ場合により存在し、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され、
Jは、場合により存在し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択される。
L1は、O、NHまたはNMeであり、
L2は、CHまたはNであり、
L3は、CHまたはNであり、
L4は、OまたはCH2であり、
L5は、CHまたはNであり、
L6は、CR52R53またはOであり、
R46は、HまたはCH3であり、
R52、R53、R54、R55、R56およびR57は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノおよびオキソから独立して選択されるか、または、R52とR53、またはR54とR55、またはR56とR57とが一緒になって、炭素、酸素、硫黄および/または窒素原子を含有する3〜7員環を独立して形成することができ、
(X)は、式(I)のXへの共有結合部位であり、
(Z3)は、式(I)のZ3への共有結合部位である]からなる群より選択するのが好ましい。
該複素環は、第二窒素原子、または酸素原子または硫黄原子を含有してよく、
n2は、0、1、2または3から選択され、
R7は、場合により存在し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択される]で示される式(I)の化合物を提供する。
A.一般情報
試薬および溶媒は、試薬品質またはそれ以上であり、特に記載がなければ、種々の商業的供給会社から入手した状態のままで使用した。使用したDMF、DCMおよびTHFは、(i)脱保護、(ii)樹脂キャッピング反応、および(iii)洗浄用以外は、DriSolv(登録商標)(EM Science,E.Merck)または合成等級品質である。アミノ酸(AA)カップリング反応に使用したNMPは、分析等級である。DMFは、使用前に、真空下に最低30分間置くことによって十分に脱気した。Tyr(3tBu)は、JP2000 44595に記載されている方法によって合成した。Cpaは、文献法(Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,3575−3580)を使用して製造するか、または商業的に入手した。Boc−およびFmoc−保護アミノ酸および側鎖保護誘導体(N−メチルおよび非天然アミノ酸の誘導体を包含する)は、商業的供給会社から入手するか、または当業者に既知の標準法によって合成した。Ddz−アミノ酸は、標準法によって合成するか、またはOrpegen(Heidelberg,Germany)またはAdvanced ChemTech(Louisville,KY,USA)から商業的に入手した。Bts−アミノ酸は、実施例6に記載のように合成した。ヒドロキシ酸は、商業的供給会社から入手するか、または文献法によって対応するアミノ酸から合成した。分析TLCは、蛍光指示薬を含有するシリカゲル60F254のプレコート板(厚さ0.25mm)上で行った。「減圧濃縮/蒸発」という用語は、除去される溶媒に適切な、水流吸引器圧、またはメカニカルオイル真空ポンプによって供給されるそれより強い真空下において、回転蒸発器を使用する蒸発を意味する。「ドライパック」は、溶媒で前処理されていないシリカゲル上でのクロマトグラフィーを意味し、これは、一般に、所望生成物と任意不純物の間にRfの大差が存在する場合に、より大きい規模で精製に適用される。固相化学工程に関して、「標準法での乾燥」は、先ず空気中で(1時間)、次に、真空下(一般に油ポンプ)で、完全に乾燥するまで(約30分からO/N(一晩)まで)樹脂を乾燥させることを意味する。
実施例6:Bts−アミノ酸の合成の標準手順
Gly、Ala、D−Ala、β−AlaおよびGABA:ジベトシレーション(dibetsylation)を防止するために、Bts−Cl 1当量につき、アミノ酸1.5当量を使用。
GlnおよびAsn:Bts−GlnおよびBts−Asnの溶解性のため、標準手順に必要とされる変更を加えてワークアップを行う。反応の終了後、反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水性層における非極性不純物の非存在がTLCによって確認されるまで、洗浄を継続する(一般に3×100mL)。次に、水性相を0℃に冷却し、6N HClでpH2.0に酸性化した。Bts−GlnおよびBts−Asnの水溶性のために、溶液の容量を最小限にするために、6N HClを使用した(これと対照的に、それらはDCM、EtOAcまたはクロロホルムに溶解しにくい)。溶液を0℃で10分間維持し、生成物を濾過によって、白色沈殿物として収集した。固形物を、冷水(1×)、冷たいブライン(2×)および水(1×、25℃)で洗浄した。この洗液のpHを測定し、約4でない場合は、固形物を水で再び洗浄した。最後に、固形物を冷EtOAc、次に冷Et2O(2×)で洗浄し、最後に真空乾燥した(油ポンプ)(収率83〜85%)。
本発明の化合物に必要とされる重要なテザー成分は、WO 01/25257、米国暫定特許出願第60/491,248号または本明細書に開示されているように合成される。
1H NMR(DMSO−d6):1.6ppm(s,6H,2×CH3),3.6−3.8ppm(広幅 s,10 H,2×OCH3,2×OCH2),3.95ppm(三重項,2H,CH2N),6−6.2ppm(m,2H,2×CH),6.2−6.5ppm(m,3H,3×CH,芳香族),6.6−7.6ppm(m,5H,芳香族)。
1H NMR(CDCl3):δ7.19−7.01(m,2H),6.92−9.83(m,2H),6.53(bs,2H),6.34(t,1H),5.17(bt,1H),4.08(m,2H),3.98(m,2H),3.79(s,6H),3.01(bq,2H),2.66(t,3H),1.26(bs,8H);
13C NMR(CDCl3)δ160.9,156.8,155.6,149.6,130.4,127.5,121.2,111.7,103.2,98.4,80.,69.7,61.6,55.5,40.3,30.5,29.3,27.4。
TLC(EtOAc/ヘキサン 1:1、検出:UV、ニンヒドリン;Rf=0.17)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.18,t,1H,J=8.2Hz;6.51,m,5H;6.34,t,1H,J=2.2Hz;5.19,s,1H;4.05,t,2H,J=5.0Hz;3.94,m,4H;3.75,s,6H;3.49,d,2H J=5.2Hz;1.73,s,6H。
13C NMR(CDCl3)δ 160.856;δ 160.152;160.005;155.410;149.305;130.279;107.438;107.310;103.163;101.877;98.517;69.488;67.382;61.595;55.427;40.420;29.427。
HPLC(標準勾配)tR:7.25分。
MS:420(M+H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 8.00,d,1H;7.32,d,1H;7.15,m,1H;6.44,s,2H;6.33,s,1H;3.99,t,2H;3.71,m,8H;2.89,m=4,2H;2.71,t,2H;1.71,m=5,2H;1.61,s,6H。
13C NMR(溶媒 DMSO−d6)δ 160.879;153.275;151.405;150.447;140.773;122.666;118.934;103.347;98.456;79.778;70.449;60.212;55.717;55.599;29.740;28.592。
HPLC(標準勾配)tR:5.4分。
MS:419(M+H)。
実施例29−A:PPh3−DIAD単離アダクトを使用
THFまたはTHF−トルエン(1:1)中の適切なテザー(1.5当量)の0.2M溶液に、PPh3−DIAD(当量の試薬を混合することによって予備形成し、溶媒の蒸発によって単離した;実施例29−C参照)アダクト(1.0当量)を添加した。得られた混合物を、手で10秒間撹拌し(溶液を混濁状に維持した)、次に、樹脂に添加した。または、樹脂を溶液に添加した。反応懸濁液を、O/N撹拌した(約5分後に、混合物が清澄になった)。樹脂を濾過し、2×DCM、1×トルエン、1×EtOH、1×トルエン、1×(DCM/MeOH)、1×(THF/MeOH)、1×(DCM/MeOH)、1×(THF/MeOH)、2×DCMで洗浄し、次に、標準法で乾燥した。
THFまたはTHF−トルエン(1:1)中の適切なテザー(4当量)の0.2M溶液に、トリフェニルホスフィン(4当量)を添加した。得られた混合物を、均質溶液が得られるまで手でシェイクし、次に、樹脂に添加した。または、樹脂(または樹脂含有MiniKans)を溶液に添加した。次に、この懸濁液に、DIAD(3.9当量)を添加し、反応を撹拌した(O/N)。注意:より大きい規模の場合、反応が発熱性である故に、反応を氷浴で冷却すべきである。それに加えて、適切な通気孔を与えて、蓄積された圧力を放出させるべきである。樹脂を濾過し、DCM(2×)、トルエン(1×)、EtOH(1×)、トルエン(1×)、DCM/MeOH(1×)、1×THF/MeOH(1×)、DCM/MeOH(1×)、THF/MeOH(1×)、2×DCMで洗浄し、次に、標準法で乾燥した。
実施例29のミツノブ法は、適用することができないか、またはテザーの組み込みに有効でない場合がある。従って、好ましいテザーの1つについて下記に示すように、テザーの組み込みに使用できる還元的アミノ化が、代替法として開発された。同様の化学を使用して、本発明の他のテザーを組み込むことができる。
1H NMR(CDCl3,ppm):7.74(1H,dd),7.35(1H,d),6.72(1H,d),6.53−6.49(2H,m),3.61−3.29(1H,m),5.06(1H,t),4.25−4.01(2H,m),3.91−3.89(2H,m),3.73(3H,s),2.99(2H,dd),2.63(2H,t),1.71(8H,広幅),1.53(9H,s)。
13C NMR(CDCl3,ppm):163.8,162.2,161.0,159.7,155.9,149.4,130.0,129.1,128.0,126.8,110.8,98.1,80.9,79.3,69.7,61.3,55.5,39.1,29.3,28.5,26.7。
HPLC(標準勾配):tR:7.93分
C24H35N3O7のMW計算値477.55;MS実測値(M+H)+ 478。
1H NMR(CDCl3)δ1.62(m,2H),1.70(m,8H),2.43(m,2H),2.67(m,2H),3.07(m,2H),3.34(s,3H),3.43(s,3H),3.61(m,2H),3.75(s,6H),5.40(sb,1H),6.31(s,1H),6.49(s,2H)。
13C NMR(CDCl3)δ23.25(CH2),25.97(CH2),28.56(CH3),39.31(CH3),30.09(CH3),31.25(CH2),32.19(CH2),40.16(CH2),55.47(CH3),61.38(CH2),80.65(Cq),99.38(Cq),103.17(Cq),111.01(Cq),149,60(Cq),151.33(Cq),152.46(Cq),160.80(Cq)。
HPLC(標準勾配)tR:6.68分。
1H NMR(CDCl3):δ 7.06−7.00(bt,1H),6.61−6.52(m,4H),6.35(m,1H),5.12(bt,1H),4.03(m,2H),3.95(m,2H),3.77(s,6H),3.11−3.04(bq,2H),2.60(bt,2H),1.75(m,8H)。
13C NMR(CDCl3):δ 163.9,160.9,160.6,157.6,157.5,155.6,149.5,130.8,130.6,125.9,107.26,106.9,103.2,98,4,80.8,77.5,69.9,61,3,60.9,60.6,55,4,40.3,30.4,29.3,26.9。
HPLC(標準勾配):tR=8.37分。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.84−6.75(m,3H),6.52(bs,2H),6.34(m,1H),5.17(bt,1H),4.01(m,2H),3.93(m,2H),3.77(s,6H),3.10(bq,2H),2.63(bt,2H),1.74(m,8H)。
13C NMR(CDCl3)δ 160.9,158.9,155.8,155.6,152.9,152.9,149.5,132.4,132.3,117.1,116.8,112.7,112.6,103.2,98.4,80.8,70.4,61.6,55.5,40.2,30.3,29.3,27.4。
HPLC(標準勾配):tR=8.29分。
1H NMR(CDCl3):δ 7.12−7.08(bd,2H),6.76−6.73(d,1H),6.52(m,2H),6.33(bs,1H),5.15(bt,1H),4.02(m,2H),3.95(m,2H),3.79(s,6H),3.09(bq,2H),2.61(bt,2H),1.74(m,8H)。13C NMR(CDCl3)δ 160.8,155.6,155.4,149.5,132.4,130.1,127.0,126.0,112.8,103.2,98.4,80.8,70.0,61.4,55.5,40.3,30.2,29.3,24.5,27.4。
HPLC(標準勾配):tR=9.60分。
13C NMR(CDCl3):δ160.8,156.6,155.8,149.6,130.4,127.5,121.3,111.7,103.2,98.4,80.7,73.5,66.6,55.5,40.2,30.5,29.3,29.1,27.3,19.5。
HPLC(標準勾配)tR=8.46分。
1H NMR(CDCl3,ppm):7.11−7.08(2H,m),6.86(1H,t),6.76(1H,d),5.05(1H,広幅),4.26−3.85(4H,m),3.22−3.07(2H,m),2.71(1H,広幅),1.66−1.60(2H,m),1.33(9H,s),1.17(3H,d)。
13C NMR(CDCl3,ppm):156.1,135.0,127.1,127.0,121.4,111.7,69.9,61.5,39.8,38.4,28.7,20.7。
1H NMR(CDCl3,ppm):7.11−7.08(2H,m),6.86(1H,t),6.76(1H,d),5.05(1H,広幅),4.26−3.85(4H,m),3.22−3.07(2H,m),2.71(1H,広幅),1.66−1.60(2H,m),1.33(9H,s),1.17(3H,d)。
13C NMR(CDCl3,ppm):156.1,135.0,127.1,127.0,121.4,111.7,69.9,61.5,39.8,38.4,28.7,20.7。
1H NMR(CDCl3)δ.1.23(s,3H),1.49(s,3H),1.69(s,3H),1.74(s,3H),1.90(m,2H),2.35(m,1H),3.35(m,2H),3.76(s,6H),3.92(m,2H),4.40(m,2H),5.10(m,1H),6.15(s,1H),6.25(s,2H)。
13C NMR(CDCl3)δ25.52(CH3),27.53(CH3),28.88(CH3),29.61(CH3),35.92(CH2),42.62(CH2),55.43(CH3),60.60(CH2),82.38(CH),83.33(CH),83.68(CH),84.96(CH),98.26(CH),103.23(CH),118.3(Cq),149.50(Cq),156.20(Cq),160.02(Cq)。
HPLC(標準勾配):tR=6.64分。
MS:M+H 実測値:439。
13C NMR(75.5 MHz,CDCl3)δ160.85;155.56;152.55;149.56;128.13;127.77;120.28;103.22;98.43;80.72;76.80;65.76;55.46;40.23;30.45;29.34;29.22;27.10;24.97;23.94。
環化先駆物質を含有する樹脂を、適切な容器中で、予備洗浄MP−カーボネート樹脂[Argonaut Technologies,Foster City,CAによって市販されているMP−カーボネート樹脂を3×THF(400gにつき1L)で処理し、真空炉において、O/N 30℃で乾燥した](合成樹脂の初期添加量に対して1.4〜1.6当量)と合わす。次に、THF中の0.2M DIPEA溶液を、合わした樹脂に添加し(1mL/60mg MP−カーボネート樹脂)、懸濁液をO/N室温で撹拌した。次に、樹脂を濾過し、2×THFで濯いだ。合わした濾液を適切な容器に収集し、次に、揮発性含有物を減圧蒸発させて[標準法に加えて、遠心蒸発(ThermoSavant Discovery,SpeedVacまたは同等物)を使用して、溶媒を真空除去することもできる]、粗大員環を得る。
環化自体および後のワークアップ除いて、この手順は実施例47の手順と同じである。環化先駆物質を含有する樹脂を、適切な容器中で、予備洗浄MP−カーボネート樹脂[Argonaut Technologiesによって市販されているMP−カーボネート樹脂をTHF(3×、400gにつき1L)で処理し、真空炉においてO/N 30℃で乾燥した](合成樹脂の初期添加量に対して1.4〜1.6当量)と合わす。これに、THF(樹脂100mgにつき1mL)およびトリフルオロ酢酸銀(樹脂の初期添加量に対して1当量)を添加した。最後に、0.2M溶液を得るのに十分な量のDIPEAを添加した。反応混合物を室温で撹拌した(O/N)。次に、溶液を濾過し、樹脂を2×THFで洗浄した。濾液を適切な容器に収集し、次に、減圧蒸発させて[揮発性含有物は、遠心蒸発(ThermoSavant Discovery,SpeedVacまたは同等物)を使用して、真空除去することもできる]、粗大員環を得る。この手順のために、トリフルオロ酢酸銀を、使用以外の間は、乾燥器に保存すべきである。それに加えて、酸化銀の形成を最小限にするために、新しいビン(またはN2もしくはAr下に最近開封したビン)のTHFを使用することが推奨される。
1Hおよび13C NMRスペクトルは、Varian Mercury 300MHz分光器で記録し、溶媒の残留プロトン信号に関して内部参照する。溶液中の分子の立体配座についての情報は、当業者に既知の適切な二次元NMR法を使用して得ることができる。HPLC精製は、Waters FractionLynxシステムを使用して、Waters XTerra MS C18カラムで行った。自動中圧クロマトグラフィー精製は、16までの試料を同時に精製することができる使い捨てシリカまたはC18カートリッジを使用するIsco CombiFlash 16xシステムで行った。MSスペクトルは、Waters Micromass Platform IIまたはZQシステムで記録した。HRMSスペクトルは、VG Micromass ZAB−ZF分光器で記録した。ActivityBaseデータベースソフトウエア(IDBS、Guildford,Surrey,UK)を使用して、化学的および生物学的情報を蓄積し、分析した。
HPLC分析は、Waters Alliance system 2695を、1mL/分で操作して、Xterra MS C18カラム4.6×50mm(3.5μm)を使用して行う。Waters 996 PDAによって、純度評価用のUVデータを得た。LCPackingsスプリッタ(50:40:10)は、流れを3部分に分離することを可能にした。第一部分(50%)は、素性確認用のAPCIプローブを取り付けたMicromass Platform II MSに行った。第二部分(40%)は、純度評価用の蒸発光散乱検出器(ELSD,Polymer Laboratories,PL−ELS−1000)に行き、最後の部分(10%)は、定量化および純度評価用の化学発光窒素検出器(CLND、Antek Model 8060)に行った。最新版のWaters Milleniumソフトウエアパッケージを使用して、データを取り込み、処理した。
0.00 5 85 10 6
1.00 5 85 10 6
6.00 50 40 10 6
9.00 50 40 10 6
14.00 90 0 10 6
17.00 90 0 10 6
17.50 5 85 10 6
20.00 5 85 10 6
収量:純粋大環状化合物12mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.83(m,1H);8.53(m,1H);7.63(m,1H);7.4−7.08(m,7H);7.00−6.84(m,2H);6.60(d,15Hz,1H);6.41(dt,15Hz,5.4 Hz,1H);4.35(m,1H);4.25−4.05(m,3H);3.94(dt,1H,6Hz,15Hz);3.79(dd,1H,3.6Hz,8.4 Hz);3.60(m,1H);3.52−3.40(bd,1H);3.22−3.06(m,4H);1.88(m,2H);1.54−1.28(m,2H);1.25(d,3H,4.8Hz);1.22(d,3H,2.7 Hz);0.92−0.80(m,6H)。
C30H40N4O4に関するHRMS 計算値:520.3049;実測値:520.3057±0.0016。
HPLC[標準勾配法(「分析用HPLC分析の一般的方法」において記載した方法を意味する)] tR=9.55分。
収量:純粋大環状化合物12mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ9.35(b,1H);8.98(b,1H);5.52(d,1H,8.4Hz);8.38(b,1H);7.25(b,1H);7.13−7.07(m,4H);6.86(t,2H,7.5Hz);6.57(d,2H,8.7 Hz);4.33(b,1H);4.21−4.02(m,3H);3.78(dd,1H,3.3Hz;8.1Hz);3.65−3.54(m,1H);3.31−3.23(m,1H);3.13−3.02(m,4H);2.78−2.2.28−2.18(m,1H);2.0−1.80(m,2H);1.50−1.30(m,3H);1.25(d,3H,4.5Hz);1.22(d,3H,4.5Hz);1.01(d,3H,6.6Hz);0.90(d,3H,6.6Hz);(t,3H,7.5Hz)。
13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6)δ172.22;171.37;157.77;157.44;156.04;131.76;130.80;130.70;127.88;121.82;115.83;111.71;62.13;60.62;54.21;52.81;47.13;42.47;33.31;29.69;29.30;28.61;20.36;19.44;18.72;17.60;13.97。
C30H42N4O5についてのHRMS 計算値:538.3155;実測値:538.3145±0.0016。
HPLC(標準勾配)tR=8.12分。
収量:純粋大環状化合物17mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ9.02(b,1H);8.47(d,1H,8.4Hz);7.7(b,1H);7.58(d,1H,5.4Hz);7.28(dd,1H,7.8Hz,0.8Hz);7.20(t,1H,9.0Hz,0.8Hz);7.14(d,2H,8.4Hz);6.98−6.91(m,3H);6.66(d,8.7Hz);6.63(d,1H,15.0Hz);6.43(dt,1H,6.0Hz,15.0Hz);4.28−3.86(m,6H);3.60−3.40(m,2H);3.22−3.12(m,1H0);3.05(d,2H,5.4Hz);1.92−1.80(m,1H);1.56−1.40(m,1H);1.36−1.20(m,2H);1.25(d,3H,6.6Hz);0.84(t,3H,7.2Hz)。
13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6)δ172.54;171.86;158.97;158.56;127.39;155.84;131.62;129.73;129.20;129.02;128.43;126.30;124.51;122.01;115.85;112.88;61.23;52.90;51.23;47.08;42.66;36.13;33.30;21.14;19.57;17.07;14.14;11.49。
C28H36N4O5についてのHRMS 計算値:508.2685;実測値:508.2681±0.0015。
HPLC(標準勾配)tR=7.67分。
収量:純粋大環状化合物16mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.37(b,1H);8.87(b,1H);8.61(d,1H,8.7Hz);7.62(b,1H);7.27(d,1H,7.8Hz);7.21(t,1H,8.4Hz);7.14(d,2H,8.4Hz);6.98−6.87(m,3H);6.64(d,2H,8.1Hz);6.70(d,1H,15.6Hz);6.39(dt,1H,6.3Hz,15.6Hz);4.44−4.36(m,1H);4.34−4.08(m,2Hz);4.45−3.92(dt,1H,6.9Hz,15.6Hz);3.74(dd,1H,3.6Hz,8.4Hz);3.54−3.26(m,3H);3.22−3.02(m,3H);2.60−2.36(m,4H);2.24−2.14(m,1H);2.02(s,3H);1.96−1.89(m,1H);1.80−1.66(m,1H);1.01(d,3H,6.3Hz);0.90(d,3H,6.6Hz)。
13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6)δ171.51;171.26;158.90;158.49;157.38;155.86;131.63;129.82;129.21;128.86;128.63;126.21;121.98;115.83;112.83;62.11;61.06;51.97;47.10;42.78;30.91;30.67;29.34;20.37;19.39;15.06。
C30H40N4O5SについてのHRMS計算値:568.2719;実測値:568.2711±0.0017。
HPLC Rt(一般法)7.92分。
収量:純粋大環状化合物27mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.05(b,1H);8.43(b,1H);8.34(d,1H,9.3Hz);7.40(b,1H);6.97(d,1H,7.5Hz);6.92−6.74(m,9H);6.67−6.54(m,2H);6.33−6.25(m,3H);6.10(dt,1H,5.7Hz,16.2Hz);4.22(dt,1H,0.9Hz,12Hz);3.94−6.66(m,4H);3.30(dd,1H,3.6Hz,7.8Hz);3.24(m,1H);3.18(m,1H);2.85−2.68(m,3H);2.44−2.23(m,2H);1.32(o,1H,7.5Hz);0.97−0.89(m,1H);0.42(d,3H,6.6Hz);0.01(d,3H,6.6Hz)。
13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6)δ171.20;157.35;155.88;139.12;131.61;130.87;129.74;129.21;128.77;128.88;126.85;126.19;121.97;115.82;112.84;62.04;61.10;55.07;50.01;47.09;42.85;37.42;29.11。
C34H42N4O5についてのHRMS 計算値:586.3155;実測値:586.3145±0.0017。
HPLC Rt(一般法)9.34分。
収量:純粋大環状化合物17mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.39(b,1H);8.83(b,1H);8.29(d,1H,9.3Hz);7.62(b,1H);7.28(d,1H,6.6Hz);7.20(t,1H,6.9Hz);7.12(d,2H,7.8Hz);6.98−6.91(m,2H);6.63(d,2H,8.4Hz);6.58(d,1H,16.2Hz);6.40(dt,1H,5.7Hz,16.2Hz);4.29−4.13(m,3H);4.03−3.92(m,2H);3.52(m,1H);3.15−3.05(m,3H);2.45−2.37(m,1H);1.96−1.88(m,1H);1.25(dd,2H,4.5Hz;6Hz);1.01(d,3H,6.3Hz);0.91(d,3H,6.6Hz);0.86(d,3H,7.2Hz);0.81(d,3H,6.6Hz)。
13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6)δ171.85;171.17;157.37;155.87;131.59;129.88;129.18;128.97;128.78;128.51;126.16;121.97;115.83;112.85;61.55;61.18;58.15;54.22;47.08;42.89;36.32;29.35;29.00;20.34;19.56;18.73;17.44。
C30H40N4O5についてのHRMS 計算値:536.2998;実測値:536.2990±0.0017。
HPLC(標準勾配)tR=8.15分。
収量:純粋大環状化合物24mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 9.33(b,1H);8.82(b,1H);8.56(d,1H,8.3Hz);7.60(b,1H);7.27(d,2H,7.8Hz);7.20(t,1H,7.8Hz);7.13(d,2H,8.4Hz);6.95(t,2H,7.8Hz);6.64(d,2H,8.4Hz);6.57(d,1H,15.4Hz);6.38(dt,1H,15.4Hz,5.8Hz);4.26−4.10(m,3H);3.96(dt,1H,5.4Hz,8.4Hz);3.77(dd,1H,3.7Hz,7.8Hz);3.51−3.24(m,3H);3.18−3.02(m,3H);1.90(h,1H,6.4Hz);1.73−1.54(m,2H);1.45(dt,1H,6.7Hz,0.9Hz);0.99(d,3H,6.6Hz);0.89(d,3H,6.3Hz);0.87(d,3H,6.0Hz);0.80(d,3H,6.3Hz)。
13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6)δ 172.23;171.17;157.37;155.88;131.62;129.82;129.19;128.95;128.59;126.24;121.99;115.84;112.88;64.23;61.98;61.14;51.43;61.14;51.43;47.07;42.81;29.38;24.85;24.11;21.00;20.32;19.30。
C31H42N4O5についてのHRMS 計算値:550.3155;実測値:550.3150±0.0016。
HPLC(標準勾配)tR=8.91分。
収量:純粋大環状化合物16mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 9.39(b,1H);8.90(b,1H);8.67(d,1H,8.4Hz);7.74(b,4H);7.29−7.08(m,4H);6.99−6.87(m,2H);6.64(d,2H,8.1Hz);6.61(d,1H,16.5Hz);6.40(dt,1H,5.7Hz,16.5Hz);4.40−4.06(m,4H);4.02−3.95(m,1H);3.79(dd,1H,3.6Hz,7.8Hz);3.55−3.30(m,2H);3.16−3.05(m,3H);2.82−2.69(m,2H);2.02−1.85(m,2H);1.64−1.43(m,3H);1.29−1.23(m,1H);1.01(d,3H,6.3Hz);0.91(d,3H,6.3Hz);0.86−0.84(m,2H)。
HPLC(標準勾配)tR=5.71分。
収量:純粋大環状化合物17mgを得た(CLND定量化)。
1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 9.60(b,1H);9.39(b,1H);8.88(b,1H);8.70(d,1H,7.5Hz);8.57(d,1H,4.2Hz);7.27(t,6Hz);6.96(d,2H,8.4Hz);6.66(d,2H,8.4Hz);5.78−5.68(m,1H);5.42−5.33(m,1H);3.96−3.89(m,1H);3.80−3.57(m,5H);3.41−3.34(m,1H);3.10−2.90(m,1H);2.78−2.66(m,1H);2.21−2.10(m,1H);2.06−1.93(m,1H);1.70−1.60(m,1H);1.52−1.41(m,1H);1.39−1.26(m,1H);1.25(d,3H,4.8Hz);1.23(d,3H,4.5Hz);0.83(dd,3H,3Hz,4.5Hz)。
13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6)δ 172.68;172.63;159.15;158.73;157.38;157.25;130.89;124.99;116.03;62.51;62.12;54.29;49.27;42.47;32.77;30.43;28.85;20.46;19.59;18.72;17.39;13.90;13.09。
C24H36N4O4についてのHRMS 計算値:444.2736;実測値:444.2726±0.0013。
HPLC(標準勾配)tR=6.80分。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 7.4(m,1H);7.27(dt,1H,1.5 Hz,6.6 Hz);7.22−7.14(m,2H);7.08−6.98(m,2H);6.78 9t,2H,6.6 Hz);4.45−4.39(m,2H);4.15(d,2H,8.1 Hz);7.74(d,1H,9.3 Hz);3.54(d,1H,10.8 Hz);3.35−3.22(m,2H);3.20(q,1H,1.5 Hz);2.82−2.71(m,1H);2.61−2.55(m,1H);2.21−2.11(m,1h);2.02−1.94(m,1H);1.74−1.40(m,5H);1.04(d,3H,6.6 Hz);0.93(d,3H,6.6 Hz);0.74−0.64 9m,1H);0.45−0.28(m,2H);0.15−0.08(m,1H);0.06――0.02(m,1H)。
13C NMR(75.5 MHz,CD3OD)δ 173.29;172.14;167.51;155.47;134.86;134.81;130.38;130.31;128.81;128.25;127.44;121.63;110.39;107.71;105.02;67.10;66.66;62.81;62.06;60.10;53.99;41.44;36.07;31.91;30.01;29.18;28.94;27.79;23.68;23.15;19.08;18.25;8.17;4.98;3.16。
C31H41N4O4ClについてのHRMS 計算値:568.2816;実測値:568.2802±0.0017。
方法B1に記載する競合放射性リガンド結合アッセイを使用して、ヒトモチリン受容体における相互作用能力について、本発明の化合物を評価した。方法B2、B3およびB4に記載する機能アッセイを使用して、相互作用の他の特性決定を行うことができる。必要であれば、これらの方法のいくつかを高スループットな方法で行って、多くの化合物を同時に評価することができる。ヒトモチリン受容体の合成遺伝子の安定発現に基づくアッセイのような、HTSに好適な他のアッセイも記載されている。
材料:
・ ヒトモチリン受容体で安定にトランスフェクションしたCHO細胞から膜を調製し、1.5μg/アッセイポイントの量で使用した。[PerkinElmer(商標) SignalScreen Product #6110544]
・ [125I]−モチリン(PerkinElmer,#NEX−378);最終濃度:0.04〜0.06nM
・ モチリン(Bachem(商標),#H−4385);最終濃度:1μM
・ マルチスクリーン採取皿−GF/B(Millipore(商標),#MAHFB1H60)
・ ポリプロピレン製ディープウェルタイタープレート(Beckman Coulter(商標),#267006)
・ TopSeal−A(PerkinElmer,#6005185)
・ ボトムシール(Millipore,#MATAH0P00)
・ MicroScint−0(PerkinElmer,#6013611)
・ 結合緩衝液:50mM Tris−HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1%BSA
・ 結合緩衝液で希釈した膜150μL
・ 結合緩衝液で希釈した化合物10μL
・ 結合緩衝液で希釈した放射性リガンド([125I]−モチリン)10μL
化合物の最終試験濃度(N=11):10、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、0.005μM
化合物を、100%DMSOで希釈した10mMの保存濃度においてドライアイス上で凍結し、試験日まで−20℃で保存した。試験日に、化合物を室温で解凍し、次に、アッセイ緩衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は0.5%であった。
ディープウェルプレートにおいて、希釈細胞膜(1.5μg/L)を、10μLの、結合緩衝液(全結合、N=5)、1μM モチリン(非特異的結合、N=3)または適切な濃度の被験化合物と合わす。10μLの[125I]−モチリン(最終濃度0.04〜0.06nM)を各ウェルに添加することによって、反応を開始させる。プレートをTopSeal−Aで密閉し、ゆるやかに渦をまかせ、室温で2時間培養する。Tomtecハーベスターを使用して、予備浸漬した(0.3%ポリエチレンイミン、2時間)マルチスクリーン採取皿で試料を濾過することによって、反応を停止し、冷たい50mM Tris−HCl(pH7.4)500μLで9回洗浄し、次に、皿を換気フードで30分間空気乾燥する。25μLのMicroScint−0を各ウェルに添加する前に、ボトムシールを皿に適用する。次に、皿をTopSeal−Aで密閉し、TopCount Microplate Scintillation and Luminescence Counter(PerkinElmer)で、各ウェルにつき30秒間カウントし、結果をカウント/分(cpm)で表す。
可変勾配(variable slope)非線形回帰分析を使用して、GraphPad(商標) Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)によって、データを分析する。Ki値は、[125I]−モチリンについて0.16nMのKd値(膜特性決定の間に前もって測定)を使用して計算した。
材料:
・ ヒトモチリン受容体を発現するAequoScreen(商標)(EUROSCREEN,Belgium)細胞系(細胞系ES−380−A;受容体受け入れ番号AF034632)を使用して、膜を調製した。この細胞系は、Gα16およびミトコンドリア的に標的にされるエクオリンを共発現するCHO−K1細胞(参照番号ES−WT−A5)に、ヒトモチリン受容体をトランスフェクションすることによって構成される。
・ モチリン(Bachem,#H−4385)
・ アッセイ緩衝液:DMEM−F12(Dulbeccoe’s Modified Eagles Medium)、ならびに15mM HEPESおよび0.1%BSA(pH7.0)
・ セレンテラジン(Molecular Probes(商標),Leiden,The Netherlands)
化合物を、予備構成96ウェルプレート中に約1.2μmolの量で、乾燥薄膜として準備した。化合物を10mMの濃度で100%DMSOに溶解させ、使用まで−20℃で保存した。娘プレート(daughter plates)を30%DMSOおよび0.1%BSA中に500μMの濃度で準備し、試験まで−20℃で保存した。試験日に、化合物を室温で解凍し、次に、アッセイ緩衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件で、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は、0.6%であった。
5mM EDTAを補充したCa2+およびMg2+不含燐酸緩衝生理食塩水(PBS)を含有する培養皿から、細胞を収集し、1000xgで2分間ペレット化し、5×106細胞/mLの密度でアッセイ緩衝液(前記参照)に再懸濁し、5μMセレンテラジンの存在下に一晩培養する。装填後、細胞をアッセイ緩衝液で5×105細胞/mLの濃度に希釈した。
作用試験については、細胞懸濁液50μLを、適切な濃度の被験化合物またはモチリン(基準作用物質)50μLと、96ウェルプレート中で混合した(二重試料)。受容体活性化によって生じた発光を、Functional Drug Screening System 6000「FDSS 6000」(Hamamatsu Photonics K.K.,Japan)を使用して記録した。
材料:
・ ヒトモチリン受容体で安定にトランスフェクションしたCHO細胞から膜を調製し、1.5μg/アッセイポイントの量で使用した(PerkinElmer SignalScreen Product #6110544)
・ GTPγS(Sigma,#G−8634)
・ [35S]−GTPγS(PerkinElmer,#NEX−030H)
・ モチリン(Bachem,#H−4385)
・ 96ウェルFlashPlateマイクロプレート(PerkinElmer,#SMP200)
・ ポリプロピレン製ディープウェルタイタープレート(Beckman Coulter,#267006)
・ TopSeal−A(PerkinElmer,#6005185)
・ アッセイ緩衝液:50mM Tris(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、1μM GDP、0.1%BSA
・ アッセイ緩衝液で希釈した化合物25μL
・ アッセイ緩衝液25μL(作用アッセイ)、またはアッセイ緩衝液で希釈した0.6μMモチリン(0.1μM最終濃度)(拮抗アッセイ)
・ アッセイ緩衝液で希釈した[35S]−GTPγS 100μL
化合物を、100%DMSOで希釈した10mMの保存濃度においてドライアイス上で凍結し、試験日まで−20℃で保存した。試験日に、化合物を室温で解凍し、次に、アッセイ緩衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件において、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は0.5%であった。
CHO膜を、96ウェルFlashPlateマイクロプレートに固定化した。被験化合物GTPγS、モチリン、および[35S]−GTPγSを、前記のアッセイ容量において各ウェルで合わした。
クレブス緩衝液を充填し、等張力変換器(isotonic force transducer)に接続した10mLの器官槽に、十二指腸切片を前荷重1gで垂直につり下げた。安定化時間後に、筋肉細片を10-4Mアセチルコリンで刺激し、洗浄した。安定最大収縮が得られるまで、少なくとも20分間の間隔をあけてこれを繰り返した(2〜3回)。
方法B1を使用して、放射性リガンド競合結合アッセイを行った。
数値を範囲で示した:A=0.001〜0.100μM、B=0.100〜1.0μM、C=1.0〜10.0μM。
XはNHであり、但し、
化合物223および225において、Xは、
化合物224において、XはNMeであり、
化合物226において、Xは、
化合物227において、Xは、
Z1、Z2およびZ3はNHであり、但し、化合物30、173および174おいてZ1はOであり、化合物111においてZ2はOであり、
R2、R4およびR5は水素であり、但し、化合物85において、それは、
m、n1およびpは0である。
Claims (15)
- 一般式(I):
Z1、Z2およびZ3は、O、NおよびNR10からなる群より独立して選択され、ここで、R10は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群より選択され、
R1は、アリールで置換された低級アルキル、置換アリールで置換された低級アルキル、ヘテロアリールで置換された低級アルキル、および置換ヘテロアリールで置換された低級アルキルからなる群より独立して選択され、
R2は、水素であり、
R3は、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され、但し、Z1がNであるとき、R3はZ1と共に4、5、6または7員の複素環を形成し得るものとし、
R4は、水素であり、
R5およびR6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、但し、R5およびR6の少なくとも1つは水素であるものとし、
Xは、O、NR8およびN(R9)2 +からなる群より選択され、ここで、R8は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、スルホニル、スルホンアミドおよびアミジノからなる群より選択され、 R9は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群より選択され、
m、n1およびpは、0、1または2から独立して選択され、
Tは、式II:
−U−(CH2)d−W−Y−Z−(CH2)e− (II)
(式中、dおよびeは、0、1、2、3、4または5から独立して選択され、
Uは、式(I)のXに結合し、−CH2−または−C(=O)−であり、
YおよびZは、それぞれ、場合により存在し、
W、YおよびZは、−O−、−NR28−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−、−SO2−NH−、−NH−SO2−、−CR29R30−、ZまたはE配置を有する−CH=CH−、および−C≡C−からなる群より、または下記の群:
前記環構造物に含有される任意の炭素原子は、窒素原子で置換することができ、但し、前記環構造物が単環式環構造物である場合は、4個以下の窒素原子を有し、前記環構造物が2環式環構造物である場合は、6個以下の窒素原子を有すものとし、
G1およびG2は、それぞれ独立して、−O−、−NR41−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NH−C(=O)−、−SO2−NH−、−NH−SO2−、−CR42R43−、ZまたはE配置を有する−CH=CH−、および−C≡C−からなる群より選択される共有結合または二価の基を表し、但し、G1は、G2より近くでUに結合するものとし、
K1、K2、K3、K4、K6、K15およびK16は、O、NR44およびSからなる群より独立して選択され、
fは、1、2、3、4、5または6から選択され、
R31、R32、R38、R39、R48およびR49は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドから独立して選択され、
R33、R34、R35、R36、R37、R47、R50およびR51は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドから独立して選択される)の二価の基である]で示される化合物、および医薬的に許容されるその塩、水化物または溶媒化合物。 - R1が、−(CH2)qR11および−CHR12R13からなる群より選択され、
ここで、
qは、0、1、2または3であり、
R11およびR12は、下記の群:
A1、A2、A3、A4およびA5は、それぞれ場合により存在し、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され、
B1、B2、B3およびB4は、NR14、SまたはOから独立して選択され、ここで、R14は、水素、アルキル、置換アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択される)の環構造物から独立して選択され、
R13は、R11およびR12と同様に定義されるか、または低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびアミドを含む群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3が、−(CH2)sCH3、−CH(CH3)(CH2)tCH3、−CH(OR15)CH3、−CH2SCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2S(=O)CH3、−CH2CH2S(=O)CH3、−CH2S(=O)2CH3、−CH2CH2S(=O)2CH3、−(CH2)uCH(CH3)2、−C(CH3)3および−(CH2)y−R21からなる群より選択され、
ここで、
sおよびuは、0、1、2、3、4または5から独立して選択され、
tは、1、2、3または4から独立して選択され、
yは、0、1、2、3または4から選択され、
R15は、水素、アルキル、置換アルキル、ホルミルおよびアシルからなる群より選択され、
R21は、下記群:
zは、1、2、3、4または5から選択され、
E1、E2およびE3は、それぞれ場合により存在し、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され、
Jは、場合により存在し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択される)から選択される環構造物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5またはR6の少なくとも1つが水素であることを条件として、R5およびR6が、水素、−(CH2)aaCH3、−CH2SCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2S(=O)CH3、−CH2CH2S(=O)CH3、−CH2S(=O)2CH3、−CH2CH2S(=O)2CH3、−(CH2)bbCH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2)ccCH3、−(CH2)dd−NR22R23、−(CH2)eeR24、−CH2CO2R25および−CH2CONR26R27
[式中、
aaおよびbbは、0、1、2、3、4または5から独立して選択され、
ccおよびddは、1、2、3、4または5から独立して選択され、
eeは、0、1、2、3または4から選択され、
R22およびR23は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され、但し、R22およびR23は、窒素原子と共に、5または6員の置換または非置換の複素環を形成し得るものとし、
R24は、R11およびR12と同様に定義され、
R25は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R26およびR27は、R17およびR18と同様に定義される]からなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - A1、A2、A3、A4およびA5が、それぞれ場合により存在し、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシから独立して選択される、請求項2に記載の化合物。
- Tが、
L1は、NHまたはNMeであり、
L2は、CHまたはNであり、
L3は、CHまたはNであり、
L4は、OまたはCH2であり、
L5は、CHまたはNであり、
L6は、CR52R53またはOであり、
R46は、HまたはCH3であり、
R52、R53、R54、R55、R56およびR57は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノおよびオキソから独立して選択されるか、または、R52とR53、またはR54とR55、またはR56とR57とが一緒になって、炭素、酸素、硫黄および/または窒素原子を含有する3〜7員環を独立して形成することができ、
(X)は、式(I)のXへの共有結合部位であり、
(Z3)は、式(I)のZ3への共有結合部位である]からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3がZ1と共に4、5、6または7員の複素環を形成し、式(IV):
前記複素環は、第二窒素原子、または酸素原子または硫黄原子を含有してよく、
n2は、0、1、2または3から選択され、
R7は、場合により存在し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニルおよびスルホンアミドからなる群より選択される]で示される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の構造を有する、モチリン受容体の拮抗薬。
- 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物を、治療有効量で投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳動物におけるモチリン受容体または運動性機能不全に関連した疾患の治療法。
- 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物を、治療有効量で投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳動物における運動高進症または高モチリン症に関連した疾患の治療法。
- 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物を、治療有効量で投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳動物における過敏性腸症候群および消化不良の治療法。
- 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物を、治療有効量で投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳動物における、クローン病、胃食道逆流性疾患、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、乳児肥厚性幽門狭窄症、カルチノイド症候群、吸収不良症候群、下痢、真性糖尿病、肥満症、萎縮性結腸炎または胃炎、胃うっ滞、胃腸ダンピング症候群、胃腸切除後症候群、セリアック病、および肥満を生じる摂食障害の治療法。
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