CZ20024191A3 - Vodný roztok meloxicamu - Google Patents

Vodný roztok meloxicamu Download PDF

Info

Publication number
CZ20024191A3
CZ20024191A3 CZ20024191A CZ20024191A CZ20024191A3 CZ 20024191 A3 CZ20024191 A3 CZ 20024191A3 CZ 20024191 A CZ20024191 A CZ 20024191A CZ 20024191 A CZ20024191 A CZ 20024191A CZ 20024191 A3 CZ20024191 A3 CZ 20024191A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
hydroxy
difluorobenzyl
propyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ20024191A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302717B6 (cs
Inventor
Klaus Daneck
Martin Andreas Folger
Bernhard Hassel
Stefan Henke
Hans-Jürgen Kroff
Bernd Kruss
Axel Prox
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7646375&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20024191(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Publication of CZ20024191A3 publication Critical patent/CZ20024191A3/cs
Publication of CZ302717B6 publication Critical patent/CZ302717B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Předložený vynález se týká sloučenin užitečných při léčení Alzheimerovy nemoci a podobných nemocí.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc (AD) je progresivní degenerativní onemocnění mozku spojené především se stárnutím. Klinické příznaky Alzheimerovy nemoci jsou charakterizovány ztrátou paměti, zeslabením poznávání, dedukce, úsudku a orientace. Protože tato nemoc je progresivní, motorické, senzorické a vyjadřovací schopnosti se rovněž mění až do celkového zhoršení rozličných poznávacích funkcí. Tato zhoršení poznávání se projevují postupně, ale typicky vedou k vážnému zhoršení a eventuálnímu úmrtí v rozmezí čtyř až dvanácti let
Alzheimerova nemoc je charakterizována dvěma hlavními patologickými jevy v mozku: neurofibrilárními uzly a β-amyloidními (nebo neuritickými) píaky, tvořenými převážně agregátem peptidového fragmentu známého jako A beta. Jedinci s Aizheimerovou nemocí jeví charakteristické β-amyloidní usazeniny v mozku (β-amyloidní plaky) a v cerebrálních krevních cévách (β-amyloidní angiopatie) a rovněž neurofibrilární uzly. Neurofibrilární uzly se vyskytují nejenom při Aizheimerově nemoci, ale rovněž při jiných poruchách zahrnujících demenci. Při autopsii se obecně nachází velký počet těchto poškození v oblastech lidského mozku důležitých pro paměť a poznávání.
Menší počty těchto poškození se nacházejí v omezenější anatomické distribuci v mozku starých lidí, kteří nemají klinickou Alzheimerovu nemoc.
Amyloidogenní plaky a vaskulární amyloidní angiopatie rovněž charakterizují mozky jedinců s trizómií 21 (Downův syndrom), dědičnou cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu (HCHWA-D) a jinými neurogenerativními poruchami. β-Amyloid je definujícím znakem Alzheimerovy nemoci, nyní pokládaným za způsobující prekurzor nebo faktor rozvoje této nemoci. Ukládání A beta v oblastech mozku odpovědných za kognitivní činnost je hlavním faktorem v rozvoji Alzheimerovy nemoci. Plaky β-amyloidu jsou tvořeny převážně amyloidním β-peptidem (A beta, někdy rovněž * · * označovaným beta A4). Peptid A beta pochází z proteolýzy amyloídního proteinu (APP) a obsahuje '39 až 42 aminokyselin. Při zpracování APP jsou zapojeny některé proteázy nazývané sekretázy.
Štěpení APP na N-konci peptidu A beta β-sekretázou a na Ckonci jednou nebo více y-sekretázami představuje β-amyloidogenní dráhu, tj. dráhu, kterou se vytváří A beta. Štěpení APP α-sekretázou produkuje asAPP, sekretovanou formu APP, která nemá za následek tvorbu β-amyloidního plaku. Tato alternativní dráha vylučuje tvorbu peptidu A beta. Popis proteolytických zpracujících fragmentů APP se nachází například, v US patentech č. 5,441,870; 5,721,130; a 5,942,400.
Aspartylproteáza se identifikovala jako enzym odpovědný za zpracování APP u místa štěpení β-sekretázy. Enzym β-sekretáza se zveřejnil za použití různých názvů, včetně BACE, Asp a memapsin, viz například Sinha et. al., 1999, Nátuře 402: 537554 (p501) a publikovanou PCT přihlášku WOOO/17369.
Některé směry důkazu naznačují, že progresivní cerebrální ukládání β-amyloidního peptidu (A beta) hraje rozmnožovací roli v patogenezi Alzheimerovy nemoci a léta nebo desetiletí může předcházet kognitivní symptomy, viz například Selkoe, 1991, Neuron 6: 487. Demonstrovalo se uvolňování A beta z neuronálních buněk pěstovaných v kultuře a přítomnost A beta v cerebrospinální tekutině (CSF) u normálních jedinců a rovněž u pacientů s Alzheimerovou nemocí, viz například Seubert et al., 1992, Nátuře 359: 325-327.
Předpokládalo se, že peptid A beta se akumuluje jako výsledek zpracování APP β-sekretázou, a proto je pro léčbu Alzheimerovy nemoci žádoucí inhibice aktivity t.ohoto enzymu. In vivo zpracování APP v místě štěpení β-sekretázy se považuje za stupeň omezující rychlost produkce A beta, a tedy je terapeutickým cílem při léčbě Alzheimerovy nemoci, viz například Sabbagh, K., et al. , 1997, Alz. Dls. Rev. 3,1-19.
Kyši ošetřené BACE1 nedosahují produkce A beta a představují normální fenotyp. Když se zkříží s transgenními myšmi, které zvýšeně exprimují APP, potomci projevují snížené množství A beta v mozkových extraktech ve srovnání s kontrolními zvířaty (Luo et. al., 2001 Nátuře Neuroscience 4: 231-232). Tento důkaz dále podporuje předpoklad, že inhibice aktivity β-sekretázy a snížení A beta v mozku poskytuje terapeutickou metodu léčby Alzheimerovy nemoci a dalších β-amyloidních poruch.
Publikovaná PCT přihláška WOOO/47618 s názvem BetaSekretase Enzyme Compositions a Methods identifikuje enzym β-sekretázu a metody její použití. Tato publikace rovněž zveřejňuje oligopeptidové inhibitory, které se vážou na aktivní místo enzymu a jsou užitečné při čištění enzymu na afinitním sloupci. Kromě toho WO/77030 zveřejňuje tetrapeptióové inhibitory aktivity β-sekretázy, které jsou založeny na molekule statinu.
Pro léčení Alzheimerovy nemoci se navrhovaly různé farmaceutické prostředky bez reálného úspěchu. US patent 5,175,281 zveřejňuje 21 amínosteroidů užitečných pro léčbu Alzheimerovy nemoci. US patent 5,502,187 zveřejňuje bicyklické heterocyklické aminy užitečné pro léčbu Alzheimerovy nemoci.
US patenty 4,616,088 a 4,665,193 zveřejňují hydroxyethylaminové sloučeniny jako antihypertonické prostředky na základě jejich schopnosti inhibovat renin.
US patent 4,636,491 zveřejňuje různé tetrapeptidy, které jsou užitečné jako reninové inhibitory.
US patent 4,749,792 zveřejňuje aminosloučeniny užitečné .5 * · jako analgetika v důsledku jejích schopnosti inhibovat aminopeptidázu rozkládající enkefalin.
US patent 5,142,056 zveřejňuje peptidové deriváty s Cssymetrickým dihydroxyethylenovým jádrem jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patenty 5,461,067 a 5,753,652 zveřejňují syntézu inhibitorů retrovirové proteázy.
US patenty 5,475,138 a 5,631,405 zveřejňují procesy a různé meziprodukty užitečné při syntéze vybraných inhibitorů proteázy.
US patent 5,502,061 zveřejňuje inhibitory HIV proteázy obsahující nenasycený karbocyklus nebo heterocyklus u Ckonce.
US patent 5,545,640 zveřejňuje sloučeniny, které inhibují aktivitu HIV proteázy.
US patent 5,516,784 zveřejňuje sloučeniny účinné proti retrovirům, včetně HIV.
US patent 5,602,175 zveřejňuje hydroxyethylaminové sloučeniny jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,631,405 zveřejňuje způsob tvorby meziproduktů užitečných při syntéze vybraných inhibitorů proteáz.
US patent 5,733,882 a mezinárodní publikace WO 93/02057 a WO 93/17003 zveřejňují dipeptidové analogy jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,760,076 zveřejňuje hydroxyethylaminosulfonamidové sloučeniny jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,807,870 zveřejňuje hydroxyethylaminové sloučeniny pro inhibici HIV proteázy.
US patent 5,827,891 zveřejňuje inhibitory HIV proteázy.
US patent 5,830,897 zveřejňuje hydroxyethylaininosulfonamidové sloučeniny jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,831,117 zveřejňuje způsob a meziprodukty užitečné pro meziprodukty inhibitorů retrovirové proteázy.
US patent 5,847,169 zveřejňuje způsob přípravy aminoepoxidů zahrnující aktivaci koncového hydroxylu aminodiolu.
US patent 5,849,911 zveřejňuje hydroxyethyiaminové inhibitory HIV proteázy, které tvoří hydraziny s jednou aminoskupinou; tato aminoskupina musí být rovněž alkylována.
US patent 5,922,770 zveřejňuje peptidové deriváty, které jsou užitečné pří léčbě poruch vyplývajících z nedostatku růstového hormonu.
US patent 6,013,658 zveřejňuje peptidové deriváty, které jsou užitečné při léčbě poruch vyplývajících z nedostatku růstového hormonu.
US patent 6,022,872 zveřejňuje hydroxyethylaminosulfonylmočovinové sloučeniny jako inhibitory HIV proteázy.
US patent 6,060,476 zveřejňuje hydroxyethylaminosulfonamidové sloučeniny jako inhibitory HIV proteázy.
Mezinárodní publikace WO 89/01488 zveřejňuje peptidy inhibující renin s hydroxyethylenovou nebo dihydroxyethylenovou izosterou v poloze 10, 11 reninového substrátu angiotensinogenu.
Mezinárodní publikace W092/00750 zveřejňuje inhibitory rĎh τηνί firídi- a7 \r j- w-· v -L. .u v a Zj y *
Mezinárodní publikace WO 94/04492 zveřejňuje hydroxyethyiaminové meziprodukty užitečné pro léčbu retrovirových onemocněni, jako je například HIV. Toto zveřejnění rovněž představuje epoxidy jako meziprodukty retrovirových inhibitorů.
Mezinárodní publikace WO 95/06030 zveřejňuje epoxidy, chloromethylketony a alkoholy připravené jako meziprodukty inhibitorů HIV proteázy s jednou chránící skupinou na aminovém a arylalkyiovém postranním řetězci substituovaném '1 skupinou alkyl, nitro, nitril, alkoxy, a thioalkoxy; přičemž přednostní postranní řetězec je 4-fluorfenylmethyl.
Mezinárodní publikace W098/29401 zveřejňuje způsob přípravy aminoepoxidů z aminoaldehydů, při kterém aminoaldehyd kontinuálně proudí do mísící zóny obsahující in šitu vytvořené halogenmethylové organokovové činidlo.
Mezinárodní publikace W098/33795 zveřejňuje nepeptidové inhibitory katepsinu D.
Mezinárodní publikace W098/50342 zveřejňuje bisaminomethyl-karbonylové sloučeniny jako inhibitory cysteinové a serinové proteázy.
Mezinárodní publikace WO00/056335 zveřejňuje nepeptidové inhibitory aspartylproteázy. Tyto sloučeniny ovlivňují zpracování amyloidního prekurzorového proteinu APP.
EP 0 609 625 zveřejňuje inhibitory HIV proteázy s pouze jedním necyklizovaným atomem dusíku.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 5, 721-726 (1995) popisuje syntézu sloučenin užitečných pro inhibici HIV proteázy, při které C-koncový dusík hydroxyethylaminové sloučeniny je zaveden do kruhového systému, takže se vytvoří piperidinový kruh s amidovým substituentem vedle dusíku.
Hydroxyethylaminové jádro nebo izostera, která se nachází ve sloučeninách podle předloženého vynálezu se uspěsnc využila v oblasti inhibice HIV proteázy. Mnoho z těchto hydroxyethyl-aminových sloučeniny je známo a rovněž je známa jejich příprava, viz například J. Am. Chem. Soc. , 93,288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28 (45) 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38 (4), 581584 (1994), Tetrahedron Letters, 38 (4), 619-620 (1997).
US patent 5,648,511 zveřejňuje di-chráněný aralkylepoxid.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5,760,064; a 5,965,588 zveřejňují mono-chráněné (substituované) aralkylepoxidy.
* · · « « · · ···«· o ··· ·· ··· «·· *· ··
Tetrahedron Lett., 30 (40), 5425-5428 (1989) zveřejňuje způsob, při kterém se dvojitě chráněné a-aminoaldehydy převádějí na příslušné aminoalkylepoxidy.
<J. Med. Chem., 36, 2300 (1993) zveřejňuje azidem substituovaný benzylepoxid.
Tetrahedron Lett., 38,3175 (1997) zveřejňuje způsob přípravy N-BOC-chráněných epoxidů z chráněných esterů aminokyselin.
J. Med. Chem., 35, 2525 (1992) zveřejňuje hydroxyethylaminové inhibitory HIV proteázy.
US patent 5,481,011 zveřejňuje arylalkylaminoepoxidy, v nichž je aminoskupina chráněna karbamátovou funkční skupinou.
Synlett, 6, 902 (2000) zveřejňuje přípravu a-chlorketonů z amino-chráněných-(substituovaných) benzylesterů.
US patent 5,648,511 zveřejňuje di-chráněný aralkylalkohol.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5,760,064; a 5,965,588 zveřejňují mono-chráněné (substituované) aralkylalkoholy.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5, 760,064; a 5,965,588 zveřejňují způsob odstranění chránící skupiny mono-chráněných (substituovaných) aralkylalkoholů za vzniku volného aminoalkoholového produktu ve formě aminové soli.
US patent 5,648,511 zveřejňuje odstranění skupiny chránící aminoskupinu chráněného aminoalkoholu (VIII) za vzniku volného aminoalkoholu (IX).
US patent 6,150,344 zveřejňuje fosfát obsahující sloučeniny užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci.
EP 652 009 AI zveřejňuje inhibitory aspartylproteázy, které inhibují produkci β-amyloidního peptidu v buněčné kultuře a in vivo. Sloučeniny, které inhibují intracelulární produkci β-amyloidního peptidu, jsou užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci.
WOOO/69262 zveřejňuje novou β-sekretázu a její použití p zkouškách vyhledávání možných léčiv proti Aizheimerově nemoci.
W001/00663 zveřejňuje rcemapsin 2 (humánní β-sekretáza) a také katalyticky účinný rekombinantní enzym. Kromě toho se zveřejňuje způsob identifikace inhibitorů memapsinu 2 a dva inhibitory. Oba inhibitory, které se zveřejňují, jsou peptidy.
WO01/00665 zveřejňuje inhibitory memapsinu 2, které jsou užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci.
WOOl/19797 zveřejňuje laktamy vzorce -C-C-CO-N-laktam-W Χ-Υ-'Ζ, které jsou užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci.
V současnosti neexistují žádné účinné léčby pro zastavení, prevenci nebo zvrácení postupu Alzheimerovy nemoci. Proto jsou naléhavě potřebné farmaceutické prostředky, které jsou schopné zpomalovat progresi Alzheimerovy nemoci a/nebo jí v první řadě zabraňovat.
Sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory β-sekretázy, které inhibují štěpení APP zprostředkované β-sekretázou, které jsou účinnými inhibitory produkce A beta a/nebo jsou účinné pro snížení amyloidních β-depozitů nebo plaků, jsou potřebné pro léčbu a prevenci nemoci charakterizované amyloidními β-depozity nebo plaky, jako je Alzheimerova nemoc.
Podstata vynálezu
Zveřejňuje se substituovaný amin vzorce (X) ve kterém
Ri je :
I) Cy-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, Ci-C7alkyl (popřípadě substituovaný Ci-C3alkylem a C-L-C3-alkcxy; , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,-CF3, C1-C3alkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci~C6alkyl, -OC=ONRi_£R1-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
II) -CH2-S (0) ο-a-(Ci-C6alkyl) ,
III) -CH2-CH2-S (0) 0-2- (Cl-C6alkyl) ,
IV) C2_C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Ca-alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cealkyl, (V) C2~C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, (VI) - {CH2) ni.- (Ri-aryi) kde ni je nula nebo jedna a kde Ri-aryi je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl, tetralinyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi z následujících substituentů na arylovém kruhu:
A) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aRi-b, kde Rx_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy,
B) C2-Cgalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N,
-CF3, C’L-C.3-alkoxy, -NR1_aRi_b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Ci-Cgaikyi,
C) Cs-Cgalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-bz kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
D) -F, Cl, -Br a -I,
F) Ci-Cgalkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
G) -NRn-2Rn-3, kde Rn-2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
H) -OH,
I) -O=N,
J) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-gRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
K) -CO-(Ci-C4alkyl) ,
L) -SO2-NRi-aRi_b, kde R3_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
M) -CO-NRi-aR]-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
N) -SO2- (C!-C4alkyl) , (VII) - (CH2) ni-(Ri-heteroaryi) λ kde ni má význam uvedený výše a kde
Ri-heteroaryi je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl., indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridínyl,
ísothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, p-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothíenyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazínyl, pteridínyl, benzothiazolylř imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S, S-dioxid, kde skupina Ri-heteroaryi je navázána k -(CH2)ni_ prostřednictvím kteréhokoliv kruhového atomu původní skupiny R-N-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aR!-b, kde R^ a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3f CL-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde R3-a a R3-b jsou -H nebo Ci~C6alkyl,
3} C2-C6alkinyl s jedno.u nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
6) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
1} -NRn-2Rn-3t kde Rk-2 a Rn-3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
11) -CO-(Ci-C4alkyl),
12) -SO2-NRi_aRi-b, kde R3-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
14) -SO2- (Ci-C4alkyl) s podmínkou, že když n3 je nula, Ri-heteroaryi není navázán na uhlíkovém řetězci pomocí dusíku, (VIII) (CH2)ni- (Ri-heterocykius) z kde n3. má význam uvedený výše a Ri-heterocykius je zvolen ze souboru zahrnujícího: morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl-S-oxid, thíomorfolinyl-Ξ,S-dioxid, píperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl,
tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, homopiperidínyl, homomorfolinyl, homothíomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S, Sdioxid a oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrclyl·, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl-S-oxid, tetrahydrothienyl-S,S-dioxid, homothiomorfolinyl-S-oxid, kde skupina Ri-heterocykius je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ri-heterocykius substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heterocyklus nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heterocyklus je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1} Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, —F, -Cl, _Br, -I, —OH, —SH, -NRi_aR3-b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2~Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
3) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NRi-gRj-b, kde Ri„a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cealkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
5) C!-C6alkoxy,
6) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRn_2Rn_3, kde Rn_2 a Rrj 3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkexy, -NRi_aRi-b, kde Ri_^3 a Ri-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
11) -CO-(C1-C4alkyl),
12) -SO2-NRi-aRi-bz kde Ri_a a Rj-b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRi-n, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
14) -SO2-(Ci-C4alkyl),
15) =0, s podmínkou, že když ni je nula, Ri-heterocykius není navázán na uhlíkovém řetězci pomocí dusíku;
kde R2 je zvolen ze souboru zahrnujícího :
I) -H,
II) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-Cj-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
Hl) ” (CH2) 0-4-R2-Ir kde R2-1 je Rl-atyl nebo Rl-hetetoaryl, kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cealkyl,
V) C2-Cgalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Caalkoxy, -NRi_aRi-b, kde RX-a a Ri-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
VI) - (CH2) o-4_C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRx-aRx-b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, kde R3 je zvolen ze souboru zahrnujícího :
I) -H,
II) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl,- F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN,
-CF3, C1-C3- alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Rx_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) ~ (CH2) 0-4--R2-I/ kde R2-1 je Ri_aryi nebo Rl-heteroarylz kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
V) Cí-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a R3-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, a kde R2 a R3 dohromady s uhlíkem, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti a sedmi atomy uhlíku, popřípadě kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -Ξ-, -S02-, -NRn_2-, kde Rn_2 má význam uvedený níže;
kde Rr je:
I) R.n_:-Xh_, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) -C0-,
B) -SO2-,
C) - (CR' R) í-e, kde R'a R jsou stejné nebo odlišné a znamenají -H a Cj-C^alkyl,
D) -CO-{CR'R) i-6-Xn-i, kde ΧΝ_χ je zvolen ze souboru zahrnujícího -0-, -S- a -NR'- a kde R' a R mají význam uvedený výše, »· · * ·* *· · · » • 9 · · · · · · » « · « « « · « · · .- ·« · · · * · · ····· «···«· 9 · * ·
E) jednoduchou vazbu;
kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) RN-aryi/· kde Rw-aryL je fenyl, 1-naftyl, 2-naftvl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl nebo 6,7,8,9-tetra-hydro5H-benzo[a]cykloheptenyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi z následujících substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a znamenají:
1) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NRi-aRi-t,, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3) -NO2,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6) -C=N,
7) - (CH2) o-4-CO-NRn_2Rn_3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H, b} -Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH, ii) -NH2,
c) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C3alkyl),
g) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, ·« ···· • · • · • · • · • ··· ·» ··
i) Ci-Cglkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
j) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Ri^het^coaryiř kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše, 8} - (CH2) 0-4-CO- (Ci-C12alkyl) ,
9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) o-4“CO- (C2-Ci2alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) 0-4-CO-Ri-aryiz kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) “ (CH2) 0-4 — CO“ Rl-heteroaryl / kde Rl-heteroaryl má νγΖΠάΓΠ uvedený výše,
14) -(CH2)0-4-CO-Ri
-heterocyklus1 kde Ri-heterocyklus ma vyznám uvedený výše,
15) - (CH2) o-4-CO-Rn_4, kde RK-4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-C6alkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn-5, kde RN_5 je zvolen ze souboru zahrnujícího:
a) Ci-C6alkyl,
b) - (CH2) 0-2- (Ri-aryi) r kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-Cealkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3-C7cykloalkyl
f ) (CH2) 0-2 (Rl-heteroaryl) λ kde Rl-heteroaryl má význam uvedený výše,
17} - (CH2) o-í_S02-NRn-2Rn-3/ kde 2 a Rn-3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2) 0-4-SO- (Ci-Cgalkyl) ,
19) - (CH2) 0-4-SO2- (Cx-C^alkyl) ,
20) - (CH2) o-4-SC>2- (C3“C7Cykloalkyl) ,
21) - (CH2) 0-4-N (H nebo RN_5)-CO-O-RN-s, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) 0-4-N (H nebo Rn-s) ~CO-N (Rn-s) i, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - (CH2) o-4-N-CS-N (RN_5) 2, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN_5)-CO-RH-2/ kde RN-5 a RN„2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) 0-4-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) o-4-Rn-4í kde RN-4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alkyl) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P (O) - (ORN-aryl-l) 2f kde Rií-aryl-1 je ~H nebo Ci-C4alkyl,
29) (CH2)o-4-0-CO-N(Rn_5)2, kde Rn-5 má význam uvedený výše, výše,
30) (CH2) o-4-O-CS-N (Rn_5) 2/ kde Rh-5 má význam uvedený výše,
31) -{CH2)o-í-0-(Rn-5)2, kde
32) - (CH2) o-4-O- (Rn-5)2-COOH
Rn-5 má význam uvedený výše, kde Rn-s má význam uvedený
33) - (CH2) 0-4-S- (Rn-5> 2, kde RN-s má význam uvedený výše,
34) - (CH2) o-4_0~ (Ci-C6alkyi popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloalkyl, • * · · · ·
36) C2-Csalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -3r, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, C}-C3alkoxy, -HRi-aR^, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
37) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, C!-C3alkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) - (CH2) β-4-N (-H nebo RN-s)-SO2-Rn-2, kde RN-5 a RN-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
B) -Rw-heteroarylř kde Rfj-heteroaryl je ZVOlen ΖΘ Souboru zahrnujícího : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyi, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyi, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyi, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokurnarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydro21 • * · ·
isochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumariny.1, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxíd, indolyl-N-oxid, indolinyi-N-oxid, isochinoiyl-N-oxid, chínazolinyi-N-oxid, chinoxa1inyl-N-oxid, ftaiazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadíazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina P-N-heteroaryi. je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny RN-heterOaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Rw-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, kde heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_t> mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3) -NO2,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6) -C=N,
7) - (CH2) o-4_CO-NRn_2Rn-3/ kde Rn-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H,
b) -Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujičího:
i) -OH, ii) -NH2,
c) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-Cgalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
i) Ci-Cglkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
j) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Ri
-heteroarylt kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
8) - (CH2) 0-4-CO- (Ci-C^alkyl) ,
9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4_CO-Ri_aryl, kde Ri_aryi má význam uvedený výše,
13) - (CH2)0-4-CO-Ri
-heteroarylz kde Rx_heteroaryl má vyznám uvedený výše,
14) (CH2)q-4 CO“ Rl-heterocyklus z kde Rl-heterocyklus ma Význam uvedený výše,
15) - (CH2) o-4“CO-Rn-4, kde RN-4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrroiinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-Cealkýlovými skupinami,
16) - (CH2) o-4~CO-0-Rn-5, kde RN_5 je zvolen ze souboru zahrnuj icího:
a) Ci-Cealkyl,
b) - (CH2) o-2“ (Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-Cealkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3-C7cykloalkyl, f ) ~ <CH2) 0-2— (Rl-heteroaryl) ř kde Rl-heteroaryl ma význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-4-S02-NRN_2RN-3ř kde RN-2 a Rw^3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2) 0-4-ΞΟ-(Ci-Cealkyl) ,
19) -(CHJo-í-SOs-ÍCi-C^alkyl) ,
20) - (CH2) o-4-S02- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) o-4“N (H nebo RN_5) -CO-O-RN_5, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) o-4“N (H nebo RN_5)-CO-N (RN_5) 2z kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - (CH2) o-4-N-CS-N (RN-5) 2z kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - <CH2) o-4~N (-H nebo RN-s)-CO-P,N^2, kde RN-5 a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) 0-4—NRn-2Rn-3í kde RN-2 a RN_3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) o-4-Rn-4Z kde RN_4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alkyl) ,
28) - (CH2) o-4_0-P (0) - (ORij. aryi.-1) 2/ kde Rij-aryi-ι js ~H nebo C^—C4 a 1 ky 1,
9) - (CH2) o-4-O-CO-N (Rk-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
30) - (CH2) 0-4-O-CS-N (Rn-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
7. 4
31) - (CH2) o-4-O- (Rn-5) 2, kde RN^5 má význam uvedený výše,
32) - (CHs) 0 4-O-(Rjj-s) 2-COCH, kde RN.má význam uvedený výše,
33) - (CH2) 0-4-S-(Rn-s) 2, kde RK_5 má význam uvedený výše,
34) - (CH2) o-4“0-(Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Rj-a a R3_b mají význam uvedený výše,
37) Cž-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRj-aRi-b/· kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) - (CH2) o-4“N (-H nebo RH-5) -SO2-Rn-2/ kde RN-s a RN_2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
C) Rtl-aryl“W-Rn -aryl/
D) RN -aryl W — Ríj-heteroaryl t
E) Rjj-aryl_W — Rfi-l-heterocyklus / kde R}?-heterocyklus má Význam jako Ri-heterocykiua, který má význam uvedený výše,
F) Rfj-heteroaryl-W —Ru-aryi,
G ) RN-heteroaryl —W—Rw-heteroarylt
H) RtJ-heteroaryl-W —Rjj-l-heterocyklus ř kde RtJ-l-heterocyklus ma význam jako Ri-heterocykius, který má význam uvedený výše,
I) RN-beterocyklus — W —RN-aryi , ) RH-heterocyklus~ W — Rn-heteroarylt K ) RrJ^beterecyklus — W — Rn- 1-heter ccyklus t kde W j e
1) -(CH2)0-4-,
2) -Ο-,
3) -S(0)o-2-,
4) —N(Rn_5) — r kde RN_5 má význam uvedený výše, nebo
5) -CO-;
II) -CO- (Ci-Cioalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-Cealkoxy,
C) Ci-Cgthioalkoxy,
D) -CO-O-Rjj-e, kde RN_e je -H, Ci-C6alkyl nebo fenyl,
E) - CO-NRn_2Rn-3 r kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-RM-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(Ci-Cealkyl),
H) -SO2-NR^2Rn-3, kde Rn_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-RN_8, kde Rn-8 má význam uvedený výše,
K) -NRn_2Rn-3, kde Rn_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0- (Ci-C6alkyl),
N) -0-CO-NRN_eRN_8, kde RH-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0- {Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -0-(Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,-Cl,-Br,-I) ,
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl, • * · · (III) -CO-(C1-C6alkyl)-O-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
A) -OH,
B) Ci-C6alkoxy,
C) Ci-C6thioalkoxy,
D) -CO-O-Rn-8, kde Rn-b je -H, Ci~C6alkyl nebo fenyl,
E) - CO-NRn-2Rn-3 , kde RN_2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-Rn-4, kde Rk_4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(Ci-Cealkyl),
H) -SO2-NRk-2Rh-3, kde RN-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-0-Rn-8, kde Rn-b má význam uvedený výše,
K) -NRn_2Rn_3, kde Rn_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO- (Ci-C6alkyl),
N) -0-C0-NRn-8Rn-8z kde Rn~8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0- (Ci-Csalkyl) -COOH,
P) -O-(Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I) ,
Q) -NH-SO2- (C!-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl,
IV) -CO-(Ci-C6alkyl)-S-(Ci-Cgalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substítutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-C6alkoxy,
C) Ci-C6thioalkoxy, ·**·
D) -CO-O-Rh-s, kde Rh-b má význam uvedený výše,
E) -CO-NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RH_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-Rn-4, kde Rd-4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(C-L-Cgalkyl) ,
H) -SO2-NRn-2Rn-3, kde Rn-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO- (Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn-3, kde Rn-3 má význam uvedený výše,
K) -NRH.2Rn-3ř kde Rn2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn_4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0- (Ci-C6alkyl),
N) -O~CO-NRn_8Rn_8, kde RN-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -0-(Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I) ,
Q) -NH-SO2-(Ci-Cealkyl) ,
R) -F, -Cl,
V) -CO-CH {- (CH2) 0-2“ C-R»-lo) _ (CH2) 0-2“RN-aryl/RN-heteroaryl) / kde Rn-aryi a Rřj-heteroaryi mají vyznám uvedeny vyse, kde Rn-io ϊθ zvolen ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) Ci-C6alkyl,
C) C3-C7cykloalkyl,
D) C2-C6alkenyl s jednou dvojnou vazbou,
E) C2-C6alkinyl s jednou trojnou vazbou,
F) Ri_aryi, kde Ri_aryi má význam uvedený výše, &) P-N-heteroaryiλ kde Rn-heteroaryi má vyznám uvedeny výše,
VI) -CO- (C3-C3cykl.oalk.yl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího :
A) - (CH2)q_4-OH,
B) - (CH2) o-č-Cj-Cealkoxy,
C) - (CH2) o-4-Ci-C6thioalkoxy,
D) - (CH2) o-4-CO-O-Rn-b, kde RN-8 je -H, C!-C6alkyl nebo fenyl,
E) - (CH2) o-4-CO-NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) o-4-CO-Rn_4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
G) -(CH2)0_4-SO2-(Ci-C8alkyl) ,
H} - (CH2) o-4-S02-NRn-2Rn_3, kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) - (CH2) o-4-NH-CO- (Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn_8, kde RN_s má význam uvedený výše,
K) - (CH2) o-4~NRh-2Rn-3/ kde RN_2 a RH.3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) - (CH2) 0-4-Rn-4í kde RN_4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0- (Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRn,8Rn-s/ kde RN_a jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0-(Ci-C5alkyl)-C00H,
P) -0- (Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl),
R) -F, -Cl, kde Rc je:
I) Ci-Cioalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-Cfcalkoxy, -0-fenyl, -NRi-aRj.-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše, -OC=ONRj.-aRikde Ri-a a Ri _b mají význam uvedený výše,
-3 (^0) o-2Ri-a, kde Ri-a má význam uvedený výše, -NR1_aC=0NR1_aR1_b, kde Ri_a a Rx-t, mají význam uvedený výše, -C=ONRi-aRi_b, kde Ri_a a Rx-b mají význam uvedený výše, a -S (=0) 2NRi-aRi_b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
II) - (CH2) 0-3- (C3-C8) cykloalkyl· , kde cykloalkyl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Cgalkoxy, -0-fenyl, -CO-OH, -CO-O-(Ci-Cíalkyl) , -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) - (CRc-xRc-y) o-4-Rc-aryi) , kde Rc_x a Rc-y jsou -H,
Ci-C^alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma
-OH,
Ci~C4alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
- (CH2) o-4_C3-C7Cykloalkyl,
C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
C2-C6alkinyl obsahující jeánu nebo dvě trojné vazby, fenyl, a kde Rc_x a Rc_y spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě, kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -SO2-, -NRn_2- a Rc-aryi má význam jako RN-aryi uvedený výše;
IV) — ( CRc-xRc-y) 0~4— Rc-heteroaryl z kde Rc-heteroaryl ma význam jako Rtí-heteroaryi výše a RC-X a Rc-y mají význam uvedený výše,
V) - (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-ary 1 —^C-aryi z kde Rc-arylz R<: x a Rc-y mají význam uvedený výše,
·· * *·
VI) (CRc-xRc-y) 0-4 Rc-aryl Rc-heteroaryl/ kde Rc-aryl·/ Rchetetoaryiř Rc-x a RC-y mají význam uvedený výše,
VII) — ( CRc-y.Rc-y) 0-4 —Rc-het.etoaryL“Rc-aryi. / kde Rc-heteroaryl / F-Caryi/ Rc-x a Rc_y mají význam uvedený výše,
VIII) ~~ ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl — Rc-heteroa ryl r kde Rcheteroaryi/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
IX) — ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-aryl— Rc-heterocyklus r kde Rc-aryl/ Rc-x U Rc-y mají význam uvedený výše a Rc-heterocykius má význam jako RNbeterocyklus vyse,
X) — (CRc_xRc_y) g-4 — Rc-heteroaryl— Rc-heterocyklus , kde Rc-heteroaryl/ Rc-heterocykius, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XI) — ( CRC-xRC-y) 0-4 “Rc-heterocyklus — Rc-aryl r kde Rc-heterocyklus/ Rc-aryi/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XII) ~ { CRc.x-Rc-y) 0-4 —Rc-heterocyklus — Rc-heteroaryl / kde Rcheterocyklus/ Rc-heteroaryi/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedeny výše,
XIII) ~ (ORc-xRc-y) 0-4 —Rc-heterocyklus — Rc-heterocyklus / kde Rcheterocyklus / Rc-x a Rc_y mají význam uvedený výše,
XIV) — (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-heterocyklus/ kde Rc-heterocyklus/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XV) -[C(Rc-i) ( Rc-2 ) ] i-3—CO—N— ( Rc-3 ) 2 , kde Rc-i a Rc-2 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) -Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -0-fenyl, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
C) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-T, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b,
Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše, kde • ·· ·
? π -f -Z
D) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi_aR1_b, kde Ri-a a R]*b mají význam uvedený výše,
E) - <CH2) 1-2-S (0) ο-z- (Ci-Cgalkyl) ,
F) - (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ΞΗ, -C=n,
-CF3, Ci-Cealkoxy, -0-fenyl, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
G) - (Ci-Cíaíkyl)-Rc,-aryiř kde RC'-aryi má význam uvedený výše pro Ri-aryi,
H) — (Ci-C^alkyl) —Rc-heteroaryiř kde Rc-heteroaryi má vyznám uvedený výše,
I) — (Ci~C4alkyl) —Rc-heterocykiua/ kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
J) -Rc-heteroaryi, kde R<>heteroaryi má význam uvedený výše,
K) - Rc-heterocykius, kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
M) - (CH2) 1-4—Rc-4_ (CH2) o-4Rc-aryi/ kde Rc-4 je —0—S- nebo -NRc-s“, kde Rc_5 je Ci-C6alkyl a kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
N) - (CH2) 1-4-RC-4- (CH2) 0-4_Rc-heteroarylf kde Rq-4 3 Rc -heteroaryl mají význam uvedený výše,
O) -Rc-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše, a kde Rc-3 je stejný nebo odlišný a znamenají:
A} -H,
B) -Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího CxC3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-Cealkoxy, -O-fenyl, -NRi .aRi..b, kde Ri_a a R]_-b mají význam uvedený výše,
C) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty »· ·* zvolenými ze souboru zahrnujícího C3-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-1, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi_b, kde Ri-a a. Ri-b mají význam uvedený výše,
D) C2-C6alklnyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRi_b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,
-CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a
Ri_b mají význam uvedený výše,
F) -Rc-aryi, kde Rc-arýi má význam uvedený výše,
0} — Rc-heteroaryit kde Rc-hetecoaryi má vyznám uvedeny výše,
H) — Rc-heterocykiusr kde Rc-heterocykius má vyznám uvedený výše,
I) - (Ci-C4alkyl)-Rc-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
J) ~ (Ci-C4alkyl) — Rc-heteroaryi< kde Rc-heteroaryi ma význam uvedený výše,
R) — (C3—C4a 1 ky 1) — Rc-heterocykius i kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
XVI) -CH(Rc -aryi) 2, kde Rc-aryi stejný nebo odlišný a ma význam uvedený výše,
XVII) — CH (Rc-heteroaryi) 2, kde Rc-heteroaryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVIII) — CH (Rc-aryl) (Rc-heteroaryl) , kde Rc-aryl θ Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
XIX) cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondezovaný k Rc_aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus / kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocy k] us mají význam uvedený výše, kde jeden atom uhlíku cyklopentylu, ·* « * «· oyklohexylu, nebo cykloheptylu je popřípadě nahrazen NH,
NRN_5f 0, S( = O) o-2z a kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, =0, -NRi_aRj._b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XX) C2-Ci0alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C6alkoxy, -0-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a R^ mají význam uvedený výše,
XXI) C2-Cioalkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-CgalRoxy, -0-fenyl, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XXI) - (CH2) o-i-CHRc-6- (CH2) o-i_Rc-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše a Rc-e je - (CH2) 0_6-OH,
XXII) -(CH2)0-i-CHRc-6-(CH2)o-i-Rc-heteroaryl, kde Rc -heteroaryl a Rc_6 má význam uvedený výše,
XXIII) -CH(-Rc-aryl nebo RC-heteroaryl) “C0“0 (Ci-C4alkyl ) , kde Rc-aryi 3 Rc-heteroaryi nají význam uvedený výše,
XXIV) -CH(-CHz-OH)-CH(-0H)-micro-N02,
XXV) (Ci-C6alkyl) -0- (Ci-C6alkyl) -OH,
XXVII) -ch2-nh-ch2-ch (-O-CH2~CH3) 2,
XXVIII) -H,
XXIX) - (CH2)0-6-C(=NR1_a) (NRi-aRi-b) , kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Zveřejňuje se rovněž substituovaný amin vzorce X' ·· ···
OH
ČH NH
Rc «« (X' )
Řj R-2 ^3 kde Ri, R2, R3 a Rc mají význam uvedený výše;
kde kruh A je fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi z následujících substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a zahrnují:
1) Ci~C6alkyl,
2} -F, -Cl, -Br, I,
3) -OH,
4) -N02,
5) -CO-OH,
6) -C=N,
7) - CO-NRn_2Rn_3 , kde Rn-2 3 Rn-3 mají význam uvedený výše,
8) -CO-(C3-C12alkyl) ,
9) -CO-(C3-C6cykloalkyl),
10) -CO-(Ri-heteroaryiř kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
11) -CO-(RX -heterocykiust kde Ri-heterocykius ma vyznám uvedeny výše,
12) -CO-Rh-4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
13) -CO-O-Rn-s, kde RN_5 má význam uvedený výše,
14} -SO2-NRn_2Rn_3, kde Rn-2 a Rn-3 mají význam uvedený výše,
15) -S0- (Ci-C8alkyl),
16) — SO2— (C3-Ci2alkyl) s podmínkou, že alkylová skupina nemá přímý řetězec,
17) -NH-CO-O-Rn_5, kde RN_5 má význam uvedený výše,
18) -NH-CO-N (Ci-C3alkyl) 2,
19) -N-CS-N (Ci-Csalkyl) 2, • · · ·< ·* kde Rh-5 má význam být stejné nebo b
20) -N(-H nebo Ci-C3alkyl) -CO-RN_5, uvedený výše,
21) -NRn_2Rn-3, kde RN_2 a Rn-3 mohou odlišné a mají význam uvedený výše,
22) -Rn_4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
23) -0-C0 (Ci-C6alkyl) ,
24) -O-CO-N (Ci-C3alkyl)2,
25) -O-CS-N (Cj-C3alkyl) 2,
26) -O- (Ci-Cealkyl) ,
27) -O-(C2~C5alkyl)-COOH,
28) -S-(Ci-C6alkyl) , a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Kromě toho se zveřejňuje chráněná sloučenina vzorce III ··
CHRÁNÍCÍ SKUPINA ~HN o
c \/xl (III) kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený výše;
kde Xi je -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-mesylát, -O-nosylát;
kde chránící skupina je zvolena ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichloracetyl, dichloracetyl, chloracetyl, trifluoroacetyl, difluoroacetyl, fluoracetyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methy.lbenzyloxykarbonyl, 4-ethoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluorbenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl, 3-chlorbenzyloxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2, 4-dichlo.rbenzyloxykarbonyJ , 4-brombenzyioxykarbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)isopropoxykarbonyl, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenylprop-l-yioxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl)ethoxykarbonyl·, 2-(trifenylfosfino)ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1-(trimethylsilylmethyl) prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzisoXalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethinyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)- benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenyl-C (=N-)-H.
Dále se zveřejňuje alkohol vzorce IV
OH /x’ chránící skupina —hn í /X
Ď R2 R3 -...... K1 (IV) kde Ri, R2, R3, Xi a chránicí skupina mají význam uvedený výše.
Kromě toho se zveřejňuje epoxid vzorce V chránící skupina—hn
R,
Ř1 /X (V) kde R2, R3 a chránící skupina mají význam uvedený výše a kde R]_ je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -R, (CH2) ni~Ri-heteroaryi/ kde Ri-heteroaryi má význam uvedeny výše, a
-(CH2) nl — Ri -heterocyklus r kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše.
Dále se zveřejňuje chráněný alkohol vzorce VII
OH chránící skupina
HN ch nh x \χ \ i /\
Ř-i R2 R3 (VII)
Rr kde R2, R3, Rc a chránící skupina mají význam uvedený výše, a kde Rx je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, ~ (CH2) ni-Rl-heteroaryl t kde Rl-heteroaryl ma vyZMIR Uvedený výše a
-<CH2)ni-Ri -heterocyklus t kde Ri-heterocyklus má význam uvedený výše a jeho chemicky přijatelné soli.
Zveřejňuje se rovněž amin vzorce VIII
OH h2n ch
NH c i /\
Rl Ro Rq
Rr (VIII) kde R2, R3 a Rc mají význam uvedený výše a kde Rj je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
- (CH2)nl-R l-heteroaryl1 kde Ri-heteroaryi ma význam uvedený výše, a _ (CH2) ni—Ri-heterocykius, kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše, a jeho chemicky přijatelné soli.
Zveřejňuje se chráněný keton vzorce XI
CHRÁNÍCÍ SKUPINA —HN
O
C zNH i /\
Ři R2 R3 (XI) kde R2, R3, Rc a chrániči skupina mají význam uvedený výše, a kde Rj je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, “ (CH2) ni-Ri-heteroaryi/ kde Ri-heteroaryi ma vyznám uvedeny výše, a — (CH2) ni-Ri-heterocykius/ kde Ri-heterocykius ma vyznám uvedený výše.
Zveřejňuje se rovněž chráněný azid vzorce XII
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA —HN
OH Hs c
/\ R2 R3 (xii:
kde R2, R3 a chrániči skupina mají význam uvedený výše, a kde Rx je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
(CH2 ) nl—Rl-heteroaryl, kde Rl-heteroaryl má význam Uvedený výše, a — (CH2 ) nl — Rl-heterocyklus r kde Rl-heterocvklus má význam uvedený výše.
Dále se zveřejňuje chráněný amin vzorce XIII
OH chránící skupina— hn
ČH
Ř1 nh2
X (XIII) kde R2, R3 a chránící skupina mají význam uvedený výše a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl· je substituován dvěma -F,
- (CH2) nj—Ri-heteroaryi/ kde Ri-heterůaryi má význam uvedený výše, a
- (CH2) ni“Ri-hecerocykiusř kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše.
Kromě toho se zveřejňuje chráněný azid vzorce XIV
OH
NH2 ch n3
Ř-i ^2 ^3 (XIV) kde Rlř R2, R3 substituovaný Dále se a chránící skupina mají význam uvedený výše pro amin X.
zveřejňuje azid vzorce XV
OH
Rn-NH
ČH
N,
C i /\
Řl R2 R3
XV) kde Ri, R2, R3 a RN mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X.
Zveřejňuje se rovněž volný amin vzorce XVI
OH 'N
-NH CH NH2
Ř-i R2 R3 (XVI) kde R2, R3 a RN mají význam uvedený výše a kde Ri je:
A) -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
B) ~ (CH2) nl — Rl-heteroarylz kde Rl-heteroaryl -^a vyznsitl uvedený výše a
C) -<CH2)ni-Ri -heterocyklus r kde Ri-heterocyklus ma význam uvedený výše.
Zveřejňuje se způsob léčby nebo prevence nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, léčby pacientů s mírným kognitivním zhoršením (MCI) a prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, léčby Downovy choroby, léčby lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčby cerebrální amyloidní angiopatie a prevence jejích potentiálních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, léčby jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskuiárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky a v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího substituovaný amin vzorce X
OH
kde Ri, R2, R3, Rc a RN mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a substituovaný amin s RN cyklizovaným vzorce X'
kde Ri, R2, R3, Rc a kruh A máji význam uvedený výše pro amin X', a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Zveřejňují se rovněž způsoby inhibice aktivity βsekretázy, inhibice štěpení amyloidního prekurzorového proteinu (APP) v reakční směsi v místě mezi Met596 a Asp597, číslováno pro APP-695 aminokyselinový izctyp; nebo v příslušném místě jeho izotypu nebo mutantu, inhibice produkc amyloidního β-peptidu (A beta) v buňce, inhibice produkce β· z amyloidního plaku u živočicha a způsob léčby nebo prevence a nemoci charakterizované β-amyloidními depozity v mozku, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství substituovaného aminu vzorce X
OH
ČH ,NH XCŮ Xrc
I /\
Ř-, R2 R3 (X) kde Ri, R2, R3, Rc a RN mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X, a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Zveřejňuje se farmaceutická kompozice, která obsahuje substituovaný amin vzorce X
kde Ri, R2, R3, RN a Rc mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X, nebo substituovaný amin s cyklizovaným Rn vzorce X'
O
OH
ÓH nh ' ^z /\
R2 R3
Rc (X1 ) kde Ri má význam uvedený výše pro sloučeninu (X’) a kde kruh A má význam uvedený výše, a jeho farmaceuticky přijatelné soli
a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných inertních nosičů.
Zveřejňuje se použití substituovaného aminu vzorce X
OH
N °H \ CH
NH
R2 R3 (X) kde Ri, R2, R3< Rn a Rc mají význam uvedený výše pro substituovaný amin (X), nebo substituovaného aminu s cyklizovaným RN vzorce (X' )
\z
OH
ČH
NH /\ R2 R3
Rc (x') kde Ri, R2, R3, Rc a kruh A mají význam uvedený výše pro sloučeninu X', a farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro použití při léčbě nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, léčby pacientů s mírným kognitivním zhoršením (MCI) a prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Aizheimerově nemoci, léčby Downovy choroby, léčby lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčby cerebrální amyloidní angiopatie a prevence jejích potentiáiních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, léčby jiných degenerativních demenci, včetně demenci smíšeného vaskulárního a degenenativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzními. Lewyho tělísky a v případě potřeby takové léčby.
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, kompozice, soupravy a způsoby inhibice štěpení amyloidního prekurzorového proteinu (APP) zprostředkovaného β-sekretázou. Konkrétněji sloučeniny, kompozice a způsoby podle vynálezu jsou účinné pro inhibici produkce peptidu A beta a pro léčení nebo prevenci jakékoliv humánní nebo veterinární nemoci nebo stavu spojeného s patologickou formou peptidu A beta.
Sloučeniny, kompozice a způsoby podle vynálezu jsou užitečné pro léčbu lidí s Alzheimerovou nemocí (AD), pro napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, pro léčbu pacientů s mírným kognitivním zhoršením (MCI) a prevenci nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů, u kterých by se jinak očekával postup od MCI k AD, pro léčbu Downovy choroby, pro léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, pro léčbu cerebrální amyloidní angiopatie a prevenci jejích potentiálních následků, jako je například jediná a recidivující lobární hemoragie, pro léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, pro léčbu demence spojené s
Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky.
Sloučeniny podle vynálezu projevují inhibiční aktivitu vůči β-sekretáze. Inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu se snadno demonstrují, například za použití jedné nebo více zkoušek zde popsaných nebo známých v oboru.
Následuje podrobný popis vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované aminy vzorce X, které jsou užitečné pro léčbu a prevenci
Alzheimerovy nemoci. Substituované aminy vzorce X účinné proti Aizheimerově nemoci se vyrábějí způsoby, které jsou odborníkům v oboru dobře známy, z výchozích sloučenin známých odborníkům v oboru. Chemický postup je odborníkům v oboru dobře znám. Nejobecnější způsob přípravy substituovaných aminů vzorce X podle předloženého vynálezu je uveden ve schématu A. Chemický proces je nepřerušovaný a souhrnně zahrnuje stupně N-chránění výchozí aminokyseliny (I) za účelem vzniku příslušné chráněné aminokyseliny (II), reakci chráněné aminokyseliny (II) s diazomethanem následovanou zpracováním za účelem přidání atomu uhlíku za vzniku příslušné chráněné sloučeniny (III), redukci chráněné sloučeniny (III) na příslušný alkohol (IV), vytvoření příslušného epoxidu (V), otevření epoxidu (V) C-koncovým aminem RC-NH2 (VI) za vzniku příslušného chráněného alkoholu (VII), který má potom odstraněnou skupinu chránící dusík za vzniku příslušného aminu (VIII), který potom reaguje s amidotvorným činidlem vzorce (Rn-i~Xn)2O nebo Rn_i-Xn-X2 nebo RN_i-XN“OH (IX) za vzniku substituovaného aminu (X), účinného proti Aizheimerově nemoci. Odborníkům v oboru bude zřejmě, že se jedná o dobře známé reakce v organické chemii. Chemik, který zná chemickou strukturu biologicky aktivního substituovaného aminového konečného produktu (X) podle vynálezu, by byl schopen připravit jej známými způsoby ze známých výchozích látek bez jakékoliv další informace. Další vysvětlení proto není potřebné, ale považuje se za užitečné pro odborníky v oboru, kteří chtějí připravovat sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Hlavním řetězcem sloučeniny podle předloženého vynálezu je hydroxyethylaminová složka -NH-CH(R)~CH(OH)-. Může se snadno
připravit způsoby zveřejněnými v literatuře a známými odborníkům v tomto oboru. Například J. Med, Chem., 36,288-291 (1992), Tetrahedron Letters, 28,5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1994) a Tetrahedron Letters, 38,619-620 (1997) zveřejňují způsoby přípravy sloučenin hydroxyethylaminového typu.
Schéma A znázorňuje obecný způsob použitý v předloženém vynálezu pro přípravu vhodně substituovaných aminů vzorce X. Substituované aminy vzorce X podle předloženého vynálezu účinné proti Alzheimerově nemoci se připravují z příslušné aminokyseliny (I). Aminokyseliny (I) jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru nebo se mohou snadno připravit ze známých sloučenin způsoby dobře známými odborníkům v tomto oboru. Substituované aminy (X) podle předloženého vynálezu mají alespoň dvě enantiomerní centra, které poskytují čtyři enantiomery. První z těchto enantiomerních center pochází z aminokyselinového výchozího materiálu (I) . Je přednostní spíše komerčně získat nebo vyrobit požadovaný enantiomer (S) než vyrobit enantiomerně nečistou směs a potom oddělovat požadovaný enantiomer (S). Je přednostní začínat způsob s enantiomerně čistou (Ξ)-aminokyselinou (I) stejné konfigurace jako substituovaný aminový (X) produkt.
Pro aminokyseliny (I) Ri je:
I) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, Ci-C7alkyl (popřípadě substituovaný Ci-C3alkylem a Ci~C3alkoxy) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH,
-ChN, -CF3z Ci~C3-alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl, -OC=ONRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XI) -CH2-S (O) 0-2- (Cr-Ccalkyl) ,
III) -CH2-CH2-S (O) 0-2- (Ci-Cealkyl) ,
IV) C2-Cgalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího ~F, -Cl, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-Cs-alkoxy, -NR1_aR1_b, kde Rx_a a Rx_b jsou -H nebo C3-C6alkyl,
V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=n, —CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRx-b, kde Rx-a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, (VI) - (CH2) ni-(Ri-aryi) kde n3 je nula nebo jedna a kde Ri-aryi je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl, tetralinyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi z následujících substituentů na arylovém kruhu:
A) Cx-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aRi-b, kde Rx-a a Ri_b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci~C3-alkoxy,
B) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C^alkyl,
C) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cj.-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Rx-a a Rx_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
D) -F, Cl, -Br a -I,
F) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
G) -NRn_2Rn-3, kde Rt;-2 a RN~3 mají význam uvedený níže,
H) -OH,
I) -C=N,
J) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy, -NRi-aRj-t,, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci~CĚalkyl,
K) -CO-(Ci-C4alkyl),
L) -SO2-NRi~aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
M) -CO-NRi-aRi^b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
N) -S02- (Ci-C4alkyl) , (VII) - (CH2)m-(Ri-heteroaryi) , kde Πχ má význam uvedený výše a kde Ri-heteroaryi je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolo-pyridinyl, imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochi·· ♦>·»
nolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumariny.l , isoindoiinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrirnidí nyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indoliny1-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzímidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina Ri-heteroaryi je navázána k -(CH2)nl·prostřednictvím kteréhokoliv kruhového atomu původní skupiny Rn-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituerxty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
I
1) Ci~C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ΞΗ, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2_C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alkoxy, -NRi-aRx_b, kde Rx_a a Rx-b jsou -H nebo Cj-Cealkyl,
3) C2-Cgalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-C3alkoxy, -NRX-aRx_b, kde Rx.a a Rx_b jsou -H nebo Cx-C6al kyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
6) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRn_2Rk--3r kde P.N_2 a RN_3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
11) -CO- (Ci-C4alkyl),
12) -SO2-NR]__aRi-b, kde Ri..a a Ri_b mají význam uvedený výše,
13) “CO-NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
14) -SO2- (Ci-C4alkyl) s podmínkou, že když ni je nula, Ri-heteroaryi není navázán na uhlíkovém řetězci pomocí dusíku, (VIII) (CH2) nl (Ri -heterocyklus ), kde ni má význam uvedený výše a Ri-heterocykius je zvolen ze souboru zahrnujícího: morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl-S-oxid, thiomorfolinyl-S,S-dioxid, piperazinyl, homopiperazinyl·, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, homopiperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid a oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl-S-oxid, tetrahydrothienyl-S,S-dioxid, homothiomorfolinyl-S-oxid, kde· skupina Ri-heterocykius je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ri-heterocykius substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heterocykius nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heterocyklus je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
I) Cx^Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C.-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -NR^R^, kde Ri-a a Ri-ij mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, C;-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Caalkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Cj.-C6alkyl,
3) C2-Csalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde R^a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
5) Ci-C6alkoxy,
6) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRn-2Rn_3, kde RN_2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy, -NRi~aR!_b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
II) -CO- (Ci-C4al'kyl) ,
12) -SCy-NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRi-b, kde a Rvb mají význam uvedený výše,
14) -SO2-(Cj-Cíalkyl),
15) =0, s podmínkou, že když ni je nula, Ri-heterocyki^s není navázán na uhlíkovém řetězci prostřednictvím dusíku. Je přednostní, když Rx je - (CH2) o-i“ (Ri-axyi) nebo -(CH2)nl- (Ri-hetercaryi) · Více přednostní je, když Rx je - (CH2) - (R;-aryi) nebo - (CH?J - (RVheteroaryl) . Dále je přednostní, když Ri je
- (CH2) - (Ri-aryi) , kde Ri-aryi je fenyl. Ještě více přednostní je, když Ri je - (CH2) - (Ri-aryi) r kde Ri-aryi je fenyl substituovaný dvěma -F. Kromě toho je přednostní, když substituce -F je
3,5-difluorbenzyl.
Když Ri je Ri-hetcroaryi nebo Ri-heterocykiusr vazbu od skupiny Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius ke skupině -(CH2)nl- může být od jakéhokoliv kruhového atomu, který má volnou vazbu za předpokladu, že taková vazba nemá za následek vznik formu s nábojem nebo nestálou vazbu. To znamená, že skupina Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius se váže k -(CH2)ni_ jakýmkoliv kruhovým atomem původní skupiny Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius, která byla substituována vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu.
Prvním stupněm způsobu je chránění volné aminoskupiny (S)-aminokyseliny (I) skupinou chránící aminoskupinu za vzniku (S)-chráněné aminokyseliny (II) pomocí způsobů dobře známých odborníkům v oboru. Skupiny chránící aminoskupinu jsou dobře známy odborníkům v oboru, viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and sons, New York, N. Y., 1981, Chapter 7; Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, New York, N. Y. , 1973, Chapter 2. Funkcí skupiny chránící aminoskupinu je chránit volné funkční aminoskupiny (-NH2) během následných reakcí na (S)-aminokyselině (I), které by neprobíhaly dobře, protože aminoskupina by reagovala a funktionalizovala se způsobem, který by odporoval požadavku, aby byla volná pro následné reakce nebo protože by volná aminoskupina rušivě působila v reakci. Když chránící skupina aminoskupiny již není potřebná, odstraňuje se způsoby, které jsou odborníkům v oboru dobře známy. Chránící skupina aminoskupiny musí být samozřejmě
snadno odstranitelná, jak je odborníkům v oboru dobře známo, způsoby odborníkům v oboru dobře známými. Vhodná chránící skupina aminoskupiny je zvolena ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichloracetyí, dichloracetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, difluoracetyl, fluoracetyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl, 4-ethoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluorbenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl, 3-chlorbenzyldxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)-isopropoxykarbonyl,
1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenyl-prop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1-(trimethylsilylmethyl)prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethinyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenyl-C(=N-)-H. Je přednostní, když chránící skupinou je terč.butoxykarbonyl (BOC) a benzyloxykarbonyl (CBZ), více přednostní je, když chránící skupinou je terč.butoxykarbonyl. Odborníkům v oboru budou zřejmé přednostní způsoby zavádění chránící skupiny terč.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a mohou se kromě toho informovat v práci T. W. Green and P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wíley and • ·
Sons, 1991.
(3)-Chráněná aminokyselina (II) se převádí na příslušnou (Ξ)-chráněnou sloučeninu (III) dvěma odlišnými způsoby v závislosti na povaze R2 a R3.
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího:
I) -H,
II) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C3C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) (CH2) q-4 — R2-1, kde R2-1 je Ri-aryl· nebo Ri-heteroaryl, kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
V) C2-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
VI) - (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Cj-Caalkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, a kde R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -S02—, -NRn_2-, kde RN.2 má význam uvedený níže. Je přednostní, když R2 a také R3 je -H. Pokud R2 a R3 nejsou stejné, v molekule je přidáno další enantiomerní centrum.
Pokud se požaduje, aby R2 a také R3 znamenal -H, potom (Ξ) chráněná aminokyselina II reaguje s diazomethanem, jak je odborníkům v oboru dobře známo, a potom se uskutečňuje reakce se sloučeninou vzorce H-Χι za vzniku (S)-chráněné sloučeniny III. Xi zahrnuje -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -0-mesylát, -0nosylát. Je přednostní, když -Χχ je -Br nebo -Cl. Vhodné reakční podmínky zahrnují průběh reakce v inertních rozpouštědlech bez omezení, jako je ether, tetrahydrofuran a podobně. Reakce od (S)-chráněné aminokyseliny (II k (S)chráněné sloučenině (III se provádějí, 10 minut až 1 den a při teplotách od -78 °C do 20-25 °C. Je přednostní provádět reakce 1 až 4 hodiny a při teplotách -30 °C až -10 °C. Tento způsob doplňuje jednu methylenovou skupinu.
Alternativně se (S)-chráněné sloučeniny vzorce (III mohou připravit nejdříve konverzí (S)-chráněné aminokyseliny II na příslušný raethylester nebo ethylester způsoby dobře zavedenými v oboru a potom reakcí s činidlem vzorce XxC(R2) (R3)-Xi a silnou zásadou kovu. Zásada slouží pro ovlivnění výměny halogenu za kov, přičemž vyměňující -Xx je halogen zvolený ze souboru zahrnujícího chlor, brom a jod. Nukleofilní adice k esterovému derivátu poskytne přímo (S)chráněnou sloučeninu (III). Vhodné zásady zahrnují bez omezení alkyllithné sloučeniny, jako například sek.butyllithium, n-butyllithium a terč.butyllithium. Reakce se přednostně provádějí při nízké teplotě, například při -78 ’C. Vhodné reakční podmínky zahrnují průběh reakce v inertních rozpouštědlech, jako je bez omezení ether, tetrahydrofuran a podobně. Když je R2 a také R3 vodík, potom příklady Xi~ C(R2)(R3)-Xi zahrnuji dibrommethan, dijodmethan, chlorjodmethan, bromjodmethan a bromchlormethan. Odborníkům v oboru jsou známy přednostní podmínky potřebné pro provádění této reakce. Dále, jestliže R2 a/nebo R3 neznamená -H, potom adicí -C(R2) (R3)-Xi k esterům (S)-chráněné aminokyseliny (II) za vzniku (S)-chráněné sloučeniny (III) se do produktu zavede přídavné chirální centrum pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou stejné.
(S)-Chráněná sloučenina (III) se potom redukuje prostředky pro redukci ketonu na příslušný sekundární alkohol, které jsou odborníkům v oboru známy, za vzniku • · · * · ·
příslušného alkoholu (IV). Prostředky a reakční podmínky pro redukci (S)-chráněné sloučeniny (III) na příslušný alkohol) (IV) zahrnují, například tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan lithný, boran, diisobutylaluminumhydrid a hydrid hlinito-lithný. Přednostním redukčním činidlem je tetrahydroboritan sodný. Reduke se provádí 1 hodinu aě 3 dny při teplotách od -78 °C do zvýšené teploty do teploty refluxu použitého rozpouštědla. Je přednostní provádět redukci pří -78 °C až 0 °C, Jestliže se používá boran, může se použít jako komplex, například boran-methylsulfidový komplex, boranpiperidinový komplex nebo boran-tetrahydrofuranový komplex. Přednostní kombinace redukčních prostředků a potřebné reakční podmínky jsou známy odborníkům v oboru, viz například Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. Redukce (S)-chráněné sloučeniny (III) na příslušný alkohol (IV) poskytuje druhé chirální centrum (třetí chirální centrum, pokud R2 a R3 nejsou stejné). Redukce (Ξ)-chráněné sloučeniny (III) poskytuje směs enantiomerů u druhého centra, (S,R/S)-alkohol (IV). Tato enantiomerní směs se potom dělí způsoby známými odborníkům v oboru, jako·je například selektivní rekrystalizace pří nízké teplotě nebo chromatografická separace, například prostřednictvím HPLC, za použití komerčně dostupných chirálních kolon. Enantiomer, který se používá ve zbylé části způsobu podle schématu A, je (S,S)-alkohol (IV), protože tento enantiomer bude poskytovat požadovaný (S,R)-substituovaný amin (X) biologický účinný proti Alzheimerově nemoci.
(S,S)-Alkohol (IV) se převádí na příslušný epoxid (V) postupem známým odborníkům v tomto oboru. Stereochemie (S)(IV) centra se zachovává při tvorbě epoxidu (V). Přednostní je reakce se zásadou, jako je bez omezení například hydroxidový ion vytvořený z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného a podobně. Reakční podmínky • · *· zahrnují použití Cú-Ce-alkoholového rozpouštědla, přičemž ethanol je přednostní. Může se rovněž použít běžné korozpouštědlo, jako je například ethylacetát.
Reakce se provádějí při teplotách od -45 “C do teploty refluxu použitého alkoholu; přednostní teploty jsou v rozmezí od -20 °C do 20 až 25 °C.
Epoxid (V) je potom reaguje s vhodně substituovaným Ckoncovým aminem RC-NH2 (VI) způsobem známým odborníkům v tomto oboru, který otevírá epoxid za vzniku požadovaného příslušného enantiomerně čistého (S,R)-chráněného alkoholu (VII). Substituované C-koncové aminy Rc-NH2 (VI) podle vynálezu jsou komerčně dostupné nebo jsou známy odborníkům v tomto oboru a mohou se snadno připravit ze známých sloučenin. Rc zahrnuje:
I) -Ci-Cio alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRj_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, -OC=ONRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, -s (=0) o-2Ri-a, kde Ri_a má význam uvedený výše, -NR1-.aC=ONRi_sR1-b, kde Ri_a a R3-b mají význam uvedený výše, -C=ONRi-aRi_b, kde RX-a a Ri-b mají význam uvedený výše, a -S (=0) 2NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
II) - (CH2) 0-3“ (C3-C8) cykloalkyl, kde cykloalkyl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -CO-OH,
-C0-0-(Ci-C4alkyl) , -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
III) - (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-aryl) / kde R;;.-x a RC-y jsOU -H,
Ci-C4alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma -OH, • ··
· ··
C1-C4alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
- (CH2) Q^4-C3-C7cykloalkyl,
Cí-Cgalkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné va zby, fenyl, a kde Rc-X a Rc_y spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě, kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -S02”, -NRn_2“ a Rc-aryi má význam jako RN_aryl uvedený výše;
IV) — (CRC-xRc_y) o-ή — Rc-heteroaryl, kde Rc-heteroaryl má význam jako RN-heteroaryi výše a Rc-X a Rc-y mají význam uvedený výše,
V) — (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-aryi— Rc-aryi, kde Rc-aryi/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
VI) — ( CRc-KRc-y) 0-4-Rc-aryl·- Rc-heteroaryl , kde Rc-aryl/
Rc-heteroaryi/ Rc-χ a Rc-y mají význam uvedený výše,
VII) ~ (CRc-xRc-y) 0-4—Rc-heteroaryl —Rc-aryl, kde Rc-heteroaryl, Rc-aryi, Rc-x a Rc.y mají význam uvedený výše,
VIII} — { CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-heteroaryl-Rc-heteroaryl r kde Rc-heteroaryi, Rc-x a RC-y mají význam uvedený výše,
IX) _ (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-aryl-Rc-heteroeyklus/ kde Rc-aryl, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše a Rc-heterocykius má význam jako R«-het erocyklus Vyse,
X) ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl — Rc-heterocyklus , kde Rc-heteroaryl, Rc-heterocyklus, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XI) — (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-heterocyklus —Rc-aryl, kde Rc-heterocyklus, Rc-aryi, Rc-x a Rc_y mají význam uvedený výše,
XI-l) — (CRc-x-Rc-y) 0-4 — Rc-he terocy klus-Rc-he terce ryl, kde Rc-het.erocykius, Rc-heteroaryi, Rc-x a Rc-y mají význam uvoocný výše, ·· ····
XIII) (CRc_xRc_y) Q —4 Rc-heterocyklus Rc-heterocykius / kde Bc-heterocyklus, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XIV) - (CRc-xRc-y) o-4 —Rc -heterocykius t kde Rc-hetθiocyklus má význam jako Ri-heterocykius výše a Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XV) - [C (Rc-i) (Rc-z) ] 1-3-CO-N- (Rc_3) 2, kde RC-i a Rc.? jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) -Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C!-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
C) C2-Cgalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
D) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3aíkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cealkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRi_b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) !_2-S (0) 0-2- (Ci-Cgalkyl) ,
F) - (CH2) o-4_C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,
-CF3, Ci-CĚalkoxy, -O-fenyl, -NRx-aRi-u, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
G) - (Ci-C4alkyl)-RC'-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše pro Ri-aryl,
H) ( C — C 4 a 1 ky 1) — Rc-rieteroaryl t kde Rc-hetercaryl má význam uvedený výše,
1) - (Cj-C4alkyl) ^C-heterocvklusz kde Rc-heteroeykl us Hlá význam
uvedený výše,
J) _Rc-heteroaryl t kde Rc-heieroaryi význam uvedený výše,
K) “Rc-heterocyklus / kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
M) - (CH2) 1-4-Rc~4- - (CH2) 0-4-P'C’-aryl/ kde Rq-4 je -O-, — S~ nebo
-NRc-5-, kde Rc-5 je C i-Cealkyl a kde Rc-aryi má význam uvedený
výše,
N) (CH2)j-4 Rc-4 (CH2)o-4 Rc-heteroaryl, kde Rc-4 3 Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
O) —Rc-aryi, kde RC'-aryi má význam uvedený výše, a kde Rc-3 je stejný nebo odlišný a znamená:
A) -H,
B) -Cj-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cj-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRj_aRi-b, kde Rj_a a Rj_b mají význam uvedený výše,
C) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cj-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, —C=N, -CF3, Cj-Cealkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRj_b, kde Ri-a a Rj_b mají význam uvedený výše,
D) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cj-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cj-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRj-aRj-b, kde Ri-a a Rj_b mají význam uvedený výše,
E) - {CH2} o-4-C3-C7Cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,
-CF3, Cj-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRj_b, kde Rj_a a
Ri_b mají význam uvedený výše,
F) -RC'-aryi, kde Rc'-aryi má význam uvedený výše, * ·
C) Rc-heteroaryl, kde Rc-heteroaryl má význam Uvedený výše,
H) —Rc-heterocykius z kde Rc-heterocy klus má význam uvedený výše,
I) - (Ci-C4alkyl) “Rc.„aryl, kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
J) - (Ci-C4alkyl)-Rc -heteroarylz kde Rc-heteroaryi ma význam uvedený výše,
K) - (Ci-C4alkyl) -Rc
-[íeterocyklus z kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
XVI) -CH (Rc-aryl·) 2z kde Rc-aryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVII) -CH (Rc-heteroaryl) 2z kde Rc-heteroaryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVITI) — CH (Rc-aryl) (Rc-heteroaryl) z kde Rc-aryl a Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
XIX) cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondezovaný k Rc-aryi nebo Rc-heteroaryi nebo Rc-heterocykius, kde Rc-aryi nebo Rc-heteroaryi nebo Rc-heterocykius ma j i význam uvedený výše, kde jeden atom uhlíku cyklopentylu, cyklohexylu nebo cykloheptylu je popřípadě nahrazen NH, NRn-s, 0, S(=O)0_2 a kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -OH, -SH,
-C^N, -CF3, Cx-Cgalkoxy, =0, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
XX) C2-Cioalkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-Csal koxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a R3-b mají význam uvedený výše,
XXI) C2~Ci0alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F,
-Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -0-fenyl, -NRi-aR1-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XXI) - (CH2) o-i-CHRc-6- (CH2) 0-1-Rc-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše a Rc-g je - (CH2) 0-6~OH,
XXII) - (CH2) o-í-CHRc-6“ (CH2) o-i-Rc-het eroarylz kde Rc-heteroaryl a Rc-6 má význam uvedený výše,
XXIII) -CH(- Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl)-C0-0 (Ci-C4alkyl) , kde Rc-aryi a Rc-heteroaryi mají význam uvedený výše,
XXIV) -CH(-CH2-OH)-CH(-0H)-fenyl-NO2,
XXV) (Ci-C6alkyl) -0- (Ci-C6alkyl) -OH,
XXVII) -CH2-NH-CH2-CH (-O-CH2-CH3) 2,
XXVIII) -H,
XXIX) -(CH2)o_6-C(=NR1.a) (NRi-aRi-b) , kde Ry-a a Ri-b mají význam uvedený výše.
Je přednostní, když Rc je:
Ci-Caalkyl,
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) 0-4^1 -arylz
- (CRC-xRc-y) 0-4 —Rc-heteroaryl /
- (CRc-xRc-y) 0- 4 Rc-heterocyklus/
-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh kondenzovaný s Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus ·
Je více přednostní, když Rc je:
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) o-4-R-aryl,
- (CRc-xRc-y) 0-4“Rc -heteroarylt ~ (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heterocyklus t
-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl lisbo Rc-heteroaryl HSbO Rc-heterocyklusJeště více přednostní je, když Rc je:
- (CRC-xRc-y) 0-4 —Rc-aryl , - (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl,
cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh při kondenzovaný k Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus Ještě více přednostní je, když Rc je zvolen ze souboru zahrnujícího :
- (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-ary] , kde Rc-aryi je fenyl, — (CRc-xRc-y) O-^Rc-heteroarylt
-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus· Dále, když Rc je fenyl, je přednostní, když je substituovaný v poloze 3 nebo v polohách 3,5.
Vhodné reakční podmínky pro otevření epoxidu V zahrnují provádění reakce v širokém rozsahu běžných a inertních rozpouštědel. Ci-C6alkoholová rozpouštědla jsou přednostní a nejvíce přednostní je isopropylalkohol. Reakce se mohou provádět při teplotách v rozmezí od 20 až 25 °C do teploty refluxu použitého alkoholu. Přednostní teplotní rozmezí pro provádění reakce je od 50 °C do teploty refluxu použitého alkoholu. Když substituovaným C-koncovým aminem (VI) je l-amino-3,5-cis-dimethylcyklohexyldikarboxylát, je přednostně připraven následujícím způsobem. K dimethyl-5-aminoisoftalátu v octové kyselině a methanolu se přidá rhodium v alumině ve vysokotlaké láhvi. Láhev se naplní vodíkem na přibližně 380 kPa a třepe jeden týden. Směs se potom přefiltruje přes vrstvu křemeliny a promyje třikrát methanolem, rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku (za použití tepla) za vzniku koncentrátu. Koncentrát se trituruje etherem a přefiltruje za vzniku požadovaného C-koncového aminu (VI). Když substituovaným C-koncovým aminem (VI) je l-amino-3,5-cisdimethoxycyklohexan, připraví se podle obecného postupu výše a provedením nekritických obměn, ale z vycháziho 3,5-dimethoxyaní1 inu. Když substituovaným C-koncovým aminem (VI) je aminomethylová skupina, kde substituentem na methylové skupině je arylová skupina, například NH2-CH2-Rc_atyl a NH2-CH2Rc-aryi není komerčně dostupný, je přednostní následující příprava. Vhodnou výchozí látkou je (vhodně substituovaná) aralkylová sloučenina. Prvním stupněm je bromace alkylové substitutentu způsoby známými odborníkům v tomto oboru, viz například R. C. Larock in Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 313. Potom alkylhalogenid reaguje s azidem za vzniku aryl-(alkyl)-azidu Nakonec se azide redukuje na příslušný amin vodíkem a katalyzátorem za vzniku C-koncového aminu (VI) vzorce NH2-CH2 Rc-aryi · Vhodně funkcionalizované C-koncové aminy (VI) může odborník v tomto oboru snadno připravit způsoby známými z literatury, za provedení nevýznamných modifikací. Vybrané odkazy z literatury zahrnují 1) Calderwood, et al., Tet. Lett., 1997,38,1241,2) Ciganek, J. Org. Chem., 1992,57,4521, 3} Thurkauf, et al., J. Med. Chem., 1990,33,1452, 4) Werner, et al., Org. Syn., Coll. Vol. 5, 273, 5) J. Med. Chem., 1999,42,4193, 6) Chem. Rev. 1995, 95, 2457, 7) J. Ant. Chem. Soc. , 1986, 3150, 8) Felman et al·., J. Med. Chem., 1992, 35, 1183, 9) J. Aia. Chem. Soc. 1970, 92,3700, 10) J. Med. Chem., 1997,40,2323.
Schéma B zveřejňuje alternativní způsob výroby enantiomerně čistého (S,R)-chráněného alkoholu (VII) z (S)chráněné sloučeniny (III). Při tomto alternativním způsobu (S)-chráněná sloučenina (III) nejdříve reaguje s vhodně substituovaným C-koncovým aminem RC-NH2 (VI) za použití přednostních podmínek popsaných výše za vzniku příslušného (S)-chráněného ketonu (XI), který se potom redukuje za použití přednostních podmínek popsaných výše za vzniku příslušného (S,R)-chráněného alkoholu (VII).
Schéma C zveřejňuje další alternativní způsob výroby enantiomerně čistého (S,R)-chráněného alkoholu (VII), ale v tomto případě z. epoxidu (V). Při způsobu ze schématu C epoxid (V) reaguje s azidem za vzniku příslušného enantiomerně čistého (S,R)-chráněného azidu (XII). Podmínky provedení azidem zprostředkovaného otevřeni epoxidu jsou známy odborníkům v tomto oboru, viz například, J. March, Advanced OrganíC Chemistry, 3rd Editíon, John Wiley & Sons Publishers, 1985, p. 380. Dále se (S,R)-chráněný azid (XII) redukuje na příslušný chráněný amin (XIII) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Přednostní redukční podmínky pro redukcí (S,R)-chráněného azidu (XII) v přítomnosti terč.butoxykarbonylové N-chránicí skupiny zahrnují katalytickou hydrogenaci, pro kterou jsou podmínky známy odborníkům v tomto oboru. Alternativní redukční podmínky, které se mohou použít pro zabránění N-deprotekce chránícími skupinami jinými než terč.butoxykarbonylem, jsou známy odborníkům v tomto oboru, viz například, R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 409.
(S,R)-Chráněný alkohol (VII) se deprotektoruje na příslušný (S,R)-amin (VIII) způsobem pro odstranění skupiny chrániči aminoskupinu, známým odborníkům v tomto oboru.
Vhodné postupy pro odstranění skupiny chránící aminoskupinu závisí na povaze chránící skupiny. Odborník v tomto oboru, který zná povahu specifické chránící skupiny, ví, které činidlo je přednostní pro její odstranění. Například je přednostní odstranit přednostní chránící skupinu BOC rozpuštěním (S,R)-chráněného alkoholu (VII) ve směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu. Po ukončení se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku za vzniku příslušnéHO (S,R)-aminu (ve formě příslušné soli), tj. soli kyseliny trifluoroctové), který se používá bez dalšího čištění. Avšak pokud je to potřebné, (S,R)-amin se může dále čistit postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, jako je například rekrystalizace. Dále, pokud je potřebná jiná než solná forma, může se rovněž získat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, jako je například příprava volné zásady reakcí soli za mírných zásaditých podmínek. Přídavné podmínky pro deprotekci BOC a deprotekční podmínky pro jiné chránící skupiny se mohou nalézt v práci T. W. Greene and P. G. M.
Wuts Protectíve Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991, p. 309.
Typické chemicky vhodné soli zahrnují trifluoracetát a anion minerální kyseliny, jako je chlorid, sulfát, fosfát; přednostní je trifluoracetát a chlorid.
(S,R)-Amin (VIII) potom reaguje s vhodně substituovaným amidotvorným činidlem (IX), jako je anhydrid, acylhalogenid nebo kyselina vzorce (Rn-i-XhÍžO nebo Rn-i-Xn-X2 nebo Rn-i-Xn~OH (IX) pomocí acylace dusíku, známé odborníkům v tomto oboru, za vzniku příslušnéhoho (S, R)-substituovaného aminu (X). * Podmínky pro acylaci dusíku při reakci (S,R)-aminem (VIII) s amidotvorným činidlem (IX) za vzniku příslušného (S,R)substituovaného aminu (X) jsou známy odborníkům v tomto oboru a mohou se nalézt v R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 981,979, a 972.
Rn zahrnuje:
I) Rn-i-Xn-í kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) -CO-,
B) -S02-,
C) -(CR'R)i-6, kde R'a R jsou stejné nebo odlišné a znamenají -H a Ci-C4alkyl,
D) -CO- (CR' R) i-é-Xn-i/ kde ΧΝ_χ je zvolen ze souboru zahrnujícího -0-, -S- a -NR’- a kde R' a R mají význam uvedený výše,
E) jednoduchou vazbu;
kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) Rř,-aryi, kde Rw-óryL je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl nebo 6,7,8, 9-tetrahydro5H--benzo[a]cykloheptenyl, popřípadě substituovaný jedním, * » dvěma nebo třemi z následujících substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a znamenají:
1) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRx-aRj-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3) -NO2,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6) -C=N,
7) - (CH2) 0-4-CO-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H, b} Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH, ii) -NH2,
c) Ci~C6alkyl popřípadě substituovaný jedním dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-Cgalkyl) -0- (Ci-Caalkyl),
g) C2~C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými
vazbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými
va zbami,
i) Ci-Cglkýlový řetězec s jednou dvojnou vazbou
jednou trojnou vazbou,
j) Ri.aryi, kde Ri_aryi má význam uvedený výše,
k) Ri-heteroaryi, kde RT-heteroaryi má význam uvedený výše, 8) - (CH2) 0-4-CO-(Cx-C^alkyl) , • # · *
9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) 0-4-CO-(C2-C12alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) o-4~CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2)o-4-CO-Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) -(CH2)o-4-CO-R1-heteroaryi, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
14) — (CH2 ) 0-4 — CO-Rl-heterocyklus , kde Rl-heterocyklus má význam uvedený výše,
15) - (CH2) 0-4-CO-RN-4, kde RN-4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každé skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-C6al kýlovými skupinami,
16) - (CH2) o_4-CO-0-Rn-5, kde RN-s je zvolen ze souboru zahrnuj ícího:
a) Ci-Cgalkyl,
b) - (CH2) 0-2-(Ri-aryi) / kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) - (CH2) 0-2- (Rl-heteroaryl) , kde R.l-heteroaryl má význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-4-S02-NRn-2Rn_3, kde RN-2 a RN-3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2) 0-4-SO-(Cn-Csal kyl) ,
19) - (CH2) o-4-S02- (Ci-C^alkyl) , €9
20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) 0-4-N (H nebo RN_5) -CO-O-RN-5, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) 0-4-N (H nebo RN.5) -CO-N (RN-5) 2, kde Rs-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - (CH2) 0-4-N-CS-N (Rn-5) 2, kde RK-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN.5) -CO-RN-2, kde RN-5 a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) o-4-NRn-2Rn-3/ kde RN-2 a RN-3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) o-í-Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alkyl) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P (O) - (ORn-aryi-ι) 2, kde RN-aryi.i je -H nebo
Ci-Cíalkyl,
29) - (CH2) 0-4-O-CO-N (Rn-s) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
30) - (CH2) o-4-O-CS-N (Rn-s) 2, kde RN-5 má význam uvedený výše,
31) - (CH2) 0-4-0- (Rn-s) 2, kde RN.S má význam uvedený výše,
32} - (CH2) o-4-θ“ (Rn-5) 2-COOH, kde RH-5 má význam uvedený výše,
33) - (CH2) 0-4-S-(Rn-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-CÉalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentera zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b< kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
37) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substítuentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl,
-F, -Cl, -Br,
-i,
-OH ,-SH,
-ON,
-CF3, C1-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený vyse,
38) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN_5)-SO2-RN_2l- kde RN-5 a RN_2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) -(CH2)o-4-C3-C7cykloalkyl,
B) -RN-heteroarylř kde RN-heteroaryl je ZVOlen ΖΘ SOUbOTU zahrnujícího : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, i* fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, « · imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxíd, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl~N -oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothíopyranyl-S, S-dioxid, kde skupina Rtj-heteroaryi je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Rfi-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou RN-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, kde heteroaryl je popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Ci-C6aikyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
2} -OH,
3) -N02,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5} -CO-OH,
6) -C=N,
7) - (CH2) o-4-CO-NRh-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H,
b) Cx-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH, ii) -NH2,
c) Ci~C6alkyl· popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci-C2alkyi) - (C3-C-?cykioalkyi) ,
f) (Ci-C6alkyl) -O- (Ci~C3alkyl) ,
vazbami g) i C2-C6alkenyi s j ednou nebo dvěma dvojnými
vazbami h) ( C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými
jednou i) Ci-C6ikylový trojnou vazbou, řetězec s jednou dvojnou vazbou a
j) Ri-aryir kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Rl-heteroaryl, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
8) - <CH2) 0-4-CO- (Ci-Cizalkyl) ,
9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) — (CH2) 0-4 ~ CO-Rl-heteroaryl / kde Rl-heteroaryl ma význam uvedený výše,
14) — (CH2) o-4—CO—Ri-heterocykiust kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše,
15) - (CH2) o-4“CO-Rn_4, kde RN_4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-C6alkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn-5, kde RN_5 je zvolen ze souboru zahrnuj icího:
a) Ci-C6alkyl,
b) - (CH2) 0-2- (Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-C6alkenvl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné
e) C3-C7cykloalkyl, f ) ~ (CH2) 0-2— ( Rl-heteroary1) z kde Rl-heteroaryl má význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-4-S02-NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RN-3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2)o_4-SO- (Gi-Cealkyl) ,
19) - (CH2) o_4-S02- {Ci-Ci2alkyU ,
20) - (CH2) o-4~S02- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) o-4_N (H nebo Rn-s) “CO-O-Rn-sz kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) o-4—N (H nebo Rn-s) -CO-N (Rn-s) 2, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) “ (CH2) o-4-N-CS-N (Rn-s) z, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN_5) -CO-RN_2, kde RN_5 a RN.-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) o-4-NRn-2Rn-3z kde RN-2 a Rn-3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) 0-4~Rn-4z kde RN-4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO-(Ci-Cgalkyl) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P (0) - (ORN_axyi_i) 2, kde Rs-aryi-i je -H nebo Ci~C4alkyl,
9) - (CH2) 0-4-O-CO-N (Rn-s) 2, kde RN~s má význam uvedený výše,
30) - (CH2) 0-4-O-CS-N (RN_5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
31) - (CH2) 0-4-O- (Rn_5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
32) - ( CH2) o_4-C- (Rn_5) 2-COOH, kde RN_5 má význam uvedený výše,
33) - (CH2) 0-4-S-(Rn-s) 2, kde RN-s má význam uvedený výše.
34) - (CH2) o-4-0- (Ci~Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, C!-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
37) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN_5) -SO2-Rn-2z kde RH-s a RN..2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl,
C) Rfi-aryl—W-Rfj-aryl ř
0) RN-aryl—W-RN-heteroarylř
E) RN-aryl-W —Rif-l-heterocyklus / kde Ru-heterocyklus Hld VyznSKl jako Ri-heterocykiust který má význam uvedený výše,
F) RN-hetetoatyl“W—Ru-arylř
G) RtJ-heteroaryl W Rfj-heteroaryl /
H) RN-heteroaryl —RN-l-heterocyklus , kde RiJ-l-heterocyklus má význam jako Ri-heterocykiusz který má význam uvedený výše,
I) Rfj-heterocyklus-W” Rbj-aryl r
J) Rjj-heterocyklus tW — RN-heteroaryl t
K ) RN-heterocyklus — W_Rjí-l-heterocyklus t kde W je
1) -(CH2)o-4-,
2) -o-, ) -S (0) 0-2-1
4) -N(Rn_5)-, kde Rn-5 má význam uvedený výše, nebo
5) -00-,
II) -CO-(Ci-Cioalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci-Cethioalkoxy,
D) -CO-O-Rn,0, kde RN_g je -H, Ci-C6alkyl nebo fenyl,
E) -CO-NRn-2Rn-3z kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné , a mají význam uvedený výše,
F) -C0-Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(Ci-Cgalkyl),
H) -SO2-NRk.2Rn-3/ kde RN_2 a RK-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-<Ci-C6alkyl),
J) -NH-CO-O-Rn-8, kde RN-s má význam uvedený výše,
K) “NRn_2Rn_3, kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4Z kde Rn-4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO- (Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRn_8Rn-8, kde Rn-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0- (Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -0-(Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,-Cl,-Br,-I) ,
Q) -NH-SO2-(Cx-Cgalkyl),
R) ~F, -Cl, (III) -CO-(Ci-Cgalkyl)-0-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
A) -OH,
B) C^Cgalkoxy,
C) Ci-Cgthioalkoxy,
D) CO-O-RN_8, kde RN.8 je -H, Ci-Cgalkyl nebo fenyl,
E) - CO-NRn_2Rn-3, kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(Ci-Cealkyl),
H) -SO2-NRn_2Rn_3, kde Rn_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl),
J) -MH-CO-0-RN_e, kde RK_g má význam uvedený výše,
K) -NRn_2Rn_3, kde Rn_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4, kde Rjj-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0- (Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRN_8RN-e, kde RN_8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0- (Ci-Csaikyl) -C00H,
P) -0-(C1-C6 alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl),
R) -F, -Cl,
IV) -CO-(Ci-C6alkyl)-S-(Ci-C6alkyl), kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-C6alkoxy,
C) Ci“C6thioalkoxy,
D) -CO-0-Rn-8, kde RN.8 má význam uvedený výše,
E) -CO-NRn-2Rn-3/ kde RN-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -C0-Rn-4, kde R^.^ má význam uvedený výše,
G) -S02-(C^Cgalkyl) , ···* ··* ·· ··· ···
H) -SO2-NRn_2Rn-3, kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
J) -Nk-CO-O-Rx-g, kde RN-g má význam uvedený výše,
K) -NRn-2Rn-3, kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO- (Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRN-eRK-Sř kde RN-9 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0-{Ci~C5alkyl)-COOH,
P) -O- (Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl,
V) -CO-CH (- (CH2) o-2_0-Rh-1o) - (CH2) 0-2-Rn-aryl/RN-heteroaryl) , kde Rw-aryi a RN-heteroaryi mají význam uvedený výše, kde RN_10 je zvolen ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) Ci-Cgalkyl,
C) C3-C7cykloalkyl,
D) Cí-Cgalkenyl s jednou dvojnou vazbou,
E) C2-C6alkinyl s jednou trojnou vazbou,
F) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
G) RN-heteroaryit kde RN-heteroaryi má význam uvedený výše,
VI) -CO-(Cj-Cgcykloalkyl), kde alkyl je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího :
A) - (CH2)o-4-OH,
B) - (CHZ) 0_4-Ci-C6alkoxy,
C) - (CH2) o-4_Ci-C6thioalkoxy,
D) - (CH2) 0-4“CO-O-RN-g, kde RN_8 je -H, Ci-Cealkyl nebo fenyl,
E) - (CH2) o-í~CO-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a Rw.. j jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) - (CH2) 0-4-CO-RN-4, kde Rm_í má význam uvedený výše,
G) - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Cgalkyl),
H) - (CH2) o-4-S02-NRn_2Rn-3, kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) - (CH2) 0-4-NH-CO-(Ci~C6alkyl) ,
J) -NH-C0-0-Rn_8, kde RN_8 má význam uvedený výše,
K) - (CH2) o-4-NRn-2Rn-3/ kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) - (CH2) o-4-Rn-4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0- (Ci-C6alkyl),
N) -0-C0-NRn-sRn_8, kde RN.8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -0- (Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2- (Ci-Cgalkyl),
R) -F, -Cl.
Je přednostní, když RN je zvolen ze souboru zahrnujícího: Rfl-l XN , kde Xfj j e CO—, kde Rr-1 j θ RfJ-aryl nebo Riq-heteroaryi f kde Rbi-aryi je fenyl, kde substituce na fenylu je 1,3- a kde RN_ aryi nebo RN-heteroaryi je substituován jedním -CO-NRN-2RN_3,
Rn-1 Xn f kde Xn je —CO , kde Rn-1 je Rt'í-aryl· nebo Rřl-heteroaryl·/ kde f-bj-aryi je fenyl substituovaný jedním Cialkylem, kde substituce na fenylu je 1,3,5- a kde RN-aryi nebo Rw-heteroaryi je substituován jedním -C0-NRfJ 2RN_3,
Rn-i-Xn-, kde Xn je —CO—, kde Rn-i je RN-heteroaryi, kde Rnhereroaryi je substituovaný jedním -CO-NRn..2Rn_3. Dále je přednostní, když RN-2 a Rn-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
Dále je přednostní, když:
KN-i-XN-, kde XN je -CO-, kde Rn-i. je RN_aryl, kde RN-aryi Ίθ fenyl substituovaný jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3-,
Rn-i-Χη-, kde XH je -CO-, kde Rjj-i jo RN-aryi, kde Rn-aryi jc fenyl substituovaný jedním Ciaikylem a jedním -CO-NRn_2Rn_3, kde substituce na fenylu je 1,3,5-, Je přednostní, když XN je A) -CO- a B)-SO2-; více přednostní je, když XN je -CO-. X2 zahrnuje -Cl, -Br; je přednostní, když X2 je -Cl.
Acylace dusíku primárních aminů za vzniku sekundárních amidů je jednou z nej starších známých reakcí. Amidotvorné činidla, (Rn-i-Xn) 2θ nebo Rn-i-Xn-X2 nebo Rn_i-Xn-OH (IX) jsou známy odborníkům v tomto oboru a jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno připravit ze známých výchozích látek způsoby známými z literatury. Je přednostní použití acylačního činidla na bázi isoftalové kyseliny (IX) vzorce Rn-2Rn-3N-COfenyl-CO- nebo acylačního činidla na bázi methylisoftaiové kyseliny (IX) vzorce Rn-2Rn-3N-CO-(CH3-) fenyl-CO-, kde substituce je 5-methyl-l,3-isoftalová kyselina. Více přednostní než 5-methyl-l,3-isoftalová kyselina je 3-[(N,Ndipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoová kyselina (IX). Tyto sloučeniny se přednostně připravují následovně. Ester, přednostně monomethylester isoftalové kyseliny nebo methyl-5methyl-1,3-isoftalát se rozpustí ve směsi TKF/DMF. 1,1'Karbonyldi-imidazol se přidá při 20 až 25 °C. Potom se přidá požadovaný amin (H-NRn-2Rn-3) · Po 3 až 24 hodinách míchání při 20 °C až teplotě refluxu rozpouštědla se reakční směs rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ještě dvakrát organickým rozpouštědlem (ethylacetát). Organické extrakty se spojí a potom promyji nasycenými vodnými roztoky hydrogenuhličitanu a chloridu sodného a vysuší nad bezvodým * « ·· ♦* · • · · · · síranem sodným nebo horečnatým. Filtrace sušícího činidla a odstranění rozpouštědel snížením tlaku poskytuje methylester požadovaného R^Rtj-aN-CO-fenyI-CO-O-CH3 nebo acylačního činidla (IX) na bázi methylisoftalové kyseliny Rn-2Rh-3N-CO- (CH3-) fenylCO-O-CH3. Čištění (methyl) esteru se může provádět chromatografií na silikagelu eluováním ethylacetátem v hexanech. Isoftalát-ester nebo methylisoftalát-ester monoalkyl- nebo dialkylamidu se potom zpracuje vodným roztokem zásady, jako je hydroxid lithný, v minimálním množství směsi THF/methanol/voda a míchá 3 až 24 hodin při 20 °C až při teplotě refluxu rozpouštědla. Rozpouštědla se potom odstraní za sníženého tlaku a potom rozdělí mezi vodu a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethylacetát. Jestliže emulze neumožňují oddělení dvou fází, přidá se malé množství nasyceného vodného roztoku chloridu sodného pro podporu oddělení. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě jednou s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát. Vodná fáze se potom okyselí koncentrovanou kyseliny, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, dokud není pH < 3. Získaná směs se potom extrahuje třikrát s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát. Tyto spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku produktu. Mono- nebo dialkylamid isoftalát/methylisoftalát se použije jako takový v následující reakci s (S,R)-aminem (VIII) za vzniku (S,R)substituovaného aminu (X).
Když je žádoucí příprava primárního amidu, RN_2 a také RN_3 je -H, upřednostňuje se následující postup. Ester, přednostně methylester isoftalátu nebo methyl-5-methyl-1, 3-isoftalát se rozpustí ve směsi THF/DMF. Přidá se CDI při 20 až 25 °C. Po 5 až 30 minutách se směsí 1 hodinu přobubiává plynný amoniak • ♦·· *· » · ·· ·· • · · * · · « · · 9 · ρ η · · * · · ··· ·· ··· ··· prostřednictvím injekční stříkačky. Směs se ochladí na 0 °C během jedné hodiny. Reakční směs se míchá pod balonem s amoniakem přes noc při 20 až 25 °C, potom se reakční směs rozdělí mezi nasycený roztok chloridu amonného a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethvlacetát. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí nasycenými vodnými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým.
Filtrace sušicího činidla a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytne ester požadované isoftalové kyseliny nebo isoftalové kyseliny a acylačního činidla (IX). Čištění (methyl)esteru se může provádět chromatografií na silikagelu elucí směsí isopropanol/chlorform. Isoftalát-ester nebo methylisoftalát-ester primárního amidu potom reaguje s vodným roztokem zásady, jako je hydroxid lithný v minimálním množství směsi THF/methanol/voda a míchá se přes noc při 20 až 25 °C. Potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla a potom rozdělí mezi vodu a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethylácetát. Jestliže emulze neumožňují oddělení dvou fází, přidá se malé množství nasyceného vodného roztoku chloridu sodného pro podporu oddělení. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě jednou s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylácetát. Vodná fáze se potom okyselí koncentrovanou kyseliny, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, dokud není pH < 3. Získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Tyto spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku produktu. Amid isoftalové kyseliny se použije jako takový v následující reakci s (VIII) za vzniku (X).
Když je žádoucí, aby se amin cyklizoval na skupinu, jako
I je morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl a pyrroiidinyi atd., přednostně se postupuje následovně. Ester, přednostně methylester isoftaíové kyseliny nebo methyi-5-methyl-l,3-isoftalát se rozpustí v suchém methyÍenchloridu a přidají se tři kapky DMF. Směs se ochladí na 0 °C a potom se přidá oxalylchlorid. Směs se míchá při 0 °C 30 minut až dvě hodiny, potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Chlorid kyseliny se ponechá za vakua přes noc. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v suchém methylenu a ochladí na 0 °C před přidáním cyklického aminu a tertiární aminové zásady, jako je N-methylpiperidin. Reakční směs se míchá při 0 °C 1 až 6 hodin a potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát, a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo horečnatým. Filtrace sušicího činidla a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytne produkt cyklický amid. Cyklický amid se potom zpracuje s vodným roztokem zásady, jako je například hydroxid lithný, v minimálním množství směsi
THF/methanol/voda a míchá přes noc při 20 až 25 °C, potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a zbytek se následně rozdělí mezi vodu a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethylacetát. Vodná fáze je extrahuje ještě jednou ethylacetátem. Odstranění vody z vodné fáze za sníženého tlaku poskytne požadovaný cyklický amid, produkt (IX).
Když je žádoucí, aby Rn_i byl karbocyklus, například bez omezení cyklohexan, může se vycházet z vhodně funkcionalizovaného dimethylisoftalátu a způsoby uvedenými v literatuře (Meyers, A. I., Org. Syn., 1971, 51, 103) se může redukovat + « *···
8.3
šestičlenný kruh redukčními činidly, jako je například rhodium (5%) na alumině v přítomnosti kyseliny octové a methanolu pod vodíkovou atmosférou za vzniku příslušného dimethylcyklohexandikarboxylátu.
Schéma D znázorňuje alternativní způsob výroby (S,R)-substituovaného aminu (X) z (S,R)-chráněného azidu (XII), který se vyrábí z příslušného epoxidu (V) ve schématu C. Chrániči skupina aminoskupiny se odstraní za vzniku příslušného nechráněného azidu (XIV) způsoby předtím popsanými ve schématu A pro konverzi (Ξ,R)-chráněného alkoholu (VII) na příslušný (S,R)-amin (VIII). (S,R)-nechráněný azid (XIV) se potom acyluje na dusíku za vzniku příslušného (S,R)-azidu (XV). Potom se azidová funkční skupina redukuje, jak se předtím uvedlo pro konverzi (S,R)-chráněného azidu (XII) na příslušný {S,R)-chráněný amin (XIII) za vzniku (S,R)-volného aminu (XVI). Nakonec se (S,R)-volný amin (XVI) přeměňuje v příslušný (Ξ,R)-substituovaný amin (X) alkylací dusíku sloučeninou vzorce Rc-X3 za vzniku příslušného (S,R)-substituovaného aminu (X) . X3 je vhodnou odstupující skupinou, jako je například, ale bez omezení, -Cl, -Br, -I, -O-mesylát, -O-tosylát, -O-triflát atd. X3 může být rovněž aldehyd; příslušná kopulace s (XVI) dobře známým redukčním aminačním postupem poskytne (S,R)-substituovaný amin (X).
Vynález rovněž poskytuje činidla vytvářející karbocyklický amid (IX). Činidla vytvářející karbocyklícký amid vzorce
R’-CH-C(R”)(R”’)-CH-Xn-OH se snadno připravují ze známých výchozích látek způsoby zveřejněnými v literatuře a známými odborníkům v tomto oboru, například J. Med. Chem. 1998,41,1581, J. Org. Chem. 2000, 65,
1305. Je rovněž samozřejmé, že místo karboxylové kyseliny se • · ** ·· ·· ** · • · « * · • · • · · může snadno použít acylhalogenid, kde halogenidem je přednostně chorid, nebo vhodná skupina za vzniku smíšeného anhydridu; tyto způsoby jsou uvedeny ve schématu A. Další návody pro tvorbu karbocyklů a přednostně cyklopropanů jsou uvedeny v práci Μ. P. Doyle; M. A. McKervery; T. Ye in Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds Front Cyclopropanes to Ylides, Wíiey-Interscience, 1998, str. 163-279.
Schémata E, F, G a H zveřejňují různé způsoby za vzniku části Rn substituovaného aminu (X), kde fenylový kruh 1,3-disubstituované části RN, -CO-fenyl-CO-, je dále substituován v poloze 5 různými skupinami, jako je amidová, nitrilová, halogenidová a aminová. Tyto sloučeniny se připravují způsoby, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Chemický mechanismus každé reakce je známý odborníkům v tomto oboru. Nový je sled každého stupně způsobu a/nebo použité specifické reaktanty. Odborník v tomto oboru, který zná požadovaný produkt, bude znát alespoň jeden způsob přípravy požadovaného produktu za použití známých výchozích materiálů. Další vysvětlení proto není potřebné, ale uvádí se pro odborníky v oboru, kteří chtějí připravovat sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Schéma E zveřejňuje alternativní způsoby konverze anilinu (XVII) nebo esteru kyseliny (XVIII) na příslušnou kyselinu (IX-XXIII). Jeden ze způsobů vychází z komerčně dostupného anilinu (XVII), kde RN_a je přednostně -H, Ci-C4alkyl nebo benzyl. Anilin (XVII) reaguje s diazotačním činidlem, jako je dusitan sodný nebo draselný v minerální kyselině, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogenid měďnatý nebo halogenid alkalického kovu, nebo s organickým diazotačním činidlem, jako je alkyldusitan, v siJné kyselině, jako je například kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogenid měďnatý nebo ·· ···· halogenid alkalického kovu, za vzniku esteru halogenkyseliny (XIX), kde RN_b je -Cl, -Br nebo -I. Alternativně ester kyseliny (XVIII) reaguje s N-halogensukcinimidem a kyselinou trifluormethansuifonovou za vzniku esteru halogenkyseliny (XIX). Fster halogenkyseliny (XIX) se potom přeměňuje v amidoester (XXI) za použití primárního nebo sekundárního aminu vzorce H-NRNctRHp (amin), kde RNa a RMp jsou stejné nebo odlišné nebo mohou být cyklizovány. Tyto skupiny RNa a RNp se stávají částí substituovaného aminu (X) a jsou zahrnuty v definici RB. RN zahrnuje Rn-i“Xn~, kde spojovací část (linker) -XN- zahrnuje -CO- a RN_! zahrnuje Rn-aryi· Rtj-aryi znamená fenyl (-fenyl) popřípadě substituovaný dvěma amidovými skupinami:
—CO—NRB_2RB_3 a
-CO-Rn-4. Rpia a RHp zahrnují necyklické amidy, -CO-NRn_2“Rn_3 a cyklické amidy -CO-RN_4, kde RN_2, Rn-3 a RN-4 mají význam uvedený v nárocích. Alternativně se ester halogenkyseliny (XIX) přeměňuje v dihalogenester (XX) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. RN-C zahrnuje -Cl a -F.
Dihalogenester (XX) reaguje s primárním nebo sekundárním aminem vzorce H-NRNoRnp (amin) za vzniku amidoesteru (XXI). Amidoester (XXI) potom reaguje s aminem v atmosféře oxidu uhelnatého v přítomnosti palladiového katalyzátoru za použiti 2působů, které uvádí například Heck, (Palladium Reagents in Organic Synthesis, 1985 str. 342-365), za vzniku diamidu (XXII). Hydrolýza esterové části diamidu (XXII) za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru poskytne diamid kyseliny (XXIII).
Ve schématu F se znázorňuje alternativní postup k meziproduktu diamidu (XXII) výcházející z komerčně dostupného fenolu (XXIV). Feno.1 (XXIV) reaguje s trifluormetbansu1fonačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, za vzniku triflátu (XXV). Triflát (XXV) reaguje za podmínek katalýzy palladiem v přítomnosti oxidu uhelnatého a • · aminu vzorce Η-ΝΡ.ΝαΗΚβ (amin) , jako při konverzi amidoesteru (XXI) na příslušný diamid (XXII) ve schématu E, za vzniku diesteru (XXVI). Diester (XXVI) se hydrolyzuje za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru za vzniku monokarboxylové kyseliny (XXVII). Monokarboxylová kyselina (XXVII) se potom přeměňuje v diamid (XXII) například za použiti podmínek pro konverzi esteru halogenkyseliny , (XIX) ria amidoester (XXI) ve schématu E.
Schéma G zveřejňuje další postup přípravy amidoesteru (XXI). Reakce začíná od komerčně dostupné nitrosloučeniny (XXVIII), která se kondenzuje s (aminem) za použití kopulačních způsobů známých odborníkům v tomto oboru za vzniku nitroamidu (XXX). Nitroamid (XXX) se může rovněž připravit nejdříve reakcí nitrosloučeniny (XXVIII) s činidlem, jako je například thionylchlorid nebo DMF a oxalylchloríd, nebo jinými způsoby známými odborníkům v' tomto oboru za vzniku chloridu kyseliny (XXIX), který reakcí s (aminem) poskytuje nitroamid (XXX). Redukce nitroamidu (XXX) za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz například Smith a March, Advanced Organic Chemístry, 5th ed. ) poskytuje amid anilinu (XXXI). Amid anilinu (XXXI) potom reaguje s diazotačním činidlem, jako je dusitan sodný nebo draselný v minerální kyselině, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogeníd měďnatý nebo halogenid alkalického kovu, nebo s organickým diazotačním činidlem, jako je alkyldusítan, v silné kyselině, jako je například kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogenid měďnatý nebo halogenid alkalického kovu, za vzniku amidoesteru (XXI).
Schéma H zveřejňuje způsob přípravy diamidokyseliny (IXXXIII) z amidoesteru (XXI), kde jedna z amidových skupin je nesubstituována a je -CO-NH2. Tento způsob vychází z esteru nebo kyseliny, například amidoester (XXI) reaguje s kyanidem měďným (CuCN) v N-methylpyrrolídinonu nebo DMF, přednostně v N-methylpyrrolidinonu, za vzniku nitrilu (XXXII). Nitril (XXXII) se přeměňuje v primární amid (XXXIII) za použití komplexu močoviny a peroxidu vodíku (viz Synth. Commun.
(1993) 3149) nebo způsoby v Synth. Commun. (1990) 1445,
Synth. Commun. (1997) 3119, J. Org. Chem. (1992) 2521, Tet. Lett. (1996) 6555, Ind. J. Chem., Séct. B, (1999) 974, Tet. Lett. (1995) 3469, Tet. Lett. (1998) 3005, a další. Když amidoester (XXI) je ve formě esteru, použije se přídavný stupeň hydrolýzy za použití hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu barnatého nebo jiné způsoby hydrolýzy, známé odborníkům v tomto oboru pro konverzi diamidoesteru (XXXIII) diamidokyselinu (IX-XXIII).
Schéma I zveřejňuje alternativní syntetický postup od chráněného alkoholu (VII) k substituovanému aminu (X), který využívá dichráněný meziprodukt (XXXIV), aby byl atom dusíku navázaný na substitutentu Rc chráněn. Za použití způsobu ze schématu I monochráněný alkohol (VII) reaguje s novou chrániči skupinou za vzniku orthogonálne chráněné (XXXIV).
Toto je běžná strategie využívaná v tradiční chemii peptidů odborníky v tomto oboru, viz M. Bodansky, Principles of Peptide Chemistry. Když monochráněný alkohol (VII) je chráněn prostřednictvím CBZ, podle odborníka v tomto oboru by mohl reagovat s (BOCHO v methylenchloridu nebo podobném organickém rozpouštědle, nebo s FMOC-C1 v methylenchloridu nebo podobném organickém rozpouštědle za účelem přípravy orthogonálne chráněné (XXXIV). Potom se skupina CBZ odstraní hydrogenaci v přítomnosti katalytického množství palladia na uhlíku v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, nebo v ethylacetátu, nebo katalytického palladia na uhlíku v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti formiátu amonného, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Tak vznikne RC_N chráněná sloučenina • ·
(XXXV). Podobně když monochráněný alkohol (VII) je chráněný jako BOC, může reagovat s CBZ-Cl za Schotten-Baumanových podmínek nebo s CBZ-OSu v THF za účelem přípravy inverzního (XXXIV). Potom se BOC skupina může odštěpit kyselinou chlorovodíkovou (4N) v methanolu, ethanolu nebo dioxanu nebo kyselinou trifluorocto-vou v methylenchloridu nebo jinými způsoby, například popsanými v The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Ed. E. Gross and J. Meienhofer (1981), za účelem uvolnění CBZ Rc-n chráněného (XXXV). Tato manipulace s funkčními skupinami poskytne různé permutace v pořadí (VII) až (XXXIV) až (XXXV), jak je odborníkům v tomto oboru zřejmé. Když vhodně Rc-N chráněná sloučenina (XXXV) reaguje s amidotvorným činidlem (IX), v kyselé formě, za standardních podmínek kopulace peptidů, například EDC/HOBt v methylenchloridu nebo DMF nebo v předem aktivované kyselině, (Rn)zO poskytne příslušnou RN-substituovanou RC_N chráněnou sloučeninu (XXXVI). Jednoduchá deprotekce RNsubstituované Rc-n chráněné sloučeniny (XXXVI) potom poskytne požadovaný substituovaný amin (X). Tedy když RN-substituovaná Rc-n chráněná sloučenina (XXXVI) je chráněná pomocí BOC, reakce s kyselinou chlorovodíkovou (4N) v dioxanu nebo jiných činidlech uvedená výše poskytne substituovaný amin (X). Když RN-substituovaná RC_N chráněná sloučenina (XXXVI) je chráněna pomocí CBZ, reakce s vodíkem při 70 až 345 kPa v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, s katalytickým množstvím palladia na uhlíku poskytne po zpracování požadovaný substituovaný amin (X) . Podobně, když RN-substituovaná Rc-n chráněná sloučenina (XXXVI) je chráněna pomocí FMOC, reakce se sekundárním aminem, přednostně piperidinem (10 %) nebo diethylaminem (10 %} v inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, poskytne po zpracování požadovaný substituovaný amin (X).
Schéma J zveřejňuje způsob přípravy sloučeniny, kde « · fenylový kruh substituentu RN skupiny -CO-fenyl-CO- je substituován sulfonamidovou skupinou v poloze 5. Způsob vychází od halogenamidoesteru (XXI, schéma E), který reaguje s dusitanem sodným, oxidem siřičitým, chloridem měďnatým a kyselinou octovou způsobem zveřejněným v J. Med. Chem.,
42,3797 (1999) pro přípravu sulfonylchloridu (XXXVII). Sulfonylchlorid (XXXVII) potom reaguje s aminem, jak se popisuje výše, způsoby známými odborníkům v tomto oboru za vzniku příslušného sulfonamidu (XXXVIII). Nakonec se sulfonamid (XXXVIII) převádí na příslušnou sulfonamidokyselinu (XXXIX) způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako je použití hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu barnatého nebo jiných způsobů hydrolýzy, známých odborníkům v tomto oboru.
Schéma K zveřejňuje přípravu substituentů RN, kde RN je Rn-i-Xn-/ kde Xn je -CO- a Rn_i je Rti-aryiř kde RN-aryi je fenyl substituovaný jednou alkylovou skupinou a jedním -CO-NRn_2Rn_3 nebo -CO-Rn-4, viz diskusi výše pro schéma E týkající se aminu H-NRNaRNp (amin) , použitého pro přípravu amidových substituentů Rn. Způsob vychází z halogenamidoesteru (XXI), který potom reaguje s alkylboronovou kyselinou s požadovanou alkylskupinou v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je Pd(PPh3)Cl2 za použití obecného způsobu popsaného v J. Med. Chem., 4288 (2000). Alkylboronové kyseliny jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 60,105 (1938). Je přednostní, když RN_b je brom. Tento stupeň poskytuje alkylester (XL), který se potom hydrolyzuje způsobem známým odborníkům v tomto oboru za vzniku požadované alkylkyseliny (XLI).
Schéma L zveřejňuje způsob přípravy amidotvorného činidla (IX-XLVII), kde substituent RN je Rn-i~Xn~' kde spojovací část -Xjj- je -CO—, kde Rn_i je RN-aryi a kde RN-aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný skupinami: Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cj.-C3alkyl, -F, -Cl, -Er, -I, -OH, -ΞΗ,-C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi„aRi_b, kde Ri,a a Ri-b mají význam uvedený výše, a -N(-H a Ci-C3alkyl)-CO-RN-5. Toto specifické amidotvorné činidlo (IX-XLVII) se připravuje z fenylnitrosloučeniny (XLII), která se redukuje na příslušnou fenylovou nitrohydroxysloučeninu (XLIII) za použití boranmethylsulfidu nebo boranu v THF. Fenylová nitrohydroxysloučenina (XLIII) se redukuje na příslušnou fenylovou aminohydroxysloučeninu (XLIV) za použití vodíku a palladiového katalyzátoru, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Fenylová aminohydroxysloučenina (XLIV) reaguje s aldehydem v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanotrihydroboritan sodný nebo triacetoxyhydroboritan sodný za vzniku substituované fenylové aminohydroxysloučeniny (XLV). Substituovaná fenylová aminohydroxysloučenina (XLV) se acyluje chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny způsoby známými odborníkům v tomto oboru za vzniku disubstituované fenylové aminohydroxysloučeniny (XLVI). Disubstituované fenylová aminohydroxysloučenina (XLVI) se hydrolyzuje za použití hydroxidu alkalického kovu a a potom okyselí za vzniku amidotvorného činidla (IX-XLVII). Amidotvorné činidlo (XLVII) se potom kopuluje s aminem (VIII) za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru a způsobů uvedených výše, například s diethylkyanofosfonátem, za vzniku substituovaného aminu (X). Další reakce substituovaného aminu (X) s diethylkyanofosfonátem poskytne substituovaný amin, kde hydroxyalkylový substitutent na fenylovém kruhu má fosfátový substitutent.
Schéma M zveřejňuje způsob přípravy araidotvorných činidel (IX-L), kde substituent RN je Rn-i-Xn“, kde spojovací část -Xn~ je -C0-, kde PN-i. je RN-aCyi a kde RN-a£yl je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Prvním substituentem, který je obvykle označován jako poloha 5-, může být:
“RíJ-arv! nebo
-RN-heteroaryi · Druhým substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-, může být
- CO-NRn_2Rh-3 nebo
-C0-Rn-4- Rn<x a RNp zahrnují necyklické amidy -CO-NRN-2RH_3 a také cyklické amidy -CO-RN-4, kde RN~2, Rn-3 a RN-4 mají význam uvedený v nárocích. Způsob vychází z trisubstituované fenyiové sloučeniny (XLVIII) , kde RN-d je -Cl, -Br, -I nebo -O-triflát. Reakce s aryl- nebo heteroarylboronovou kyselinou nebo esterem heteroaryl- nebo arylboronové kyseliny, jako je (aryl nebo heteroaryl)-B(OH)2 nebo (aryl nebo heteroaryl)B(ORa) (0Rb) (kde Ra a Rb jsou nižší alkyly, tj . Cj-Cď, nebo Ra , Rb dohromady tvoří nižší alkyien, tj . C2-Ci2) v přítomnosti kovového katalyzátoru se zásadou nebo bez ní v inertním rozpouštědle poskytuje (XLIX). Kovové katalyzátory v této reakci zahrnují bez omezení soli nebo fosfinové komplexy s Cu, Pd nebo Ni (například Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3) 2,
NiCl2 (PPh3)2) . Zásady mohou zahrnovat bez omezení uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, hydridy alkalických kovů (přednostně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (přednostně methoxid sodný nebo ethoxíd sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (přednostně diisopropylamid lithný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (přednostně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (přednostně diisopropylethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (přednostně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat bez omezení acetonitril, dialkylethery (přednostně díethylether), cyklické ethery (přednostně tetrahydrofur\.u 1 nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylacetamidy (přednostně dimethyiacetamid), N,N-dialkylformamidy (přednostně dimethylform92 amid), diaikylsuifoxidy (přednostně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (přednostně benzen nebo toluen) nebo haiogenalkaný (přednostně methylenchlorid). Přednostní reakční teploty jsou v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakce se mohou provádět v běžných skleněných výrobcích nebo v jedné z mnoha komerčně dostupných paralelních syntézních jednotek. Boronové kyseliny nebo estery boronových kyselin, které nejsou komerčně dostupné, se mohou získat z příslušného, popřípadě substituovaného arylhalogenidu, jak se popisuje v Tetrahedron, 50, 979-988 (1994). Meziprodukt (XLIX) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, a potom okyselí za vzniku kyselin kopulovaných s arylem nebo heteroarylem (IX-L). Alternativně, jak se popisuje Tetrahedron, 50, 979-988 (1994), se může RK_d převádět na příslušnou boronovou kyselinu nebo ester boronové kyseliny (OH)2B- nebo (ORa) (ORb)B a mohou se získat stejné produkty uvedené výše reakcí s vhodným arylnebo heteroarylhalogenidem nebo triflátem.
Schéma N zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LII), kde substituent RN je Rn-i-Xh-/ kde spojovací část -Xřj- je -CO—, kde RN-i je RN-aryi a kde Ru-aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Prvním substituentem, který je obvykle označován jako poloha 5-, je -C=C-R. Druhým substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-, může být -CO-NRn-2Rn_3 nebo -CO-RN-4. Halogenester (XXI) reaguje se směsí PdCl2 (Pfenyl3) 2 a trimethylsilylacetylenem za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, za vzniku acetylenesteru (LI). Acetylen-ester (LI) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidu alkalického kovu a potom okyselí za vzniku auetylen-kyseliny (IX-LII).
Schémata O a 0' zveřejňují způsoby přípravy amidotvorných činidel (IXLX) a (IX-LXITI) s prodlouženou methylenovou * · skupinou, kde substituent RN je Rn-i-Xn-, kde spojovací část -XN- je —CO—, kde Rn-i je Rjt-aryi a kde Rjj-aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-, může být -CO-NRn_2Rn-3 nebo -CO-Rn-4. Při způsobu ze schématu O substituentem v poloze 5 je -CH2CO-NH2 a při způsobu ze schématu 0' substituentem v poloze 5 je -CH2C=N. Výchozí diester kyseliny (Lili) se redukuje boranem v rozpouštědle, jako je THF, za vzniku příslušného diester-alkoholu (LTV). Diester-alkohol (LIV) se přeměňuje v příslušnou diesterovou bromsloučeninu (LV) za použití 'bromačního činidla, jako je PBr3, CBr4, nebo jiného halogenačního činidla, které je známo odborníkům v tomto oboru. Brom z diesterové bromsloučeniny (LV) se potom vytlačí kyanidem za vzniku příslušného nitrilu (LVI). Ve schématu 0' se nitril (LVI) potom hydrolyzuje na příslušný kyanoester (LXI) . Kyanoester (LXI) se potom kopuluje s H-NRNaRNp (amin) , jak se popisuje výše, za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru za vzniku příslušného kyanoamidu (LXII). Kyanoamid (LXII) se potom hydrolyzuje na příslušnou kyanokyselinu (IX-LXIII), která se zase kopuluje s aminem (VIII) za vzniku substituovaného aminu (X). Když substitutentem na prodloužené methylové skupině je -CO-NH2, použije se způsob ze schématu 0. Nitril se (LVI) přeměňuje v příslušný diester-amin (LVII) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Další stupně jsou stejné jako ve schématu 0', kde diamidoester (LVII) se hydrolyzuje na příslušný ester-amin (LVIII), který se potom přeměňuje v příslušný diamidoester (LIX), který se hydrolyzuje na příslušnou diamidokyselinu (IX-LX). Diamidokyselina (IX-XL) se potom kopuluje s vhodným aminem (VIII) za vzniku požadovaného substituovaného amidu (X).
Schéma P zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXVII) s prodlouženou hydroxymethylenovu skupinou, kde substituent RN je Rn-i-Xn-, kde spojovací část -XN- je -C0-, • ♦ kde RN-! je RN-aryi a kde RN_aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-, může být -CO-NRn-2Rn-3 nebo -CO-Rf!-4. Způsob vychází od halogenamidu (LXIV), přednostně jodamidu, který se přeměňuje v příslušný aldehyd (LXV) a potom v příslušný alkohol (LXVI) způsobem popsaným v Synth. Commun. 28,4270 (1998), popřípadě s obměnami, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Hydrolýza alkoholu (LXVI) za použití hydroxidů alkalických kovů a potom okyselení poskytne požadovanou hydroxykyselinu (IX-LXVII). Hydroxykyselina (IX-LXVII) potom kopuluje s vhodným aminem (VIII) za vzniku požadovaného substituovaného aminu (X).
Schéma Q zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXXII) s alkylskupinou nebo atomem halogenu nebo aminoskupinou v poloze 5, kde substituent RN je Rn-i-Xn-, kde spojovací část -XN- je -CO-, kde Rn_i je RN-aryl a kde RN_aryl je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-”, může být -CO-NRn_2Rn-3 nebo -CO-RN_4. Způsob vychází z vhodně 5-substituované dikarboxylové kyseliny (LXVIII), která se esterifikuje způsoby známými odborníkům v tomto oboru za vzniku příslušného diesteru (LXIX). Diester (LXIX) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidů alkalických kovů, potom okyselí za vzniku příslušné monokarboxylové kyseliny (LXX). Alternativně se monokarboxylové kyselina (LXX) může připravit přímo z .dikarboxylové kyseliny (LXVIII) známými způsoby. Monokarboxylové kyselina (LXX) se potom kopuluje s H~NRjjaRfjp (amin) za vzniku příslušného amidoesteru (LXXI). Amidoester (LXXI) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidů alkalických kovů, potom okyselí za vzniku příslušné amdokyseliny (IXLXXII) .
Schéma R zveřejňuje obecný způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXXVII), které mají například alkylskupinu ς ♦·*··· ·' J ··«·· ·««··· v poloze 5 a ketonovou skupinu v poloze 3. Tyto kyseliny (IXLXXVII) se vytvářejí z kyseliny (LXXIII), která se převádí na příslušný halogenid kyseliny (LXXIV) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Halogenidem kyseliny (LXXIV) je přednostně chlorid kyseliny. Halogenid kyseliny (LXXIV) v přítomnosti bromidu měďného a tetrahydrofuranu a při teplotách v rozmezí -78 °C až 0 °C reaguje s Grignardovým činidlem (aryl-Mg-X nebo alkyl-Mg-X, kde X is -Cl nebo -Br) za vzniku ketonesterů (LXXVI a LXXVI'). Mnoho Grignardových činidel je komerčně dostupno; jiná se připravují způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Alternativním způsobem přípravy ketonesterů (LXXVI, LXXVI') je příprava Weinrebova amidu (LXXV)' z kyseliny (LXXIII) přímo nebo z halogenidu
A kyseliny (LXXIV) a potom reakcí s N,O-dimethylhydroxylaminem za vzniku Weinrebova amidu (LXXV) a potom reakcí Weinrebova amidu (LXXV) s Grignardovým činidlem, způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Ketohestery (LXXVI, LXXVI') se potom hydrolyzují za použiti hydroxidů alkalických kovů, potom okyselí za vzniku ketonkyselín (LXXVII, LXXVII').
Schéma S zveřejňuje různé způsoby modifikace částí RN substituovaného aminu (X), kde fenylový kruh části RN je dále substituován v poloze 3 různými skupinami, jako je aryl a heteroaryl. Tyto sloučeniny se připravují způsoby, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Chemický mechanismus každé reakce je znám odborníkům v tomto oboru. Nový je sled každého stupně způsobu a/nebo použité specifické reaktanty. Odborník v tomto oboru, který zná požadovaný produkt, bude znát alespoň jeden způsob přípravy požadovaného produktu za použití známých výchozích materiálů. Další vysvětleni proto není potřebné, ale uvádí se pro odborníky v oboru, kteří mají zájem o přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Schéma S znázorňuje obecný způsob použitý v předloženém vynálezu pro přípravu substituovaných aminů (X), kde
♦ ·
P.;j je Rtj-a ryl Rfj-aryl Xn nebo RN-heteroarylRíJ-aryl Xn * Reek.Ce (S, R) ΒΓΠίΠ’ΰ (VIII) s amidotvornými činidly (IX) způsoby uvedenými výše, kde pro schéma Ξ RN-! je Br-RN_aryi, vytváří příslušný (S,R)substituovaný amin (X), kde RN je Br-NR-aryi-XN. Další reakce 3 arylboronovou kyselinou nebo esterem arylboronové kyseliny, jako je (aryl nebo heteroaryl)-B(OH)2 nebo (aryl nebo heteroaryl·)-B (0Ra) (0Rb) (kde Ra a Rb jsou nižší alkyly, tj . Ci-C6, nebo Ra a Rb dohromady tvoří nižší alkylen, t j . C2-C12) , v přítomnosti kovového katalyzátoru se zásadou nebo bez ní v inertním rozpouštědle poskytuje (S, R)-substituovaný amin (X) , kde Rn je RN-aryl“RN-aryl — Xn nebo RN-heteroarylBN-aryl-Xn Kovové katalyzátory v této reakci zahrnují bez omezení soli nebo fosfinové komplexy s Cu, Pd nebo Ni (například Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3) 2, NiCl2 (PPh3) 2) . Zásady mohou zahrnovat bez omezení uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, hydridy alkalických kovů (přednostně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (přednostně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (přednostně diisopropylamid lithný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (přednostně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (přednostně čiisopropylethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (přednostně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat bez omezení acetonitril, dialkylethery (přednostně diethylether), cyklické ethery (přednostně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylacetamidy (přednostně dimethylacetamid), N,N-dialkylformamidy (přednostně dimethylformamid), dialkylsulfoxidy (přednostně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (přednostně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (přednostně methylenchlorid). Přednostní reakční teploty jsou v rozmezí od teploty
místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakce se mohou provádět v běžných skleněných výrobcích nebo V j m u u c ?. mnoha komerčně dostupných paralelních syntézních jednotek. Boronové kyseliny nebo estery boronových kyselin, které nejsou komerčně dostupné, se mohou získat z příslušného, popřípadě substituovaného arylhalogenidu, jak se popisuje v Tetrahedron, 50,979-988 (1994).
Tam, kde výše uvedený chemismus není kompatiblní s jinými přítomnými funkčními skupinami v (S, R)-substituovaném aminu (X) , kde RN je Br-RN_aryi-XN, bude potom odborníkům v tomto oboru zřejmé, že je potřebný alternativní sled kopulačních stupňů. Například reakce vhodně substituovaného amidotvorného činidla (IX) Rm_i-Xn-OH, kde Rn-i je Br-RN_aryi s boronovou kyselinou nebo esterem boronové kyseliny za podmínek popsaných výše bude poskytovat vhodně substituované amidotvorné činidlo (IX), kde Rn_j. je NR_aryl-NR-aryi nebo RN-heteroaryi-RN-aryi· Když amidotvorné činidlo (IX), kde Rn-i je NR-aryjL-NR-aryi nebo Rfj-heteroaryi-RN-aryi, reaguje s (S,R)-aminem (VIII), získá se stejně substituovaný amin (X) uvedený výše’ ve schématu S.
Výše uvedené příklady ze schématu S nejsou určeny pro omezení rozsahu vynálezu. Kromě bromu mohou vhodné skupiny zahrnovat jod nebo triflát. Alternativně, jak se popisuje v Tetrahedron, 50, 979-988 (1994), se může Br-Ríí aryl převádět na příslušnou boronovou kyselinu nebo ester boronové kyseliny (OH) 2B-RN-aryi nebo (ORa) (ORb) B-RN_aryi a mohou se získat stejné produkty uvedené výše reakcí s vhodným aryl- nebo heteroarylhalogenidem nebo triflátem. Kromě toho každý -RM-a£yi a RN-heteroaryl je zaměnitelný- při každém výskytu ve výše popsaných chemismech.
Schéma T zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXXIX), kde substituent RN je Rw-i~Xn~, kde spoj ovací část
-Xí4- je -CO-, kde Rt4-i je RN-aryi a kde RN-aryi je fenyl substituovaný H-NRNaRNp (amin) a amidem vzorce:
- (CH2) 0-4-N (-H a Rh_5)-CO-Rn-2
- (CH2) o-4_N (-H nebo Rn-s) _SO2~Rn-2 ·
Způsob vychází z amidoanilinu (XXXI), který reaguje s příslušným halogenidem kyseliny nebo sulfonylhalogenidem, anhydridem kyseliny nebo sulfonylanhydridem za vzniku příslušného amidoesteru (LXXVIII). Vhodná rozpouštědla zahrnují THF nebo dichlormethan při teplotách v rozmezí -78 °C až 100 °C. Amidoester (LXXVIII) potom hydrolyzuje na příslušnou amidokyselinu (IXLXXIX) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Když amidotvorné činidlo (IX-LXXIX) reaguje s vhodným aminem (VIII), získá se požadovaný substituovaný amin (X).
Schéma U zveřejňuje obecný způsob přípravy různých C-koncových aminů (VI) reprezentovaných přípravou C-koncového aminu (LXXXIV). Způsoby přípravy aminů tohoto typu jsou zřejmé za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru nebo se mohou převzít z: 1) JACS, 1970,92,3700, a 2) US patentu 4,351,842.
Schéma V dále zveřejňuje obecný způsob přípravy různých C-koncových aminů (VI) reprezentovaných přípravou C-koncových aminů (LXXXIX). Mnoho příkladů heterocyklických karboxylových kyselin nebo chloridů těchto kyselin je komerčně dostupné. Popřípadě se karboxylové kyseliny (LXXXV) mohou přeměňovat v chlorid kyseliny (LXXXVI) činidly, jako je například, ale bez omezení, thionylchiorid. Vytlačení pomocí amoniaku poskytuje běžné meziproduktové amidy (LXXXVII), které se snadno redukují na aminy (VILXXXIX) za použití různých způsobů uvedených výše podrobně. Alternativně jsou dostupné komerčně jiné heteroaryly, například methylhalogenid (LXXXVIII), které recaují s amoniakem za vzniku titulních C-konco,rých aminů (VI-LXXXVIII)♦ *·
Schéma W zveřejňuje obecné způsoby přípravy C-konccvých aminů obsahujících thiazolyl reprezentovaných přípravou C-koncových aminů (LXXXXI). Syntéza thiazolů se znázorňuje ve schématu W; tyto postupy jsou rozsáhle uváděny v literatuře a jsou modifikovány z postupů uvedených v: Mashraqui,
SH; Keehn, PM, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461-4465.
Syntézy substituovaných 5-aminomethylthiazoiů (XCI) se dosáhlo z 5-hydroxymethylthiazolu (XC) postupem popsaným v práci Alterman et al. J. Med. Chem. 1998,41,3782-3792. Všechny další thiazolové analogy se převedly na hydroxymethylový derivát za použití schématu W a přeměnily v aminomethylový derivát Altermanovým postupem bez podstatných změn.
Schéma X zveřejňuje obecné způsoby přípravy C-koncových aminů obsahujících isoxazolyl reprezentovaných přípravou C-koncových aminů (XCII). Syntéza isoxazolových derivátů se modifikovala z postupu uvedeného v práci Felman, S.W. et al.
J. Med. Chem. 1992, 35, 1183-1190 a odborníkům v tomto oboru je zřejmá, za provedení nepodstatných změn za vzniku titulní sloučeniny. Prekurzory substituovaného hydroxylaminu se syntetizovaly za použití postupu podle práce Bousquet, EW.
Org. Synth. Coll. Vol II, 313-315. Komerčně dostupný prcpargylamin může být chráněn za použití mnoha způsobů známých v oboru (viz: Greene, T.W; Wuts, PGM. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. New York: John Wiley, 1999. Chapter 7.), přednostní je chrániči skupina BOC. Substituované propargylaminy se mohou získat mnoha způsoby běžně známými v oboru.
Schéma Y zveřejňuje obecný způsob přípravy hydroxyethy1aminů, kde jeden atom uhlíku peptidového řetězce spolu s R2 a
R3 tvoří kruh. Je samozřejmé, že předložený vynález rovněž umožňuje včlenění heteroatomu do kruhu. Souhrnně syntéza sloučeniny, kde R2 a R3 mohou tvořit kruh, postupuje od vhodně · »··«
100 ♦
·· chráněné aldehydoaminokyseliny a cykloalkyllithia, které jsou komerčně dostupné nebo kde jsou známy postupy přípravy takových sloučenin. Obecný zahrnutý postup je rovněž uváděn v literatuře, například, viz Klumpp, et al., <J. Am. Chem.
Soc., 1979,101,7065, a je určen pro přípravu titulní sloučeniny ze schématu Y bez podstatných změn. Reakce vhodně chráněné aldehydoaminokyseliny a cykloalkyllithia poskytuje alkohol (XCIII). Tyto reakce se provádějí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether. Optimálně se reakce provádějí při nízkých teplotách, například pod 0 °C. Karbonylace Klumppovým postupem poskytuje kyselinu (XCIV), která při vystavení Curtiovému postupu nebo příbuzným postupům dobře známým odborníkům v tomto oboru, vytváří primární amin (XCV). Primární aminy (XCV) se mohou opatřit C-koncem za podmínek uvedených ve schématu C a D a potom deprotekcí dusíku a patřit N-koncem za podmínek uvedených ve schématu A.
Sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat geometrické nebo optické izomery a rovněž tautomery. Proto vynález zahrnuje všechny tautomery a čisté geometrické izomery, jako jsou geometrické izomery E a 2, a rovněž jejich směsi. Dále vynález zahrnuje čisté enantiomery a diastereoizomery a rovněž jejich směsi, včetně racemických směsí. Jednotlivé geometrické izomery, enantiomery nebo diastereoizomery se mohou připravit nebo izolovat způsoby známými v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X mohou být obsaženy, ve směsích, včetně racemických směsi, s' jinými enantiomery, diastereoizomery, geometrickými izomery nebo tautomery. Sloučeniny podle vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X jsou typicky přítomné v těchto směsích v přebytku 50 %. Přednostně sloučeniny podle vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X jsou přítomné v těchto směsích v přebytku 80 %. Nejvíce přednostně sloučeniny podle
vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X jsou přítomné v těchto směsích v přebytku 90 %.
(S,R)-Substituované aminy (X) a substituovaný amin s cyklizovaným RN (X') jsou aminy a jako takové tvoři soli, když reagují s kyselinami. Farmaceuticky přijatelné soli jsou přednostní více než příslušné (Ξ,R)-substituované aminy (X) a substituované aminy s cyklizovaným RK (X1), protože vytvářejí sloučeniny, které jsou více rozpustné ve vodě, stabilnější a/nebo více krystalické. Farmaceuticky přijatelné soli jsou jakékoliv soli, které zachovávají aktivitu matečné sloučeniny a nezpůsobují žádný škodlivý nebo nežádoucí účinek u pacienta, kterému jsou podávány. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli anorganických a také organických kyselin. Přednostní farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové, benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové,
1,2-ethandisulfonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, fumarové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexylresorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsírové, slizové, mukonové, naftalensulfonové, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové, fosforečné, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicyiové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, tříslové a vinné, teokláty a soli kyseliny toiuensulťonové. Jiné přijatelné soli viz v Jnt. >J. Pharm., 33,201-217 (1986) a J. Pharm. Sci., 66 (1), 1, (1977).
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, kompozice, soupravy a způsoby inhibice enzymatické aktivity β-sekretázy a produkce peptidu A beta. Inhibice enzymatické aktivity βsekretázy zastavuje nebo snižuje produkcí A beta z APP a snižuje nebo eliminuje tvorbu β-amyloidních depozitů v mozku.
Způsoby podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné pro léčbu lidí nebo zvířat trpících stavem charakterizovaným patologickou formou β-amyloidního peptidu, jako jsou β-amyloidní plaky, a pro podporu prevence nebo zpoždění vypuknutí takového stavu. Například tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčbu Alzheimerovy nemoci, pro napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, pro léčbu pacientů s MCI (mírným kognitivním zhoršením) a pro prevenci riebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Aizheimerově nemoci, pro léčbu Downovy choroby, léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčbu cerebrální amyloidní angiopatie a prevenci jejích potenciálních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, pro léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkínsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací a typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky. Sloučeniny a kompozice podle vynálezu jsou zejména užitečné pro léčbu nebo prevencí Alzheimerovy nemoci. Když probíhá léčba nebo prevence těchto nemocí, sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jednotlivě nebo v kombinaci, jak je nejlépe pro pacienta.
Výraz léčba, jak se používá zde, znamená, že sloučeniny podle vynálezu se mohou používat u lidí s alespoň předběžnou diagnózou nemoci. Sloučeniny podle vynálezu budou zpožďovat
nebo zpomalovat progresi nemoci, a tím poskytovat jedinci vhodnější délku života.
Výraz prevence znamená, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné, když se podávají pacientovi, který nebyl diagnostikován jako nemocný v době podávání, ale u kterého by se spravidla předpokládal rozvoj nemoci nebo zvýšené riziko nemoci. Sloučeniny podle vynálezu budou zpomalovat rozvoj symptomů nemoci, zpožďovat atak nemoci nebo vůbec zabraňovat u jedince rozvoji nemoci. Prevence rovněž zahrnuje podávání sloučenin podle vynálezu jedincům, u kterých se předpokládá náchylnost na nemoc v důsledku věku, rodinné anamnézy, genetických nebo chromozomálních abnormalit a/nebo v důsledku přítomnosti jednoho nebo více biologických markérů nemoci, jako je například známá genetická mutace APP nebo produktů štěpení APP v mozkových tkáních nebo v mozkovém moku.
Při léčbě nebo prevenci výše uvedených nemocí se sloučeniny podle vynálezu podávají v terapeuticky účinném množství. Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na konkrétní použité sloučenině a postupu podávání, jak je odborníkům v tomto oboru známo.
Při léčbě může lékař pacientovi, projevujícímu kterýkoliv z výše diagnostifikovaných stavů, ihned podávat sloučeninu podle vynálezu a trvale pokračovat v podávání, pokud je to potřebné. Při léčbě pacientů, kteří nemají diagnostikovanou Alzheimerovu nemoc, ale u kterých se předpokládá závažná náchylnost na Alzheimerovu nemoc, by měl lékař přednostně začít léčbu, když pacient poprvé zaznamená předběžné symptomy Alzheimerovy nemoci, jako jsou například problémy s pamětí a s poznáváním spojené s věkem. Kromě toho existují někteří pacienti, u kterých se může určit náchylnost na rozvoj Alzheimerovy nemoci prostřednictvím detekce genetického markéru, jako je například APOE4 nebo jiné biologické indikátory, které jsou prediktivní pro Alzheimerovu nemoc. I když pacient v těchto situacích neprojevuje symptomy nemoci, podávání sloučeniny podle vynálezu se může začít před výskytem symptomů a léčba může pokračovat trvale, aby se zpomalil nebo zpozdil nástup nemoci.
Dávkovači formy a množství
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, parenternálně, (i.v., i.m., depo-i.m., s.q. a depo s.q.), sublingválně, intranazálně (inhalace), intratekálně, topicky nebo rektálně. Pro podávání sloučenin podle vynálezu jsou vhodné dávkovači formy známé odborníkům v tomto oboru.
Poskytují se kompozice, které obsahují terapeuticky účinná množství sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny jsou přednostně formulovány ve vhodných farmaceutických přípravcích, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podávání, nebo v sterilních roztocích nebo suspenzích pro parenterální podávání. Sloučeniny popsané výše jsou většinou formulovány do farmaceutických kompozic za použití technik a postupů, které jsou dobře známy v oboru.
Přibližně 1 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin podle vynálezu nebo fyziologicky přijatelné soli nebo esteru se spojí s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičem, excipientem, pojivém, konzervačním prostředkem, stabilizátorem, příchutí atd. do jednotkové dávkovači formy, jak se to vyžaduje pro přiajtelnou farmaceutickou praxi. Množství účinné látky v těchto kompozicích nebo přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování v indikovaném rozmezí. Kompozice se přednostně formulují na jednotkovou dávkovači formu, přičemž každá dávka obsahuje od přibližně 2 do přibližně 100 mg, více přednostně přibližně 10 až přibližně 30 mg účinné složky. Výraz jednotková dávkovači forma označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro lidské pacienty a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku ve spojení s vhodným farmaceutickým excipientem.
Pro přípravu kompozic se smíchá jedna nebo více sloučenin podle vynálezu s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem. Smícháním nebo přidáním sloučeniny (sloučenin) může vzniknout směs ve formě roztoku, suspenze, emulze a podobně. Jako vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče mohou sloužit rovněž lipozomální suspenze. Tyto se mohou připravit způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Forma výsledné směsi závisí na mnoha faktorech, včetně určeného způsobu podávání a rozpustnosti sloučeniny ve zvoleném nosiči nebo vehikulu. Účinná koncentrace je dostatečná koncentrace pro zmírnění nebo zlepšení alespoň jednoho symptomu léčené nemoci, poruchy nebo stavu a může se stanovit empiricky.
Farmaceutické nosiče nebo vehikula vhodné pro podávání zde poskytovaných sloučenin zahrnují jakékoliv nosiče, které jsou známy odborníkům v tomto oboru jako vhodné pro konkrétní způsob podávání. Kromě toho účinné látky se mohou rovněž smíchat s jinými účinnými látkami, které nezhoršují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek nebo mají další účinky. Sloučeniny se mohou formulovat jako jediná farmaceuticky účinná složka v kompozicí nebo se mohou kombinovat s jinými účinnými složkami.
Když sloučeniny mají nedostatečnou rozpustnost, mohou se použít solubilizační metody. Takové metody jsou známy a zahrnují, ale bez omezení, použití korozpouštědel, jako je například dimethylsulfoxid (DMSO), použití povrchově aktivních látek, jako je například Tween®, a rozpouštění ve vodném roztoku hydrogenuhličítanu sodného. Při formulaci účinných farmaceutických kompozic se mohou rovněž použít deriváty sloučenin, jako jsou soli nebo proléčiva.
• ·
Koncentrace sloučeniny je účinná pro dodávání množství podáváním, když zmírňuje nebo zlepšuje alespoň jeden symptom poruchy, kvůli které se sloučenina podává. Kompozice se většinou formulují pro podávání jediné dávky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit s nosiči, které je chrání proti rychlému vylučování z těla, jako jsou formulace nebo povlaky s časově zpožděným uvolňováním. Takové nosiče zahrnují formulace s řízeným uvolňováním, jako jsou například, ale bez omezení, míkrozapouzdřené dávkovači systémy. Účinná sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelném nosiči v množství dostatečném pro uplatnění terapeuticky užitečného účinku za nepřítomnosti nežádoucích vedlejších účinků na léčeného pacienta. Terapeuticky účinná koncentrace se může stanovit empiricky testováním sloučenin ve známých in vitro a in vivo modelových systémech pro léčenou poruchu.
Sloučeniny a kompozice podle vynálezu mohou být uzavřeny v nádobkách s jednou nebo více dávkami. Uzavřené sloučeniny a kompozice se mohou poskytovat v soupravách, například zahrnujících složky, které se mohou spojovat pro použití. Například se může poskytnout inhibiční sloučenina v lyofilizované formě a vhodné ředidlo jako oddělené složky pro kombinování před použitím. Souprava může obsahovat inhibiční sloučeninu a druhý terapeutický prostředek pro současné podávání. Inhibitory a druhý terapeutický prostředek se mohou poskytovat jako oddělené složky. Souprava může obsahovat několik nádobek, přičemž každá nádobka obsahuje jednu nebo více jednotkových dávek sloučeniny podle vynálezu. Nádobky jsou přednostně přizpůsobeny pro požadovaný způsob podávání, včetně, ale bez omezení tablet, želatinových kapslí, kapslí s kontinuálním uvolňováním a podobně, pro orální podávání; depotních produktů, předem naplněných injekčních stříkaček,
ampulek, lahviček a podobně pro parenterální podávání; a náplastí, polštářků, krémů a podobně pro topícké podávání.
Koncentrace účinné sloučeniny v kompozici léčiva bude záviset na absorpci, inaktivaci a rychlosti vylučování účinné sloučeniny, na dávkovacím režimu a podávaném množství a rovněž na jiných faktorech známých odborníkům v tomto oboru.
Účinné složky se mohou podávat najednou nebo mohou být rozděleny na několik malých dávek, které se mají podávat v časových intervalech. Je zřejmé, že přesné dávkování a trvání léčby závisí na léčené nemoci a může se stanovit empiricky za použití známých testovacích protokolů nebo extrapolací z in vivo nebo in vitro testovacích údajů. Je potřebné poznamenat, že koncentrace a dávkovači hodnoty se mohou měnit v závislosti na závažnosti stavu, který se má zmírnit. Dále je zřejmé, že pro kteréhokoliv pacienta by se měl přizpůsobit specificky dávkovači režim podle individuální potřeby a odborného úsudku osoby podávající nebo dohlížející na podávání kompozic a že výše uvedená rozmezí koncentrace jsou pouze vzorová a nejsou určena pro omezení rozsahu nebo upotřebení nárokovaných kompozic.
Pokud je potřebné orální podávání, sloučenina by se měla poskytovat v kompozici, která ji chrání před kyselým prostředím žaludku. Kompozice může být například formulována v enterickém obalu, který udržuje její integritu v žaludku a uvolňuje účinnou sloučeninu ve střevech. Kompozice může být rovněž formulována v kombinaci s antacidem nebo jinou takovou složkou.
Orální kompozice budou obecně zahrnovat inertní ředidlo nebo jedlý nosič a mohou být slisovány na tablety nebo uzavřeny v želatinové kapsli. Pro orální terapeutické podávání se může účinná sloučenina nebo sloučeniny zapracovat s excipienty a použít ve formě tablet, kapslí nebo pastilek.
Farmaceuticky kompatibilní pojivá a adjuvanty moho 1_1 l·?' ýfzahrnuty jako součást kompozice.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou obsahovat kterékoliv z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo, například, ale bez omezení, tragant, arabskou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu; excipient, jako je mikrokrystalická celulóza, škrob nebo laktóza; a rozvolňovadlo, například, ale bez omezení, alginovou kyselinu a kukuřičný škrob; mazadlo, jako například, ale bez omezení, stearát horečnatý; sušidlo, jako například, ale bez omezení, koloidní oxid křemičitý; sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin; a příchuť, jako je například mentol, methylsalicylát nebo ovocná příchuť.
Když dávkovači jednotkovou formou je kapsle, může obsahovat kromě látky výše uvedeného typu kapalný nosič, jako je olej mastné kyseliny. Kromě toho dávkovači jednotkové formy mohou obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například obalující cukr a jiné enterické prostředky. Sloučeniny se mohou rovněž podávat jako složka elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkačky a podobně. Sirup může obsahovat kromě účinných sloučenin sacharózu jako sladidlo a jisté konzervační prostředky, barviva a pigmenty a příchuti.
Účinné látky se mohou rovněž smíchat s jinými účinnými látkami, které nezhoršují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek.
Roztoky nebo suspenze používané pro parenterální, intradermální, subkutánní nebo topickou aplikaci mohou zahrnovat kteroukoliv z následujících složek: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, stálý olej, v přírodě se vyskytující rostlinný olej, jako je sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej a podobně, nebo syntetické mastné vehikulum, jako je r·. ± 'J « ·« ···
ethyloleát a podobně, polyethylenglykol, glycerol, propylcnglykol, nebo jiné syntetické rozpouštědlo; antimikrobiální prostředky, jako je benzylalkohol a methylparabeny; antioxidanty, jako je kyselina askorbová a hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA); pufry, jako jsou acetáty, citráty a fosfáty; a prostředky pro nastavení tonicity, jako je chlorid sodný a dextróza. Parenteralní přípravky mohou být uzavřeny v ampulkách, injekčních stříkačkách na jedno použití nebo lahvičkách, pro více dávek vyrobených ze skla, plastů nebo jiných vhodných materiálů. Podle potřeby mohou být obsaženy pufry, konzervační prostředky, antioxidanty a podobně.
Při intravenózním podávání vhodné nosiče zahrnují fyziologický roztok, fosfátem pufrovaný fyziologický roztok (PBS) a roztoky obsahující zahušťovadla a solubilizátory, jako je glukóza, polyethylenglykol, polypropylenglykol a jeich směsi. Jako farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být vhodné rovněž liposomální suspenze včetně tkáňově zaměřených liposomů. Tyto se mohou připravit způsoby známými, které se popisují například v US patentu č. 4,522,811.
Účinné sloučeniny se mohou připravit s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlému vylučování z těla, jako jsou například formulace s časově posunutým uvolňováním nebo povlaky. Takové nosiče zahrnují formulace s řízeným uvolňováním, jako například, ale bez omezení, implantáty a mikrozapouzdřené dávkovači systémy a biologicky odbouratelné, biologicky kompatibilní polymery, jako je kolagen, ethylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, polyorthoestery, kyselina polymléčná a podobně. Způsoby přípravy takových formulací jsou známy odborníkům v tomto oboří!.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně, (i.v., i.m., depo-i.m., s.q. a depo-s.q.),
110
·· ··· sublingválně, intranazálně (inhalace), intratekálně, topicky nebo rektálně. Pro podávání sloučenin podle vynálezu jsou vhodné dávkovači formy, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat enterálně nebo parenterálně. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, mohou se podávat v obvyklých dávkovačích formách pro orální podávání, jak je dobře známo odborníkům v tomto oboru. Tyto dávkovači formy zahrnují obvyklé tuhé jednotkové dávkovači formy tablet a kapslí a také kapalné dávkovači formy, jako jsou roztoky, suspenze a elixíry. Když se používají tuhé dávkovači formy, je přednostní, když jsou ve formě s kontinuálním uvolňováním, aby se sloučeniny podle vynálezu podávaly pouze jednou nebo dvakrát denně.
Orální dávkovači formy se podávají pacientovi jedenkrát, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Je přednostní, když se sloučeniny podle vynálezu podávají třikrát denně nebo méně, více přednostně jednou nebo dvakrát denně. Proto je přednostní, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v orální dávkovači formě. Je přednostní, když se používá jakákoliv orální dávkovači forma, aby chránila sloučeniny podle vynálezu proti kyselému prostředí žaludku. Entericky potažené tablety jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Kromě toho jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy kapsle plněné malými kuličkami s povlaky pro ochranu proti kyselému prostředí žaludku.
Při orálním podávání je podávané terapeuticky účinné množství pro inhibici aktivity β-sekretázy, pro inhibíci produkce A beta, pro inhibici ukládání A beta nebo pro léčení nebo prevencí AD od přibližně 0,1 mg/den do přibližně 1 000 mg/den. Je přednostní, když orální dávkování je od přibližně 1 mg/den do přibližně 100 mg/den. Je více přednostní, když orální dávkování je od přibližně 5 mg/den do přibližně 50 ♦ ♦ ·
111 mg/den. Je samozřejmé, že když pacient může začínat s jednou dávkou, tato dávka se může po jisté době změnit, když se mění pacientův stav.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž výhodně dodávat v nanokrystalické disperzní formulací. Příprava takových formulací je popsána například v US patentu č. 5,145,684. Nanokrystalické disperze inhibitorů HIV proteázy a způsob jejich použití jsou popsány v US 6,045,829. Nanokrystalické formulace většinou umožňují vyšší biologickou dostupnost léčivé sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat parenterálně, například i.v., i.m., depo-i.m., s.c. nebo depo-s.c. Když se podávají parenterálně, mělo by se podávat terapeuticky účinné množství přibližně 0,5 až přibližně 100 mg/den, přednostně od přibližně 5 do přibližně 50 mg denně. Když se používá depotní formulace pro injekci jednou měsíčně nebo jednou každé dva týdny, měla by být dávka přibližně 0,5 mg/den až přibližně 50 mg/den nebo měsíční dávka od přibližně 15 mg do přibližně 1 500 mg. Částečně kvůli zapomnětlivosti pacientů s Alzheimerovou nemocí je přednostní, když parenterální dávkovači formou je depotní formulace.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat sublinguálně. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají sublinguálně, měly by se podávat jednou až čtyřikrát denně v množstvích popsaných výše pro i.m. podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat intranazálně. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají tímto způsobem, vhodnou dávkovači formou je nazální sprej nebo suchý prášek, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Dávkování sloučenin podle vynálezu pro intranazáiní podávání je popsané výše pro i.m. podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat intratekálně. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají tímto způsobem, ♦ « vhodnou dávkovači formou může být parenterální dávkovači forma, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Dávkování sloučeniny podle vynálezu pro intratekálnl podávání je popsané výše pro i.m. podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat topicky. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají tímto způsobem, vhodnou dávkovači formou je krém, mast nebo náplast. Kvůli množství podávaných sloučenin podle vynálezu je přednostní náplast. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají topicky, dávkování je od přibližně 0,5 mg/den do přibližně 200 mg/den. Protože množství, které se má dodávat prostřednictvím náplasti, je omezeno, mohou se použít dvě nebo více náplastí. Počet a velikost náplastí nejsou důležité, ale důležité je dodávané terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu, jak je odborníkům v tomto oboru známo. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat rektálně prostřednictvím čípků, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají prostřednictvím čípků, terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,5 mg do přibližně 500 mg.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat prostřednictvím implantátů, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Když se sloučenina podle vynálezu podává prostřednictvím implantátu, terapeuticky účinným množstvím je množství popsané výše pro depotní podávání.
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny podle vynálezu a nové způsoby použití sloučenin podle vynálezu. Pokud se týká konkrétní sloučeniny podle vynálezu a požadované dávkovači formy, ' odborník v tomto oboru by věděl, jak připravit a podávat vhodnou dávkovači formu.
Sloučeniny podle vynálezu se používají stejným způsobem, stejnými postupy podávání, za použití stejných farmaceutických dávkovačích forem a se stejným dávkovacím režimem, jak se popisuje výše, pro prevenci nebo léčení pacientů s mírným ·· * · kognitivním zhoršením (MCI) a pro prevenci nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Aizheimerově nemoci, pro léčbu nebo prevenci Downovy choroby, pro léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, pro léčbu cerebrální amyloidní angiopatie a prevenci jejích potenciálních následků, tj . jediné a recidivující lobární hemoragie, pro léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací a typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít ve vzájemné kombinací nebo v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky nebo přístupy používanými pro léčení nebo prevenci stavů uvedených výše. Takové prostředky nebo přístupy zahrnují: inhibitory acetylcholinesterázy, jako je takrin (tetrahydroamínoakridin, prodávaný jako COGNEX®, donepezil hydrochlorid, (prodávaný jako Aricept®) a rivastigmin (prodávaný jako Exelong®) ; inhibitory γ-sekretázy; protizánětlivé prostředky, jako jsou inhibitory cyklooxygenázy II; antioxidanty, jako je vitamin E a ginkolidy; imunologické přístupy, jako například imunizace peptidem A beta nebo podávání anti-A beta peptidových protilátek; statiny; a přímé nebo nepřímé neurotropní prostředky, jako je Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454), a jiné neurotropní prostředky v budoucnosti.
Odborníkům v tomto oboru by mělo být zřejmé, že přesné dávkování a frekvence podávání bude záviset na konkrétní podávané sloučenině podle vynálezu, na konkrétním léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu, věku, hmotnosti, obecném
114
fyzickém stavu konkrétního pacienta a jiné medikaci, kterou může jedinec brát, jak je známo lékařům v tomto oboru.
Inhibice štěpení APP
Sloučeniny podle vynálezu inhibují štěpení APP mezi Met595 a Asp596 číslovanými pro izoformu APP695 nebo její mutantu nebo v příslušném místě odlišné izoformy, jako je APP751 nebo APP770 nebo její mutanty (někdy označované jako místo pro β-sekretázu). Pokud není žádoucí vázat se na konkrétní teorii, pod inhibicí aktivity β-sekretázy se rozumí inhibice produkce β-amyloidního peptidu (A beta). Inhibiční aktivita se demonstruje v jedné z mnoha zkoušek inhibice, prostřednictvím které se štěpení substrátu APP v přítomnosti enzymu β-sekretázy analyzuje v přítomnosti inhibiční sloučeniny, za podmínek obvykle postačujících pro štěpení v štěpném místě pro β-sekretázu. Snížení štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu ve srovnání s neošetřenou nebo neúčinnou kontrolou koreluje s inhibiční aktivitou. Testovací systémy, které se mohou použít pro demonstrování účinnosti inhibitorů na bázi sloučenin podle vynálezu, jsou známy. Reprezentativní testovací systémy jsou popsány například v US patentech č. 5,942,400 a 5,744,346 a rovněž v příkladech uvedených níže.
Enzymatická aktivita β-sekretázy a produkce A beta se může analyzovat in vitro nebo in vivo za použití přirozených, mutovaných a/nebo syntetických substrátů APP, přirozeného, mutovaného a/nebo syntetického enzymu a testované sloučeniny. Analýza může zahrnovat primární nebo sekundární buňky exprimující přirozený, mutantní a/nebo syntetický
APP a enzym, zvířecí modely exprimující přirozený APP a enzym nebo může využívat transgenní zvířecí modely exprimující substrát a enzym. Detekce enzymatické aktivity se může * · uskutečnit analýzou jednoho nebo více produktů štěpení, například imunoanalýzou, fluorometrickou nebo chromogenní analýzou, HPLC nebo jinými detekčními prostředky. Inhibiční sloučeniny jsou ty, které mají schopnost snižovat množství produktu štěpení β-sekretázou ve srovnání s kontrolou, kde βsekretázou zprostředkované štěpení v reakční soustavě se sleduje a měří v nepřítomnosti inhibičních sloučenin.
β-Sekretáza
Jsou známy různé formy enzymu β-sekretázy a jsou dostupné a užitečné pro zkoušku enzymové aktivity a inhibice enzymové aktivity. Tyto zahrnují přirozené, rekombinantní a syntetické formy enzymu. Lidská β-sekretáza je známa jako enzym štěpící β-místo APP (BACE), Asp2 a memapsin 2 a byl charakterizován například v US patentu č. 5,744,346 a v publikovaných PCT patentových přihláškách W098/22597, WO00/03819, WO01/23533 a WOOO/17369 a také v odborných publikacích (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et. al., 1999, Nátuře 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nátuře 40: 537-540; a Lin et. al., 2000, PNAS USA 97: 1456-1460). Syntetické formy enzymu byly rovněž popsány (W098/22597 a WOOO/17369) . β-Sekretáza se může extrahovat a čistit z tkáně lidského mozku a může se produkovat v buňkách, například v savčích buňkách exprimujících rekombinantní enzym.
Užitečné inhibiční sloučeniny jsou účinné pro inhibici 50% β-sekretázové enzymatické aktivity při koncentraci menší než 50 μΜ, přednostně při koncentraci 10 μΜ nebo menší, více přednostně 1 μΜ nebo menší a nejvíce přednostně 10 nM nebo menší.
Substrát APP
Zkoušky, které demonstrují inhibici β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP mohou využívat jakékoliv známé formy APP, včetně normálního izotypu se 695 aminokyselinami, popsaného v práci Kang et. al., 1987, Nátuře 325: 7336, izotypu se 770 aminokyselinami, popsaného v práci Kitaguchi et. al·., 1981, Nátuře 331: 530-532, a variantů, jako je švédská mutace (Swedish Mutation) (KM670-1NL) (APPSW), londýnská mutace (London Mutation) (V7176F) a jiné, viz například US patent č. 5,766,846 a rovněž Hardy, 1992,
Nátuře Genet. 1: 233-234, pro přehled známých různých mutací. Další užitečné substráty zahrnují modifikace dvojsytných aminokyselin, APP-KK zveřejněné například ve WO 00/17369, fragmenty APP a syntetické peptidy obsahující štěpné místo pro β-sekretázu, divokou (WT) nebo mutovanou formu, například SW, popsanou například v US patentu č. 5,942,400 a ve WO00/03819.
Substrát APP obsahuje štěpné místo APP pro β-sekretázu (KM-DA nebo NL-DA), například celý peptid APP nebo variant, fragment APP a rekombinantní nebo syntetický APP nebo fúzovaný peptid. Přednostně fúzovaný peptid zahrnuje štěpné místo pro β-sekretázu připojené k peptidu se složkou užitečnou pro enzymatickou analýzu, například s izolačními a/nebo detekčními vlastnostmi. Užitečnou složkou může být antigennní epitop pro vázání protilátky, značení nebo jiná detekční složka, vazebný substrát a podobně.
Protilátky
Produkty charakteristické pro štěpení APP se mohou přezkoušet imunoanalýzou za použití různých protilátek, jak se popisuje například v práci Pirttila et. al., 1999, Neuro. Lett. 249: 21-4, a v US patentu č. 5,612,486. Užitečné protilátky pro detekci A beta zahrnují například monoklonální • · · ·
iϊ protilátku 6E10 (Senetek, St. Louis, MO}, která specificky rozpoznává epitop na aminokyselinách 1 až 16 peptidu A beta; protilátky 162 a 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY), které jsou specifické pro lidský A beta 1-40 a 1-42; a protilátky, které rozpoznávají spojovací oblast β-amyloidního peptidu, místo mezi zbytky 16 a 17, jak se popisuje v US patentu č. 5,593,846. Protilátky proti syntetickému peptidu se zbytky 591 až 596 APP a protilátka SW192 proti 590 až 596 švédské mutace jsou rovněž užitečné při imunoanalýze APP a produktů jeho štěpení, jak se popisuje v US patentech č. 5,604,102 a 5,721,130.
Zkušební systémy
Zkoušky pro stanovení štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu jsou dobře známy v oboru. Vzorové zkoušky jsou popsány například v US patentech č. 5,744,346 a 5,942,400 a v příkladech uvedených níže.
Zkoušky bez buněk
Vzorové zkoušky, které se mohou použít pro demonstrování inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu, jsou popsány například ve WOOO/17369, WO 00/03819 a v US patentech č. 5,942,400 a 5,744,346. Takové zkoušky se mohou provádět inkubací bez buněk a buněčnou inkubací za použití buněk exprímujících β-sekretázu a substrát APP se štěpným místem pro β-sekretázu.
Substrát APP obsahující štěpné místo APP pro β-sekretázu, například celý APP nebo variantu, fragment APP nebo rekombinantní nebo syntetický substrát APP obsahující aminokyselinovou sekvenci: KM-DA nebo NL-DA se inkubuje v přítomnosti enzymu β-sekretáza, jejího fragmentu nebo syntetické nebo rekombinantní polypeptidové varianty a * » * s aktivitou β-sekretázy a účinnou pro štěpení štěpného místa ΆΡΡ pro β-sekretázu za inkubačních podmínek vhodných pro štěpnou aktivitu enzymu. Vhodné substráty popřípadě zahrnují deriváty, které mohou být fúzovanými proteiny nebo peptidy, které obsahují substrátový peptid a modifikaci užitečnou pro umožnění čištění nebo detekci peptidu nebo jeho produktů štěpení β-sekretázou. Užitečné modifikace zahrnují vložení známého antigenního epitopu pro navázání protilátky; spojovací značení nebo detektovatelnou složku, spojovací vazebný substrát a podobně.
Vhodné inkubační podmínky pro in vítro zkoušku bez buněk zahrnují například: přibližně 200 nM až 10 μΜ substrátu, přibližně 10 až 200 pM enzymu a přibližně 0,1 nM až 10 μΜ inhibiční sloučeniny ve vodném roztoku při přibližně pH 4 až 7 a při přibližně 37 °C po dobu přibližně 10 minut až 3 hodin. Tyto inkubační podmínky jsou pouze vzorové a mohou se podle potřeby měnit pro jednotlivé zkušební složky a/nebo požadovaný měřicí systém. Optimalizace inkubačních podmínek pro konkrétní zkoušební složky by měla odpovídat použitému specifickému enzymu β-sekretáze a jeho optimálnímu pH, jakýmkoliv přídavným enzymům a/nebo markérům, které se mohou použít při zkoušce a podobně. Taková optimalizace je rutinní a nebude vyžadovat nadměrné experimentování.
Jedna z vhodných zkoušek využívá fúzovaný peptid s proteinem vázajícím maltózu (MBP) fúzovaným s C-koncovými 125 aminokyselinami APP-SW. Část MBP se zachytí na zkušebním substrátu jakoukoliv anti-MBP zachycující protilátkou.
Inkubace zachyceného fúzovaného proteinu v přítomnosti βsekretázy má za následek štěpení substrátu v štěpném místě pro β-sekretázu. Analýza štěpné aktivity se může provádět například imunoanalýzou produktů štěpení. Taková imunoanalýza detektuje specifický epitop odkrytý při karboxykonci • « štěpeného fúzovaného proteinu například za použití protilátky SW192. Tato zkouška je popsána například v OS patentu č.
5,942,400 .
Buněčná zkouška
Pro analýzu aktivity a/nebo zpracování APP za účelem uvolnění A beta se může použít mnoho zkoušek založených na buňkách. Styk substrátu APP s enzymem β-sekretázou v buňce a v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibiční sloučeniny podle vynálezu se může použít pro demonstraci inhibiční aktivity sloučeniny vůči β-sekretáze. Přednostně zkouška v přítomnosti užitečné inhibiční sloučeniny poskytuje alespoň přibližně 30%, nejvíce přednostně alespoň přibližně 50% inhibici enzymatické aktivity ve srovnání s neinhibovanou kontrolou.
V jednom provedení se používají buňky, které přirozeně exprimují β-sekretázu. Alternativně se buňky modifikují za účelem exprese rekombinantní β-sekretázy nebo syntetické varianty enzymu, jak se popisuje výše. Substrát APP se může přidat do kultivačního média a přednostně se exprimuje v buňkách. Mohou se použít buňky, které přirozeně exprimují APP, variantní nebo mutantní formy APP, nebo buňky transformované za účelem exprese izoformy APP, mutantního nebo variantního APP, rekombinantního nebo syntetického APP, fragmentu APP nebo syntetického APP peptidu nebo fúzovaného proteinu obsahujícího štěpné místo APP pro β-sekretázu, za předpokladu, že exprimovaný APP umožňuje styk s enzymem a že se může analyzovat enzymatická štěpná aktivita.
Lidské buněčné linie, které obvykle zpracovávají A beta z APP, poskytují užitečné prostředky pro zkoušku inhibičních aktivit sloučenin podle vynálezu. Produkce a uvolňování A beta a/nebo jiných produktů štěpení do kultivačního média se může měřit například ímunoanalýzou, jako je „western blotting nebo enzymová imunoanalýza (EIA), jako je například
Λ ·
Τ ·) Γ\ a , . ν
ELISA.
Buňky exprimující substrát APP a aktivní β-sekretázu se mohou inkubovat v přítomnosti inhibiční sloučeniny za účelem demonstrace inhibice enzymatické aktivity ve srovnání s kontrolou. Aktivita β-sekretázy se móže zkoumat analýzou jednoho nebo více produktů štěpení substrátu APP. Například inhibice aktivity β-sekretázy proti substrátu APP by předpokládala snížení uvolňování specifických produktů štěpení APP, vyvolaných β-sekretázou, jako je A beta.
I když neurální a neneurální buňky zpracovávají a uvolňují A beta, hladiny aktivity endogenní β-sekretázy jsou nízké a často problematické pro detekci prostřednictvím EIA. Použití buněčných typů, o kterých je známo, že zvyšují aktivitu β-sekretázy, zvyšují zpracování APP na A beta a/nebo zvyšují produkci A beta, je proto přednostní. Například transfekce buněk formou APP se švédskou mutací (APP-SW); s APP-KK; nebo s APP-SW-KK poskytuje buňky se zvýšenou aktivitou β-sekretázy a produkujících množství A beta, která se mohou snadno měřit.
Při takových zkouškách se například buňky exprimující APP a β-sekretázu inkubují v kultivačním médiu za podmínek vhodných pro enzymatickou aktivitu β-sekretázy v štěpném místě pro β-sekretázu na APP substrátu. Při vystavení buněk inhibiční sloučenině se sníží množství A beta uvolněného do média a/nebo množství CTF99 fragmentů APP v buněčných lyzátech ve srovnání s kontrolou. Produkty štěpení APP se mohou analyzovat například imunitní reakcí se specifickými protilátkami, jak se popisuje výše.
Přednostní buňky pro analýzu aktivity β-sekretázy zahrnují primární lidské neuronální buňky, primární transgenní zvířecí neuronální buňky, kde transqenem je APP, a jiné buňky, jako jsou buňky stabilní 293 buněčné linie *· · «
1, θ',
X «£_ X exprimující APP, například APP-SW.
In vivo zkoušky: zvířecí modely
Pro analýzu aktivity β-sekretázy a/nebo zpracování APP za účelem uvolňování A beta se mohou použít různé zvířecí modely, jak se popisuje výše. Například se mohou použít transgennní zvířata exprimující APP substrát a enzym β-sekretázu za účelem demonstrace inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu. Jisté transgenní zvířecí modely byly popsány například v US patentech č.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 a 5,811,633 a v práci Ganes et. al., 1995, Nátuře 373: 523. Přednostní jsou zvířata, která projevují charakteristiky spojené s patofyziologii AD. Podávání inhíbičních sloučenin podle vynálezu transgenním myším popsaným zde poskytuje alternativní způsob pro demonstrování inhibiční aktivity sloučenin. Podávání sloučenin ve farmaceuticky účinném nosiči a prostřednictvím způsobu podávání, který zasahuje cílovou tkáň ve vhodném terapeutickém množství, je rovněž přednostní.
Inhibice β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu a uvolňování A beta se může analyzovat u těchto zvířat zkoumáním fragmentů štěpení ve zvířecích tělních tekutinách, jako je například cerebrální tekutina nebo tkáně. Analýza mozkových tkání z hlediska depozitů nebo plaků A beta je přednostní.
Při styku substrátu APP s enzymem β-sekretázou v přítomnosti inhibiční sloučeniny podle vynálezu a za podmínek postačujících pro umožnění enzymaticky zprostředkovaného štěpení APP a/nebo uvolňování A beta ze substrátu jsou sloučeniny podle vynálezu účinné pro snížení β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu a/nebo účinné pro snížení uvolněných množství A beta. Když takového styku se dosáhne podáváním inhibičních sloučenin podle vynálezu zvířecímu modelu, například jak se popisuje výše, sloučeniny jsou účinné pro snížení ukládání A beta v mozkových tkáních zvířat a pro snížení počtu a/nebo velikosti β-amyloidních plaků. Když se takové podávání provádí u lidského pacienta, sloučeniny jsou účinné pro inhibici nebo zpomalení progrese nemoci charakterizované zvýšeným množstvím A beta, pro zpomalení progrese AD a/nebo pro prevenci ataku nebo rozvoje AD u pacienta v ohrožení touto nemocí.
Pokud není uvedeno jinak, všechny odborné a technické výrazy zde použité mají stejný význam, jak se běžně chápou u odborníků v oboru, do něhož tento vynález náleží. Všechny patenty a publikace zde zmiňované, jsou tímto začleněny pomocí odkazu pro všechny účely.
Definice a konvence
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou určena pro výrazy použité v celém dokumentu včetně popisu a nároků.
I. Konvence pro vzorce a definice proměnných
Chemické vzorce reprezentující různé sloučeniny nebo molekulární fragmenty v popisu a nárocích mohou obsahovat proměnlivé substituenty kromě jednoznačně definovaných strukturních znaků. Tyto proměnlivé substituenty se identifikují pomocí symbolu nebo symbolu následovaného číselným indexem, například Ζχ nebo Rx, kde i’1 je celé číslo. Tyto proměnlivé substituenty jsou monovalentní nebo bivalentní, tj. představují skupinu navázanou ke vzorci jednou nebo dvěma chemickými vazbami. Například skupina Ζχ by představovala bivalentní proměnnou, pokud by byla navázána na vzorci CH3-C( = Z1)H. Skupiny Ri a R-j by představovaly monovalentní proměnlivé substituenty, pokud by byly navázány na vzorci CH3-CH2_C (Rj.) (Rj)H2. Když chemické vzorce jsou znázorněny v lineárním tvaru jako výše, proměnlivé substituenty obsažené v závorkách jsou navázány na atomu bezprostředně vlevo od proměnlivého substituentu uzavřeného v závorkách. Když dva nebo více za sebou následujících proměnlivých substituentu je uzavřeno v závorkách, každý ze za sebou následujících proměnlivých substituentu je navázán k bezprostředně předcházejícímu atomu vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tedy ve vzorci výše, Ri a také Rj je navázán k předcházejícímu atomu uhlíku. Rovněž pro jakoukoliv molekulu se stanoveným systémem číslování atomů uhlíku, jako jsou steroidy, jsou tyto atomy uhlíku označeny jako Ci, kde i je celé číslo odpovídající počtu atomů uhlíku. Například C6 představuje polohu 6 nebo počet atomů uhlíku v jádře steroidu, jak obvykle označují odborníci v chemii steroidů. Podobně výraz Re představuje proměnlivý substituent (monovalentní nebo bivalentní) v poloze Cg.
Chemické vzorce nebo jejich části znázorněné v lineárním tvaru představují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně představuje vazbu mezi dvěma atomy v řetězci. Tedy CH3-O-CH2-CH (Ri)-CH3 představuje 2-substituovaný 1-methoxypropan. Podobně symbol představuje dvojnou vazbu, například CH2=C (R±) -O-CH3, a symbol· představuje trojnou vazbu, například HC^C-CH (RJ-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou prezentovány jedním ze dvou způsobů: -CO- nebo -C(=O)-, přičemž první způsob je přednostní kvůli jednoduchosti.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo molekulárních fragmentů se mohou prezentovat v lineárním tvaru. Tedy sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být prezentována v lineárním tvaru N =C (CH3)-CH=CC1-CH=C H s konvencí, že atomy označené hvězdičkou {*) jsou navázány
4 navzájem za vzniku kruhu. Podobně cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-1-piperazinyl může být prezentován jako V- (CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Stabilní cyklická (kruhová) struktura jakýchkoliv sloučenin zde určuje orientaci vzhledem k rovině kruhu pro substituenty navázané na každém atomu uhlíku stabilní cyklické sloučeniny. Pro nasycené sloučeniny, které mají dva substituenty navázané na atomu uhlíku, který je částí cyklického systému -C(Xi) (X2)-, mohou být tyto dva substituenty v axiální nebo ekvatoriální poloze vzhledem ke kruhu a mohou střídat axiální a ekvatoriální polohu. Avšak poloha těchto dvou substituentů vzhledem ke kruhu a navzájem zůstává neměnná. Zatímco kterýkoliv substituent může někdy být v rovině kruhu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad tím druhým.
V chemických strukturních vzorcích znázorňujících takové sloučeniny se substituent (Xi) , který je pod druhým substituentem (X2) , bude označovat jako konfigurace a a označuje se přerušovanou, tečkovanou nebo čárkovanou čárou připojující se k atomu uhlíku, tj. symbolem --- nebo
Příslušný substituent navázaný nad (X2) druhým (Xt) se označuje jako konfigurace β a označuje se nepřerušovanou čárou připojující se k atomu uhlíku.
Když proměnlivý substituent je bivalentní, vazby mohou být dohromady nebo odděleně nebo obě v definici proměnné. Například proměnlivý R± navázaný na atomu uhlíku jako -C(=Ri)- může být bivalentní a definován jako oxo nebo keto (tedy tvořící karbonylovou skupinu (—CO—) nebo jako dva odděleně navázané monovalentní proměnlivé substituenty a-Ri-j a β-Ri-k· Když bivalentní proměnlivý Ri je definován jako představující dva monovalentní proměnlivé substituenty, použitou konvencí pro definování bivalentní proměnné je forma α-Ri-j: β-Ri-k nebo některé její varianty. V takovém případě
*··· je α-P.i-j a také β-Ri-k navázán na atomu uhlíku za vzniku -C(a-Ri-j) (β-Ri-iJ-. Například když bivalentní proměnlivý R6, -C(-=RS)- je definován, že představuje dva monovalentní proměnlivé substituenty, tyto monovalentní proměnlivé substituenty jsou α-Re-i: p-Re-2, · · a-R6_9: β-Re-io, atd. poskytujíc -C (a-Re-l·) (β-Re·?)-C (a-Rg-g) (β-Re-io) atd. Podobně pro bivalentní proměnlivý Rllf -C(=Rn)- dva monovalentní proměnlivé substituenty jsou α-Rn-i: p-Rii-2· Pro kruhový substituent, pro který neexistují oddělené orientace a a β (například v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlíkuhlík v kruhu), a pro substituent navázaný na atomu uhlíku, který není součástí kruhu, se stále používá výše uvedená konvence, ale označení a a β se vypouští.
Zrovna tak se bivalentní proměnná může definovat jako dva oddělené monovalentní proměnlivé substituenty, přičemž tyto dva oddělené monovalentní proměnlivé substituenty se mohou definovat dohromady ve formě bivalentní proměnné. Například ve vzorci -Ci (R±) H-C2 (Rj) H- (Ci -a C2 definují libovolně první a druhý atom uhlíku) Ri a Rj mohou představovat dohromady 1) druhou vazbu mezi Ci a C2 nebo 2) bivalentní skupinu, jako je oxa (—0—} a vzorec tímto způsobem popisuje epoxid. Když Ri a Rj dohromady tvoří komplexnější jednotku, jako je skupina -X-Y-, potom orientace jednotky je taková, že Cx ve výše uvedeném vzorci je navázán na X a C2 je navázán na Y. Tedy pomocí konvence značení ... R3 a Rj dohromady tvoří -CH2-CH2-O-CO-. . . představuje lakton, ve kterém je karbonyl navázán na C2. Avšak u označení ... Rj a Ri dohromady tvoří -CO-O~CH2-CH2- konvence znamená lakton, ve kterém je karbonyl navázán C3.
Obsah atomů uhlíku v proměnlivých substituentech se uvádí jedním ze dvou způsobů. První způsob využívá prefix u celého názvu proměnlivého substituentu, jako například Cj-C4, kde a 4 jsou celá čísla představující minimální a maximální počet atomů uhlíku v proměnlivém substituentu. Například Ců-Cíalkyl představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, (včetně jeho izcmerických forem, pokud není uvedeno jinak). Vždy, když se uvádí tento jediný prefix, označuje celkový počet atomů uhlíku definovaného proměnlivého substituentu. Tedy C2-C4alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3-(CH2) n-0-C0-, kde n je 0, 1 nebo 2. Prostřednictvím druhého způsobu se obsah atomů uhlíku v každé části uvádí odděleně prostřednictvím označení Ci-Cj v závorkách a jeho umístěním bezprostředně (bez mezery) před část definice. Pomocí teto volitelné konvence má (Ci~C3) alkoxykarbonyl stejný význam jako C2-C4alkoxykarbonyl, protože C1-C3 označuje pouze počet atomů uhlíku v alkoxyskupině. Podobně, když C2-C6alkoxyalkyl a rovněž (C1-C3) alkoxy (Ci-C3) alkyl definují alkoxyalkylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, tyto dvě definice se liší, protože první definice připouští, aby alkoxy nebo alkylová část samotná obsahovala 4 nebo 5 atomů uhlíku, zatímco druhá definice pro kteroukoliv z těchto skupin omezuje počet atomů uhlíku na 3.
Když nároky obsahují značně komplikovaný (cyklický) substituent, na konci výrazu nazývajícího/označujícího tento konkrétní substituent bude poznámka v (závorkách), která bude korespondovat se stejným názvem/označením v jednom ze schémat, které bude rovněž uvádět chemický strukturní vzorec tohoto konkrétního substituentu.
II. Definice
Všechny teploty jsou uvedeny v stupních Celsia.
TLC znamená chromatografii na tenké vrstvě.
HPLC znamená vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
THF znamená tetrahydrofuran.
DMF znamená dimethylformamid.
EDC znamená ethyl-1-{3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. HOBt znamená hydrát 1-hydroxybenzotriazolu.
NMM znamená N-methylmorfolin.
NBS znamená N-bromsukcínimid.
TEA znamená triethylamin.
BOC znamená 1,1-dimethylethoxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl, -CO-O-C (CH3) 3.
CBZ znamená benzyloxykarbonyl, -CO-O-CH2-fenyl.
FMOC znamená 9-fluorenylmethylkarbonát.
TFA znamená kyselinu trifluoroctovou, CF3-COOH.
CDI znamená 1,1'-karbonyldiimidazol.
Chromatografie (kolonová a mžiková chromatografie) znamená čištění/oddělování sloučeniny vyjádřené jako (nosič, eluent). Je samozřejmé, že vhodné frakce se spojují a koncentrují za vzniku požadované sloučeniny (sloučenin).
CMR znamená C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny se uvádějí v ppm (d) z TMS.
NMR znamená nukleární (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny se uvádějí v ppm (d) z TMS.
IR znamená infračervenou spektroskopii.
-fenyl znamená fenyl (CeH5) .
MS znamená hmotnostní spektrometrii vyjádřenou jako jednotka m/e, m/z nebo hmotnost/náboj. MH+ znamená kladný iont pocházející z atomu vodíku. El znamená dopad elektronů. Cl znamená chemickou ionizaci. FAB znamená bombardování rychlými atomy.
HRMS znamená hmotnostní spektrometrii s vysokou rozlišovací schopností.
Ether znamená diethylether.
Farmaceuticky přijatelný označuje takové vlastnosti a/nebo substance, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologického/toxikologického hlediska a pro chemiky z farmak· · « • * • · · • · · • ·· 1 '·5 ceutické výroby z fyzikálního/chemického hlediska vzhledem ke kompozici, formulaci, stabilitě, přijeti pacientem a biologické dostupnosti.
Když se používá dvojice rozpouštědel, poměr použitých rozpouštědel je objem/objem (v/v).
Když se používá rozpustnost pevné látky v rozpouštědlu, poměr pevné látky k rozpouštědlu je hmotnost/objem (m/v).
BOP znamená benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát.
TBDMSC1 znamená terč.butyldimethylsilylchlorid.
TBDMSOTf znamená ester kyseliny terč.butyldimethylsilyltrifluorsulfonové.
Trizómie 21 znamená Downův syndrom.
Následující výrazy se používají (v příkladech 321 a výše) pro amidotvorné činidlo (činidlo vytvářející amid) (IX) :
ΡΗΤΗ znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3-;
5-Me-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2~) 2N-CO-(CH3-) fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5-pro methylovou skupinu;
3,5-pyridinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (pyridinyl) -CO-OH, kde vazba ke kruhu -pyridinyl- je 3,5- pro karbonylové skupiny;
”-S02- znamená (CH3-CH2-CH2-) 2CH-SO2-fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3-;
5-OMe-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-O-) fenyl-CO-0H, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5- pro methoxyskupinu;
5-C1-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(Cl-) fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5- pro atom chloru;
9
5-F-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (F-) f enyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5- pro atom fluoru;
thienyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-thienyl-CO-OH, kde vazba k thiofenovému kruhu je -2,5;
2,4-pyridinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(pyridinyl·) -CO-OH, kde vazba ke kruhu -pyridinyl- je 2,4- pro karbonylové skupiny;
4,6-pyrimidinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(pyrimidinyl·-)-f enyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -pyrimidinyl- je 4,6pro karbonylové skupiny;
morfolinyl znamená morfolinyl-CO-fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3 pro karbonylové skupiny.
APP, amyloidní prekurzorový protein, je definován jako jakýkoliv APP polypeptid, včetně APP variant, mutací a izoforem, které se zveřejňují například v US patentu č. 5,766,846.
A beta (Αβ), amyloidní β-peptid, je definován jako jakýkoliv peptid vznikající štěpením APP zprostředkovaným βsekretázou, včetně peptidů sestávájících z 39, 40, 41, 42 a 43 aminokyselin, a rozšířením ze štěpného místa pro β-sekretázu do aminokyselin 39, 40, 41, 42 nebo 43.
β-Sekretáza (BACEl, Asp2, memapsin 2) je aspartylproteáza, která zprostředkovává štěpení APP na amino-koncovém okraji A beta. Lidská β-sekretáza se popisuje například ve WOOO/17369.
Farmaceuticky přijatelný označuje takové vlastnosti a/nebo substance, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologického/toxikologického hlediska a pro chemika z farmaceutické výroby z fyzikálního/chemického hlediska vzhledem ke kompozici, formulaci, stabilitě, přijetí pacientem a biologické dostupnosti.
Terapeuticky účinné množství je definováno jako • * ♦·*»
130 množství účinné pro omezení nebo zmírnění alespoň jednoho symptomu léčené nemoci pro snížení nebo zpomalení ataku jednoho nebo více klinických markérů nebo symptomů nemoci.
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, kompozice a způsoby inhibice enzymatické aktivity β-sekretázy a produkce peptidu A beta. Inhibice enzymové aktivity β-sekretázy zastavuje nebo snižuje produkci A beta z APP a snižuje nebo eliminuje tvorbu β-amyloidních depozitů v mozku.
31
Λ ·
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího rozvádění, se předpokládá, že -odborník v tomto oboru může za použití předcházejícího popisu v praxi uskutečnit předložený vynález v jeho plném rozsahu.
Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a/nebo provádět různé způsoby podle vynálezu, a jsou určeny pouze jako ilustrativní a v žádném ohledu nepředstavují omezení předcházejícího zveřejnění. Odborníkům v tomto oboru budou okamžitě zřejmé vhodné obměny postupů, reaktantů a také reakčních podmínek a technik.
Příprava 1
3-Amino-5-(methoxykarbonyl)benzoová kyselina (XVII) '
Suspenze monomethyl-5-nitroisoftalátu (22,5 g, 100 mmol) a palladia na uhlíku (5%, 2,00 g) v methanolu (100 ml) se třepe v hydrogenačním zařízení pod vodíkem (345 kPa) 3 hodiny. Směs se potom přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (300 MHz, CDC13) β 7,67, 7,41, 7, 40 a 3,83; MS (ESI-) pro CgHgNO^ m/z (M-H) = 194.
Příprava 2
3-Brom-5-(methoxykarbonyl)benzoová kyselina (XIX)
Směs bromidu měďnatého (1,85 g, 8,30 mmol), n-butylnitritu (1,07 g, 10,4 mmol) a acetonitrilu (30 ml) se míchá v baňce s kulatým dnem ve vodné lázni, ke které se přidalo pár kousků ledu. Přidá se 3-amino-5-methoxykarbonyl)benzoová kyselina (XVII, příprava 1, 1,35 g, 6,92 mmol) ve formě suspenze v teplém acetonitrilu (70 ml) během 15 minut a směs se míchá při 20 až 25 °C další 2 hodiny a potom se směs se rozdělí mezi dichlormethan a kyselinu chlorovodíkovou (3N). Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje do sucha.
v; o _L .... -i_
Chrcrr.atograf ie (silikagel, 125 ml; methanol:dichlormethan, 15:85) a zkoncentrování vhodných frakcí poskytne pevnou látku, která krystaluje z methanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu ve dvou výnosech.
NMR (DMSO-ds) δ 3,90, 8,26 a 8,65.
Příprava 3
Methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXI)
Karbonyldiimidazol (3,0 g, 18 mmol) se přidá k roztoku
3-brom-5-(methoxykarbonyl)benzoové kyseliny (XIX, příprava 2, 3,9 g, 15 mmol) v THF (30 ml) . Směs se míchá 0,5 hodiny. Ke směsi se přidá dipropylamin (amin, 4,2 ml, 30 mmol) a směs se potom míchá 24 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel; ethylacetát - hexany, 15:85) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu,
IR (difúzní činitel odrazu) 2968, 2958, 1714, 1637, 1479,
1440, 1422, 1321, 1310, 1288, 1273, 1252, 889, 772 a 718 cm'1; NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,21, 7,96, 7,70, 3, 95, 3,46, 3, 15,
1, 69, 1,57, 1,00 a 0,78; MS (ESI + ) pro Ci5H20BrNO3 m/z (M+H)+ = 344,1.
Příprava 4
3-Brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina
K roztoku methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, příprava 3, 1,4 g, 4,1 mmol) v THF:voda:methanol (4:2:2, ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,17 g, 4,05 mmol). Směs se míchá při 20 °C až 25 °C 1 hodinu a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (1N) pro nastavení pH na přibližně 3. Vodná směs se extrahuje
-5-5
-iethylacetátem a organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem horečnatým za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza: vypočteno pro Ci4Hi8BrNO3: C 51,23; H 5,53; N 4,27; Br 24,35; nalezeno: C 51,37; H 5,56; N 4,28.
Příprava 5
Methyl-3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXII)
Ke směsi methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, příprava 3, 0,5 g, 1,47 mmol) v suchém N-methylpyrrolidinonu pod atmosférou oxidu uhelnatého se přidá acetát palladnatý (0,017 g, 0,074 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,045 g, 0,11 mmol), hexamethyldisilazan (1,0 ml, 4,7 mmol) a diisopropylethylamín (0,38 g, 2,94 mmol). Směs se zahřívá na 100 °C 24 hodin. Směs se ochladí na 20 až 25 °C a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se znovu promyje ethylacetátem. Organické fáze se spojí a promyjí třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentruji. Kolonová chromatografie (silikagel, 75 ml; methanol - methylenchlorid, 2,5:97,5) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu.
NMR (CDC13) δ 0,77, 1,02, 1,57, 1,71, 3, 17, 3, 49, 3, 98, 5,78,
6,34, 8,07, 8,20 a 8,48.
Příprava 6
3-(Aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino) karbonyl] benzoová kyselina (XXIII)
Ke směsi methyl-3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXII, příprava 5, 0,197 g, 0,64 mmol) v methanolu (5,0 ml) se přidá hydroxid sodný (IN, 3,0 ml). Směs se míchá při 20 až 25 °C 24 hodin. Směs se okyselí na přibližně pH 5 kyselinou chlorovodíkovou (10%). Přidá se voda (50 ml) a směs se promyje dvakrát ethylacetátem (2 x 50 ml).
34
« «
Organické extrakty se spojí a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrují za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (DMSO-dg) Ó 0,66, 0, 930, 1,48, 1, 62, 3, 12, 3,35, 7,54, 7,98, 8,22 a 8,51.
Příprava 7
3-Kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina (IX/XXXII)
Směs 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (příprava 4, 0,596 g, 1,82 mmol) a nitrilu mědi (0,325 g, 3,63 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (1,5 ml) se míchá při 175 °C 2,5 hodiny. Potom se směs ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou (3N). Organická vrstva se promyje ještě dvakrát kyselinou chlorovodíkovou (3N) a potom ještě dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, který se okyselil malým množstvím kyseliny chlorovodíkové (3N). Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a zkoncentruje za vysokého vakua za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (CDC13) 8 0,80, 1,02, 1,60, 1,73, 3,17, 3,51, 7,90, 8,31 a 8,41; alikvot krystalizuje ze směsi ethylether-dichlormethanhexan - IR (difúzní činitel odrazu) 3017, 2970, 2937, 2898, 2877, 2473, 2432, 2350, 2318, 2236, 1721, 1608, 1588, 1206 a 1196 cm’1.
Příprava 8
3-(Aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina (XXXIII)
Směs 3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (IX/XXXII, příprava 7, 0,602 g, 2,19 mmol), uhličitanu draselného (0,212 g, 1,53 mmol) a acetonu (2,5 ml) se míchá při 20 až 25 °C. Přidá se voda (2,5 ml) a adukt močoviny a peroxidu vodíku (0,825 g, 8,78 mmol) a směs se míchá 15 hodin při 20 až 25 °C, potom se přidá další adukt močoviny a peroxidu vodíku (0.204 g) ; po míchání během dalších 3 hodin, se přidá dalších 0,205 g aduktu močoviny a peroxidu vodíku. Po celkem 39 hodinách se odstraní aceton za sníženého tlaku a zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (3N) na pH 2 až 4. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se oddělí a promyje kyselinou chlorovodíkovou (0,5N) a organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým na pevnou látku. Pevná látka vykrystaluje ze směsi dichlormethan-hexan-methanol za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
MS (ESI + ) pro C15H2qN2O4 m/z (M+H)+ = 293, 2.
Příprava 9
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-nitrobenzoát (XXX)
Karbonyldiimidazol (3,90 g, 24,0 mmol) se přidá ke směsi monomethyl-5-nitroisoftalátu (XXVIII, 4,50 g, 20,0 mmol) v suchém THF (50 ml). Směs se míchá 0,5 hodiny. Ke směsi se pomalu přidá dipropylamin (3,28 ml, 24,0 mmol). Reakční směs se potom míchá 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel; ethylacetáthexany, 15:85) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,88, 8,41, 8,35, 4,00, 3,48, 3,15,
1,72, 1,57, 1, 00 a 0,77; MS (ESI + ) pro C15H2oN205 m/z (M+H)+ = 309, 2 .
Příprava 10
Methyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonylJ benzoát (XXXI)
Suspenze methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-nitrobenzoátu (XXX, příprava 9, 6,00 g, 20,0 mmol) a palladia na uhlíku (5%, 0,600 g) v methanolu (40 ml) se třepe v hydrogenačním zařízení • · pod vodíkem (310 kPa) 3 hodiny. Směs se potom přefiltruje přes křemeiinu a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,27, 6,77, 4,10, 3,82, 3,38, 3,10,
1,62, 1,46, 0,91 a 0,63.
Příprava 11
Methyl-3-(chlorsulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXVII)
Methyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXI, příprava 10, 1,11 g, 4 mmol) se přidá ke směsi vody (5 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Ke směsi se pomalu přidá dusitan sodný (0,276 g, 4 mmol) při 0 °C. Směs se potom přidá k roztoku CuCl2.2H2O v kyselině octové (5 ml) nasycenému oxidem siřičitým. Směs se míchá 0,5 hodiny a vlije do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,69, 8,38, 8,20, 4,01, 3, 49, 3,14,
1,72, 1,59, 1,01 a 0,79; MS (ESI + ) pro Ci5H2oC1NO5S m/z (M+H)+ = 362,2
Příprava 12
Methyl-3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXVIII)
K roztoku methyl-3-{chlorsulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXXVII, příprava 11, 0,100 g, 0,300 mmol) v suchém THE (3 ml) se přidá amoniak (7N roztok v methanolu,
0,214 ml, 1,50 mmol). Směs se míchá 18 hodin a rozpouštědlo se potom odstraní. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a
37 zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,45, 8, 07, 8,01, 6,05, 3,93, 3,44, 3,09, 1,67, 1,52, 0,96 a 0,73; MS (ESI+) pro CL2H22N2O5S m/z (M+H)+ = 343,3.
Příprava 13
3-(Aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina (XXXVIII)
Monohydrát hydroxidu lithného (0,011 g, 0,263 mmol) se přidá k roztoku methyl-3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXXVIII, příprava 12, 0,090 g, 0,263 mmol) ve směsi THF-methanol-voda (2:1:1, 2 ml). Směs se míchá při 20 až 25 °C 3 hodiny. Směs se potom zředí vodou a přidá se kyselina chlorovodíková (IN) pro nastavení pH nižšího než 3. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,36 (s, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 8,09 (s, 2 H), 6,06 (s, 2 H), 3,48 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3,15 (t, J= 7 Hz, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 0,97 (t, J= 7 Hz, 3H), 0,74 (t, J= 7 Hz, 3 H) . MS (ESI+) pro CnHzoNzOsS m/z 329,2 (M+H) +.
Příprava 14
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)benzoát (XXXVIII)
Podle obecného postupu přípravy 12 a provedením nepodstatných změn, ale za použití pyrrolidinu (0,347 ml, 4,16 mmol) se získá sloučenina uvedená v názvu.
ΜΞ (ESI+) pro C19H28N2O5S m/z (M+H)+ = 397,1.
Příprava 15
13S
3-[(Dipropylamino)karbonyl]-5-(1-pyrrolidinylsulfony1)benzoová kyselina (XXXIX)
Podle obecného postupu přípravy 13 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI + ) pro C18H26N2O5S m/z (M+H)+ = 383,3.
Příprava 16
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-[(methylamino)sulfonyl]benzoát (XXXVIII)
Podle obecného postupu přípravy 12 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití methylaminu (2N roztok v THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI+) pro C16H24N2O5S m/z (M+H)+ = 357,1,
Příprava 17
3-[(Dipropylamino)karbonyl]-5-[(methylamino)sulfonyl]benzoová kyselina (XXXIX)
Podle obecného postupu přípravy 13 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI+) pro Ci5H22N2O5S m/z (M+H)+ = 343,1.
Příprava 18
Methyl-3-[(dimethylamino) sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXVIII)
Podle obecného postupu přípravy 12 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití dimethylamínu (2N roztoku v THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI + ) pro Ci7H26N2O5S m/Z (M+H) + = 371,1.
Příprava 19 » « v; q
3-[(Dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina (XXXIX)
Podle obecného postupu přípravy 13 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI + ) pro Ci6H24N20sS m/z (M+H)' = 357,1.
Příprava 20
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoát (IX)
Ethylboronová kyselina (0,800 g, 10,8 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,252 g, 0,360 mmol), uhličitan draselný (2,50 g, 18,0 mmol) a chlorid lithný (0,151 g, 3,60 mmol) se přidají ke směsi methyl-3-brom-5-[(dipropylamino) karbonyl]benzoátu (1,23 g, 3,60 mmol) v suchém DMF (20 ml). Směs se zahřívá na 100 °C 18 hodin. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje. Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel; ethylacetát-hexany, 15:85) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
MS (ΕΞΙ+) pro C17H25NO3 m/z (M+H)+ = 292,2.
Příprava 21
3-[ (Dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoová kyselina (IX) Monohydrát hydroxidu lithného (0,0680 g, 1,6 mmol) se přidá ke směsi methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoátu (příprava 20, 0,450 g, 1,6 mmol) ve směsi THFmethanol-voda (2:1:1, 8 ml). Směs se míchá při 20 až 25 °C 3 hodiny. Směs se potom zředí vodou (20 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (IN) pro nastavení pH menšího než 3. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
«
MS (ESI+) pro C16H23NO3 m/z (M+H}+ = 278,2.
Příklad 1 terc.Butyl-(15}-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát (III)
N-Methylmorfolin (5,83 ml, 53 mmol, 1,05 ekv.) se přidá k (2S}-2[(terc.butoxykarbonyl)amino]-3-(3,5-difluorfenyl)propanové kyselině (II, 15 g, 50 mmol) v THF (100 ml) a reakční směs se ochladí na -78 °C. Rychle se přidá isobutylchlorformiát (6,87 ml, 53 mmol, 1,05 ekv.). Chladicí lázeň se potom odstraní a směs míchá 1 hodinu. Reakce se sleduje pomocí TLC pro zajištění dokončení reakce a směs se potom přefiltruje a promyje suchým THF (50 ml) a udržuje v chladu ve filtrační baňce při -20 °C.
Do ledové solné lázně se vloží 500 ml odměrný válec obsahující ether (200 ml) a vodný roztok hydroxidu draselného (40%, 60 ml). Pomalu se za míchání přidá l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (5,6 g, 106 mmol, 2,1 ekv.) a teplota se udržuje pod 0 °C. Směs zežloutne a probublávání trvá 10 minut. Míchání se ukončí a bez smíchání vrstev se horní diazomethanová a etherová vrstva přenese pipetou s nezabroušenou špičkou do míchané směsi smíšeného anhydridu při -20 °C. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (ethylacetát-hexan, 50:50 ; Rf= 0,69). Po 1. hodině se potom směsí probublává dusík.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (pomocí tepla) a směs se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku (za tepla). Zbytek se rozpustí v etheru (100 ml) a přidá se kyselina bromovodíková (48%, 15 ml, 135 mmol, 2,7 ekv.) při -20 °C, chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá další 0,5 hodiny.
Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (ethylacetát - hexan, • * « ♦ • * «* j_ --t j.
promyj e
50:50; Rf= 0,88) . Směs se rozdělí mezi ether a vodu, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan, 50:50) Rf= 0,88 ; MS (MH+) - 379, 3.
Příklad 2 terč.Butyl-(1S, 2S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (IV)
Tetrahydroboritan sodný (1,32 g, 34,9 mmol, 1,1 ekv.) se při -78 °C přidá k terč.butyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl )-2-oxopropylkarbamátu (III, příklad 1, 12 g, 31,75 mmol) rozpuštěnému v absolutním alkoholu (500 ml). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny a sleduje prostřednictvím TLC (ethylacetát - hexan, 20:80; Rf = 0,2). Směs se uhasí vodou (10 ml) a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku za tepla (nepřekračujíc 30 ’C) do sucha. Pevná látka se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan, 20:80) Rf = 0,2; MS (MH+) 381,2.
Příklad 3 terč.Butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V) terč.Butyl-(1S,2 S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (IV, příklad 2) se rozpustí v absolutním alkoholu (150 ml) a při -20 °C se přidá ethylacetát (100 ml) a hydroxid draselný (2,3 g, 34,9 mmol, 1,1 ekv.) v ethylalkoholu (85%, 5 ml). Chladicí lázeň se potom odstraní a směs míchá 0,5 hodiny. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (ethylacetát hexan, 20:80). Když se reakce ukončí, reakční směs se zředí dichiormethanem a extrahuje, promyje vodu, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan, 20:80)
Rf = 0, 3; MS (MH+) = 300,4.
Příklad 4 terc.Butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII) terc.Butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V, příklad 3, 245 mg, 0,82 mmol) se suspenduje v isopropylalkoholu {6 ml) a přidá se 3-methoxybenzylamin (160 μΐ, 1,22 mmol) za míchání při 20 až 25 °C. Tato směs se zahřívá za mírného refluxu (teplota lázně 85 eC) pod dusíkem 2 hodiny a potom se výsledná směs zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Sloučeniny uvedená v názvu se čistí mžikovou chromatografií (2 až 5% methanol -methylenchlorid; gradientově eluce) za vzniku vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 5 (2R,3S)-3-Amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetát (VIII) terc.Butyl (1S, 2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, příklad 4, 258 mg, 0,59 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (1 ml) při 20 až 25 °C, a za míchání pod dusíkem se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml). Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C 1 hodinu a potom se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Sloučeniny uvedená v názvu se použije v následující reakci bez dalšího čistění.
3
Příklad 6
N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]prcpyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
TrifÍuoracetátová sůl· (2R,33)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanolu (VIII, příklad 5) se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml) a ochladí na 0 ’C. Za míchání se přidá triethylamin (500 μΐ, 3,6 mmol) a 5-methyl-N,N-dipropylisoftalamová kyselina (156 mg, 0,59 mmol). Směs se krátce zahřívá na 20 až 25 °C pro ukončení rozpouštění karboxylové kyseliny před opětovným ochlazením na 0 °C. Za míchání se přidá 1-hydroxybenzotriazol (157 mg, 1,2 mmol) a potom hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (229 mg, 1,2 mmol). Výsledná směs se míchá při 0 °C 5 minut, potom zahřívá na 20 až 25 °C 15 hodin. Reakce se potom ukončí vodným roztokem kyseliny citrónové (10%) a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v surové formě. Tato látka se čistí mžikovou chromatografií (eluce s gradien-tem 2 až 10% směsi methanol - methylenchlorid) za vzniku vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, MS (ES) MH+ = 582,3.
Příklady 7 až 9
Podle obecného postupu z příkladu 1 a provedením nepodstatných změn, avšak začínajíc s chránící skupinou kolony A a za použití kyseliny kolony B se získá chráněná sloučenina (III) kolony C:
4
Pří- klad Kolona A Kolona B Kolona C
7 BOC chlorovodíková terc.butyl-(15)-3-chlor-l-(3,5-di- fluorbenzyl) -2-oxopropylkarbainát
8 CBZ bromovodíková benzyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluor- benzyl)-2-oxopropylkarbamát
9 CBZ chlorovodíková benzyl-(1S)-3-chlor-l-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát
Příklady 10 až 12
Podle obecného postupu z příkladu 2 a provedením nepodstatných změn, avšak vycházeje z chráněné sloučeniny (III) kolony A, se získá alkohol (IV) kolony B:
Příklad Kolona A Kolona B
10 7 terc.butyl-(1S, 2S)-3-chlor-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropylkarbamát
11 8 benzyl-(1Ξ,2S)-3-brom-l-{3,5-difluorbenzyl)- -2-hydroxypropylkarbamát
12 9 benzyl-(1S,2S)-3-chlor-l-(3, 5-difluorbenzyl) — 2-hydroxypropylkarbamát
Příklad 13
Benzyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1- [(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V)
Podle obecného postupu příkladu 3 a provedením nepodstatných změn, avšak vycházeje z alkoholu (IV) příkladu 12, se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklady 14 až 107
Podle obecného postupu příkladu 4 a provedením nepodstatných změn, ale reakcí terc.butyl-(1S, 2S)-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V, komerčně dostupného) s C-koncovým aminem (VI) kolony A, se získá chráněný alkohol (VII) kolony B.
***♦
5
- ťL . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
14 h2n-ch2ch3 terč. butyl- (1S, 2R) -1-benzyl--3- - (ethylamino)-2-hydroxypropyl- karbamát
15 H2N-CH2-f enyl terč.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-3- -(benzylamino)-2-hydroxypropyl- karbamát
16 H2N-CH(CH3)2 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- - (isopropylamino)-2-hydroxy- propylkarbamát
17 H2N-CH2-f enyl-4-CH3 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)- amino]propylkarbamát
18 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-OCH3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)- ethyl]amino)propy1karbamát
19 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propylkarbamát
20 H2N-CH(-fenyl)-CO-OC2H5 ethyl-{{(2R,3S)-3-[(terc.butoxy- karbonyl)amino]-2-hydroxy-4- -fenylbutyl}amino)(fenyl)acetát
21 H2N- (CH2) 2-fenyl terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]- propylkarbamát
22 H2N-CH(-CH2OH)-CH(OH)- -feny1 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(1Ξ)-2-hydroxy-l- (hydroxymethyl)-2-(4-nitro- fenyl)ethyl]amino}propylkarbamát
«*««
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
2 3 H2N-CH2-fenyl-2-Cl terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(2-chlorbenzyl)amino]-2-
-hydroxypropylkarbamát
24 H2N-CH2-f enyl-4-Cl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- [ (4-chlorbenzyl)amino]-2-hydro- xypropylkarbamát
25 H2N- (CH2)2-O- (CH2) 2-oh terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)- ethyl]amino}propylkarbamát
26 H2N-l-indanyl ; terc.butyl-(1Ξ, 2R)-l-benzyl-3- -(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl- amino)-2-hydroxypropylkarbamát
27 H2N-CH2-CH (OH) -CH3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)- amino]propylkarbamát
28 H2N-CH2-tetrahydro- furanyl terc.butyl-(13,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(tetrahydro-2-fura- nylmethyl)amino]propylkarbamát
29 H2N-CH2-CH- (-OCH2CH3) terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
30 H2N- (CH2) 4-CH3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-(pentylamino)propylkarbamát
31 H2N-cyklohexyl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - (cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
32 H2N-CH2-pyridin-2 -yl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)- amino]propylkarbamát
*·
7
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
33 H2N-CH2-f enyl-2-NH2 terč.butyl-(1S,2R)-3-[(2-amíno- benzyl)amino]-l-benzyl-2-hydro- xypropy 1 kar bainá t
34 H2N-CH2-pyridin-3-yl terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)- amino]propylkarbamát
35 H2N- (CH2) 2-pyrrolidin- -1-yl terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)- ethyl]amino)propylkarbamát
36 H2N-CH2-CH (OH) -fenyl terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyl- ethyl)amino]propylkarbamát
37 H2N-(CH2)3-O- (CH2)3-CH3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3-butoxypropyl)amino]-2-hyd- roxypropylkarbamát
38 H2N- (CH2) 3-0-CH (CH3) 2 terč.butyl-(1S,2R)-l-beneyl-2- -hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)- amino]propylkarbamát
39 H2N- (CH2)2-CH (CH3) 2 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-(isopentylamino)- propylkarbamát
40 H2N- (CH2) 3-fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)- amino]propylkarbamát
41 H2N- (ch2)2-och3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)- amino]propylkarbamát
42 H2N- (CH2) 2-O-fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)- amino]propylkarbamát
• · *
8
··· ♦ *
Př. 'Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
43 H2N- (CH2)z-O-(CH2)2-CH3 terc.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-z- -hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)- amino]propylkarbamát
44 h2n- (CH2)2-C(CH3)3 terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (3,3-dimethylbutyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
45 H2N- (CH2) 4-fenyl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)- amino]propylkarbamát
46 H2N-CH2-f enyl-3-I terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]- propylka rbamát
47 H2N-CH2-f enyl-4-NO2 terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)- amino]propylkarbamát
48 H2N-CH2-f enyl-3-Cl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (3-chlorbenzyl)amino]-2-hydro- xypropylkarbamát
49 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-Cl terc.butyl-(13,2R)-l-benzyl-3- -chlorfenyl)ethyl]amino}-2- -hydroxypropylkarbamát
50 H2N- (CH2) 2-pyridin-2-yl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(2-pyridinyl)- ethyl]amino]propylkarbamát
51 H2N-CH2-pyridin-4-yl terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-pyridinyl- methyl)amino]propylkarbamát
52 H2N- (CH2) 2- (N-methyl- pyrrolidin-2-yl) terc.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-í[2-(l-methyl-2- -pyrrolidinyl)ethyl]amino}propylkarbamát
«··
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
53 H2N-CH2-f enyl-2,3-di- methyl terč.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-3- - [ (2,3-dimethylbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
54 H2N-CH2-fenyl-2-0CF3 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-{trifluormetho- xy)benzyl]amino}propylkarbamát
55 H2N-CH2-fenyl-2-Cl-6-0- -fenyl terč.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-3- - [ (2-chlor-6-fenoxybenzyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
56 H2N-CH2-fenyl-4-CF3 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl)- benzyl]amino Jpropylkarbamát
57 H2N-CH2-fenyl-2,3-di- chlor terč.butyl-(1Ξ, 2R)-1-benzyl-3- - [ (2,3-dichlorbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
58 H2N-CH2-fenyl-3, 5-di- chlor terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3,5-dichlorbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
59 H2N-CH2-f enyl-3, 5-di- f luor terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- - [ (3,5-difluorbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
60 H2N-CH2-fenyl-4-OCF3 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[4-(trifluormethoxy)- benzyl]aminojpropylkarbamát
61 H2N- (CH2) 2-fenyl-4~SO2- -nh2 terč.butyl-(1S, 2R)-3-{ [4-(aminosu lf onyl) benzyl]amino}-1-benzyl— -2-hydroxypropylkarbamát
62 H2N-CH2-fenyl-4-OCH3 terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl}- amino]propylkarbamát
n r r·.
-L ·« • · • · ··· »· ·« ···· • · · • · · » · * 4 *· ··
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
63 H2N-CH2-fenyl-4-CH3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)- amino]propylkarbamát
64 H2N-CH2-Ph- ( 3, 4,5-tri- methoxy terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxy- benzyl)amino]propylkarbamát
65 H2N-CH2-fenyl-3-0CF3 terc.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[3-(trifluorme- thoxy)benzyl]amino}propylkarbamát
66 H2N-CH2-f enyl-3,5-di- methoxy terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3,5-dimethoxybenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
67 H2N-CH2-fenyl-2,4-di- methoxy terc.butyl-(1S,2R)-benzyl-3- -[(2,4-dimethoxybenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
68 H2N-CH2-fenyl-fenyl terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[([1,1’-bifenyl]-3-ylmethyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
69 H2N-CH2-fenyl-3,4-di- chlor terc.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3- -[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
70 H2N-CH2-fenyl-4-F terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3- -[ (4—fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
71 H2N-CH2-fenyl-3-CF3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{ř 3—(trifluormethyl)- benzyl]amino}propylkarbamát
72 n2N-CH2-feny 1-2-CH3 terc.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-methylbenzy1)- amino]propylkarbamát
* ·
Př , Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
7 3 H2N-CH ( (R) -CH3) “ -fenyl terc.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(IR)-1-feny1ethyl]- amino}propylkarbamát
74 H2N-CH-((S)-CH3)-fenyl terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(1Ξ)-1-fenylethyl]- amino}propy1karbamát
75 H2N-CH2_fenyl-3,5- -(bis)trifluormethyl terc.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3- -{[3,5-bis(trifluormethyl)- benzyl]amino)-2-hydroxy- propylkarbamát
76 H2N-CH2-f enyl-2-CF3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(trifluormethyl)- benzyl]amino}propylkarbamát
77 H2N-CH((S)-CH3)-(naft- -1-yl) terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)- ethyl]amino]propylkarbamát
78 -NH2-CH ( (R) -CH3) - (naft- -1-yl) terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(IR)-1-(1-naftyl)- ethyl]amino)propylkarbamát
79 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3-4- OH terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-metho- xybenzyl)amino]propylkarbamát
80 . H2N-CH2-fenyl-3,4-di- hydroxy terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3,4-dihydroxybenzyl}amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
ί co, 1 1—1 ! 1 i 1_ H2N- (CH2) 3-och3 terc.butyl-(1,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methcxypropyl)- amino]propylkarbamát
·* · ·
ο Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
82 H2N-CH ( (S) -CH3) -ch2-gh terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1S)-2-hydroxy-1- -methylethy1]amino}propylkarbamát
83 h2n-ch ( (R) -ch3) -ch2-oh terc.butyl-(13,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l- -methylethyl]amino}propylkarbamát
84 h2n-ch2-c=ch terc.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-(2-propinylamino)- propylkarbamát
85 H2N- (CH2) 2-fenyl-2-F terc.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3- -{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
86 H2N- (CH2) 2-fenyl-3-F terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
87 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-F terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -t[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
88 H2N- (CH2) 2-f enyl-4-Br terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-2- -hydroxypropylkarbamát
89 H2N- (CH2)2-fcnyl 3-OCH3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-{3-methoxyfenyl)- ethyl]aminopropylkarbamát
90 H2N- (CH2) 2“fenyl·-2,4- -dichlor terc.butyl-(13, 2R)-l-benzyl-3- -{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]- amino}-2-hydroxypropy1karbamát
91 H2N- (CH2) 2-fenyl-3-Cl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- -{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
-- 3
* *
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
92 H2N- (CH2) 2-fenyl-2,5- -dimethoxy terč. butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- -{ [2 -(2,5-dímethoxyfenyl)ethyl]- amino}-2-hydroxypropylkarbamát
93 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-CH3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)- ethyl]amino}propylkarbamát
94 H2N-CH(- (R) ch2-oh) -ch2- fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxy- ethyl]amino}-2-hydroxypropyl- karbamát
95 H2N- (CH2) 3- (1-morfoli- nyl) terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)- propyl]amino}propylkarbamát
96 H2N-CH2-C(CH3)2 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3, 3-dímethylbutyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
97 H2N- (CH2) 2— (1-morfoli- nyl) terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(4-morfolinyl)- ethyl]amino]propylkarbamát
98 H2N-CH(OH)-CH2-CH3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1-hydroxypropyl)- amino]propylkarbamát
99 H2N- (CH2) 2-(thien-2-yl) terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-thienylmethyl)- amino]propylkarbamát
100 H2N- (CH2) 4-OH terč.butyl-(1Ξ, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)- amino]propylkarbamát
101 H2N-CH(-(S)CH2-OH)-fenyl terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1S)-2-hydroxy-l- -fenylethyl]amino)propylkarbamát
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
102 H2N-CH2-fenyl-2, 4-di- chlor terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- - [ (2,4-dichlorbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
103 H2N-CH(-(R)CH2-OH)-fe- nyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l- -fenylethyl]amino}propylkarbamát
104 H2N-CH2-f enyl-4-C (CH3) 3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(4-terc.butylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
105 H2N-CH (CH3) -fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1-fenylethyl)amino]- propylkarbamát
106 H2N-(IR, 2S)-2- hydroxy- inden-l-yl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-1-[(IR,2Ξ)-2-hydroxy- -2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]- amino}propylkarbamát
107 H2N-CH2-fenyl-3,4-dimethyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
Příklady 108 až 164
Podle obecného postupu z příkladu 4 a provedením nepodstatných změn, avšak reakcí terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3) s C-koncovým aminem (VI) z kolony A se získá chráněný alkohol (VTI) kolony B.
ί as
př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
108 H2N- (CHz) 6-co-o-ch3 methyl-7-{[(2R,3S)-3-[(terc.buto- xykarbonyl)amino]-4-(3,5-difiuor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}- heptanoát
109 h2n-ch (-ch3) -co-nh- -CH2-CH(CH3)2 terč.butyl-{1S,2R)-1-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3{[2-(iso- butylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]- aminoípropylkarbamát
110 H2N-CH ( (S) -ch3) -co-nh- -CH2-CH(CH3)2 terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5- di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)- - 2- (isobutylamino)-l-methyl-2- -oxoethyl]aminoípropylkarbamát
111 H2N-C (-CH3) 2-CO-NH-CH2- -CH(CH3)2 terč.butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2- (isobutylamino)-1,l-dimethyl-2- - oxoethyl]aminoÍpropylkarbamát
112 H2N-CH2-CO-NH-CH2-CH- -(CH3)2 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2- (isobutylamino)-2-oxoethyl]- amino}propylkarbamát
113 H2N-CH ( (S) -CH2CH3) -co- -NH-CH2-CH (CH3) 2 terč.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)— - 1- [ (isobutylamino)karbonyl]pro- pyl}amino)propylkarbamát
114 H2N-CH ( (R) -CH2CH3) -co- -NH-CH2-CH (CH3) 2 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (3 R) - - 1-(isobutylamino)karbonyl]-
propyl}amino)propylkarbamát
11 5 H2N-CH2-f enyl terč.butyl-(3 3,2R)-3-(benzyl- amino)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2- hydroxypropylkarbamát
1 Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
116 H2N-CH2-CH3 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3- (ethylami.no) -2- hydroxypropylkarbamát
117 H2N-CH2-CH(CH3)2 terč,butyl-(1S,2R)-1-(3,5-di~ fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobu- tylamino)propylkarbamát
118 H2N-CH2-CH (CH3) -conh- -CH2-CH(CH3)2 terč.butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3- (isobutylamino)-2-methyl-3-oxo- propyl]amino}propylkarbamát
119 H2N-CH2-fenyl-4-N (CH3) 2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5- di- fluorbenzyl)-3-[4-(dimethylami- no)benzyl]amino}-2-hydroxy- propylkarbamát
120 H2N-CH ( (S) -CH2-fenyl) - -CO-NH-CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-(1S,2R)-3-{[(1S)-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-isobutyl- amino)-2-oxoethyl]amino)-1-(3,5- -difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl- karbamát
121 H2N-CH ( (S)-CH (CH3) 2)- -C.0-NH-CH2-CH (CH3)2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-({[(1S)- -1- (isobutylamino)karbonyl]-3- -methylbutyl}amino)propylkarbamát
122 H2N-CH2-CH2-N(CH3)2 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-{[2-(dimethyl- amino)ethyl]amino}-2-hydroxy- propylkarbamát
» ♦ · ♦ · ··
| κ< Kolona Α C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
12.3 H2N-CH2-(pyrídin-3-yl) terč.butyl-(1S,2R)~1-(3,5-dí- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-py- ridinylmethyl)amino]propylkarbamát
124 h2n-ch ((s)-ch-o-ch2- -fenyl)-CO-NH~CH2- -CH(CH3)2 terč.butyl-(1S,2R)-3-{[(13)-1- - [ (benzyloxy)methyl]-2-(isobutyl- amino)-2-oxoethyl]amino}-1-(3,5 — -difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl- karbamát
125 H2N-C (-CH3) 2-fenyl terč.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l- -fenylethyl)amino]propylkarbamát
126 H2N-CH( (R)-CH (CH3) 2) - - CO-NH-CH2-CH (CH3) 2 terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1- - [ (isobutylamino)karbonyl]-3-me- thylbutyl}amino)propylkarbamát
127 H2N-CH ( (S) -ch2-ch2- -CH3) -CO-NH-CH2CH (CH3) 2 terč.butyl-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 ( { (1S)-1- -[(isobutylamino)karbonyl]butyl}- amino)propylkarbamát
128 H2N-CH((S)-CH2-OH)-co- -NH-CH2-CH(CH3)2 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{3)-1-(hydro- xymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl] aminolpropylkarbamát
129 H2N-CH2-CH2-f enyl terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-f(2-fenyl- ethyl)amino]propylkarbamát
130 H2N-CH((S)-CH3)-CO-NH- -CH2-fenyl .. terč.butyl-(1S,2R)-3-{[2-(benzyl- amino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- propylkarbamát
• *
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
131 H2N-CH ( (S) -CH2-CH3) -fenyl terc.butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-difiuor- benzyl)-3-{[(1S)-2-(benzylamino)- -l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hyd- roxypropylkarbamát
132 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terc.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl)amino]propylkarbamát
133 H2N-CH ( (S)-fenyl)C0- -NHCH2CH (CH3) 2 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2- - (isobutylamino)-2-oxo-l-fenyl- ethyl]amino}propylkarbamát
134 H2N-CH2-CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-(isopentyl- amino)propylkarbamát
135 H2N-cyklohexyl terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-3-(cyklohexylamino)-2- -hydroxypropylkarbamát
136 H2N- (CH2) 3-CH3 terc.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3-(butylamino)-2-hydroxy- propy1karbamát
137 H2N-(CH2)3-O-CH3 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- propyl)amino]propylkarbamát
138 H2N-CH2-CH(OH)-fenyl terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2- -fenylethyl)amino]propylkarbamát
139 H2N-cyklohexyl-3,5-di- methoxy terc.butyl-(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl) -3-{[(3R,5S}-3,5-dimethoxy- cyklchexyl]amino)-2-hydroxypropylkarbamát J
• * ·
»· » · : : :. • • • • •
♦ · * ··« · ♦ • ·· «··
♦ * · · ·· #*·*
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
140 H2N-cyklohexyl-3,5-di- (-CO-OCH3) dimethyl(IR,3S)-5-({(2R,3S)-3- -[(terč.butoxykarbonyl)amino]-2- -hydroxy-4-fenylbutyllamino)-1,3- -cyklohexandikarboxylát
141 H2N-cyklohexyl-3,5-di- (-COOH) (IR,33)-5-({ (2R, 3S)-3-[(terč.butoxykarbonyl) amino]-2-hydroxy-4- -fenylbutyljamino)-1,3-cyklohexan- dikarboxylová kyselina
142 H2N-CH (R) -CH2-CH3) -fenyl terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [(lR)-l-fe- nylpropyl]aminojpropylkarbamát
143 H2N-CH2-fenyl-3-Cl terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl·) -3-[(3-chlorbenzyl)amino]- -2-hydroxypropylkarbamát
144 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylkarbamát
145 H2N-CH2-f enyl-f enyl terc.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3-[([1,1'-bifenyl]-3-yl- methyl)amino]-2-hydroxypropyl- karbamát
146 H2N-CH2-fenyl-3-I terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-[(3-jod- benzyl)amino]propylkarbamát
147 H2N-CH2-fenyl-3-CH3 terc.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thylbenzyl)amino]propylkarbamát
148 H2N-CH2-CH (-CH3) -fenyl terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fe- nylpropyl)amino]propylkarbamát
• ·
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
149 H2N-CH2-(thiazol-5-yl) terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3- -thiazol-5-ylmethyl)amino]- propylkarbamát
150 H2N-CH2- (thien-2-yl) terč.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-thienyl- methyl)amino]propylkarbamát
151 H2N-4-methoxytetralin- -1-yl terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-me- thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenyl)amino]propylkarbamát
152 H2N-CH2-pyrazin-2-yl terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-pyrazi- nylmethyl)amino]propylkarbamát
153 H2N-CH2-fenyl-3,5-di- f luor terč.butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3,5-difluorbenzyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
154 H2N-CH2-fenyl-3,4-me- thylendioxy terč.butyl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzo- dioxol-5-ylmethyl)amino]-1-(3,5- -difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
155 H2N-CH2-f enyl-3, 5-di- methoxy terč.butyl-(1S, 2R)-1-{3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3,5-dimethoxybenzyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
156 H2N-CH2-fenyl-3-CF3 terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3~{[3-(trifluor- methyl)benzyl·]aminojpropylkarbamát
157 H2N-CH2- (furan-2-yl) terč .butyl - (1S, 2R) -.1. - ( 3,5-di f luorbenzyl) -3-[(2-furylmethyl)amino]- -2-hydroxypropylkarbamát __I
« ♦ · · ie:
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
158 H2N-(7-methoxytetra- lin-l-yl) terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftale- nyl)amino]propylkarbamát
159 H2N-CH2-fenyl-3-O-CF3 terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-([3-{tri- fluormethoxy)benzyl]amino}- propylkarbamát
160 H2N-CH2-f enyl-3-F terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-fluorbenzyl)amino]- -2-hydroxypropylkarbamát
161 H2N-CH2-f eny 1-3-0- CH(CH3)2 terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopro- poxybenzyl)amino]propylkarbamát
162 H2N-CH2-f enyl-3-Br terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-3-[(3-brombenzyl)amino]-2- hydroxypropylkarbamát
163 H2N-CH2- (5-methylfu- ran-2-yl) terč.butyl-(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2- furyl)methyl]aminolpropylkarbamát
164 H2N-(5-ethoxytetralin- -1-yi) terč.butyl-(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difiuor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- amino]propylkarbamát
Příklad 165 terč.Butyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII)
Azid sodný (0,22 g, 4 nunol) a chlorid amonný (2 ekv.) se přidají k terc.butyl-(1S)-2-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl] ethylkarbamátu (V, příklad 3, 0,6 g, 2 mmol). Reakční směs se zahřívá na 75 až 80 °C a míchá 16 hodin. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC kvůli zajištění dokončení. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Koncentrát se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan) Rf - 0,45; MS (MH+) = 343.
Příklad 166 (2R, 3S)-3-Amino-l-azido-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol (XIV) terč.Butyl-(1S, 2R)-3-azido-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII, příklad 165, 0,48 g, 1,41 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), ke kterému se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml). Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C 16 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za tepla. Dvakrát se přidá ethylacetát a odpařuje se dvakrát za vzniku sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli kyseliny trifluoroctové, která se použije v následující reakci bez dalšího čištění; MS (MH+) = 242.
Příklad 167
N1-[(1S,2R)-3-Azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (XV)
K (2R,3S)-3-amino~l-azido-4-(3,5-dí fluorfenyl)-2-buta (XIV, příklad 166, 0,34 g, 1,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml)
C3 se přidá kyselina N, N-dipropylamidoisof talová (IX, 0,53 a, ?_ mmol), terč.butylalkohol (0,27 g, 2 mmol) a triethylamin (0,84 ml, 6 mmol) a ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (0,58 g, 3 mmol). Směs se míchá při 20 až 25 °C 16 hodin. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (methanol - dichlormethan, 20:80 + ethylacetát - hexan, 50:50; Rf = 0,76). Když se reakce ukončí, což se zjistí prostřednictvím TLC, reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, promyje kyselinou chlorovodíkovou (0,5 N), roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za tepla za vzniku koncentrátu. Koncentrát se chromatografuje na koloně silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu; MS (MH+) =
488.
Příklad 168
Sůl N1- [ (1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamidu s kyselinou octovou (XVI)
N1- [ (1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (XV, příklad 167, 0,3 g, 0,62 mmol) v ethylacetátu (20 ml) a kyselině octové (5 ml) se vloží do Parrovy tlakové láhve. Přidá se palladium na uhlíku (10%, 5 g) a směs se třepe pod vodíkem při 345 kPa 2 hodiny. Směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu; MS (MH+) = 462.
Příklad 169
N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Sůl N1-[ (13,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamidu s kyselinou octovou (XVI, příklad 168, 76 mg, 0,146 mmol) se rozpustí v absolutním j 64 ethanolu (2 ml). Pomocí injekční stříkačky se za míchání při 20 až 25 °C přidá 3-furaldehyd (20 μΐ, 0,231 mmol) a trlethylamin (30 μΐ, 0,215 mmol). Po 10 minutách se přidá palladium na uhlíku (122 mg, 5 % hmotn.) a směs se uloží pod vodíkovou atmosféru (345 kPa) a třepe pro 20 minut. Výsledná směs se potom přefiltruje přes křemelinu za promývání ethanolem. Filtrát se čistí mžikovou chromatografií (2 až 10% methanol - methylenchlorid) za vzniku vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, MS (MH+) = 542,2.
Příklad 169a terc.Butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1S)-2-(ethylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát (VII)
Podle obecného postupu z příkladů 4 a 14 až 164 a provedením nepodstatných změn a reakcí terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3) s (2Ξ)-2-amino-N-ethylpropanamidem (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklady 170 až 320
Podle obecného postupu z příkladu 5 a provedením nepodstatných změn, ale vycházeje z chráněného alkoholu (VII) kolony A se získá amin (VIII) kolony B.
• · · ·
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina Kolona B Amin (VIII)
přikla du
170 14 (2R,3S)-3-amino-l-(ethylamino)-4-fenyl-2- -butanol
171 15 (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-fenyl-2- -butanol
172 16 (2R,3S)-3-amino-l-(isopropylamino)-4-fenyl- -2-butanol
173 17 (2R, 3S)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]- -4-feny1-2-butanol
174 18 (2R, 3S)-3-amino-l-{[2-(4-methoxyfenyl)- -ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
175 19 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
176 20 ethyl-{[(2R, 33)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]amino)(fenyl)acetát
177 21 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(2-fenylethyl)- amino]-2-butanol
178 22 (2S)-2-1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fe- nylbutyl]amino}-l-(4-nitorfenyl)-1,3-pro- pandiol
179 23 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlorbenzyl)amino]-4- -feny1-2-butanol
180 24 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-chlorbenzyl)amino]-4- -feny1-2-butanol
Př . Kolona A Chráněný al- Kolona B Amin (VIII)
kohol Slouče příkla (VII) nina du
181 25 2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2-hydroxyethoxy)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
182 26 (2R, 3S)-3-amino-l-(2,3-dihydro-lH-inden-l- -ylamino)-4-fenyl-2-butanol
183 27 (2R, 3S)-3-amino-l-[(2-hydroxypropyl)amino]- -4-feny1-2-butanol
184 28 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[{tetrahydro-2- -furanylmethyl)amino]-2-butanol
185 29 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,2-diethoxyethyl}- amino]-4-fenyl-2-butanol
186 30 (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-fenyl-2- -butanol
187 31 (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-fe- nyl-2-butanol
188 32 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-pyridinyl- methyl)amino]-2-butanol
189 33 (2R, 3S)-3-amino-l-[(2-aminobenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
190 34 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(3-pyridinyl- methyl)amino]-2-butanol
191 35 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(1-pyrroli- dinyl)ethyl]amino}-2-butanol
192 36 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxy-2-fenyl- ethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina přikladu Kolona B Amin (VIII)
193 37 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-butoxypropyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
194 38 (2R,3 S)-3-amino-l-[(3-isopropoxypropyl}- amino]-4-fenyl-2-butanol
195 39 (2R,3S)-3-amino-l-(isopentylamino)-4-fenyl- -2-butanol
196 40 (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-1-[(3-fenylpropyl)- amino]-2-butanol
197 41 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methoxyethyl)amino]- -4-feny1-2-butanol
198 42 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fenoxyethyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
199 43 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-propoxy- ethyl)amino]-2-butanol
200 44 (2R,3S)-3-ainino-l-[(3,3-dimethylbutyl}- amino]-4-fenyl-2-butanol
201 45 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(4-fenylbutyl)- amino]-2-butanol
202 46 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl)amino]-4- -feny1-2-butanol
203 47 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-nitrobenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
204 48 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino]-4-
-fenyl-2-butanol
205 49 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-{4-chlorfenyl)ethyl]- amino}-4-feny1-2-butanol
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
206 50 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(2-pyridi- nyl)ethyl]amino}-2-butanol
207 51 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(4-pyridinyl~ methyl)amino]-2-butanol
208 52 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(l-methyl-2-pyrroli- dinyl)ethyl]amino3-4-fenyl-2-butanol
209 53 (2R,3S)-3-amino-1-[ (2,3-dimethylbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
210 54 (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-1-([2-(trifluor- methoxy)benzyl]amino}-2-butanol
211 55 (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(2-chlor-6-fenoxy- benzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
212 56 (2R, 3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[4-(trifluor- methyl)benzyl]amino]-2-butanol
213 57 (2R,3S}-3-amino-l-[(2,3-dichlorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
214 58 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dichlorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
215 59 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
216 60 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[4-(trifluor- methoxy)benzyl]amino}-2-butanol
217 61 4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-
butyl]amino]methyl)benzensulfonamid
218 62 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methoxybenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
Př . Kolona A Chráněný alkohol (Vil) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
219 63 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
220 64 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(3,4,5-trimetho- xybenzyl)amino]-2-butanol
221 65 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-(trifluor- methoxy)benzyl]amino}-2-butanol
222 66 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dimethoxybenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
223 67 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dimethoxybenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
224 68 (2R,3S)-3-amino-[([1,1'-bifenyl]-3-yl- methyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
225 69 (2R,3S)-3-amino-l-[(3, 4-dichlorbenzyl}- amino]-4-fenyl-2-butanol
226 70 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fluorbenzyl)amino]-4- -feny1-2-butanol
227 71 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-trifluor- methyl)benzyl]amino]-2-butanol
228 72 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
229 73 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[(IR)-1-fenyl- ethyl]amino}-2-butanol
230 74 _ (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-([(1S)-1-fenyl- ethyl]amino}-2-butanol
231 75 (2R,3S)-3-amino-l-{[3,5-bis(trifluořme thyl ) benzyl]amino)-4-feny1-2-butanol j
« ·
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina Kolona E5 Amin (VIII)
pří klac lu
232 76 (2R, 3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(trifluor- methyl)benzyl]amino}-2-butanol
233 77 (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-1-(1-naftyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
234 78 (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-1-(1-naftyl)- ethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
235 79 4- ({ [ (2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]amino}methyl)-2-methoxyfenol
236 80 4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]aminojmethyl)-1,2-benzendiol
237 81 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxypropyl)amino]- -4-feny1-2-butanol
238 82 (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-me- thylethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
239 83 (2R,3S)-3-amino-l-í[(IR)-2-hydroxy-l-me- thylethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
240 84 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-(2-propinyl- amino)-2-butanol
241 85 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2-fluorfenyl)- ethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
242 86 (2R,3S)-3-aminol-{[2-(3-fluorfenyl}- ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol
243 87 (2R,3S)-3-amino-l-{{[2-{4-fluorfenyl)-
ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
244 88 (2R,3S)-3-amino-l-{{[2-(4-bromfenyl)-
ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol
171
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
245 89 (2R,3S}-3-amino-l-{[2-(3-methoxyfenyl)- ethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
246 90 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,4-dichlorfenyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
247 91 (2R,3S)-3-amino-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]- amino]-4-fenyl-2-butanol
248 92 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
249 93 (2R,3S)-3-amino-l-{{[2-(4-methylfenyl}- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
250 94 (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-l-benzyl-2-hydro- xyethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
251 95 25195(2R,3S)-3-amino-l-[[3-(4-morfolínyl)- propyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
252 96 (2R,3S)-3-amino-l-(isobutylamino)-4-fenyl- -2-butanol
253 97 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]- amino}-4-fenyl-2-butanol
254 98 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-hydroxy- butyl)amino]-2-butanol
255 99 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{ [2- (2-thienyl)- ethyl]amino]-2-butanol
256 100 4-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]amino}-1-butanol
2 57’ 101 (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenyl- ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol
*· ····
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
258 102 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dichlorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
259 103 (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenyl- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
260 104 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-terc.butylbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
261 105 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(1-fenylethyl)- amino]-2-butanol
262 106 (IR,2Ξ)-1-{[(2R,33)-3-amino-2-hydroxy-4-fe- ylbutyl]amino)-2,3-dihydro-lH-inden-2-oi
263 107 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dimethylbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
264 108 methyi-7-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]aminoJheptanoát
265 109 2-{[(2R,3S)-3~amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2- -hydroxybutyl]amino}-N-isobutylpropanamid
266 110 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutylpropanamid
267 111 2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl}-2- -hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2-methyl- propanamid
268 112 2-{[(2R,3S)-3-amino-4“(3,5-difluorfenyl)-2- -hydroxybutyl]amino}-N-isobutylacetamid
269 113 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl- butanamid
• · ·* ··
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina přikladu Kolona B Amin (VIII)
270 114 (2R)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-diřluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl- butanamid
271 115 (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-(3,5-di- fluorfenyl)-2-butanol
272 116 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- -(ethylamino)-2-butanol
273 117 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- -(isobutylamino)-2-butanol
274 118 3-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2 hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2-methyl- propanamid
275 119 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-{ [4- -(dimethylamino)benzyl]amino}-2-butanol
276 120 (2S)-2-{[(2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl-3- -fenylpropanamid
277 121 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl-3- -methylbutanamid
278 122 (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[2- -(dimethylamino)ethyl]amino}-2-butanol
279 123 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -pyridinylmethyl)amino]-2-butanol
280 124 (2S) — 2 { [ (2R, 3S) -3-amino-4 - ( 3, 5-d.if 1 uor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-3-(benzyloxy)- -N-isobutylpropanamid
• 4 • ·
174
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina Kolona B Amin (VIII)
příkla du
281 125 (2R,3S}-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(1- methyl-l-fenylethyl)amino]-2-butanol
282 126 (2R)-2-{[(2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl-3- -methylbutanamid
283 127 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(1- -methyl-l-fenylethyl)amino]-2-butanol
284 128 (2S)-2-{[(2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino]-3-hydroxy-N- -isobutylpropanamid
285 129 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -fenylethyl)amino]-2-butanol
286 130 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-N-benzyl- propanamid
287 131 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- -{ [ (1Ξ)-1-fenylpropyl]amino}-2-butanol
287a 169a (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino]-N-ethyl- propanamid
288 132 (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- [ (3- -methoxybenzyl)amino]-2-butanol
289 133 (2 S)—2-{ [(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2- -fenylethanamid
2 90 134 (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1- -(isopentylamino)-2-butanol
I
Ί ' 5
**
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina přikladu Kolona B Amin (VIII)
291 135 (2R,3S)-3-amino-1-{cyklohexylamino)-4-(3,5- -difluorfenyl)-2-butanol
292 136 (2R,3S)-3-amino-1-(butylamino)-4-(3,5-difluorfenyl) -2-butanol
293 137 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)1-[(3- -methoxypropyl)amino]-2-butanol
294 138 (2R,3S)-3-ammo-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-butanol
295 139 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- -([(3R,5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino}- -2-butanol
296 140 dimethyl(IR,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5- -difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3- -cyklohexandikarboxylát
297 141 (IR,3S)-5-{[(2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohe- xandikarboxylová kyselina
298 142 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl}-1- -{[(IR)-1-fenylpropyl]amino}-2-butanol
299 143 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino]-4- -(3,5-difluorfenyl)-2-butanol
300 144 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -methoxybenzyl)amino]-2-butanol
301 145 (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl) amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol·
302 146 (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-3-{(3- -jodbenzyi)amino]-2-butanol
• ·
6
Př . Kolona A Chráněný alkohol· (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
303 147 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -methylbenzyl)amino]-2-butanol
304 148 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -fenylpropyl)amino]-2-butanol
305 149 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)—1- - [ (1,3-thiazol-5-ylmethyl)amino]-2-butanol
306 150 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -thienylmethyl)amino]-2-butanoi
307 151 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(5- -methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l- naftaienyl)- amino]-2-butanol
308 152 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -pyrazinylmethyl)amino]-2-butanol
309 153 (2R,3S)-3-amino-[(3,5-difluorbenzyl)amino]- -4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol
310 154 (2R,3S)-3-amino-l-[(1,3-benzodioxol-5-yl- methyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol
311 155 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- -[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-butanol
312 156 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-{[3- -(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol
313 157 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- [ (2- -furylmethyl)amino]-2-butanol
314 158 (2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-diflucríenyl)-1-[(7- -methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl) - amino]-2-butanol
·· ·« « *
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
315 159 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[3- - (trifluormethoxy)benzyl]amino}-2-butanol
316 160 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -fluorbenzyl)amino]-2-butanol
317 161 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -isopropoxybenzyl)amino]-2-butanol
318 162 (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-brombenzyl)amino]-4- - (3,5-difluorfenyl)-2-butanol
319 163 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(5- -methyl-2-furylmethyl)amino]-2-butanol
320 164 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(5- -methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- amino]-2-butanol
·· *·
Příklady 321-473
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale vycházeje z aminu (VIII) kolony A a jeho reakcí s amidotvorným činidlem (IX) kolony B se získá substituovaný amin (X) kolony C.
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
321 170 ΡΗΤΗ Ν1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(ethyl- amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisof talamid MH’ = 440,7
322 171 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(ben- zylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 502, 7
323 172 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3- (isopropylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 454,6
324 173 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- (4-toluidino)propyl]-Ν3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 502,2
325 174 ΡΗΤΗ N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]- amino}propyl) -N3,N3-ipropyl- isoftalamid MH+ = 546
326 175 ΡΗΤΗ N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[ (3-methoxybenzyl)amino]- propyl·} -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 532
327 176 ΡΗΤΗ ethyl-{[(3S)-3-({3-[(dipropyl- amino)karbony!]benzoyl}amino)- -2-hydroxy-4-fenylbutyl]- amino}(fenyl)acetát MH+ = 574
>· «··*
9 • · · · · • * · · · · « · · · · · ·«· ··· ·· ··
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
329 178 ΡΗΤΗ Ν1- ( (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3- -{[(1S)-2-hydroxy-l-(hydroxy- methyl)-2-{4nitrofenyl) ethyl]- aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 607
330 179 ΡΗΤΗ Nx-{<1S,2R)-l-benzyl-3-[(2- -chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 537
331 180 ΡΗΤΗ N1-] <1S,2R) -l-benzyl-3- [ (4- -chlorbenzyl)amino]-2-hydroxy- propyl} -N3, N3-dippopyliso- ftalamid MH+ = 537
332 181 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(2-hydroxyethoxy)- ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 500
333 182 ΡΗΤΗ N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-di- hydro-lH-inden-l-ylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 528
334 183 „ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-hydroxypropyl)amino]- propyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 470
335 184 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (tetrahydro-2-furanyl- methyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylísoftalamid MH+ = 496
* · ·♦··
1 Př. 1 I Kolona A ’ίΐίη (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amidó- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) |Kolona D i Fyzikální údaje
33 6 185 ΡΗΤΗ Ν1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2- -diethoxyethyl)amino]-2-hydro- xypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ - 528
337 186 ΡΗΤΗ N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-(butyl- amino) -2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid MH+ = 468
338 187 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklo- hexylamino) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 494
339 Ϊ88 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-pyridinyimethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 507
340 189 ΡΗΤΗ N1- { (1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)- amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 517
341 190 ΡΗΤΗ N1-](13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-pyridinylmethyl)amino]- propyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 503
342 191 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-i-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(1-pyrrolidnyl)ethyl]amino)propyl) -N3,H3-dipropyl- isoftalamid MH + = 509
34 3 192 ΡΗΤΗ N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2--hydroxy-2-řenylethyl) · amino ] propyl-N3, N3-dipropy.l - MH+ = 532
isoftalamid
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
344 193 ΡΗΤΗ NI-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-bu- toxypropyl)amino]-2-hydroxy- propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 526
345 194 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-isopropoxypropyl)amino) propyl} -N3, N3-dipr opyl - isoftalamid MH+ = 512
346 195 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-(isopentylamino)propyl]-N3,N3-dipropyl i sof talamid MH+ = 482
347 196 ΡΗΤΗ N1-)(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~ -3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 530
348 197 ΡΗΤΗ ΝΎ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydro- xy-3-[(2-methoxyethyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 470
349 198 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 532
350 199 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-propoxyethyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 498
3.51 200 ΡΗΤΗ (1S, 2R) -l-benzyl-3- [(3,3- -dimethylbutyl)amino]-2-hydro- xypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 496
* ·
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (XX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyz i kální údaje
352 201 ΡΗΤΗ Ν3-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-fenylbutyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 544
353 202 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydro- xy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+- = 628
354 203 ΡΗΤΗ N1-](1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3- -[(4-nitrobenzyl)amino]propyl]-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 547
355 204 ΡΗΤΗ N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3- -chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 537
356 205 ΡΗΤΗ N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4- -chlorfenyl)ethyl]amino]-2- -hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl~ isoftalamid MH+ = 551
357 206 ΡΗΤΗ N’-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2- (2-pyridinyl)ethyl]- aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 517
358 207 ΡΗΤΗ NI - { (1S,2R)-1-benzy1-2-hydro- xy-3-[(4-pyridinylmethyl)amino]propyl]-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 503
ř' 3
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) 1 Kolona D Fyzikální údaje
359 208 ΡΗΤΗ Ν1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidi- nyl)ethyl]aminolpropyi)-N3, N3- -dipropylisofta1amid MH+ = 523
360 209 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3- -dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 580
361 210 ΡΗΤΗ N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{ [2- (trifluormethoxy)- benzyl] amino}propyl-N3, N3-di~ propylisoftalamid MH+ = 586
362 211 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2- -chlor-6-fenoxybenzyl)amino]- -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipro- pylisoftalamid MH+ = 629
363 212 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[4-(trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl) -N3,N3-di- propylisoftalamid MH+ = 570
364 213 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,31 -dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 571
365 214 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5- -dichlorbenzyl)amino]-2-hydro- xypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 571
..
4
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) j Kolona D Fyzikální údaje
366 215 ΡΗΤΗ” Ν3-{ (1S,2R)-I-benzyl-3-[ (3,5- -difluorbenzyl)amino]-2-bydro- xypropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 538
367 216 ΡΗΤΗ N1-({1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-{[4-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3,N3-di- propylisoftalamid MH+ = 586
368 217 ΡΗΤΗ Nx-[(1S,2R) -3-({2-[4-(aminosul- fonyl)fenyl]ethyl}amino)-1- -benzyl-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid MH+ = 595
369 218 ΡΗΤΗ N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-methoxybenzyl)- amino] propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 532
370 219 ΡΗΤΗ Ν3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
371 220 ΡΗΤΗ Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy— 3- [ (3,4,5-trimethoxybenzyl) - amino]propyl}-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 592
372 . 221 ΡΗΤΗ” N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-{[3- (trifluormethoxy)- benzyl]amino)propyl)-N3, N3 -dipropylisoftalamid MH+ = 586
• ·
Ί P P
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
373 222 ΡΗΤΗ Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5- -dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 562
374 223 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4- -dimethoxybenzyl)amino]-2-hyd- roxypropyl} -N3,N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 562
375 224 ΡΗΤΗ Np-Í(1S,2R)-l-benzyl-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 578
376 225 ΡΗΤΗ N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4- -dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 571
377 226 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2- -fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 520
378 227 ΡΗΤΗ” N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[3-(trifluormethyl}- benzyl]amino}propyl)-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 570
379 228 ΡΗΤΗ N1-!(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (2-ethylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
<···
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyz i kalni údaje
380 229 ΡΗΤΗ Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(1R)-1-fenylethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
381 230 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(1S)-1-fenylethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
382 231 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5- -bis(trifluormethyl)benzyl]- amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 638
383 232 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{ [2- (trifluormethyl)benzyl]amino}-propyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 570
384 233 ΡΗΤΗ N1-({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3,N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 566
385 234 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- — 3— { [(IR)-1-(1-naftyl)ethyl·]- amino}propyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 566
386 235 ΡΗΤΗ N1-}(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-hydroxy-3-methoxyben~ zyl)amino]propyl}-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ - 548
* «
Ί Q
U- μ
[ Př. I Kolona A Amin (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
387 236 ΡΗΤΗ Ν1-](1S,2R)-l-benzyi-3-[ (3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 534
388 237 ΡΗΤΗ N1-](1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3- -[(3-methoxypropyl)amino]propyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 484
389 238 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyi-2-hydroxy- -3-{[(1S)-2-hydroxy-l-methyl- ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 470
390 239 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IR)-2-hydroxy-l-methyl- ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 470
391 240 ΡΗΤΗ N1- ( (1S, 2R) -l-ben'Xyl-2-hydroxy- -3- (2-propinylamino)propyl]-N3, N'-dipropylisoftalamid MH+ = 450
392 241 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2- -fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 534
393 242 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [(2-(3- -fluorfenyl)ethyl]amino}-2- -hydroxypropyl) -N3, N3-dí propyl - isoftalamid MH+ = 534
• « · ·
188
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
394 243 ΡΗΤΗ Ν3-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4- -fluorfenyl)ethyl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 534
395 244 ΡΗΤΗ N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-{[(2-(4- -bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 595
396 245 ΡΗΤΗ N1-((1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3- — { [ 2 —(3-methoxyfenyl)ethyl] - aminojpropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 546
397 246 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2- -(2,4-dichlorfenyl)ethyl]- amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 585
398 247 ΡΗΤΗ N3-((1S,2R)-l-benzyl-3{[2-(3- -chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyi) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 551
399 248 ΡΗΤΗ N1-((1S)-l-benzyl-3-{[2-(2,5- -dimethoxyfenyl)ethyl]amino)- -2-hydroxypropyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 576
400 249 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, K3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 530
189
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
401 250 ΡΗΤΗ (1S,2R)-l-benzyl-3-{[ (IR)- -l-benzyl-2-hydroxyethyl]- amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 546
402 251 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}propyl) -N3,N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 539
403 252 ΡΗΤΗ Nl-( (1S,2R)-i-benzyl-2-hydrox- 3- (isobutylamino)propyl]-N3, N3- 468 dipropylisoftalamid MH+ =
404 253 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 525
405 254 ΡΗΤΗ N1- { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-hydroxybutyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 484
406 255 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(2-thienyl)ethyl]- aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 522
407 256 ΡΗΤΗ N1-( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-hydroxybutyl)amino] - propyl} -N3, N3-dipropyli so- ftalamid MH+ = 484
·· *· ± yu
Př. Kolona A Alfiln (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
408 257 ΡΗΤΗ Ν1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenyl- ethyl] amino]propyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 532
409 258 ΡΗΤΗ N3-((1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4- -dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 571
410 259 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl] amino]propyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 532
411 260 ΡΗΤΗ N3-((1S,2R)-l-benzyl-3-[(4- -terc.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipro- pylisoftalamid MH+ = 558
412 261 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(1-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
413 2 62 ΡΗΤΗ N1-((13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[ (IR,2S)-2-hydroxy-2,3-di- hydro-lH-inden-l-yl] amino}- propyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 544
414 263 ΡΗΤΗ NT-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4- -dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 530
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
416 265 ΡΗΤΗ (1S,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[2-(iso- butylamino)-l-methyl-2-oxoethyl] amino)propyl) -N3, N3-di- propylisofta1amid MH+ =575
417 266 ΡΗΤΗ Nr-((1S, 2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- -(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid MH+ =575
418 266 3,5-py- ridinyl N3-((lS,2R)-l-{3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[(1S)-2- -(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-NS,N5- -dipropyl-3,5-pyridin- dikarboxamid MH+ = 576
419 267 5-Me- -ΡΗΤΗ N1-(<1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxo- ethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 603
420 268 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl·) -2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}- propyl) -5-methyl-N3,N3-di- propylisopthalamid MH+ = 575, 3
421 269 5-Me- -PHTH N:-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3- ({(1S)-1- - [ (isobutylamino)karbonyl·]- propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyli softalamid MH+ = 603, 8
192
Př . Kolona A Amin (VITI) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
422 270 5-Me- -PHTH N1-[(lS,2R)-l-<3,5-difluorben- zyl) -2~hydroxy-3-({(IR)-1- - (isobutylamino)karbonyl]- propyllamino)propyl]-5-methyl- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 603, 8
423 271 5-Me- -PHTH N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1- - (3,5-difluorbenzyl) -2-hydro- xypropyl] -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 552,3
424 272 5-Me- -ΡΗΊΉ N3-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 490,7
425 273 5-Me- -PHTH” N1-[(1S,2R)-1- (3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-(isobutyl- amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 518,0
426 274 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3- { [3-(isobu- tylamino)-2-methyl-3-oxo- propyl]amino]propyl)-5-methyl- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 603
427 275 5-Me- -PHTH N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl) -3-{[4-(dímethylamino)- benzyl]amino}-2-hydroxypro- pyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 595,8 1
• · · «
Ί Cl Q
1 Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
428 276 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-í[(IS)-1-benzyl- -2-(isobutylamino)-2-oxoethyl] amino)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxypropyl]-5-me- thyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 665, 9
429 277 5-Me- -ΡΗΤΗ N i-[ (1S,2R) -1-(3, 5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1- -[(isobutylamino)karbonyl]-2- -methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ - 617, 9
430 278 5-Me- -ΡΗΤΗ N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl) -3-{[2-(dimethylamino)- ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 533, 3
431 279 5-Me- -PHTH Nx-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridi- nylmethyl)amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 553
432 280 5-Me- -PHTH N1-[ {1S, 2R)-3-{ [ (lS)-l-[ (ben- zyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl)amino)-1- -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 695,9
433 281 5-Me- -PHTH !?-{(1S,2R)-1-(3,5-diTluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyL-l- -fenylethyl)amino]propyl}-5- -methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH4· - 580,8
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
434 282 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R )-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-({(IR)-1- -[(isobutylamino)karbonyl]-2- -methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 617,9
435 283 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1- -[(isobutylamino)karbonyl]- butyl]amino}propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 617,9
436 284 5-Me- -PHTH 1^-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1- -(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino )-2-oxoethy1]amino}- propyl) -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MK+ = 605, 8
437 285 5-Me- -PHTH N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyl- ethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 566,8
438 286 5-Me- -PHTH N3-[ (1S,2R) -3-{ [ (1S) -2- (ben- zylamino) -l-methyl-2-oxo- ethyl]amino}-l~(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxypropyl]-5- -methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 623,2
»*♦»
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
439 287 5-Me- -PHTH Ν'-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{{(1S)-1-fe- nylpropyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3- dipropylisoftalamid MH+ = 580, 8
440 288 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-3-{[(1S)-2-(ethylamino)- -l-methyl-2-oxoethyl]amino)-2- -hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 561,2
441 289 5-Me- -PHTH Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- -(isobutylamino)-2-oxo-l-fe- nylethyl]aminoIpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 651,9
442 290 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluoroben- zyl)-2-hydroxy-3-(isopentyl- amino)propyl]-5-methyl-N3, N3— -dipropylisoftalamid MH+ = 531,69
443 291 5-Me- -PHTH N1—[(1S,2R)—3—(cyklohexyl- amíno)-1-(3,5-difluorbenzyl)- -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 544,2
444 292 5-Me- -ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1- -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xypropyl ] -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 518,2
* ·
G
1 Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
445 293 5-Me- -PHTH Nl-Í(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-í(3-methoxy- propyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 534,2
446 294 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(2-hydroxy- -2-fenylethyl}amino]propyl}-5- -methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 582
447 295 5-Me- -PHTH N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-3-{[(3R,5S)-3,5-dimetho- xycyklohexyl]amino)-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipro- pylisoftalamid MH+ = 604,2
448 296 5-Me- -PHTH dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R,3S)- -4-(3,5-difluorfenyl)—3—({3— -[(dipropylamino)karbonyl]-5- -methylbenzoyl}amino)-2-hyd- roxybutyl]amino)-1,3-cykío- hexandikarboxylát MH+ = 660,2
449 297 5-Me- -PHTH (lR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl) -3-({3- [(dipropylamino) karbonyl·]-5-methyl- benzoyl}amino)-2-nydroxy- butyl]amino)-1,3-cyklohexan- dikarboxylová kyselina MH+ = 632,2
• * ····
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
450 293 5-Me- -PHTH N!-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fe- nylpropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 580,8
451 299 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-3-[(3-chlorben- zyl)amino]-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 586, 3
452 300 -SO2- N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl } -3- [ (2- -propylpentyl)sulfonyl]- benzamid MH+ = 603,2
453 301 5-Me- -PHTH N1-[(lS,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]- -3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]— 5-methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 628,8
454 302 5-Me- -PHTH N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodben- zyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 678
455 303 5-Me- -PHTH N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl )-2-hydroxy-3-[(3-methyl- benzyl)amino]propyl}-5-methyl- -N3, N3-di propyl i sof talamid MH+ = 566,8
456 304 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-dífluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(2-fenyl- propyl)amino]propyl}-5-methyl- -N3, N3-dip ropy li sof talamid MH+ - 694
·· ·«··
Př. Kolona A Ami n (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
457 305 5-Me- -PHTH N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thia- zol-5-ylmethyl)amino]propyl}- -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 559, 5
458 306 5-Me- -PHTH N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(2-thienyl- methyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 558,5
459 307 5-Me- -PHTH N3-{(1S,2RJ-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 814
4 60 308 5-Me- -PHTH Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazi- nylmethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 554,3
461 309 5-Me- -ΡΗΤΗ Nj-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl)-3-[(3,5-difluorbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyli softalamid MH+ = 588,7
462 u. 310 5-Me- -PHTH N1-] (lS,2R)-3-[(1,3-benzodi- oxol-5-ylmethyl)amino]-1-ben- zyl-2-hydroxypropyl}~N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 546
·· ····
199 ·*· • · · · • · · *·· ·· ··
j Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amído- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
4 63 311 5-Me- -PHTH N3-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorben- zyl) -3-[ (3,5-dimethoxybenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 612,4
464 312 5-Me- -ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[3-(tri- fluormethyl)benzyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 620, 3
466 314 5-Me- -PHTH racemický N1-{(1S,2R)-1-(3,5- -difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -[(7-methoxy-l,2,3,4-tetra- hydro-l-naftalenyl)amino]- propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 814
467 315 5-Me- -PHTH N1-((13,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[3-(tri- fluormethoxy)benzyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 636,3
468 316 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]- -2-hydroxypropyl}-5-methyl- -N3 ,N3-dipropy li sof talamid MH+ = 570,3
469 317 5-Me- -ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(3-isopro- poxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 610,4
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Γκοίοηη D Fyzikální úda j e
47 0 318 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)- amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)- -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 631,6
471 319 5-Me- -PHTH NJ-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{{(5-methyl- -2-furyl)methyl]amino}propyl)— 5-methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 556
472 320 5-Me- -PHTH N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl ) -2-hydroxy-3- [ (5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid izomer A MH+ = 622
473 320 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl ) -2-hydroxy-3- [ (5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid izomer B MHT = 622
201
Příklad 474
Ν1 -[(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-(1,2, 3,4-tetrahydro-l-naftalénylamíno)propyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 6 a 321 až 473 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino-2-butanolu (VIII) a za použití ΡΗΤΗ se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 542,3.
Příklady 475 až 483
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z aminu (VIII) kolony A a jeho reakcí s amidotvorným činidlem. (IX) kolony B se získá substituovaný amin (X) kolony C.
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
475 271 5-OMe- -PHTH N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-5-methoxy- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 568,2
476 271 ΡΗΤΗ N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 568,2
477 271 5-C1- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino) - -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-5-chlor- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 572,1
202
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina pří kladu Kolona B Amído- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
478 271 3,5-py- ridinyl NJ- [(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid MH+ = 539, 5
479 271 5-F- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-5-fluor-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 556, 3
480 271 thie- nyl N2-[(1S,2R)-3-(benzyl- amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N5,N5- -dipropyl-2,5-thiofen- di karboxamid MH+ = 544,2
481 271 2,4- -pyri- dinyl N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl] -N2, N2-dipropyl-2,4-pyridindíkarboxamid MH+ = 539, 3
00 to 271 4,6- -pyri- midí- nyl N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl] -N6, N6-dipropyl-4,6-pyrimidin- dikarboxamid MH+ = 540
483 271 ntorfo- linyl N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1- (3,5-difluorbenzyl) -2- -hydroxypropyl]-3-(4-morfo- linylkarbonyl)benzamid MH+ = 552
203
Přiklad 484
Ν' - { (1S,2R)-l~Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-N3,N3~dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 4 a 14 až 107 a provedením nepodstatných změn, ale z terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V, komerčně dostupný) a NH2-CH2-fenyl-(3-CH3) (VI) se získá příslušný chráněný alkohol (VII).
Podle obecného postupu z příkladů 5 a 170 až 320 a provedením nepodstatných změn se získá příslušný amin (VIII).
Podle obecného postupu z příkladů 6 a 321 až 483 a provedením nepodstatných změn, ale za použití ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 516.
Příklad 485
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl}-N5, Ns-dipropylpentandiamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 6 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanolu (VIII, příklad 5) s 5-(dipropylamino)-5-oxopentanovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 534,2.
Příklad 486
N1-[(1S,2R-3-{[(IR)-1-[(Benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 124, 280 a 432 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití R Ckoncového aminu (VI), se získá sloučenina uvedená v názvu,
MH+ = 695.
Příklad 487
204
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (IR)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyi-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 128, 284 a 436 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití R C-koncového aminu (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 719.
Příklad 488
N1-[(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 96, 252 a 403 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití NH2- (CH2) 4-CH3 jako C-koncového aminu (VI) , se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 481.
Příklad 489
Nl-[ (1S)-3-({2-[4-(Aminosulfonyl) fenyl]ethyl}amino)-l-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 61, 217 a 368 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití racemického C-koncového aminu (VI), se získá sloučenina uvedená v názvu,
MH' = 595.
Příklad 491
N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(l,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl-N5, N5-dípropy 1-3,5-pyridindikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 457 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(1,3-thiazol-5ylmethyl)amino]-2-butanolu (VIII, příklad 305) s 3,5-pyridinyl jako amidotvorným činidlem (IX)
205 *♦ · *
··« t se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 492
3-Benzoyl-N-{(1 S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ {3-methoxybenzyl)amino]propyl}benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetátu (VIII, příklad 5) a jeho reakcí s fenyl-CO-fenyl-CO-OH (IX), kde vazba s fenylovým kruhem je 1,3- pro karbonylové skupiny, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 545,2
Příklad 493
N-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl } [1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetátu (VIII, příklad 5) a jeho reakcí s fenyl-fenyl-CO-OH (IX), kde vazba se středním fenylovým kruhem je 1,3- pro karbonylovou skupinu a další -fenyl, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 517,2.
Příklad 494
N1-{ (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino] propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetátu (VIII, příklad 5} a jeho reakcí s (CH3-O-CH2-CH2-) 2N-CO-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu je 1,3- pro karbonylové skupiny, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ =
570,3.
206 ·· · * • ♦ ·· ♦· • · · · • * ♦ · · • » · · • ·· ··* «·· ··*« r ř i k i d d 4 9 5
N1-[(1S,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyi] -N3- (2-methoxyethyl) -N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-(3,5-difluorfenyl)-2~butanolu (VIII, příklad 271) a jeho reakcí s (CH3-CH2-CH2-) (CH3-O-CH2-CH2-) N-CO-fenyl-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu je 1,3- pro karbonylové skupiny, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 554,5.
Příklad 496
N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-ethoxybenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetátu (VIII, příklad 5) a jeho reakcí s CH3-CH2-O-f enyl-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu je 1,3- pro karbonylovou skupinu a ethoxyskupinu, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 485.
Příklad 497
N-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino] propyl}-2-naftamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amíno-4-(3,5-difluorfenyl) -1-[ (3-methoxybenzyl)amino]-2-butanoltrifluoracetátu (VIII, příklad 5) a reakci v poloze ortho se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 491.
Přiklad 498
207 *« ····
N1-{(1 S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-í(IR) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, M3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3),
1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylaminu (VI) a 5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 499
N1-[(IR)-3-{[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid(X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), H2N-CH2-fenyl-(3,5-ditrifluormethyl) (VI) a 5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 688.
Přiklad 500
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2-fluor-5-trifluormethyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH' = 588.
Příklad 501
N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-[(2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxi208 ranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2,3-difluor) (VIJ a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538 .
Příklad 502
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino }-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxí ranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-f enyl-(3-fluor-4-trifluormethyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ ~ 588.
Příklad 503
N1-{ (1S, 2R)-l-Benzyl-3-[(2,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2,5-difluor) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538 .
Příklad 504
N1-((1S, 2R)-l-Benzyl-3-{[3-fluor-5-trifluormethyl)benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylí sof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-f enyl -(3-fluor-5-trifluormethyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 505 *
209 « · · ♦ · *
Ν'-(15,2R)-1-Benzyl-3-[(3, 4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-NJ, N J-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl )-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3, 4-difluor) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) , se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538.
Příklad 506
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino) -2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl )-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-trifluormethyl-4-fluor) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 507
N1-( (1S,2R)-1—Benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxíranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2-chlor-5-trifluormethyl) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 605.
Příklad 508
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl) -2-f enylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-trifluormethyl-4-chlor) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená
210
v názvu, MH+ = 605.
Přiklad 509
N1-[(1S,2R)-l-Benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]~N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 528.
Příklad 510
N1-{(1S)-l-Benzyl-2-hydroxy~3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3-nitro (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 547.
Příklad 511
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3(-O-CHF2) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 538.
Příklad 512
N1-(1S,2R)-l-Benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-f enyl- ( 3-O-CH2-CH3) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 546.
211
Přiklad 513
Ν'-((1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]amino ípropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 5-methyl-2-methylamínoprazinu (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 518.
Příklad 514
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-brom-4-fluor) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+
599.
Příklad 515
N1-(1S, 2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3,5-dimethyl) (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 580,
Příklad 516
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(3 ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5* · · ·
212
-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-ethoxy) (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+=596.
Příklad 517
N:-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl}-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-CH2-O-f enylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 582.
Příklad 518
N1-](1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isobutoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-O-isobutylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 624.
Příklad 519
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(4-methyl-l,3-thiazol-2-yl) methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-4-met-hy 1 -1,3-thiazol-2-ylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 573.
Příklad 520 • ·
213
N1-[(1S,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxypropyl ] -N J-methyl-N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenylu (VI) a (CH3-CH2-CH2-) (CH3~) NCO-(CH3-) fenyl-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu pro karbonyly je l-,3- a 5- pro methylovou skupinu, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 510.
Příklad 521
N2- [ (1S,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenylu (VI) a (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(2,5-furanyl)-CO- (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 528.
Příklad 522
N3-((1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3-trifluormethylu (VI) a „3,5-pyridinyl (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 607.
Příklad 523
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid (X)
214
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) ,
H2N-C{-CH3) -2-fenylu (VI) a „3,5-pyridinylu (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 567.
Příklad 524
N1- [(1S,2R)-3-Amino-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu schémat A, C a D a příkladů 165 až 168 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl- (1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a „5-Me-PHTH (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu,
MH+ = 4 62 .
Příklad 525
N1-{ (1S,2R) -1- (3,5-Difluorbenzyl) - 3- [ (1,2-difenylethyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-{1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), NH2-CH ()-CH2-fenylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 642.
Příklad 526
N1-((lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer A (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 7-methoxy—1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ =
622.
215
Pří klad 527
N1- { (ÍS,2R)-1-(3, 5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B (X)
Podle obecného postupu z přikladu 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 622.
Příklad 528
Benzyl-(1Ξ,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl karbamát (XII)
Podle obecného postupu z příkladu 165 a provedením nepodstatných změn, ale z benzyl-(1Ξ)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 13) se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 529
N-{(1Ξ, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-dimethylaminobenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 448.
Příklad 530
N-[(1S,2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxira-
216 nyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
2- methyl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 459.
Příklad 531
3- (Aminosulfonyl)-N-{(1Ξ)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlorbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-(aminosulfonyl)-4-chlorbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 519.
Příklad 532
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- kyanobenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 430.
Příklad 533
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
4- chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 484.
Příklad 534
217
Methyl- 3-[ (( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxíranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-nitro-5-(methyl-O-CO-)-fenyl-CO-OH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 508.
Příklad 535 terč.Butyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxíranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- (terč.butyl-O-CO-NH)-fenyl-CO-OH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 520.
Příklad 536
N-[(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] -9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthourancenylkarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthourancenylkarboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 535.
Příklad 537
N- [ (1S,2R)-l-Benzyl-2~hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl ] -1H-1, 2 , 3-benzotriazol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 1H-1,2,3-benzotriazolyl-6-karboxylové kyseliny (IX) se získá
Μ ·*·♦
218 sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 446.
Příklad 538
Ν-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl } -4- ( 3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-lyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 501.
Příklad 539
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a indol-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 444.
Příklad 540
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 491.
Příklad 541
N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethyl)benzamid (X)
219 *· ··· • * t · · «
φ · * φφ ·*
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2~oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- (trifluormethyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 473.
Příklad 542
N-{ (1S, 2R) -l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
4- (butylamino)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 476.
Příklad 543
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-(trifluormethoxy)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 489.
Příklad 544
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethoxybenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3,5-dimethoxybenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 465.
220
Přiklad 545
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3, 5-dimethylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3.5- dimethylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 433.
Příklad 546
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3.5- difluorbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 441.
Příklad 547
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoXybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlorbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3.5- dichlorbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 474.
Příklad 548
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2~hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxira• *
221 ...........
nyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-(benzyloxy)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 511.
Příklad 549
N-{(1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-f(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -1,3-benzodioxol-5-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 1,3-benzodioxol-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 449.
Příklad 550
3-(Acetylamino)-N-{(1 S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- (acetylamino)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 462.
Příklad 551
4- (Acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylJbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-(acetylamino)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 462.
Příklad 552
222
Nl-UlS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-3-{ [ (3,5-dimethyl-4-isoxazoiyl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-NJ, NJ-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1Ξ)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3),
3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 571,3.
Přiklad 553
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), 3-fenylpropyl)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 580.
Příklad 554
N1-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), 3-furylmethylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 542.
Příklad 555
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5223
-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (tetrahydro-3-furanylmethyl) aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 546.
Příklad 556
N1- { (lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (3-propoxybenzyl)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 610.
Příklad 557
N1-{(1 S,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (2-pyridinylmethyl)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 553.
Příklad 558
N1- [(1S,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad
3), benzylaminu (VI) a 5-hydroxy-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 554.
Příklad 559 • · ··
224
N1— ((1S,2K.)—1— (3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [1-methyl-1- (3-methylfenyl) ethyl] amino }propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylí soli talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl}-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), [1-methyl-l-(3-methylfenyl)ethyl]aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 594.
Příklad 560
Νς-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 592.
Příklad 561
Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), 2,5-dimethylbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 580.
Příklad 562
N1-[(1S,2R)-3-{[2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením
225 nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), 2-chlor-5-trifluorbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 654.
Příklad 563
N1- {(1S,2R)-1-(3, 5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3),
2-hydroxy-5-methylbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH* = 582.
Příklad 564
N1-((1S,2R)-I-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad
3), [(1S,2R)-2-hydroxy-2, 3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ 594 .
Příklad 565
N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-índen-1-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad
226
3), (IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 578.
Příklad 566
5-Chlor-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (1-methyl-l-fenylethyl) aminu (VI) a 5-C1-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 601.
Přiklad 567
N1-[1S,2R)-3-[(l-Benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (l-benzofuran-2-ymethyl)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 592.
Příklad 568
N1-[(1S, 2R)-3-{[(IR) -1-(3-Bromfenyl)ethyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad
3), (IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 645.
Příklad 569 • · · *
227
N1-] (1S, 2R) -1- (4-Fluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ ( 3-j odbenzyl ) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(4-fluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-jodbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 660.
Příklad 570
N-{(1Ξ,2R)-l-Benzyi-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl-(butyryl)amino]-5-methylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- [butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 560.
Příklad 571
N1-{l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
4- methyl-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 546.
Příklad 572
N3-{l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, ^-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-methyl-N, N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá « ·
228
sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 546.
Příklad 573
M1 - { (1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-methyl-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 582.
Příklad 574
N-{(13,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a l-butyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 500.
Příklad 575
N1-[(1S,2R)-3-Anilino-l-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), anilinu (VI) a a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538.
Příklad 576
5-Brom-N1-[(1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorben zyl ) -2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením « ·
«* ·· nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl}-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-brombenzylaminu (VI) a 5-brom-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 696.
Příklad 577
N-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-methylpentanamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-jodbenzylaminu (VI) a 4-methylpentanové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 531.
Příklad 578
N-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methylpentanamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-jodbenzylaminu (VI) a CH3-CH2-CH (CH3-) CH2-CO-OH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 531.
Příklad 579
N1-! (1S, 2R)-1-(3,5-Difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-hydroxybenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 568.
Příklad 580
230 terč.Butyl-(1S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)aminoJ-2-oxopropylkarbamát (XI) terč.Butyl-(1Ξ)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát (III, přiklad 1, 1 ekvivalent) se rozpustí v ísopropylakoholu a nechá reagovat s 3-methoxybenzyiaminem (VI, 5 ekvivalentů). Reakční směs se zahřívá při refluxu 2 hodiny a sleduje prostřednictvím TLC kvůli úbytku ketonu (III). Po ukončení· reakce se reakční směs zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku a rozdělí mezi stejné díly vody a ethylacetátu. Organická fáze se extrahuje, promyje dvakrát vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 581 terč. Butyl-(1S,2R)-3-amino-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XIII) terč.Butyl-(1S, 2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII, příklad 165, 1 ekvivalent) se rozpustí v methanolu a zpracuje 10% palladiem na uhlíku pod vodíkem (345 kPa). Reakční směs se třepe při 20 až 25 °C 2 hodiny, přefiltruje přes křemelinový polštářek a zkoncentruje za sníženého tlaku do sucha. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 582
Benzyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII)
Směs benzyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V, 0,22 g, 0,74 mmol), 3-methoxybenzylaminu (VI, 0,13 g, 0,92 β · « ·
231 mmol) a ethanolu (2 ml) se míchá při refluxu 2,3 hodiny a potom se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (silikagel; methanol · dichlormethan hydroxid amonný, 4:96:stopy) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS m/z při (m + H)+= 435,2.
Příklad 583
Benzyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(terc.butylkarbamoyl)-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (XXXIV)
Směs benzyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propylkarbamátu (VII, příklad 582, 9,00 g, 21,0 mmol), di-terc.butyldikarbonátu (5,00 g, 23 mmol), monohydrátu uhličitanu sodného (3,12 g, 25 mmol), THF (200 ml) a vody (100 ml) se míchá při 20 až 25 °C 2 hodiny. THF se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel; methanol dichlormethan, 1:99) poskytne sloučeninu uvedené v názvu, NMR (300 MHz, CDC13) S 7,26, 6, 79, 5,00, 4,42, 3,89, 3,78, 3, 44, 3,28, 2,91, 1,49; MS (ESI+) pro m/z (M+H)+ = 535, 3.
Příklad 584 terč.Butyl-(2R,3Ξ)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát (XXXV)
Suspenze benzyl(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(terc.butylkarbamoyl) -3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (XXXIV, příklad 583, 10,2 g, 18,6 mmol) a palladia na uhlíku (5%, 1,00 g) v ethanolu (100 ml) se třepe v hydrogenačním zařízení pod vodíkem (345 kPa) 2 hodiny. Potom se směs přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje. Koncentrát se chromatografuje (silikagel; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, NMR (CDC13) δ 1,50, 2,46, 2,92,
232
3,04, 3,42, 3,52, 3,72, 3,82, 4,49, 6,83, 7,19 a 7,28; MS (ESI + ) pro C23H32N2O4 m/z (M+H)+ = 401,3.
Příklad 585 terč.Butyl-(2R, 3S)-3-({3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát (XXXVI)
K směsi 3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (IX/XXXII, příprava 7, 0,086 g, 0,314 mmol) a terc.butyl-(2R,3S)-3~amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl ) karbamátu (XXXV, příklad 584, 0,126 g, 0,314 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml) se přidá diethylkyanofosfonát (0,062 g, 0,330 mmol) a triethylamin (0,032 g, 0,316 mmol). Směs se míchá při 20 až 25 °C 65 hodin -a potom rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje (silikagel, 20 ml; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku několika smíchaných frakcí, které se spojí a znovu chromatografují (silikagel; aceton - hexan, 20:80) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu,
MS (ESI+) pro CasHísN^Oe m/z 657,6 (M + H)+ = 657,6; (M+Na) = 679,5 a (M-C4H9O2) = 557,5.
Příklad 586
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid (X)
Směs terc.butyl-(2R,3S)-3-((3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl )karbamátu (XXXVI, příklad 585, 0,080 g, 0,122 mmol), dichlormethanu (1 ml) a methanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou (1 mi) se míchá 8 hodin a potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Několik kapek methanolu a potom etheru poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, • *
233
MS (ESI ) pro C33H40N4O4 m/z (M+H)+ = 557,5
Příklad 587
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid (X)
K směsi 3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (IX, příprava 6, 0,18 g, 0,616 mmol) v suchém DMF (16 ml) se přidá EDC (0,182 g, 0,9 mmol), HOBT (0,127 g, 0,9 mmol), triethylamin (0,062 g, 0,616 mol) a (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol (VIII, příklad 175, 0,185 g, 0, 616 mmol). Směs se míchá při 20 až 25 °C 3 dny. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje třikrát vodou. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel, 75 ml; methanol - methylenchlorid, 10:90) poskytne
sloučeniny uvedené v názvu, IR (difúzní činitel odrazu) 3306,
3301, 3270, 2962, 1676, 1667 , 1663, 1645 , 1638, 1627, 1615,
1550, 1537, 1450 a 1439 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,645, 0,968, 1,20,
1, 43, 1,67, 2,8, 2,97, 3, 38, 3,47, 3,73, 3, 87, 4,31, 6, 78,
6,91, 7,23, 7,72, 7,87, 8,22 a 8,43.
Příklad 588
1-terč.Butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylkarbamát (VII) terč.Butyl-(15)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V, příklad 3, 1,75 g, 5,8 mmol) se smíchá s isopropylalkoholem (30 ml). Reakční baňka se naplní 3-jodbenzylaminem (VI). Reakční směs se zahřívá za refluxu 45 minut, analýza HPLC naznačí úplné vymizení epoxidu (V).
Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (3%, 35 ml). Organická fáze se oddělí a promyje
234 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3%, 20 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Z koncentrování za sníženého tlaku poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, Μ + H = 535.
Příklad 589 l-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R, 3S)-3-(3-terč.butyloxykarbonyl)amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3'-jodbenzyl)karbamát-hydrochlorid (XXXIV)
1-terč.Butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylkarbamát (VII, příklad 588, 2,5 g, 4,7 mmol) a triethylamin (0,72 ml, 5,1 mmol) v THF (10 ml) se smíchají. Reakční směs se ochladí na 0 °C a zpracuje s FMOC-C1 (1,2 g, 4,7 mmol) v THF (2 ml) pomocí přídavné nálevky. Po 15 minutách HPLC naznačí úplné vymizení výchozí látky. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Z koncentrování za sníženého tlaku poskytne surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií, elucí směsí ethylacetát - hexan (20:80) a potom ethylacetátem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, Μ + H = 757.
Příklad 590 l-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R, 3S)-3-amino-4-(3,5 difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3-jodbenzyl)karbamát-hydrochlorid (XXXV) l-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R, 3S)-3-(3-terc.butyloxykarbonyl) amino-4-(3,5difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3'-jodbenzyl ) karbamát-hydrochlorid (XXXIV, příklad 589, 2,9 g) ve směsi kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (4N, 10 ml). Směs se míchá 1 hodinu a potom pomalu vlije do rychle míchaného etheru
235
(200 ml·). Produkt se přefiltruje a vysuší za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, Μ + H = 657.
Příklad 591 l-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-[5-oxo-5-(1-piperidinyl)-pentanoyl]amino}butyl-(3-j odbenzyl}karbamát (XXXVI)
HOBt (81 mg, 0,6 mmol) a EDC (105 mg, 0,55 mmol) se přidají k l-karboxy-5-piperdinylglutaramidu (IX, 100 mg, 0,5 mmol) v DMF (2 ml). Kyselina se aktivuje 60 minut a potom nechá reagovat s l-9H-fluoren-9-ylmethyl-(2R,3S)-3-amino-4- (3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3-jodbenzyl)karbamáthydrochloridem (XXXV, příklad 590, 300 mg, 0,43 mmol) a NMM (0,19 ml, 1,72 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se promyji vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a nakonec zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií směsí ethylacetát - hexan (50:50) a potom směsí methanol - ethylacetát (10:90) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, Μ + H = 838.
Příklad 592 l-N-{(1 S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamíd-trifluoracetát (X)
1-N-{(1 S,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid-trifluorocetát (XXXVI, příklad 591, 240 mg, 0,29 mmol) se rozpustí v diethylaminu (10%, 9 ml) v methylenchloridu.
Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C přes noc. Ráno se
236 « *
reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu a čistí preparativní HPLC s obrácenými fázemi. Vhodné frakce se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, Μ + H = 614.
Příklad 593
5-(Aminosulfonyl)-N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N-dipropylisoftalamid (X)
0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU, 0,0928 g, 0,244 mmol) se přidá k směsi 3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (XXXIX, příprava 13, 0,0800 g, 0,244 mmol) a (2R,3Ξ)-3-amino-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, příklad 175, 0,0732 g, 0,244 mmol) v suchém DMF (3 ml). Směs se míchá 18 hodin při 20 až 25 °C a potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI+) pro C32H42N4O6S m/z (M+H)+ = 611,5; HRMS (FAB) vypočteno pro C32H42N4O6S +Hi = 611,2903, nalezeno = 611,2904.
Příklad 594
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 593 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-[(dipropylamino)karbonyl] -5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)benzoové kyseliny (XXXIX, příprava 15) se získá sloučenina uvedená v názvu, ES (ΕΞΙ+)
237 pro C36H43N4O6S m/z (M+H) + = 665,6; HRMS (FAB) vypočteno pro C35H4eN4O&S +Hi = 665,3372, nalezeno = 665,3393.
Příklad 595
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(methylamino)sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 593 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-[(methylamino)sulfonyljbenzoové kyseliny (XXXIX, příprava 17) se získá sloučenina uvedená v názvu,
MS (ESI+) pro C33H44N4O6S m/z (M+H)+ = 625,5.
Příklad 596
Ν1-{(1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl } -5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 593 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-[(dimethylamino)sulfonyl] -5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (XXXIX, příprava 19) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (ESI+) pro C34H46N4O6S m/z (M+H)+ - 639, 5.
Příklady 597 až 619
Podle obecného postupu z příkladů 589 až 592, avšak výchazeje z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl·)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, příklad 175) a za použití amidotvorného činidla (IX) kolony A se získá substituovaný amin (X) kolony
B.
238
Př . ! Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X Μ L'1O údaje Μ + H
597 2-methyl-3-(methylsulfo- nyl)propanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (3-methoxybenzyl)aminojpro- pyl}-2-methyl-3-(methylsulfonyl )propanamid-hydrochlorid 449
598 3-(methylsulfonyl)propanová kyselina N-{(1Ξ,2R)-l-benzyi-2-hydroxy- — 3 —[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-3-(methylsulfonyl) propan- amid-hydrochlorid 435
599 hydrochlorid 2-amino- -1,3-thiazol-4-karboxy- lové kyseliny 2-amino-N-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methoxyben- zyl)amino]propyl}-1,3-thiazol- -4-karboxamid- dihydrochlorid 427
600 5-(methylsulfonyl)- pentanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- -propyl}-5-(methylsulfonyl)- pentanamid-hydrochlorid 463
601 4-anilino-4-oxobutanová kyselina N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-N4-fenylsukcinamid- hydrochlorid 476
602 (2R)-4-amino-2,3,3-tri- methyl-4-oxobutanová kyselina (3R)-N4-{(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propyl)-2,2,3-trimethyl- butandiamid-hydrochlorid 442
603 3-(dipropylamino)sulfo- nyl]propanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-3-[(dipropylamino)- sulfony1]propanamid- hydrochlorid 520
• *
239
Př. Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X MS údaj e Μ + H
604 5- (dipropylamino)-5-oxo- pentanová kyselina N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid-hydrochlorid 498
605 4-oxo-4-(1-piperidinyl)- butanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-4-oxo-4-(1- piperidinyl)-butanamid- hydrochlorid 468
606 4-(dipropylamino)-4-oxo- butanová kyselina N~l-—{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N4, N4-dipropylsukcinamid-hydrochlorid 484
607 5-oxo-S-(1-piperidinyl)- pentanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-((3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl) pentanamid-hydrochlorid 482
608 5-anilino-5-oxopentanová kyselina N1-}(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-N5-fenylpentandiamid- hydrochlorid 490
609 3,3-dimethyl-4-oxo-4 (pi- peridinyl)butanová kyselina N-{(1S,2R)-i-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4- -(1-piperidinyl)butanamid- hydrochlorid 496
• ·
240
Př. Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X MS úd a ή e Μ + H
610 4-(isopentylsulfonyl·)- butanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-4-(isopentylsulfonyl)- butanamid-hydrochlorid 505
611 4-(dipropylamino)-2,2- -dimethyl-4-oxobutanová kyselina N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl} -2,2-dimethyl-N4, N4-di- propylsukcinamid-hydrochlorid 512
612 4-[(dipropylamino)sulfo- nyl]butanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-4-[(dipropylamino)- sulfonyl]butanamid-hydrochlorid 534
613 4-[(methylanilino)sulfonyl] butanová kyselina N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-E(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-4-[(methylanilino)- sulfonyl]butanamid-hydrochlorid 540
614 3-[(methylanilino)sulfo- nyl]propanová kyselina N-{(1Ξ, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-3-[(methylanilino)- sulfonyl]propanamid 526
615 octová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}acetamid-hydrochlorid 343
616 3- (isopentylsulfonyl) - propanová kyselina N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl}amino]- propyl}~3-(isopentylsulfonyl)- propanamid-hydrochlorid 491
241
1 Př . Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X MO údaje M + H
617 5-oxo-5-(1-piperidinyl) - pentanová kyselina N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodben- zyl)amino]propyl]-5-oxo-5-(1- -piperidinyl)pentanamid- trifluoracetát 614
618 5-oxo-5-(1-piperidinyl)- pentanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}- -5-OXO-5-(1-piperidinyl)pentan- amid-trifluoracetát 57 8
619 3- [ (dipropylamino)- sulfonyl]propanová kyselina N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino) sulfonyl·]propanamid 652
Příklad 620
N1-!(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-((3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Diethylkyanofosfonát (0,132 ml, 0,870 mmol) se přidal ke směsi 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoové kyseliny (IX, příprava 21, 0,200 g, 0,720 mmol), (2R, S)-3-amino-l-[(3methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, příklad 175, 0,216 mg, 0,720 mmol) a triethylaminu (0,121 ml, 0,870 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Směs se míchala 1 hodinu při 20 až 25 °C. Dichlormethan se potom odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí, mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje.
Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel;
methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI+) pro C34H4sN3O4 m/z (M+H)+ = 560,4; HOURMS (FAB)
242 vypočteno pro C34H45N3O4 + H = 560,3488, nalezeno = 560,3487.
Příklad 621
N1-!(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-L(3-methoxybenzyl)amino]propyl } -5-isobutyl-N3, N3-dipropyiisof talamid
Podle obecného postupu přípravy 20 a 21 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití isobutylboronové kyseliny a podle obecného postupu z příkladu 620, avšak za použití 5-isobutylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (ESI+) pro C36H49N3O4 m/z (M+H)+ = 588, 6; HRMS (FAB) vypočteno pro C36H49N3O4 +HT = 588,3801, nalezeno = 588,3810.
Příklad 622
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- fcerc.butyl-N3, N3-dipropylisof talamid
Podle obecného postupu přípravy 20 a 21 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butylboronové kyseliny a podle obecného postupu z příkladu 620, avšak za použití terc.butylftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (ESI+) pro C36H49N3O4 m/z (M+H)+ = 588,5;
HRMS (FAB) vypočteno pro C36H49N3O4 +H3 = 588,3801, nalezeno = 588,3791.
Příklad 623
N1- { (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 586 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(2R,3Ξ)-3-({3-kyano-5-[(propylamino)karbonyl]benzoy!3amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamátu (XXXVI) se získá sloučenina uvedená v názvu, Μ + H = 515,1.
Příklady 624 až 628 * ·
243
Podle obecného postupu z příkladu 587 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX), například přípravy 6 a 19, se získají titulní sloučeniny.
PříkLad Substituovaný amin (X) Μ + H =
624 Ni-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-di- propyl-1,3,5-benzentrikarboxamid 611,0
625 N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl) amino] propyl} -N3, N3-dimethyl-N5, N5-di- propyl-1,3,5-benzentrikarboxamid· 603,0
626 N1- [ (1S,2R)-3-amino-l~benzyl-2-hydroxypro- pyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikařboxamid 455,1
627 N1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentyl- amino) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid 525, 6
628 N1—{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl) amino]propyl}-N3-propyl-l, 3, 5-benzen- trikarboxamid 533,1
Příklad 629
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino-5-methylbenzamid (X)
Podle postupu z příkladu 570 a provedením nepodstatných změn se diethylkyanofosfonát (0,0760 ml, 0,550 mmol) přidá ke směsi 3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 0,120 g, 0,460 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, 0,137 g, 0,460 mmol) a triethylaminu (0,0760 ml, 0,550 mmol) v dichlormethanu (5 ml) . Směs se míchá 1 hodinu při 20 až 25 °C. Dichlormethan se potom odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická se oddělí, promyje nasyceným
244 roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09, 4,15, 3,80, 3,79, 3,60, 3,02, 2,84, 2,36, 1,94, 1,56, 1,49, 0,87 a 0,81; MS (ESI+) pro C33H43N3O4 nt/z (M+H)+ = 546, 3; HRMS (FAB) vypočteno pro C33H43N3O4+H = 546, 3331, nalezeno 546,3331.
Příklad 630
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 539 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (difúzní činitel odrazu) 3330, 3314, 2960, 2952, 2931, 2873, 1621, 1599, 1525, 1499, 1467, 1353, 1283, 1253 a 786 cm1.
Příklad 631
N-(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl } -1-propyl-l H-indol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 539 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (difúzní činitel odrazu) 3289, 1627, 1621, 1595, 1531, 1525, 1520, 1507, 1466, 1458, 1450, 1349, 1317, 1252 a 1117 cm’1.
Příklady 633 až 708
Podle obecných postupu, ze schématu A a rovněž příprav 1 až 13 a příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získají substituované aminy (X) příkladů 633 až 708.
245
1 Př. Substituovaný amin (X) MH+ =
633 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4- -dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 580
634 N1-[(1S, 2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1- - (3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 567
635 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3—jodbenzyl)amino]propylJoktanamid 559
636 N3-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl} amino Jpropyl] -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindi karboxamid 635
637 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 648
638 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 594
639 N3-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (IR) - -2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino]-2-hydroxypropyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 578
640 N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methylbenzamid 551
641 N1-(1S,2R)-1-(3-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-(lH-isoíndol-3-ylamino)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 577
642 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(IR,2S,5R)-2-isopropyl-5- 600
246
Př. Substituovaný amin (X) MH* =
imethylcyklohexyl] amino}propyl)-5-methyl-N3, N3- -dipropylisoftalamid
643 N1, N1-diallyl-5-chlor-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid 597
644 5-οΗ1ογ-Ν3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl }-N3,N3-bis (2-methoxyethyl) isoftalamid 633
645 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- - 3 - [ (1 - fenylcyklopentyl) amino] propyl} -N5, N5dipropyl~3,5-pyridindikarboxamid 593
646 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 580
647 N1-({1S,2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-3-{[3-(di- methylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 595
648 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5- -dimethyl-2-furyl) methyl] amino}-2-hydroxypropyl ) -5-methyl-N3, N3-dípropylisoftalamid 570
649 N^í (1S,2R) -1- (3, 5-dif luorbenzyl) -2-hydroxy- -3-[(1-fenylcyklopentyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 606
650 N1-[(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-di- f luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid 502
651 N1-[(1S,2R)-3-[(cyklopropylmethyl)amino]-1- -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 516
652 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3- [ (3-jodbenzyl) amino] propyl }-N5,N5-dipropylpentandiamid 630
653 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl) amino] -2-hydroxypropyl·} -N5, N5-dipropyl-3,5- 529
247
Př. Substituovaný amin (X) MH+ =
pyridindi karboxamid
654 N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-l(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 546
655 N3-{ (1S,2R) -1-(3,5-difiuorobenzyl)-2-hydroxy- -3-[ (1-fenylcyklopropyl) amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid 565
656 N1-](1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 573
657 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (3-methyl-2-furyl)methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 556
658 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]amino}propyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid 546
659 S-chlor-N1-] (1S,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2- -hydroxy-3- [ (1-methyl-1-fenylethyl) amino] propyl }-N3,N3-di (2-propinyl) isoftalamid 593
660 N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[ (3-isopropenylbenzyl) amino]propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 592
661 N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[(2-propoxyethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid 548
662 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexyl- amino) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid 546
663 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-B-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid 633
664 methyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2- 610
248
Př. Substituovaný amin (X) Mít =
hydroxybutyl]amino}methyl)benzoát
665 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben2yl)-2-hydro- xy-3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 520
666 N1-{{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[ (5-isoxazolylmethyl)amino] propyl}-5-methyl-NJ,N3-dipropylisof talamid 543
667 (lR,2R)-Nx-{ (1S,2R)-1- (3,5-dif luorbenzyl) - -2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl)amino]propyl}~ -N2,N2-dipropyl-l, 2-cyklopropanedikarboxamid 628
668 Ν’3- ((1S, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydro- xy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]amino]propyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid 533
669 N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- [ (2-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 582
670 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 594
671 4- (butyrylamino)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}benzamid 622
672 N1-[ (1S, 2R) -3-[ (3-amino-S-oxopropyl) amino] —1—(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 533
673 N3-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-di- fluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid 555
674 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 688
675 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5- 572
·« « *· ·
Γ ťr. Substituovaný amin (X) MH+ =
methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
67 6 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dípropylisof talamid 576
677 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 573
678 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2- -ethyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 587
679 N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (3R) -2-oxoazepanyl]amino)propyl) -5-me t hyl-N3,N3-dipropylisoftal amid 573
680 Ν3-[ (1S, 2R) -3- (cyklobutylamino) -1- (3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,N3-dioropvlisoftalamid 516
681 N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxypropyl]-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 528
682 N3-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3,N3-dipropylisof talamid 590
683 N1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-he- xínylamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 542
684 N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(5-methy1-2-furyl)methyl]amino)propyl) -N5,Ns-dipropyl-3) 5-pyridindikarboxamid 543
685 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- [ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid 532
686 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1- -(2-furyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 570
687 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-{f(3- 599
250 ···
·· ··
1 pr* L Substituovaný amin (X) MH+ =
-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropyl i sof talamid
688 N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -{[(2-isobutyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino Jpropyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid 615
689 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propanamid 554
690 N1-](1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenyl- ethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid 516
691 N1-{ (1S, 2R) -l-benzyi-3-{[2- (2-chlorfenyl)ethyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid 551
692 Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-l- -pyrrolidinyl) propyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid 537
693 N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmethyl)- amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid 508
694 N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2- -hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid 452
695 N1-](1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-aze- panyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid 523
696 N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-(butylsulfonyl)benzamid 531
697 N1- [ (1S,2R) -l-benzyl-3- ({2— [ (2-ethylhexyl) oxy] - ethyl) amino) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid 568
698 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S, 2R)-2- -hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid 544
699 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxy- fenyl) ethyl ] amino} propyl) -Ν3, N3- 532
251
- ťr. Substituovaný amin(X) MH* =
-dipropylisoftalamid
700 N1-[ (1S, 2R) -l-benzyl-3- (cykloheptylamino) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid 508
701 Ν1-{ (1S, 2R) - 1-benzyl-3-[ ([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid 578
702 N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]- -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid 520
703 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-(dimethylamino) benzamid 484
704 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-1-naftamid 491
705 Ν1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-({2-[({5-[ (dimethyl- amino) methyl] -2-furyl]methyl) sulfanyl] ethyl]amino) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid 609
706 N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-((2-[(2-chlor-6-fluor- benzyl) sulfanyl]ethyl]amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl i sof talamid 615
707 Ν3-[(lS,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)- amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]- 5 -me t hy 1 -Ν3, N3 -dipr opy 1 i s o f t a 1 amid 628
708 N1-[(1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 588
Příklady 709-737
Podle obecného postupu ze schématu D a příkladů 165 až 169 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získají substituované aminy (X) příkladů 709 až
737 .
252
Př. Substituovaný amin(X) MH+ =
709 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy—3 —[(lH-imidazol-5-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3)N3-dipropylisof talamid 542
710 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydro- xy-3-{ [ (2-fenyl-lH-imidazol-5-yl·)methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 618
711 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 556
712 N1-(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imida- zol-5-yl)methyl]amino}-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 633
713 N3-[(lS,2R)-3-{[(6-chlorimidazo[2,1-b]- •[1,3] thiazol-5-yl)methyl] amino}-!- (3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 633
714 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 606
715 N1-((1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(2-hydroxy-l-nafthyl)methyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 618
716 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-{ [ {4-oxo-4H-chouromen-3-yl)methyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 620
717 N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1,5- -dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 662
718 N1-[(1S,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)- -2-pyridinyl]methyl)amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 624
719 [5-({[(2R,3S)-4-{3,5-difluorfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl} amino) -2- 614
• ♦
253
Fř. Substituovaný amin (X) r---1 MH’ -
hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát
720 N1-[(1S,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)- amino]-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 592
721 methyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl}-3—({3—[(dipropylamino)karbonyl)-5-methylbenzoyl}amino) -2-hydroxybutyl] amino}methyl) -l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát 613
722 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-{{ [1-(fenylsulfonyl)-lH-pyrrol-2-yl]methyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 681
723 N1-( (1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (l-metbyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]aminoJpropyl) -5-methyl-N3, N-dipropylisoftalamid 555
724 N1-[(lS,2R)-3-{[(4-chlor-l-methyl-lH-pyrazol-3- -yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 591
725 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluor)benzyl)-3- -{ [ (3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 646
726 N1-[(13,2R)-3-{[(5-chlor-3-methyl-l-fenyl- -lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 667
727 N1-((1S,2R}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 618
728 N1-[(1S, 2R)-3-{[(5-chlor~2-thienyl)methyl·]- amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 593
729 N1-((1S, 2R)-1-(3,5-dif]uorbenzyl)-2-hydroxy-3- -{[(3-fenoxy-2-thienyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid 650
• * · * ·· · · ·· • « * · • « * * · 234 ·· « · * · • v · * 0 * · • · * · • * · · « * · · · *
r'x . Substituovaný amin (X) MH+ =
730 ΝΛ-{(1S, 2R)-1~(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-chinolinylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 603
731 N1-] (1S, 2R) -1- (3s5-difluorbenzyl) -2-hydroxy- -3-[(2-chinolinylmethyI)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 603
732 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[ (l-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 605
733 Nx-[(lS,2R}-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)- methyljamino} -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 681
734 N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -{[ (l-methyl-lH-indol-3-yl)methyl]- amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 605
735 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3- [({!-[ (4-methylfenyl)sulfonylj-lH-indol- 3 -y 1} methyl) amino ] propyl} - 5 -methyl -N3, N3-di propylisoftalamid 745
736 N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)- methyl]amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 598
737 methyl-3-({[(2R,3S)-4-(3, 5-difluorfenyl)-3-{{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl)amino)-2-hydroxybutyl]amino]methyl)-lH-indol-6-karboxylát 649
255
Příklad 738
- [ ({1Ξ, 2R) -I-Benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino ] propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát (X)
Podle obecného postupu ze schématu L a příkladu 620 a provedením nepodstatných změn se získají sloučeniny uvedené v názvu, HRMS (FAB) = 712,3749.
Příklad 739
N1-{ (1S,2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- (kyanomethyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Stupeň 1
Směs diethyl-1,3,5-benzentrikarboxylátu (5,2 g) a boranmethylsulfidového komplexu (6,1 g) se míchá v THF (150 ml) při 20 až 25 °C přes noc. Směs se potom nechá reagovat s methanolem, zkoncentruje do sucha, a chromatografuje (silikagel) za vzniku diethyl-5-(hydroxymethyl)isoftalátu. Diethyl-5-(hydroxymethyl) isoftalát (3,4 g) se hydrolyzuje v ethanolu a vodě s monohydrátem hydroxidu lithného (0,57 g) při 20 až 25 °C 3,5 hodiny a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se voda (100 ml) a směs se okyselí na pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku 3-(ethoxykarbonyl)-5-(hydroxymethyl)benzoové kyseliny, MS s vysokou rozlišitelností MH+= 225,0769. 3-(Ethoxykarbonyl ) -5- (hydroxymethyl ) benzoová kyselina (2,3 g), EDC (3,0 g), 1-HOBT (2,1 g), diisopropylethylamin (2,7 ml), dipropylamin (2,8 ml) a DMF (50 ml) se míchají při 20 až 25 DC přes noc. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát, vodu a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografíe (silikagel) poskytne ethyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(hydroxymethyl)benzoát, NMR (CDC13) 5 0,77, 1,0, « ·
256
1,4, 1,6, 1,7, 3,2, 3,5, 4,4, 4,8, 7,6, 8,0 a 8,1.
tupěli 2
Směs ethyl 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(hydroxymethyl)benzoátu (1,5 g) a bromidu fosforitého (0,95 ml) se míchá v dichlormethanu (10 ml) a zahřívá při 50 °C 4 hodiny a potom ochladí a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vysuší nad síranem horečnatým do sucha za vzniku ethyl-3-(brommethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu, MS s vysokou rozlišitelností MH+ = 370,1020. Ethyl-3-(brommethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (1,4 g) a kyanid sodný (0,2 g) se míchá v suchém DMSO (25 ml) při 20 až 25 °C 3,5 hodiny a směs se potom rozdělí mezi ethylacetát, vodu a nasycený roztok chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší nad síranem horečnatým do sucha za sníženého tlaku za vzniku ethyl-3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu. Ethyl-3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (0,6 g) se hydrolyzuje monohydrátem hydroxidu lithného (0,1 g) v ethanolu a vodě při 20 až 25 °C přes noc a potom se přidá k vodě (50 ml). pH se nastaví na 4 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se rozdělí mezi ethylacetát, vodu a nasycený roztok chloridu sodného.
Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem horečnatým a do sucha za sníženého tlaku za vzniku 3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino) karbonyl] benzoové kyseliny, MS M+H = 287,2.
Stupeň 3
Směs 3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (IX, 0,13 g), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]~4-fenyl-2-butanolu (VIII, 0,14 g), HATU (0,17 g) a dichlormethanu (10 ml) se míchá při 40 °C přes noc. Po ochlazení se směs promyje vodu a organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem horečnatým do sucha za sníženého tlaku.
257
Chromatografie (silikagel) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, M + H - 571,2.
Příklad 740
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle postupu ze schématu P a příkladu 739 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(hydroxymethyl)benzoové kyseliny (IX) a (2R,3S)-3-amino-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl~2-butanolu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS (FAB) = 615,3571.
Příklad 741
N1-](1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Stupeň 1:
Směs methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, 200 mg, 0,58 mmol), PdCl2 (Ph3P)2 (16 mg, 0,03 mol %) a jodidu měďného (6 mg, 0,05 mol %) v triethylaminu (1,2 ml) se zahřívá za refluxu. Přidá se (trimethylsilyl)acetylen (100 μΐ, 0,7 mmol) a směs míchá 3 hodiny, ochladí na 20 až 25 °C, zředí vodou (20 ml) a extrahuje chlorformem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší nad síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoátu (XXXII, 185,5 mg), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,95, 7, 75, 7,43, 3,74, 3,25, 2, 95, 1, 49, 1,34, 0,79, 0,56 a 0, 06.
Stupeň 2:
K míchané směsi chráněného methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoátu (XXXII, stupeň 1, 185,3 mg, 0,49 mmol) v methanolu (2,5 ml) se přidá a směs hydroxidu * · * «
draselného (2,9 ml 1M směsi ve vodě, 2,9 mmol). Reakční směs sť míchá 4 hodiny, zředí chlorformem (40 ml), fáze se odděl! a organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoové kyseliny, NMR (300 MHz, CDČ13) : δ 8,22, 8,05, 7,71, 3,48, 3,17, 3, 16, 1,71,
1,55, 1,00 a 0,78.
Stupeň 3:
K míchané směsi 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoové kyseliny (70 mg, 0,24 mmol) v DMF (2.5 ml) se přidá (2R,3S)-3amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochlorid (VIII, 81 mg, 0,24 mmol), HOBt (36 mg, 0,26 mmol) a diisopropylethylamin (170 μΐ, 0,96 mmol). K této reakční směsi se přidá EDC (51 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem (30 ml), promyje vodou (3 x 50 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1N, 30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát k methanol:chlorform, 1:10) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (KBr) : 3276, 2956, 2921, 1610, 1450 a 1264 cm'1; ESiMS (m/z) [M+H]+ = 556.
Příklad 742
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 741 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití propinu místo (trimethylsilyl)acetylenu a za použití (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl )amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) místo (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol259 * · · ·
dihydrochloridu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (A'i'R) : 3305, 2930, 2872, 1613 a 1537 cm1 ; ESI-MS (m/z) [M+H}+ = 666.
Příklad 743
N1-((1S, 2R) -l-Benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethyl) benzyl] amino}propyl) -5-ethinyl-N3,N3-dipropylisoftalamid (X) Stupeň 1:
Směs terč.butyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V, 2,3 g, 8,7 mmol) a 3-(trifluormethyl)benzylaminu (VI, 1,9 ml, 13,1 mmol) v 2-propanolu (70 ml) se zahřívá za refluxu 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-([3-(trifluormethyl)benzyl]amino}propylkarbamátu (VII, 3,1 g) ve formě pevné látky, ESI-MS (m/z)[M + H] + = 439.
Stupeň 2:
Směs terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3- (trifluormethyl)benzyl]amino}propylkarbamátu (VII, stupeň 1, 2,5 g, 5,7 mmol) a kyseliny chlorovodíkové (29 ml 4,0M směsi v dioxanu, 114 mmol) se míchá při 20 až 25 °C. Vytvoří se sraženina a shromáždí se filtrací, promyje etherem vysuší za sníženého tlaku za vzniku (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-triluormethyl)benzyl]amino)-2-butanol-ihydrochloridu(VIII, 2,3 g), ESI-MS (m/z)[M +]+ = 339.
Stupeň 3:
Směs 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoové kyseliny (IX, 231 mg, 0,8 mmol), (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-1-{ [3- (trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol-dihydroch]oridu (VIII, stupeň 2, 493,5 mg, 1,2 mmol) HOBt (162 mg, 1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (832 μΐ, 4,8 mmol) se míchá v
260
methylenchloridu (4 ml) 15 minut. Přidá se EDC (206 mg, 1,2 mmol) a reakčni směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1N, 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištěni mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel, 100% ethylacetát k methanol:chlorform, 1:9) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR): 3302, 2963, 2932 a 1615 cm'1; MS (m/z) [M + H] + = 549.
Příklad 744
Νχ-{(1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 744 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití hydrochloridové soli
3-jodbenzylaminu (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR) 3295, 2960, 2927 a 1616 cm1, APCI-MS (m/z) [Μ + H] + =
652.
Příklad 745
N3-{ (1 S,2R)-l-Benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 744 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-fluorbenzylaminu (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR): 3217, 2961, 2918 a 1615 cm'1; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 544.
Příklad 746
N1-{ (1S, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-N3, N3-dipropyl-5-(8-chinolíny1)i softalamid (X)
Stupeň 1
261
• ··· »· »··*
Směs methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XLVIII, 200 mg, U,58 mmol), 8-chinolinboronové kyseliny (200,6 mg, 1,2 mmol), uhličitanu sodného (870 μΐ 2M směsi ve vodě, 1,74 mmol) v toluenu (6 ml) se odplyní za sníženého tlaku během 15 minut a odvzdušní argonem. Přidá se palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (139 mg, 0,12 mmol) a reakční směs se odplyní za sníženého tlaku během 15 minut a odvzdušní argonem. Reakční směs se zahřívá za refluxu přes noc, ochladí na 20 až 25 °C a zředí chlorformem. Organická fáze se oddělí a promyje vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silicagel, ethylacetát - hexany, 1,3:1) poskytne methyl-3-[(dipropylamino) karbonyl] -5- (8-chinolinyl) benzoát (XLIX, 176 mg), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,91, 8,42, 8,21, 8,09, 7,95, 7,86, 7,77, 7,64, 3,94, 3,49, 3,34, 1,64, 0,99 a 0,84.
Stupeň 2:
Ke směsi methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(8-chinolinyl)benzoátu (XLIX, stupeň 1, 175,5 mg, 0,45 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá hydroxid lithný (32,3 mg, 1,4 mmol) a voda (500 μΐ) . Po míchání přes noc se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Vodná fáze se oddělí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1N) a extrahuje chlorformem (3 x 40 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-[(dipropylamino)karbonyl] -5-(8-chinolinyl)benzoové kyseliny (IX-L, 130 mg), NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8, 84, 8,39, 8,35, 8,05, 7,96, 7,90, 7,87, 7, 79, 7,68, 3,50, 3, 37, 1,76-1,61, 0,99 a 0,84.
Stupeň 3:
262
Směs 3~[(dipropylamino)karbonyl]-5-(8-chinolinyl)benzoové kyseliny (IX-L, stupeň 2, 130 mg, 0,35 mmol), (2R, 3S)-3-amino-1- [ ( 3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (Vlil, 117 mg, 0,35 mmol), HOBt (70 mg, 0,52 mmol) a diisopropylethylaminu (241 μΐ, 1,4 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se míchá 15 minut. Přidá se EDC (89 mg, 0,52 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1N, 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methanol - chlorform, 1:9) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (NaCI): 3301, 2916, 2365 a 1613 cm’1; APCI MS (m/z) [M + H] + = 659.
Příklad 747
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-41-methoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
Směs 4-methoxyfenylboronové kyseliny (463 mg, 3,05 mmol), 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (XLVIII, 1,02 g, 3,05 mmol) a fosfátu draselného (1,29 g, 6,10 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a vodě (5 ml) se odplyní argonem během 15 minut. Přidá se bis trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (21 mg, 0,03 mmol) a reakční směs se znovu odplyní argonem a zahřívá při 85 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a prochází přes vložku z křemeliny.
Filtrát se okyselí na pH - 4 kyselinou chlorovodíkovou (1N) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodu a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší (síran horečnatý). Produkt se vyčistí mžikovou kolonovou
63
chromatografií (silikagel; ethylacetát - octová kyselina,
99:1) za vzniku 5-[ (dipropylamino)karbonylJ-4’-methoxy[1,11 - bifenyl·]-3-karboxylové kyseliny (IX-L, 667 mg), ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 356.
Stupeň 2:
Směs 5-[(dipropylamino)karbonyl]-4'-methoxy[1,1'-bifenyl ]-3-karboxylové kyseliny (IX-L, stupeň 1, 316 mg, 0,89 mmol), (2R, 3Ξ)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII, 332 mg, 0,89 mmol), HOBt (181 mg, 1,34 mmol) a N-methylmorfolinu (0,37 g, 3,56 mmol) v methylenchloridu (8 ml) a dimethylformamidu (2 ml) se míchá při 20 až 25 °C 15 minut. Přidá se EDC (257 mg, 1,34 mmol) a reakční směs se míchá 4,5 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (IN), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran horečnatý) a zkoncentruje. Koncentrát se rozpustí v minimálním množství methanolu, zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (3 ml 1,0 M směsi v etheru, 3 mmol) a míchá 10 minut. Přidá se ještě ether za účelem vysrážení zbytku produktu. Sraženina se shromáždí filtrací a vysuší ve vakuové sušárně při 50 °C za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, t.t. = 205 až 209 °C; IR (ATR): 2964 a 1649 cm’1, APCIMS (m/z)[M + H]+ =638.
Příklad 748
N3-{ (lS,2R)-l-{3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
Směs terč. butyl - {1Ξ) -2 - (3,5-cSifluorfenyl) -1- [ (2 S) -oxiranyl] ethylkarbamátu (V, 500 mg, 1,67 mmol) a 3-methoxybenzylaminu (VI, 0,34g, 2,51 mmol) v 2-propanolu (3 ml) se zahřívá
264 • « · · · • · za refluxu přes noc, nachá vychladit na 20 až 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek krystaluje ze směsi ethylacetát - hexany a shromáždí se filtrací za vzniku terč.butyl-(1 S,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (VII, 575 mg) ve formě pevné látky: ΕΞΙ-MS (m/z) : 437 [M + H]+.
Stupeň 2:
Směs terč.-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (VII, stupeň 1,
535 mg, 1,23 mmol) v methanolu (2 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (3,2 ml l,0M směsi v etheru, 3,2 mmol) a míchá při 20 až 25 °C 30 minut. Ether se přidává dokud se tvoří sraženina. Sraženinou se shromážděnou filtrací je (2R,3S)-3- amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-dihydrochlorid (VIII).
Stupeň 3:
Směs 5-[(dipropylamino)karbonyl] [1,1'-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny (IX, 188 mg, 0,56 mmol), (2R,3Ξ)-3-amino-4- (3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanoldihydrochloridu (VIII, stupeň 2, 230 mg, 0,56 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) a N-methylmorfolinu (0, 23 g, 2,24 mmol) v methylenchloridu (6 ml) a dimethylformamidu (1 ml) se míchá při 20 až 25 °C 15 minut. Přidá se EDC (161 mg, 0,84 mmol) a reakční směs se míchá při 20 až 25 °C přes noc. Reakční směs se promyje vodu, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, t.t. 230 až 233 °C;IR (ATR): 2965, 1651, 1596 a 1267 cm’1; ES1-MS (m/z) [M + H]+ = 644.
Příklad 749
265
N3-((1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - NJ, NJ-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 748 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyi-2-butanoldihydrochloridu (VIII) místo (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl) amino]-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. = 214 až 219 °C; IR (KBr): 3227, 2961, 1632 a 1605 cm’1; ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 608.
Příklad 750
N3-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, Ns-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid (X)
Stupeň 1:
Baňka se naplní 1,1'-bis (difenylfosfino)ferrocendichlorpalladiovým 1: 1 komplexem (37 mg, 0,05 mmol), acetátem draselným (492 mg, 4.5 mmol) a bis (pinakolato)diboronem (408 mg, 1,6 mmol) a odplyní se za sníženého tlaku během 15 minut a odvzdušní argonem. K této směsi se přidá a směs methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, 500 mg, 1,5 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu (9 ml) a reakční směs se míchá při 80 °C 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C, zředí toluenem (50 ml), promyje vodou (3 x 150 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran horečnatý) a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku methyl-3-[(dipropylamino )karbonyl]-5-(4, 4,5,5-tetrámethy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoátu, ESI-MS (m/z)[M + H]+ =390.
Stupeň 2:
Směs methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoátu (stupeň 1, 534 mg,
266
1,4 mmol), 4-brombenzendimethylsulfonamidu (363 mg, 1,4 mmol) a uhličitanu sodného (2 ml 2M směsi ve vodě, 4,1 mmol) v toluenu (10 ml) se odplyni za sníženého tlaku během 15 minut a potom odvzdušní argonem. Přidá se palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (40 mg, 0,025 mmol) a reakční směs se odplyni za sníženého tlaku během 15 minut a potom odvzdušní argonem. Reakční směs se zahřívá za refluxu 4 hodiny, ochladí na 20 až 25 °C, přefiltruje přes vložku z křemeliny a síranu sodného a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát - hexany,
1:1) poskytne methyl-4'-[(dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino) karbonyl][1,1'-bifenyl]-3-karboxylát (XXXVIII), ESIMS (m/z)[M + H]+ = 447.
Stupeň 3:
Směs methyl-4'-[(dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino) karbonyl] [1, 1 ' -bifenyl] -3-karboxylátu (XXXVIII, stupeň 2, 555 mg, 1,24 mmol) v methanolu (6 ml) a hydroxidu sodném (2 ml 6,0M směsi ve vodě, 12 mmol) se míchá při 20 až 25 °C 4 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (40 ml) a vodu (40 ml). Vodná fáze se okyselí na pH = 4 kyselinou chlorovodíkovou (IN), extrahuje etherem (3 x 100 ml) a spojené organická fáze se zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku methyl-4'-[(dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl][1,1'-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny (IX-XXXIX), NMR (300 MHz, CDC13) : 6 8,37, 8,12, 7,89, 7,80, 3,51, 3,22, 2,76, 1,74, 1,59, 1, 02 a 0,79.
Stupeň 4:
Směs kyseliny (IX-XXXIX, stupeň 3, 150 mg, 0,35 mmol), (2R, 3Ξ)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butáno1dihydrochloridu (VIII, 129 mg, 0,35 mmol) HOBt (47 mg, 0,35 mmol) a N-methylimorfolinu (122 μΐ, 1,1 mmol)se míchá v
267 methylenchloridu (4 ml) 15 minut . Přidá se EDC (107 mg, 0,62 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje methylenchloridem {3 x 25 ml). Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1N, 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; 100% ethylacetát k methanol chloroform, 1:9) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR) : 2932, 2837 a 1593 cm-1 ; APCI-ΜΞ (m/z)[M + H]+ = 715.
Příklad 751
N3-{ (1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl) -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5,N5-dipropyl-l, 11 -bifenyl-3,5-dikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 750 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR): 3303, 2930, 2872 a 1614 cm’1 ; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 811.
Příklad 752
N1- (1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(3-thienyl)isoftalamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
K ledově chladné směsi methyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XLVIII, 1,0 g, 3,60 mmol) ve vodném roztoku hydrogentetrafluorborátu (48% % hmotn. v H2O, 12,9 mmol) se po kapkách přidá chladná směs vodného roztoku dusitanu sodného (0,25 g, 3,60 mmol). Směs se míchá 10 minut a potom extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodu, vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za
268 ·»« · * · * * »«*· A · · · · • · v 4 · · · · · ·« ·» 4·» · *· ·· ·* sníženého tlaku za vzniku diazoniové soli, která se použije bez dalšího čištění, NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 9,26, 8,86, 8,71,
4,03, 3,50, 3,22, 1,75, 1,60, 1,01 a 0,79,
Stupeň 2:
Ke směsi thiofen-3-boronové kyseliny (1,0 g, 7,82 mmol) v methanolu se po kapkách přidá koncentrovaná vodná směs hydrogendifluoridu draselného (2,01 g, 25,8 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a zkoncentruje za sníženého tlaku.
Výsledná pevná látka se extrahuje acetonem a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku surového produktu, který se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru za vzniku trifluor-(3-thienyl)borátu draselného, ESI-MS (m/z)[M + H]+ =151.
Stupeň 3:
Směs trifluor-(3-thienyl)borátu draselného (stupeň 2,
0,69 g, 1,82 mmol), diazoniové soli z (XLVIII, stupeň 1, 0,42 g, 2,19 mmol) a acetát olovnatého (0,02 g, 0,09 mmol) se ve tmě odvzdušní argonem během 15 minut. Přidá se dioxan (8 ml) a reakční směs se odplyní argonem a míchá při 20 až 25 °C přes noc. Reakční směs se zředí etherem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl] -5-(3-thienyl)benzoátu (XLIX), který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel; ethylacetát - hexany, 1:1), ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 346.
Stupeň 4:
Směs methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-thienyl)benzoátu (XLIX, stupeň 3, 0,31 g, 0,88 mmol) ve směsi THE methanol - hydroxid sodný (3:1:1, 5 ml) se míchá při 40 °C 2 hodin. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH = 4 a
269 extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX-L), ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 332.
Stupeň 5:
Směs 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX-L, stupeň 4, 0,26 g, 0,79 mmol), (2R,3S)-3-amino-1-[ (3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII, 0,26 g, 0,71 mmol), HOBt (0,16 g, 1,18 mmol) a triethylaminu (0,44 ml, 3,15 mmol) v DMF (4 ml)se míchá při 20 až 25 °C 10 minut . Přidá se EDC (0,23 g, 1,18 mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Překrystalování (methylenchlorid - hexany,
1:1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, t.t. = 199 až 201 °C; IR (KBr) : 3278, 2961, 2874 a 2837 cm'1; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 614.
Příklad 753
N-{(IR, 2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid (X)
Stupeň 1:
K ledově chladné míchané směsi oxalylchloridu (733 mg, 5,77 mmol) v^methylenchloridu (5 ml) se přidají 3 kapky dimethylformamidu. Po 10 minutách se přidá 3-(methoxykarbonyl)-5-methylbenzoová kyseliny (LXXIII, 560 mg, 2,89 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku chloridu kyseliny (LXXIV), který se použije bez dalšího čištění.
• » • * · ·
270 o 4- , - η .
Lj LUU^ll z. .
K míchané směsi halogenidu kyseliny (LXXIV, stupeň 1, 612 mg, 2,89 mmol) a bromidu měďného (415 mg, 2,89 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) s teplotou -78 °C se přidá butylmagnesiumchlorid (1,44 ml 2,0 M směsi v tetrahydrofuranu, 2,89 mmol). Reakční směs se zahřívá na 20 až 25 °C, uhasí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a zředí etherem. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; hexany - ethylacetáte, 6.5:1) poskytne methyl-3-methyl-5-pentanoylbenzoát (LXXVI), NMR (300 MHz, CD3OD) : 6 8,43, 8,05, 3,96, 3,01, 1,77, 1,55 a 1,22.
Stupeň 3:
Směs methyl-3-methyl-5-pentanoylbenzoátu (LXXVI, stupeň 2, 133 mg, 0,605 mmol) v methanolu (1 ml) se míchá se směsí tetrahydrofuran - methanol - hydroxid sodný (2 N) (3:1:1, 3 ml) 3 dny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Vodná fáze se oddělí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1 N) a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-methyl-5-pentanoylbenzoové kyseliny (IX LXXVII), NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8,44, 8,03, 3, 10, 2,33, 1,78, 1, 64 a 1,34 .
Stupeň 4:
Ke směsi 3-methyl-5-pentanoylbenzoové kyseliny (IXLXXVII, 112 mg, 0,589 mmol), (2R,3S)~3-amino-4-(3,5-difluorfenyi)-1-[(3-methoxyben2yl)amino]-2-butanol-dihydrocnloridu (VIII, 239 mg, 0,589 mmol), HOBt (80 mg, 0,589 mmol) a N-methylmorfolinu (250 mg, 2,47 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se • · · ·
271 přidá EDC (203 mg, 1,06 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol, 12:1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR): 3297, 2957, 1687 a 1628 cm1, APCI-MS (m/z) [M + H] + = 539.
Příklad 754
N1-(4-Hydroxybutyl)-N3-{ (13)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid (X)
Stupeň 1:
Ke směsi methyl-(2S)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-(terč. butoxykarbonyl)aminopropanoátu (1,79 g, 4.65 mmol) ve směsi THF - methanol - voda (1:2:1, 16 ml) se přidá hydroxid lithný (340 mg, 13,9 mmol) a směs míchá při 20 až 25 °C 12 hodin.
Směs se ochladí citrónovou kyselinou (10%). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organicky extrakty se promyjí třikrát vodou, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku (2S)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]propanové kyseliny, která se použije bez čištěni. K míchané směsi (2S)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-[(terc.butoxykarbonyl)amino]propanové kyseliny (10,0 g, 27,0 mmol) v THF (200 ml) s teplotou -78 °C se přidá NMM (3,20 ml, 29,0 mmol) a isobutylchlorformiát (3,8 ml, 29,0 mmol). Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se míchá 1 hodin a potom přefiltruje. Filtrát se udržue chladný a použije v dalším stupni. K ledově chladné, míchané směsi etheru (110 ml) a hydroxidu draselného (40%, 35 ml) se pomalu přidá l-methyl-3-nitro-l-nitroso272
guanidin (8,40 g, 57,0 mmol). Reakční směs se míchá, dokud se neukončí vývoj plynu. Organická fáze se oddělí a pomalu přidá k ledově chladné, míchané směsi filtrátu směsného anhydridu ze stupně 2. Po jednohodnovém míchání reakční směsi se směsí probublává dusík 10 minut. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje vodou (100 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku diazoketonu, který se použije bez čištění nebo charakterizace. K ledově chladné, míchané směsi diazoketonu v etheru (100 ml) se přidá kyselina bromovodíková (48%, 4 ml, 73 mmol). Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs míchá 30 minut a rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku terč.butyl-(1S)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3~brom-2-oxopropylkarbamátu (IV), který se použije bez dalšího čištění nebo charakterizace. K míchané směsi terč.butyl-(1S)-1-[4- (benzyloxy)benzyl]-3-brom-2-oxopropylkarbamátu (IV) v isopropanolu a THF (2:1, 150 ml) při -78 °C se pomalu přidá tetrahydroboritan sodný (1,15 g, 30,0 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut a potom se přidá voda (30 ml). Výsledná směs se zahřívá na 20 až 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku ve vodní lázni s teplotou nepřekračující 30 °C. Surový zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bromhydrinu ve formě pevné látky. K ledově chladné, míchané směsi bromhydrinu v ethanolu (150 ml) a ethylacetátu (100 ml) se přidá a hydroxid draselný (1 N) ethanolová směs (36 ml, 36 mmol). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se <·· t
273 míchá 30 minut. Výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chroraatografií (silikagel; hexany - ethylacetát, 5:1) poskytne terc.butyl-(1S)-[4-(benzyloxy) f^nyl]-1-[(2S)-oxiranyljethylkarbamát (V, jako 8:1 směs diastereomerů), NMR (500 MHz,
CDC13) : δ 7,44-7,32, 7, 14, 6, 93, 5,07, 4,45, 3, 61, 3,00-2,60 a 1,39.
Stupeň 2:
Směs 4-benzyloxybutyrové kyseliny (2,69 g, 13,8 mmol), propylaminu (0,82 g, 13,8 mmol), HOBt (2,05 g, 15,2 mmol), N-methylmorfolinu (1,68 g, 16,6 mmol) a EDC (2,91 g, 15,2 mmol) v DMF (6 ml) se míchá při 20 až 25 °C 18 hodin. Směs se zředí ethylacetátem (40 ml) a promyje vodou (10 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 4 (benzyloxy)-N-propylbutanamidu (2,59 g), APCI-MS (m/z)[M + H]+ = 236.
Stupeň 3:
K ledově chladné, míchané směsi 4-(benzyloxy)-N-propylbutanamidu (2,59 g, 11,0 mmol) v THF (8 ml) se přidá hydrid lithno-hlinitý (0,54 g, 14.3 mmol}. Reakční směs se zahřívá při 40 až 50 °C 5 hodin. K ochlazené reakční směsi se přidá voda (0,5 ml), hydroxid sodný (2 N, 1,0 ml) a nasycený roztok chloridu sodného (0,5 ml) a potom se reakční směs zředí etherem (30 ml). Sraženina, která se vytvoří, se odfiltruje a etherová fáze se vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku N-[4-(benzyloxy)274
butyl]-N-propylaminu (2,41 g) , APCI-MS (m/z): 222 [M + H] + .
Stupeň 4:
Směs N-[4-(benzyloxy)butyl]-N-propylaminu (2,31 g, 10,44 mmol), 3-(ethoxykarbonyl)-5-methylbenzoové kyseliny (2,18 g, 10,44 mmol), HOBt (1,56 g, 11,49 mmol), N-methylmorfolinu (1,37 ml, 12,52 mmol) a EDC (2,20 g, 11,49 mmol) v DMF (12 ml) se míchá při 20 až 25 °C 18 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (80 ml) a promyje vodou (2 x 20 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií (silikagel; hexany - ethylacetát, 1:1) poskytne ethyl-3-{[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl }-5-methylbenzoát (1,79 g), NMR (500 MHz, DMSO-de) : δ 7,80, 7,64, 7,40, 7,38-7,16, 4,50-4,43, 4,34-4,29, 3,53-3,30, 3,203,06, 2,41-2,36, 1,70-1,40, 1,36-1,29, 0,94-0,84 a 0,82-0,72; APCI-MS (m/z)[M + H]+ - 412.
Stupeň 5:
Ke směsi ethyl-3-{[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl}-5-methylbenzoátu (1,75 g, 4,25 mmol) v THF - ethanol - voda (1:2:1, 30 ml) se přidá hydroxid lithný (0,31 g, 12,76 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom okyselí na pH = koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-{[(4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl 1 -5-methylbenzoové kyseliny (IX, 1,63 g), ESI-MS (m/z)[M + H] ' - 384.
Stupeň 6:
275
Směs terč.butyl-(1Ξ)-2-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(2S)-oxiranyl ] ethylkarbamátu (V, 1,58 g, 4,28 mmol) a 3-methoxybenzylaminu (VI, 825 μΐ, 6,42 mmol) v isopropylkoholu (45 ml) se zahřívá na 90 °C 4 hodiny. Po ochlazení na 20 až 25 °C se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol hydroxid amonný 98:1:1 až 95: : 4:1) poskytne terc.butyl-{lS,2R)l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, 1,97 g) , NMR (300 MHz, MeOHd4) : δ 7,41-6, 79, 5,05, 4,33-3,33, 3, 74, 3, 54, 3,03-2,46 a 1,29; ESI-MS (m/z) [M+H] + = 507.
Stupeň 7:
terč. Butyl-(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, stupeň 6, 2,34 g, 4,62 mmol) v dioxanu (10 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (12 ml 4,0 M směsi v dioxanu, 48 mmol) během 2 hodin. Sraženina, která se vytvoří, se shromáždí filtrací, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku přes noc za vzniku (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-hydrochloridu (VIII), NMR (300 MHz, MeOH-d4) : δ 7,44-6, 96, 5, 05, 4,21, 3, 83, 3, 65) a 3,21-2,77; ESI MS (m/z [M + H]+ = 407.
Stupeň 8:
K ledově chladné, míchané směsi 3-{[[4-(benzyloxy)butyl ] (propyl)amino]karbonyl}-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 310 mg, 0,809 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-hydrochloridu (VIII, 359 mg, 0,809 mmol) a bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (415 mg, 0,890 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá diisopropylethylamin (285 μΐ, 1,62 mmol) po kapkách. Výsledná směs se míchá při 0 °C 30 minut a potom zahřívá na 20 až 25 °C. Po 4 ««« *
276 • * · hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a rozděl! mezi ethylácetát a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Koncentrát se čistí mžikovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid -- methanol - hydroxid amonný 96:3:0,5) za vzniku N1- ((lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3-[4 - (benzyloxy)butyl]-5-methyl-N3-propylisoftalamidu (X) NMR (300 MHz, aceton-de) : δ 7,996, 74), 5,01 4,51-4,29, 4,36, 4,01, 3,80, 3,55-3, 16, 2, 98-2, 82, 2, 65-2,62, 2,36, 1,85-1,29, 1,01 a 0,68; ESI-ΜΞ (m/z) [M + H]+ = 772.
Stoupen 9:
Směs N3-{(1Ξ,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3-[4-(benzyloxy)butyl]-5-methyl-N3-propylisoftalamidu (X, 100 mg, 0,130 mmol) a palladia na uhlíku (10%, 100 mg) v absolutní ledové octové kyselině (5 ml) se třepe pod vodíkovou atmosférou při 241 kPa 5 hodin. Výsledná směs se přefiltruje přes křemelinu a promyje methanolem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; gradient směsi dichlormethan - methanol - hydroxid amonný 97:3:0,05 až 93:7:0, 05) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu: NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,55-6, 64, 4,19, 3,99-3,72, 3,63-3,36, 3,21-3,09, 2,79-2,69, 2,39, 1,90-1,40, 1,29a 1,020,6; ES1-MS (m/z) [M + H]+ = 592.
Příklad 755
N1- { (1S, 2R) -2-Hydroxy-1- (4-hydroxybenzyl) -3- [ ( 3-met.hoxybenzyl)amino]propyl·}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 754 a provedením
277 nepodstatných změn, avšak za použití 3-{[[3-(benzyloxy)propyl] (propyl ) amino] karbonyl } -5-methylbenzoové kyseliny (IX) místo 3-[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl·}-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, ΕΞΙ-MS (ra/z) [M+H]+ =578.
Příklad 756
Νχ-((1S,2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)aminolpropyi}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Stupeň 1:
K míchané směsi 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 150 mg, 0,570 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanolhydrochloridu (VIII, 274 mg, 0,571 mmol), N,N-diisopropylethylaminu (400 μΐ, 2,28 mmol) a HOBt (116 mg, 0,857 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá EDC (165 mg, 0,857 mmol). Výsledná směs se míchá při 20 až 25 °C 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší (síran hořečnatý) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; dichlormethan - methanol - hydroxid amonný, 97:3:0,05) poskytne N1-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hyd~ roxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 652.
Stupeň 2
Směs N1- {{1S, 2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (140 mg, 0,215 mmol) a palladia na uhlíku (10%,
140 mg) v absolutní ledové octové kyselině (5 ml) se třepe pod vodíkovou atmosférou při 241 kPa 5 hodin. Výsledná směs se přefiltruje přes křemelinu a promyje methanolem. Spojené
278 filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčisti mžikovou kolonovou chromatografii (siiikagei; methylenchlorid - methanol - hydroxid amonný - gradient 97:3:0,05 až 93:7:0,05) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, IR (KBr) 2962, 2931, 1611, 1594 a 1263 cm-1; ΕΞΙ-MS (m/z) [M+H]+ = 562.
Přiklad 757
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Stupeň 1
Míchaná směs terč.butyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V, 247 mg, 0,939 mmol), uhličitanu sodného (299 mg, 2,82 mmol) a 3-(2, 4-dimethylfenyl)propylaminu (VI, 628 mg, 2,82 mmol) se zahřívá za refluxu přes noc. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol - hydroxid amonný, 98:2:1) poskytne terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamátu (VII], NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,22-7,16, 3,81, 3,18, 2,77, 2,54, 2,15, 2,13, 1,89 a 1,23.
Stupeň 2:
K míchané směsi terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamátu (VII, 180 mg, 0,423 mmol) v dioxanu (2 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (0,32 ml 4N směsi v dioxanu, 1,27 mmol).
Reakční směs se míchá přes noc a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-4-fenyl-2-butanol-hydrochloridu (VIII), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14, 3,73, 2,70, 2,32 a 1,86.
Stupeň 3:
279
K míchané směsi (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-dimethyiÉenyl)propylj amino}-4-feny1-2-butanol-hydrochloridu (VIII, 163 mg, 0,411 mmol), 3-[ (dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 108 mg, 0,411 mmol), HOBt (55 mg, 0,411 mmol) a N-methylmorfolinu (133 mg, 1,32 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá EDC (142 mg, 0,740 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (IN), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografii (silikagel; methylenchlorid - methanol hydroxid amonný, 95:5:1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR) : 3299, 2930 a 1614 cm-1; APCI-ΜΞ (m/z) [M + H]+ - 572.
Příklad 758
N1- ( (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-methylfenyl)propyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof ta lamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 757 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-(4-methylfenyl)propylaminu místo 3-(2,4-dimethylfenyl)propylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR): 3282, 2929 a 1594 cm-1; APCI-MS (m/z)[M + H]+ = 558.
Příklad 759
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminopropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4,5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(,1S)-1-[ (2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a „5-Me-FTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 546.3.
280
Přiklad 760
N-{(1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5 isoindolinkarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4,5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-<1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 1, 3-dioxo-2-propylisoindolin-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 516,2.
Příklad 761
N-{(IR,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl (1S)-1-[(2S)-oxiranyl] -2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-brom-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 497,1, 499,1.
Příklad 762
3-Brom-N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-brom-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M-í-H] + = 533,3, 535, 3.
Příklad 763
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl (1S)-1-[(2S)-oxi-
231 ranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3- [ (dipropylamino)karbonyl]-4-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M-H] 4- = 546, 4 .
Příklad 764
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl} aminogpropyl} -4-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití fcerc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-[(dipropylamino)karbonyl]-4-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 582.3.
Příklad 765
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid (X)
3-Brom-4-methylbenzoová kyselina (10,94 g, 43,25 mmol), kyanid měďný (7,75 g, 86,5 mmol) a l-methyl-2-pyrrolidinon (75 ml) se zahřívají na 160 ’C přes noc. Směs se ochladí a ve vakuu destiluje za vzniku zbytku, který se míchá v kyselině chlorovodíkové (6N, 60 ml) 10 minut. Výsledná pevná látka se shromáždí se filtrací, promyje vodou, etherem a vysuší. Pevná látka se zahřívá na 90 °C v hydroxidu sodném (2N, 250 ml) 3 hodiny a směs se potom ochladí a míchá přes noc při 20 až 25 ŮC. Reakční směs se okyselí na přibližně pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sraženiny. Pevná látka se shromáždí filtrací a promyje vodou, potom trituruje ve vroucí vodě, přefiltruje a vysuší ve vakuové sušárně při 60 °C. Pevná látka se rozpustí v methanolu (75 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a směs je refluxuje přes noc. Směs potom se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Chromatografie (silikagel; methanol - methylenchlorid, 8:92)
282 • « ·*·* poskytne 5-(methoxykarbonyl)-2-methylbenzoovou kyselinu.
K 5-(methoxykarbonyl)-2-methylbenzoové kyselině (250 mg, 1,3 mmol) a triethylaminu (0,72 ml, 5.2 mmol) v methylenchloridu (14 ml) se přidá diethylkyanopyrokarbonát (90%, 0,24 ml, 1,4 mmol) za míchání. Po 1 minutě se přidá (2R,3S)-3-amíno-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochlorid (Vlil, 485 mg, 1,3 mmol) a reakční směs se míchá přes noc.
Směs se zkoncentruje a potom chromatografuje (silikagel; methanol - methylenchlorid 8:92) za vzniku 3-[({(1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoátu.
3-[({(1 S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoát (200 mg, 0,42 mmol) se zpracuje hydroxidem lithným (39 mg, 0,96 mmol) ve směsi tetrahydrofuran - methanol - voda (2:1:1, 2 ml) a směs se míchá přes noc při 20 až 25 °C. Směs se dekantuje a supernatant se zkoncentruje za vzniku 3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoové kyseliny.
3- [ ({ (1 Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoová kyselina (124 mg, 0,27 mmol) se rozpustí v triethylaminu (0,07 ml, 0,54 mmol) a methylenchloridu (3 ml) a nechá reagovat s diethylkyanopyrokarbonátem (90%, 0,06 ml, 0,32 mmol) za míchání 2 minuty. Přidá se dipropylamin (0,04 ml, 0,32 mmol) a míchání pokračuje přes noc. Organická fáze se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a potom vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografie (silikagel; methanol methylenchlorid, 8:92} poskytne sloučeninu uvedenou v názvu,
MS [M+H] + = 546,3.
3
Příklad 766
Ν-{ (1S, 2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid (X)
N-{(IR,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid (X, přiklad 761, 295 mg, 0,59 mmol), 2-furanylboronová kyselina (133 mg, 1,19 mmol) a uhličitan sodný (366 mg, 2.95 mmol) se smíchá v dimethyl·formamidu (5 ml) a stříkají proudem dusíku 15 minut. Přidá se tetrakis(trifenylfosfino)palladium (136 mg, 0,12 mmol) a směs zahřívá na 100 °C přes noc. Směs se ochladí na 20 až 25 °C, zředí chlorformem (50 ml) a extrahuje vodou (3 x 100 ml). Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (silikagel; methanol - methylenchlorid, 8:92) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS [M+H]+= 485,3.
Příklad 767
N-{ (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl·}-3' 5,5'-trimethyl-1,1’-bifenyl-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3,5-dimethylfenylboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ =
523,3.
Příklad 768
3'-Acetyl-N-{ (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-acetylfenylboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ =
284 «« ··**
537,3.
Pří klad 7 69
N-{ (1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3'-methoxy-5-methyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z přikladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-methoxyfenylboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu,
MS [M+H]+ = 525,3.
Příklad 770
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití fenylboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 495,3.
Příklad 771
3-Methyl-5-(3-thienyl)benzoová kyselina (IX)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 2-thiofenboronové kyseliny a methyl-3-brom-5-methylbenzoátu se získá methyl-3-methyl-5-(3-thienyl)benzoát.
Methyl-3-methyl-5-(3-thienyl)benzoát (257 mg, 1,1 mmol) se zpracuje hydroxidem lithným (186 mg, 4,4 mmol) ve směsi tetrahydrofuran - methanol - voda (8 ml, 2: 1: 1) a směs se míchá 2 hodiny při 20 až 25 °C. Směs se okyselí a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS [M+H]+ = 217,0.
Příklad 772
N-{ {3S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením
285 • ·« * · «« *· ·· nepodstatných změn, avšak za použití benzyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl J -2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-methyl-5-(3-thienyi)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 501,2.
Příklad 773
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl] -2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-methyl-5-(2-thienyl)benzoové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 501,2.
Příklad 774
N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylamin (VI) a 3-methyl-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 537,2.
Příklad 775
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-jodbenzylamínu (VI) a 3-methyl-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]4 = 633,1.
Příklad 776 *» *·»·
286
4·· ·· * · · • · · · • · · · · • · « · · « ·«» ·· ··
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·)amino]propyl }~4-methyl-3-(3-thienyl}benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4,5,6 a 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl (1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-brom-4-methylbenzoové kyseliny (IX) a 3-thiofenboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ =
501,2.
Příklad 777
Nx-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS (FAB)=659,4155,
Příklad 778
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ - 609,2.
Příklad 779
Ethyl-3-[({ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát-hydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel ·· ···*
287
se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS (FAB) = 604,3392.
Přiklad 780
N1-{(1S,2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ - 591,0.
Příklad 781
N1-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl) -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino)isoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 679,2.
Příklad 782
5-Amino-N1- { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 547,3.
Příklad 783
Nl-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropy1-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a • · · ·
288 .:. .:. * příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použiti vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 643,2
Příklad 784
N1-](1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisof talamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 625,0
Příklad 785
N1-](1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)aminolisoftalamid-hydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 693. 1
Příklad 786
Ν3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až
622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS · · *
289 (M+H)+ - 657,2.
Příklad 787
N1-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- (methakryloylamino) -Ν3, N3-dipropyl isof talamid (X )
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 615,1.
Příklad 788
N1_{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 631,3.
Příklad 789
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 687.2.
Příklad 790
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid
290
Podle obecného postupu z příkladů 588 až 592 a 597 až 619 a za použiti vhodných výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS m/z vypočteno pro C24H35N2O3S (M+H)= 431,2363, nalezeno = 431,2397.
Příklad 791 terč. Butyl- (2R, 3S) - 3- ({3-[ (dipropylamino) sulfonyl] propanoyl} amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát
Podle obecného postupu z příkladů 588 až 592 a 597 až 619 a za použití vhodných výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno M+H je 620,3369, zjištěno = 620,3379.
Příklad 792
2-Butylcyklopropylamin-hydrochlorid (VI)
Roztok triethylfosfonoacetátu (22,4 g, 0,1 mol) v 13 ml diglymu se přidá k směsi 13 ml diglymu a hydridu sodného (60%, 5,7 g, 0,12 mol) v minerálním oleji. Když se ukončí vývoj vodíku, přidá se 1,2-epoxyhexan (12 g, 0,12 mol) v diglymu (12 ml). Směs se míchá 1 den při 25 °C a 3 hodiny při 140 ’C. Přidá se směs hydroxidu sodného (15 g v 25 ml vody) za chladu. Směs se refluxuje 15 hodin, zředí chladnou vodou (100 ml) a promyje etherem (3 x 50 ml). Okyselení na pH = 2 kyselinou sírovou (25%), extrakce etherem (5 x 25 ml), vysušení etheru nad bezvodým síranem sodným, filtrace a zkoncentrování poskytne 2-butylcyklopropankarboxylovou kyselinu. Tato kyselina (5,0 g, 0,035 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se zahřívá s thionylchloridem (5,1 g, 3,1 ml) 15 hodin při 60 °C. Reakční směs se destiluje (76 °C až 80 °C) za vzniku chloridu kyseliny, který se rozpustí v acetonu (15 ml), ochladí na -10 °C a zpracuje azidem sodným (2,2 g, 33,8 mmol.) ve vodě (5 ml). Reakční směs se míchá při -10 °C další 1 hodinu a potom vlije do směsi ledu a vody, extrahuje etherem
291
(3x10 ml), vysuší a opatrně odpaří do sucha při 20 až 25 °C za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu (15 ml) a opatrně zahřívá na 100 °C za bouřlivého míchání 1 hodinu.
Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) a reakční směs se refluxuje 15 minut. Kyselá vrstva se odpaří do sucha za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MH4 = 114,2.
Příklad 793
2-Aminomethyl-3-methylfuran (VI)
3-Methylfuroová kyselina (4,0 g, 32 mmol) se rozpustí v
DMF (10 ml) při 20 až 25 °C a přidá se 1,1-karbonyldiimidazol (5,7 g, 35 mmol). Po 15 minutách se směsí probublává amoniak přibližně 2 minuty. Tato směs se míchá při 20 až 25 °C 2 hodiny a potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 10% vodný roztok citrónové kyseliny. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dalším ethylacetátem (2 x), Spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Krystaly vytvořené za stání, které se izolují filtrací a promyji malým množstvím směsi ethylacetát - hexany (80:20), MS (ESI): MH4: 126,1.
Amid kyseliny 3-methylfuroové (317 mg, 2,5 mmol) se rozpustí v suchém THF (5 ml). Přidá se se hydrid litno-hlinitý (230 mg, 6,0 mmol) přidá v jedné dávce a směs se zahřívá za refluxu přes noc. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se THF a voda (50:50). Směs se potom zředí THF a přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI): (M-H)4: 109,1.
Příklad 794
4-Aminomethyl-3,5-dimethylisoxazol (VI)
4~Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol (700 mg, 4,8 mmol) se
292 suspenduje v koncentrovaném vodném roztoku amoniaku při 20 až 25 'JC a bouřlivě michá přes noc. Reakční směs se extrahuje směsí isopropylalkohol - chlorform (10:90,2 x). Spojené organická fáze se zkoncentrují pod proudem dusíku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (methanol - methylenchlorid (5 až 20%, 1% triethylamin) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MR (CDC13, 300 MHz) δ 3, 62, 2, 37, 2,29 a 1,44.
Příklad 795
5-Hydroxymethyl-2-(2-methylpropyl)thiazol (VI)
Isovalerothioamid se syntetizuje podle postupu v J. Med.
Chem. 41, 602-617 (1998). Isovaleramid (10 g, 9,9 mmol) se suspenduje v suchém etheru (400 ml), potom se přidá sulfid fosforečný (4,4 g, 0,99 mmol) po částech. Směs se buřlivě míchá při 20 až 25 °C 2 hodiny, potom přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se použije bez dalšího čištění: MS (ESI): MH+: 118,1.
Isovalerothioamid (6,0 g, 51 mmol) a ethylformylchloracetát (Heterocycles 32 (4), 693-701, (1991), 5,0 g, 33 mmol) se rozpustí v suchém DMF (20 ml) a zahřívá na 95 °C 4 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C s přidá se chladná voda (50 ml). Směs se zalkalizuje na pH = 8 pevným hydrogenuhličitanem sodným, potom extrahuje etherem (3 x 35 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (ethylacetát - hexany 4-10% eluce) za vzniku požadovaného produktu. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,27, 4,45-4,30, 3,70-3,50, 3,00-2,80, 2,30-2,10, 1,40-1,20 a 1,10-0,90.
Roztok ethyl 2-(2-methylpropyl)thiazol-5-karboxylátu (2,05 g, 9,6 mmol) v THF (10 ml) se přidá po kapkách za míchání k suspenzi hydridu lithno-hlinitého (730 mg, 19 mmol) v suchém THF (50 ml )při 0 °C. Po ukončení přidávání se • « * ·
9.3 reakční směs míchá při 20 až 25 °C. Reakční směs se ochladí na 0 ’’C a postupně se přidá voda (0,75 mi), vouuý ruztok hydroxidu sodného (15%, 0,75 ml) a voda (2.25 ml). Tato směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, potom přefiltruje přes křemeiinu, (THF a chlorform). Filtrát se zkoncentruje za vzniku 5-hydroxymethyl-2-(2-methylpropyl)thiazolu, MS (ΕΞΙ): MH+: 172,1.
Příklad 796
3-(2-Methylpropyl)-5-aminomethylisoxazol (VI)
Isovaleraldehyd (5,4 ml, 50 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (3,5 g, 50,4 mmol) se bouřlivě míchá ve vodě (6 ml). K této směsi se přidá roztok uhličitanu sodného (2,65 g, 25 mmol) ve vodě (15 ml). Směs se bouřlivě míchá přes noc.
Směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, potom vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Použije se v následujících reakcích be2 dalšího čištění: MS (ESI): MH+ : 102,1.
Propargyiamin (8,0 mi, 117 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (60 ml) a přidá se di-terc.butyldikarbonát (25 g, 114 mmol). Směs se míchá přes noc a zkoncentruje za vzniku BOCchráněného propargylaminu, který se použije bez dalšího čištění: MS (ESI): MNa+: 178,0.
BOC-propargylamin (6,2 g, 39,7 mmol) a isovaleroxim (3,97 g, 39,3 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (60 ml) a přidá se triethylamin (0,55 ml, 3.95 mmol). Směs se ochladí na 0 °C a za bouřlivého míchání se přidá po kapkách bělici prostředek (5% vodný roztok, 59,1 g). PO ukončení přidávání se směs nechá zahřát na 20 až 25 °C po dobu 22 hodin. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, nad síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel, ethylacetát - hexany 5-10%) za vzniku BOC-chráněné sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI): MH+ : 255,3.
BOC-chráněný 3- (2-methyipropyl·) -o-aminoiriěthylisoxazol (2,4 g, 9,3 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a zpracuje trifluoroctovou kyselinou (10 ml) pří 20 až 25 °C. Směs se míchá při 20 až 25 °C 70 minut, potom zkoncentruje. Produkt se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodným roztokem uhličitanu draselného (1 M), dokud není zásaditá (pH - 11). Organická vrstva se izoluje, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu: MS (ESI): MH+: 155,2.
Příklad 797 terč.Butyl-(3R)-2-oxo-l-propylazepanylkarbamát (VI)
K N-t-Boc-D-Lys-OH (10 g, 41,4 mmol) v DMF (4 1) se přidá benzotriazol-l-yloxytripyrrolidino-fosfoniumhexafluorfosfát (BOP, 18,3 g, 41,4 mmol) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (17,4 g, 206,8 mmol); reakční směs se míchá při 20 až 25 °C 12 hodin. Reakční směs se potom zkpncentruje na 50 ml objem a zředí ethylacetátem a promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného 3x, vodou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Čištění chromatografií na silikagelu poskytne 5,05 g terč.butyl-(3R)-2oxoazepanylkarbamátu jako pevnou látku; použitý postup je podobný popsanému postupu v J. Med. Chem. 1999, 4193. M+H-(t-Boc)(m/e=129,2), M+Na (m/e=251,l).
K výše uvedenému laktamu (2 g, 8,77 mmol) v suchém THF (20 ml) se přidá směs n-butyllithium - hexan (2,5 M, 5,3 ml, 13,2 mmol) při -78 °C a reakční směs se míchá 1 hodinu a přidá se 1-brompropan (3,2 ml, 35,1 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a chladicí lázeň odstraní a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Přidá se tetrabutylammoniumjodid (0,49 g, 2,63 mmol) a reakční směs se míchá dalších 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou + led +
295 voda, směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a zkoncentruje. Čištění chromatografií na silikagelu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, MS (M+Na+)293,3.
Příklad 798
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc. 1986, 3150, se sůl trifluoroctové kyseliny a N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamidu (92,9 mg, 0,117 mmol) rozpustí v triethylaminu (0,2 M, 0,6 ml) před přidáním PdCl2(PPh3)2 (3,3 mg, 0,005 mmol) a jodidu měďného (1,1 mg, 0,006 mmol). Reakční směs se zahřívá za refluxu. Během refluxování se přidá trimethylsilylacetylen (0,02 ml, 0,14 mmol) injekční stříkačkou. Reakční směs se refluxuje 3 hodiny pod N2 (g) a reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C před rozdělením mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylácetát. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x), promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a přefiltruje před odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku.
TMS chráněný acetylen (0,117 mmol) se rozpustí v methanolu (0,2 M, 0,5 ml) před přidáním hydroxidu draselného (1M, 0,7 ml, 0,7 mmol). Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C 6 hodin a potom se směs rozdělí mezi hydrogenuhličitan sodný a ethylácetát. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x), promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a přefiltruje před odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Kolonová chromatografie (silikagel; 1,5-2 % isopropanol - chlorform za zásaditých podmínek; několik kapek hydroxidu amonného na 100 ml elučního rozpouštědla) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, MS m/z (M+H)+ =
576,3.
Příklad 799
1-Feny.lcyklopropylamin (VI)
Podle postupu popsaného v práci N. W. Werner et al, J.
Org. Syn. Coll. Vol. 5,273-276, se azid sodný (0,915g, 14,1 mmol) pomalu přidá k roztoku 1-fenyl-cyklopropankarboxylové kyseliny (1,0 g, 6,1 mmol) v koncentrované kyselině sírové (5 ml) a dichlormethanu (10 ml). Z roztoku se vysráží síran sodný. Reakční směs se zahřívá při 50 °C 17 hodin a potom ochladí na 0 °C. Směs se zalkalizuje na pH = 11 hydroxidem sodným (IN) a extrahuje dichlormethanem (2 x). Organické vrstvy se spojí, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel; isopropylalkohol/chlorform:hydroxid amonný 4:95:1) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI+) pro C9H11N m/z (M+H)+ =
134 .
Příklad 800
7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin (VI)
7-Methoxy-l-tetralon (2,0 g, 11,3 mmol), hydroxylaminhydrochlorid (1,56 g, 22,6 mmol) a acetát sodný (l,8g, 22,6 mmol) se suspendují ve msěsi ethanol - voda (3:1, 40 ml). Směs se zahřívá 45 min při 100 °C. Směs se nechá ochladit přes noc a získaná sraženina se přefiltruje a promyje vodou za vzniku meziproduktu oximu, MS (ES)(M+H): 192,1. Oxim se rozpustí v ledové octové kyselině (25 ml) a přidá se palladium/uhlík (500 mg) a směs se hydrogenuje při 345 kPa a při 20 až 25 °C přes noc. Katalyzátor se přefiltruje přes křemelinu a promyje methanolem. Spojené filtráty se zkoncentrují. Koncentrát se trituruje etherem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (Cl)(MH+): 178,2.
Příklad 801
*·· ·· ··· ·♦* ·· ··
3-Amino-N-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminopropyl·}-2-methylbutanamid-áihydruchlor id
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl) amino] -4-fenyl-2-butanol u(VIII) a jeho reakcí s 3-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-methylbutanovou kyselinou (IX) a potom zpracováním s HC1 se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno = 400,2600, zjištěno = 400,2596.
Příklad 802
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-ethylhexanamid-hydrochlorid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R, 3Ξ)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl) amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s 2-ethylhexanovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno = 427,2961, zjištěno = 427,2961.
Příklad 803
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3- [ (isobutylsulfonyl)amino]propanamid-trifluoracetát
Podle obecného postupu ze schématu I a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl)amino]-4~fenyl-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s-N-(isobutylsulfonyl)-β-alaninem (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno = 588,1393, zjištěno = 588,1379.
Příklad 804
Nl-Í(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino] propyl} -N3- (isobutylsulfonyl) -β-alanínamid-trifluoracetát
Podle obecného postupu ze schématu I a provedením nepodstatných změn, ale z (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (3-jodbenzyl) amino]-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí
98
s N-(isobutylsulfonyl)-β-alaninem (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, Μ + H = 624.
Příklad 805
5-Brom-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)~2-hydroxy-3-[(3 — jodbenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -1- [ (3-jodbenzyl) amino] -2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, Μ - H = 745.
Příklad 806
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (1-fenylcyklopropyl) amino]-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoovou kyselinou (IX) se získá substituovaný amin (X). MH+=578.
Příklad 806.1
5-Brom-N1-[(1S,2R)-3-[{3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-brombenzyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol-hydrochloridu (VIII) a jeho reakcí s 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,85, 7,72, 7,69, 7,67, 7, 52, 7,51, 6,88, 6,86, 6,74, 4,39-4,13, 3,95-3,88, 3,53-2,96, 2,82, 1,70, 1,50, 0,99 a 0,71.
·· »···
299 • « * • · • · · ··
Příklady 807 až 1 064
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4 až 6,
321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX) se získají titulní sloučeniny.
Příklad Substituovaný amin (X)
807 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
808 N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-me- thylbenzamid
809 N-{{1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3-methyl-5- (2-propylpentanoyl)benzamid
810 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)- benzamid
811 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl·}-3-(2-ethylbutanoyl)-5-me- thylbenzamid
812 N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyd- roxypropyl }-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid
813 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid
814 N1-} (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl }amino]-2-hydroxypropyl}-5-{2-propylpentanoyl) isoftalamid
815 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino]propyl)-5-(2-propylpentanoyl)- isoftalamid
*· «·
Příklad Substituovaný amin (X)
816 N-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-1- ( 4 - hydroxybenzyl)propyl]-3-methyl-5-(2-propylpenta- noyl)benzamid
817 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propyl- pentanoyl)benzamid
818 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpenta- noyl)benzamid
819 N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(3- -pyridinyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
820 N1-! (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3—(4 — -pyridinyl)benzyl]amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
821 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl)isoftalamid
822 NÁ-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-prop.inyl)isoftalamid
823 N1-{{1S,2 R)—1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- (2- -propinyl)isoftalamid
824 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid
825 N1—{(1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
····
301
Přiklad Substituovaný amin (X)
826 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienyimethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
827 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyi- isoftalamid
828 N1- { (1Ξ)-1- [ (IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3- -butinyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
829 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (3-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
830 N1-2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl ) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
831 N1- {(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
832 N1- {(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]- -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
833 N1-] (1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl- ísoftalamid
834 Ni-3,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hyd- roxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
835 N1-( (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftaiamid
836 N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftyl- methyl)propyl·]-N3, N3-dipropyl·-!,3,5-benzentrikarboxamid
02
P ř í k 1. a d Substituovaný amin (X)
8 37 2,3,5-trideoxy-3-({3-[(dipropylamino)karbony!]-5-me- thylbenzoyl}amino)-5-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-S- -fenyl-l-thio-D-erythouro-pentitol
838 Nr- [{1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
839 N1- ((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)- amino] ethyl} -3-methylbutyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
840 N1-[S,2R)—3—(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydro- xypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
841 Ni-[ (1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
842 Ni-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hyd- roxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
843 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (1-naftylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
844 N1- { (1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3- -methylbutyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid
845 N1-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3- -methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
846 Ni-S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxy- benzyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
847 N1- ((1S)—1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)- amino]ethyl}-3-butinyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
848 N1- ( (1S)-1-{ (IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-butinyl)-N3,N3-dipropyl-1, 3,5-benzentrikarboxamid
• « · ·
303
Příklad Substituovaný amin (X)
849 5-(benzylamino)-2,3,5-trideoxy-3-({3—[(dípropyl- amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l- -thio-D-erythouro-pentitol
850 N1- ((lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3- -methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5- -benzentrikarboxamid
851 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxy- benzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzen- tríkarboxamid
852 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]-1- - (1-naf tylmethyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzen- trikarboxamid
853 N1-!(1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3- -methylbutyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid
854 Ni-{S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzen- trikarboxamid
855 *N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hyd- roxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
856 N1-((1S)—1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)ami- no] ethyl } -3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzen- trikarboxamid
857 N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hyd- roxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
858 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hyd- roxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentri karboxamid
* »
J <) /1
Přiklad Substituovaný amin (X)
859 N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-me- thoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-ben- zentrikarboxamid
860 N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftyl- methyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
861 N1-](1S, 2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropy 1-1, 3,5-ben- zentrikarboxamid
862 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienyl- methyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
863 N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzen- trikarboxamid
864 N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]- -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
865 N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzen- trikarboxamid
866 N1- (1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienyl- methyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentri- karboxamid
867 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-ben- zentrikarboxamid
868 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (2-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-ben- zentrikarboxamid
869 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1 - - (3-thienylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropy1-1,3, 5-ben- zentrikarboxamid
3ύ5
Příklad Substituovaný amin (X)
870 N1- {(1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-1, 3, 5-ben- zentrikarboxamid
871 N1-[{1S,2R)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]-1 - {3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-ben- zentrikarboxamid
872 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (2-thienylmethyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-ben- zentrikarboxamid
873 Nx-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-1,3, 5-benzen- tríkarboxamid
874 N1—1(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3, 5-benzen- tríkarboxamid
875 N1-!(1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-ben- zentrikarboxamid
876 N1-((1S)— 1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)- amino] ethyl }-3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-ben- zentrikarboxamid
877 N1-{(1Ξ,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzen- trikarboxamid
878 N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (1-naftylmethy1)propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzen- tri karboxamid
879 N1- { (1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) am.ino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5- -benzentrikarboxamid
6
Příklad Substituovaný amin (X)
830 N1- { (1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid
881 N1- {(IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]propyl}-5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid
882 N1-{(IS, 2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3- - [ (3-jodbenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropyl- isoftalamid
883 N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl] - 3- - [ (3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
884 Ν3-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4- - (hydroxymethyl·)benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dlpropylisoftalamid
885 Ni-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3- -[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid
886 N1-{(lS,2R)-l-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid
887 N1-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5- -hydroxybenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3 ,N3-di- propylisoftalamid
888 N1- {(IS,2R)-1-(3-auoro-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid
889 N1-{(lS,2R)~l-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid ..... .
Příklad Substituovaný amin (X)
S90 N1-{(lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-iluorobenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3- -dipropylisoftalamid
891 N - { (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3- -methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropyl- amino)sulfonyl]propanamid
892 {(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl ] -N5, N5-dipr opy ldi amid
893 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-((1S, 2R)-2-hydroxy-3- - [ (3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl)- propyl]propanamid
894 N1-{{1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorobenzyl]-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
895 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}propanamid
896 N1- {(1S,2R)-1-(4-iluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyldiamid
897 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-2-hydrcxy-l- -(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propylJpropanamid
898 N1-{(lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluorobenzyl]-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-- -dipropylisoftalamid
899 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N- {(lS,2R)-l-(3-furyl- methyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}propanamid
900 N1- {(lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluorobenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
303
Příklad Substituovaný amin (X)
901 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R}-1-(2-furylmethyl )-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}propanamid
902 N1- {(1S,2R)-1-{3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyldiamid
903 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl)- propyl]propanamid
904 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (3-thienylmethyl) propyl] -N5, N5-dipropyldiamid
905 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl)- propyl]propanamid
906 NÁ-S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]-1- (2- -thienylmethyl) propyl ] -N5, N5-dipropyldiamid
907 N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}—3 — {[(2R)-1-ethylpyrro- lidinyl]karbonyl}-5-methylbenzamid
908 Ni-S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2- -thienylmethyl)propyl] -Ns,N5-dipropyldiamid
909 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-[(l-ethyl-lH-imidazol-2- yl)karbonyl]-5-methylbenzamid
910 N-f (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(l-ethyl-4-methyl-1H- -imidazol-5-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid
911 N1- ( (1S,2S)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-2-{1-[(3- -methoxybenzyl)amino]cyklopropyl}ethyl)-5-methyl- -N3, N3-dipropylisoftalamid
912 N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)—2—{1-[(3-ethylbenzyl)amino]cyklopropyl}-2-hydroxyethyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
309
Příklad Substituovaný amin (X)
913 (IR, 2R, 3R) -N1- (1S, 2R) -1- (3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N2,N2-dipropyl-1,2,3-cyklopropantrikarboxamid
914 (IR,2R,3R)—N1—{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
915 (IR, 2R, 3R) -N1- (1S,2R) -1- (3, 5-dif luorbenzyl) -2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-3-methyl-N2, N2- -dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
916 (IR, 2R, 3S) -N1- { (lS,2R)-l-{3,5-dif luorbenzyl) -2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
917 (IR, 2R, 3S)-N1-] (1S,2R) -1- {3,5-dif luorbenzyl) -2-hydro- xy-3-[(3-raethoxybenzyl)amino]propyl}-3-f enyl-N2, N2- -dípropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
918 (IR, 2R, 3S) -N1-] (1Ξ, 2R) -1- (3,5-dif luorbenzyl} -2-hyd- roxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]pyropyl}-N2, N2-di- propyl-1,2,3-cyklopropantrikarboxamid
919 (IR, 2R, 3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-Nl-{ (1S,2R)-1-(3,5 difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid
920 (IR,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5- difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid
921 (IR,2R,3S)-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2- hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-2-[2 - (dipropylamino) -2-oxoethyl·]-3-methylcyklopropan- karboxamid
92 2’ (IR, 2R, 3R) -N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-3-methylcyklopropankarboxamid
*· · ·
310
j Příklad Substituovaný amin (X)
923 (lS,2R,3R)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino} -2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid
92 4 (1S,2R,3S)-N-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid
925 (1S, 2R, 3R) -N1-{S,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-3-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl·]-1,2-cyklopropandikarboxamid
92 6 (1Ξ,2R,3S)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-raethoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid
927 Νχ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl } -N3, N3-čipropyl-5- { [(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid
928 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trif luormethyl )sulfonyl]amino}isoftalamid
929 N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyd- roxypropyl }-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid
930 N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl) sulfonyl] amino] -N3, N3-dipropyiisof talamid
931 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl)amino]propyl}-5-{methyl[(trifluormethyl) sulfonyl] amino} -N3, N3-dipropy li sof talamid
932 N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{propyl- ((trifluormethyl)sulfonyl]amino)isoftalamid
933 Ň1 - {(1S ,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3-methoxybenzyl)amino]propyI}-5-[(niethylsulfonyl)amino]- '•N^^-dipropyKsoftalamid-.v-rfÝř,
• « « * ·* · «
3H
./ Příklad Substituovaný amin (X)
934 N1 - {(1S ,2R) -1 -(3,5-di fluorob enzy 1)-2-hy droxy-3 - [ (3 -methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-[(phenylsulfonyl)amino]- -N^bP-dipropylisoftalamid. .
935 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorob enzy l)-2-hy droxy- 3 - [(3 -isopropylbenzyl)amino]propyl} -3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid.:
936 N- {(1 S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-eťhýnylbenzy 1) amino] -2-hydroxypropyl} -3 -[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid
937 N-((1S,2R)-1 -(3,5-dífIuorobenzyl)-3- {[3- -(dimethylaimno)benzyl]amino} -2-hydroxypropy i)-3 -[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid.l
938 N-(( 1 S,2R)-1-(3,5 -difluorob enzy l)-3 - {[(2-ethy 1-1,3 -thi azoi- 5 - -yl)methyl]amino} -2-hydroxypropyl)-3 - -[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid(
939 N-((l S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy 1) -2-hydroxy-3 - {[(2- -isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl] amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamidt
940 N-((l S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy l)-2-hy droxy-3 - {[(3- -isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]amino}propyl)-3- -[(dipropylamino)sulfonyl]prop anamid
941 N-[(l S,2R)-3-[(3-cyclopropylbenzyl)amino]-l -(3,5- -difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-3- - [(dipropylamino)sulfonyl]propanamiď
942 N^- [(1S ,2R)-3 -[(3-cyclopropylbenzyl) amino]-1-(3,5- -difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N^ ,N^ -dipropylj isoftalamid;/ ,
943 N1 -((1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3-(l ,3- ’thiazol-2-yl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N^,N^- dipropylisoftalamid .
944 -((1 S,2R)-l-(3,5-difluorob enzy l)-2 -hydroxy-3- {[3-(l ,3-
·· * · · φ» ·· ·
Příklad-' Substituovaný amin (X)
oxazol-2-yl)benzyi]amino}propyI)~5-methyi-N“’,N-'- -dipropylisoftalamid '
945 Nl-[(lS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-l -(3,5- -difluorobenzy l)-2 -hydroxypropy 1] - 5 -methyl- ,N - -dipropylisoftalamid
946 Nl-[(1 S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-l -(3,5- -difluorobenzyl)-2 -hydroxypropyl]- ,N^ -dipropy 1-1,3,5- -benzen(triÉarboxamid i
947 bjl-[(1 S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amÍno]-1 -(3,5- -difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-(aminosulfonyl)- ,N^-dipropylisoftalamidd
948 Ni-[(1 S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-di fhiorobenzyl)-2-hy droxypropyl] - 5 -(methylsulfony 1)- >bí3-dipropylisoftalamid í; ·.
949 Ni -[(1 S,2R)-3- {[3-(diethylamíno)benzyl]amino} -1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,N^-dipropylisoftalamid ..
950 N* -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3 -(4-morfolinyl)benzyllamino}propyl)-5-methyl-N3,N^dipropylisoftalamíd .
951 Ni-((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hy droxy-3 - {[3 -(1 -piperaziny l)benzyl] amino} propyl)-5-methyl-N^ ,N^ -dipropylisoftalamid - -;:
952 N1 -[(1 S,2R)-3- {[3 -(aminosulfonyl)benzyl]amino} -1-(3,5- difluorob enzyl)-2-hy droxypropy l]-5 -methyl-bP ,N^ -dipropylisoftalamid >„·,
953 N^(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-({3- ~[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl} amino)-2-hydroxypropyl] - -5-methyl-N3,N3-dipropyl;isoftalamid < :
Příkladů Substituovaný amin (X)
954 N1 -((1S ,2R)-1 - (3,5-di fluorob enzyl)-2-hydroxy- 3 - {[3 -(1 - -piperidinylsulfenyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N-\N3_ -dipropylisoftalamid -
955 Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3- / -(methylsulfonyl)benzyl]amino}propyl)-5 -methyl-N^ ,N^ dipropylisoftalamid.
956 NMlS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isoprop ylsulfonyl)b enzy 1] amino} propyl)-5-methy l-N^ ,N^ -dipropylisoftalamid j
957 N1 -[(1S ,2R)-3- {[3-(aminocarbonyl)benzyl] amino )-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyΙ-Ν^,Ν-^-dipropylisoftalamid'· j,.
958 N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-({3- [(dimethy lamino )£arbonyl]benzy 1} amin.o)-2-hy droxypropyl]- -5-methyl-N^j]Sí3_tiiprOpyijso^a|am|^ i
959 Nl-[( 1 S,2R)-3- [(3 -cy anobenzy l)amino]-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metbyl-N^,N3-dipropyliisoftalamid L.'·
960 3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluoro-/enyl)-3-({3- -[(dipropylanúno)fcarbonyl]-5-methylbenzoyl)amiiio)-2- -hydroxybutyl]amino}methyl);£ieiiylliarbamát
961 3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorophenyl)'3-({3- -[(dipropylamino)ířarbonyl]-5-methylbenzoyl) amino)-2-hydroxybutyl]amino} methy l)nf .enyl dimethyllcrb amatf.
962 N1-((1S ,2R) -1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hy droxy-3 - {[3-(1-prop)nyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamidj, ,
963 Ni -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[3-(3- - methyl-1 -butýny l)benzyl]amino} propyl)-5-methy l-N^ ,ISp - -dipropylisoftalamid ? i *
Příklad ''' Substituovaný amin (X)
964 N1 -((1S ,2R)-1 -(3,5-diíliiorobenzyi)-2 -hydroxy-3 - {[3-(2-proplnyl)benzyl]aniino}propyl)-5-methyl-N3 #N^ -dipropylisoftalamid
965 N^((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] amino } propyl)-5- -methyl-Ν^,Ν^-dipropylisoftalamid
966 Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[3-(5-ethyl-l,3,4- -oxadíazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N^N^.dipropyPisoftalamid: .
967 n!-((1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyí)-3- {[3-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) methyl]amino} -2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N^jN^-dipropylisoftalamid fih.
968 N^(lS,2R)-l'(3,5-di£luorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) methyl]amino}propyl)-5- -methyl-N^N-^-dipropylisoftalamid L·.
969 Nl-CClS^Ryi^^-aíluoiobenzyO-S-ÍP^-ethyl-l^^ -thiadiazol-5-yl) methyl]amino) -2-hydroxypropyl)-5-methy 1- -N3,n3 -dipropylisoftalamid./·.
970 N1 -((1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[3 -(3 -isobutyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl) methyl]amino)propyl)-5- -methyl-N^jSJ^-dipropylisoftalamid í.
971 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[3 -(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazoI-5-yl) methyl]amino}propyl)-5- -methyl-N^JSp-dipropylisoftalamid bt·
972 Ni-^lS^RÍ-l^.S-difluorobenzylj-S-í^^-ethyl-l,?^-ox adiazol- 5 -y 1) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5 -methy 1- -N^NS-dipropylisoftalamid v
973 N1-((lSí2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-oxazol-5 -yl)methyl]amino} -2-hydroxyp ropyl)-5-methy 1-N^ ,N^ -
Příklad'' Substituovaný amin (X) (
dipropylisoftalamid;
974 1 N1 -((1S ,2R)-1 - (3,5 -difluorobenzy l)-2 -hy droxy-3 - {[(2-isobutyl- 1,3 -oxazol -5 -yl)methy 1] amino} propyl) - 5 -methy I- Ν^,Ν3-dipropylisoftalamid ·':
975 N1 -((1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-2-hy dr oxy- 3 - {[(5 -isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methylJ amino}propyl)-5 - -methy 1-N3 ,N3 -dipropylisoftalamid ./í
976 Nl -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[(5 -isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino jpropy l)-5- -methyl-N3,N3-dipropyl isoftalamid
977 N^(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amÍno} -2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3 ;n3 -dipropyl i softal amid. 'fc
978 N^-((lŠ,2Ř)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4- -oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3 ,N3 -dipropy í iso ftalamid o..
979 Ni -((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropybisoftalamid ;
980 ’N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(3 -ethyl-1,2,4-thiadi azol-5 -y l)methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5 -methyl- -N3 ,N3-dipropylji softalam id 4f?,
981 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[(3 -isobutyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5- -meťhy 1-N3 ,N3 -dipropylisoftalamid i. : í
982 Ni-COS^Rj-l-QjS-diíluorobenzyll-l-hydroxy-S- {[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl] amino} propy l)-5 - -methyl-N3 -dipropylisoftal ara id í ýj
983 N ^-((l S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(2-ethyl-2H-
*4 4 4 ·· 4444 • *4 44 4· 4 • 4 · 4 4«
' Příklad-Ϊ Substituovaný amin (X)
-tetraazol-5-yl)methyl]amino} -2-hydroxypropyl)-5-methyl· -N3,N3-dipropyl· isoftalamid &&
984 N^-((lS,2R)-l-(3,5-diíluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-2H-tetraazol-5-yl)methy 1] amino} propyl)- 5 -methyl- -N3,N3-dipropylí softa] amid ΪΛ-;
985 -((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(2-eth.yl-4- -pyrimidinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropyliisoftalamid '·
986 N1-((lS)2R)-l-(3,5-diíluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2- -isopropyl-4-pyiiiiúdinyl)methyl]amino}propy})-5-methyl- -N3,N3-dipropyliso ftalamid ide
987 N1 -((1 S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-3 - {[(2-ethynyl-4-pyrimi dinyl)methyl] amino} -2-hydroxypropyl)-5 -methyl- -N3,N3-dipropyíisoftalamid · - -
988 N í -((1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[ (6-isopropyl-4-pyrimidinyl)meťhyl] amino } propyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropylisoftalamid i -
989 -[(lS,2R)-l-(3,5-difluoiobenzyl)-3-({[6-(dimethylammo)-4-pyrimidinyl]metliy 1} amino)-2-hy droxypropyl]-5 -methyl- -N3,N3-dipropy^softalamid·
990 N1 -[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-( {[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl} amino)-2“hydroxypropyl]-5 -methyl- -N3,N3-dipropyÍisoftalamidi
991 N^-[(lSI2R)-l-(3}5'difluorobenzyl)-3-({[4-(dimethylamino)-2-pyrimidinyl] methyl} amino)-2-hydroxypropyl]-5 -methyl- -N3,N3-dipropyl'isofíalamid --
992 N1-((lSJ2R)-l-(3J5-difluoroben2yl)-2-hydroxy-3-{[(4-isopropyl-2-pyrimidinyl)methy 1] amino } propyl)- 5 -met hyl- •N3 ,N3-dipropylj i so fialami d r _
•· ····
WO 02/02512
5Í7
PCT/US01/21012
Přít/ 1 dři Substituovaný amin (X)
993 N -((1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(4-ethyl-2- pyrimidinyl)methy i ] amino } -2 -hy droxypropy 1) - 5 -methyl - N3 ,N3 -dipropylisophthalamide
994 N^-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(5-ethyl-3pyri daziny l)methyl] amino} -2-hydroxypropyl) - 5 -methyl- N3,N3-dipropylisophthalamide
995 N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[3- (dimethylamino)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N^ ,N3dipropyl-3,5-pyridinedicarboxamide
996 -((1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[(5isopropyl-3-pyridazinyl)methyl]aniino}propyl)-5-methyl- N3 ,N3 -dipropylisophthalamide
997 N3-((l S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3-(1 - propynyl)b enzy 1] amino} propyl),N3-dipropy 1- 3,5pyridinedicarboxainide
998 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[(6isopropyl-4-pyridazinyl)methyl]amino}propyl)-5-inethyl- N3 ,N3 -dipropylisophthalamide
999 N3-{(lS,2R)-l-(3,5-diflnorobenzyl)-3-[(3- ethynylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - N^N^-dipropyl3,5 -pyridinedicarbox amide
*1000 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzy l)-3 - {[(6-ethyl-4pyridazinyl)methyl] amino} -2-hydroxypropyl)-5-methyl- N3 ,N3 -dipropylisophthalamide
1001 N3- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenžyl)-2-hydroxy-3 -[(3 - isopropylhenzy l)amino]propy 1} -N^ -dipr opyl- 3,5- pyri dinedicarb ox amide
1002 N í -((1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-3 - {[(6-ethy 1-2- pyrazmyl)metliyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-
444 • 4 • < 4
4 4 • 4 * » 4« 44
44
WO 02/02512
PCT/L!Š01/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X) j
dipropylisophthalamide
1003 N^-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)aniino]-2-hydroxypropyl}-N5,N^-dipropyl-3,5pyridinedi carboxamid e
1004 N1 -((1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydro.xy-3- {[(6isopropyL2-pyrazinyl)methyl]amino}propyl)~5-methyl- ,Ν^-dipropyli sophthal amide
1005 N1 -[(1S,2R)-2-hydroxy-3 - [(3-methoxyb enzy 1) amino ]-1 - (3,4,5-triíluorobenzyl)propyl]-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1006 N ί -((1S ,2R)-2-hy dioxy-1 -(3,4,5-trifhiorob enzy l)-3 - {[3- (trifluoromethyl)beiizyl] amino} propyl)-5 -m ethyl-N^ ^3 _ dipropylisophthalamide
1007 Nl-((lS}2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluorobenzyl)-3-{[3- (trifluoromeťhyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N^,N^- dipropylisophthalamide
1008 N^-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l(2,3,5,6-tetrafluorobenzyl)propyl]-5 -methyl-N^ ,N^ dipropylisophthalamide
1009 N^-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR,2S)2-hydroxy “ó-methoxy-2,3 -dihy dro- lH-inden-1 - yl]amino}propyl)-5-methyl-N^,N^-dipropylisophthalamide
1010 NÍ-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR,2S)- 2-hydroxy-ó-methoxy-2,3-dihydro- lH-inden-1 - yl] ami no} prop yl )-N^ 3N^_ dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1011 Nl-((lS,2R)-l-(3,5-diflúorobenzyl)-3-{[(lR,2S)-6-ethyl-2hydroxy-2,3-dihydro-lH-mden-l-yl]amino}-2- . hydroxypropyl)- 5 -meťhyl-N^ ,N^ -dipropylisophthal ami de
WO 02/02512
PCT/US01/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X) i
1012 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(lR,2S)-6-ethyl-2hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l -yl]amino} -2- hydroxypropy 1)-N3 ,N3 -dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1013 N1 - {(1S ,2R)-2 -hydroxy-1 -(1 H-indol-5 -y lmethyl)-3- [(3 methoxybenzyl) aminojpropy 1} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1014 N^ -[(1 S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-1 -(1Hmdol-5-ylmethyl)propyl]-5-methyl-N3 ,N3 . dipropylisophthalamide
1015 Nl-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aimno]-l-(3- methylbenzyl)propyl]-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1016 Ni -[(1S ,2R)-2-hydroxy-3 - [(3 -methoxybenzy l)amino] -1-(3- meťhylbenzyl)propylj- N3 ,N3-dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1017 N^- {(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-raethoxybenzyl)amino]-1 -[3- (trifluoromethyl)benzyl]propyl}-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1018 N1 - {(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino j-1 - [3 (írifluoromethyl)benzyljpropyl} -N3 ,N3-dipropyl-1,3,5benzenetricarboxamide
1019 N~í-[(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)ammo]-1 -(2- pyridinylmethyl)propyl]-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1020 Nl-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-(2pyridinylmethyl)propylj- N3,N3-dipropyl-l ,3,5benzenetricarboxamide
1021 Nl- {(1 S,2R)-1 -[3-fiuoro-5-(trifluoromethyl)benzyl]-2-
WO 02/02512
PCT/US01/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X)
hydroxy-3-[ (3-methoxy benzyl) amino Jpropyl}-5-methyl- N3,N3-dipropyiisophtha.lamide
1022 - {(1 S,2R)-1 -[3 -fluoro-5-(trifluoromethy l)benzyl] -2- hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3dipropyl-1,3,5-benzenetricarboxamide
1023 - {(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] -1 -[3 - (trifluoromethoxy)benzyl]propyl} -5-methyl-N3 ^3dipropylisophthalamide
1024 N1-{(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)animo]-l-[3(trifluoromethoxy)benzyl]propyl} -N3,N3-dipropyl-l ,3,5- benzenetricarboxamide
1025 N1-{(lS,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3,N3dipropylisophthalamide
1026 N^- {(1 S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3- methoxybenzyl)ainino]propyl}- N3,N3-dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1027 -[(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-(4- methylbenzyl)propyl]-5-methyl-N3 ,N3dipropylisophthalamide
1028 N1 -[(1S ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxyb enzy l)amino] -1 -(4methylbenzyl)propyl]- N3 ,N3-dipropyl-1,3,5benzenetricarboxamide
1029 Ni - {(1 S,2R)-1 -(4-fluoro-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxybenzy l)amino]propyl} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1030 N^ - {(lS,2R)-l-(4-fluoro-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyl} -N3 ,N3-dipropy 1-1,3,5- benzenetricarboxamide
♦ * ··· ·
WO 02/025] 2 PCT/US01/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X)
1031 N1 - {(1S, 2R)-1 - (4-chlorobenzy 1) -2-hydroxy - 3 - [ (3 methoxyb enzyl) amino Jpropyl} -5-methyl-N 3 ,N^ dipropy li s ophthalami de
1032 N * - {(1S ,2R}-1 -(4-chlorobenzyl)-2-hydroxy-3 - [(3methoxybenzyl)amino]propyl}- N^,N3-dipropyl-l,3,5- benzenetricarboxamide
1033 Nl-{(lS,2R)-2-hydroxy-l-(3-methoxybenzyl)-3-[(3methoxyh enzyl)amino]propyl} - 5 -methyl-bP ,N^ dipropylisophthalamide
1034 Ni - {¢1S,2R)-2-hydroxy-1 -(3-methoxybenzyl)-3 - [(3- methoxybenzyl)amino]propyl} - N^N^-dipropyl-l ,3,5- benzenetricarboxamide
1035 NA - {(1 S,2R)-2-hydroxy-1 -(4-methoxybenzyl)-3 - [(3- methoxyb enzy l)amino]propyl} -5 -methyl-N^ ,N^ dipropylisophthalamide
1036 N^- {(lS,2R)-2-hydroxy-l -(4-methoxybenzyl)-3-[(3methoxybenzyl)amino]propy 1} - ,N^ -dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1037 N* - {(1S ,2R)-1 -(3 -chloro~5-fhiorobenzyl)-2-hy droxy- 3 - [(3 - methoxyb enzy I)amino]propyl} -5 -methyl-N·^ ,N3 dipropylisophthalamide
1038 N1 - {(1S ,2R)-1 -(3 -chloro-5 -fluorobenzyl)-2 -hydro xy-3 - [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -N3 ,N3-dipropyl-1,3,5- b enzenetri carboxamide
1039 N1 - {(1S ,2R)-1 -(4-chloro-3-fluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - [(3 methioxybenzyljaminojpropyl}-5-methyl-N3 ,N3dipropy liso phthal ami de
1040 N^-{(lS,2R)-l-(4-chloro-3-fluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3 ,N3 -dipropy 1-1,3,5-
ft · * ·
WO 02/02512 PCT/0S01/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X)
b enzenetricarbox ami d e
1041 NM(lS,2R)-l-(3,5-dichlorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]pr opy i} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophíbalamide
1042 NÍ - {(1 S,2R)-1 -(3,5-dichlorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} - N3,N3-dipropyl-1 ,3,5benzenetricarboxamide
1.043 N1 - {(1S ,2R)-1 - [4-(dimethylamino)benzy 1] -2-hy droxy-3 - [(3methoxybenzyl) amino]propy1} - 5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1044 N1 - {(1S ,2R)-1 -[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hy droxy-3 - [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-1 ,3,5benzenetricarboxamide
1045 N^-{(lS,2R)-l-(3-chlorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyí} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1046 N {(1S ,2R)-1 -(3 -chlorobenzyl)-2-hy droxy-3- [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -5 -methyl-N3 ,n3 dipropylisophthalamide
1047 Nl-{(1S,2R)-1 -(3-fhiorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxyb enzyl)ammo]propyl} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1048 - {(1 S,2R)-1 -(3-flnorobenzyl)-2-hy droxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} - N3 ,N3 -dipropyl-1,3,5-
benzenetricarboxamide
1049 N^-{(lS,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalaroide
1050 N* - {(1 S,2R)-2-hydroxy-1 -(4-isopropylbenzyl)-3-[(3 -
• · · ·
WO 02/02512 PCTAJS01/21012
EXAMPLĚ Substituted Amine (X)
methoxybenzyl)amino]propyl} - N3,N3-dipropyl-l,3,5- benzenetricarb oxamide
1051 - {(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l -[(6- methoxy-2-pyridinyl)methyl]propyl}-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1052 N3- {(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1 -[(6- methoxy-2-pyridiayl)methyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5- benzenetricarboxamide
1053 N^-{(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-meth.oxybenzyl)am.ino]-l-[(5- meťhyl-2-pyridinyl)methyl]propyl}-5-methyl-N3)N3- dipropylisophthalamide
1054 Ni- {(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-[(5- methyl-2-pyridinyl)methyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5- benzenetricarboxamide
1055 N1 - {(1 S,2R)-1 -(3 -fluoro-4-methýlbeazyl) -2-hy droxy-3 -[(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1056 N* - {(1 S,2R)-1 -(3-fluoro -4-methy lbenzyl)-2 -hydroxy-3 - [(3methoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-1 ,3,5benzenetricarboxamide
1057 N1 - {(1 S,2R)-1 -(3-íluoro-4-methoxybenzy l)-2-hy droxy-3 - [ (3 methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1058 N E {(i S ,2R)-1 -(3 - fluoro-4-methoxybenzy l)-2-hy droxy-3 - [(3 methoxybenzyl)amino]propyl} -N3 ,N3 -dipropyl-1,3,5- benzenetric arboxamide
1059 Nl-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)arnino]-l-{2- methoxy-5-methylbenzyl)propyl]-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
* * « « » ·
EXAMPLE Substituted Amine (X)
iuóO N^-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-(2- methoxy-5-methylben2yl)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5- benzen ;tricarboxamid ;
1061 N1 - [(1S ,2R)-2-hydroxy- 3 - [(3 -methoxy b enzy 1) amino] -1 - (1,3 - thiazol-2-ylmethyl)propyl] -5-methyl-N3 ,N3- dipropylisophthalamide
1062 Nl - [(1S ,2R)-2-hy droxy-3 - [(3 -methoxybenzyl)amino] -1-(1,3- thiazol-2-ylmethyI)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5benzemtricarboxamid t
1063 - {(1S ,2R)-1 - [(5 -cbloro-2-tbienyl)methyl]-2-hy droxy-3 - [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3,N3 - dipropylisophthalamide
1064 N^ - {(1 S,2R)- l-[(5-chloro-2-ťhienyl)xneťhyl]-2-bydroxy-3-[(3meťhoxyb enzyl)amino]propyl} -N3 ,N3-dipropyl-1,3,5benzem tricarboxamid .
Příklady 1,065-1,155
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4 až 6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX) se získají titulní sloučeniny.
3
Příklad Substituovaný amin (X)
1065 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl- karbonyl)benzamid
1066 N—{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid
1067 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-oxazol-4-karboxamid
1068 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl}amino]- -1,3-thiazol-4-karboxamid
1069 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrro- lidinylkarbonyl)benzamid
1070 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-- 1,3-thiazol-4-karboxamid
1071 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }—2—[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-kar- boxamid
1072 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfe- nyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl )amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1073 N - ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethyl- fenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)- 4-hydro- xy-3-(1-pyrrolidinylkarbony1)benzamid
1074 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{(1-(3-ethyl- fenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(me-
thylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid
1075 N-{ (1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino) propyl} -2- [ (methylsulfonyl) amino] -1, 3-oxazol-4-- karboxamid
1076 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3 - {[l-(3-ethyl- fenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-me- thyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1077 N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethyl- fenyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy- -3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid
1078 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfony1)- amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1079 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-oxazol-4-karboxamid
1080 N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1081 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinyl- karbonyl)benzamid
1082 N-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3 — -j odbenzyl}amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-oxazol-2-karboxamid
1083 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]- propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1084 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- -j odbenzyl)aminopropyl}-5-methyl-4 -[ (methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
rf! I » · · * * * :::. : · *: :
32? ·ϊ· ·Σ· ·· ·· ·*
1085 Ν-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinyl- karbonyl)benzamid
1086 N-(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino] - -1,3-oxazol-2-karboxamid
1087 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]- -propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxa- zol-4-karboxamid
1088 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
Příklad Substituovaný amin (X)
1089 N-{{1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinyl- karbonyl)benzamid
1090 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3- -oxazol-2-karboxamid
1091 N-{(S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl) - amino]-1,3-oxazol-4-karbcxamid
1092 Ν-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3- -oxazol-2-karboxamid
1093 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl} - 4-hydroxy-3-(4-morfoliny1- karbonyl)benzamid
1094 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-jodbenzyl) amino]propyl}-4 - [(propylsu1fonyl)amino]-1,3- -oxa zol-2-karboxamid
1095 N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(3-me-
• ·
323 thoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-?-í(methyisuifonyl) amino] -^1, 3-oxazol-4-karboxamid
1096 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-((3- j jodbenzyl)amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-thiazol-2-karboxamid
1097 N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazi- nylkarbonyl)benzamid
1098 N-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)—3—[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl)-4-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-thiazol-2-karboxamid
1099 N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2~[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1,100 N- {(1S,2R)-1 -(3,5-diyuorobeiizy])-3-[(3-ethyIt)enzyl)aminoJ-'2- 4iycfroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)arnino]-l,3-oxazoi>5- -£arboxamid j
1,101 N-{(lS,2R)-l-(3,5-ďifÍuorobenzyl)'3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropyl} -4-hydroxy-3-(l -pipera2inylfearbonyl)benzainid t
1,102 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3 -ethylbenzyl)amino]-2-
* · ♦ ·
ΛΌ 02/02512
PCT/IJS01/2 ] 01 2
J29'
EXAMPLE Subsíituted Amine (X)
hydro xypropy!) -4-methyl-2-[(methy1snlfonyl)arnmol-l .3-oxazole-5- carboxamide
1,103 N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethyIbenzyl)amino]-2hydroxypropyl} -2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazole-4,5- dicarboxamide
1,104 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy l)-2-hy droxy- 3 - [(3 - iodobenzyl)amino]propyl} -2 - ((methylsulfonyl) amino]-1,3 -oxazole-5 - carboxamide
1,105 N - {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorob enzyl)- 3 -[(3 -eťhy lbenzyl)amino ] -2- hydroxypropyl}-4-hydroxy-N^-methylisophthalamide
1,106 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorob enzyl)-2-hydroxy-3 - [(3 - iodobenzyl)amino]propyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3- oxazole-5-carboxamide ~~
1,107 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl) -2-[(eth.ylsulfonyl)amino]-1,3-oxazole-4- carboxamide
1,108 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl} -5-[(methylsulfonyl)aminoj-1,3 -oxazole-2- carboxamide
1,109 N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxýbenzyl)amino]propyl} -4-hy droxy-N^ -methylisophthalamide
1,110 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-liydroxy-3-[(3 - iodobenzyl)amino]propyl} -4-methyl-5- [(methylsulfonyl)amino] -1,3- oxazole-2-carboxamide
1,111 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} -2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3- oxazole-4-carboxamide
1,112 N- {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-3 - [(3-ethylbenzyl) amino] -2- hydroxypropyl}-4-meťhyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-2- carboxamide
1,113 N1 - {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy l)~2-hy droxy-3 - ((3 -
WO 02/02512
PCT/TjSU 1/210] <£AO
EXAMPLE Substituted Amine (X)
methoxybenzyÍ)amino]propyl}-N-J-ethyí-4-h.ydroxyisophťnaiamide
1,114 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl} -5 -[(methylsulfonyl)amino] -1,3 -oxazole-2- carbox amide
1,115 N- {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobexjzyl)-2-hydroxy-3 - [(3 - iodobenzyl)amino]propyl} -2-[(ethylsulfony l)amino] -1,3 -oxazole-4- carboxamide
1,116 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolecarboxamide
1,117 N1 - {(1S ,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-3 - [(3 -ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl}-N3-ethyl-4-hydroxyisophthalamide
1,118 N- {(1 S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl}-5-[(meťhylsulfonyl)amino]-3- isoxazolecarboxamide
1,119 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3- iodobenzyl)amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-4- carboxamide
1,120 N- ((1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3 - iodobenzyl)amino]propyl)-3-[(methylsulfonyl)amino]-5- isoxazolecarboxamide
1,121 Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl}-N3-ethyl-4-hydroxyisophtbalamide
1,122 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl} -3 - [(methy lsulfonyl)amino]-5-isoxazolecarboxamide
1,123 N-{(1 S,2R)-1 - (3,5-difluorobenzyl)-2-hy droxy-3-[(3methoxybenzyl)ammo]propyI}-2-[(propylsulfonyl)ainino]-l,3- oxazole-4-carboxamide
1,124 N- {(1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hy droxy-3-[(3 - iodobenzyl)ammo]propyl) -5-(hydroxymethyl)-2[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazole-4-carboxamide
1,125 N3 -(cyclopropylmethyl)-Nl - {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-2-
WO 02/02512
PCTZťSOl/21012
EXAMPLE Subsíituted Amine (X)
h.ydroxy-3-[(3-iodobcnzyl)amino]propyl}-4-hydrox>Í50phíhal amide
1,126 5-cyclopropyl-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl} -2- [(methylsulfonyl) amino] -1,3 -oxazole-4- carboxamíde
1,127 N- {(1 S,2R)-1 -(3, 5-di fluor obenzyl)-3 -[(3-ethylbenzyl)ammo] -2hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-4- carboxamide
1,128 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- íodobenzyl)amino]propyl}-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl)amino]- l,3-oxazole-4-carboxamide
1,129 NA(cyclopropy Imethyl)-N 1 - {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-3 - [(3 ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-bydroxyisoplithalamide
1,130 N-[( 1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- (isopentylamino)propyl] -2-[(methylsulfonyl) amino] -1,3 -oxazole-4- carboxamide
1,131 N-{(lS,2R)-l-(3,5-dífluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)ainino]-2- hydroxypropyl}-5-meíhyl-2-[(propylsulfonyl)aminoJ-l,3-oxazole-4- carboxamide
1,132 N-[(lS,2R)-3-(cyclopropylamino)-l-(3;5-difluorobenzyl)-2- hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)ammo]-l,3-oxazole-4- carboxamide.
1,133 N-[(l S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-1 -(4hydroxybenzyl)propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-4- carboxamide
1,134 N1 - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluoTobenzyl) -3 -[(3 -ethylb enzy 1) amino] -2 hydroxypropyl}-4-hydroxy-N^-isobutylisophthal amide
1,135 2-{[(cyclopropyhnethyl)sulfonyl]amino}-N-{(lS,2R)-l-(3,5- difluorobenzyl)-3-[(3 -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -1,3- oxazole-4-carboxamide
1,136 N1 - {(1S ,2R) -1-(3,5- difluorobenzy l)-3 - [(3-ethy lbenzyl) amino] -2hydroxypropyl} -4-hydroxy- -isobutyl-N^-methylisophthal amide
WO 02/02512 to
RCT/USO1/21O12
EXAMPLE Substituted Amine (X)
kÍ37 j N-í(lS,2R)-l-(3,5-diíluorobenzyl)-3-f(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-4- carboxamide
1,138 N3-(cyclopropylmethyl)-N * - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzy l)-3 - [(3 ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-lSPmethylisophthal amide
1,139 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-2-hydroxy-3 -[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} -2-[(isobutylsulfonyl)amino] -1,3- oxazole-4-carb oxamide
1,140 N^- {(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl}-4-hydroxy-N^-methyl-N^-propylisophthalamide
1,141 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl} -2-[(isobutylsulfonyl)amino] -1,3 -oxazole- 4-carboxamide
1,142 Ni - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzy l)-2-hydroxy-3 -[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} -4-hydroxy-N·^ -methyl-N^ propylisophthalamide
1,143 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl} -2- [(phenylsulfonyl)amino] -1,3 -oxazole-4 - carboxamide
1,144 Ni - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobeimyl)-2-hydroxy-3-[(3 methoxybenzyl)amino]propyl} -N3 -ethyl-4-hydroxy-N^ propylisophthalamide
1,145 Ν- {(Ϊ S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl} -2- {[(4-methylphenyl)sulfonyl] amino} - 1,3-oxazole-4-carboxamide
1,146 N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyI)amino]-2hy droxypropy 1} -N3 - ethyl-4 -hydroxy-N^ -propyli sophthal ami de
1,147 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2 - hydroxypropyl} -2- {[(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} -1,3-oxazole-
• · « ·
EXAMPLE Substituted Amine (X)
4-carboxamide
1,148 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzy1)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-- hydroxypropyl} -2-[(phenyIsulfonyl)amino]-1,3-oxazole-4- carbox amide
1,149 N3-{(lS,2R)-l-(3J5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hy droxypropyl)-4-hydroxy-N3, N3-dipropylisophthalamide
1,150 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyI)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl) -2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazole-4- carboxamide
1,151 N3- {(lS^Rj-l-QjS-difluorobenzylj-t-hydroxy-B-lXSmethoxybenzyljaininoJpropy 1 } -4-hydroxy-N3, N3 dipropylisophthalamide
1,152 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-((3- iodobenzyl)amino]propyl} -2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-l ,3 - oxazole-4-carboxamide
1,153 N1 - {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorob enzy l)-2-bydroxy-3 - [(3 iodobenzyl) amino]propyl) -4-hydroxy-N3, N3 dipropylisophthalamide
1,154 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl) -2- [(methylsulfonyl)amino]-1,3 -thiazo 1 e- 4-carboxaniide
1,155 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hy droxypropyl) -2-[(methylsulfonyl)amino] -1,3 -thiazole-4- carboxamide
Příklady 1,156-1,214
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4-6, 321-327, 329-464,466-527,529-579,597-619 a 633-708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX se získají titulní sloučeniny.
• · ··♦«
32Á
RKIKLAU 1 ” ----------- Substituovaný amin (X) MH+
1156 N-{ (1S,2R)-l-ben2yl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-3-methyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid 532, 5
1157 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid Anal. nalezeno: C=73,58; H=7,44; N=8,24,
1159 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid 546,3
1160 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-methyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid 500,3
1161 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-1-(1-propylbutyl) -lH-indol-6-karboxamid 542,2
1162 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2- -oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 513,3
1163 N1-] (1S,2R) -1- (3, 5-dif 1 uorbenzy 1) -3- - ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid 713, 0
1164 3- [ {{(1S,2R)-l-benzyl-2~hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] amino)karbonyl] -5- [(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina 576,1
1165 N1-](1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- -[ (3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3~dipropyl-5-prop-l~inyLíso- ftalamid 604,4
·« ·** » ·
I « · «« ♦*
PŘÍKLAD Substituovaný amin (X) MH +
1166 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-2-(dipropylamino) isonikotinamid HRMS = 505,3176
1167 N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropy 1} — 5 — [ (methyl sul fonyl) amino ] -N3, N3-dipropylisoftalamid
1168 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- - [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5- [ (ethylsulfonyl) amino]-N3,N3-dipropylísoftalamid
1169 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- - [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl~5-[(propylsulfonyl)amino]isoftalamid
1170 N1-!(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl }-5-[(isopropylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisof talamid
1171 (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (i sobutyl sul fonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid
1172 Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid
1173 N1-](1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (2-f uryl sulfonyl) amino] -N3, N3-dipropyl isoftalamid
1174 N3-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thíazol-5-ylsulfonyl)amino]isoftalamid
1175 N -{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (1, 3-oxazol-5-ylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid
1176 N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-
'peT/usoi/2itu/
ĚXAMPLÉ Substituted Amine (X) MH+
ethylběnzy])amÍBo]-2-hydroxypropyl}-5-[(l,3-oxazoL4- ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisophthalamide
1,177 N^IClS^Rj-l^^-difluorobenzyO-S-KS- ethy Ibenzy l)amino] -2-hydroxypropyl} -N3 ,N3-dipropy 1- 5 [(l,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]isophthalamide
1,178 Nl - {(1S ,2R) -1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3 - ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5 - {[(1 -methyl- 1Himidazol-4-yl)sulfonyl]amino} -N3,N3~ dipropyEsophthalamide
1,179 N^KlS^-l-ÍS.S-difluorobenzyiya-KS- ethy lbenzyl)amÍno]-2 -hydroxypropy 1} -5 [(phenylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisophthalamide
1,180 5-{[(5-cyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1-{(lS,2R)-l- (3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)ammo]-2- hydroxypropyl}-N3,N3-dipropylisophthalamide
1,181 N1- {(1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethy lbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3 ,N3-dipropyl-5 ({[5-(trifluoromethyl)pyridm-2- yl]sulfonyl} amino)isophthalamide
1,182 N- {(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3- {[(l-methyl- 1H- imidazol-4-yl)sulfony 1] amino} benzamide
1,183 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzy l)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3-( {[5(trifluoromethyl)pyiidin-2-yl]sulfbnyl}arnino)benzamide
1,184 3- {[(5-cyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino} -N- {(1 S,2R)-1 - (3,5 -difluorobenzyl)-3 - [(3-ethylbenzyl) amino]-2hydroxypropyljbenzamide
1,185 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-3 -[(3 ethylbenzyl)amíno]-2-hydroxypropyl} -3- [(phenylsulfonyl)amino]benzamide
1,186 N- {(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-
W() 02/02512
337
PCT/USO 1,21012
EXAMPLE Substituted Amine (X) MH+
ethy lbenzy 1) amino] -2-hydroxypropyl} -3 - [(methylsulfonyl)amino]benzamide
1,187 N-{(lS,2Ř)-Í-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl} - 3 - [(ethylsulfonyl)amino]benzamide
1,188 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy l)-3 - [(3 - ethy lbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3- [(propylsulfonyl)amino]benzamide
1,189 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorob enzy l)-3 -[(3 - ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -3 - [(isobutylsulfonyl)amino]benzamide
1,190 N- {(1 S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3- [(isopropylsulfonyl)amino]benzamide
1,191 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-diťluorobenzyl)-3 -[(3 - ethylbenzyl)anuno] -2-hydroxypropyl } -3 - {[(1 - ethylpropyl)sulfonyl]amino}benzamide
1,192 3-[(cyclohexylsulfonyl)amino]-N-{(lS,2R)-l-(3,5- dífluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl} benzamide
1,193 N- {(1S,2R)-1 -(3,5-dÍfluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -3 - {[ (1 propylbutyl)sulfonyl] amino }b enzamide
1,194 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3 - [(thien-2 - ylsulfonyl)amino]benzamide
· · • · · t · · » * « « ·» ·· ·« «*··
VVO 02/02512
A3S
PCT/LS01Z21012
EXAMPLE Substituted Amine (X) j MH+
1,195 N- {(1 S,2R> 1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzy l)amino] -2 -hydroxypropyl} -3 - [ (2 - furylsulfony 1) amino]benzamide
1,196 N- {(1S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzyI)-3-[(3- ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropy 1} -3 -[ (i sox azol- 5- ylsulfonyl)amino]benzamide
1,197 N- {(1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxa2ol-3- ylsulfonyl)amino]benzamide
1,198 N- {(1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-3 - [(3 - ethylbenzyl)amino] -2-hy droxypropyl} -3 - [ (3 - fbrylsulfonyl)amino]benzamide
1,199 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3-[(thien-3 - ylsulfonyl) amino]benzamide
1,200 N- {(IS,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(l,3-thiazol-4- ylsulfonyl)amino]benzamide 1
1,201 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl)amino] -2-hy droxypropyl} -3 - [ (1,3-thiazol- 5 - ylsulfonyl)amino]benzamide
1,202 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl) amino] -2 -hydroxypropyl} -3 - [ (1,3 -thiazol-2- ylsulfonyl)amino]benzamide
1,203 ^-[(lS^Rj-l-^S-difluorobenzylJ-ž-hydroxy-S- (isopentylamino)propyl]-N3 ,N3 -dipropyl- 5 {[(trifluoromethy l)sulfony 1] amino} i sophthalami de
·· »·· je».
EXAMPLE Substituted Amine (X) MH+
1,204 Nl-[(lS,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorobenzyl)-2hy droxypropy 1] -N3 ,N3 -dipr opy 1- 5 {[(trifluoromethy l)sulfony 1] amino } i sophthal amide
1,205 N^(lS,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorobenzyl)-2- 3 3 hydroxypropyl]-5-[(methylsulfonyl)ammo]-N ,N - dipropylisophthal amide
1,206 N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- (isopentylamíno)propyl]-5-[(methylsulfonyl)amino]- N3,N3-dipropylisophthalamide
1,207 N1-(tert-butyl)-N3-{(1S ,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-3 - [(3- ethylb enzyl)amino] -2-hydroxypropyl} isophthalamide
1,208 N1-(tert-butyl)-NJ-{(lS,2R)-l-(3,5-dÍfluorobenzyl)-3-[(3-. ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- methylisophthalamide
1,209 5 -bromo-N l-(tert-butyl)-N3- {(1S ,2R)-1 -(3,5 - difluorobenzy l)-3 - [(3 -ethylbenzy l)amino]-2 - hydroxypropyl} isophthalamide
1,210 3-tert-butoxy-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethy lbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} benzamide
1,211 3-tert-butoxy-N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethy lb enzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methy lbenzamide
1,212 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)ammo]-2-hydroxypropyl} -3- {[(trifluoromethy l)sulfonyl] amino} benzamide
• · « ·· ·
34ΰ
Příklad Substituovaný amin (X) “MH+
1,213 N- {(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- --ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-ýtri fluoromethoxy)benzamidí
1,214 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-3 - [(3 - -ethylbenzyl)arnino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5- -(trifluoromeťhoxy)benzam.idf-
Příklady 1 215 až 1 259
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4 až 6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných prostředků (IX) se získají titulní sloučeniny.
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1215 N-(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2hydroxy-3- -[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2- (4-methylfenyl)acetamid 581,4
1216 N±-{(lS,2R)-l-(3,5-difluboenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid 610,4
1217 N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino] propyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetamid 642,4
1218 5-(aminosulfonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]- propyl}-2-methoxybenzamid 646,5
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1219 N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-jodbenzyl)amino]propyl]-4-hydroxy-3-(pyr- rolidin-l-ylkarbonyl)benzamid 6 5 0,5
1220 N- {(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methy1sulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid 621, 4
1221 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -N3, N3-dipropylisoftalamid . 663, 4
1222 N1-] (1S, 2R) -1- (3,5-diflurobenzyl) -2-hydroxy-3- - [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl]-N3,N3-dipro- pyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid 651,4
1223 3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(1S, 2R) -1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propyl}-5-methylbenzamid 565,4
1224 N1-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3-propylisoftalamid 540,4
1225 3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-(1S, 2R)-1- - (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methylbenzamid 567,4
1226 N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-N3, N3-dipropylisoftalamid 647,5
1227 V-{ (1S, 2R) -1- (3,5-dif luorbenzyl) -3- [ (3-ethyl- benzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid 567
342
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1 1228 N1-((1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- -{[(3-isobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid 600
1229 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethi- nylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipro- pylpyridin-3,5-dikarboxamid 563
1230 N1-](1S,R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-N5,N5-dí- propylpyridin-3,5-dikarboxamid 581
1231 N1-[(13,2R)-3-[(l-acetylpiperidin-4-yl)amino]- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 587
1232 N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-pent-l-inylbenzyl)amino]propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 618
1233 N1- ((lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl}-2-hydroxy-3- -{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 620
1234 l-{3-[({(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[<3- -ethylbenzyl.) amino] -2-hydroxypropyl} amino) - karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prolinamid 593
1235 N3-{{lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5— methylisoftalamid 538
1236 NL-{(1S,R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hyroxypropyl}-N3-ethyl~N3, 5- -dimethyli softalamid 538
34J
j Příklad Substituovaný amin (X) [M + íl] +
1237 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl) -3- [(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid 5 4 8
1238 N1- { (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl) -3- [(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-5- -methylisoftalamid 552
1239 NI-(sek.butyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -5-methylisoftalamid 552
1240 N1-butyl-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- -methylisoftalamid 552
1241 N1-{ (1S,R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-diethyl- -5-methylisoftalamid 552
1242 NI-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-propylisoftalamid 552
1243 Ni-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ísopropyl-N3,5-dimethylisoftalamid 552
1244 N1-butyl-N3-{ (1Ξ, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3- -[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5— dimethýlisoftalamid 566
1245 N1-]<lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-N3,5-dimethyiisoftalamid 566
1246 N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl· ) amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-5-methyl-N 3 -propyl i sof talamid 566
* «« « •« · · · · * » · « • « · · · , · · · ♦ 34¼ ..... ·· • · · • · · · • · · • · * · • · · · v · * * ··
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1247 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-N3- -isopropyl-5-methylisoftalamid 566
1248 N1, tĚ-diallyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-methylisoftalamid 576
1249 3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-methylbenzamid 578
1250 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxy- piperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid 580
1251 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-3-[{3-hydroxy- piperídin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid 580
1252 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid 580
1253 Ni-butyl-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-N1- -ethyl-5-methylisoftalamid 580
1254 N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-di- fluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-methyl-N1-propylisoftalamid 592
1255 1-{3- [ ({ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)- karbonyl]-5-methylbenzoyl}-D-prolinamid 593
1256 N1-cyklohexy1-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N1,5-dimethylisoftalamid 592
45
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]4
1257 Nr- ( (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy- 3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid 5 92
1258 N3-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino)propyl] -N5, N5-díisopropylpyridin-3,5-dikar- boxamid 579
1259 N-{(IS,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluor- methyl)sulfonyl]aminoJbenzamid 586, 1
SCHÉMA A !_! M z'·' i )
I ÍQIAÍ \ z
CH
Ř1 (0
CHRÁNÍCÍ SKUPINA —hn COOH
0!)
Řl
CHRÁNÍCÍ SKUPINA— hn /Xl
Y z\
R-> R3 (Itt)
Ri -'2
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA»—HN .Č. X1 (IV)
R2 R3
CHRÁNÍCÍ SKUPINA; —HN C'-;C
CH R2 R3
Ři
4(V)
SCHÉMA A
CHRÁNÍCÍ SKUPINA*
eokračování
*1
(V\
Rc-NH2 (VI)
CHRÁNÍCÍ SKUPINA
(Vlf) (Vlil) »· ·*«<
• 1 « · ·· ··
SCHÉMA JA____paJ^AČ.ovánl
OH h2n ch nh v XZ x
Rr (VIJ!)
Rl R? Rq (RN-rXN-)2O or Rn-1-Xn*X2 or Rn-T^N-OH (IX)
Rk
OH
X yCH NH
K CH c Rf R1 R2 R3 (X) ► · 4444
4 ♦ 4
SCHÉMA B chránící skupina*—hn o
II
L· Λ-) (III)
Ri
CHRÁNÍCÍ SKUPINAi_hn NH
V X X
Řl ^2 F*3 (XI)
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPfŇÁ—hn ČH
NH
V x í /\
Řj R2 R3 (VII) «444 » « • 4 « chránící SKUPINACHRÁNÍCÍ SKUPINA CííJ?AN-ieí skupina
CHRÁNÍCÍ SKUPINA >A?
SCHÉMA C
-HN
R·, (V)
OH
HN ČH
X< \c/
N3 (XII) /\
R,
OH HN ČH 2 ch ,nh5 (XIII) i /\
Řl ^2 R3
OH
HN ČH NH \ Z \ c R, 'CH (Vil) /\
R-, . R2 R3 ·· ·· $Γ7
SCHÉMA D
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA _HN Čh n 3 ! /\ fy R2 R3 (XII)
OH
Vy' fy fy fy (XIV) ί·.
OH N \ /CH\ zNs
CH XC i /\ fy fy fy (XV)
OH
RN-NH J5H
NH, (XVI) fy fy fy
OH
Rk
NH
Rr fy fy fy (X) * · (XVII)
HO
4OzO
(XXII)
C—OH
II
O (IX-XXIII)
SCHÉMA 5
(XXIV)
(XXV)
(XXVI)
(XXVII)
(XXII)
SCHÉMA“ G
0=0
(XXVIII) (XXIX) (XXX)
(XXXI) (XXI) &Γ-Γ
SCHÉMA H
O^N-a
θ^Ν-a
/VSÍ (XXI) (XXXII) (XXXIII) (IX-XXIII) za
SCHÉMA I
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA HN ČH
NH
CH C
I /\
R4 R2 R,
Φ
OH 'Rc (VI!) .Rr
CHRÁNÍCÍ SKUPINA’—HN ČH / 'M ............ ί*™*)
I / \ chránící skupina Ři R2 R3
4.
OH
H,N. ČH
N.
chránící skupina
V x i /\
Ři R2 R3 (XXXV) (Rn“)2® θΓ Rn^2 θ*” R|\rOH
OH (IX) chránící skupina
Rn—NH ČH
I /\
Rj R2 Rg (XXXVI)
OH
Rn—NH ČH NH
Μ X i /\
Rj R2 R3 (X)
W\ Π
SCHÉMA J
· · · * · ·· · · · · · · * (XXI) (XXXVII) (XXXVIII) (IX - XXXIX) >
K.
SCHÉMA ' K
(xxi) <XL) (IX - XLI) schéma L
(ALKYL oř BENZYL)
i
O—(ALKYL or BENZYL)
alkyl
(XLII) (XLIH) (XLIV) (XLV) (XLVI)
15 i
alkyl (X)
5/4
SCHÉMA
4 4 4 4 <
· 1
4*4 (XLVIII) (XLIX) (IX-L)
Β SCHÉMA ;Ν
Γ·'»· 7 Τ'- - ·· Λ ϊ η.
Ϊ^Να^ΝβΝ
(XXI) (Li) (1X-LII)
-Ί2
SCHÉMA O
COOH crc4 alkyl-O„
C'
II
O ~C' it
O
-O—CrC4 alkyl
C4-C4 alkyl
O—c.,-c4 alkyl
C=N
Z
(LÍH) (LiV) (LV) (LVI)
4444 *
• • 4 • 4 ; -;r# ' : íy,'
(LVU)
SCHÉMA O- .ogýriued
(LVIII)
O—C-|-C4 alkyl (LIX) RNa rnpn '
CO-NH2
(IX - LX)
... ,/,
A, ·. * I'’,'' ^7
SCHÉMA O .+(7(7-1 f'Ί··- 1
C-1-C4 alkyl
0-07-64 alkyl
O C-j-C^ alkyl ¢(LVI) (LXI) (LXII)
C-OH
O (IX- LXIII) ú -)2/02537.
?CT'l
JSCHÉMA .[P
Via fypN
(LXIV)
O—CrC4 alkyl
O CrC4 alkyl (LXV) (LXVI)
(IX - LXVII)
SCHÉMA
0=0
(LXX)
(LXVII1) (LXIX)
C—G-alkyl il
O (LXXI) (IX - LXXII)
ί'ό'ΐ/ ÍISÍIÍ/2 j -j í ~ (LXXIII)
(LXXVI) (LXXVI’)
^Ň-aryí .^N-aryt / '«
SCHÉMA S
OH
R1 r2 . r3
OH
CH
CH
HN/
-Rc
OH ,RN-aryl
Xíq CH C
HN-Rc /
r2 RN-heteraaiyl
Ri R/ (X,
R-N =RN-siyrRN-aryrXN) (X,
R-N =RN-hetcroaryl*RN-aryrXN) *1
SCHÉMA T •T<- ' Π -v.
(XXXI) (LXXVIII)
(IX - LXXIX)
3?z
SCHÉMA (J (LXXX) „ OH 1.
(LXXXl) n Cl 1, (LXXXl I) (LXXXIII)
NH, (LXXXIV)
I
R (LXXXV)
Het =Heteroaryl
SCHÉMA >’ V (LXXXVI) \ / o
(^He?y^NH2 (LXXXVIt)
Nu (LXXXIX)
halide (LXXXVI II)
PCC 3?γ
SCHÉMA yy
SCHÉMA X
HO.
N
A.
ZI r i ‘y.
D SCHÉMA γ chránící skupina μ °
-v„
R-,
1-5 chránící skupina _
OH
R >1.5 (XCIII)
Pl chránicí skupina —N
OH
R
COOH (XCIV)
H i .chrániči skupina_N^
O’ (XCV)
Biologické příklady
Příklad A
Zkouška inhibice enzymu
Sloučeniny podle vynálezu se analyzují na inhibiční aktivitu za použití analýzy MBP-C125. Tato zkouška stanovuje relativní inhibici štěpení modelového substrátu APP MBP-C125SW β-sekretázou pomocí testovaných sloučenin ve srovnání s neošetřenou kontrolou. Podrobný popis zkušebních parametrů se může nalézt například v US patentu č. 5,942,400. Krátce, substrátem je fúzovaný peptid tvořený proteinem vázajícím maltózu (MBP) a karboxykoncovými 125 aminokyselinami s APP-SW, švédské mutace. Enzym β-sekretáza pochází z tkáně lidského mozku, jak se popisuje v práci Sinha et. al, 1999, Nátuře 40: 537-540) nebo se vyrábí rekombinací jako enzym s plnou délkou (aminokyseliny 1-501) a může se připravit, například z 293 buněk exprimujicích rekombinantní cDNA, jak se popisuje ve WOOO/47618.
Inhibiční enzym se analyzuje například imunoanalýzou produktů enzymatického štěpení. Vzorová ELISA využívá antí-MBP zachycující protilátku, která je uložena na předem potažených a blokovaných 96-jamkových vysoce vázajících plotnách, petom následuje inkubace se zředěným supernatantem enzymatické reakce, inkubace se specifickou oznamující protilátkou, například s biotinylovanou anti-SWl92 oznamující protilátkou a dále inkubace se streptavidinem/alkalickou fosfatázou. Při zkoušce má štěpení intaktního MBP-C125SW fúzovaného proteinu za následek tvoubu zkráceného amino-koncového fragmentu, odhalení nového SW-192 protilátka-pozitivního epitopu při karboxy-konci. Detekce se provádí signálem fluorescenčního substrátu při štěpení fosfatázou. ELISA detektuje pouze štěpení následujícího Leu 596 při substrátovém APP-SW 751 mutačním místě.
Specifický postup zkoušky:
Sloučeniny se zředí v 1 : 1 zřeďováních řadách pro šestibodovou koncentrační křivku (dvě jamky na koncentraci) v jednom řádku 96-jamkové plotny na testovanou sloučeninu.
Každá testovaná sloučenina se připraví v DMSO pro vytvoření 10 mM zásobního roztoku. Zásobní roztok se postupně zředí v DMSO za vzniku konečné koncentrace sloučeniny 200 μΜ při vrcholu
6-bodové zřeďovací křivky. 10 μΐ z každého zředění se přidá do každé ze dvou jamek v řádku C příslušné plotny s dnem tvaru V, do které se předem přidá 190 μΐ 52 mM NaOAc, 7,9% DMSO, pH a
4,5. NaOAc zředěný sloučeninou z plotny se odebre pro peletování srážedla a 20 μΙ/jamku se přenese na příslušnou plotnu s plochým dnem, ke které se přidá 30 μΐ ledově chladné směsi enzymu a substrátu (2,5 μΐ MBP-C125SW substrátu, 0,03 μΐ enzymu a 24,5 μΐ ledově chladného 0.09% TX100 na 30 μΐ) . Výsledná reakční směs 200 μΜ sloučeniny při nejvyššim bodu křivky je v 5% DMSO, 20 mM NaAc, 0,06% TX100, při pH 4,5.
Zahříváním ploten na 37 °C začne enzymatická reakce. Po 90 minutách při 37 °C se přidá 200 μΐ/jamku chladného zkušebního ředidla pro ukončení reakce a 20 μΐ/jamku se přenese na příslušnou anti-MBP protilátkou potaženou ELISA plotnu pro zachytávání,obsahující 80 μΐ/jamku zkušebního ředidla. Tato reakční směs se inkubuje přes noc při 4 °C a ELISA se vyvine následující den po 2 hodinách inkubace s anti-192SW protilátkou a potom se streptavidin-AP konjugátem a fluorescenčním substrátem. Signál se snímá na fluorescenčním plotnovém čtecím zařízení.
Relativní inhibiční účinnost sloučeniny se stanoví výpočtem koncentrace sloučeniny, která ukazuje 50% snížení detektovaného signálu (IC50) ve srovnání se signálem enzymatické reakce v kontrolních jamkách bez přidané sloučeniny. Při této zkoušce sloučeniny podle vynálezu ukazují
IC50 menší než 50 μΜ.
Příklad B
Zkouška inhibice bez buněk využívající syntetický APP Substrát Synt etickjAPP substrát, který se může štěpit β-sekretázou a který má N-koncový biotin a fluoreskuje při kovalentním navázání oregonské zeleni na Cys zbytek, se použije pro zkoušku aktivity β-sekretázy v přítomnosti nebo v nepřítomností inhibiční sloučeniny podle vynálezu. Užitečné substráty zahrnují následující:
Biotín-SEVNL-DAEFR[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 1]
Biotin-SEVKM-DAEFR[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 2]
Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 3] Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO : 4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 5].
Enzym (0,1 nM) a testované sloučeniny (0,001-100 μΜ) se inkubují na předem blokovaných, černých plotnách s nízkou afinitou (384 jaě^nk) při 37 °C 30 minut. Reakce se iniciuje přidáním 150 mM substrátu na konečný objem 30 μΐ na jamku. KOnečné zkušební podmínky jsou: 0,001-100 μΜ inhibiční sloučeniny; 0,1 M acetátu sodného (pH 4,5); 150 nM substrátu; 0,1 nM rozpustné β-sekretázy; 0,001% Tween 20 a 2% DMSO. Zkušební směs se inkubuje 3 hodiny při 37 °C a reakce se ukončí přidáním saturační koncentrace ;i'.munologicky čistého streptavidinu. Po inkubaci se streptavidinem při teplotě místnosti po dobu 15 minut se měří fluorescenční polarizace, například za použití a LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm). Aktivita enzymu β-sekretázy se detektuje změnami fluorescenční polarizace, které se vyskytují, když substrát se štěpí enzymem. Inkubace v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibiční *
sloučeniny demonstruje specifickou inhibici enzymatického štěpeni syntetického APP substrátu β-sekretázou. Při této zkoušce sloučeniny podle vynálezu ukazuji IC5Q menši, než 50 μΜ.
Příklad C
Inhibice β-sekretázy: P26-P4'SW zkouška
Syntetické substráty obsahující štěpné místo APP pro βsekretázu se používají při zkoušce aktivity β-sekretázy za použití způsobů popsaných například v publikované PCT přihlášce WOOO/47618. P26-P4'SW substrát je peptid se sekvencí: (biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEE [SEQ ID NO: 6]
P26-P1 standard má sekvenci:
(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7]
Krátce s bíotinyvázané syntetické substráty se inkubují při koncentraci od přibližně 0 do přibližně 200 μΜ v této zkoušce. Pří testování inhibičních sloučenin je přednostní koncentrace substrátu přibližně 1,0 μΜ. Testované sloučeniny zředěné v DMSO se přidají k reakční směsi s konečnou koncentrací DMSO 5%. Kontroly rovněž obsahují konečnou koncentraci DMSO 5%. Koncentrace enzymu β-sekretázy v reakci se mění za vzniku produktových koncentrací s lineárním rozsahem zkoušky ELISA, přibližně 125 až 2000 pM po zředění.
Reakční směs rovněž zahrnuje 20 mM acetátu sodného, pH 4,5, 0,06% Triton X100 a inkubuje se při 37 °C přibližně 1 až 3 hodiny. Vzorky se potom zředí ve zkušebním pufru (například 145,4 nM chloridu sodného, 9,51 mM fosfátu sodného, 7,7 mM azidu sodného, 0,05% Triton X405, 6 g/litr bovinního sérového albuminu, pH 7,4) pro zastavení reakce, potom zředí dále pro imunoanalýzU- produktů štěpení.
Produkty štěpení se mohou zkoušet pomocí ELISA. Zředěné vzorky a standardy se inkubují na zkušebních plotnách *·* ·· ··· *.
pokrytých zachycující protilátkou, například SW192, přibližně 24 hodin při 4 °C. Po promytí v TTBS pufru (150 mM chloridu sodného, 25 mM Tris, 0,05% Tween 20, pH 7,5).- se vzorky inkubují se strepavidin-AP podle instrukcí výrobce. Po jedné hodině inkubace při teplotě místnosti se vzorky promyjí v TTBS a inkubují s roztokem fluorescenčního substrátu A (31,2 g/litr
2-amino-2-methyl-l-propanolu, 30 mg/litr, pH 9.5). Reakce se streptavidin-alkalickým fosfátem umožní detekci pomocí fluorescence. Sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory aktivity β-sekretázy, demonstrují snížené štěpení substrátu ve srovnání s kontrolou.
Příklad D
Zkoušky za použití syntetických oligopeptidových substrátů Syntetické oligopeptidy se připraví tak, že se vloží známé štěpné místo pro β-sekretázu a popřípadě detektovatelné značení, jako je fluorescenční nebo chromogenní složka. Příklady takových peptidů a jejich výroba a detekční způsoby jsou popsány v US patentu č.: 5,942,400, zde začleněném pomocí odkazu. Produkty štěpení se mohou detektovat za použití vysokoúčinné kaj^Linové chromatografie nebo fluorescenčních nebo chromogenních detekčních způsobů vhodných pro detektované peptidy podle způsobů dobře známých v oboru.
Například jeden takový peptid má sekvenci SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8] a štěpné místo je mezi zbytky 5 a 6. Další přednostní substrát má sekvenci ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 9] a štěpné místo je mezi zbytky 26 a 27.
Tyto syntetické APP substráty se inkubují v přítomnosti βsekretázy za podmínek postačujícího pro vyvolání β-sekretázou zprostředkovaného štěpení substrátu. Srovnání štěpení v přítomnosti inhibiční sloučeniny s kontrolou poskytne měření inhibiční aktivity sloučenin.
• *· ·
Příklad E
Inhibice aktivity β-sekretázy - buněčná zkouška
Vzorová zkouška pro analýzu inhibice aktivity β-sekretázy využívá lidskou embryonální ledvinovou buněčnou linií HEKp293 (ATCC přírůstkové číslo CRL-1573) transfekovanou APP751 obsahující přirozeně se vyskytující dvojitou mutaci Lys651Met52 až Asn651Leu652 (číslováno pro APP751), běžně nazývanou švédská mutace a projevovanou v nadprodukci A beta (Citron et. al., 1992, Nátuře 360: 672-674), jak se popisuje v USPN 5,604,102.
Buňky se inkubují v přítomnosti/nepřítomnosti inhibiční sloučeniny (zředěné v DMSO) při požadované koncentraci, obecně až do 10 pg/ml. Ke konci doby zpracování se upravené médium analyzuje na aktivitu β-sekretázy, například analýzou štěpných fragmentů. A beta se může analyzovat imunoanalýzou za použití specifických detekčních protilátek. Enzymatická aktivita se měří v přítomnosti a nepřítomnosti inhibiční sloučeniny pro demonstrování specifické inhibice β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP substrátu.
Příklad F
Inhibice β-sekretáz ve zvířecích modelech AD
Různé zvířecí modely se mohou použít pro kontrolu inhibice aktivity β-sekretázy. Příklady zvířecích modelů užitečných podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení, myš, morče, psa a podobně. Použitá zvířata mohou být divokého typu, transgenní nebo „knockout modely. Kromě toho savčí modely mohou exprimovat mutace v APP, jako je APP695-SW a podobně zde popsané. Příklady transgennkAne-lidských savčích modelů jsou popsány v US patentech č. 5,604,102, 5,912,410 a 5,811,633. PDAPP myši připravené tak, jak se popisuje v Games et. al., 1995, Nátuře 373: 523527 jsou užitečné pro analýzu in vivo
3η > « · ·· ·· suprese uvolňování A beta v přítomnosti předpokládané inhibiční sloučeniny. Jak se popisuje v U3PN 6,191,166, 4 měsíce starým PDAPP myším se podává sloučenina formulována ve vehikulu, jako je kukuřičný olej. Myši jsou dávkovány sloučeninou {1-30 mg/ml; výhodně 1-10 mg/ml). Po například 310 hodinách se zvířata usmrtí a odstraněné mozky se analyzují. Transgenním zvířatům se podává množství inhibiční sloučeniny formulované v nosiči vhodném pro zvolený způsob podávání. Kontrolní zvířata jsou neošetřena, ošetřena vehikulem nebo ošetřena neúčinnou sloučeninou. Podávání může být akutní, tj . jedna dávka nebo více dávek v jeden den, nebo může být chronické, tj. dávkování se opakuje v jistou dobu denně. Začínajíc v čase 0 se získá mozková tkáň nebo cerebrální tekutina ze selektovaných zvířat a analyzuje na přítomnost APP štěpných peptidu, včetně A beta, například imunoanalýzou za použití specifických protilátek pro detekci A beta. Na konci testované doby se zvířata usmrtí a mozková tkáň nebo cerebrální tekutibna se analyzuje na přítomnost A beta a/nebo beta-amyloidních plaků. Tkáň se rovněž analyzuje na nekrózu.
U zvířat, kterým byla podávána inhibiční sloučenina podle vynálezu se předpokládá demonstrování snížení A beta v mozkových tkáních nebo cerebrálních tekutinách a snížení betaamyloidních plaků v mozkových tkáních ve srovnání s neošetřenou kontrolou.
Příklad G
Inhibice produkce A beta u lidských pacientů
Pacienti podezřelí z Alzheimerovy nemocí (AD) demonstrují zvýšené množství A beta v mozku. AD pacientům se podává množství inhibiční sloučeniny formulované v nosiči vhodném pro zvolený způsob podávání. Podávání se opakuje denně během testované doby. Začínajíc v den 0 se provádí kognitivní a paměťové testy, například jednou měsíčně.
·· ···· sloučeniny, se stabilizace proarese
U pacientů, kterým se podávají inhibiční předpokládá projevování zpomalování nebo nemoci, jak se analyzuje změnami jednofipnebo více následujících parame^trů nemoci: A beta přítomný v CSF nebo plazmě; mozkový nebo hipokampélní objem; A beta depozity v mozku; amyloidní plaky v mozku; skóre pro kognitivní a paměťovou funkci ve srovnání s kontrolou, neošetřenými pacienty.
Příklad H
Prevence produkce A beta u pacientů při riziku AD
Pacienti s predispozicí nebo s náchylností na rozvoj AD se zjistí podle familiálního dědičního vzoru, například přítomnosti švédské mutace,a/nebo monitorováním diagnostických parametrů. Pacientům identifikovaným jako s predispozicí nebo při nebezpečí rozvoje AD se podává množství inhibiční sloučeniny formulované v nosiči vhodném pro zvolený způsob podávání. Podávání se opakuje denně během testované doby. Začínajíc v den 0 se provádí kognitivní a paměťové testy, například jednou měsíčně.
U pacientů, kterým se podávají inhibiční sloučeniny, se předpokládá projevování zpomalování nebo stabilizace progrese nemoci, jak se analyzuje změnami jednoho nebo více následujících paraime^trů nemoci: A beta přítomný v CSF nebo plazmě; mozkový nebo hipokampální objem; A beta depozity v mozku; amyloidní plaky v mozku; skóre pro kognitivní a paměťovou funkci ve srovnání s kontrolou, neošetřenými pacienty.
I když byl tento vynález popsán s ohledem na různé specifické příklady a provedení, je samozřejmé, že vynález není tímto omezen a měl by být chápan interpretací rozszíhu přiložených nároků.

Claims (39)

1. Substituovaný amin vzorce X
OH rn
X ČH .NH
Z V XZ x (X)
Ři R2 R3 ve kterém
Ri je :
I) Ci-Cealkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, Ci-C7alkyl (popřípadě substituovaný Ci-C3alkylem a Ci-C3alkoxy) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,-CF3, Ci-C3-alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri-a a R^b jsou -H nebo Ci-C6alkyl a -OC=ONRi_aRi-br kde Rx-a a Rx.b mají význam uvedený výše,
II) -CH2-S (0) 0-2-(Ci-C6alkyl) ,
III) -CH2-CH2-S (0) o-2 _ (Cl-CĚalkyl) ,
IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3-alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a
RX-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, (V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl, (VI) - (CH2)ni- (Ri-aryi) kde n3 j e nula nebo jedna a kde Ri-aryi je fenyl·, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl nebo tetralinyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi z následujících substituentů na arylovém kruhu:
A) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy,
B) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci~C3-alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
C) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
D) -F, Cl, -Br nebo -I,
F) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
G) -NRn-2Rn-3í kde Rn_2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
H) -OH,
I) -C=N,
J) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
K) -CO- (Cx-Cíalkyl),
L) -SO2~NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
M} -CO-NRx-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
N) -SO2-(Ci-C4alkyl), (VII) - (CH2) ni- (Ri-heteroaryi) , kde nx má význam uvedený výše a kde Ri-heteroaryi je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl,„ imidazopyridínyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridínyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl·-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indolizínyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazoiyi-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-Ξ,S-dioxid, kde skupina Ri-heteroaryi je navázána k -(CH2)niprostřednictvím kteréhokoliv kruhového atomu původní skupiny Rtj-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu,' přičemž heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího:
1) Cj-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoxy a -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
2) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3aikoxy a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6-alkyl,
3) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-CĚalkyl,
4) -F, Cl, -Br nebo -I,
6) Ci-Cgalkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRn-2Rn-3, kde RK-2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C?cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
11) -CO- (Ci-C4alkyl),
12) -SOs-NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše, nebo
14) -S02- (Ci-C4alkyl) s podmínkou, že když nx je nula, Ri-heteroaryi není navázán na uhlíkovém řetězci prostřednictvím dusíku, nebo (VIII) (CH2) ni-(Ri-heterocyklus) , kde ηχ má význam uvedený výše a Rx-heterocyklus je zvolen ze souboru zahrnujícího: morfolínyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl-S-oxid, thíomorfolinyl-S,S-dioxid, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, homopiperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid a oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, .tetrahydrothienyl-S-oxid, tetrahydrothienyl-S,S-dioxid, homothiomorfolinyl-S-oxid, kde skupina Ri-heterocykius je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ri-heterocykius substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heterocykius nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heterocyklus je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alkoxy a -NRi-aRi_b, kde Rx_a a Rx_b mají význam uvedený výše,
2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde R3,a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6-alkyl,
3) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -CsN, -CF3, C2-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a R^b jsou -H nebo Ci-Cealkyl,
4) -F, Cl, -Br nebo -I,
5} Ci“C6alkoxy,
6) Ci-Cgalkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
Ί} -NRn.2Rk-3, kde RN-2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -CsN,
10} C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cealkyl,
11) -CO-(C!-C4alkyl),
12) -SO2-NR:-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
13} -CO-NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
14) —SO2— (Ci-C4alkyl) nebo
15) =0, s podmínkou, že když nx je nula, Ri-heterocykius není navázán na uhlíkovém řetězci prostřednictvím dusíku; kde R2 je:
I) -H,
II) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) - (CH2) 0-4-R2-I/ kde R2-i je Ri-aryl nebo Rl-heteroaryl, kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -C=N, -CF3, C3-C3alkoxy a -NRj-aRi_b, kde Ri_a a RX-b jsou -H nebo CL-C6alkyl, -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Rj.-a a Ri_b jsou -H nebo Ci~C6alkyl,
V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
-OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-t>, kde R3_a a R3-b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl nebo
VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, kde R3 je:
I) -H,
II) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde R^ a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) — (CH2) 0-4 —^2-1/ kde R2-l jc Rl-aryl nebo Rl-heteroaryl r kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykioaikyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Rba a R!_b jsou -H nebo Cj-Cgalkyl, a kde R2 a R3 dohromady s uhlíkem, na kterém jsou navázány, tvoří karbocykius s třemi, čtyřmi, pěti, šesti a sedmí atomy uhlíku, popřípadě kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -S02- a -NRn_2-, kde RN-2 má význam uvedený níže;
kde Rn je:
I) Rh-x-Xj,., kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) -C0-,
B) -S02-,
C) -(CR’R)i-6, kde R'a R jsou stejné nebo odlišné a znamenají -H nebo Ci-C4alkyl,
D) -CO- (CR' R) i-6-XN_i, kde XN-i je zvolen ze souboru zahrnujícího -0-, -S- a -NR'- a kde R' a R mají význam uvedený výše,
E) jednoduchou vazbu;
kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) RN-aryiř kde RN-aryi je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl nebo 6, 7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cykloheptenyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi z následujících substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a znamenají:
1) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C|-C3.alkyl, -F, -Cl, —Br, -I, -OH, -SH, -C=N, —CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
2} -OH,
3) -N02,
4) -F, -Cl, -Br nebo -I,
5) -CO-OH,
6) -CsN,
7) - (CH2) o-4-CO-NRn-2Rn-3/ kde RN_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H,
b) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH a ii) -NH2, c} Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br nebo -I,
d) C3-C2cykloalkyl,
e) (C1-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
i) Ci-Cglkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
j) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Ri-heteroarylr kde Ri-heteroaryl má význam uvedený výše,
8) - (CH2) 0-4-CO-(C1-Ci2alkyl) ,
9) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) - (CII2) o-4-CO-Rx-heteroaryl, kde Ri-heteroaryl má význam uvedený výše,
14) (CH2)o-4 CO R-l-heterocyklus t kde R-l-heterocyklus má výzilďill uvedený výše,
15) - (CH2) o-4-CO-Rn-4, kde RN_4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-Cgalkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn-5, kde RN-s je zvolen ze souboru zahrnuj ícího:
a) Ci-Cgalkyl,
b) - (CH2) 0-2- (Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3“C7cykioalkyl,
f) ~ (CH2)o-2— (Rl-heteroaryl) > kde Rl-heteroaryl Π13 význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-4-S02-NRn-2Rn-3, kde Rn_2 a Rn-3 mají význam uvedený výše,
18} - (CH2) 0-4-SO- (Ci-Cealkyl) ,
19) - (CH2)o-4-S02-{Ci-C12alkyl) ,
20) - (CH2) o-4-S02- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) o-4-N (H nebo RN-5) -CO-O-RN_5, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22} - (CH2) o-4-N (H nebo RN-s) CO-N (RN_5) 2, kde RN-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23} - <CH2) o-4-N-CS-N (Rn-5) 2, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) o-4~N (— H nebo R^-s) — CO—Rn-2, kde An-s a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) o-4~NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN_3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) o-4~Rn-4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2)o-4-0-CO-(Ci-C6alkyl) ,
2 8) — (CH2) o-4—O—P (O) — (ORti-aryi-i} zt kde Rfi-aryi-i j θ — R nebo
Ci-C4alkyl,
29) -(CH2)0-4-O-CO-M(RN-s)2, kde Rn-5 má význam uvedený výše, 30) - (CH2) q-4-O-CS-N (Rn-s) 2, kde Rn-s má význam uvedený výše, 31) - (CH2) o-4~0- (Rm_5) 2, kde Rn-5 má význam uvedený výše,
32) - (CH2) o-4-O-(Rn-5) 2-COOH, kde RN-s má význam uvedený výše,
33) - (CH2) o-4-S-(Rtj-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
34) - (CH2) o-4-O- (Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F) ,
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH , -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
37) C2-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -CsN, -CF3, Cj.-C3alkoxy a -NRL_aR1_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
38) - {CH2) 0-4-N (”H nebo Rn 5)'SO2-R;;-2, kde Rn-s a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl,
B) R-H-heteroaryl r kde R-N-beteroaryl 3θ ZVOittll zx SOuborU zahrnujícího : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxíd, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, índolízinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S,S-dioxid,
• aa a a a a a aa a aa ♦ ••a a a • · • · a • a a a a a a a a a a a a a a a a a **· a a » a · aa
kde skupina Rtj-heteroaryi jo navázána prosLřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny RK-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Rjí-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, kde heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3) -N02,
4) -F, -Cl, -Br nebo -I,
5) -CO-OH,
6) -C=N,
7) - (CH2) o-4-CO-NRn-2Rn-3, kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H,
b) -Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH a ii) -NH2,
c) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br nebo -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci~C2alkyl) - (C3-C-?cykloalkyl) ,
f) (Ci-Cgalkyl)-0-(C1-C3alkyl) ,
g) C2-Cgalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
h) C2-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
i) Ci-Cglkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou, • · · ··
j) Ri-aryi/ kde Ki-aryi má význam uvedený výše,
k) Rl-heteroaryl, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
8) -(CH2)0.4-CO-(Ci-C12alkyl) ,
9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) 0-4-CO-{C2-C12alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- {C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) — ( CH2 ) 0-4 —CO — Ri-heteroaryl, kde Rl-heteroaryl má význam uvedený výše,
14) — (CH2) q-4“CO—Ri-heterocykius, kde Ri-heterocyklus má význam uvedený výše,
15) - (CH2) 0-4-CO-Rn-4, kde Rn-4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxíd, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-Cgalkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4“CO-0-Rn_5, kde RN-s je zvolen ze souboru zahrnuj íčího:
a) Ci-C6alkyl,
b) - (CH2) 0-2-(Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) - (CH2) 0-2- (Rl-heteroaryl) , kde Rl-heteroaryl má Význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-4-S02-NRK-2Rn-3, kde RN_2 a RN_3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2) o-4_SO- (Ci~Csalkyl) ,
19) - (CH2) o-4“S02- (Ci-Ci2alkyl) ,
20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) 0-4-N (H nebo RN_5)-CO-O-RN-s, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) 0-4-N (H nebo RN_5) -CO-N (RN_5) 2, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - (CH2) o-4-N-CS-N (Rk-s) 2, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) o-4—N (-H nebo Rn-s) —CO-Rn-2, kde Rn-5 a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) o-4-NRn-2Rn-3, kde RN_2 a RN_3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) 0-4“Rn-4/ kde RN_4 má význam uvedený výše,
27) -(CH2)0-4-O“CO-(Ci-C6alkyl·) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P(O)-(OR(j-aryi-i) 2, kde RH_aryi_i je -H nebo Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) o-4-0-CO-N (Rn-s) 2/ kde RN-s má význam uvedený výše,
30) - (CH2) 0-4-O-CS-N (Rn-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
31) - (CH2) 0-4-O-(Rn-s) 2, kde RN-s má význam uvedený výše,
32) - (CH2) 0-4-°“ (Rn-s) 2-COOH, kde RH-5 má význam uvedený výše,
33) - (CH2) 0-4-S-(Rn-s) 2/ kde RN-s má význam uvedený výše,
34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s- jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N, ~CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aR]_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
37) C2-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1_aR1_b, kde Rx.a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) - {CH2) o-4—N (-H nebo Rn-s) ~S02—Rn-2z kde Rn-s a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) o-4”C3-C7cykloalkyl,
C) RN-aryi-W-RN-aryi/ kde Rij-aryi má význam uvedený výše,
D) Rii-aryl-W—Rji-heteroaryl/ kde RN-aryl 3 RlT-heteroaryl mají význam uvedený výše,
E) Rtr-aryl——Rtl-l-heterocyklus/ kde Rtt-heterocyklus má význam j ako Ri-heterocykiust který má význam uvedený výše,
F) RN-heteroaryl—W —Ru-aryl r kde RN-aryl RlT-heteroaryl mají Vyznám uvedený výše,
0) RN-heteroaryl-W—RN-heteroaryl, kde RN-heteroaryl má význam uvedený výše,
H) Rři-heteroaryl-—RN-l-heterocyklus / kde RN-l-heterocyklus má Význam jako Ri-heterocykiust který má význam uvedený výše, a kde RN-heteroaryi má význam uvedený výše,
I) RN-heterocyklus“ W~RN-aryl / kde RlJ-heterocyklus má význam j a ko Ri-heterocykius, který má význam uvedený výše, a kde RN-aryi má význam uvedený výše,
J) RN-heterocyklus —W~Ru-heteroaryl f kde Rfi-heterocyklus má význam jako Ri-heterocyklus, který má význam uvedený výše, a Ra-heteroaryi má význam uvedený výše,
K) Rs-heterocyklus“ W“RN-i-heterocyklus ř kde Rtl-heterocyklus 9 RN-heteroaryl má význam uvedený výše, • · ·· kde W je
1) -(CH2)o„4-,
2) -0-,
3) -S(O)0-2-,
4) -N(Rn-s)-/ kde Rn-5 má význam uvedený výše, nebo
5) -CO-;
II) -CO- (Ci-Cioalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci-Cethioalkoxy,
D) -C0-0-Rn-8, kde RN-g je -H, Ci-C6alkyl nebo fenyl,
E) - CO-NRn-2Rn-3 , kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -C0-RN-4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
G) -S02- (Cj-Csalkyl) ,
H) -SO2-NRn-2Rn-3z kde RN_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Ci-Cealkyl) ,
J) - NH-CO-0-Rn-b < kde Rn-8 má význam uvedený výše,
K) -NRN-2Ríj-3ř kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4/ kde RN-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0-(Ci-C6alkyl)
N) -0-CO-NRn-8Rn-8, kde RN-s jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -O-<Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -0-(Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I),
Q) —NH—S02—(Ci-Cga 1ky1) a
R) -F nebo -Cl, (III) -CO-(Ci-C6alkyl)-O-(Ci-Cgalkyl) , kde alkyl· je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci~C6thioalkoxy,
D) -CO-O-Rn-b, kde RN-B je -H, Ci-C6alkyl nebo -φ,
E) -CO-NRh-2Rk-3/ kde RN-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(Ci-C8alkyl),
H) -SO2-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(C3-C6alkyl),
J) -NH-CO-0-Rn-8, kde RN-8 má význam uvedený výše,
K) -NRN-2RN-3ř kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4z kde R^-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0- (Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRn-8Rn-8, kde RN_8 jsou stejné nebo odlišné a máji význam uvedený výše,
O) -0- (Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -O-(Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl,
IV) -CO-(Ci-C6alkyl)-S-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci-Cethioalkoxy,
D) — CO-O—Rjj-8/ kde Rn-s má význam uvedeny vyse,
E) -CO-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-Rn-4Z kde Rn-4 má význam uvedený výše,
G) -SO2-(Ci-Cgalkyl) ,
H) -SO2-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO- (Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn-8, kde Rn-3 má význam uvedený výše,
K) -NRn-2Rn-3f kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) ~Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO-ÍCi-Cgalkyl),
N) -0-CO-NRn-sRn-sř kde RN-s jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0- (Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -0-(Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) ,
R) -F nebo -Cl,
V) -CO-CH (- (CH2) 0-2~C— Rn-1o) - (CH2) o-2-RN-aryl/Rn-heteroa£yl} / kde Rn-aryi a Rn-heteroaryi mají význam uvedený výše, kde RK-10 je zvolen ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) Ci-C6alkyl,
C} C3-C7cykloalkyl,
D) C2-C6alkenyl s jednou dvojnou vazbou,
E) C2-C6alkinyl s jednou trojnou vazbou,
F) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše, a
G) Rw-heteroaryi, kde Rpj-heteroaryi má význam uvedený výše, nebo
VI) -CO-(C3~Cgcykloalkyl), kde alkyl jc popřípadě substituován jedním nebo dvěma substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího :
A) - (CH2) o-4-OH,
B) - (CH2) o-4-Ci-Cgalkoxy,
C) - (CH2) o-4-Ci-C6thioalkoxy,
D) - (CH2) o-4-CO-O-Rn-s, kde RN_S je -H, Ci-Cgalkyl nebo fenyl,
E) - (CH2) o-4-CO-NRN-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) - (CH2) o-4-CO-Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
G) -(CH2)o-4-SO2-(Ci-C8alkyl) ,
H) - (CH2)o—4-SO2-NRK-2RN.3, kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) - <CH2) o-4-NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn-8, kde Rn-8 má význam uvedený výše,
K) - (CH2) o-4“NRh.2Rn-3, kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) - (CH2) 0-4~Rn-4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO-(Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRN-gRN-a, kde RH-s jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -O-(Ci-Csalkyl)-COOH,
P) -O-(Ci-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I),
Q) -NH-SO2- (Ci-C6alkyl) a
R) -F nebo -Cl, kde Rc je:
I) C1-C10 alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cj-Caalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3,
C]_-C5alkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRi_b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše, -OC=ONRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -S (=0) o-2Ri-ař kde R].-a má význam uvedený výše, -NRi-aC=0NRi-aRi-b, kde Rx-a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=0NR1.aRi-b, kde R>a a Ri-b mají význam uvedený výše, a -S (=0) 2NRi-aRi-b, kde Ri_a a RX-b mají význam uvedený výše,
II) - (CH2) 0-3 (C3-C8) cykloalkyl, kde cykloalkyl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl·, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy,
-0-fenyl, -CO-OH, -C0-0- (Ci-C4alkyl) , -NRi-aRi-b/ kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) - (CRc-xRc-y) o-4-Rc-aryi) , kde RC-x a Rc-y jsou
-H,
Ci-Cíalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma -OH,
Ci-C4alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
- (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl,
C2-C6 alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
C2-Cealkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, fenyl, a kde Rc_x a Rc-y spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě, kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -S02-, -NRn-2- a Rc-aryi má stejný význam jako
RN-aryl·'
IV) — (CRc-xRC-y) 0-4 ~ Rc-heteroaryl f kde Rc-heteroaryl FIS Stejný význam jako RK-heteroaryi a Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
V) - (CRc-xRc-y) o-4~Rc-aryi-Rc-aryi, kde Rc-aryiř Rc x a Rc-y mají význam uvedený výše, ·«
VI) (CRc-xRc-y) 0-4 Rc-aryl Rc-heteroary1 , Kde Rc-aryl, Hc-heteroary1, Rc-κ a Rc_y mají význam uvedený výše,
VII) — (CRc-xRC-y) 0-4 — Rc-he teroaryl ~ Rc-aryl / kde Rc-heteroaryl/ Rc-aryl, Rc-x a Rc.y mají význam uvedený výše,
VIII) — ( CRC-xRC-y) o-4 — Rc-heteroaryl“Rc-heteroaryl r kde Rc-heteroaryl/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
IX) “ (CRc-xRc-y) 0-4— Rc-aryl-Rc-heterocyklus / kde Rc-aryl/ Rc-x Rc-y mají význam uvedený výše a Rc-heterocykius má stejný význam jako Rn-heterocyklus,
X) ~ ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl-Rc-beterocyklus , kde R-C-heteroaryl / Rc-heterocyklus, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XI) — (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-heterocyklus —Rc-aryl z kde Rc-heterocyklus/
Rc-aryi/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XII) — (CRc-x~Rc-y) 0-4~Rc-heterocyklus—Rc-heteroaryl / kde Rc-heterocyklus/ Rc-heteroaryi/ Rc-χ a Rc-y mají význam uvedený výše,
XIII) ~ {CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heterocyklus-Rc-heterocyklus / kde Rc-heterocykius, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XIV} — (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-heterocyklus/ kde Rc-heterocyklus/ Rc-x 3 Rc-y mají význam uvedený výše,
XV) ~[C(Rc-i) (Rc-2) ] 1-3-CO-N- (Rc-3) 2, kde Rc-i a R02 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
A) -H,
B) Ch-Cealkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyi, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C6alkoxy, -O-fenyl a -NRi-aRx-u, kde Ri_a a RL-b mají význam uvedený výše,
C) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Ccalkoxy,
-O-fenyl a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
D) C2-Csalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C6alkoxy,
-O-fenyl a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) 1-2-S (O) ο-z- (Ci-C6alkyl) ,
F) - (CH2) o-4-C3-C?cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
G) - (Ci-C4alkyl)-Rc-aryiř kde Rc-aryi má význam jako Rl-arylλ
H) “ (Cl“C4alky 1) — Rc-heteroaryl t kde Rc-heteroaryl ma význam uvedený výše,
I) — (Cj—C4alkyl) — Rc-heterocykiusz kde Rc-heterocykius ma vyznám uvedený výše,
J) -Rc-heteroaryl, kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše,
K) -Rc-heterocykius/ kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
M) - (CH2) i-4-Rc-4~ (CH2) o-4 —Rc-aryi/ kde Rc-4 je -θ-, -Snebo -NRc-5-, kde Rc-s je Ci-C6alkyl a kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
N) — ( CH2 ) 1-4 — Rc-4“ (CH2) 0-4— Rc-heteroaryl/ kde Rc-4 e Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše, a
O) -Rc-arviz kde RC'-aryi má význam uvedený výše, a kde Rc_3 je stejný nebo odlišný a znamená:
A) -H,
B) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, • · · ·
Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl a -NRi-aRi_b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
C) Cí-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ΞΗ, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NRi_aRi_b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
D) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NRi-aRi-b, kde Rx-a a Ri_b mají. význam uvedený výše,
E) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a
Ri-b mají význam uvedený výše,
F) -Rc-aryiř kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
G) -Rc-heteroaryl/ kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše,
H) — Rc-heterocykius/ kde Pc-heterocykius má význam uvedený výše,
I) - (Ci-C^alkyl)-Rc-aryl/ ÍícIg 1 —anyl· ma. vyznaní uvedeny výše t r
J) — (Cj — C4a 1 ky 1) _ R-c-heteroaryJ. / kde Rc-heteroaryl má význam uvedený výše nebo
K) — (C3-C4alkyl) —Rc-heterocykius/ kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
XVI) -CH (Rc-aryi) 2/ kde Rc-aryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVII) -CH (Rc-heteroaryl) 2/ kde Rc-heteroaryl je Stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVIII) CH(Rc-aryl) (R-C-heteroaryl) , kde Rc-aryl a Kc-heteroaryl máji význam uvedený výše,
XIX) cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylcvý kruh přikondezovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus t kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený výše, kde jeden atom uhlíku cyklopentylu, cyklohexylu nebo cykloheptylu je popřípadě nahrazen NH, NRn-5, O nebo S(=O)0-2, a kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C6alkoxy, =0 a -NRi_aRi-b, kde RL_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
XX) C2-C10alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C6alkoxy,
-0-fenyl a -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XXI) C2-Cioalkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C6alkoxy,
-0-fenyl a -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
XXI) - (CH2) o-i-CHRc-ě-(CH2) o-i-Rc-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše a Rc-e je - (CH2) o-6_OH,
XXII) — ( CH2 ) q-ι —CHRc-6“ (CH2 ) Q-l-Rc-heteroaryl , kde Rc-heteroaryl a Rc_6 má význam uvedený výše,
XXIII) -CH(-Rc-aryi nebo Rc-heteroaryi) -CO-O {Ci-Cíalkyl) , kde Rc-aryl a Rc-heteroaryi mají význam uvedený výše,
XXIV) -CH(-CH2-OH)-CH(-0H)-fenyl-NOz,
XXV) (Cx-Cgalkyl) -0- (Ci-C6alkyl) -OH,
XXVII) -CH2—NH—CH2—CH (-O-CH2-CH3) 2,
XXVIII) -H nebo
XXIX) -(CH2)o-6-C(=NR1-a) (NRi-aRi-b) / kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Rx
Z
- (CH2) 0-1 (Rl-aryl) t
- (CH2) nl (Ri -heteroaryl) r kde Rn je:
Rn-x-Xn-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
-CO- a
-so2-, kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
“Rfl-aryl 3 “Rfi-heteroaryl t nebo
-CO-CH (— (CH2) o-2 — O—Rn-io) - ( CH2 ) 0-2“RfJ-aryl/RN-heteroaryl) i kde Rc je:
-Ci-C8alkyl,
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-arylf
- (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-heteroaryl z
- (CRc-xRc-y) 0-4** Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
3. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 2, kde Ri je:
- (CH2) - (Rl-aryl) nebo (CH2) — (Rl-beteroaryl) ' kde R2 je -H; kde R3 je -H;
kde Rn je:
Rn-i_Xn—, kde Xn je:
-C0-, kde RK-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
— Rfj-aryl t ~ RN-heteroaryl/ kde Rc je:
— (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, — (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-arylf — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl/ “ ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
4. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 3, kde Rc je:
— (CRc-xRc-y) 0-4 ~Rc-arylr — (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-heteroarylt cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
5. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Ri je - (CH2) - (Ri-aryi), kde Ri-aryi je fenyl.
6. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Rx je - (CH2) - (Ri-aryi) , kde Ri-aryi je fenyl substituovaný dvěma -F.
Ί. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 6, kde substituce -F je 3,5-difluorobenzyl.
8. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde R2 je -H.
9. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde R3 je -H.
10. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde RN je Rh-í-Χν-, kde XN je -CO-, kde Rn-i je RN-aryiz kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRk-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3-.
11. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 10, kde Rn-2 and Rn-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
12. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde RN je Rn-i-Xn-λ kde XB je -CO-, kde Rn-i je RN-aryi, kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním Cialkylem a jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3,5-.
13. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 12, kde Rjj-2 and Rn-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
14. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde RN je Rn-i-Xn-, kde XN je -CO-, kde Rn-i je RN-heteroaryi, kde Rti-heteroaryi je substituován jedním -CO-NRk_2Rn-3.
15. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 14, kde Rn-2 a Rn-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
16. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Rc je:
- (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-atyiz kde Rc-aryi je fenyl, “ CRc-xRc-y ) 0-4 —Rc-heteroaryl , cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl Uebo k Rc-heterocyklus ** *··«
17. Substituovaný amin vzorce X pddle nároku 16, kde Rc je:
- (CRc-xRc-y) o-4-Rc-aryi, kde Rc-aryi je fenyl.
18. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 17, kde fenyl je substituován v poloze 3 nebo v polohách 3,5-.
19. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 16, kde Rc je “ (CH2) — Rc-heteroarylV · 20. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 16, kde Rc je ” ( CH2 ) — Rc-heterocyklus · 21. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 16, .kde Rc je cyklohexylový kruh přikondenzovaný k fenylovému
kruhu.
22. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru zahrnujícího soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové, benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové, 1,2-ethandisulfonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, fumarové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexylresorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsirové, slizové, mukonové, naftalensulfonové, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové, fosforečné, r
monohyarogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicylové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, tříslové a vinné, teokláty a soli kyseliny toluensulfonové.
23. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího:
N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[{1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl]-N3,N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl ] amino Jpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid, ethyl{ [(3S)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino) -2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát,
N1-{{1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(1Ξ) -2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-{4-nitrofenyl)ethyl]aminoJpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamíd,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid, ·· ·*·
N*-( (13,2R)~i-benzyi-2-hydroxy-3-{ [2-(2-hydroxyethoxy}ethyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{ (1Ξ, 2R) -3- [ (2-aminobenzyl) amino] -l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylí sof talamid,
N1- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]32 piupyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-{{1S,2R)-l-benzyi-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipr opy li sof talamid,
Nx-{ (1S,2R)-1-benzyl·-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Νχ-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}—2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((13,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(2-pyridinyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmethyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]aminolpropyi) -N3,N3-dipropylisoftalamxd,
Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}propyl·)-N3, N3-dipropylisofta 1 amid,
N1- { (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid, ·♦ «« · ·*
Ν-[(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [4 -(trifluormethoxy)benzyl]amino}propyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-( {2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
Νχ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl] amino}propyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl}benzyl] amino} propyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
Ni-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propyl}~N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylethyl]amino } propyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylethyl]34 ··· amino}propyl)-NJ, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-[[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethylbenzyl]amino jpropyl) -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-]1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~3-{[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl] -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenylJethyl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν'- ( (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino}propyl)-N3, N3-dipr opyl isof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino } -2-hydroxypropyl)-N3, N3~dipropylisoftalamid, ·· ··· • · « · · • * • * · ·· ··
N1 -í(13,2R)- i-benzyl-3- { [2 —(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- ( (1S)-1-benzy1-3-{[2-(2, 5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino} -2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ( (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(4-methylfenyl)ethyl] aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R) -1-benzy1-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isobutylamino)propyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisofthalamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-thienyl)ethyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terc.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)amino]propylJ-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ (([IR,2 S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl ] aminojpropyl) -N3, N3-dipropy 1isoftalamid, ·· *·
N_-{ (iS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-N3, N3dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(Ísobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-N3,N3dipropylisoftalamid,
N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(IS)-2-(ísobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)-1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IS)-1- [ (Ísobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1- [ (Ísobutylamino)karbonyl]propyl}aminojpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino) propyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino)-2-methyl-3-oxopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N -( (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[4-(dimethylamino)benzyl ] amino } - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{ [ (1S)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl] amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyi-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({ (1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
N^S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino)-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmethyl) amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N3-{(1Ξ, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino]propyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]butylJamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ {1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1Ξ, 2R)-3-{ [(1S)—2 —(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl] amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
3 3
Ni-((1S,2K)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylpropyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(lS)-2-(ethylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)2-oxo-l-fenylethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl) amino) propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3R,5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl(amino)-2-hydroxybutyl]amino]-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR,3S)-5-{[(2R,3S )-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl]amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR)-l-fenylpropyl] amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [(1S,2R)-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}— 3 — f(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-[ (lS,2R)-3-[([l,l'-bifenyl] -3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-di f luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl) amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethyl ) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamíd,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, «♦ ··
N'-((iS,2R)-l-(3, 5-di t luorbenzyl) -2-hydroxy-3 - { [3-(trifluormethoxy) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl~ isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3—[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)2--hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropyl isof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino)propyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5 -me thoxy-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- [(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-1luor-N3, N3-dipropylisoftalamid, • ·
Ν'·- [ (1S, 2R) -3- (benzylamino) -1- (3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N5, N5-dipropyl-2,5-thiofendikarboxamid,
N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropy 1 ] -N2, N2-dipropy1-2,4-pyridindikarboxamid,
N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N6, N6-dipropyl-4,6-pyrimidíndikarboxamid,
N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl-N5,N5-dipropylpentandiamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(IR)—1—[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-yimethyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
3-benzoyl-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJbenzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
N-{(1S,2R)— 1 —(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy~3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-ethoxybenzamid, ·»·«
N-{(iS,2Rj-i-(3,5-diťluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-naftamid,
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyiamino]propyl}-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(IR)-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl~ isoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·} -N3 , N3-dipropy li sof talamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-]1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{£4 — fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S, 2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(ls)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1 - ( (1 S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, • ·
N'-{(13,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-( (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(5-methyl-2-pyrazinyl) methyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{ (1S,2R) -l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{<lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3dipropylisof talamid, Ν1- { (1S,2R > —1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isobuto^ybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-methyl-N3-propy li sof talamid,
Nz-[ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethyl) benzyl] amino Jpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5pyridindikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl·)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- [ (1S,2R) -3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(1,2-difenylethyl)amino] -2-hyd.roxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N*-{(13,2R)-i-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer A,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl- N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
N- [ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
3- (aminosulfonyl)-N-{(1Ξ)-l-benzyl~2-hydroxy-3-[(3-methoxy benzyl)amino]propyl}-4-chlorbenzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid, methyl-3-[({(1Ξ, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát, terč.butyl-3-[({(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát,
N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthrancenylkarboxamid, N-[(15,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
N- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethyl)benzamid,
Ν - {(13,2R)-i-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl) - 4-(butylamíno)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethoxybenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethylbenzamid,
N- {(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid,
N-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlorbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l,3-benzodioxol-5-karboxamid,
3- (acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propylJbenzamid,
4- (acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro -3-f uranyImethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyli softalamid,
N1-}(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxv benzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1]. (13,2R)-1-(3,5-dif luorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (2-pyridi46 nyimethyi ) aminoJ propyl} -5-methyl-NJ, NJ-dipropylisoftalamid, N1-[(1S, 2R) -3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl·] -5-hydroxy-N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-l- ( 3-methyl fenyl) ethyl] amino } propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyi)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [(1S,2R)-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[1-methyl-1-fenylethyl )amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [ (1S,2R)-3-[(l-benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S, 2R) -3- { [ (l.R)-l - (3-bromfenyl) ethyl ] amino }-1-(3,5-dif luorbenzyi-2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν' -l (15,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzamid,
N1-{l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-4 -methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
N1- [ (1S, 2R)-3-anilino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-brom-N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-brombenzyl) amino] -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N-[(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl)-4-methylpentanamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methylpentanamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
N1_í(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
1-N- { S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamidtrifluroacetát,
5-(aminosuflonyl)-N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N-dipropylisoftalamid,
N1-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] • · ·· ···· propyl}-NJ, NJ-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- [ (methylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·)amino]propyl} -5- [ (dímethylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(methylsulfonyl)propanamid,
2-amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-l,3-thiazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylsulfonyl)pentanamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcinamid, (3R) -N4-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2,2,3-trimethylbutandiamid,
N-{ (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- ['(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
N1-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N4, N4-dipropylsukcinamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-oxo~5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N5-feny.l pentandiamid,
N - ((ίΰ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(isopentylsulfonyl)butanamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -2,2-dimethyl-N4, N4-dipropylsukcinamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(methylanilino)sulfonyl]butanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2~hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(methylanilino)sulfonyl]propanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(isopentylsulfonyl)propanamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid a N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -3- [ (dipropylamino) sulfonyl] propanamid., N1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N4-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5-isobutyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·)amino]propyl} - 5-terč. butyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid, n’-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid, *··· □o
N‘-l(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl.} -N3, N3-dimethyl-N5, N5-dipropy1-1,3,5-benzentri karboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3-propyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-1-propyl-1H-indol-6-karboxamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(1Ξ,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl[oktanamid,
N3-[(1 S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-1-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-[{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl)amino)propyl]-5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx~((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden- 1-ylamino ] -2 -hy droxy propyl} -5-methyl-N3, N3-d.i propylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methylbenzamid,
N1- [ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2~hydroxy-3-(lH-isoindol -3-ylamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1R,2S,5R) -2-isopropyl-5-methylcyklohexyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1, N1-diallyl-5-chlor-N3-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(l-methyl-1-fenylethyl)aminojpropyl}isoftalamid,
N1,N1-diallyl-5-chior-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino]propyl]-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(cyklopropylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, n’-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl~3,5-pyridíndikarboxamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropy 1-3, 5-pyridindikarboxamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methyl-2-furyl)methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1~{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino]propyl}-N3,N3-di- (2-propinyl) isoftalamid,
N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-dif1urobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-(í[2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminolmethyl)benzoát,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxy53 ethyl) amino J propyl} -5-methyl-N2, N3-dipropylisořtalamid,
N1-{{lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazoly lmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR,2R)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropandikarboxamid,
N3-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)~2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
4-(butyrylamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}benzamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N3-[1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid,
N1-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2~hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol54
-5-yl) methyl ] amino} -2-hydroxypropyl j -5-methyl-NJ, N '-dipropyl i sof talamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3R)-2-oxoazepanyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl) methyl] amino]propyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl}-N5, Ns-dipropylpentandiamid,
N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl~((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]2--hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1 S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3~ {[3-(2-oxo-l-pyrrolidi55 nyl)propyl]amino}propyl)-NJ, N'-dipropylisoftalamid,
N1-]1S,2R)-l-benzyl-3-[(cykiohexylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl )-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-3- (butylsuifonyl)benzamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-ethylhexyl)oxy]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl}ethyl]amino Jpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[<1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)amino]2--hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-1-naftamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)sulfanyl]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-chlor-6-fluorbenzyl)sulfanyl] ethyl lamino) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Νλ-[ ( iS, 2R)-3- ί ( L1 λ 1 ’ -bifenyl] -4-yimethyl) amino] -1- (3, 5 · d. f luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino)propyl]5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmethyl) amino] propyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH—imidazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-imidazo1-2-yl)methylJaminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (l-S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)methyl]amino}-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxy-1-naf tyl) methyl ] amino} propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-oxo-4H-chromen-3-yl) methyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-feny1-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}~2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[lS,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridiny1]• · · · methyl}amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylj-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [ 5-({ [2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl}-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino(methyl) -2-furyl]methylacetát,
N1-[(1S,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-4-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino(methyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ [1—(fenylsulfonyl) -lH-pyrrol-2-yl]methyl} amino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(4-chlor-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)methyl] amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-{[(3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(5Chlor-2-thÍenyl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl ) 2 -hydroxyporopyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenoxy58 • · ··«·
-2-thienyl) methyl ] amino } propyl) - 5-methyl-NJ, NJ-di propylisoftalamid,
N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid, N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-indol-2yl) methyl ] amino} propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1Ξ,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-l-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[({1-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-ylJmethyl)amino]propyl}-5me-thyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-3-({[(2R,3Ξ)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminoJmethyl)-lH-indol-6-karboxylát,
3- [ ({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát,
Ν1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5 - (kyanomethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymethyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid, * · • · ··♦*
Ν Η (1S r 2R) - i-benzyl-2 -hydroxy-3- [ {3-nie Liioxybenzyl) amino ] propyl }-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-{trifluormethyl)benzyl]aminoJpropyl)-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{{1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-(8-chinolinyl)isoftalamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4'-methoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino) propyl }-N5,N5-dipropyl [1,1' -bifenyl] -3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl)-4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, Ns-dipropyl-l, 1 ’ -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4'-[(dimethylamino)sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(3-thienyl)isoftalamid,
N-{(lR,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) maino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{ (1S)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-5-methyl-N1-propylisoftalamid, **· • « · «
N1- {(1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-methylfenyl)propyl ]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-isoindolinkarboxamid,
N-{(IR,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
3-brom-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methylbenzamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino)propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-triemthyl-1,1'-bífenyl-3-karboxamid,
3'-acetyl-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} — 3 '-methoxy-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, *· ··· ♦ · ··
Ν ί (1S,2R) l-benzyl-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}~3-methyl-5-{2-thienyl)benzamid, (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-3-(3-thienyl)benzamid,
N1-f(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -Ν3, Ν3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3,5-trikarboxamid, N1-{<1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
N1-!(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)]amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
S-amino-N1-} (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}~N3, N3-dipropy1-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]62 ·· ··· propyl}-N3,N3-dipropyl-5-L(thien-2-ylkarbony1)amino]ísg ftalamid,
N3-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] - 5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (fenylsulony) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid, terč.butyl-(2R,3S)-3-({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl]amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3-methy1-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
N1- ((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl)sulfonyl] amino]isoftalamid,
3-[ ({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)amino)karbony!j-o-[(dipropylamino5karbonyl]benzoová kyselina,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino)propyl}-2-(dipropylamino)isonikotinamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)acetamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
5-(aminosulfonyl)-N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-methoxybenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
N-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl]-2-[(methysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4 -karboxamid,
N1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropyl-5- (1, 3-thiazol-2-yl) isoftalamid,
3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbnezyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methy1benzamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)- 5-methyl-N3-propylisoftalamid,
3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-dlfluor64 benzyl) -2-hyóroxy-3- [ (3-ineLhoxybenzyl) amino] propyl} -5-methylbenzamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-N3, N3-dipropyl!softalamid
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
N1-( (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N1-((13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
1—{3—[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prolinamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisof talamid, N1-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyi-5-methýlisoftalamid,
N1-(sek.butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5~methylisoftalamid, Nx-butyl-N3-{ (1Ξ, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl65 benzyl) amino j —2-hydroxypr opyl} - 5 -methy 1 i sof t alamrd,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]—
2- hydroxypropyl}-N3,N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-propylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-N3, 5-dimethylisoftalamió, N1-butyl-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3,5-dimethylisof talamid,
Ν1-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisoftalamid, Ν3-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl~N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1, N1-diallyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-methylbenzamid, N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, řri-butyl-N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
N1-(cyklopropylmethyl)-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-pro66 pylisoftalamid,
1—{3— [ ({ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-D-prolinamid, hb-cyklohexyl-N3- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methyl fenyl) cyklopropyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N3-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino) propyl] -N5, N5-diisopropylpyridin-3,5-dikarboxamid a
N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
24. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 23 zvolený ze souboru zahrnujícího :
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ] aminojpropyl) -N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-(1Ξ,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-([2-(trifluormethoxy)67 benzyi j amino} propyl) -N3, bP-dipx opy li sof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
NI-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl] amino)propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[ (3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1 S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl ] amino} propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzy1)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino)propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)— 2 —
-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(1S)-2-(isobutylamino) -l-methyi-2-oxoethyl] amino} propyl) -N6, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~([2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methy1-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(iso68 butylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-m.ethyi-N3, fr-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl·)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]amino)propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl] amino) -1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S) -1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinyimethyi) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{(1S)-1—[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1- [_ ( isobutylamino) karbonyl] butyl} amino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}69 propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyiisof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(išopenty1amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2hyd-roxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3 - [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl ]amino}-1,3cyklohexandikarboxylová kyselina,
N1-[(1S, 2R)-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl)amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{1(S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
ΊΟ
Nl-{ (1S,2R)-1-(3,5-drťiuorbenzy1 ) -2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl·}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ 3-(trif luormethyl·) benzyl] aminolpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1 S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftaiamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino) -1-(3, 5-difluorbenzyl·)-2-hydroxypropyl] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[ (1S,2R)-3-(benzylamino) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl-{ {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methyibenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentandíamid,
N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1,3-thiazol-5-ylmethyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyrídindikarboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}[1,1' -bifenyl]-3-karboxamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamlno)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3- (2-methoxyethyl) -N3-propylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(IR)-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-l- (3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2~hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hyd- roxypropyl}-NJ, NJ-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid, Nx-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N5, Ns-dipropylisof talamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propy li sof talamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahdro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
N1-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(i S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
Nx-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)amino]propylf-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[13,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid, bH-flS^Rj-l-O, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [ 1-methyl-l-(3-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1Ξ)-1,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid, N1-[(IS, 2R)-3-[{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-!(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
5-chlor-N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ {1-methyl-1 -f enylethyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-3-{[(IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)amino]propyl·}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-1, 3, 5-benzentr i karboxamid,
5-(aminosulfonyl)-N1- { (1Ξ, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N-dipropylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid, ·· ·*·
ÍM - 1 j / ZA) - 11Z y 1 Z liyCi JTOXy -j i V j Ιιίθ υιίΟΧν'υθΓίό J i I >-j propyl}-5-[ (methylamino) sulfonyl ] -N3, N3 - dipropyl i softalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino' propyl} -5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N~{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5-ethyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-terč.butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-1-propyl-1H-indol-6-karboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid, N1- [(1Ξ,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-1-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid, ^-((lS.ŽRJ-l-fS,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid, « ·« · # · * · • · · · · » « · · »»« ·· ··· · • · • * · * ·· ··
Μ-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dřhydro-1H-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3 - [ (1-methyl-1-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-bis (2-methoxyethyl)isoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amin}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcy klopení yl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipr opy lpěn tandi amid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl) amino] p ropy 3 } -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • · φ ·
N-(iS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-[dipropylamino) karbonyl}-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)benzoát,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyi) amino] propyl·} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, (IR,2R)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid,
N3~((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2 S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N3— [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl·)amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3 -dipropylisoftalamid, n’-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5~yl)methyl]amino)propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol· -5-yl) methyl ] amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, NJ-dipropy lisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] 2-hydroxypropyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hyd roxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl)methyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)amino]propyl}-Ns, N5-dipropylpentandiamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbezyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl -1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1- [(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-di fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IH-imidazol-5ylmethyl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl78 pyl5 -5-methy 1 -N3, N3-di-1Η — imida zo i5—y 1) ine liiyΣ j ammo} ρi. vj propylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(2-buty1-4-chlor-lH-imidazol-5-yi)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[1Ξ,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methyllamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [5-({ [(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl) -3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát,
N1-[(1S,2R)-3-[(1-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino }methyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-pyrrol-2yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(1-benzyl-lH-indol-3-yl)methylJ amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, Na-dipropylisoftalamid,
N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-1H-indol-3yl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-NJ,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino)-1Ί c.
-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metnyl-N3, N -dipropylisoftalamid, methyl-3-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino Jmethyl)-lH-indol-6-karboxylát,
N1-! (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5- (kyanomethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl J -5- (hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylJ-N3, N3-dipropy1-5-prop-1-inylisoftalamid,
N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-4 ' -methoxy-N5, N5-dipropyl [1,1' -bifenyl] -3, 5-dikarboxamíd-hydrochlorid,
N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylJ-N5,N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N5, Ns-dipropyl [1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] - 4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1 ’ -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyi}-4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropy 1-1,1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N-{(IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[ (3-methoxybenzyl) amino]propylJ-N3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
Ν1- { (1S, 2R) -2-hydroxy-i- (4-hydroxybenzyl) -3- ί ΐ 3 methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
N1-]<1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-methyl-N3, N3-dipr opylí sof talamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-N3,N3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamid, Ν1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-N3,N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
5-amino-N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl ) amino] propyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl }-5- [ (methylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] -N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- [ (thien-2-yl·karbonyl) amino] isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl ] - 5- [ (f enyl sulfonyl) amino] -N3, N3-dipropyl~ isoftalamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyi-2-hydroxy-3-i(3-methoxybcnzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid,
3-amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-2-methylbutanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-ethylhexanamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbezyl)amino[propyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]propanamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3-(isobutylsulfonyl)-β-alaninamid, 5-brom-N1- { (1S,2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- jodbenzyl) amino] propyl-N3, N3-dipropylisof talamid a N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2RJ-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)aminoJ-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino J isoftalamid,
3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJamino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
N1-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl}benzamid,
N-{ (1-S,2R)-1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, • · · ·
NF-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3 [(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -5-methyl-N3-propylisof talamid,
N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5,N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
N1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -N5,N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl] amino]propyl) -5-methyl-N3, N3-dipr o pylisoftalamid,
1-{3-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl]-L-prolinamid,
Ν3-{ (1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisof talamid,
Nl-{(1 S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
N1-(sek.butyl)-N3-{ {1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, tst-butyi-N'-{ (ÍS,2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-propylisof talamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-N3,5-dimethy lisof talamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N1, 5-dimethylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisoftalamid, N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N^bÉ-diallyl-N3-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl]-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, fÉ-butyi-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -384
-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-S-merhyl-N^-pro pylisoftalamid,
N1-cykiohexyl-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl]-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [1-(3-methylfenyl) cyklopropyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]aminojbenzamid.
25. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího:
N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J -3-methyl-5- (2-propylpentanoyl)benzamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylbutanoyl)-5-methylbenzamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N1-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid, *· <··· • · · « · • · · · β * · ·· ·»
Ν-[(13,2R)-3-((3-ethylbenzyi) aminu]-2-hydroxy-1-{4-hydroxy benzyl)propyl]-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)— 3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methy1-5-(2-propylpentanoyl)benzamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl) benzyl] amino}propyl) - 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{£3-(4-pyridinyl)benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl) isoftalamid,
Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid, N1-] (1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- (2-propinyl) isoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl}propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-(2-thienylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S)-1-[(1R)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl} -Ν3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S, 2K) -3- (benzylamino) -2-hydroxy-l- (7-thienylmethyl) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxyl)benzyl]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-](1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-raethoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
2,3,5-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-5-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-l-thio-D-erythropentitol,
N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-((3-methoxybenzyl)amino]ethyl} -3-methylbutyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-{4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furyhnethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-] (1S) -1- [ (IR) -2- (benzylamino) -1-hydroxyethyl] -3-methylbutyl} -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyliso87 ftalamid,
N1- [ (IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (IS)-1-í(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino] ethyl} -3-butinyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid, N1-((IS)-1-í(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-butinyl) -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, 5- (benzylamino) -2, 3,5-trideoxy-3- (-(3-( (dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl]amino)-1-S-fenyl-l-thio-D-erythro-pentitol,
N1-](1S,2R)-I-[4-(benzyloxy)benzyll-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmethyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{ (1Ξ)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1Ξ,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dípropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-((IS)-l-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl]-3-methylbutyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- ((1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, * · · ·
Νλ- { (1S, 2R) -2-hydroxy-l- (4-nydroxybenzyl) -3- [ (o-merhoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(cykiohexylmethyl)-2-hydroxy-3-((3-methoxybenzyl) amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Nl-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-! (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propy}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl]-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, N1-](1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]]-1-(3-thíenylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(cykiohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3~dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N' — [ ( i5,zR) — z —hyóroxy—u— i ( 3 — mc thoxyben z y 1; amin o ] ± (2
-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
Nr-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-((1S)—1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-methylbutyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-] (1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, N1-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- (1S, 2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)ammo]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl )benzyl]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl}benzyl]-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dÍpropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl·} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl-{(1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
N1-(1Ξ,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamíd,
Nx-{(13,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl]propanamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl )propyl]-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-{4-fluorbenzyl)-2-
-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]propanamid,
Nx-{(1S, 2R) -1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfony1]-N-{(1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfony1]-N-{(1S, 2R)-1-(3-furylmethyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N5, Ns-dipropylpentandiamid,
3- [ (dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1Ξ, 2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
N1-](1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfbnyl]-N-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl] propanamid, N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -N5,N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl]propanamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -N5,N5-dipropylpentandiamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl } -3- { [(2R)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl ]-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl·}-3-{[(23)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl }-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-[(l-ethyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy92 « * benzyl)aminojpropyl}-3-[(l-ethyl-4-mcthyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1- ( (lS,2S)-l-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-2-{1-[(3-methoxybenzyl) amino] cyklopropyl}ethyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,23)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-{1- [(3-ethylbenzyl)amino] cyklopropyl} -2-hydroxyethyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR,2R,3R)-N1-} (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-1,2,3-cyklopropantrikarboxamid, (IR, 2R, 3R) -N1-{ (13,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3R)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1R,2R, 3S)-Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,33)-Nl-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 3-f enyl-N2, N2-dipr opyl- 1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3S)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyóroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl·} -N2, N2-dipropy 1-1,2,3-cyklopropantrikarboxamid, (lR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-} (1S, 2R)-1-(3,5~difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3S)-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3• · · ·
- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}~2~ [2-(dipropylamino) -oxoethyl]-3-methylcyklopropankarboxamid, (IR, 2R,3R)-N-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl ]-3-methylcyklopropankarboxamid, (IS,2R,3R)-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl)-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (1Ξ,2R,3S)-N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (IS, 2R, 3R) -N1-] (1Ξ, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IS,2R,3S)-N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl]-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid,
Νχ-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl } -N3, N3-dipropyl-5- { [(trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid,
Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl-5- { [(trifluormethyl)sulfonyl]amino} isoftalamid,
Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy94 benzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-5- [propyl[íťrifluormethyl )sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-)(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-[(methylsulfony1)amino)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} - 5- [ (f enyl sulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisof talamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl)propanamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl}propanamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-3- [(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-[(1S,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(1,3thiazol-2-yl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipro95 pylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-oxazol-2-yl) benzyl ] amino }propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1— [(1S,2R}—3_[ (3-acetylbenzyl) amino] -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (aminosulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (methylsulfonyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[3-(diethylamino)benzyl]amino]-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[3-(1-pi— perazinyl) benzyl] amino }propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{ [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) - 2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)—3-((3—[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidinylsulfonyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipro36 pylisoftalamid,
N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(methylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(isopropylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dimethylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1 Ξ,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenylkarbamát,
3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenyldimethylkarbamát,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-methyl-lbutinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dí propyl i softalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl97 ** *»««
-Ν', Ν'-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-{5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[3-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol~2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4thia-diazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)methyl]amino)propyl)~5-methyl-N3,N3-dipropyl isoftalamid,
NI- ( (1S,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-oxazol-5-yl)methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl -1 ,3-oxazol-5yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-( [(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl98 • · ·*
-NJ, N -dipropyiisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
NI-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)—3-{[(2-ethyl-2H-tetraazol-5yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-2H-tetraazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-4-pyrimidinyl ) methyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy 1isoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)—1—(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethinyl-4-pyrimidinyl) methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dí·· » ·* * φ φ · φ φ φ φ · · * φ · · *· · · · *·· « ··· φ« «φ propylisoftalamid,
Ν1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-4-pyrímidinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(1-[6-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl)amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl)amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[4-(dimethylamino)-2-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-isopropyl-2-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropyl i sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4-ethyl-2-pyrimidinyl)methyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-3-pyridazinyl) methyl] amino) -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-isopropyl-3pyridazinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl·)-2-hyčroxy-3-{[3-(1-propinyl·}benzyl]amino)propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopro·· ···
1C '7 . ·.
···· · · · · · ·*· · · · · · ·»· · · · * · · « · · · · · · · · «*· ·» ··· ... ·· «« pyl-4-pyridazinyi)methylj amino}propyl)-5-methyl-N’, N - -dipropylisoftalamid,
NJ--{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3 - [ (3-ethinylbenzy 1) amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, ,.
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(6-ethyl-4-pyridazinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ( (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-f[(6-ethyl-2-pyrazinyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-2-pyrazinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hyóroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3,4,5-trif luorbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid, N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluorbenzyl)-3-{[3-(trifluormethyl ) benzyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-({1S,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluorbenzyl)-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(13,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2,3,5, 6-tet raf luorbenzyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2101
1 r- r'. Τ'* Ί — j - — J- J — , ,,ιτ Jř j
-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden
-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IR,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[(IR, 2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmethyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [ (1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluormethyl) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3- (trifluormethyl)benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl) propyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- ( (1S,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl) benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl102 isoftalamid,
Ν1- {(lS,2R)-l-[3-fluor-5-(trifluormethyl}benzyl]-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trif luormethoxy) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trif luormethoxy) benzyl] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (4-methylbenzyl)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl } amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {(1S,2R)— 1 —(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
Ν1-{(1Ξ,2R)-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
103
Ni-{(15,2κ)-2-hydroxy-i-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(13,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-[4-(dimethylammo)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (lS,2R)-I-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamič,
N1- { (1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
104 • ·♦ ·
Nx-{(1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1Ξ,2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxyq o benzyl)amino]propyl}-5-methyl-N ,N -dipropylisoftalamid,
N1- { (1S, 2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-{{1Ξ,2R)-2-hydroxy-1-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(6-methoxy-2-pyridinyl) methyl] propyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(6-methoxy-2-pyridinyl)methyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(5-methyl-2-pyridinyl) methyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(5-methyl -2 -pyridinyl ) methyl ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropy1-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- { (1S,2R)-1- (3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • ·
N1- {(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-methoxy- 5 -me thy lbenzyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2ylmethyl) propyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2ylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{ (1S,2R) -1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropyl-1,3, 5-benzentrikarboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)— 3 —[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) - 3- f(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4• ·
106
-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propy1sulfony1)amino]-1,3-thiazol—4-karboxamid,
N-{ (1Ξ,2R)-1-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N- { (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethylfenyl} -1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl) benzamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-methylfenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)-1-methylethyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N- { (IS,2R)-1-(3,5-óifluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl]amino)-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl) benzamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl3-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]107
-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
N-(IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl)amino]propyl} -4- [(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-2-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-{1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
N-{{lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3• · · ·
108
-oxa zol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid, N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl )benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N-{{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3109 * · » «
-oxazol·-5-karboxamid,
N4 - {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfony1)amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl} amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-methylisof talamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-diflurobenzyl)-3-(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl} amino]propyl]-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
110
N-(iS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl}amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl}-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethy1-4-hydroxyisof talamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(methylsulfonyl)amino]-5-isoxazolkarboxamid,
Νχ-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-dydroxy-3-[(3-jodbenzyl ) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)]amino]-5-isoxazolkarboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-dflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -2- [(propylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl}-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-5-(hydroxymethyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxyiso] 11 ftalamid,
5-cyklopropyl-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S,2R) -1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
N-[(1S,2R)-1-(3,-5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino)-propyl]-2-[(methylsuflonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(propylsulfonyl}amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N- [ (1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-isobutylisof talamid,
2-{[(cyklopropylmethyl)sulfonyl]amino}-N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-isobutyl-N3-methyliso112 «♦«· ftalamid,
N~{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(isobutylsuflonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-4-karboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl} -2- [(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
Ν3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,3,-oxazol-4-karboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3-ethyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} — 2— {[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino)-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino)-1,3oxazol-4-karboxamid,
113
N-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfony1)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 4-hydroxy-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)aminojpropyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
Νχ-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyrxy-3-[(3-jodbenzyl} amino]propyl}-2-[(methyslfulonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpropyl }-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxpropyl}-5-[(ethylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R) -1- (3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[ (propylsulfonyl)amino] isoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpypropyl}-5-[(isopropylsuflonyl)amino]-N3, N3-dipr opylisoftalamid, i 14
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5- [(isobutylsulfonyl)amino] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(2-furylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenyl)-3-{ (3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl ] amino } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-{[{5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1-{(1Ξ,2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Νχ-[(13,2Η)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethybenzyl)amino]-
115
-2-hydroxypropyl}-NJ, NJ-dipropyl-5-({ [5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)isoftalamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl·] amino}benzamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3-[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpropyl}— 3 —({ [5-(trifloromethyl)pyridin-2-yl] sulfonyl)amino)benzamid,
3-{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}—N—{(1S,2R)-1-(3,5- difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl· } benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)aminolbenzamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl·)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(ethylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propyisulfonyl)amino] benzamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isopropylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-ethylpropyl)sulfonyl]amino)benzamid,
3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid, N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}— 3 —{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino}benzamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] 11 + ·* *·
-2-hydroxypropyl}-3-[t thien-2-ylsulfony1)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(,5-difluorbenzyl)-3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2 — furylsulfonyl)amino]benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
Ν- (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-3-yisulfonyl)amino]benzamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
Ν-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-3-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{isopentylamino} propyl] -N3, N3-dipropyl-5- { [(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifulormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5- [ (methylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl] -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(terc.butyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3117 • ·* *· · ♦ « · · • · · · • » * * · · · · «· · »· 4 · « · · • · • · · ·* ·« ··
-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
N1-(terč.butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, 5-brom-N1- (terč. butyl) -N3-{ (1S, 2R) -1- ( 3, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl·}benzamid,
3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid a N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)—3—[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(trifluormethoxy)benzamid.
26. Chráněna sloučenina vzorce III
O
II
CHRÁNÍCÍ SKUPINA—HN
Y zx’ kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený kde Χχ je -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-nosylát ;
kde chránící skuoina íe zvolena ze (III) v nároku 1; -O-mesylát nebo souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichloracetyí, dichloracetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, difluoracetyl, fluoracetyl,
4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl,
4-ethoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluorbenzyloxykarbonyl,
118 ·· ··
4-chlorbenzyloxykarbonyl, 3-chlorbenzyloxykarbonyl,
2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl,
4-brombenzyloxykarbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)isopropoxykarbonyl, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenylprop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl,
2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl,
1- methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1-(trimethylsilylmethyl)prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethinyl—
2- propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenyl-C(=N-)-H.
27. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde Ri je:
-CH2- (Ri-aryi) nebo — CH2 — (Rl-heteroaryl) ·
28. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 27, kde Ri.aryi je fenyl.
29. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 28, kde fenyl je substituován jedním, dvěma nebo třemi -F,
-Cl, -Br nebo -I.
30. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 29
119 • · » « kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
31. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 30, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
32. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde R2 a rovněž R3 je -H. 33. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde chránící skupinou je terc.butoxykarbonyl. 34. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde chránící skupinou je benzyloxykarbonyl. 35. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde Xi je -Cl nebo -Br. 36. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26
zvolená ze souboru zahrnujícího:
terc.butyl-(IS)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát, terc.butyl-(IS)-3-chlor-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát, benzyl-(IS)-3-brom-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát a benzyl-(IS)-3-chlor-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát.
37. Alkohol vzorce IV
120 • · · on chránící skupina—hn χ^χ. /Xl
Ξ Z°\
5 Rj *3 Ri kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
kde Xi a chránicí skupina mají význam uvedený v nároku ;ιν)
26.
38. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde Ri je:
-CH2-(Ri-aryl) nebo —CH2 — (Ri-heteroaryl)
39. Alkohol vzorce IV podle nároku 38, kde Ri-.aryi je fenyl.
40. Alkohol vzorce IV podle nároku 39, kde fenyl je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,-Cl,-Br nebo -I
41. Alkohol vzorce IV podle nároku 40, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
42. Alkohol vzorce IV podle nároku 41, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
43. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde R2 až R3 je
-H.
44. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde chránicí skupinou je terč.butoxykarbonyl.
45. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl.
121 • ♦ · ·
46. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde Χχ je -Cl nebo -Br.
47. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, zvolený ze souboru zahrnujícího :
terc.butyl-(1S,2S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2S)-3-chlor-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyIkarbamát, benzyl-(1S,2S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát a benzyl-(1S,2S)-3-chlor-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát .
48. Epoxid vzorce V
CHRÁNÍCÍ SKUPINA—HN
Č-C 'CíT R^ ^>3 Ři (V) kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26a kde Rx je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
- (CH2) ni-Ri-heteroaryi/ kde Rx-heteroaryi má význam uvedený v nároku 1, nebo
- (CH2)nl-Rx-heteroCykius, kde Rx-tieterocykius má význam uvedený v nároku 1.
49. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde Rx je:
122 (CH2 ) nl~ ( Rl-heteroaryl)
50. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde ni je 1. 51. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde Ri je: -(CH2)nl- (Rl-heterocyklus) · 52. Epoxid vzorce V podle nároku 51, kde ni je 1. 53. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-i difluorfe-nylu. 54. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde r2 a rovněž R3 je -Η. 55. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde chránící
skupinou je terc.butoxykarbonyl.
56. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde chránící skupinou je benzyloxykarbonyl.
57. Epoxid vzorce V podle nároku 48, který je zvolen ze souboru zahrnujícího :
terč.butyl-(IS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát a benzyl-(1Ξ)-2-(3,5-dífluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát .
58. Chráněný alkohol vzorce VII • · · · ±23
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA— HN čH /ΝΗ\ ^CH ^C ^Rc i /\ (VII) kde R2, R3 a Rc mají význam uvedený v nároku 1, kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
- (CHsJm-Rx - heteroaryl r kde R±—heteroaryl ma vyznám uvedeny V nároku 1, a — (CH2) ni-Ri-heterocykiust kde Ri-heterocykius iná význam uvedený v nároku 1, a jeho chemicky přijatelné soli.
59. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde Ri je:
-<CH2) nl (Rl-heteroaryl) ·
60. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 59, kde ni je 1.
61. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde Ri je:
-(CH2) nl~ (Ri -heterocyklus) ·
62. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 61, kde n2 je 1.
63. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluorfenylu.
124
64. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde R2 a rovněž R3 je -H.
65. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde chránící skupinou je terc.butoxykarbonyl.
66. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde chránící skupinou je benzyloxykarbonyl.
67. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde Rc je:
-H,
-Ci-C8alkyl,
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, — ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-aryl ř — (CRC-xRC-y) 0-4 — Rc-heteroaryl t (CRc_xRc-y) 0-4 —Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cykiohexylový nebo cykloheptylový kruh při kondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklusf kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
68. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 67, kde Rc je:
-Ci-Cgalkyl,
- (CH2) o_3- (C3-C7) cykloalkyl, _ (CRc-xRc-y) 0-4 ~ Rc-aryl, ~ ( CRc_xRc_y) 0-4 “Rc-heteroaryl z “ (CRC-xRC-y) 0-4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cykiohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
Rc-heterocyklus r kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
125
69. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 68, kde Reje:
-Ci-C8alkyl,
- (CRc-xRc-y) 0-4Rc-aryl, ~ (CRc_xRc-y) Q-4 —Rc-heteroaryl , cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh prikondenzovany k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
Rc-heterocyklus, kde Rc-aryl Uebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
70. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58 zvolený ze souboru zahrnujícího:
terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxyPropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(terč.butylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, ethyl-({(2R,3S)-3-[(terč.butoxyzarbonyl)amino]-2-hydroxy- 4-fenylbutyl}amino)(fenyl)acetát, terč.butyl-(1S, 2R)-l~benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino}propylkarbamát,
126 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát , terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(2, 3-dihydro-lH-inden-1-ylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanyImethyl)amino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino]propylkarbamát,
127 *· terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-fenyÍpropyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl) amino]propylkarbamát, terč.butyl-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropy1karbamát, terč.butyl-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridiny1)ethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy) benzyl]amino}propylkarbamát, • ·
128 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [4 -(trifluormethyl· )benzyl]aminoÍpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]aminoÍpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-3-{[4-(aminosulfonyl)benzyl]amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-trifluormethoxy) benzyl]aminoípropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ka rbamát ,
129 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-f[3-(trifluormethyl ) benzyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylethyl] amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylethyl]amino]propylkarbamát, ťerc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-(trifluormethyl )benzyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]amino}propyl karbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(1-naftyl}ethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) amino]propylkarbamát, terč.butyl-(13,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2 -(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát,
130 «« ··♦· terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-([2-(2-fluorfenyl}ethyl]amino)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[(2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2 —(3-methoxyfenyl} ethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]propylkarbamát, terč.butyl-{IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[1-hydroxypropyl)aminopropylkarbamát, terc.butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl~2-hydroxy-3-{[(IS)-2-hydroxy-1-fenylethyl]amino]propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]-2 -hydroxypropylkarbamát, • · ··· terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-terč.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[ (3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, methyl-7-{[(2R,3Ξ)-3-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)2-hydroxybutyl]amino}heptanoát, terč.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl karbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)-1,l-dimethyl-2-oxoethyl]amino Jpropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzylJ-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)2-oxoethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propylkarbamát, terč.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-(isobutylamino)karbonyl]propylJamino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropylkarbamát,
132 • · · « · ·* terc.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- (isobutylamino)2-methy1-3-oxopropyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[4-(dimethylamino )benzyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-3-{[(1Ξ)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino-3-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({ (1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-3-methylbutyl}amino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S, R)-l-benzyl-3-t[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-3-{[(13)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát , terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({(IR)—1—[(isobutylamino)karbonyl]-3-methylbutyl}amino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1Ξ)-1-[(isobutylamino)karbonyl]butyl·}amino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, * · · ·
13 3 terč.butyl-(1S,2R)-3-{[2-(benzylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(1S)-2—(benzylamino)-1-methyl -2-oxoethyl] amino } -2-hydroxypropylkarbamát , terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1S)-2-(ethylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]aminoJpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát , terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(3R, 5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino}2-hydroxypropylkarbamát, dimethyl-(IR,3S)-5-({(2R,3S)-3-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-fenylbutyl}amino)-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR, 33)-5-({(2R, 3S)-3-[(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-fenylbutyl}amino)-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylpropyl]aminolpropylkarbamát, terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát,
13 4 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (1,3-thiazol-5-ylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-pyrazinylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-
-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[{3-brombenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2furyl)methyl]amino}propylkarbamát a terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát.
71. Amin vzorce VIII
OH
ČH .NH 2I\ / V/ \R
CH RC
Ř, R2 R3 (VIII) kde R2, P<í a Rc mají význam uvedený v nároku 1 a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
- (CH2)ni-Ri-heteroaryi, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený v nároku 1, nebo — (CH2) ni-Ri-heterocykius, kde Ri-heterocykius ma význam uvedeny v nároku 1, a jeho chemicky přijatelné soli.
72. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde Ri je:
- (CH2) nl~ ( Rl-heteroaryl)
73. Amin vzorce VIII podle nároku 72, kde n2 je 1.
74. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde Ri je:
136 (CH2)nl ( Rl-heterocyklus ) ·
75. Amin vzorce VIII podle nároku 74, kde ni je 1.
76. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluor-fenylu.
77. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde R2 a rovněž R3 je -H.
78. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde Rc je:
-H,
-Ci-C8alkyl, — (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, — (CRc-KRc-y) 0-4~Rc-aryl/ — (CRC-xRc-y) 0-4“Rc-heteroaryl, — (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
Rc-heterocyklus, kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
79. Amin vzorce VIII podle nároku 78, kde Rc je: -Ci-C8alkyl, — (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, — (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-aryiz — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl t — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
Rc-hererocyklus / kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
137
80. Amin vzorce VIII podle nároku 79, kde Rc je: -Ci-Caalkyl,
- (CRr._xRc>y) o-4-Rc-aryiř — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl / cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
Rc-heterocyklus > kde Rc-aryl nsbo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený výše.
81. Amin vzorce VIII podle nároku 71 zvolený ze souboru zahrnujícího:
(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-1-[(3-methoxybenzyl) amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(ethylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(isopropylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, ethyl-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino](fenyl)acetát, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-fenylethyl)amino]-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino)-1-(4-nitrofenyl)-1,3-propandiol, (2R,3Ξ}-3-amino-l-[(2-chlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-chlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-l [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(2, 3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-4-ťenyl-2-butanol,
138 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S}-3-amino-4-fenyl-i-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-pyridinylmethyl)amino]-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-l-[(2-aminobenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(3-pyridinylmethyl)amino]-2-butanol , (2R,3Ξ)-3-amino-4-feny1-1-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-butoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S}-3-amino-l-[(3-isopropoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(isopentylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l~[(3-fenylpropyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methoxyethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(2-fenoxyethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-propoxyethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-((3,3-dimethylbutyl)amino]-4-fenyl-2-bu_ tanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[ (4-fenylbutyl)amino]-2-butanol, (2.R, 3S) -3-amino-l- [ (3-jodbenzyl) amino] -4-fenyl-2-butanol,
139 (2R,3S)-3-amino-l-[ (4-nitrobenzyl)amino]-4-fenyi-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{ [2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2- (2-pyridinyl)ethyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(4-pyridinylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(2, 3-dimethylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(trifluormethoxy)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-l-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{(4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}-2-butanol,
4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyl]amino}methyl)benzensulfonamid, , (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,33)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol,
140 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-(trifIuormethoxy)benzyl]amino}-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1’-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3, 4-dichlorbenzyl) amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fluorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-1-{[(IR)-1-fenylethyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[(1S)-1-fenylethyl]amino}-2-butanol , (2R,3Ξ)-3-amino-l-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-1-(1-naftyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol,
4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}methyl)-2-methoxyfenol,
4- ({ [ (2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}methyl)-1,2-benzendiol, • · · ·
141 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,33}-3-amino-l-{[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino] - 4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-(2-propinylamino)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol, (2R,33}-3-amino-l-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino]-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino]-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-methylfenyl)ethyl] amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-1-benzyl-2-hydroxyethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-l-(isobutylamino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol,
14 2 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-hydroxybutyl)amino]-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-í[2-(2-thienyl)ethyl]amino} -2-butanol,
4-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}-1-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]amino}-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]-4-fenyl-l-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amíno-l-[(4-terc.butylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(1-fenylethyl)amino]-2-butanol, (IR, 2S)-l-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, methyl-7_{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] aminojheptanoát,
2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutylpropanamid, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-isobutylpropanamid,
2-[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-ísobutyl-2-methylpropanamid,
2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}~N-isobutylácetamid, (2S)-2-[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutylbutanamíd, (2R)-3-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-isobutylbutanamid, * · · ·
143 (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-(3, 5-difluorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl}-1-(ethylamino)-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-(isobutylamino)-2-butanol,
3-{(2R,33)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2-methylpropanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[4-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino }-N-isobutyl-3-fenylpropanamid, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino]-N-isobutyl-3-methylbutanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-[(3-pyridinylmethyl) amino]-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-3-(benzyloxy)-N-isobutylpropanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]-2-butanol, (2R)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-isobutyl-3-methylbutanamid, (2S)-2-{[2R,3S)-3-amíno-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-N-isobutylpentanamid, (2S)-2-{ [(2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-3-hydroxy-N-isobutylpropanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-fenylethyl)amino]-2-butanol, (2 S)-2-{ [(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-N-benzylpropanamid,
144 ···· (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[(1S)-1-fenylpropyl ]amino}-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl] amino]-N-ethylpropanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)—1—[(3-methoxybenzyl) amino]-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-isobutyl-2~fenylethanamid, (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-(isopentylamino) -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-(3, 5-difluorfenyl) -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxypropyl) amino]-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-hydroxy~2-fenylethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[(3R,5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino}-2-butanol, dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R, 3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-l,3-cyklohexandikarboxylová kyselina, (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-l-{ [(IR)-1-fenylpropyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino]-4-(3, 5-difluorfenyl) -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1'-bifenyl]-3-yImethyl)amino]-4- (3,5-difluorfenyl)-2-butanol, * · ·· (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-jodbenzyl)amino]-2-butanol, (2R, 3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methylbenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amíno-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-fenylpropyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-{3,5-difluorfenyl)-1-[ (1, 3-thiazol-5-ylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-thíenylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-pyrazinylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[ (3,5-dífluorbenzyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl) -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-furylmethyl) amino]-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenyl·)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl}-l-{[3-(trifluormethoxy) benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-isopropoxybenzyl)amino]-2-butanol,
146 (2R,3S) -3-amino-1-[(3-brombenzyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl) -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(5-methyl-2-furylmethyl)amino]-2-butanol a (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-[(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol.
82. Chráněný keton vzorce XI chránící skupina—hn
II R1 R2 R3 kde R2, R3 a Rc mají význam uvedený v nároku 1;
kde chrániči skupina má význam uvedený v nároku 26 a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde feny! je substituován dvěma -F, (CH2) ni-Ri-heteroaryir kde Ri-heteroaryi ma vyznám uvedený v nároku 1 nebo
- (CH2) ni-Ri-heterocykiua/ kde Ri-heterocykius má význam uvedený v nároku 1.
83. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde R· j θ · (CH2 ) η 1— ( Rl-heteroaryl}
84. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 83, kde n3 je
1.
147
85. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde Ri je (CH2) nl ( R-l-heterocyklu3 ) * 1. 86. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 85, kde ni j e 87. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5 -difluor fenylu. 88. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde R2 a rovněž R3 je -H. 89. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde chránicí skupinou je terč.butoxykarbonyl. 90. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde
chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl.
91. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde Rc je:
-H,
-Ci-C8alkyl,
- <CH2) ο-a- {C3-C-7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) 0-4—Rc-aryl/
- (CRc-xRc-y) 0-4 —P-C -heteroarylr (^Rc-xRc-y) 0-4-*Rc-heterocykius HSÓO cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh při kondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus / kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený výše.
«*·
14 8 ·· ··
92. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 91, kde Rc je:
-Ci-Cgalkyl, — (CH2) o-3“ (C3-C7) cykloalkyl, — (CRC-xRC-y) 0-4“Rc-aryl/ — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl , — (CRC-KRc.y) 0-4 — Rc-heterocyklus Πθ5θ cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus/ kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
93. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 92, kde Rc je:
-Ci-Cgalkyl, — (CRC-xRc-y) 0-4-Rc-aryl/ — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl / cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k RC-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus/ kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
94. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kterým je terč.butyl-(1S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-oxopropylkarbamát.
95. Chráněný azid vzorce XII
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA—hn
CH (XII)
C
R2 R3 • 44
4«
4 * *
4 4 • 4 4
14 9 • 4 44 kde Rlř R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
kde chránicí skupina má význam uvedený v nároku 26.
96. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde Ri je:
-CH2- (Ri-aryi) nebo -CHz-ÍRx
-heteroaryl) ·
97. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 96, kde Ri-aryi je fenyl.
je
98. Chráněný substituován j azid ednim vzorce XII podle nároku , dvěma nebo třemi -F,
97,
-Cl, kde fenyl -Br nebo
99. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 98, je substituován jedním nebo dvěma -F.
kde fenyl
100. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 99, kde fenyl je substituován dvěma -F v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluorfenylu.
101. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde R2 a rovněž R3 je -H.
102. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde chránicí skupinou je terč.butoxykarbonyl.
103. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl.
•4 4444
4 *
104. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kterým je:
terc.butyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát nebo benzyl-(IS,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
105. Chráněný amin vzorce XIII
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA —HN
ČH .NH2 \c/ '''S i /\
Ř, R2 R3 (XIII) kde R2 a R3maji význam uvedený v nároku 1;
kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26; a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, — (CH2) ni-Ri-heteroaryi t kde R^-heteroaryl ma vyznám uvedený v nároku 1, nebo
- (CHsím-Ri -heterocykiust kde Ri-heterocykius ma vyznám uvedeny v nároku 1.
106. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kde Rx je: -(CHzJmHRi
-heteroaryl) ·
107. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 106, kde n3 je 1.
108. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kde Ri je:
( CH2 ) ni (Rl-heterocyklus) 151
109. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 108, kde ni je 1.
110. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluorfenylu.
111. a rovněž Chráněný R3 je -H. amin vzorce XIII podle nároku 105, kde R2 112. chránicí Chráněný skupinou amin vzorce XIII podle je terč.butoxykarbonyl. nároku 105, kde 113. chránicí Chráněný skupinou amin vzorce XIII podle je benzyloxykarbonyl. nároku 105, kde 114 . Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kterým
je terc.butyl-(1S,2R)-3-amino-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl karbamát .
115. Nechráněný azid 'vzorce XIV
OH
NH2 ČH N3 \ \ Z
CH XC (XIV) i /\
Ři R2 R3 kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1; a kde chránicí skupina má význam uvedený v nároku 26.
152
116. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 115, kde
Ri je:
-CH2-(Ri-aryl) nebo
-CH2- (Ri
-heteroaryl) ·
117. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 116, kde Rl-aryl je fenyl.
118. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 117, kde fenyl je substituován jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I.
119. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 118, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
120. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 119, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
121. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 1115, kde kde R2 a rovněž R3 je -H.
122. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 115, kterým je (2R,3S)-3-amino-l-azido-4-(3,5-difluorfenyl}-2-butanol.
123. Azid vzorce XV
OH
Rn-NH .ČH ''CH
N,
Ř1 /\
R2 r3 (XV)
153 kde Rj, R2, R3 a RN mají význam uvedený v nároku 1.
124. Azid vzorce XV podle nároku 123, kde Ri je:
— CH2- (Ri-aryi) nebo
-CH2- (Rx
-heteroaryl) 125. Azid vzorce XV podle nároku 124, kde Ri_aryi je fenyl.
126. Azid vzorce XV podle nároku 125, kde fenyl je substituován jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I.
127. Azid vzorce XV podle nároku 126, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
128. Azid vzorce XV podle nároku 127, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
129. Azid vzorce XV podle nároku 123, kde R2 a rovněž R3 je -H.
130. Azid vzorce XV podle nároku 123, kde Rw je:
Rh-j-Χν-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
-CO- a -SO2-, kde Rn_i je zvolen ze souboru zahrnujícího :
RfJ-aryl a ~RN-heteroaryl ·
131. Azid vzorce XV podle nároku 130, kde RK je:
Rn_i-Xn-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
154
-C0-, kde Rn-x je zvolen ze souboru zahrnujícího: R-N-aryl 3 -Rn -heteroaryl 132. Azid vzorce XV podle nároku 131, kde RN je:
a) RN_!-XN, -kde XN je -CO-, kde RK_i je RN-aryi, kde RK-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn-2Rn_3, kde substituce na fenylu je 1,3- a kde RK-2 a Rn-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl, nebo
b) Rn-i-Xn', kde Xn je —CO—, kde Rn-i je RN-aryi/ kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním Cialkylem a jedním -CO-NRn_2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3,5- a kde RN-2 a RN~3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
133. Azid vzorce XV podle nároku 123, kterým je
N1-[(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid.
134. Volný amin vzorce XVI
OH
-NH >NH2 'ch ! /\
Ř-t R2 R3 (XVI) kde R2, R3 a RN mají význam uvedený v nároku 1; a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, — ( CH2 ) η 1_ Rl-heteroarylř kde Rl-heteroaryl ma vyZMItl Uvedeny V nároku 1, nebo
• · * 4 4 · · • 4 · « · 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 4 · * 4 4 4 15 5 4 4 4 4 4 4 44 444 4 4
v (CH2)nl Rl-heterocyklus/ kde nároku 1. Ri-heterocykius ma vyznám uvedený - 135. Volný amin vzorce ( CH2) ni- ( Ri-heteroaryl) · XVI podle nároku 134, kde Ri je: 1 136. Volný amin vzorce XVI podle nároku 135, kde ni je - 137. Volný amin vzorce (CH2) nl— (Rl-heterocyklus) - XVI podle nároku 134, kde Ri je: 1 138. Volný amin vzorce XVI podle nároku 137, kde ni je 139. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kde fenyl
je substituován v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluor-
fenylu. 140. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kde r2 a rovněž R3 je -H. 141. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kde Rn je
Rm-i-Xn-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího: -CO- a -so2-, kde Rn_! je zvolen ze souboru zahrnujícího :
Ríl-aryl A ~RlJ-heteroaryl ·
142. Volný amin vzorce XVI podle nároku 141, kde RH je: Rn-i—Xn—, kde XN je:
-C0-, kde Rn_i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
··♦·
Rfí-aryl· 3 _ RN-heteroaryl ·
143. Volný amin vzorce XVI podle nároku 142, kde RN je:
a) Rn-i“Xn, -kde Xn je —C0—, kde Rn-i je RN-aryir kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn-2Rn-3x kde substituce na fenylu je 1,3- a kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné a znamenají Csalkyl, nebo
b) Rn-i_Xn“r kde Xn je —CO—, kde Rn-i je RN-aryi, kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním Cyalkylem a jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3,5- a kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné a znamenají Caalkyl.
144. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kterým je N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid.
145. Způsob léčby nebo prevence nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, léčby pacientů s mírným kognitivním zeslabením (MCI) a prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, léčby Downovy choroby, léčby lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčby cerebrální amyloidni angiopatie a prevence jejích potentiálních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, léčby jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskuiárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzním Lewyho tělískem a v případě potřeby takové
157 • « léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího substituovaný amin vzorce X
OH
NH (X) r2 r3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
146. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je Alzheimerova nemoc.
147. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj i cí se tím, že způsobem je napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci.
148. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je mírné kognitivní zeslabení.
149. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je Downova choroba.
150. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou holandského typu.
151. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj ιοί se tím, že nemocí je cerebrální amyloidní
158 : : · · : : · :
• · · .1. · «·* ·· · angiopatie.
152. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj ιοί se tím, že nemocí je degenerativní demence.
153. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je typ Alzheimerovy nemoci s difúzním Lewyho tělískem.
154. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj ιοί se tím, že způsobem je léčení existující nemoci.
155. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že způsobem je prevence rozvoje nemoci.
156. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj i cí se tím, že terapeuticky účinné množství pro orální podávání je od přibližně 0,1 mg/den do přibližně 1,000 mg/den; pro parenterální, sublingvální, intranazální, íntratekální podávání je od přibližně 0,5 do přibližně 100 mg/den; pro depotní podávání a implantáty je od přibližně 0,5 mg/den do přibližně 50 mg/den; pro topické podávání je od přibližně 0,5 mg/den do přibližně 200 mg/den; pro rektální podávání je od přibližně 0,5 mg do přibližně 500 mg.
157. Způsob léčby podle nároku 156, vyznačuj i cí se tím, že terapeuticky účinné množství pro orální podávání je od přibližně 1 mg/den to přibližně 100 mg/den a pro parenterální podávání je od přibližně 5 do přibližně 50 mg na den.
• «
159
158. Způsob léčby podle nároku 157, vyznačuj i cl se tím, že terapeuticky účinné množství pro orální podávání je od přibližně 5 mg/den do přibližně 50 mg/den.
159. Způsob léčby podle nároku 145, kde: kde Ri je:
Ri je:
- (CH2) 0-1-(Rl-aryl) nebo
- (CH2) ni (Ri -heteroaryl) i kde Rn je:
Rn_i-Xn-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
-CO- a
-so2-, kde Rn_i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
— Rs-aryl S -Rtj~heteroaryl t
-CO-CH (-(CH2) o-2_0-Rn-1o) “ (CH2) o-2-RN-aryl/RN-heteroaryl) /- a kde Rc je:
-Ci-Cgalkyl,
- (CH2) o-3“ (C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-aryl<
~ (CRC-xRc_y) o-4 —Rc-heteroaryl λ - (CRc-xRc-y) 0-4 ~ Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
160. Způsob léčby podle nároku 159, kde: kde Ri je:
- (CH2) - (Ri-aryi) nebo
- (CH2) — (Rl-heteroaryl) r kde R2 je -H;
kde R3 je -H;
160 kde Rn je:
Rn-i-Χη-, kde XN je:
-CO-, kde Ru-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
“RN-aryl· a — Rlí-h eteroaryl/ kde Rc je:
- (CH2) 0-3- {C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-aryl/ ~ (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-hetexoaryl t ~ (CRC-xRC-y) 0-4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
161. Způsob léčby podle nároku 160, kde Rc je:
~ (CRC-xRC-y) 0-4“Rc-aryl/ ~ (CRc.xRc_y) o-4 —Rc-heteroaryl nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
162. Způsob léčby podle - (CH2) - (Rl-aryl) / kde Rl-aryl j«
163. Způsob léčby podle “ (CH2) — (Ri-aryi) t kde Ri -aryl j €
164. Způsob léčby podle je 3,5-difluorbenzyl.
165. Způsob léčby podle
166. Způsob léčby podle
167. Způsob léčby podle nároku 145, kde Ri je fenyl.
nároku 162, kde Ri je fenyl substituovaný dvěma -F, nároku 163, kde substituce -F nároku 145, kde r2 je -H. nároku 145, kde r3 je -H. nároku 145, kde Rn je R'j-i~X\-/
161 ·· kde XN je -C0-, kde Rn-i je Rn-aryi, kde RN_aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn_2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3-.
168. Způsob léčby podle nároku 167, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
169. Způsob léčby podle nároku 145, kde RN je Rn-i-Xn-, kde XH je -C0-, kde Rn_i je RN-aryi/ kde RN.aryl je fenyl substituovaný jedním Cialkylem a jedním -CO-NRn_2Rn.3, kde substituce na fenylu je 1,3,5-.
170. Způsob léčby podle nároku 169, kde Rn_2 a RN-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
171. Způsob léčby podle nároku 145, kde RN je Rn-i-Xn-, kde Xn je CO—, kde Rn-i je Rn—heteroaryl# kde Ru—heteroaryl je substituován jedním -CO-NRn_2Rn_3 .
172. Způsob léčby podle nároku 171, kde Rn-2 a RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
173. Způsob léčby podle nároku 145, kde kde Rc je:
- (CRc-xRc-y) o-4-Rc-aryi, kde Rc-aryl· je fenyl, — CP.f;-xR(;-y) 0-4-Rc-heteroaryl nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k RC -hetarocyklus
174. Způsob léčby podle nároku 173, kde Rc je:
- (CRc-xRc-y) o-4-Rc-aryi, kde Rc-aryi je fenyl.
175. Způsob léčby podle nároku 174, kde fenyl je substituován v poloze 3 nebo v polohách 3,5.
162 « « ··
176. Způsob léčby podle nároku 173, kde Řc je: - <CH2) -Rc -heteroaryl177. Způsob léčby podle nároku 173, kde Rc je: - (CH2) -Rc -heterocyklus178. Způsob léčby podle nároku 173, kde Rc je: cyklohexylový kruh přikondenzovaný k fenylovému kruhu.
179. Způsob léčby podle nároku 145, kde farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru zahrnujícího soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové, benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové, 1,2-ethandisulfonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, fumarové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexylresorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsírové, slizové, mukonové, naftalensulfonové, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové, fosforečné, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicyiové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, tříslové a vinné, teokláty a soli kyseliny toluensulfonové.
180. Způsob léčby podle nároku 145, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru zahrnujícího:
• ·· ·
163
Ν1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2 — furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Nl-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid, ethyl{ [ (3S)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát,
N1-((1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(13)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) -2- (4-nitrofenyl) ethyl] amino Jpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((15,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furany1methyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid, • »
164 «♦ ·· *·
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]• · ·
165 propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-1(15)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-([2-{4-chlorfenyl)ethyl]amino}—2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmethy1)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl) ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- {[2-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν·*·-{ (13,2R) -l-benzyl-3- [ (2-chlor-6-fenoxybenzyl} amino] -2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (IS,2R)-l-benzyl-3-[(3, 5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (IS,2R)-l-benzyl-3-[ (3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylí softalamid,
N1-((13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisof talamid, • · ···*
166 ··· ·· * ····
N] -{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (4-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino] propyl }-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
N1-((1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3- (trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-)(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-)(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylethyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylethyl]amino } propyl) -N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-diprcpylisoftalamid,
N1- ( (13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(trifluormethylbenzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(1-naftyl)167 *
é· ♦·· « * • · · • · ·· ·· ethyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~3-{[(1Ξ)-2-hydroxy-l-methylethyl]aminolpropyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]aminolpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino} - 2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S)-l~benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]aminojpropyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[(IR)-1-benzy1-2-hydroxyethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
168
N1-( (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(4-morfolinyl)propylJamino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isobutylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} propyl) -N3, N3-dipropy li sof tha lamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-thienyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terc.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)amino ] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2RJ-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[([IR,2Ξ)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3, N3dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(13)-2-(isobutylamino)-1-methy1-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3,N3dipropylisoftalamid,
169
N3- ((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ [{1S)-2- (isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyi)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,1-dimethyl-2-oxoethyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -2-oxoethyl ] amino } propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy 1isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[ (isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[{lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3—(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[4-(dimethylamino)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(1Ξ)-1-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
2 70
N1-S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino } - 2-hydroxypropyl) - 5-methyl-N3, N3-dí propyl i sof talamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[{1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobuty1amino)-2-oxoethyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropy 1] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(((IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1Ξ)-1-((isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino]propyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(lS)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl] amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lS)-l-fenylpropyl]amino]propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1S)-2-(ethylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methy1-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2- (isobutylamino)2-oxo-l-fenylethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentyl171 amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(lS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-methoxypropyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl) amino) propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-([(3R,5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyllamino)-2-hydroxybutyl]amino}-l,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylpropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1Ξ,2R)-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-3-[(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
172
Nx-{ (1S,2R )-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl )amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{{1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzy1-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dípropylisoftalamid,
M1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl173 • · ··* · isoftalamid,
Ν1-[(1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl) methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino) propyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(13,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-f luor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N2- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-thiofendikarboxamid,
N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N2, N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid, N4-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N6, N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
N- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
Ν’-{(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl-N5, N5-dipropylpentandiamid, Νχ-[(13,2Η)-3-{[(IR)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1- (hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3, N -dipropylisoftalamid,
N1-[(1S)—3-({2—[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-l-benzyl-2 -hydroxypropyl] -N3,N3-dipropy li sof talamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) aminojpropyl} -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
3-benzoyl-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}[1,1’-bifenyl]-3-karboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-ethoxybenzamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -2-naf taniid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR) — -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(IR}—3—{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • to
175
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N‘-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2hydroxypr opyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-!(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1 S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl] amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylisoftalamid,
17 6
N1-} (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3dipropylisoftalamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isobutoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]amino}propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
Ν2-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid,
Ν3-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethyl) benzyl ] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5pyridindikarboxamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-f enylethyl) amino]propyl}-N5,N5~dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-((1,2-difenylethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer A,
Nl-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl- N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]4ΊΊ »· propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
N- [ {1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
3-(aminosulfonyl)-N-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-4-chlorbenzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid, methyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyllamino)karbonyl]-5-nitrobenzoát, terc.butyl-3-[({(1Ξ, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyllamino)karbonyl]fenylkarbamát,
N- [ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthrancenylkarboxamid,
N- [ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazo1-6-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
N-{ (1S,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3-(trifluormethyl)benzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid,
N-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethoxybenzamid, *··« • · * · ··
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyi}amino]propyl}-3,5-dimethylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlorbenzamid,
N-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
3- (acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
4- (acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(3, 5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-feny1propyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl.isof talamid, N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-1- ( 3-methylfenyl) ethyl ] amino} propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ····
179
N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IS)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- [ (IS,2R)-3-{ [2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1- (3, 5-dífluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-ďipropylisoftalamid,
N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-[ (IS,2R)-3-[(l-benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-3-í[(IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzamid,
N1-(1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-4-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N3-(l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino)propyl}-4180 ·* ·♦«»
-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-anilino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-brom-N1- [ (1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-4-methylpentanamid,
N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methylpentanamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisof talamid-hydrochlorid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentřikarboxamid, l-N-{ S,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamidtrifluroacetát,
5-(aminosuflonyl)-N1-! (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3, N-dipropylisoftalamid,
N1-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-py r rol idinyl sulfonyl) isoftalamid,
N1- { (1S,2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5 — [(methylamino)sulfonyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-({13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(dimethylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
1S 1
N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(methylsulfonyl)propanamid,
2-amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylsulfonyl)pentanamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcinamid, (3R) -N4-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-2,2,3-trimethylbutandiamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-]{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N5, Ns-dipropylpentandiamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N4, N4-dipropylsukcinamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-S-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5-fenylpentandiamid,
N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4-(l-piperidinyl)butanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(isopentylsulfonyl)butanamid,
N1- (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2,2-dimethyl-N4, N4-dipropylsukcinamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-
182 propyl}-4-[(methylanilino)sulfonyl]butanamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(methylanilino)sulfonyl]propanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)acetamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(isopentylsulfonyl)propanamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid a N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, Ν1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] - 5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-isobutyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
Ν1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-terc .butyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-kyano-N3-propylisoftalamid,
Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-! (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimethyl-N5, N5-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
Ν1-[{1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3-propyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
183 « ·« · · ·* ···· • ••v · ’· · · · » · « · * · · « φ··· · *♦·· · • · a · · · · · · ··· »» ·♦· ··· ·· ··
N-{(1S,2R)-i-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3, 4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1Ξ,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]oktanamid,
N3- [ (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-rhydroxy-3- ({1-methyl-1- [3- (trifluormethyl)fenyl]ethyljamino)propyl]-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-1-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-3-methylbenzamid,
N1—[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(lH-isoindol-3-ylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1, N1-diallyl-5-chlor-N3-{ (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2 -hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}13 4 « ·· ·« · « • « · » · · * • · · ·»» ·* ··· *· ·»·· • · » • · · • · » • ♦ · · ·♦ »» isoftalamid,
N1, N1 - diai lyl-5-chlor-N3- { (1S, 2R) —1- [ 3,5-d i. f luorben zyl) -2 -hydroxy-3[(1-methyl-l-fenylethyl)aminojpropyl}isoftalamid, N3-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-h.ydroxy-3- [ (1-fenylcyklopentyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3- [(cyklopropylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2~hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)amino]propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
18 5
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methyl-2~ -furyl) methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2Ξ)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminolpropyi) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
S-chlor-N1-] {1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1-methyl-l-fenylethyl) aminojpropyl} -N3,N3-di- (2-propinyl) isoftalamid,
Nx-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({[2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino} karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminolmethyl)benzoát,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid, (IR,2R)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ ( 3 — -jodbenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-f uranylmethyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5-py186 ridindikarboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
4- (butyrylamino)-N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}benzamid,
N1- [ (1S,2R)-3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy 1 isoftalamid,
N3- [1S,2R) -3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl) amino] propyl] - 5-ethinyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo [2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid,
Ν3-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5yl)methyl] aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1- ( (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(2-ethyl-l, 3-thiazol-5-yl) methyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3R)-2-oxoazepanyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid, N1-[(1S,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-[(lS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
187
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl) methyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-l-methylethyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1-}(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1 Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) propyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-}(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-(butylsulfonyl)benzamid,
N1- [ (1S, 2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-ethylhexyl)oxy]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[{1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino Jpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-2-yImethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl} -1-naftamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furylJmethyl)sulfanyl]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-chlor-6-fluorbenzyl)sulfanyl·] ethyl} amino) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-yImethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisottalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino)propyl]5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl• · ♦♦
189
-1H—imidazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl}amino)propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1-S, 2R) - 3-{ [ (2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl] amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-{[(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)methyl]amino)-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxy-1-naftyl)methyl] amino)propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(4-oxo-4H-chromen-3-yl) methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl ) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[1S,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methyl}amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [5-({ [2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino)methyl)-2-furyl]methylacetát,
N1-[(1S,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
190 • · methyl-4-({[(2R, 33)-4-(3,5-difluorfenyl)—3—({3—[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl(amino)-2-hydroxybutyl]amino Jmethyl)-1-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({[ 1- (fenylsulfonyl)-IH-pyrrol-2-yl]methyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-3-{[{4-chlor-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)methyl·]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-{[(5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-!-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxyporopyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-fenoxy-2-thienyl) methyl] amino}propyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmethyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinoliny lme thyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl191 • · ·
-lH-indol-2yl) methyl] amino }propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((13,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-1-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino]propyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[({1-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-yl}methyl)amino]propyl}-5me-thyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- [ (lS,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid, methyl-3-({ [(2R,33)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-{{3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-lH-indol-6-karboxylát,
3- [ ({ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát,
Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- (kyanomethyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-5- (hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl ] amino] propyl) -5-ethinyl-N3, N3~dipropyl isof talamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxy19( « · propyl} - 5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-(8-chinolinyl)isoftalamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4 ' -methoxy-N5, Ns-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino)propyl}-N5, Ns-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl } -N5, N5-dipropyl[1,1’-bifenyl]-3,5-dikarboxamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dímethylamino) sulfonyl ] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N3-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4 ' - [ (dímethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N1-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-(3-thienyl)isoftalamid,
N-{(IR, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )maino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{ (1Ξ)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl }amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1 - ( (1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{ [3-(4-methylfenyl)propyl] amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
193
N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-isoindolinkarboxamid,
N-((IR,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
3-brom-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-5-methylbenzamid,
N1- ((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino)propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino)propyl ] -4-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid,
N-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-trimethyl-1,1’-bifenyl-3-karboxamid,
3'-acetyl-N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-31-methoxy-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-thienyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
N- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-3-(3-thienyl)benzamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]• 4
194 propyl}-N3,N3,N5, Ns-tetrapropylbenzen-l, 3,5-tr i karboxamid, N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-1,3,5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)]amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
S-amino-N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropyl isof talamid,
N3-f(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-((fenylsulony) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N~{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- (methylthio) pentanamid, terč.butyl-(2R,3S)-3-({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
N-{ (13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy~3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-f [(trifluormethyl)sulfonyl] amino]isoftalamid,
3- [ ({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJ amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}~N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid, N- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-(dipropylamino)isonikotinamid,.
N-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)acetamid, N1- { (1S,2R)-1~(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N-f (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
5-(aminosulfonyl)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-methoxybenzamid,
N- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
N-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl]-2-[(methysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N:-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl } -N3, N3-dipropyl-5- (1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbnezyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl}- 5-methyl-N3-propylisoftalamid,
3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
Ν1-((1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-metyl197 • *· ·
-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)— 3 —[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, Ns-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-ísopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
1— {3— [ ({ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prolibamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
N1-(sek.butyl)-N3-{ (IS, 2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, bP-butyl-N3-{ (IS, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]2- hydroxypropyl}-N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
Ν3-(15,2Κ)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-propylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-N3, 5-dimethylisoftalamid, N1-butyl-N3- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
198
N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-5-methyl-N3-propyl isoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1, N1-diallyl-N3-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{ (1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-{ (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
N1- (cyklopropylmethyl) -N3-{ (13,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
1—{3—[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-D-prolinamid,
N1-cyklohexyl-N3- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N±-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methyl fenyl) cyklopropyl] amino }propyl) -5-methyl-N3, N3-d.i19 9 ♦* ··*· propylisoftalamid,
N3-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino) propyl ] -N5, N5-diisopropylpyrídin-3,5-dikarboxamid a
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
181. Způsob léčby podle nároku 180, kde substituovaný amin X je zvolen ze souboru zahrnujícího:
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ {1S,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-(lS,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-{trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropvlisof talamid,
Nl - ( {1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethoxy)benzyl ] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[{[1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
200 ·· ····
Ν1- (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-( (1 Ξ, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S}-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- (1S, 2R)-l-benzyl-3-[ (3,4 -dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- (isobutylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- (isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(1Ξ)-2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl] amino }propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)—1 —
-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hyd• · ·*
201 roxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N‘-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino)-2-methyl-3-oxopropyl]amino}propyl)-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(isobutylamíno)-2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl) amino] propyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-[(1Ξ,2R)-3-{(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1Ξ)-1-[(isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2o T hyd-roxypropyl]-5-methyl-N , N -dipropylisoftalamid, N3-[(lS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl· ] -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
202
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3 ,N3-dipropylisoftalamid, (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino}-2-hydroxybutyl]amino)-l,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
N1- [(1S,2R)-3-[(1,1’-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino] propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- {1(S,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) aminojpropyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- í (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3, 5-dimethoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- í (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl]-5-methyl203
-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(tri3 3 fluormethoxy)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N ,N -dipropylisoftalamid,
N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl }-Ns,N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
Ν1- [ (1S, 2R) -3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl} -Ν3- (2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
Ν1- {(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(IR)-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino)-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl ] amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino} - 2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-!(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N5, N5-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-di205 • * · propylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethyl) benzyl] aminojpropyl) -N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahdro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl)amino]propyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-l-(3-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid, N1- [ (1S,2R)-3- [{ [2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-di206 propylisoftalamid,
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1-] (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~ [ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-3-{[(1R)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
5-(aminosulfonyl)-N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminho]propyl }-5- [ (methylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid NJ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-1erc.butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid,
N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3 - [ ( 3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- [(1S,2R)-3-[(3-aminobenzyl) amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-l- [3 - (trifluormethyl)fenyl]ethyllamino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-bis (2-methoxyethyl)isoftalamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)208 benzyl ] amino } - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amin}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl· ) amino] propyl} -N5, Ns-dipropylpentandiamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)aminojpropyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({(2R,3S)-4-{3,5-difluorfenyl)-3-({3-[dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyllamino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)benzoát,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-iso209
• 4* · • · • 4 • • * • 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 • •44 4 4 • 4 • 4 4 4 4 • 4 4 44 44 444 ·« 44 44
xazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR, 2R) -N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid,
N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2 S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(13,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid, N1-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)—3—{[(2-ethyl-l,3-thiazol—5-yl)methyl] amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]— 2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hyd210 roxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl)methyl]amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindíkarboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl·)-2-hydroxy-3-[(1-methy1-1-fenylethyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamíd,
N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-{2-furyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbezyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5ylmethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[{2-fenyl-lH-imidazol5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-!-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[lS,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methyl}amino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
211 [5-({[(2R,33)-4-(3, 5-difluorfenyl) —3—({3—[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát,
N1-[(IS,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl) -3-({3- [(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]aminojmethyl)-l-methyi-lH-pyrrol-2-karboxylát,
N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]amino)propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino)-l-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (IS,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-3yl)methyl]aminojpropyl·)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-lH-indol-6-karboxylát,
N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl )-5-( kyanomethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)1 • ·
212 amino] propyl} - 5- (hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl ] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-1-inylisoftalamid,
N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} — 4 ’ -methoxy-N5, N5-dipropyl [1,1' -bifenyl] -3,5-dikarboxamid-hydrochlorid,
N3-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N5, Ns-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl} -N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} — 4 1 — [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5,N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N3-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N- { (IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
N1-] (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropyli softalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamíd,
213
Νχ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-1,3, 5-trikarboxamid, ethyl-3-[({{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftaiamid,
5-amino-N1- { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl·} -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[ (methylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-! (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-N3, N3-dipropyl-5- [ (thien-2-ylsulfonyl) amino] isoftaiamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl ] -N3, N3-dipropyl-5- [ (thien-2-ylkarbonyl) amino] isoftaiamid,
N1-](1Ξ, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminp] propyl} -5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftaiamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid,
3-amino-N-{(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-2-methylbutanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-ethylhexanamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbezyl)amino[propyl}-3- [ (isobutylsulfonyl)amino]propanamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jod214 benzyl)amino]propyl}-N3-(isobutylsulfonyl)-β-alaninamid, S-brom-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-j odbenzyl)amino]propyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(2-oxo-2, 3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyllamino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazoi-4-karboxamid,
N1—{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl)-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-5-methyl-N3-propylisoftalamid, N3-(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid, Nl-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazoi-5~yl}methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
215
N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -'2-hydroxypropyl} -N5, N5-d.ipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
N3-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
N1- ( {1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3 —(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
1-{3- [ ({ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prolinamid,
N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid, N1-{(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-5-methylisof talamid,
N1-(sek.butyl)-N3- f (1S, 2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, Nx-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, Nx-{lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)—3—[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-propylisof talamid,
N1- { {1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-N3, 5-dimethylisof talamid, N1-butyl-N3-( {1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-N1, 5-dimethylisoftalamid, • · ··
216
Ν1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisoftalamid, N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1,N1-diallyl-N3-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methy lbenzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, if-butyl-N3-{ (1S,2R )-1-(3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
N1-cyklohexyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [1- (3-methylfenyl)cyklopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a
N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl) arnino] -2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}·· ··
217 • * * · benzamid.
182. Způsob léčby podle nároku 145, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru zahrnujícího:
N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
N-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylbutanoyl)-5-methylbenzamid,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N- [ (IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl )propyl]-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl ) benzyl] amino }propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisofta 1amid, ^-((13,21()-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [3- (4• ·
218
-pyridinyl) benzyl] amino [propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid, N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid,
N3-{(1Ξ,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl ] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-](1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy1}benzyl]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- {(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
219
N1-!(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
2,3,5-trideoxy-3-{3—[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl }amino)-5-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-1-thio-D-erythropentitol,
N1-{ (lS,2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl} -3-methylbutyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N3-{(1Ξ,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furyhnethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl) propyl] -5-methyl-N3,.N3-dipropylisoftalamíd, N1-](1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl } -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- [(1S)—1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino] ethyl} -3-butinyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S)—1 — í (IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3~butinyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, 5-(benzylamino)-2, 3,5-trideoxy-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l-thio-D-erythro-pentitol,
220
N1-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} -N3, N3-dipropyl-1,3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl }propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {{1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}—3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[ (1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- (1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thlenylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Ν3-((1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy221 ·· ·♦ benzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Ν1- {(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl ) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propy} -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, Nx-{(lS)-l-[(lR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(cykiohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
Ν1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino J —1—{2 — -thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N:-((1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropy1-1,3,5-benzentrikarboxamid,
Nl-{(13,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentri222 ··· karboxamid,
N1- ((1S)— 1—{ (IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Ν3-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, N1-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](15,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl) benzy 1 ] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3- [(3-jodbenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl ) benzyl] propyl } -5-methyl-N3, N3-dipr opyl i sof talamid, N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1Ξ,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid,
N1- [(1S, 2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5-hydroxy··*·
223 benzyl) -2-hydroxypropyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoli talamid,
N1- { (1S, 2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy) -5-fluorbenzyl ]-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino] propyl}- 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(IS,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
NT-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl]propanamid,
N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl) propyl] -N5,N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS,2R)-1-(4-fluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
N1-](IS,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl}-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
N1-(13,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS,2R)-1-{3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
N1- {(IS,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-Ns, N5-dipropylpentandíamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-Ν-{(1Ξ,2R)-1-(2-furylmethyl)-2224 ·* ··· ·· ·♦··
-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-((dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl]propanamid,
N1- [ (1S, 2R) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] -1- (3-th.ienylmethyl) propyl ] -N5, N5-dipropylpěntandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl]propanamid,
N1- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl ] -N5, N5-dipropylpentandiamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-{[(2R)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl] -5-methylbenzamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-3-{[(2S)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl }-5-methylbenzamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-3-[(l-ethyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-[(l-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1- ((1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-2-{1-[(3-methoxybenzyl) amino] cyklopropyl} ethyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-{1-[(3-ethylbenzyl)amino] cyklopropyl}-2-hydroxyethyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (1R,2R,3R)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2, 3-cyklopropantri karboxamid,
225 (IR,2R,3R)-N1- { {IS, 2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-f enyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR, 2R, 3R) -N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -3-methyl-N2, N2-dípropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3S)-Nl-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-methyl-N2, N2-dípropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3S)-Nl-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3S)-N1-{ (IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N2, N2-dipropyl-l, 2,3-cyklopropantrikarboxamid, (1R,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-{(IS, 2R)-1-{3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-methylcyklopropankarboxamid, (IR,2R,3R)-N-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ {3 — -methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl ]-3-methylcyklopropankarboxamid, (IS,2R,3R)-N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2~ -oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (IS,2R,3Ξ)-N-{(IS,2R)-1-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylami no)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, * * · · · ·
226 (1S,2R,3R)-Ν1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1S,2R,3S)-N1-! (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{propyl [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-!(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanámid, N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)-
227 amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-([3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-([(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]amino)propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-[(1S,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1- [(1S,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3thiazol-2-yl) benzyl ] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-oxazol-2-yl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftaiamid,
N1- [(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, ^-[(IS^RJ-S-C (3-acetylbenzyl) amino] -1-(3,5-dif luor-
22 ο ·· ·· benzyl) -2-hydroxypropyl ] -5- {aminosulfonyl) -N3, N3-dipr opy 1isoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] - 5- (methylsulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-([3-(diethylamino)benzyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(4-morfolinyl ) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3- { [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dimethylamino)sulfonyljbenzyl)amino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidínylsulfonyl)benzyl]aminoJpropyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-( (1S,2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(methylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isopropylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3—{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropylJ -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
229
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)—3—({3—[(dimethylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenylkarbamát,
3- ({[(2R,3Ξ)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenyldimethylkarbamát,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-methyl-lbutinyl)benzyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1—((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[3-(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
2 30 ·· ··· • · · • · * » · • · ·» ·· ·♦
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[ 3-(3-ethyl-l,2,4thia-diazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
NI-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-{3-ethyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3 ,N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-oxazol-5-yl) methyl] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-oxazol-5yl}methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-1,3,4-thiadiazo1-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
NI - ( (lS,-2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3-{ [ (5-ethyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
231 * «
Ν1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-thiadia zol-5-yl) methyl] amino)-2-hydroxypropyl·)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-2H-tetraazol-5yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-( [(2-isobutyl-2H-tetraazol-5-yl)methyl·]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-4-pyrimidinyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isopropyl-4-pyrimidinyl) methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethinyl-4-pyrimidinyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(6-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(1-[6-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
2 32
N1- [ {1S, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl)-3-({[4-(dimethylamino)-2-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dípropylisoftalamid,
N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-isopropy1-2-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4-ethyl-2-pyrimidinyl ) methyl ] amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-3-pyridazinyl) methyl] amino] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-isopropyl-3pyridazinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-4-pyridazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(6-ethyl-4-pyridazinyl) methyl] amino } - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy lisoftalamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
233
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(6-ethyl-2-pyrazinyl) methyl] amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropy1-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(6-isopropyl-2-pyrazinyl) methyl ] amino} propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3,4,5-trifluorbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluorbenzyl)-3-{[3-(trifluormethyl ) benzyl ] amino} propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5, 6-tetrafluorbenzyl)-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2, 3,5, 6-tetrafluorbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2Ξ)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [{IR,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IR,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( <1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1R,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(1H-indol-5-ylmethyl)-3-[(3-metho2 34 xybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyiisoftalamid, N1-((lS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmethyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]-1- (3-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-!] (1S,2R) -2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] -1- (3-methylbenzyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trif luormethyl) benzyl] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-2-hydroxy~3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3- (trifluormethyl)benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl·-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamíd,
N1-{(IS,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyi-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-!(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluormethoxy) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{ (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1—[3-(trifluormethoxy)benzyl]propyl)-N3,N3-dipropy1-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{ (1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-f(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • ·
235
N:-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl·} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1Ξ,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1Ξ,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-] (1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me236 thoxybenzyl) amino ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1 -{ (1S,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{ (1Ξ,2R)-1-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[ (3 — -methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Νχ-((1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3-fluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl )-3-((3-methoxybenzyl )amino]propyl}-Ν3, N3 -dipropy1-1,3,5-benzentrikarboxamid,
237
Μ-· ( (1S, 2R) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] -1- [ ( 6-methoxy-2-pyridinyl) methyl ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- [ ( 6-methoxy-2-pyridinyl)methylJpropyl} -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{ (1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- [ (5-met hy 1-2-py ridinyl) methyl] propyl} -5 -methyl-N3,N3-dipr opyl isoftalamid,
N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- [ (5-methyl-2-pyridinyl) methyl Jpropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] propyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-í (1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3238
-thiazol-2-ylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- { (1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[ ( 3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyIkarbony1)benzamid,
N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -4-hyd.roxy-3- (1-pyrrolidinylkarbonyl) benzamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol—4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl )-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]• · · ·
239 * * · • · » »
-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-((1S,2R)Ί-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethylfenyl) -1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrro1idinylkarbonyl)benzamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-methylfenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1- (3-ethylfenyl)-1-methyl ethyl] amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-2-[{methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl] amino]-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
N-{{1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl3-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N - {(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)240 * ·* ·* amino]propyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid, ^N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl} amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl)amino]propyl]-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]241 » · · · -1,3-oxazol-4-karboxamid,
Ν-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl ) amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl )benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-1~{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}~5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}—2 —[(methylsulfonyl}amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N- (IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxa zol-5-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} - 5- [(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-4-hydroxy-N3-methylisof talamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-dif1urobenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-j odbenzyl) amino]propyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N- (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
Nx-( (lS,2R)-l-(3, 5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3~isoxazol• · a ·
243 karboxamid,
N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(methylsulfonyl)amino]-5-isoxazolkarboxamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-dydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxy isof talamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)]amino]-5-isoxazolkarboxamid,
N-(lS,2R)-l-{3,5-df1urobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-f(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-(hydroxymethyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N1- { {13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxyisoftalamid,
5-cyklopropyl-N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl]-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N1-] (1Ξ, 2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
244 *«·
N-[(lS,2R)-l-(3,-5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino)-propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-((3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-[(IS,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-[(IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-isobutylisoftalamid,
2 —{[(cyklopropylmethyl)sulfonyl]amino}-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-] (lS,2R)-l-{3, 5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-isobutyl-N3-methylisoftalamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N1-] (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methýlisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-di flurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 4 -hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jod·· ····
245
Φ· benzyl)amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-{ (1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}—2 —[(fenylsulfonyl)amino]-1,3, -oxazol-4-karboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl } -2- { [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-l,3oxazol-4-karboxamid,
N-(1Ξ,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
N1- [ (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
Nx-[(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodben246 *· ·· » · · * » t * » • ♦ • · · ·· *♦ zyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyrxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-[(methyslfulonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
NX-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (ethylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[ (propylsulfonyl)amino] isoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypypropyl}-5-[(isopropylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(isobutylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid, ^-(ÍS^RJ-I-O, 5-dif lurobenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(2-furylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[{1,3-thiazol-5~ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenyl)-3~{(3-ethylbenzyl)amino]
247
-2-hydroxypropyl}-5-[ (1, 3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1—{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (fenyl sulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1- { (1S,2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-5-({ [5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)isoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino]benzamid,
N-{(1S,2R]-1-(3,5-difluorbenzyl]-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-({[5-(trifloromethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)benzamid,
3-{ [ ( 5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N-{ (lS,2R)-l-(3,5~
- difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]—3 —[(methylsulfonyl·)aminolbenzamid,
248 ·* ·· · «
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(ethylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino] benzamid,
N-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]benzamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isopropylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-ethýlpropyl)sulfonyl]amino}benzamid,
3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJbenzamid, N-{(1S,2R)-1~(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-5-ylsulfonyl)aminoj benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}— 3 —[(isoxazol-3-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl·)amino]-2-hydroxypropyl}— 3 —[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]24 9 «·· ·· ··
-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino}propyl]-N3, N3-dipropyl-5-{ [ {trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifulormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl] -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(terč.butyl)-N3-{(1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
N1-(terč.butyl)-N3-{ (13,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, 5-brom-N1- (terč. butyl) -N3-{ (1Ξ, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid, 3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid a
N - {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(trifluormethoxy)benzamid.
250 ·· ··* ·· ·· « » · • · · ♦ · *·
183. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i c i se t i m , že obsahuje substituovaný amin vzorce X
OH
Íh .NH ''/X ^3
IX) kde Ry, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných inertních nosičů.
184. Použití substituovaného aminu vzorce X kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1; a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro použití pro léčbu nebo prevenci nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, pro napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemocí,pro léčbu pacientů s mírným kognitivním zeslabením (MCI) a prevenci nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, pro léčbu Downovy choroby, léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčbu cerebrální amyloidní. angiopatie a prevenci jejích potentiálních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, pro léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzním Lewyho tělískem.
185. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je Alzheimerova nemoc.
186. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že způsobem je napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci.
187. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je mírné kognitivní zeslabení.
188. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nwmocí je Downova nemoc.
189. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou holandského typu.
190. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se je cerebrální amyloidní angiopatie.
tím, že nemocí
191. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je degenerativní demence.
192. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je typ Alzheimerovy nemoci s difúzním Lewyho tělískem.
193. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že sloučeninou je substituovaný amin vzorce X.
194. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že sloučeninou je substituovaný amin s cyklizovaným RN vzorce X' .
195. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde Ri je:
- (CH2) O_1- (Ri-aryi) nebo -{CH2)nl-(R! -heteroaryl) r kde Rn je:
Rn-i-Xn-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího: -CO- a
-S02-, kde RK-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
— Rfl-aryl 9
RN-heteroaryl, nebo “CO —CH (— (CH2) 0-2ORr-1o) — ( CH2 ) 0-2 —RN-atyl/RN-heteroaryl) / kde Rc je:
-Ci-Ceal kyl,
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
253 — (CRc .XRC_,,} 0-4-Rc-aryl, — (CRC-xRC-y} 0-4 —Rc-heteroaryl ř — (CRC-xRC-y) o~4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl FiebO k R-c-heterocyklus ·
196. Použiti substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde Ri je:
— (CH2) (Rl-aryl) nebo — (CH2) — (Rl-heteroaryl) t kde R2 je -H;
kde R3 je -H;
kde RN je:
Rn-i-Xn-/ kde XH je zvolen ze souboru zahrnujícího:
-C0-, kde Rn_i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
— RíJ-aryl 3 “RN-heteroaryl t kde Rc je:
— (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, “ (CRC-xRc_y) o-4 —Rc-aryl/ ~ (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heteroaryl/ ~ ( CRc-xRC-y) 0-4 — Rc-hetezocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus 197. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 195, kde kde Rc je:
“ (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-aryl/ ” (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heteroaryl nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc -heterocyklus·
254
198. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde Ri je: - {CH2) - (Ri_aryi) , kde Ri-aryi je fenyl.
199. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 198, kde Ri je - (CH2) - (Ri-aryi) / kde Ri-aryi je fenyl substituovaný dvěma -F.
200. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 199, kde substituce -F je 3,5-difluorobenzyl.
201. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde R2 je -H.
202. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde R3 je -H.
203. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde RN je RN-i-XN-, kde XN je -CO-, kde Rn-i je RN-aryi/ kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3-.
204. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 203, kde RN_2 and RN-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
205. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde RN j e Rn-i-Xn“, kde XN je -CO-, kde RK.- je RN-aryi, kde RN_aryl je fenyl substituovaný jedním Ciaikylem a jedním -CO-NRn_2Rn-3z kde substituce na fenylu je 1,3,5-.
206. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 205, kde RN-2 and RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
207. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde RN je RN-i-XN-, kde XN je -CO-, kde Rn.j je Rn·heteroaryl, kde Rřl-heteroaryl je Substituován jedním
-CO-NRn_2Rn-3 .
208. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 207, kde RN_2 and RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
209. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde Rc je:
— (CRc,xRc_y) o-4~Rc-aryi/ kde Rc-aryi je fenyl, — CRc-xRc-y) 0-4~Rc-heteroaryl nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
210. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 209, kde Rc je:
- (CRc-xRc-y) o-4—Rc-aryi/ kde Rc-aryl je fenyl.
211. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 210, kde fenyl je substituován v poloze 3 nebo v polohách 3,5-.
212. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 2 0 9, kde Rc je - (CH2) -Rc-heteroaryi“ ·
213. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 209, kde Rc je: - (CH2)-Rc_heteroCykius 214. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 209, kde Rc je cyklohexylový kruh přikondenzovaný k fenylovému kruhu.
256
215. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru zahrnujícího soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové a benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensíraný, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové, 1,2-ethandisuifonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, filmařové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexyl-resorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsírové, slizové, mukonové, naftalensulfonové, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové a fosforečné, monohydrogenfosforečnany, dihyčrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicylové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, tříslové a vinné, teokláty a soli kyseliny toluensulfonové.
216. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde substituovaným aminem (X) je
N1- {(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl·]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-E(1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropy.lisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] amino } propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid, ethyl{ [(3S)—3—({3—[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát,
N1- ( (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(1S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) -2- (4-nitrofenyl) ethyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino)-2 -hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furany1methyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropylisoftaiamid,
N1-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Νχ-{(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropy li sof talamid,
258
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropyiisoftalamid,
N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2- (1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylísoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(13,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
Νς-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl}amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyi)amino]propyl}-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl·} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino)propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyli sof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-([2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}—2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]259 « · amino Jpropyl} -N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2, 3-dámethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) τΝ3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl)benzyl ] aminojpropyl) -N3, N3-dipropy lisof talamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-f(1S,2R)-l-benzyl-3-[ (3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethylJamino)-1-ben zyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1_{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Νς-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzy1)amino]propylJ-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
260
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S, 2R) - l-benzyl-3 - [([1,1' -bifenyl] -3-ylmethyl) arnino-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{{1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethylbenzyl] amino]propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(IR) -1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipr opyl isof talamid,
N1-f1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1-((1S,2R)-i-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl] aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl] amino]propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-{2-fluorfenyl)ethyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-( (IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipr opy li sof talamid,
N1-((IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino} -2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((IS)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (IS, 2R)-l-benzyl-3-{[(IR)-1-benzyl-2-hydroxyethyl]amino] -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(4-morfolinyl)propyl] aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(Ísobutylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}propyl}-N3, N3-dipropylisofthalamíd,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-thienyl)ethyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
262
N*-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(1S)-2-hydroxy-1-fenylethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2, 4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-feny1ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terč.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[((1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3, N3dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3, N3dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(1S)-2- (isobutylamino)-1-methy1-2-oxoethyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
NJ-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -2-oxoethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)-1263
-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
NJ~[(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(13,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[4-(dimethylamino)benzyl ] amino} -2-hydroxypropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)—1—
-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmethyl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-[(lS,2R)-3-{[(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino )-2-oxoethyl]amino}-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • * «
264
N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IS)-1-[(isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(IS)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-3-{[(IS)-2-(benzylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-fenylpropyl]aminoJpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IS)-2-(ethylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropyl}-5-methyI-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (IS)-2-(isobutylamino)2-oxo-l-fenylethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(IS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [{IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2~hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl) amino) propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
265 • · · · • ·* ·· ·· ··
Ν1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(3R, 5Ξ)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl] amino]-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR, 3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(IR)-1-fenylpropyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- [(1S,2R)-3-[(3-chlorbenzyl·)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, Ν1- [(1Ξ,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl·] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl~N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazi* · · ·
266 nylmethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid, N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- í (lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipr opylí sof talamid,
N1-{(1S,2R )-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethyl) benzyl] amino }propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethoxy) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(13,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-methyl-2-f uryl) methyl] amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{5-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
267
Ν*-[ (1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino) propyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ni-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(13, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N2-[(13,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-thiofendikarboxamid,
N4-[(13,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -Nz, N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid,
N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -Ne, N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl }-N3,N3-dipr opy li sof talamid,
Ν3-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino] propyl-N5, N5-dipropylpentandiamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[{IR)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino )-2-oxcethyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
268
Nx -[(1S)-3-({2-[4 -(aminosulfonyl)fenyljethyl)amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
3-benzoyl-N-{IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3 — -methoxybenzyl)aminojpropyl}benzamid,
N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
N-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-ethoxybenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-naftamid,
Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(IR)-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl-((IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-((IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftaIamid,
N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-]IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftaIamid, ····
269
N*-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}- 2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3dipropylisoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dípropylisof talamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isobutoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazcl-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid, • toto*
27 Ω
N*-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propylisof talamid,
N2-[ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N5, N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid, N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5pyridIndikarboxamid,
N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- [ (1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3 - [(1,2-difenylethyl)amino] -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer A,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl]-5-methyl- N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
N-{(13,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
N-[(1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
3-(aminosulfonyl)-N-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-chlorbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid, methyl-3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát,
271 terč.butyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát,
N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthrancenylkarboxamid, N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1H-indol-5-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3, 5-dimethoxybenzamid,
N-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethylbenzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid,
N-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-3, 5-dichlorbenzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
3- (acetylamino)-N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
O '“7 O zl t Z
4-(ačetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}benzamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy lisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-! (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-l- (3-methylfenyl) ethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Νχ-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-l- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy1isoftalamid,
N1- ( (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-( [(1S,2R)-2·* ····
273
-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl}amino}propyl)-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2, 3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1- (1S,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [1-methyl-l-fenylethyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[ (1S,2R)-3-[(1-benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(1R)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino}—1—(3,5-difluorbenzyl-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzamid,
N1-]l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl)-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid,
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl } -4 -methy 1-N3, N3-dipropylisof talamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1-butyl-1H-indol-6-karboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-anilino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
5-brom-N1- [ (1S, 2R) -3 - [ (3-brombenzyl) amino] -1- ( 3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-methylpentanamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jod274 • ·· ·* ··♦· benzyl)amino]propyl}-3-methylpentanamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl· ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-((3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
1- N-{ S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-S-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamidtrifluroacetát,
5- (aminosulfonyl) -N1- { (1Ξ, 2R) - l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[ (methylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-5- [ (dímethylamino) sulfonyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(methylsulfonyl)propanamid,
2- amino-N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -1, 3-thiazol-4-karboxam.id,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylsulfonyl)pentanamid,
N1-{ (13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcinamid, (3R)-N4-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2,2,3-trimethylbutandiamid,
275 ·· ♦*· ·
Ν-{ (1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N4, N4-dipropylsukcinamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2~hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5-fenylpentandiamid,
N-{ (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) ainino] propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(isopentylsulfonyl)butanamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2,2-dimethyl-N4,N4-dipropy lsukcinamid,
Ν-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(methylanilino)sulfonyl]butanamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(methylanilino)sulfonyl]propanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(isopentylsulfonyl)propanamid,
N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid a
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -3 - [(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-isobuty1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5-terč. butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimethyl-N5,N5-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3-propyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
277
Ν- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}oktanamid,
N3-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl- 1-[3- (trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N5, N5-dipropy1-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-1-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-3-methylbenzamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(lH-isoindol-3-ylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-({lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1,N1-diallyl-5-chlor-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid,
N1, N1-diallyl-5-chlor-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl}-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ^-((13,21^)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-{ [ 3- (dimethylamino) benzyl] amino] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dípropyl273 isoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(cyklopropylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
N3—{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropylJ-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -Ns, N5-dipropyl-3, 5-pyridindi karboxamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methyl-2-furyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1-methyl-1-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-di- (2-propinyl) isoftalamid, ·· ····
27 9
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino ] propyl} -5-methyl-N3, N3-diprcpylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )aminojpropyl}— 4 —(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({[2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminolmethyl)benzoát,
N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) aminojpropyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR,2R)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- j odbenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropandikarboxamid,
N3-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminolpropyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
Nx-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
4- (butyrylamino)-N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}benzamid,
N1- [(1S,2R)-3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-meťhyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
280 « «« · · ·· ··· ·· · · ·· *· * · ··· · · · · * » « 4 · ···· · • * · * · *··· ··* ·· ··· ·*· · ·· ··
N3-[ 1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid,
Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-dífluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftaiamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(3R)-2-oxoazepanyl]aminoIpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methy1-2-furyl) methyl] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3/'5-pyridindikarboxamid,
N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl) amino] propyl} -N5, Ns-dipropylpentandiamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methyΙέ thy.l ]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
281
Nh-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-NJ, N3-dipropylisoftalamid, ^-((lS^RJ-l-O, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [ (2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-chlorfenyl)ethyl]amino} -2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{13,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -3-(butylsulfonyl)benzamid,
N1- [(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-ethylhexyl)oxy]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- [(1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N3-{ (1S, 2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-2-yImethyl)amino]• · * ·
282
-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-1-naftamid,
N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[({5—[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)sulfanyl]ethyljamino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-l-benzyl-3-({2— [(2-chlor-6-fluorbenzyl)sulfanyl] ethyl}amino) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino)propyl]5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-imidazol-2-yl) methy 1 }amino } propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1-S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(lS,2R)-3-([(6-chlorimidazo[2,1-b][l,3]thiazol-5-yl)methyl]amino}-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid,
2S3
N1- ((15,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-hydroxy- 1-naftyl) methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [{4-oxo-4H-chromen-3-yl) methyl] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(1,5-dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-yl)methyl]amino)-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamíd,
N1-[1S,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methyl}amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [5-({[2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát,
N1-[ (1S,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, methy1-4-({ [ (2R, 35)-4-(3,5-difluorfenyl)—3—({3—[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({[1- (fenylsulfonyl)-lH-pyrrol-2-yl]methyl]amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(4-chlor-1-methyl·-lH-pyrazol-3-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
26 4
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(3,5-dimethy1-1-fenyl-lH-pyrazol-4-yl) methyl ] aminoJ-2-hydroxypropyl)- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{({5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2RJ-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxyporopyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenoxy-2-thienyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3dipropyl-isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-1-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-3-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[({1-[(4-methyl fenyl) sulfonyl]-lH-indol-3-yl}methyl)amino]propylJ-5me-thyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1285
-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-3-({[(2R,3Ξ)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino]methyl)-lH-indol-6-karboxylát,
3- [ ({(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJamino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát,
N1- {(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(kyanomethyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl) -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] amino Jpropyl) -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[{3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(8-chinolinyl)isoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4'-methoxy-N5, N5-dipropyl[1,1*-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid,
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino)propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]286 propyl}-4'-[ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-1, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N3- {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl ] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N1- {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(3-thienyl) isoftalamid,
N-{ (lR,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )maino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{ (1Ξ)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N^propylisoftalamid,
N1-](IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-N3-propylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-methylfenyl)propyl ]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N- (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJ-1,3-dioxo-2-propyl-5-isoindolinkarboxamid,
N-{(IR,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
3-brom-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methylbenzamid,
N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1 -{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino)propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
287
N -{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxý-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, ^-dipropylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-trimethyl-1, 1'-bifenyl-3-karboxamid,
3'-acetyl-N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3'-methoxy-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N- { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-thienyl)benzamid,
N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl)aminojpropyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-3-(3-thienyl)benzamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl) -N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3,5-trikarboxamid, Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino}karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3- [(3-methoxybenzyl )amino]propyl)-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid,
N1-( (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) ]amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl)sulfonyl]amino)isoftalamid,
288
5-amino-N1- { (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-Ν3, N3-dipropy1-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- [ (fenylsulony) amino] -N3, N3-dipropy li sof talamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid, terc.butyl-(2R,3S)-3-({3- [(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl}amino}-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát,
N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
N-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -3-brom-5-methylbenzamid,
289
N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl· }-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid,
N-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-1-propyl-1H-indol- 6-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
N1- ((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipr opylí sof talamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl] amino}isoftalamid,
3-[({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid, N- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-(dipropylamino)isonikotinamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)acetamid, N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
5-(aminosulfonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-methoxybenzamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl· )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbony1)benzamid,
N-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-2-[(methysulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4290
-karboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbnezyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
Nx-{ (13,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-(4-methyl-l,3-oxazol-2-yl)-N3, N3-dipropylisoftalamid
N3-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl }-N5,N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N3-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino ppropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
1- (3-(({(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prol marnid,
N1-(IS,2R}-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5-methylisof talamid,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-N3,5-dimethy l-N3-prop-2-iny li sof talamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl] -N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
N1-(sek.butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, '^-butyl-N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3 - [ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] —
2- hydroxypropyl}-N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyi-N3-propylisoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-N3, 5-dimethylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
Nx-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydrcxypropyl} -N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1, N1-diallyl-N3 - { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3Μ··
2 92
- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl}— 3 —[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyóroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1Ξ, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
1-(3-(({(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-D-prolinamid,
N1-cyklohexyl-N3-{ (1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen- 1-ylamino) propyl] -N5, N5-diisopropylpyridin-3,5-dikarboxamid a
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-([(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
217. Použiti substituovaného aminu vzorce X podle nároku 216, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru
293 zahrnujiciho:
NT-{ (1S, 2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ [3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
NI-({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl ] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(iso294 butylamino) -l-methyl-2-oxoethyl] amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminoJpropyl)-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylísoftalamid,
N3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(IS)-2-(isobutylamino) -1-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(13,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IS)-1- [ (isobutylamino)karbonylJpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1- [ (isobutylamino)karbonylJpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3,N3-^ipropylisoftalamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν1- [(1Ξ,2R)-3-{{(IS)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl ] aminoj-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(((IS)-1295
- [ (isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (lS,2R)-3-{(1S)—1—[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamíno)-2-oxoethyl]amino)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-f enylethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(((1S)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]butylJamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(13)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino]propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl) amino ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl ) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
N1- [(lS,2R)-3-[(l,l'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5- dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropyl296 « · · · isoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1,3-thiazol -5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opylisoftalamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N3-{1(S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1—{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl2 37 isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl. ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-fluor-N3,N3-dipropy li sof talamid,
N1-( {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, Ns-dipropylpentandiamid,
N3—{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methy1-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- [ (1R)— 3 —{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-!-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
298
Ν1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyiisoftalamid,
Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((13,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl i sof talamid, Νχ-{(1Ξ)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-({1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipr opy li sof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N5, N5-dipropy li sof talamid,
N1-f(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N3-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl]amino}propyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N3-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindi299 ·· ··«« karboxamid,
N1- {(1S,2R)-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,A-tetrahdro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
N1-(IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i softalamid,
N1-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl)amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) amino] propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridiny lme thyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dxpropylisof talamid,
N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-l- (3-methylfenyl) ethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IS)-1,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-[{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl i softalamid ,
5-chlor-N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3 - [(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-3-{[(IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino}-l-(3, 5-di300 ·♦ ·«*· ·· ·· * · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·»· ··· ·· *» f luorbenzyl) - 2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
5- (aminosulfonyl) -N1- { (1Ξ, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N-dipropyl i sof talamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
N1- (1Ξ,2R)-l-benzyi-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminho]propyl)-5- [ (methylamino) sulfonyl]-N3,N3-čipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl) -5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, Nl-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-terč.butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid,
301
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentri karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-1-propyl-1H-indol-6-karboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(1S,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
N3-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR, 2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
5-chlor-N1- { (1S, 2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-bis (2-methoxyethyl)isoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [3-(dimethylamino)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dímethyl-2-furyl)methyl]amin}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
302
N1-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropyipentandiamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(1S,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methy1-4-({(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl]amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)benzoát,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl·) amino]propyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (lR,2R)-N1-{ (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid,
N3-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxy303 benzyl) amino ] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-1,3-thiazol—5-yl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R) -3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]— 2-hydroxypropyl} - 5-ethinyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[{5-methyl-2-furyl)methyl]aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)aminojpropyl} -N5, N5-dipropylpěntandiamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
304
Ν1- ((lS,2R)-l-(3,5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl~N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbezyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl— 1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(diprbpylamino)sulfonyl]propanamid,
N1- [(1S,2R)-3-[([1,1’-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1H-imida zol-5y lmethyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH-imídazol5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-1H~imidazol-5-yl)methyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[1Ξ,2R)-3-{{[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methyl}amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid, [ 5 —(f[(2R,3S )-4-(3,5-difluorfenyl)-3-{{3-[(dipropylamino)karbonyl·]-5-methylbenzoylJ amino)-2-hydroxybutyl]amino Jmethyl)-2-furyl]methylacetát,
N1-[(1S,2R)-3-[(1-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, methyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl}-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl] - 5-methylbenzoyl J ainino) -2-hydroxybutyl ] amino}methyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl305
-lH-pyrrol-2-yl)methyl]aminolpropyi)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
Nl- [(1S,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid,
N1-[(lS,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-!-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropy lisof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-indol-3yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid, methyl-3-({[(2R,3S)-4- (3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminolmethyl)-lH-indol-6-karboxylát,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-5-(kyanomethyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)aminojpropyl} -5- (hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl } -N3, N3-dipropy1-5-prop-l-inylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4'-methoxy-N5, Ns-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid-hydrochlorid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5* ·
306
-di karboxamid,
N3- { (1S,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl} amino] propyl} -N5, N5-dípropyl [1,1' -bifenyl] -3,5-dikarboxamid,
N3-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} — 4 ' — [(dímethylamino)sulfonyl]-N5, N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} — 4 ’ — [(dímethylamino)sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-1,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
N-{(IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-N3-propylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nr-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- { [ (trifluormethyl) sulfonyl] amino)isoftalamid,
5-amino-N1- { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl) -N3, N3-dipropyli sof talamid,
307
Nx-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} - 5- [ (methylsulf onyl) amino] ~N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl J-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- [ (thien-2-ylkarbonyl) amino] isoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-5- (methakryloylamino) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-5- [ (fenylsulf onyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid,
3-amino-N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-methylbutanamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-ethylhexanamid,
N-(1S,2R)~l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbezyl)amino[propyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]propanamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl } amino] propyl} -N3- (isobutylsulfonyl) -β-alaninamid, 5-brom-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3 —
-jodbenzyl}amino] propyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-feny Icyklopropyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1- f(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]308
-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
3 - [ ({ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
Ν- (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl]-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3-propylisof talamid,
N3-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N5,N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-ísobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methy1-N3, N3-dipropylisof talamid,
N3—{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
N3-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
N1“((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ 3 — (4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
1-{3- [ ({ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)309 amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl)-L-prolinamid,
N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) - 3-[(3-ethylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl ] -N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-5-methylisof talamid,
N1- (sek.butyl) -N3-{ (13,2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-propylisof talamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-N3, 5-dimethylisof talamid, b^-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisof talamid,
N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisoftalarnid, N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)—3—[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
N1, N1-diallyl-N3 - { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-331Q [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)—3 —[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, Nx-butyl-N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl ) amino]-2-hydroxyprcpyl}-t^-ethyl-S-methylisoftalamid,
N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
N1-cyklohexyl-N3- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a
N-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
218. Použiti substituovaného aminu vzorce X podle nároku 217, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru zahrnuj iciho:
N-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
311
N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylbutanoyl)-5-methylbenzamid,
N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N1-{ (1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
N-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl) benzyl] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
NX-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3 - (4-pyridinyl) benzyl] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, l
Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3~dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid,
Nx-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid, Nx-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-
312
-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid, N1-t (15,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5~(2-propinyl)isoftaiamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl J -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[{1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- {(1S) —1 — [ (1R) — 2 —(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl} -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N3-{ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxyl)benzyl]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyi) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
2,3,5-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl } amino)-5-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-l-thio-D-erythropentitol,
N3-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
313
N1-((1S)—1—{ (IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl } -3-methylbutyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid, N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furyhnethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmethyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Νχ-{(1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1~[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[ (1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S)-1-{{IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino] ethyl}-3-butinyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S)— 1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-butinyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, 5-(benzylamino)-2,3,5-trideoxy-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l-thio-D-erythropentitol,
N1- {(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- [(13,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl ) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmethyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-((1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-me314 ·* ·· thylbutyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof ta lamid,
N1-] (iS,2R)-1-(4-fluorbenzyl)~2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}—3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R) -3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof ta lamid,
N1-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(13,2R)-3-(benzylamino)—1—[4 —(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl }-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propy} -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
315 • fl · « * · * · ·· ··
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzenti i karboxamid, N1-](1S)-1-[(1R)~2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N‘-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thí eny lmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-((1S)— 1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-](1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl )propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, • * ·
N1-(13,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) arr.ino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl) benzyl] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3- j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{{1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3- j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl) benzyl] propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid, N3-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
Nl-{(1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl}amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl317 isoftalamid,
N- {(15,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-{ (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl]propanamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-nafty lmethyl) propyl] -N5,N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S, 2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylípropanamid,
N1-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropylÍpropanamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) aminolpropyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}propanamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3- [ (dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylÍpropanamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(13,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl] propanamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy~3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl]-N5, N5-dipropylpentandiamid,
3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl]propanamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thie• · · ·
318 nylmethyl)propyl ] -N5, N5-dipropylpentandiamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}— 3 — {[(2R)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl] -5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R )-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-{[(2S)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl· }-5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(l-ethyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl]-3-[(l-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-2-{1-[(3-methoxybenzyl) amino] cyklopropyl} ethyl) -5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid,
N3-((1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-{1-[(3-ethylbenzyl)amino]cyklopropyl}-2-hydroxyethyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR, 2R, 3R) -N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N2,N2-dipropyl-l, 2,3-cyk-. lopropantrikarboxamid, (IR,2R, 3R) -N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-f enyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3R)-N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3S)-Nl-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-methyl-N2, N2-dipropyl- 1,2-cyklopropandikarboxamid, • ·
319 (lR,2R,3S)-Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1, 2-cyklopropandikarboxamid, (IR, 2R, 3S) -N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2,3-cyklopropantrikarboxamid, (IR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (IR, 2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-methylcyklopropankarboxamid, {IR,2R,3R)-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl] -3-methylcyklopropankarboxamid, (1S,2R,3R)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, *
(lS,2R,3S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (1S, 2R,3R)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1S,2R,3S)-N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid,
N1 — { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid,
3? O
Ν1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]amino} isoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -N3, N3-dipropylisof talamid,
Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -Ν3, N3-dipr opyl isoftalamid,
Ν1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(propyl[(trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} - 5- [ (f enyl sulf onyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl321
-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-((1S,2R)-1 —{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N-[(1S,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(1,3thiazol-2-yl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(1,3-oxazol-2-yl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) - 2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- [(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (aminosulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(1Ξ,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (methylsulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-{[3-(diethylamino)benzyl]amino}-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ···♦
322
N - ( (1Ξ,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(4-morfolí nyl) benzyl ] amino) propyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S, 2R) -3- { [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dímethylamino)sulfonyl]benzyl)amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((ls,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidinylsulfonyl)benzyl]amino)propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(methylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isopropylsulfonyl ) benzyl ] amino } propyl ) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1Ξ,2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-!-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dímethylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [ (1S,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
3—({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenylkarbamát,
323
3-(í[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-((dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino]methyl)fenyldimethylkarbamát,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-methyl -lbutinyl ) benzyl] amino) propyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(2-propinyl)benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[3-(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5—isobu ty1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [3-(3-ethyl-l, 2,4thia-diazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-{3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino)propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([3-(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
324
N1-((13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-oxazol-5-yl)methyl] amino }-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2-isobutyl-1,3-oxazol-5yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)— 3— { [(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)methyl]aminoJ-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)—3—{[(3-ethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, « · Λ
325
Ν1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-2H-tetraazol-5yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipr opylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2-isobu tyl-2H-tetraazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-4-pyrimidiny 1 ) methyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dípropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethinyl-4-pyrimidinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(1-[6-(dimethylamino)~4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- [(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[4-(dimethylamino)-2-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-isopropyl-2-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[( 4-ethyl-2-pyrimidinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
326
ΓΓ - ( (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-3-pyridazinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [3-(dimethylamino)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-isopropyl-3pyridazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(1-propinyl)benzyl]aminojpropyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-4-pyridazinyi)methyl]amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[{6-ethyl-4-pyridazinyl) methyl] amino] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[3-isopropylbenzyl)amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(6-ethyl-2-pyrazinyl) methyl] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-2-pyrazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-{(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3,4,5327
-trifluorbenzyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((15,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluorbenzyl) -3- {[3~(trif luormethyl) benzyl ] amino} propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ( (1S,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluorbenzyl) -3- { [3-(trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2,3,5, 6-tetrafluorbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino }propyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
ΝΣ-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IR,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IR,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino]-2-hydroxypropyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmethyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(1H-indol-5-ylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
Nl-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trif luormethyl) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyliso• v · ♦ · ·
328 ftalamid,
N1-](13,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-i-(3-(trifluormethyl)benzyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentri karboxamid,
N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
N1- {(1Ξ,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N3-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trif luormethoxy) benzyl] propyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluormethoxy)benzyl]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N?.-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me329 thoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1- ( 4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {(1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{(1S,2R)-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)~3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Ν3-{(1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
Nx-{(1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- { (1S, 2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy330 ** »··· benzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1-{ (JS,2R)-l-(3,5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1- {(lS,2R)-l-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-] (1S,2R)-1-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1- ((1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(13,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-{3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl } -N3, N3-dipropyl-l , 3,5-benzentrikarboxamid,
Ν3-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
N1- (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
Nl-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(6-methoxy-2-pyridinyl)methyl]propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]— 1 — [ ( 6-methoxy-2-pyridinyl) methyl ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
Nx-( (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- [ (5-methyl-2-pyridinyl ) methyl] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipr opylisoftalamid,
331 • · ·«
N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[ (5-methvi-2-pyridinyl) methyl]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftaiamid,
N2-{ (1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzy1)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-}(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- {2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(13,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
N1-{(1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftaiamid,
N1- { (1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3 - [ ( 3332
-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazoi-4-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4~ -karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol—4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }— 2 —[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl}cyklopropyl] amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl) benzamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-methylfenyl)-1-methylethyl]amino]-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
333 • ·· ·· ♦*
N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl] amino }-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl}benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propy!3-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2334 ·* « « · «« ·· ** karboxamid,
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-[(propyisulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl)-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl) benzamid,
335 ·· *· 4 · • · · • · · « · · ··
N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) - 3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N4-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-4-hydroxy-N3-methylisof talamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid, • · · ·
336
N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl } -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
N-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-jodbenzyl)amino]propyl]-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-3-[(methylsulfonyl)amino]-5-isoxazolkarboxamid,
337 ···»
Νχ-{ (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-dydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyi}amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)]amino]-5-isoxazolkarboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-dflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-(hydroxymethyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-Νχ-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminoJpropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
5-cyklopropyl-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl} aminojpropyl}-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
N-[(1S,2R)-1-(3,-5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) -propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)— 3 —[(3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo 1-4-karboxamid,
N-[(lS,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2• ·
338
-hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-isobutylisoftalamid,
2~{ [ (cyklopropylmethyl)sulfonyl]amino}-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-](lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-isobutyl-N3-methylisoftalamid,
N-{(1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N3-(cyklopropylmethyl)-N1-{ (1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3, 5-diflurobenzyl)-2-hydroxy~3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-2- [(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-}(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,3,-oxazol339
-4-karboxamid,
N'-{ (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -N3-ethyl-4 -hydroxy-N3-propylisoftalamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylisof talamid,
N-{ (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-l,3oxazol-4-karboxamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
N1-! (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyrxy-3-[(3-j odbenzyl) aminojpropyl}—2—[(methyslfulonyl)amino]-l,3-thiazol-4-karboxamid,
N~(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid, • · · *
340
Ν1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (ethylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- { (lS,2R)-l-(3,5-dif1urobenzyl)— 3 —[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[ (propylsulfonyl)amino] isoftalamid,
Ν3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypypropyl}-5-[(isopropylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5- [ (isobutylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-[(2-furylsulfonyl}amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-]1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenyl)-3-{(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid, ^-{(lS^Ri-l·-^, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[ (1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
341
Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl ] amino } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (f enylsulf onyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
5-{ [(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1- { {1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-({[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)isoftalamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] aminolbenzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-3- ({ [5- (trifloromethyl)pyr;idin-2-yl] sulfonyl}amino)benzamid,
3-{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino]-N-{ (1S, 2R) -1-(3,5- difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-[(fenyIsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)aminolbenzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(ethylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-((3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino] benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-3-[(isobutylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]342
Φ φ φ φ φ · φφ
-2-hydroxypropyl}-3-[(isopropylsulfonyl)amino]benzamid,
M-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-3-[[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-ethylpropyl)sulfonyl)amino}benzamid,
3-[(cyk1ohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino}benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
Ν-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-Ν3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]• *· ·
343 amino}isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl ] -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
N1-(terč.butyl)-N3-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
N1-(terč.butyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, 5-brom-N1- (terč.butyl) -N3-{ (1S, 2R) -1- {3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid, 3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid,
Ν-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid,
N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid a N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-3-methyl-5-(trifluormethoxy)benzamid,
218. Způsob inhibice aktivity β-sekretázy, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení β-sekretázy působení účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X
344 • · rn 'N
OH
ČH
NH
H^ ^CH Rc
Ř, R2 r3 (X) kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
219. Způsob podle nároku 218, vyznačuj ící se t i m , že β-sekretáza se vystaví působení této sloučeniny in vítro.
220. Způsob podle nároku 218, vyznačuj ící se t i m , že β-sekretáza se vystaví působení této sloučeniny v buňce.
221. Způsob podle nároku 220, vyznačuj ící se t í m , že buňkou je živočišná buňka.
222. Způsob podle nároku 221, vyznačuj ící se t i m , že buňkou je lidská buňka.
223. Způsob inhibice štěpení amyloidního prekurzorového proteinu (APP) v reakční směsi v místě mezi Met596 a Asp597, číslováno pro APP-695 aminokyselinový izotyp; nebo v příslušném místě jeho izotypu nebo mutantu, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení reakční směsi působení účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
224. Způsob podle nároku 223, vyznačuj ící se t i m , že místo štěpení je mezi Met652 a Asp653, číslováno pro izotyp APP-751; mezi Met 671 a Asp 672, číslováno pro izotyp APP-770; mezi Leu596 a Asp597 švédské mutace APP-695; mezi Leu652 a Asp653 švédské mutace APP751; nebo mezi Leu671 a Asp672 švédské muatce APP-770.
225. Způsob podle nároku 223, vyznačuj ící se t í m , že reakční směs se vystavuje působení in vitro.
226. Způsob podle nároku 223, vyznačující se t í m , že reakční směs se vystavuje působení v buňce.
227. Způsob podle nároku 226, vyznačuj ící se t í m , že buňkou je živočišná buňka.
228. způsob podle nároku 227, vyznačuj ící se t í m , že buňkou je lidská buňka.
229. Způsob inhibice produkce amyloidního β-peptidu (A beta) v buňce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X
346 (X)
OH
Ři R2 R3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, do buňky.
230. Způsob podle nároku 229, vyznačuj ící se t í m , že podávání se provádí živočichům.
231. Způsob podle nároku 230, vyznačuj ící se t i m , že podávání se provádí lidem.
232. Způsob inhibice produkce β-amyloidního plaku u živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X
OH
H' (X)
Ř-j R2 R3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, tomuto živočichu.
233. Způsob podle nároku 232, vyznačuj ící se t í m , že živočichem je člověk.
234. Způsob léčby nebo prevence a nemoci charakterizované β-amyloidními depozity v mozku, • *
347 vyznačující se t í m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce X fy
OH
ČH NH i /\ fy R2 R3
Rc (X) kde fy, R2, R3, Rh a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pacientovi.
235. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t í m , že terapeutické množství je v rozmezí od přibližně 0,1 do přibližně 1000 mg/den.
236. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t í m , že terapeutické množství je v rozmezí od přibližně 15 do přibližně 1500 mg/den.
237. Způsob podle nároku 236, vyznačuj ící se t i m , že terapeutické množství je v rozmezí ód přibližně 1 do přibližně 100 mg/den.
238. Způsob podle nároku 237, vyznačuj ící se t í m , že terapeutické množství je v rozmezí od přibližně 5 do přibližně 50 mg/den.
239. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t í m , že nemocí je Alzheimerova nemoc.
240. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t í m , že nemocí je mírné kognitivní zhoršení, Downova choroba nebo hereditární cerebrální hemoragie s
348 é · ·*·· amyloidózou holandského typu.
241. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje β-sekretázu tvořící komplex se sloučeninou vzorce X kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo s její farmaceuticky přijatelnou solí.
242. Způsob výroby komplexu β-sekretázy, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení βsekretázy, v reakční směsi za podmínek vhodných pro výrobu tohoto komplexu, působení sloučeniny vzorce X
OH
ČH z v \ i /\
NH (X) kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají. význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
243. Způsob podle nároku 242, vyznačuj ící se t i m , že vystavení působení se provádí in vitro.
244. Způsob podle nároku 242, vyznačuj ící
349 se t í m r že reakční směsí je buňka.
245. Souprava obsahující sestavitelné součásti, vyznačující se tím, že alespoň jedna součást obsahuje v nádobce uzavřenou sloučeninu vzorce X
OH
Rh
NH z \
HZ ^2 R3
Rc :x) kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
246. Souprava podle nároku 245, vyznačuj ící se t í m , že sloučenina je lyofilizována a alespoň jedna další součást obsahuje ředidlo.
247. Souprava obsahující více nádobek, v y z n a č u jící se tím, že každá nádobka obsahuje jednu nebo více jednotkových dávek sloučeniny vzorce X
OH
ČH
NH ^Rc
Ř-i R2 R3 (X) kde Ri, R2, R3, Rh a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
350
248. Souprava podle nároku 247, vyznačuj ící se tím, že každá nádobka je přizpůsobena pro orální podávání a obsahuje tabletu, gel nebo kapsli.
249. Souprava podle nároku 248, vyznačuj ící se t í m , že každá nádobka je přizpůsobena pro parenterální podávání a obsahuje depotní výrobek, injekční stříkačku, ampulku nebo lahvičku.
250. Souprava podle nároku 248, vyznačuj ící se t i m , že každá nádobka je přizpůsobena pro topické podávání a obsahuje náplast, polštářek, mast nebo krém.
251. Souprava obsahující jeden nebo více terapeutických prostředků zvolených ze souboru zahrnujícího antioxidant, protizánětlivý prostředek, inhibitor γ-sekretázy, neurotrofický prostředek, inhibitor acetylcholinesterázy, statin, peptid A beta a anti-A beta protilátku; a sloučeninu vzorce X
OH
Ři R2 R3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
252. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje inertní ředidlo nebo jedlý nosič; a sloučeninu vzorce X
351
OH
Rn
ČH
NH
Z Zt XZ \ f /\ (x;
kde Rlř R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
253. Kompozice podle nároku 252, vyznačuj ící se t í m , že nosičem je olej.
254. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje pojivo, excipient, rozvolňovadlo, mazadlo nebo sladidlo; a sloučeninu vzorce X
OH
Rn ,/χ
ČH .NH
X ^Z X
CH (X) kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
255. Kompozice, vyznačuj ící že obsahuje sloučeninu vzorce X se tím,
OH
Rn
Rr
N ČH .NH
Z xc< χζ x í /\
Ř-, R2 R3 kde Rlř R2, R3, rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, (X) • * ·· ·
352 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a že sloučenina je se nachází v krému, masti nebo náplasti.
CZ20024191A 2000-06-20 2001-06-19 Vodný roztok meloxicamu CZ302717B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10030345A DE10030345A1 (de) 2000-06-20 2000-06-20 Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024191A3 true CZ20024191A3 (cs) 2003-04-16
CZ302717B6 CZ302717B6 (cs) 2011-09-21

Family

ID=7646375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024191A CZ302717B6 (cs) 2000-06-20 2001-06-19 Vodný roztok meloxicamu

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1299107B1 (cs)
JP (2) JP2003535902A (cs)
KR (1) KR100805651B1 (cs)
CN (1) CN1236774C (cs)
AR (2) AR028967A1 (cs)
AT (1) ATE297736T1 (cs)
AU (2) AU8185201A (cs)
BG (1) BG65798B1 (cs)
CA (1) CA2414063C (cs)
CZ (1) CZ302717B6 (cs)
DE (2) DE10030345A1 (cs)
EA (1) EA005765B1 (cs)
EC (1) ECSP024371A (cs)
EE (1) EE04930B1 (cs)
ES (1) ES2244643T3 (cs)
HK (1) HK1057859A1 (cs)
HR (1) HRP20021011B1 (cs)
HU (1) HU229184B1 (cs)
IL (2) IL153114A0 (cs)
ME (1) ME00253B (cs)
MX (1) MXPA02012732A (cs)
MY (1) MY137729A (cs)
NO (1) NO330199B1 (cs)
NZ (1) NZ523583A (cs)
PT (1) PT1299107E (cs)
RS (1) RS50142B (cs)
SK (1) SK286938B6 (cs)
TW (1) TWI250018B (cs)
UA (1) UA73584C2 (cs)
UY (1) UY26781A1 (cs)
WO (1) WO2001097813A2 (cs)
ZA (1) ZA200209989B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
JP4707316B2 (ja) * 2002-10-11 2011-06-22 ロート製薬株式会社 水性液状組成物
DE10250081A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Wasserlösliche Meloxicam Granulate
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
DE102004025324A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
DK1824493T3 (da) * 2004-12-06 2008-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv Oral suspension, der omfatter meloxicam
EP1848270B1 (en) 2005-02-17 2014-05-21 Abbott Laboratories Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
JP5559339B2 (ja) 2009-10-12 2014-07-23 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メロキシカムを含む組成物のための容器
CA2791805A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
KR101045052B1 (ko) * 2011-01-18 2011-06-28 지수광 자세교정용 발받침대
CN102908310A (zh) * 2012-11-02 2013-02-06 青岛康地恩药业股份有限公司 一种犬、猫用治疗类风湿性关节炎的美洛昔康注射液
CN104983686A (zh) * 2015-07-13 2015-10-21 胡涵 畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法
CN105213402B (zh) * 2015-09-30 2018-12-18 洛阳市兽药厂 一种畜禽复方恩诺沙星美洛昔康可溶性粉
US20200360268A1 (en) * 2017-08-24 2020-11-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Injectable pharmaceutical composition containing meloxicam, and preparation method therefor
KR20190107481A (ko) * 2018-03-12 2019-09-20 충북대학교 산학협력단 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름
JP7374501B2 (ja) * 2018-05-11 2023-11-07 南京清普生物科技有限公司 メロキシカム組成物、製剤及びその製造方法と応用
CN112823786A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 北京泰德制药股份有限公司 一种含有美洛昔康的药物组合物及应用
WO2021224815A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Cadila Healthcare Limited Stable aqueous parenteral solutions of nonsteroidal anti-inflammatory drug (nsaid)
CN115068419A (zh) * 2022-07-22 2022-09-20 潍坊恒邦兽药有限公司 兽用高浓度美洛昔康注射剂及其加工设备

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2756113A1 (de) * 1977-12-16 1979-06-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
ATE57472T1 (de) * 1984-03-14 1990-11-15 Jerome Corbiere Verfahren zum loesen von wirksubstanzen und auf diese weise erhaltene arzneimittel.
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1216686B (it) * 1988-04-01 1990-03-08 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione.
JPH0418022A (ja) * 1990-05-10 1992-01-22 Fujikawa Kk ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法
HU205550B (en) * 1990-11-27 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues
US5599535A (en) * 1995-06-07 1997-02-04 Regents Of The University Of California Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork
US5674888A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 University Of California Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division
ATA156496A (de) * 1996-09-03 1997-10-15 Nycomed Austria Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
WO1999059634A1 (fr) * 1998-05-15 1999-11-25 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Gouttes oculaires anti-inflammatoires
WO2001037838A1 (fr) * 1999-11-24 2001-05-31 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation aqueuse ophtalmique
KR200182299Y1 (ko) * 1999-12-08 2000-05-15 장지일 플로스 케이스를 포함하는 플로스 홀더
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO20026132L (no) 2003-02-11
ECSP024371A (es) 2003-02-06
DE10030345A1 (de) 2002-01-10
YU96402A (sh) 2006-01-16
IL153114A (en) 2011-07-31
NO330199B1 (no) 2011-03-07
AU8185201A (en) 2002-01-02
MY137729A (en) 2009-03-31
NO20026132D0 (no) 2002-12-19
EP1299107A2 (en) 2003-04-09
JP2003535902A (ja) 2003-12-02
PT1299107E (pt) 2005-08-31
AR028967A1 (es) 2003-05-28
KR100805651B1 (ko) 2008-02-26
HU229184B1 (en) 2013-09-30
RS50142B (sr) 2009-03-25
ATE297736T1 (de) 2005-07-15
TWI250018B (en) 2006-03-01
MEP39808A (en) 2011-02-10
EE200200701A (et) 2004-08-16
CN1236774C (zh) 2006-01-18
CA2414063A1 (en) 2001-12-27
UY26781A1 (es) 2002-01-31
AU2001281852B2 (en) 2006-04-13
IL153114A0 (en) 2003-06-24
ZA200209989B (en) 2003-10-08
HRP20021011A2 (en) 2005-02-28
SK17992002A3 (sk) 2003-04-01
EE04930B1 (et) 2007-12-17
CN1437472A (zh) 2003-08-20
NZ523583A (en) 2004-09-24
HUP0300854A2 (hu) 2003-08-28
EP1299107B1 (en) 2005-06-15
JP5330347B2 (ja) 2013-10-30
SK286938B6 (sk) 2009-07-06
ME00253B (me) 2011-05-10
PL359553A1 (en) 2004-08-23
DE60111529D1 (de) 2005-07-21
MXPA02012732A (es) 2004-09-10
WO2001097813A2 (en) 2001-12-27
AR100293A2 (es) 2016-09-28
JP2010280726A (ja) 2010-12-16
EA200201254A1 (ru) 2003-06-26
UA73584C2 (en) 2005-08-15
DE60111529T2 (de) 2005-12-15
BG65798B1 (bg) 2009-12-31
CZ302717B6 (cs) 2011-09-21
EA005765B1 (ru) 2005-06-30
WO2001097813A3 (en) 2002-05-10
KR20030013447A (ko) 2003-02-14
ES2244643T3 (es) 2005-12-16
BG107347A (en) 2003-09-30
HK1057859A1 (en) 2004-04-23
HRP20021011B1 (en) 2006-02-28
CA2414063C (en) 2008-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024194A3 (cs) Sloučeniny pro léčbu Alzheimerovy nemoci
CZ20024191A3 (cs) Vodný roztok meloxicamu
US7498436B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
US7312360B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
US6846813B2 (en) Compounds to treat alzheimer&#39;s disease
AU2002359376B2 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
EP1395551B1 (en) Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer&#39;s disease and similar diseases
US20040214890A1 (en) 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives
WO2002002518A2 (en) Compounds to treat alzheimer&#39;s disease
US20070213407A1 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease
AU2008201593A1 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210619