EA005765B1 - Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама - Google Patents

Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама Download PDF

Info

Publication number
EA005765B1
EA005765B1 EA200201254A EA200201254A EA005765B1 EA 005765 B1 EA005765 B1 EA 005765B1 EA 200201254 A EA200201254 A EA 200201254A EA 200201254 A EA200201254 A EA 200201254A EA 005765 B1 EA005765 B1 EA 005765B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
meloxicam
solution according
aqueous solution
salt
meglumine
Prior art date
Application number
EA200201254A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201254A1 (ru
Inventor
Клаус Данекк
Мартин Андреас Фольгер
Бернхард Хассель
Штефан Хенке
Ханс-Юрген Крофф
Бернд Крусс
Аксель Прокс
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7646375&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005765(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх
Publication of EA200201254A1 publication Critical patent/EA200201254A1/ru
Publication of EA005765B1 publication Critical patent/EA005765B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описан водный, не содержащий циклодекстрина раствор мелоксикама для перорального или парентерального введения, содержащий фармакологически приемлемую соль мелоксикама с органическим или неорганическим основанием и один или более приемлемых эксципиентов, при этом содержание растворенной соли мелоксикама составляет более 10 мг/мл. Срок годности предлагаемого в изобретении лекарственного средства составляет до 24 месяцев или более.

Description

Настоящее изобретение относится к высококонцентрированным стабильным растворам мелоксикама для орального и парентерального введения, в частности для лечения респираторных заболеваний у крупных сельскохозяйственных животных.
Предпосылки создания изобретения
Мелоксикам (4-гидрокси-2-метил-Ы-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1диоксид) представляет собой действующее вещество, относящееся к группе НСПВЛ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства). Мелоксикам и его натриевая соль и соль с меглумином (соль Ν-метил-Э-глюкамина) описаны в заявке ЕР-А-0002482. В этой заявке ЕР-А-0002482 представлен помимо прочего пример 0,2%-ного инъекционного раствора мелоксикама, содержащего соль действующего вещества с меглумином, хлорид натрия и воду.
В заявке ЕР-А-0945134 описаны зависящие от рН характеристики растворимости мелоксикама и его солей, т.е. натриевой соли, аммониевой соли и соли с меглумином, в водном растворе. Согласно этой заявке мелоксикам представляет собой действующее вещество, которое плохо растворимо в воде. При этом растворимость солей мелоксикама, в частности его соли с меглумином, улучшается по мере увеличения рН в интервале значений от 4 до 10, что отражено в табл. 1, приведенной в заявке ЕР-А-0945134. Однако до настоящего времени стабильные, прозрачные водные растворы мелоксикама удавалось получать только при его содержании в растворе в низкой концентрации. Такие растворы помимо образования в них ίη Ши соли мелоксикама, например соли с меглумином, и добавления в них солюбилизаторов должны иметь рН в диапазоне, соответствующем максимально возможной растворимости действующего вещества, а также должны обладать достаточно хорошей переносимостью и содержать большое количество органического растворителя. При проведении опытов с композициями того же или аналогичного состава растворы, содержащие мелоксикам в более высоких концентрациях, например 2%, становились мутными.
В заявке АО 99/59634 А1 описан предназначенный для применения в виде глазных капель 0,5%-ный раствор мелоксикама, однако, в этой заявке ничего не говорится о возможности применения мелоксикама в концентрациях, превышающих 1%. Такой имеющийся в продаже 0,5%-ный раствор мелоксикама используется для лечения, например, респираторных заболеваний у небольших животных, в частности собак, телок и телят.
До настоящего времени не представлялось возможным использовать для лечения крупных сельскохозяйственных животных инъекционные растворы мелоксикама. Низкая концентрация действующего вещества в инъекционном растворе не позволяла вводить животным такой инъекционный раствор в приемлемом, хорошо переносимом объеме с учетом их большого веса. При парентеральном введении раствор не должен содержать твердых частиц. Обусловлено это тем, что наличие в лекарственном препарате, предназначенном для парентерального введения, твердых частиц связано с риском повреждения кровеносных сосудов или эмболии. Для обеспечения приемлемой переносимости лекарственного препарата органические растворители, солюбилизаторы и водорастворимые вещества можно использовать в них только в определенных, строго ограниченных концентрациях.
В основу настоящего изобретения была положена задача получить не содержащие твердых частиц высококонцентрированные растворы мелоксикама, которые оставались бы стабильными в течение длительного периода времени и которые были бы пригодны для лечения сельскохозяйственных животных, вес которых достигает 750 кг. Такой раствор должен быть, кроме того, пригоден и для орального, и для парентерального введения.
Описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что высококонцентрированные растворы мелоксикама, не содержащие твердых частиц и остающиеся стабильными в течение длительного периода времени, можно получать, если в их состав помимо соли мелоксикама и определенных эксципиентов входит дополнительный эксципиент, выбранный из лимонной кислоты, лецитина, глюконовой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) или их солей. При этом высокая стабильность достигалась, как неожиданно было установлено, при использовании небольшого количества органических солюбилизаторов. Композиции оставались стабильными даже после их заключительной стерилизации.
В соответствии с этим положенную в основу изобретения задачу удалось решить с помощью композиции в виде раствора мелоксикама, который помимо соли мелоксикама содержит в малых концентрациях солюбилизатор, консервант, буферное вещество для достижения оптимального диапазона значений рН и дополнительный эксципиент.
С учетом сказанного выше в настоящем изобретении предлагаются водные, не содержащие циклодекстрина растворы мелоксикама для перорального или парентерального введения, содержащие фармакологически приемлемую соль мелоксикама с органическим или неорганическим основанием и один или более приемлемых эксципиентов в виде высококонцентрированного раствора, в состав которого входит мелоксикам в концентрации 11-25 мг/мл совместно с приемлемыми эксципиентами.
Предлагаемая в изобретении композиция позволяет решить проблему, связанную согласно рассмотренному выше уровню техники с получением в качестве действующего вещества инъекционного раствора мелоксикама, пригодного в том числе и для лечения крупных сельскохозяйственных животных,
- 1 005765 за счет возможности использовать действующее вещество в высокой концентрации в не содержащем твердых частиц растворе, который остается стабильным в течение длительного периода времени и состав которого более подробно рассмотрен ниже.
Композиция согласно изобретению может содержать в качестве соли мелоксикама соль с меглумином, натриевую, кальциевую или аммониевую соль, предпочтительна при этом соль мелоксикама с меглумином.
В качестве солюбилизаторов можно использовать, например, полиэтиленгликоли, сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида (например, полоксамер 188), гликофурол, аргинин, лизин, касторовое масло, пропиленгликоль, золькеталь, полисорбат, глицерин, сорбит, маннит, ксилит, поливинилпирролидон, лецитин, холестирин, ПЭГ660-эфир 12-гидроксистеариновой кислоты, пропиленгликольмоностеарат, полиокси-40-гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир и полиоксил-40-стеарат либо смесь сорбита, маннита и ксилита, предпочтительны при этом полиэтиленгликоли, сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, гликофурол, поливинилпирролидон, лецитин, холестирин, ПЭГ660-эфир 12-гидроксистеариновой кислоты, пропиленгликольмоностеарат, полиокси-40-гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-20-цетостеариловый эфир и полиоксил-40-стеарат. Более предпочтительными солюбилизаторами являются полиэтиленгликоли, гликофурол и сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, но, прежде всего, полиэтиленгликоли (например, макрогол 300) и сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида (например, полоксамер 188). В качестве примера пригодных для использования в композиции по изобретению консервантов можно назвать этанол, бензойную кислоту и ее натриевые или калиевые соли, сорбиновую кислоту и ее натриевые или калиевые соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтанол, метил-, этил-, пропил- или бутил-п-гидроксибензоаты, фенол, м-крезол, η-хлор-м-крезол или бензалконийхлорид. Предпочтительны при этом этанол, бензойная кислота и ее натриевая или калиевая соль, сорбиновая кислота и ее натриевые или калиевые соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтанол и метил-, этил-, пропил- или бутил-п-гидроксибензоаты, наиболее предпочтительны этанол, бензойная кислота и ее натриевые или калиевые соли, сорбиновая кислота и ее натриевые или калиевые соли, но, прежде всего, этанол.
Примерами буферной системы, используемой для установки рН на значения в пределах от 8 до 10, являются глицин, смесь глицина и НС1, смесь глицина и раствора гидроксида натрия, а также их натриевых и калиевых солей, смесь гидрофталата калия и соляной кислоты, смесь гидрофталата калия и раствора гидроксида натрия или смесь глутаминовой кислоты и глутамата. Особенно предпочтительны при этом глицин, смесь глицина и НС1 и смесь глицина и раствора гидроксида натрия, но, прежде всего, глицин.
Другими пригодными для применения в составе предлагаемой в изобретении композиции эксципиентами являются лимонная кислота, лецитин, глюконовая кислота, винная кислота, фосфорная кислота и ЭДТК или их соли, образованные с щелочными металлами, предпочтительны при этом винная кислота и ЭДТК или их соли, образованные с щелочными металлами, прежде всего, динатриевая соль ЭДТК.
В одном из вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем композиция помимо соли мелоксикама с меглумином или натриевой соли мелоксикама содержит в качестве солюбилизатора полиэтиленгликоли, гликофурол и/или сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, прежде всего, полиэтиленгликоли (например, макрогол 300) и/или сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида (например, полоксамер 188), в качестве консерванта содержит этанол, бензойную кислоту и ее натриевые или калиевые соли или сорбиновую кислоту и ее натриевые или калиевые соли, прежде всего, этанол, в качестве буфера содержит глицин, смесь глицина и НС1 или смесь глицина и раствора гидроксида натрия, прежде всего, глицин, а в качестве дополнительного эксципиента содержит динатриевую соль ЭДТК.
Предлагаемая в изобретении композиция может содержать мелоксикам в концентрации от 11 до 25 мг/мл, предпочтительно от 13 до 24 мг/мл, более предпочтительно от 16 до 23 мг/мл, наиболее предпочтительно от 18 до 22 мг/мл, прежде всего 20 мг/мл.
Концентрация меглумина может составлять от 12,5 до 16,5 мг/мл, предпочтительно от 13 до 16 мг/мл, более предпочтительно от 13,5 до 15,5 мг/мл, наиболее предпочтительно от 14 до 15 мг/мл, прежде всего примерно 14 мг/мл. Возможные концентрации натрия, калия и аммония рассчитываются соответствующим образом.
Концентрация солюбилизаторов может составлять от 20 до 200 мг/мл, предпочтительно от 30 до 150 мг/мл, более предпочтительно от 40 до 130 мг/мл, наиболее предпочтительно от 50 от 120 мг/мл, прежде всего, от 70 до 100 мг/мл.
Концентрация такого консерванта как этанол может составлять от 100 до 200 мг/мл, предпочтительно от 120 до 180 мг/мл, более предпочтительно примерно 150 мг/мл.
Концентрация таких консервантов как бензойная кислота и ее натриевые или калиевые соли, сорбиновая кислота и ее натриевые или калиевые соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтанол, фенол, м-крезол и η-хлор-м-крезол может составлять от 0,5 до 50 мг/мл, предпочтительно от 1 до 10 мг/мл, более предпочтительно от 3 до 5 мг/мл.
Концентрация таких консервантов как бензалконийхлорид, фенилртутьнитрат и метил-, этил-, пропил- или бутил-п-гидроксибензоаты может составлять от 0,01 до 4 мг/мл, предпочтительно от 0,02 до 3 мг/мл, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг/мл.
- 2 005765
Концентрация буферных веществ может составлять от 4 до 50 мг/мл, предпочтительно от 5 до 20 мг/мл, более предпочтительно от 8 до 10 мг/мл.
Концентрация других эксципиентов, указанных выше, т.е. ЭДТК, лимонной кислоты, лецитина, глюконовой кислоты, винной кислоты и фосфорной кислоты или их солей, может составлять от 0,2 до 3 мг/мл, предпочтительно от 0,3 до 2,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,5 до 2 мг/мл, наиболее предпочтительно от 0,6 до 1,5 мг/мл, прежде всего от 0,7 до 1,0 мг/мл.
Меглумин и мелоксикам можно использовать в молярном соотношении от 9:8 до 12:8, предпочтительно в молярном соотношении 11:8, но прежде всего в молярном соотношении 10:8.
Массовое соотношение в предлагаемой в изобретении композиции между мелоксикамом и дополнительным эксципиентом, в частности динатриевой солью ЭДТК, может составлять от 25:1 до 15:1, предпочтительно от 24:1 до 16:1, более предпочтительно от 23:1 до 17:1, наиболее предпочтительно от 22:1 до 18:1, особо предпочтительно от 21:1 до 19:1, прежде всего примерно 20:1.
Срок годности предлагаемой в изобретении композиции после вскрытия содержащей ее упаковки составляет 28 или более дней.
Срок годности раствора при его хранении в герметично укупоренной заводской или исходной упаковке может составлять 1 месяц или более, в частности от 1 до 24 месяцев, но по меньшей мере составляет от 1 до 18 месяцев, предпочтительно от 1 до 12 месяцев, более предпочтительно от 1 до 9 месяцев, наиболее предпочтительно от 1 до 6 месяцев, в частности от 1 до 3 месяцев. Более подробно условия проведения опытов по испытанию на стабильность и полученные в этих опытах результаты в качестве примера представлены ниже в табл. 1 и 2.
Испытание на стабильность после вскрытия упаковки
Упаковочный материал: 50-миллилитровые пузырьки из бесцветного стекла, стекло типа I, резиновая пробка из тройного сополимера этилена, пропилена и норборнена (пробка типа ^1 640 серого цвета), отрывной алюминиевой колпачок.
Рецептура: согласно примеру 1, приведенному ниже в настоящем описании.
Из опытных образцов, помещенных на хранение, трижды в день в течение 6 дней отбирали пробы по 4 мл, а на седьмой день пробы по 4 мл отбирали четырежды. После этого опытные образцы хранили до истечения 28 дней и из них вновь отбирали пробы.
Таблица 1
Опытный образец № Условия хранения [°С/% относительной влажности] Длительность хранения [дни] Содержание мелоксикама [мг/мл]
1 25°С 0 19,7
25°С/60% 28 19,2
2 25°С 0 20
25°С/60% 28 19,2
В обоих опытных образцах помимо содержания мелоксикама не было выявлено никаких изменений и в других анализируемых показателях, таких как внешний вид (прозрачный желтый раствор), значение рН (8,09,7), содержание этанола (13,5-15,75 г/100 мл), содержание динатриевой соли ЭДТК (85,0-110,0 мг/100 мл), стерильность (согласно Европейской фармакопее и фармакопее США) и стабильность упаковочного материала. Испытание на стабильность при длительном хранении в герметично укупоренной исходной или заводской упаковке
Упаковочный материал: 50-миллилитровые пузырьки из бесцветного стекла, стекло типа I, резиновая пробка из тройного сополимера этилена, пропилена и норборнена (пробка типа ^1 640 серого цвета), отрывной алюминиевой колпачок.
Рецептура: согласно примеру 1, приведенному ниже в настоящем описании.
Таблица 2
Опытный образец № Условия хранения [°С/% относительной влажности] Длительность хранения [месяцы] Содержание мелоксикама [мг/мл]
1 25°С 0 19,7
4°С 6 19,9
40°С/75% 6 19,5
25°С/60% 18 19,3
30°С/70% 18 19,4
2 25°С 0 20,0
4°С 6 19,9
40°С/75% 6 19,7
25°С/60% 18 19,4
30°С/70% 18 19,5
25°С/60% 24 19,5
30°С/70% 24 19,5
- 3 005765
В обоих опытных образцах помимо содержания мелоксикама не было выявлено никаких изменений и в других анализируемых показателях, таких как внешний вид (прозрачный желтый раствор), значение рН (8,09,7), содержание этанола (13,5-15,75 г/100 мл), содержание динатриевой соли ЭДТК (85,0-110,0 мг/100 мл), стерильность (согласно Европейской фармакопее и фармакопее США) и стабильность упаковочного материала.
Значение рН предлагаемой в изобретении композиции должно составлять от 8 до 10, предпочтительно от 8,5 до 9, более предпочтительно от 8,7 до 8,9, прежде всего 8,8.
Предлагаемая в изобретении композиция пригодна для лечения боли, воспаления, лихорадочного состояния, острого мастита, диареи, хромоты, проблем с опорно-двигательным аппаратом и респираторных заболеваний у животных, предпочтительно острого мастита, диареи, хромоты, проблем с опорнодвигательным аппаратом и респираторных заболеваний, прежде всего острого мастита, диареи и респираторных заболеваний, наиболее предпочтительно респираторных заболеваний. Подобное лечение можно сочетать с терапией антибиотиками.
Предлагаемая в изобретении композиция пригодна для лечения животных, предпочтительно сельскохозяйственных животных, прежде всего, крупных сельскохозяйственных животных.
Предлагаемая в изобретении композиция пригодна для лечения животных, предпочтительно животных весом до 500 кг, в частности крупных животных весом до 750 кг.
Дозировка предлагаемой в изобретении композиции должна соответствовать 0,2-1,0 мг действующего вещества на кг веса тела, предпочтительно 0,4-0,8 мг/кг веса тела, более предпочтительно 0,5-0,7 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительно 0,6 мг/кг веса тела.
Предлагаемую в изобретении композицию можно получать по известным из литературы методам получения водных жидких препаратов. Так, например, соответствующие эксципиенты можно добавлять к раствору соли мелоксикама.
В качестве материала для упаковки предлагаемой в изобретении композиции можно использовать различные имеющиеся в продаже материалы, изготовленные из которых емкости, предназначенные для хранения в них водных жидких препаратов, допускают их укупорку в атмосфере инертного газа и заключительную стерилизацию путем автоклавирования. К подобным упаковкам относятся, например, ампулы или стеклянные пузырьки, прежде всего стеклянные пузырьки, например стеклянные пузырьки объемом 50 или 100 мл из стекла типа I (согласно Европейской фармакопее и фармакопее США), закрываемые резиновыми пробками из тройного сополимера этилена, пропилена и норборнена (пробками типа VI 640 серого цвета) и алюминиевыми отрывными колпачками.
В приведенных ниже примерах представлены различные составы предлагаемых в изобретении растворов мелоксикама. Следует отметить, что эти примеры носят лишь иллюстративный характер и не ограничивают объема изобретения.
Примеры
Пример 1. 2%-ный раствор мелоксикама.
Рецептура.
Ингредиент Мелоксикам Меглумин Макрогол 300*1 Полоксамер 188*2 Этанол г/л
20,0
14,0
150,0
50,0
150,0
Глицин
5,0
ЭДТК-Να
1М НС1
1М ΝαΟΗ
Вода для инъекций
1,0
д.8. до рН 8,8 д.8. до рН 8,8 До 1000 мл
Примечание:
*' Поставляется фирмой ВгспЩад. Плохинген, Германия.
*2 Поставляется фирмой С.Н. ЕгЬ81оей, Крефельд, Германия.
Получение.
г мелоксикама при 90°С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (14 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л.
Пример 2. 2%-ный раствор мелоксикама.
Рецептура.
Ингредиент г/л
Мелоксикам 20,0
Меглумин 12,5
ПЭГ 400 100,0
- 4 005765
Полоксамер Этанол Глицин ЭДТК-Να 1М НС1 1М Ν;ιΟΙ I Вода для инъекций 50,0 150,0 5,0 1,0 д.8. до рН 8,8 д.8. до рН 8,8 До 1000 мл
Получение.
г мелоксикама при 90°С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (12,5 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л.
Пример 3. 2,5%-ный раствор мелоксикама.
Рецептура. Ингредиент Мелоксикам Меглумин ПЭГ 300 Полоксамер Этанол Глицин ЭДТК-Να 1М НС1 1М Ν;ιΟΙ I Вода для инъекций г/л 25,0 17,5 150,0 50,0 150,0 5,0 1,0 д.8. до рН 8,8 д.8. до рН 8,8 До 1000 мл
Получение.
г мелоксикама при 90°С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (17,5 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л.
Пример 4. 1,5%-ный раствор мелоксикама.
Рецептура. Ингредиент Мелоксикам Меглумин ПЭГ 300 Полоксамер Этанол Глицин ЭДТК-Να 1М НС1 1М Ν;ιΟΙ I Вода для инъекций г/л 15,0 10,5 100,0 50,0 150,0 5,0 1,0 д.8. до рН 8,8 д.8. до рН 8,8 До 1000 мл
Получение.
г мелоксикама при 90°С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (10,5 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л.
Пример 5. 2%-ный раствор мелоксикама.
Рецептура. Ингредиент Мелоксикам Меглумин ПЭГ 300 Полоксамер п-Хлор-м-крезол Глицин ЭДТК-Να 1М НС1 г/л 20,0 14,0 150,0 50,0 2,0 5,0 1,0 д.8. до рН 8,8 - 5 -
1М ΝαΟΗ д.8. до рН 8,8
Вода для инъекций До 1000 мл
Получение.
г мелоксикама при 90°С растворяют в 500 мл водного раствора меглумина (14 г/500 мл). Далее к раствору последовательно добавляют остальные эксципиенты в соответствии с приведенной выше рецептурой. После этого значение рН доводят до 8,8 добавлением 1-молярного раствора соляной кислоты и 1молярного раствора гидроксида натрия. В завершение к раствору добавляют воду, доводя его объем до 1 л.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Водный, не содержащий циклодекстрина раствор мелоксикама для перорального или парентерального введения, содержащий фармакологически приемлемую соль мелоксикама с органическим или неорганическим основанием и один или более приемлемых эксципиентов, отличающийся тем, что содеражание растворенной соли мелоксикама составляет более 10 мг/мл.
  2. 2. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что соль мелоксикама представляет собой натриевую соль или соль с меглумином.
  3. 3. Водный раствор по п.2, отличающийся тем, что он содержит меглумин и мелоксикам в молярном соотношении между ними от 9:8 до 12:8.
  4. 4. Водный раствор по п.3, отличающийся тем, что он содержит меглумин и мелоксикам в молярном соотношении между ними 10:8.
  5. 5. Водный раствор по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он содержит один или более эксципиентов, выбранных из буферных веществ и/или консервантов.
  6. 6. Водный раствор по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он содержит один или более эксципиентов, выбранных из солюбилизаторов.
  7. 7. Водный раствор по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он содержит динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК).
  8. 8. Водный раствор по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что срок его годности после вскрытия содержащей его упаковки составляет 28 дней при комнатной температуре.
  9. 9. Водный раствор по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что он при его хранении в заводской или исходной упаковке обладает длительным сроком годности, составляющим 24 месяца при комнатной температуре.
  10. 10. Водный раствор по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что его значение рН составляет от 8,0 до 10.
  11. 11. Водный раствор по любому из пп.1-10, содержащий мелоксикам, меглумин, полиэтиленгликоль, сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, этанол, глицин и необязательно гидроксид натрия или соляную кислоту, отличающийся тем, что он содержит динатриевую соль ЭДТК.
  12. 12. Водный раствор по любому из пп.1-10, основными компонентами которого являются мелоксикам, меглумин, полиэтиленгликоль, сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, этанол, глицин, вода для инъекций и необязательно гидроксид натрия или соляная кислота, отличающийся тем, что он содержит динатриевую соль ЭДТК.
  13. 13. Применение раствора мелоксикама по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, воспаления, лихорадочного состояния и респираторных заболеваний у крупных сельскохозяйственных животных.
  14. 14. Применение раствора по п.13 в дозировке, соответствующей 0,2-1,0 мг действующего вещества на кг веса тела.
EA200201254A 2000-06-20 2001-06-19 Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама EA005765B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10030345A DE10030345A1 (de) 2000-06-20 2000-06-20 Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
PCT/EP2001/006904 WO2001097813A2 (en) 2000-06-20 2001-06-19 Highly concentrated stable meloxicam solutions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201254A1 EA200201254A1 (ru) 2003-06-26
EA005765B1 true EA005765B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=7646375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201254A EA005765B1 (ru) 2000-06-20 2001-06-19 Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1299107B1 (ru)
JP (2) JP2003535902A (ru)
KR (1) KR100805651B1 (ru)
CN (1) CN1236774C (ru)
AR (2) AR028967A1 (ru)
AT (1) ATE297736T1 (ru)
AU (2) AU2001281852B2 (ru)
BG (1) BG65798B1 (ru)
CA (1) CA2414063C (ru)
CZ (1) CZ302717B6 (ru)
DE (2) DE10030345A1 (ru)
EA (1) EA005765B1 (ru)
EC (1) ECSP024371A (ru)
EE (1) EE04930B1 (ru)
ES (1) ES2244643T3 (ru)
HK (1) HK1057859A1 (ru)
HR (1) HRP20021011B1 (ru)
HU (1) HU229184B1 (ru)
IL (2) IL153114A0 (ru)
ME (1) ME00253B (ru)
MX (1) MXPA02012732A (ru)
MY (1) MY137729A (ru)
NO (1) NO330199B1 (ru)
NZ (1) NZ523583A (ru)
PT (1) PT1299107E (ru)
RS (1) RS50142B (ru)
SK (1) SK286938B6 (ru)
TW (1) TWI250018B (ru)
UA (1) UA73584C2 (ru)
UY (1) UY26781A1 (ru)
WO (1) WO2001097813A2 (ru)
ZA (1) ZA200209989B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
JP4707316B2 (ja) * 2002-10-11 2011-06-22 ロート製薬株式会社 水性液状組成物
DE10250081A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Wasserlösliche Meloxicam Granulate
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
DE102004025324A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
EP1824493B1 (en) * 2004-12-06 2008-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Oral suspension comprising meloxicam
JP5577021B2 (ja) * 2005-02-17 2014-08-20 アボット・ラボラトリーズ 動物における障害を治療および予防するための薬剤組成物の経粘膜投与
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
CN102647971B (zh) 2009-10-12 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 用于包含美洛昔康的组合物的容器
WO2011107150A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
KR101045052B1 (ko) * 2011-01-18 2011-06-28 지수광 자세교정용 발받침대
CN102908310A (zh) * 2012-11-02 2013-02-06 青岛康地恩药业股份有限公司 一种犬、猫用治疗类风湿性关节炎的美洛昔康注射液
CN104983686A (zh) * 2015-07-13 2015-10-21 胡涵 畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法
CN105213402B (zh) * 2015-09-30 2018-12-18 洛阳市兽药厂 一种畜禽复方恩诺沙星美洛昔康可溶性粉
WO2019037757A1 (zh) * 2017-08-24 2019-02-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法
KR20190107481A (ko) * 2018-03-12 2019-09-20 충북대학교 산학협력단 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름
CN116327960A (zh) * 2018-05-11 2023-06-27 南京清普生物科技有限公司 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用
CN112823786A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 北京泰德制药股份有限公司 一种含有美洛昔康的药物组合物及应用
WO2021224815A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Cadila Healthcare Limited Stable aqueous parenteral solutions of nonsteroidal anti-inflammatory drug (nsaid)
CN115068419A (zh) * 2022-07-22 2022-09-20 潍坊恒邦兽药有限公司 兽用高浓度美洛昔康注射剂及其加工设备

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2756113A1 (de) * 1977-12-16 1979-06-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
DE3580140D1 (de) * 1984-03-14 1990-11-22 Jerome Corbiere Verfahren zum loesen von wirksubstanzen und auf diese weise erhaltene arzneimittel.
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1216686B (it) * 1988-04-01 1990-03-08 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione.
JPH0418022A (ja) * 1990-05-10 1992-01-22 Fujikawa Kk ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法
HU205550B (en) * 1990-11-27 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues
US5674888A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 University Of California Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division
US5599535A (en) * 1995-06-07 1997-02-04 Regents Of The University Of California Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork
ATA156496A (de) * 1996-09-03 1997-10-15 Nycomed Austria Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
CA2332271C (en) * 1998-05-15 2008-08-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Selective cyclooxygenase-2 anti-inflammatory eye drops
AU1548001A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous preparation
KR200182299Y1 (ko) * 1999-12-08 2000-05-15 장지일 플로스 케이스를 포함하는 플로스 홀더
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen

Also Published As

Publication number Publication date
EE04930B1 (et) 2007-12-17
DE60111529T2 (de) 2005-12-15
WO2001097813A3 (en) 2002-05-10
NZ523583A (en) 2004-09-24
YU96402A (sh) 2006-01-16
HRP20021011A2 (en) 2005-02-28
PL359553A1 (en) 2004-08-23
EA200201254A1 (ru) 2003-06-26
HK1057859A1 (en) 2004-04-23
PT1299107E (pt) 2005-08-31
NO330199B1 (no) 2011-03-07
CA2414063A1 (en) 2001-12-27
WO2001097813A2 (en) 2001-12-27
MXPA02012732A (es) 2004-09-10
HRP20021011B1 (en) 2006-02-28
ATE297736T1 (de) 2005-07-15
CN1236774C (zh) 2006-01-18
JP5330347B2 (ja) 2013-10-30
CA2414063C (en) 2008-06-17
AR028967A1 (es) 2003-05-28
BG65798B1 (bg) 2009-12-31
SK286938B6 (sk) 2009-07-06
AU2001281852B2 (en) 2006-04-13
KR100805651B1 (ko) 2008-02-26
DE10030345A1 (de) 2002-01-10
AR100293A2 (es) 2016-09-28
MY137729A (en) 2009-03-31
BG107347A (en) 2003-09-30
NO20026132L (no) 2003-02-11
AU8185201A (en) 2002-01-02
EE200200701A (et) 2004-08-16
JP2003535902A (ja) 2003-12-02
RS50142B (sr) 2009-03-25
IL153114A0 (en) 2003-06-24
CZ302717B6 (cs) 2011-09-21
ME00253B (me) 2011-05-10
HUP0300854A2 (hu) 2003-08-28
SK17992002A3 (sk) 2003-04-01
ES2244643T3 (es) 2005-12-16
UA73584C2 (en) 2005-08-15
IL153114A (en) 2011-07-31
CZ20024191A3 (cs) 2003-04-16
DE60111529D1 (de) 2005-07-21
UY26781A1 (es) 2002-01-31
ZA200209989B (en) 2003-10-08
KR20030013447A (ko) 2003-02-14
HU229184B1 (en) 2013-09-30
JP2010280726A (ja) 2010-12-16
ECSP024371A (es) 2003-02-06
TWI250018B (en) 2006-03-01
EP1299107B1 (en) 2005-06-15
MEP39808A (en) 2011-02-10
NO20026132D0 (no) 2002-12-19
EP1299107A2 (en) 2003-04-09
CN1437472A (zh) 2003-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005765B1 (ru) Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама
US9956288B2 (en) Highly concentrated stable meloxicam solutions
US9993485B2 (en) Highly concentrated stable meloxicam solutions for needleless injection
JP2005511720A6 (ja) 無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液
US20240238275A1 (en) Hydromorphone formulations for multi-dose products
WO2023214433A1 (en) Stable parenteral compositions of parecoxib
WO2023012479A1 (en) An oral pharmaceutical solution of clopidogrel
EP2934524B1 (en) Penethamate veterinary injectable formulations
US20080287543A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2 (2'-chloro-6'-fluoroanillino) phen ylacetic acid
EP4259151A1 (en) Methisoprinol compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU