JPH0418022A - ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、−船名ピロキシカムとして知られるＮ−（２
−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２８−１
，２−ベンゾチアジン−５−カルホＡジアミドー１．１
−ジオキシドの安定な水溶液ならびにその製造方法に関
するものである。

従来技術 ビロキシカッ、はＬｏｎｂａｒｄｉｎｏによって米国特
許第３５９１５８４号に初めて記載された化合物で、慢
性関節リュウマチ、変形性関節症、腰痛、肩関節周囲炎
、頚肩症候群、外傷後９手術後および抜歯後の消炎、鎮
痛等に広く使用されている非ステロイド系の抗炎症剤で
あるが、その投与方法は、ピロキシカムの水溶液化が困
難と考えられ、今までは主として経口投与に限られてい
た。しかしながら、治療の目的が例えば鎮痛であるとき
は、その薬物の血中濃度を急速に高め、それによって鎮
痛の効果を早めることが必要となる。この方法として非
経口投与法が種々検討されてきた。しかしながら、ピロ
キシカムは一般に知られているように水に非常に溶は難
く、例えば注射用水溶液として、すなわち、ピロキシカ
ムの安定した水溶液を得ることが通常の方法では困難で
あった。この欠点に対処するために、これまでも二、三
の試みがなされている。例えば、ヨーロッパ特許第６６
４５８号には、アルギニンとリジンとのピロキシカムの
塩が記載されており、ヨーロッパ特許第６６４５９号に
はエチレンジアミン、モノエタノールアミン。

ジェタノールアミンとのピロキシカム塩が記載され、ヨ
ーロッパ特許出願公開第１７７８７０号には５０％の水
、４０％のエタノール及びこれに溶液の安定化剤として
加えなＮ−メチルグルカミンからなる、ピロキシカムの
有機溶媒を含んだピロキシカム水溶液が開示されている
。また、公開特許公報（Ａ）平１−２９９２３０にはピ
ロキシカムの医薬組成物水溶液及びその製造方法が記載
されている。しかしながら、例えばヨーロッパ特許第６
６４５８号、ヨーロッパ特許第６６４５９号はピロキシ
カムの塩であり、ヨーロッパ特許出願公開第１７７８７
０号はピロキシカムの水溶液ではあるが、大量の有機溶
液を含有しており、注射用としては好ましくない。公開
特許公報（Ａ）平１−２９９２３０はピロキシカムの凍
結乾灯物の製造方法であり、また、ピロキシカムの水溶
液の製造方法も記載されているが、その液性はアルカリ
性で、注射用として使用する場合は望ましくなく、また
、必要な長期安定性が記載されていない。

発明が解決しようとする問題点 そこでピロキシカム自身の水溶液で経口投与のみならず
、非経口投与に適し且つ長期安定性に優れた水溶液なら
びにその工業的有利な製造法か要望されており、かかる
課題にこたえることが本発明目的である。

問題点を解決するための手段 本発明に従えば上記目的が （１）ピロキシカム０．１〜ｔ）、５１１ｔ／Ｖ％、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリ１〜ン、ポリ
ビニルアルコールからなる群より選ばれる水溶性高分子
化合物３〜５　　Ｗ／Ｖ％またはヒアルロン酸、キト酸
、コンドロイチンｉａ酸ナトリウムからなる群より選ば
れる多糖類似０３〜０．０５　Ｗ／Ｖ％、ツイーン２０
、ツイーン６０およびツイーン８０からなる群より選ば
れる界面活性剤０．０３〜０．０５　Ｗ／Ｖ％およびｐ
Ｈ６，０〜８．０の酸緩衝器かなるピロキシカムの安定
水溶液、ならびに （２＋　０．１〜０．５　Ｗ／Ｖ％相当量ノヒロキシカ
ムト、３〜５　Ｗ／Ｖ％相当量のポリエチレングリコー
ル。

ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールからなる
群より選ばれる水溶性高分子化合物または０．０３〜帆
０５１’ｌ／Ｖ％相当量のヒアルロン酸、キ１〜酸、コ
ンドロイチン硫酸ナトリウムからなる群より選ばれる多
糖類とを、ｐＨ６，０〜８．０の緩衝液に分散させ、加
熱溶解せしめた後、０．０３〜０、（１５Ｗ／Ｖ％相当
量のツイーン２０、ッイーン６０あるいはツイーン８０
からなる界面活性剤を添加することを特徴とするピロキ
シカムの安定水溶液の製造方法により達成せられる。

本発明者らは水難溶性のピロキシカムを塩に変えること
なく、水に溶解せしめるべく研究を続けた結果、極めて
限られた水溶性高分子化合物あるいは多糖類のみが溶解
補助剤として有用であり、それら以外の溶解補助剤では
例えピロキシカムか一旦溶解しても容易に結晶析出、沈
殿を生じ清澄かつ安定な水溶液が得られないことを見出
した。

ピロキシカムの溶解補助剤として有効であることの見出
された水溶性高分子化合物はポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコールおよびポリビニルアルコールであ
り、また多糖類はヒアルロン酸、キト酸およびコンドロ
イチン硫酸ナトリウムである。注射液あるいは点眼液な
どに用いられるピロキシカム水溶液の有効成分濃度は通
常０．１〜０．５　Ｗ／Ｖ％であり、水に対し所定量の
ピロキシカムを溶解せしめる場合、溶解補助剤の前記水
溶性高分子化合物は３〜５％ＩＩ／Ｖ％相当量で、また
多糖類では０．０３〜０．０５　Ｗ／Ｖ％相当量で充分
有効なことが見出された。溶剤としてはｐＨ６，０〜８
．０の緩衝液が使用せられるが、特に好適な緩衝液は０
．５Ｍ〜０．０１Ｍリン＃Ｍ衝液、就中０．０５Ｍリン
酸緩衝液である。勿論所望により、酢酸、ホウ酸Ｍ衝液
等も好ましく使用せられる。

本発明では、ピロキシカムと前記水溶性高分子化合物又
は多糖類の各々所定量を、ｐＨ６〜８の緩衝液中に分散
させ、加熱溶解させることにより、ピロキシカムの清澄
、安定な水溶液を得ることができる。尚、本発明におい
ては得られたピロキシカム水溶液の長期保存安定性を目
的としてツイーン２０、ッイーン６０あるいはツイーン
８０からなる界面活性剤が０．０３〜０．０５　Ｗ／Ｖ
％の濃度で添加せしぬられる。

この様にして得られる本発明のピロキシカム水溶液は室
温〜４０℃において６ケ月以上の長期保存でも安定であ
り、注射液１点眼液等の医療組成物として有用である。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１　ピロキシカム水溶液の処方（１）１００■ｇ
のピロキシカムを帆０５Ｍ〜リン酸緩衝液（ｐ　８８．
０）　８０ｍＱ及びポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）
５ｇを加え、７０〜８０℃まで加熱溶解し、０．０５ｇ
のツイーン２０を加え、冷接、上記リン酸緩ＷＩ液液に
て　１００−とし、水溶液を得る。

実施例２　ピロキシカム水溶液の処方（２）１００ｍｇ
のピロキシカムをヒアルロン酸（ＫＷ−２０）　０１１
５％の０．０５Ｍ−リン酸緩衝液（ｐ　ｆ−１７，０）
８１）ｍＱに分散し、７０〜８０℃にて加熱溶解後帆０
３ｇのツーイーン８０を加え、冷接上記リン酸緩衝液を
加えて、ｌ　（１ｔｌ　ｍＱとし、水溶液を得る。

実施例３　ピロキシカム水溶液の処方（３）５００ｍｇ
のピロキシカム及び５ｇのＰ　Ｅ　Ｇ　４０００を０．
０５Ｍ−リン酸緩衝液（ｐ　Ｈ７，５＞　８０ｍＱに加
え、７０〜８０℃まで加熱溶解し０．０５ｇのツイーン
２０を加え、冷接上記リン酸緩衝液を加えて、１００ｍ
１とし水溶液を得る。

安定性試験 室温に放置した実施例１及び２の各水溶液を０．０ＩＮ
−塩酸メタノール溶液にて１００倍希釈し、実施例３に
ついては５００倍に希釈し、吸光度測定法により３３４
ｎｍ吸光度を経時的に測定することにより、溶液の安定
性を確認しな。比較には測定の都度同じ濃度となるよう
にピロキシカムの原末を同じ溶液で調製したものを比較
液として用いた。

又、各水溶液を４０℃中に放置したものについても同様
に安定性を試験した。その各水溶液の結果をそれぞれ図
１〜図６に示した。

図から明らかな通り本発明の水溶液は室温放置、４０℃
放置いづれの場合も、測定の都度調整された水溶液と変
わらぬ吸光度（測定誤差範囲内）を示し本発明の水溶液
が極めて安定であることを示している。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の水溶液を室温放置したもの、第２図
は実施例１の水溶液を４０°Ｃに放置したもの、第３図
は実施例２の水溶液を室温放置したしの、第４図は同し
く４０℃に放置したもの、第５図は実施例３の水溶液を
室温放置したもの、第６図は同溶液を４０℃に放置した
ものの、ピロキシカムの経時的変化を示す図で、縦軸に
吸光度を、また横軸に保存日数を示す。 特許出願代理人

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
   キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−５−カルボキシ
   アミド−１，１−ジオキシド（一般名ピロキシカム）０
   ．１〜０．５Ｗ／Ｖ％、ポリエチレングリコール、ポリ
   ビニルピロリドン、ポリビニルアルコールからなる群よ
   り選ばれる水溶性高分子化合物３〜５Ｗ／Ｖ％またはヒ
   アルロン酸、キト酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムか
   ら選ばれる多糖類０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％、ツイー
   ン２０、ッイーン６０およびツイーン８０から選ばれる
   界面活性剤０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％、およびｐＨ６
   ．０〜８．０の緩衝液からなるピロキシカムの安定水溶
   液
2. （２）０．１〜０．５Ｗ／Ｖ％相当量のＮ−（２−ピリ
   ジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−
   ベンゾチアジン−５−カルボキシアミド−１，１−ジオ
   キシド（ピロキシカム）と、３〜５Ｗ／Ｖ％相当量のポ
   リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ
   ニルアルコールからなる群より選ばれる水溶性高分子化
   合物あるいは０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％相当量のヒア
   ルロン酸、キト酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムから
   なる群より選ばれる多糖類とを、ｐＨ６．０〜８．０の
   緩衝液に分散させ、加熱溶解せしめた後、０．０３〜０
   ．０５Ｗ／Ｖ％相当量のツイーン２０、６０あるいは８
   ０からなる界面活性剤を添加することを特徴とする請求
   項第１項記載のピロキシカムの安定水溶液の製造方法